DE3788982T2 - Trans-6-[2-(N-heteroaryl)-3,5-disubstituiertes)pyrazol-4-yl)-ethyl] oder -ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. - Google Patents
Trans-6-[2-(N-heteroaryl)-3,5-disubstituiertes)pyrazol-4-yl)-ethyl] oder -ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.Info
- Publication number
- DE3788982T2 DE3788982T2 DE3788982T DE3788982T DE3788982T2 DE 3788982 T2 DE3788982 T2 DE 3788982T2 DE 3788982 T DE3788982 T DE 3788982T DE 3788982 T DE3788982 T DE 3788982T DE 3788982 T2 DE3788982 T2 DE 3788982T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- pyrazol
- trans
- fluorophenyl
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical class OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- IGQJDRRAFAJNLM-OALUTQOASA-N (4s,6s)-6-[2-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyridin-2-ylpyrazol-4-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)C1=NN(C=2N=CC=CC=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CC[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 IGQJDRRAFAJNLM-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 claims description 4
- CIESVWCIDVORKL-ROUUACIJSA-N (4S,6R)-6-[2-[5-(4-fluorophenyl)-1-(furan-2-yl)-3-propan-2-ylpyrazol-4-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C=1OC=CC1)C(C)C)C=C[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O CIESVWCIDVORKL-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- LIWRIWZEDBMCNF-VXKWHMMOSA-N (4S,6S)-6-[2-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-quinolin-2-ylpyrazol-4-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1)C(C)C)CC[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O LIWRIWZEDBMCNF-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 3
- HWIXFBNWTIZBJP-OALUTQOASA-N (4s,6r)-6-[2-[1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylpyrazol-4-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)C1=NN(C=2SC3=CC=CC=C3N=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C=C[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 HWIXFBNWTIZBJP-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- BUCDDZDOQTYKID-OALUTQOASA-N (4s,6r)-6-[2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)-5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylpyrazol-4-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)C1=NN(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C=C[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 BUCDDZDOQTYKID-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- HFTZROFMYFPVKR-VXKWHMMOSA-N (4s,6r)-6-[2-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-quinolin-2-ylpyrazol-4-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)C1=NN(C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C=C[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 HFTZROFMYFPVKR-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 3
- DVUUVILKLDDQDJ-OALUTQOASA-N (4s,6s)-6-[2-[1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylpyrazol-4-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)C1=NN(C=2SC3=CC=CC=C3N=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CC[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 DVUUVILKLDDQDJ-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- NSTZNOGRJGQZEQ-OALUTQOASA-N (4s,6s)-6-[2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)-5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylpyrazol-4-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)C1=NN(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CC[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 NSTZNOGRJGQZEQ-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- JRMUUXJSZUJDST-ROUUACIJSA-N (4s,6s)-6-[2-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-(1h-pyrrol-2-yl)pyrazol-4-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1=C(CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)C(C(C)C)=NN1C1=CC=CN1 JRMUUXJSZUJDST-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- PKQHBGUGWFZSFV-ROUUACIJSA-N (4s,6s)-6-[2-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-thiophen-2-ylpyrazol-4-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1=C(CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)C(C(C)C)=NN1C1=CC=CS1 PKQHBGUGWFZSFV-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- WFIZEPGTWUXFBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-ethenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetic acid Chemical compound CC1(C)OC(CC(O)=O)CC(C=C)O1 WFIZEPGTWUXFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LRZMDTLDCSDUGJ-OALUTQOASA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C1=NC=CC=C1)C(C)C)C=C[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C1=NC=CC=C1)C(C)C)C=C[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O LRZMDTLDCSDUGJ-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- KDJASTUOTPRBDI-IRXDYDNUSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C=1N=CNC1)C(C)C)C=C[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C=1N=CNC1)C(C)C)C=C[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O KDJASTUOTPRBDI-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- KIAZIEAKYFSPPQ-ROUUACIJSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C=1NC=CC1)C(C)C)C=C[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C=1NC=CC1)C(C)C)C=C[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O KIAZIEAKYFSPPQ-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 3
