DE69903279T2 - Fumagillolderivate und deren herstellngsverfahren - Google Patents
Fumagillolderivate und deren herstellngsverfahrenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Fumagillolderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, welche ausgezeichnete Aktivitäten zur Inhibierung der Angiogenese aufweisen, ein Verfahren zur Herstellung derselbigen und eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche selbige als einen aktiven Bestandteil umfaßt.
- Die Angiogenese ist ein Phänomen der Erzeugung eines neuen Kapillargefäßes, welches eine der normalen physiologischen Funktionen ebenso wie eine der pathologischen Funktionen, die durch verschiedene Erkrankungen verursacht wird, darstellt. Die Angiogenese besitzt eine tiefgreifende Verbindung mit dem Wachstum und der Übertragung von soliden Tumoren, rheumatischer Arthritis, diabetischer Retinopathie, Psoriasis oder dergleichen [Billington, D. C., Drug Design and Discovery, (1991), 8, 3]. Judah Folkman von dem Medical College der Harvard Univerity schlug im Jahre 1971 ein neues Konzept der Behandlung eines soliden Tumors durch eine Inhibierung der Angiogenese vor [J. Folkman, New Engl. Med., (1971), 185, 1182].
- Vor kurzem wurde die klinische Bedeutung von therapeutischen Mitteln zur Steuerung der Angiogenese herausgestellt, und es wurden verschiedene Untersuchungen im Hinblick auf die Angiogenese durchgeführt. Gemäß den klinischen Ergebnissen von Antikrebsmedikamenten unter Verwendung von insbesondere Angiogenese-Inhibitoren wird erwartet, daß sie wenige der Probleme verursachen, die allgemeine Antikrebsmedikamente verursachen, einschließlich einer abträglichen Wirkung und Toleranz. Mit anderen Worten, ein Angiogenese-Inhibitor wirkt nicht direkt auf Tumorzellen, sondern wirkt auf Endothelzellen eines lebenden Organismus, und wahrscheinlich tritt somit das Problem der Toleranz nicht auf, und es wird eine synergistische Antikrebswirkung durch eine Therapie in Kombination mit herkömmlichen Antikrebsmedikamenten, welche bis jetzt verwendet wurden, erwartet.
- Es wurden zahlreiche Fumagillinverbindungen, welche die Angiogenese inhibieren, berichtet. Es ist zum Beispiel bekannt, daß Fumagillin, welches eine Angiogeneseinhibierende Wirkung besitzt, hergestellt wird durch Kultivieren von Aspergillus fumigatus, einem produktiven Stamm, der aus einer Bodenprobe isoliert wird [Eble, T. E., Hanson, F. R., Antibiotics & Chemotherapy, 1, 54 (1951), Eble, T. E., Hanson, F. R., J. Bact., 58, 527 (1949)] [Ingber, G., Fujita, T., Kishimoto, S., Sudo, K., Kanmaru, T., Bre, H., Folkman, J., Nature 348, 555 (1990)].
- EP-A-354787, EP-A-357061, JP-A-01-233275 und EP-A- 415294 haben offenbart; und es wurde außerdem berichtet, daß 6-Amino-6-desoxyfumagillol [Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 575], 6-Acyl-, 6-O-Sulfonyl-, 6-O-Alkyl- und 6-O-(N-substituiertes Carbamoyl)fumagillol [Chem. Pharm. Bull., (1992), 40, 96] eine Angiogenese-inhibierende Wirkung besitzen. EP-A-0354787 beschreibt in Beispiel 5(1) die Verbindung 6-Cinnamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3- methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
- Es ist jedoch die kontinuierliche Entwicklung von Angiogenese-Inhibitoren mit einer geringeren Toxizität und einer ausgezeichneteren Wirkung weiterhin erforderlich.
- Die vorliegenden Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt, um die oben beschriebenen Probleme zu lösen, und entwickelten als ein Ergebnis neuartige Fumagillolderivate, welche von Fumagillol abstammen, dem hydrolysierten Produkt von Fumagillin, welches durch Fermentation von Mikroorganismen erzeugt wird, um die Erfindung zu vollenden.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Fumagillolderivate, die durch die chemische Formel 1 dargestellt werden, zur Verfügung zu stellen.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung der Fumagillolderivate, welche durch die chemische Formel 1 dargestellt werden, zur Verfügung zu stellen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Fumagillolderivat, das durch die chemische Formel 1 dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
- wobei
- X für eine Wasserstoffgruppe steht und Y für ein Halogen steht oder X und Y einen Oxiranring bilden können;
- B für Sauerstoff oder Wasserstoff steht; und
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy, substituiertes oder nicht substituiertes Amino, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aminoalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Alkylendioxy, Formyl, Acetamido oder Methylenoxycarboxyl stehen, unter der Voraussetzung, daß R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
- Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindung der chemischen Formel 1 umfassen Hydrochlorid, Bromat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Oxalat, Fumarat, Tartrat, Maleat, Methansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat.