- AJZRTMQOSFOIKX-ROUUACIJSA-N (4S,6R)-6-[2-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-thiophen-2-ylpyrazol-4-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C=1SC=CC=1)C(C)C)C=C[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O AJZRTMQOSFOIKX-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- HQVXSHQCLATTDV-IRXDYDNUSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C=1N=CNC=1)C(C)C)CC[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NN1C=1N=CNC=1)C(C)C)CC[C@H]1C[C@@H](CC(O1)=O)O HQVXSHQCLATTDV-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- FCPPLIUUFIWEQF-GOTSBHOMSA-N (4s,6r)-6-[2-[1-acridin-9-yl-5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylpyrazol-4-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)C1=NN(C=2C3=CC=CC=C3N=C3C=CC=CC3=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C=C[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 FCPPLIUUFIWEQF-GOTSBHOMSA-N 0.000 claims 2
- DXWXJLBAHIBXHB-GOTSBHOMSA-N (4s,6s)-6-[2-[1-acridin-9-yl-5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylpyrazol-4-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CC(C)C1=NN(C=2C3=CC=CC=C3N=C3C=CC=CC3=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CC[C@H]1C[C@H](O)CC(=O)O1 DXWXJLBAHIBXHB-GOTSBHOMSA-N 0.000 claims 2
- GNQJONCJNUFWIC-ROUUACIJSA-N (4s,6s)-6-[2-[5-(4-fluorophenyl)-1-(furan-2-yl)-3-propan-2-ylpyrazol-4-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1=C(CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)C(C(C)C)=NN1C1=CC=CO1 GNQJONCJNUFWIC-ROUUACIJSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical group C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 4
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LAOUURGVXFCRDD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-methylpentane-1,3-dione Chemical compound CC(C)C(=O)CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LAOUURGVXFCRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZSKGTUKVJBUEG-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]pyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N1N=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 WZSKGTUKVJBUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KWPMXEOURWMBPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-3-oxohept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(O)C=C KWPMXEOURWMBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- ZYOZFSCMERENNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CC(O)C=C ZYOZFSCMERENNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical class OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJIFOBWYGEUGA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-bromo-5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-ylpyrazol-1-yl]pyridine Chemical compound BrC=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 YNJIFOBWYGEUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012262 fermentative production Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N lithium sodium Chemical compound [Li].[Na] VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N mevalonic acid Chemical compound OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940028564 potassium bromide pill Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, die als hypocholesterinämische und hypolipidämische Mittel verwendbar sind. Diese Erfindung betrifft insbesondere bestimmte trans-6-[2-{(N-heteroaryl- 3,5-disubstituiertes)-Pyrazol-4-yl}ethyl]- oder -ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one und die entsprechenden davon abgeleiteten Säuren mit geöffnetem Ring, welche wirksame Hemmer des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A- Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie deren Verwendung zur Herstellung von Zubereitungen zur Hemmung der Biosynthese von Cholesterin.
- Hohe Cholesterin- und Lipid-Spiegel im Blut schaffen Bedingungen, welche bei der Entstehung von Arteriosklerose eine Rolle spielen. Es ist wohlbekannt, daß Hemmer von HMG-CoA- Reduktase eine Erniedrigung des Cholesterin-Spiegels im Blutplasma, insbesondere von Lipoprotein-Cholesterin mit niedriger Dichte (LDL-C) beim Menschen bewirken [Zitat aus: M.S. Brown und J.L. Goldstein, New England Journal of Medicine, 305, No. 9, 515-517 (1981)]. Es wurde nunmehr nachgewiesen, daß eine Erniedrigung des LDL-C-Spiegels einen Schutz vor koronaren Herzerkrankungen bewirkt [Zitat aus: Journal of the American Medical Association, 251, No. 3, 351-374 (1984)].
- Darüberhinaus ist es bekannt, daß bestimmte Derivate von Mevalonsäure (3,5-Dihydroxy-3-methylpentansäure) und die entsprechende Form mit geschlossenem Lactonring, Mevalonolacton, die Biosynthese von Cholesterin hemmen [Zitat aus: F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102 : 270 (1959) und F.H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146 : 422 (1971)].
- Aus den US-PSen 3'983'140, 4'049'495 und 4'137'322 ist die fermentative Herstellung eines Naturproduktes, nunmehr als Compactin bezeichnet, welches eine hemmende Wirkung auf die Biosynthese von Cholesterin ausübt, bekannt. Es wurde gezeigt, daß Compactin eine komplexe Struktur besitzt, die eine Mevalonolacton-Gruppierung einschließt [Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin I (1976) 1165].
- Aus der US-PS 4'255'444 (Oka et al.) sind verschiedene synthetische Derivate von Mevalonolacton, die eine antilipidämische Aktivität zeigen, bekannt.
- In den US-PSen 4'198'425 und 4'262'013 (Mitsue et al.) sind Aralkylderivate von Mevalonolacton beschrieben, die für die Behandlung von Hyperlipidämie nützlich sind.
- Aus der US-PS 4'375'475 (Willard et al.) sind bestimmte substituierte 4-Hydroxytetrahydropyran-2-one bekannt, die in ihrer 4(R)-trans-stereoisomeren Form, die Biosynthese des Cholesterins hemmen.
- In der veröffentlichten PCT-Anmeldung wo 86100307 sind bestimmte Pyrazolanaloge und -derivate von Mevalonolacton beschrieben, die als hypolipoproteinämische und antiatherosklerotische Mittel nützlich sind.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden bestimmte trans-6- [2-{(N-heteroaryl-3,5-disubstituiertes)Pyrazol-4-yl}ethyl]- oder -ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one und die entsprechenden, von diesen durch Ringöffnung abgeleiteten Hydroxysäuren geschaffen, welche wirksame Hemmer der Biosynthese von Cholesterin aufgrund ihrer Fähigkeit, das Enzym 3- Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) zu hemmen, sind.
- Insbesondere werden durch die Erfindung, in ihrem breitesten Aspekt, Verbindungen mit der Strukturformel I
- geschaffen, worin
- R&sub1; 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolinyl, 9-Acridinyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2- oder 3-Indolyl, 2- oder 3-Furanyl oder 2- oder 3- Thienyl;
- R&sub2; Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl; und
- R&sub5; ein gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierter gesättigter carbocyclischer Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2-Norbornyl, 2-Norbornenyl, Bicyclo- [2.2.2]octyl oder ein R&sub3;,R&sub4;-substituierter Phenylrest der Formel II'
- worin
- R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor oder Fluor darstellen;
- bedeuten, geschaffen.
- Die gestrichelte Linie in dem Brückenglied, welches die substituierte Pyrazolgruppe mit dem Pyran-2-on-Ring verbindet, soll anzeigen, daß das Brückenglied entweder eine Ethylen- (d. h. -CH&sub2;CH&sub2;-) oder eine Ethenyl- (d. h. -CH=CH-)gruppierung sein kann.
- Die gestrichelte Linie im Pyrazolkern soll anzeigen, daß der Substituent R&sub1; an das Stickstoffatom in 1-Stellung gebunden sein kann und sich Doppelbindungen zwischen den Atomen in 2-3- und 4-5-Stellung befinden, oder alternativ R&sub1; an das Stickstoffatom in 2-Stellung gebunden sein kann und sich Doppelbindungen zwischen den Atomen in 1-5- und 3-4-Stellung befinden. (Alle Positionsangaben entsprechen der in der obenstehenden Formel I angegebenen Nummerierung.)
- Als unter den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend werden außerdem die entsprechenden, von Verbindungen der oben angegebenen Formel I durch Öffnung des Lactonringes abgeleiteten Hydroxysäuren und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze betrachtet.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche die oben angegebene Strukturformel I besitzen, geschaffen, welches die folgenden Verfahrensstufen aufweist:
- a) zunächst Umsetzung einer Verbindung mit der Strukturformel II
- worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind, mit dem Methyl- oder Ethylester von 6-Ethenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure, um eine Verbindung mit der Strukturformel IIIb
- zu erhalten;
- b) Hydrolyse des Produktes aus Stufe a) zu der entsprechenden Säure und, sofern erwünscht, Cyclisierung der entstandenen Säure, um das entsprechende Lacton zu erhalten; oder alternativ
- c) katalytische Reduktion der Verbindung IIIb aus Stufe a) mit Hilfe von Wasserstoff, um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel IIIa
- worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind; und
- d) Hydrolyse des Produktes aus Stufe c) zu der entsprechenden Säure und, sofern erwünscht, Cyclisierung der entstandenen Säure zu dem entsprechenden Lacton.
- Entsprechend einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zubereitungen geschaffen, welche als hypolipidämische und hypocholesterinämische Mittel verwendbar sind und eine hypolipidämisch oder hypocholesterinämisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie oben angegeben, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthalten.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Biosynthese von Cholesterin bei Patienten, welche einer derartigen Behandlung bedürfen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Verbindung umfassen eine Klasse von trans-6-[2-{(N-heteroaryl-3,5-disubstituiertes)- Pyrazol-1-yl}ethyl]- oder -ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onen und die entsprechenden, von diesen durch Ringöffnung abgeleiteten Hydroxysäuren, bei denen der substituierte Pyrazol-Kern über eine Ethylen- oder Ethenylgruppierung an den Rest der Moleküls gebunden ist. Bevorzugt unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, bei den das Brückenglied zwischen dem substituierten Pyrazolkern und dem Rest des Moleküls Ethylen, d. h. -CH&sub2;CH&sub2;- ist.