- Unter den Verbindungen der chemischen Formel 1 sind solche Verbindungen oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze bevorzugt, bei denen X für eine Hydroxygruppe steht und Y für ein Halogen steht oder X und Y einen Oxiranring bilden;
- B gleich Sauerstoff oder Wasserstoff ist; und
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Acetoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Alkylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro oder Methylendioxy darstellen, vorausgesetzt, daß R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff darstellen.
- Unter den Verbindungen der chemischen Formel 1 sind besonders bevorzugt
- O-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Methoxycinnamoyl)fumagillol,
- O-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Chlorcinnamoyl)fumagillol,
- 4-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)oxy-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-3-methoxy-1-chlormethyl-1-cyclohexanol,
- O-(4-Trifluormethylcinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Nitrocinnamoyl)fumagillol,
- O-(3,4-Dimethoxy-6-nitrocinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Acetoxycinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Hydroxycinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxycinnamoyl)fumagillol,
- O-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxycinnamoyl)fumagillol,
- 4-(4-Methoxycinnamoyl)oxy-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-3-methoxy-1-chlormethyl-1-cyclohexanol,
- O-(4-Dimethylaminocinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Aminocinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Cyanocinnamoyl)fumagillol,
- O-(3,4,5-Trimethoxycinnamyl)fumagillol,
- O-(4-Dimethylaminoethoxycinnamoyl)fumagillol,
- O-(3-Dimethylaminomethyl-4-methoxycinnamoyl)fumagillol,
- O-(3,4-Methylenedioxycinnamoyl)fumagillol,
- O-(3,4-Dimethoxy-6-aminocinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Ethylaminocinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Ethylaminoethoxycinnamoyl)fumagillol,
- O-(4-Dimethylaminocinnamyl)fumagillol, und
- 4-(4-Dimethylaminocinnamoyl)oxy-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-3-methoxy-1-chlormethyl-1-cyclohexanol.
- Die Verbindungen der chemischen Formel 1 können hergestellt werden aus der Verbindung, die durch die chemische Formel 2 (Fumagillol) dargestellt wird, welches ein hydrolysiertes Produkt von Fumagillin ist, das hergestellt wird durch Fermentation von Mikroorganismen [Tarbell, D. S. et al., J. Am. Chem. Soc., 83, 3096 (1961)].
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die durch die chemische Formel 1 dargestellten Verbindungen über eine Acylierung oder eine Veretherung hergestellt werden. Die Verfahren werden mittels der nachfolgenden Reaktionsschemata erläutert: (1) Acylierung
- [In der Formel sind X, Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; genauso wie oben definiert.]
- Die Acylierung des Reaktionsschemas 1 kann durchgeführt werden durch Umsetzen der Verbindung der chemischen Formel 2 als ein Ausgangsmaterial mit einem substituierten Cinnamoylsäurederivat, das durch die chemische Formel 3 dargestellt wird, oder einem reaktiven Derivat davon wie einem Säureanhydrid, einem gemischten Anhydrid, einem Säurechlorid, einem Säure-p-Toluolsulfonsäure-Anhydrid, einem Säure-Methansulfonsäure-Anhydrid, einem 2-Pyridinthiolester und einem Phenylester in Gegenwart einer Base.
- Die Menge der Verbindung der chemischen Formel 3 oder eines reaktiven Derivats davon, welche in der Acylierung verwendet wird, kann 1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, basierend auf der Menge der Verbindung der chemischen Formel 2 betragen.
- Als eine bei der Acylierung verwendete Base kann ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und Dimethylaminopyridin oder ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten verwendet werden. Vorzugsweise können Triethylamin, Dimethylaminopyridin oder Natriumhydrid in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten verwendet werden.
- Als ein Lösungsmittel für die Acylierung können Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Benzol oder Toluol verwendet werden. Unter den Lösungsmitteln sind Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Benzol bevorzugt.
- Die Reaktionstemperatur der Acylierung beträgt -80 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 50ºC.
- Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der chemischen Formel 4 wird einer Reaktion zur Öffnung des Oxiranrings unterzogen, um die Verbindung der chemischen Formel 5 zur Verfügung zu stellen.
- Die Reaktion zur Öffnung des Oxiranrings wird durchgeführt durch Umsetzen der Verbindung der Formel 4 mit 1 bis 3 Äquivalenten einer Säure oder durch Umsetzen mit einem Salz in Gegenwart eines Säurekatalysators.
- Als eine für die Reaktion zur Öffnung des Oxiranrings zu verwendende Säure können Chlorwasserstoffsäure, Bromsäure oder Iodsäure verwendet werden, und als ein Katalysator können Essigsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure verwendet werden, jedoch sind Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure bevorzugt.