- In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die 3- Stellung des Pyrazolkernes, wobei die Numerierung derjenigen in der Strukturformel I entspricht, durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituiert. Bevorzugte
- Substituenten in dieser Stellung sind Niederalkyl, wobei 1- Methylethyl besonders bevorzugt ist.
- Die 5-Stellung des Pyrazolkernes, wobei die Numerierung derjenigen in der Strukturformel I entspricht, ist vorzugsweise durch Phenyl, welches seinerseits mit Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormetyl monosubstituiert ist, oder durch Phenyl, welches mit zwei Gruppen disubstituiert ist, welche unabhängig voneinander aus der aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
- Zu den besonders bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zählen diejenigen, bei denen die 5-Stellung mit 4-Fluorphenyl substituiert ist.
- Die Verbindungen der oben erwähnten Strukturformel I besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoff-Zentren, und zwar eines in der 4-Hydroxy-Stellung des Pyran-2-on-Ringes und das andere in der 6-Stellung des Pyran-2-on-Ringes, wo die Alkylpyrazolgruppe gebunden ist. Diese Asymmetrie bildet die Ursache für vier mögliche Isomere, von denen zwei das R-cis- und das S-cis- Isomer und die anderen beiden das R-trans- und das S-trans-Isomer sind. Diese Erfindung befaßt sich nur mit der trans-Form der Verbindungen der obenstehenden Formel I.
- Beispiele für Verbindungen, die als unter den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen werden, sind nachfolgend aufgeführt, wobei diese Aufzählung nicht als abschließend zu betrachten ist:
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2- pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on;
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2- pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2- chinolinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2- chinolinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-1,3'- bi-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2- on,
- Trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-1,3'- bi-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran- 2-on,
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-3- (1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-3- (1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-5-(4-fluorphenyl)- 3-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-5-(4-fluorphenyl)- 3-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{1-(9-Acrdinyl)-5-(4-fluorphenyl)-3- (1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{1-(9-Acrdinyl)-5-(4-fluorphenyl)-3- (1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4- hydroxy-2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{1(2-Benzothiazolyl)-5-(4-fluorphenyl)-3- (1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{1-(2-Benzothiazolyl)-5-(4-fluorphenyl)-3- (1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2- thienyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2- thienyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-on,
- trans-(±)-6-2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(2-furanyl)-3- (1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(2-furanyl)-3- (1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(1H- pyrrol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on, und
- trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(1H- pyrrol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on.
- Die zur Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung angewandte Reaktionsfolge ist in der nachstehenden REAKTIONSFOLGE schematisch dargestellt. REAKTIONSFOLGE REAKTIONSFOLGE (Fortsetzung)
- Das bekannte oder im Handel erhältliche Hydrazin IV wird mit dem gewünschten 1,3-disubstituierten Keton V umgesetzt, um das cyclisierte durch N-Heteroaryl substituierte Pyrazol VIa oder VIb zu erzeugen. Diese Additionsreaktion kann auf einem von zwei Wegen, welche zu einem substituierten Pyrazol-Additionsprodukt, bei dem der heterocyclische Substituent an eines der beiden Stickstoffatome des Pyrazolringes gebunden ist, führen, erfolgen. Das vorherrschende Produkt dieser Reaktion ist jedoch das Regioisomer, bei dem der heterocyclische Ring an das Stickstoffatom gebunden ist, welches dem, die substituierte Phenylgruppe tragenden Kohlenstoffatom benachbart ist (d. h. VIa).
- Das substituierte Pyrazol VI wird zunächst durch Einwirkung von N-Brom- oder N-Iodsuccinimid in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, typischerweise bei einer Temperatur unterhalb annähernd 10ºC halogeniert, um die entsprechenden halogenierten Derivate, VII, worin X Iod oder Brom bedeutet, zu erhalten
- Die 4-Halogenpyrazolverbindungen VII werden mittels einer Kupplungsreaktion mit dem Methyl- oder Ethylester der 6-Ethenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure in Verbindungen VIII übergeführt. Die Kupplung wird unter Anwendung der Heck-Reaktion bewirkt [vgl. R.F. Heck, Organic Reactions, 27 : 345-390 (1982)].
- Die Pyrazolyl(ethenyl)-1,3-dioxane VIII werden verseift, wobei die Schutzgruppe in üblicher Weise entfernt wird, um die entsprechenden Dihydroxysäuren IX zu erhalten, welche per se oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes für das erfindungsgemäße pharmazeutische Verfahren verwendet werden. Alternativ können die Säuren IX zu den entsprechenden Lactonen X cyclisiert werden, wobei man unter milden Bedingungen unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, arbeitet.