- Als ein Salz für die Öffnung des Oxiranrings können Lithiumbromid, Lithiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumbromid, Natriumbromid, Kaliumiodid, Natriumiodid oder Lithiumiodid verwendet werden. Unter diesen Salzen sind Lithiumchlorid, Lithiumbromid und Lithiumiodid bevorzugt. (2) Veretherung
- [In der Formel sind X, Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; genauso wie oben definiert.]
- Die Etherifizierung des Reaktionsschemas 2 wird durchgeführt durch Umsetzen der Verbindung der chemischen Formel 2 als ein Ausgangsmaterial mit einem substituierten Cinnamoylalkohol der chemischen Formel 6 oder einem reaktiven Derivat davon wie einem Tosylat, Mesylat und Halogenid (Chlorid, Bromid oder Iodid) in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der chemischen Formel 7 zu erhalten.
- Die Menge der Verbindung der chemischen Formel 6 oder eines reaktiven Derivats davon, die bei der Veretherung verwendet wird, kann 1 bis 10 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente, basierend auf der Menge der Verbindung der chemischen Formel 2 betragen. Als eine bei der Veretherung zu verwendende Base kann ein tertiäres Amin wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und Dimethylaminopyridin oder Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten, verwendet werden.
- Als ein Lösungsmittel für die Veretherung können Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Benzol oder Toluol verwendet werden. Unter den Lösungsmitteln sind Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Benzol bevorzugt.
- Die Reaktionstemperatur der Etherifizierung beträgt -80 bis 150ºC, vorzugsweise 0 bis 100ºC.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Angiogenese-inhibierende Zusammensetzung zur Verfügung, welche eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der chemischen Formel 1 oder eines Salzes davon als einen aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
- Eine Verbindung der chemischen Formel 1 und ein Salz davon gemäß der vorliegenden Erfindung können formuliert werden als eine feste, halbfeste oder flüssige pharmazeutische Formulierung, die geeignet ist für eine orale oder parenterale Verabreichung durch Vermischen der Verbindung oder des Salzes mit einem pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger.
- Da die Verbindungen der chemischen Formel 1 oder die Salze eine ausgezeichnete Angiogenese-inhibierende Wirkung besitzen, können sie als ein Antikrebsmedikament oder ein Inhibitor für eine Krebsübertragung oder ein therapeutisches Mittel zur Behandlung von rheumatischer Arthritis, Psoriasis oder diabetischer Retinitis verwendet werden.
- Um die allgemeine Toxizität der Verbindung der chemischen Formel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung zu bewerten, wurden Experimente hinsichtlich der akuten Toxizität unter Verwendung von Mäusen durchgeführt. Als ein Ergebnis betrug die mittlere lethale Dosis (LD&sub5;&sub0;) einer jeden Verbindung im Fall einer oralen Verabreichung nicht weniger als 2 g/kg, wodurch die Verbindung als eine beträchtlich sichere Verbindung bewertet wurde.
- Somit kann die Verbindung der chemischen Formel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung in einer Menge von 0,2 mg/kg bis 2 g/kg pro Tag, weiter bevorzugt 0,2 bis 200 mg/kg, für die erste Stufe verabreicht werden. Die Dosis kann jedoch in Abhängigkeit von der Anforderung eines Patienten, dem Zustand der zu behandelnden Erkrankung und der zu verwendenden Verbindung variiert werden.
- Die Erfindung wird durch Bezug auf die nachfolgenden Beispiele ausführlicher beschrieben, es sollte jedoch angemerkt werden, daß die vorliegende Erfindung keinesfalls auf die Beispiele beschränkt ist.
- 1 Zu einer Lösung von Fumagillol (107 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Natriumhydrid (46 mg) gegeben, und die Mischung wurde während einer Stunde gerührt.
- 2 Zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxycinnamonsäure (158 mg) in Methylenchlorid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur Pyridin (60 mg) gegeben. Es wurde tropfenweise Oxalylchlorid (96 mg) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde während einer Stunde gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurde Tetrahydrofuran (3 ml) gegeben, und die Mischung wurde tropfenweise zu der Lösung von 1 gegeben. Nach einen Rühren während einer Stunde wurde Wasser (10 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Nach dem Waschen mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (20 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/2), wodurch die Titelverbindung (84 mg) als ein weißes Pulver erhalten wurde.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,62 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 7,12~7,05 (m, 2H) 6,86 (d, 1H, J = 8,9 Hz) 6,37 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 5,73 (m, 1H) 5,22 (brt, 1H, J = 7,3 Hz) 3,93 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 3,71 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz) 3,45 (s, 3H) 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,58 (t, 1H, J = 6,4 Hz) 2,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,41~1,81 (m, 6H) 1,75 (s, 3H) 1,66 (s, 3H) 1,24 (s, 3H) 1,18~1,06 (m, 1H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (500 mg), 60% Natriumhydrid (120 mg), 4-Methoxycinnamonsäure (490 mg), Pyridin (218 mg) und Oxalylchlorid (349 mg), um 280 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,63 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,74 (m, 1H), 5,23 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,71 (dd, 1H, J = 11,1, 2,7 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,61 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 2,57 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,39-1,81 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,12 (m, 1H).