- Gemäß einer weiteren Alternative werden die ungesättigten Dioxane VIII unter Verwendung von Wasserstoff katalytisch reduziert, um die entsprechenden gesättigten Verbindungen XI herzustellen, welche in üblicher Weise unter Entfernung der Schutzgruppe verseift werden, um die gesättigten Dihydroxysäuren XII zu erhalten. Wie bei den ungesättigten Dihydroxysäuren erwähnt, werden die gesättigten Dihydroxysäuren XII per se oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes für das erfindungsgemäße pharmazeutische Verfahren eingesetzt. Alternativ können die Säuren XII zu den entsprechenden gesättigten Lactonen XIII cyclisiert werden. Die Cyclisierung wird im allgemeinen so vorgenommen, daß man die Säuren XII in Toluol unter Rückfluß erhitzt, verbunden mit der Entfernung von Wasser durch azeotrope Destillation.
- Die Hydroxysäuren mit geöffnetem Ring der obenstehenden Strukturformel IX und XII sind Zwischenprodukte für die Synthese der Lacton-Verbindungen der Formel I und können in ihrer freien Säureform oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Metall- oder Aminsalzes für das pharmazeutische Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Diese Säuren reagieren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Metall- und Aminsalzen. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Metallsalze" soll Salze einschließen, die mit Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Eisen- und Zinkionen gebildet werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Aminsalze" soll Salze einschließen, die mit Ammoniak und organischen Stickstoffbasen, die stark genug sind, um mit Carbonsäuren Salze zu bilden, erhalten werden. Für die Bildung pharmazeutisch annehmbarer, nicht-toxischer Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbare Basen bilden eine Klasse, deren Grenzen für einen auf dem einschlägigen Gebiet der Technik versierten Fachmann leicht erkennbar sind.
- Die freie Säureform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus der Salzform durch Zusammenbringen mit einer verdünnten wäßrigen Lösung einer Säure, wie Salzsäure, wiedergewonnen werden.
- Die Basenadditionssalze können sich von den freien Säureformen in physikalischen Charakteristika, wie Löslichkeit und Schmelzpunkt, unterscheiden, werden aber anderweitig für die Zweckbestimmung dieser Erfindung als der freien Säureform äquivalent angesehen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in solvatisierter oder nicht-solvatisierter Form existieren. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, den nichtsolvatisierten Formen für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer Fähigkeit, die Biosynthese von Cholesterin durch Hemmung des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase), zu hemmen, als hypocholesterinämische oder hypolipidämische Mittel verwendbar.
- Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Biosynthese von Cholesterin zu hemmen, wurde nach zwei Methoden gemessen. Bei einer ersten Methode (als CSI-Auswahltest bezeichnet) wurde das von R.,E. Dugan et al., Archiv. Biochem. Biophys., (1972), 152, 21-27, beschriebene Verfahren angewendet. Bei dieser Methode wurde das Niveau der HMG-CoA-Enzymaktivität bei Standard-Laboratoriums-Ratten durch Füttern der Ratten mit einer 5% Cholestyramin enthaltenden Mischdiät während vier Tagen erhöht. Danach wurden die Ratten getötet.
- Die Rattenlebern wurden homogenisiert, worauf der Einbau von Cholesterin-¹&sup4;C-acetat in nichtverseifbares Lipid durch das Rattenleber-Homogenisat bestimmt wurde. Die mikromolare Konzentration einer Verbindung, die für eine 50%-ige Hemmung der Sterinsynthese während einer Dauer von einer Stunde erforderlich war, wurde gemessen und als ein IC&sub5;&sub0;-Wert angegeben.
- Bei einer zweiten Methode (als COR-Auswahltest bezeichnet) wurde das von T. Kita et al., J. Clin. Invest., (1980), 66: 1094-1100, beschriebene Verfahren angewendet. Bei dieser Methode wurde der Anteil von in Gegenwart einer gereinigten Enzymzubereitung von HMG-CoA-Reduktase in ¹&sup4;C-Mevalonat umgewandeltem ¹&sup4;C-HMG-CoA bestimmt. Die mikromolare Konzentration einer Verbindung, die für eine 50%-ige Hemmung der Cholesterinsynthese erforderlich war, wurde gemessen und als ein IC&sub5;&sub0;-Wert aufgezeichnet.