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (100 mg), 60% Natriumhydrid (24 mg), 3,4,5-Trimethoxycinnamonsäure (101 mg), Pyridin (43,6 mg) und Oxalylchlorid (70 mg), um 42 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,59 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,76 (s, 2H), 6,42 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 5,73 (m, 1H), 5,22 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,89 (3s, 9H), 3,72 (dd, 1H, J = 11,1, 2,6 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,63 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 2,57 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,37 (m, 1H), 2,19-1,81 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (m, 1H).
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (100 mg), 60% Natriumhydrid (24 mg), 4-Chlorcinnamonsäure (77 mg), Pyridin (43,6 mg) und Oxalylchlorid (70 mg), um 51 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,62 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 3,71 (dd, J = 11,1, 2,8 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,62 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 2,57 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,38-1,81 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,12 (m, 1H)
- Zu einer Lösung der in Beispiel 3 erhalten Verbindung (100 mg) in Tetrahydrofuran, wurden Lithiumchlorid (48 mg) und Essigsäure (0,12 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 30ºC während 36 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) und Ethylacetat (100 ml) zur Reaktionsmischung wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand mittels Silicagelesäulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/2), um die Titelverbindung (105 mg) als weißen Feststoff zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,59 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,76 (s, 2H), 6,42 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 5,73 (m, 1H), 5,22 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,93 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 3,89 (3s, 9H), 3,72 (dd, 1H, J = 11,1, 2,6 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 11,8 Hz) 3,46 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,63 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 2,57 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,37-1,81 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,11 (m, 1H).
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (100 mg), 60% Natriumhydrid (24 mg), 4-Trifluormethylcinnamonsäure (101 mg), Pyridin (43,6 mg) und Oxalylchlorid (70 mg), um 31 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,68 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 7,62~7,61 (m, 4H), 6,56 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 5,77(m, 1H), 5,21 (brt, 1H), 3,72 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,63 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 2,57 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,39~1,85 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16~1,07 (m, 11H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (100 mg), 60% Natriumhydrid (24 mg), 4-Nitrocinnamonsäure (101 mg), Pyridin (43,6 mg) und Oxalylchlorid (70 mg), um 66 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,71~7,66 (m, 3H), 6,61 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 5,78 (m, 1H), 5,22 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 2,8, 11,2 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,02 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,61 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 2,58 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,43~1,85 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,17~1,08 (m, 1H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (100 mg), 60% Natriumhydrid (24 mg), 3,4-Dimethoxy-5-nitrocinnamonsäure (179 mg), Pyridin (43,6 mg) und Oxalylchlorid (70 mg), um 42 mg der Titelverbindung weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,23 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,04(s, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 5,78 (m, 1H), 5,20 (brt, 1H, J = 7,2 Hz), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz), 3,47 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,61 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 2,57 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,39~1,85 (m, 6H), 1,74 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,18~1,05 (m, 1H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (72 mg), 60% Natriumhydrid (17 mg), 4-Acetoxycinnamonsäure (105 mg), Pyridin (31 mg) und Oxalylchlorid (49 mg), um 31 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,49 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,28~7,26 (m, 2H), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,1 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,75 (m, 1H), 5,22 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,73(dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,68 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 2,57(d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,48~1,82(m, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,76(s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,18~1,05 (m, 1H)
- Zu einer Lösung der aus Beispiel 9 erhaltenen Verbindung (50 mg) in einem Mischlösungsmittel aus Wasser : Methanol = 1 : 1 (1 ml) wurde Natriumhydrogencarbonat (15 mg) gegeben und die Mischung während 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt (30 ml), und die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dem Filtrieren wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n- Hexan = 1/1), um 36 mg der Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,49 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,28~7,26 (m, 2H), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,1 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,75 (m, 1H), 5,22 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,68 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 2,57(d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,48~1,82(m, 6H), 1,76(s, 3H), 1,67(s, 3H), 1,26(s, 3H), 1,18~1,05(m, 1H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (100 mg), 60% Natriumhydrid (24 mg), 4-Acetoxy-3,5-dimethoxycinnamonsäure (188 mg), Pyridin (43,6 mg) und Oxalylchlorid (70 mg), um 56 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,60 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,78 (s, 2H), 6,44 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,72 (m, 1H), 5,22 (brt, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,72 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,63 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 2,57 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,39~1,85 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16~1,07 (m, 1H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 10 wiederholt, jedoch unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 11 (40 mg), um 26 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,58 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,78 (s, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,75 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,22 (brt, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,71 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,63 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 2,57 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 2,45~1,82(m, 6H), 1,75(s, 3H), 1,66(s, 3H), 1,09(s, 3H), 1,18~1,05(m, 1H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 5 wiederholt, jedoch unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 2 (150 mg), Lithiumchlorid (21 mg) und Essigsäure (60 ul), um 120 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,67 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,59 (m, 1H), 5,19 (brt, 1H, J = 6,6 Hz), 3,90 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,99(t, 1H, J = 6,6 Hz), 2,65~1,32 (m, 7H), 1,73 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,23 (s, 3H)
- 1) Zu einer Lösung von 4-Dimethylaminocinnamonsäure (950 mg) in Toluol (20 ml) wurden Dipyridyldisulfid (1,64 g) und Triphenylphosphin (1,97 g) gegeben, und die Mischung wurde während 12 Stunden gerührt.
- 2) Die resultierende Lösung aus 1) wurde bei Raumtemperatur zu Fumagillol (500 mg) gegeben. Es wurde Natriumhydrid (142 mg) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde während 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/2), um einen gelben Feststoff (470 mg) zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,60 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,67 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 5,71 (m, 1H), 5,22 (brt, 11H), 3,70 (dd, 1H, J = 2,8, 11,0 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,02 (s, 6H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,63 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 2,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,41~1,81 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,15~1,06 (m, 1H)
- Zu einer Lösung von Nickelacetat (62 mg) in Methanol (2 ml) wurde Boraustauscherharz (680 mg) gegeben und die Mischung während 20 Minuten gerührt. Es wurde bei Raumtemperatur eine Lösung der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung (250 mg) in Methanol (5 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Das Boraustauscherharz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetate/n-Hexan = 1/2), um ein gelbes Öl (100 mg) zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,57 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,54 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,72 (m, 1H), 5,22 (brt, 1H, J = 7,9 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 2,7, 11,1 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,62 (t, 1H, 6,5 Hz), 2,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,37~1,81 (m, 6H), 1,75 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16~1,05 (m, 1H)
- 1) Zu einer Lösung von 4-Cyanocinnamonsäure (17 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurden Dicyclohexylcarbodiimid (37 mg), Phenol (10 mg) und 4-Dimethylaminopyridin (2 mg) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt.
- 2) Zu einer Lösung von Fumagillol (5 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde Natriumhydrid (2 mg) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Die aus 1) erhaltene Lösung wurde tropfenweise dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Wasser (2 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und unter reduziertem Druck eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/2), um 4 mg an weißem Feststoff zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,69~7,54 (m, 5H), 6,57 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 5,77 (m, 1H), 5,22 (brt, 1H, J = 6,9 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,61 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 2,19 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,42-1,81 (m, 6H), 1,74 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,16~4,04 (m, 11H)
- Zu einer Lösung von Fumagillol (600 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Natriumhydrid (130 mg) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von Trimethoxycinnamylbromid (600 mg) in Dimethylformamid (10 ml) wurde dazugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen unter reduziertem Druck, wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan 1/2), um 550 mg an weißem Feststoff zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,62 (s, 2H), 6,53~6,49 (m, 1H), 6,29~6,23 (m, 1H), 5,20 (brt, 1H, J = 7 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,13 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H, J = 2,4, 11,1 Hz), 3,46 (s, 3H), 2,95 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,57 (t, 1H, 6,5 Hz), 2,51 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 2,41~1,92 (m, 6H), 1,74 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,06~0,98 (m, 1H)
- 1 Zu einer Lösung von Fumagillol (190 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Natriumhydrid (80 mg) gegeben und die Mischung während 1 Stunde gerührt.
- 2 Zu einer Lösung von 4-Dimethylaminoethoxycinnamonsäure (240 mg) in Benzol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur Thionylchlorid (240 mg) gegeben, und die Mischung wurde während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt und Tetrahydrofuran (10 ml) zum Rückstand gegeben. Die Lösung wurde tropfenweise zu der aus 1 erhaltenen Lösung gegeben und die Mischung während 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser (20 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Methanol/Chloroform = 1/6), um die Titelverbindung (60 mg) als weißes Pulver zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,62 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 7,46 (d, 2H, J = 8,7 Hz) 6,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz) 6,36 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 5,73 (m, 1H) 5,22 (brt, 1H, J = 7,3 Hz) 4,12 (t, 2H, J = 5,6 Hz) 3,71 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz) 3,45 (s, 3H) 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,79 (t, 2H, J = 5,6 Hz) 2,58 (t, 1H, J = 6,4 Hz) 2,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,37 (s, 6H) 2,20~1,81 (m, 6H) 1,75 (s, 3H) 1,66 (s, 3H) 1,24 (s, 3H) 1,18~1,06 (m, 1H)
- 1 Zu einer Lösung von Fumagillol (20 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde Natriumhydrid (9 mg) gegeben und die Mischung während 1 Stunde gerührt.