- Die Aktivität verschiedener repräsentativer Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen erscheint in Tabelle 1, wobei sie mit derjenigen einer zum Stand der Technik gehörenden Verbindung, nämlich Compactin, verglichen wird. TABELLE 1 Verbindung IC&sub5;&sub0; Mikromkol/Liter Compactin (Stand der Technik)
- Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können inerte, pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe in fester oder flüssiger Form eingesetzt werden. In fester Form vorliegende Zubereitungen schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien ein.
- Ein fester Trägerstoff kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die außerdem als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Zerfallsbeschleuniger - im Falle von Tabletten - wirken können. Der Trägerstoff kann außerdem ein Einkapselungsmaterial sein.
- In Pulvern ist der Trägerstoff ein feinverteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinverteilten aktiven Komponente vorliegt. In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Trägerstoff, der das notwendige Bindungsvermögen aufweist, in einem geeigneten Mischungsverhältnis vermischt und in der gewünschten Gestalt und Größe verdichtet.
- Für die Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, zunächst geschmolzen, worauf der aktive Bestandteil in der Schmelze verteilt wird, z. B. durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen, die eine geeignete Gestalt und Größe aufweisen, gegossen und darin abkühlen gelassen, wobei eine Verfestigung eintritt.
- Die Pulver enthalten vorzugsweise etwa 5 bis etwa 70 Gew.-% an aktiver Komponente. Geeignete Trägerstoffe sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talcum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzende Wachse, Kakaobutter und dergleichen.
- Der Ausdruck "Zubereitung" soll auch die Formulierung der aktiven Komponente mit einem Einkapselungsmaterial einschliessen, wobei dieses Material eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente (mit oder ohne einem anderen Trägerstoff) von dem Trägerstoff umgeben ist und so mit diesem in Verbindung steht. In ähnlicher Weise sind Cachets eingeschlossen.
- Tabletten, Pulver, Cachets und Kapseln können als in fester Form vorliegende Dosierungsformen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
- Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, die für eine orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, oder für eine orale Verabreichung geeignete Suspensionen und Emulsionen ein. Sterile Lösungen der aktiven Komponente in Wasser oder sterile Lösungen der aktiven Komponente in Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, können als Beispiele für flüssige Zubereitungen, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, genannt werden.
- Sterile Lösungen können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in dem gewünschten Lösungsmittelsystem gelöst und danach durch Passieren durch ein Membranfilter sterilisiert wird oder indem die sterile Verbindung unter sterilen Bedingungen in einem zuvor sterilisierten Lösungsmittel gelöst wird.
- Für eine orale Verabreichung geeignete wäßrige Lösungen können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in Wasser gelöst wird und gewünschtenfalls geeignete Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Stabilisierungsmittel und Verdickungsmittel zugegeben werden. Für eine orale Verabreichung geeignete wäßrige Suspensionen können hergestellt werden, indem man die feinverteilte aktive Komponente zusammen mit einem viskosen Material, z. B. natürliche oder synthetische Kautschuke, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder andere in der pharmazeutischen Technik bekannte Formulierungsmittel, in Wasser dispergiert.
- Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor. Bei dieser Form ist die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosierungseinheiten können in abgepackter Form vorliegen, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung enthält, z. B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Ampullen oder Fläschchen. Die Dosierungseinheit kann auch selbst eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette sein oder es kann eine geeignete Anzahl von ihnen in abgepackter Form vorliegen.
- Für die therapeutische Verwendung als hypolipidämische oder hypocholesterinämische Mittel werden die bei der Anwendung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahrens verwendeten Verbindungen den Patienten in Dosierungen von 40 mg bis 600 mg pro Tag verabreicht. Für einen normalen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von annähernd 70 kg bedeutet dies eine Tagesdosis von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 8,0 mg/kg Körpergewicht.
- Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierung in einer bestimmten Situation liegt im Bereich fachmännischen Könnens.
- Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen spezielle Methoden zur Herstellung von Verbindungen in Übereinstimmung mit dieser Erfindung. Sie dienen lediglich der Erläuterung und sollen nicht als Einschränkung der Erfindung, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, aufgefaßt werden.
- Eine Mischung von 150 g (1,09 Mol) 4-Fluoracetophenon und 126 g (1,09 Mol) Ethylisobutyrat in 1,5 Liter Dioxan wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise unter starkem Rühren in eine Suspension von 133 g (3,25 Mol, 58,8% NaH) mit Hexan gewaschenem Natriumhydrid in 3,0 Liter Dioxan eingetragen. Es erfolgte eine starke Gasentwicklung, nach deren Beendigung die Mischung während vier Stunden auf 80 bis 90ºC erwärmt wurde.