- 2 Zu einer Lösung von 3-Dimethylaminomethyl-4-methoxycinnamonsäure (25 mg) in Benzol (2 ml) wurde bei Raumtemperatur Thionylchlorid (25 mg) gegeben und die Mischung während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter reduziertem Druck entfernt und Tetrahydrofuran (1 ml) zum Rückstand gegeben. Die Lösung wurde tropfenweise zu der aus 1 erhaltenen Lösung gegeben und die Mischung während 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser (2 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 ml) und Salzlösung (4 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Methanol/Chloroform = 1/5), um die Titelverbindung (5 mg) als weißes Pulver zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,62 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 7,10 (m, 2H) 6,94 (d, 1H, J = 8,9 Hz) 6,37 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 5,73 (m, 1H) 5,22 (brt, 1H, J = 7,3 Hz) 3,93 (s, 3H) 3,82 (s, 2H) 3,71 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz) 3,45 (s, 3H) 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,58 (t, 1H, J = 6,4 Hz) 2,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,37 (s, 6H) 2,20~1,81 (m, 6H) 1,75 (s, 3H) 1,66 (s, 3H) 1,24 (s, 3H) 1,18~1,06 (m, 1H)
- Es wurde dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (500 mg), 60% Natriumhydrid (120 mg), 3,4-Methylendioxycinnamonsäure (490 mg), Pyridin (218 mg) und Oxalylchlorid (349 mg), um 280 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,62 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 7,21~7,08 (m, 2H) 6,86 (s, 1H) 6,37 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 5,73 (m, 1H) 5,31(s, 2H) 5,22 (brt, 1H, J = 7,3 Hz) 3,71 (dd, IH, J = 2,8, 11,1 Hz) 3,45 (s, 3H) 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,58 (t, 1H, J = 6,4 Hz) 2,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,41~1,81 (m, 6H) 1,75 (s, 3H) 1,66 (s, 3H) 1,24 (s, 3H) 1,18~1,06 (m, 1H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 15 wiederholt, jedoch unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 8 (200 mg), Boraustauscherharz (420 mg) und Nickelacetat (41 mg), um 105 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,57 (d, 1H, J = 15,7 Hz) 7,31 (s, 1H) 7,04 (s, 1H) 6,35 (d, 1H, J = 15,7 Hz) 5,78 (m, 1H) 5,20 (brt, 1H, J = 7,2 Hz) 4,05 (s, 3H) 3,93 (s, 3H) 3,92 (s, 3H) 3,73 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz) 3,47 (s, 3H) 3,01 (d, 1H, J = 4,4 Hz) 2,61 (t, 1H, J = 6,4 Hz) 2,57 (d, 1H, J = 4,4 Hz) 2,39~1,85 (m, 6H) 1,74 (s, 3H) 1,65 (s, 3H) 1,23 (s, 3H) 1,18~1,05 (m, 1H)
- Zu einer Lösung der aus Beispiel 15 erhaltenen Verbindung (60 mg) und Acetaldehyd (20 mg) in Methanol (2 ml) wurde bei Raumtemperatur Essigsäure (8 mg) gegeben, und dann wurde Natriumcyanoborhydrid (9 mg) dazugegeben. Nach einem Rühren während 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml), Wasser (10 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/2), um die Titelverbindung (19 mg) als gelbes Öl zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,60 (d, 1H, J = 15,8 Hz) 7,41 (d, 2H, J = 8,9 Hz) 6,67 (d, 2H, J = 8,9 Hz) 6,27 (d, 1H, J = 15,8 Hz) 5,71 (m, 1H) 5,22 (brt, 1H) 3,70 (dd, 1H, J = 2,8, 11,0 Hz) 3,45 (s, 3H) 3,09 (q, 2H, J = 6,5 Hz) 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,63 (t, 1H, J = 6,3 Hz) 2,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,41~1,81 (m, 6H) 1,75 (s, 3H) 1,67 (s, 3H) 1,22 (s, 3H) 1,18 (t, 3H, J = 6,5 Hz) 1,15~1,06 (m, 1H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 18 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (190 mg), Natriumhydrid (80 mg) und 4-Ethylaminoethoxycinnamonsäure (240 mg), um 73 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,62 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 7,46 (d, 2H, J = 8,7 Hz) 6,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz) 6,36 (d, 1H, J = 15,9 Hz) 5,73 (m, 1H) 5,22 (brt, 1H, J = 7,3 Hz) 4,12 (t, 2H, J = 5,6 Hz) 3,71 (dd, 1H, J = 2,8, 11,1 Hz) 3,45 (s, 3H) 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,79 (t, 2H, J = 5,6 Hz) 2,63 (q, 2H, J = 6,8 Hz) 2,58 (t, 1H, J = 6,4 Hz) 2,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,20~1,81 (m, 6H) 1,75 (s, 3H) 1,66 (s, 3H) 1,24 (s, 3H) 1,22 (t, 3H, J = 6,8 Hz) 1,18~1,06 (m, 1H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 17 wiederholt, jedoch unter Verwendung von Fumagillol (600 mg), Natriumhydrid (130 mg) und Dimethylaminocinnamylbromid (570 mg), um 250 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,62 (s, 2H) 6,53~6,49 (m, 1H) 6,29~6,23 (m, 1H) 5,20 (brt, 1H, J = 7 Hz) 4,28 (d, 1H, J = 6 Hz) 4,13 (m, 1H) 3,70 (dd, 1H, J = 2,8, 11,0 Hz) 3,45 (s, 3H) 3,02 (s, 6H) 3,01 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,63 (t, 1H, J = 6,3 Hz) 2,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 2,41~1,81 (m, 6H) 1,75 (s, 3H) 1,67 (s, 3H) 1,22 (s, 3H) 1,15~1,06 (m, 1H)
- Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 5 wiederholt, jedoch unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 14 (100 mg), Lithiumchlorid (41 mg) und Essigsäure (0,1 ml), um 86 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,60 (d, 1H, J = 15,8 Hz) 7,41 (d, 2H, J = 8,9 Hz) 6,67 (d, 2H, J = 8,9 Hz) 6,27 (d, 1H, J = 15,8 Hz) 5,71 (m, 1H) 5,22 (brt, 1H) 3,93 (d, 1H, J = 11,8 Hz) 3,70 (dd, 1H, J = 2,8, 11,0 Hz) 3,52 (d, 1H, J = 11,8 Hz) 3,45 (s, 3H) 3,02 (s, 6H) 2,41~1,81 (m, 6H) 1,75 (s, 3H) 1,67 (s, 3H) 1,22 (s, 3H) 1,15~1,06 (m, 1H)
- Aktiver Bestandteil 5,0 mg
- Laktose BP 150,0 mg
- Stärke BP 30,0 mg
- Vorgelierte Maisstärke BP 15,0 mg
- Magnesiumstearat 1,0 mg
- Der aktive Bestandteil wurde gesiebt, mit Lactose, Stärke und vorgelierter Maisstärke vermischt. Zur Mischung wurde gereinigtes Wasser gegeben. Die Paste wurde granuliert, getrocknet, mit Magnesiumstearat gemischt und dann zu Erhalt von Tabletten gepreßt.
- Aktiver Bestandteil 5,0 mg
- Stärke 1500 100,0 mg
- Magnesiumstearat BP 1,0 mg
- Der aktive Bestandteil wurde gesiebt und mit Additiven gemischt. Diese Mischung wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt, um die Kapsel zu ergeben.
- Aktiver Bestandteil 100 g/ml
- d-HCl bis auf pH 3,5
- Salzlösung zur Injektion BP maximal 1 ml
- Der aktive Bestandteil wurde in einem geeigneten Volumen an Salzlösung zur Injektion BP gelöst. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit d-HCl BP auf pH 3,5 eingestellt, und dann wurde ihr Volumen mit Salzlösung zur Injektion BP kontrolliert. Die vollkommen gemischte Lösung wurde in eine 5 ml Ampulle vom Typ 1 gefüllt, die aus Glas gemacht war. Die Spitze der Ampulle wurde zum Versiegeln verschmolzen. Die in der Ampulle enthaltene Lösung wurde bei 120ºC während 15 Minuten autoklaviert, um steril zu werden und eine Injektion zu erhalten.
- Die in DMSO gelöste Probe der Verbindung wurde auf das zehnfache verdünnt, indem man ein MEM-Kulturmedium (im Fall von CPAE-Zellen) benutzte, ohne FBS (fötales Rinderserum) und RPMI 1640 Kultur (im Fall von EL-4 und P388D1-Zellen) hinzuzufügen, und 20 ul der Lösung wurden zu jeder Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen, dreifach für jeden Konzentrationsgradienten gegossen. Dann wurde jede der Zellsuspensionen hergestellt und gegossen, um die Inhibierungsaktivität auf Angiogenese zu untersuchen.