- Danach wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend in sechs Liter 2-molarer Salzsäure gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde unter starkem Rühren auf 0ºC abgekühlt und mit Chloroform extrahiert (4 · mit je 1 Liter).
- Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zweimal mit je 500 ml Wasser und zweimal mit je 500 ml Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert, um ungelöste Feststoffe zu entfernen, worauf das Filtrat unter Vakuum konzentriert wurde.
- Die Destillation des Rückstandes ergab 116 g (50%) 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-1,3-pentandion; Kp. 100 bis 110ºC bei 0,75 mbar (englisch: 1 Torr). Das Infrarotspektrum, gemessen an einer dünnen Schicht des Produktes zeigte Hauptabsorptionsmaxima bei 2973 und 1603 cm&supmin;¹.
- Das Protonenresonanzspektrum (100 MHz) einer Lösung des Produktes in Deuterochloroform zeigte Signale bei 1,25 (Dublett, J = 7 Hz, 6 Protonen); 2,60 (Multiplett, J = 7 Hz, 1 Proton); 6,1 (Multiplett, 2 Protonen); 6,1 (Singulett, 1 Proton); 7,15 (Multiplett, 2 Protonen) und 7,9 (Multiplett, 2 Protonen) ppm feldabwärts vom Tetramethylsilan-Signal.
- Zu einer Lösung von 10 g (48 mMol) 1-(4-Fluorphenyl)-4-methyl- 1,3-pentandion in 100 ml Eisessig wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 5,77 g (53 mMol) 2-Hydrazinopyridin hinzugefügt.
- Diese Mischung wurde dann während 3 Stunden auf 60ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 100 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit Diethyläther extrahiert, worauf die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert.
- Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule und 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt und ergab 8,7 g 2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin; Fp. 80 bis 81ºC.
- Das Protonenresonanzspektrum (200 MHz) einer Lösung des Produktes in Deuterochloroform zeigte Signale bei 8,35 (Dublett, 1H); 7,0 bis 7,8 (Multiplett, 7H); 6,35 (Singulett, 1H); 3,15 (Multiplett, 1H) und 1,3 (Dublett, 6H) ppm feldabwärts vom Tetramethylsilan-Signal.
- 7,9 g (28 mMol) N-Bromsuccinimid wurden bei 0ºC zu einer Mischung von 7,89 g (28 mMol) 2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin und 30 ml Dimethylformamid hinzugefügt.
- Die erhaltene Mischung wurde während 4 Stunden bei 0ºC gerührt und danach in 100 ml Wasser gegossen. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Dabei wurden 9,0 g 2-[4-Brom-5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin erhalten; Fp. 98 bis 100ºC.
- Das Protonenresonanzspektrum (200 MHz) einer Lösung des Produktes in Deuterochloroform zeigte Signale bei 8,3 (Dublett, 1H); 7,0 bis 7,8 (Multiplett, 7H); 3,1 bis 3,2 (Multiplett, 1H) und 1,4 (Dublett, 6H) ppm feldabwärts vom Tetramethylsilan-Signal.
- 0,21 g (2 mMol%) bis-(Tri-O-tolylphosphin)palladiumchlorid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 5,54 g (24,3 mMol) 6-Ethenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäureethylester in 30 ml einer Mischung von Triethylamin und Dimethylformamid (50 : 50) hinzugefügt.
- Die Mischung wurde auf Rückflußtemperatur ( 120ºC) erwärmt und mit 5 g (13,9 mMol) 2-[4-Brom-5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin versetzt. Diese Mischung wurde während 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 0,15 g (1,5 mMol%) Katalysator hinzugefügt. Die Mischung wurde während weiterer 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Während dieser Zeit wurde die Mischung mit weiteren 2 mMol% Katalysator versetzt.
- Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 50 ml Wasser gegossen. Die dabei entstandene Mischung wurde mit Diethyläther extrahiert, worauf der Ätherextrakt nacheinander portionsweise mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde.
- Die ätherische Lösung wurde konzentriert, worauf das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule und 20% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Dabei wurden 1,44 g cis-(±)-Ethyl-6-[2-[5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]ethenyl-2,2-diinethyl-1,3-dioxan-4-acetat erhalten.