- Im Fall von CPAE-Zellen (Kalb-Lungenarterienendothelialzellen) (verwendet nach 2-3 Subkulturen) wurde eine Zellsuspension mit 7 · 10³ Zellen/ml mit MEM-Medium (+10% FBS + 50 ug/ml ECGS) hergestellt, und nach dem Gießen der Suspension (180 ul) zu jeder Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen, wurden sie während 4 Tage in einem CO&sub2;-Inkubator (5% CO&sub2;, befeuchtete) kultiviert. Die Inhibierungsaktivität auf Angiogenese wurde mittels des SRB-Verfahrens gemessen, und die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
- Im Fall von EL-4-Zellen (Lymphoma, Murin) und P388D1- Zellen (Leukämie, Maus) wurde eine Zellsuspension mit 1 · 10&sup4; Zellen/ml mit RPMI1640-Kulturmedium (+10% FBS) hergestellt, und nach dem Gießen der Suspension (180 ul) zu jeder Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen, wurden sie während 3 Tage in einem CO&sub2;-Inkubator (5% CO&sub2;, befeuchtete) kultiviert. Die Inhibierungsaktivität auf Angiogenese wurde mittels des MTT-Verfahrens gemessen, und die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1 Die Ergebnisse IC50 (ug/ml)
- Wie anhand der Ergebnissen von Tabelle 1 ersichtlich ist, hindern die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und die Salze davon stark die Proliferation von endodermalen Zellen von Blutgefäßen, um eine Angiogenese zu hemmen.
- Somit können die Verbindungen der chemischen Formel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung und die Salzen davon als ein Angiogenese-Inhibitor verwendet werden.
Claims (7)
1. Fumagillolderivat, dargestellt durch die chemische
Formel 1, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
davon:
wobei
X für eine Wasserstoffgruppe steht und Y für ein
Halogen steht oder X und Y einen Oxiranring bilden
können;
B für Sauerstoff oder Wasserstoff steht; und
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig für Wasserstoff,
Hydroxy, Acetoxy, substituiertes oder nicht
substituiertes Amino, substituiertes oder nicht
substituiertes Alkyl, substituiertes oder nicht
substituiertes Aminoalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Nitro, Alkylendioxy, Formyl,
Acetamido oder Methylenoxycarboxyl stehen, unter der
Voraussetzung, daß R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; nicht
gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
2. Fumagillolderivat oder pharmazeutisch akzeptables
Salz davon nach Anspruch 1, wobei X für eine
Hydroxygruppe steht und Y für ein Halogen steht oder X und Y
einen Oxiranring bilden;
B gleich Sauerstoff oder Wasserstoff ist; und
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig für Wasserstoff,
Hydroxy, Acetoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino,
Dialkylaminoalkyl, Alkylaminoalkoxy,
Diakylaminoalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Nitro oder Methylendioxy stehen, unter der
Voraussetzung, daß R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig
für Wasserstoff stehen.
3. Fumagillolderivat nach Anspruch 1, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus:
O-(3,4-Dimethoxycinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Methoxycinnamoyl)fumagillol,
O-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Chlorcinnamoyl)fumagillol,
4-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)oxy-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-3-methoxy-1-chlormethyl-1-
cyclohexanol,
O-(4-Trifluormethylcinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Nitrocinnamoyl)fumagillol,
O-(3,4-Dimethoxy-6-nitrocinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Acetoxycinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Hydroxycinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxycinnamoyl)fumagillol,
O-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxycinnamoyl)fumagillol,
4-(4-Methoxycinnamoyl)oxy-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-
4-hexenyl)-3-methoxy-1-chlormethyl-1-cyclohexanol,
O-(4-Dimethylaminocinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Aminocinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Cyanocinnamoyl)fumagillol,
O-(3,4,5-Trimethoxycinnamyl)fumagillol,
O-(4-Dimethylaminoethoxycinnamoyl)fumagillol,
O-(3-Dimethylaminomethyl-4-methoxycinnamoyl)fumagillol,
O-(3,4-Methylenedioxycinnamoyl)fumagillol,
O-(3,4-Dimethoxy-6-aminocinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Ethylaminocinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Ethylaminoethoxycinnamoyl)fumagillol,
O-(4-Dimethylaminocinnamyl)fumagillol, und
4-(4-Dimethylaminocinnamoyl)oxy-2-(1,2-epoxy-1,5-dimethyl-4-hexenyl)-3-methoxy-1-chlormethyl-1-
cyclohexanol.
4. Salz der Fumagillolderivate gemäß Anspruch 1, wobei
das pharmazeutisch akzeptable Salz Hydrochlorid,
Bromat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Formiat, Acetat,
Trifluoracetat, Oxalat, Fumarat, Tartrat, Maleat,
Methansulfonat, Benzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat
ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
chemischen Formel 5 oder Salzen davon, umfassend den
Schritt des Umsetzens von Fumagillol mit einer
Verbindung der chemischen Formel 3 oder einem reaktiven
Derivat davon;
wobei X, Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; genauso wie in
Anspruch 1 definiert sind.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
chemischen Formel 8 oder Salzen davon, umfassend den
Schritt des Umsetzens von Fumagillol mit einer Verbindung
der chemischen Formel 6 oder einem reaktiven
Derivat davon;
wobei X, Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; genauso wie in
Anspruch 1 definiert sind.
7. Zusammensetzung zur Inhibierung einer Angiogenese,
die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung
gemäß Anspruch 1 oder des Salzes davon als einen
aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger umfaßt.
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