- Das Protonenresonanzspektrum (200 MHz) einer Lösung des Produktes in Deuterochloroform zeigte Signale bei 8,2 (Dublett, 1H); 6,9 bis 7,7 (Multiplett, 7H); 6,3 (Dublett, 1H); 5,6 (Dublett von Dubletts, 1H); 4,3 (Multiplett, 2H); 4,0 (Quartett, 2H); 3,2 (Septett, 1H); 2,56 (Dublett von Dubletts, 1H); 2,4 (Dublett von Dubletts, 1H) und 1,3 bis 1,6 (Multiplett, 17H) ppm feldabwärts vom Tetramethylsilan-Signal.
- Eine Lösung von 1,44 g (2,84 mMol) cis-(±)-Ethyl-6-[2-[5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]ethenyl]-2-,2- dimethyl-1,3-dioxan-4-acetat in 15 ml Ethylacetat wurde mittels Wasserstoffgas (1 Atmosphäre) in Gegenwart von 20% Pd/C bei 25ºC während 4 Tagen katalytisch reduziert.
- Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, worauf das Filtrat konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in 4 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und 1-molarer Salzsäure (50 : 50) gelöst und während 3 Stunden gerührt. Danach wurde die Mischung durch Zugabe von 25%-iger Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt und die erhaltene Mischung während 30 Minuten gerührt.
- Diese Mischung wurde anschließend mit Wasser verdünnt, mit Diethyläther extrahiert und danach angesäuert. Die angesäuerte wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab (R*,R* )-7-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure.
- Die rohe (R*,R* )-7-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptansäure aus der vorhergehenden Stufe wurde zwecks Lactonbildung während einer Stunde in Toluol unter Rückfluß erwärmt, wobei gleichzeitig Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung konzentriert und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule und 75% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei reines trans-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1- methylethyl)-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]-tetrahydro- 4-hydroxy-2H-pyran-2-on erhalten wurde; Fp. 182 bis 184ºC (nach Umkristallisation aus 10% Ethylacetat in Hexan).
- Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub2;:
- Berechnet: C 68,07%; H 6,19%; N 9,92%;
- Gefunden: C 67,76%; H 6,18%; N 9,57%.
- Das Infrarotspektrum des Produktes in einer Kaliumbromidpille zeigte Hauptabsorptionsmaxima bei 2965, 2871, 1719, 1591, 1511, 1478, 1228, 1145 und 1051 cm&supmin;¹.
- Das Protonenresonanzspektrum (200 MHz) einer Lösung des Produktes in Deuterochloroform zeigte Signale bei 8,82 (Dublett, 1H); 7,0 bis 7,9 (Multiplett, 7H); 5,2 (Dublett, 1H); 4,5 (Multiplett, 1H); 4,1 (Multiplett, 1H); 3,1 (Heptett, 1H); 2,3 bis 2,7 (Multiplett, 4H); 1,6 bis 1,8 (Multiplett, 4H) und 1,3 (Dublett, 6H) ppm feldabwärts vom Tetramethylsilan-Signal.
- Propenal (0,1 Mol, als 2-molare Lösung in Tetrahydrofuran) wurde im Laufe von 30 Minuten tropfenweise unter Rühren in eine auf 0ºC gekühlte Lösung von 0,11 Mol des Lithiumnatriumsalzes von Acetessigsäureethylester in 200 ml Tetrahydrofuran eingebracht. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Lösung 30 Minuten lang gerührt, worauf die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung und danach von 2-molarer Salzsäurelösung abgebrochen wurde.
- Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und danach mit Kochsalzlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 14 g 5-Hydroxy-3- oxo-6-heptensäureethylester, der mit einer geringen Menge des als Ausgangsmaterial verwendeten Acetessigsäureethylesters verunreinigt war.
- Unter Verwendung einer Spritze wurden 10 ml Luft durch eine Lösung von 10 mMol 5-Hydroxy-3-oxo-6-heptensäureethylester und 11 mMol in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöstem Tributylboran, das sich unter einer Stickstoffatmosphäre befand, hindurchgeblasen. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt, dann auf -78ºC gekühlt, worauf 12 mMol Natriumborhydrid zugesetzt wurden. Die Suspension wurde langsam auf 0ºC erwärmen gelassen. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion durch Zugabe von 30 mMol Eisessig abgebrochen. 30 ml Methanol und anschliessend 3m3 ml einer 30%-igen wäßrigen Wasserstoffperoxydlösung wurden zugegeben. Diese Mischung wurde während 60 Minuten bei 0ºC gerührt und danach zwischen Diethyläther und Wasser verteilt.
- Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wurde eingedampft und ergab rohen beta,delta-Dihydroxy-6-heptensäureethylester, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt wurde.
- Der rohe beta,delta-Dihydroxy-6-heptensäureethylester aus der vorhergehenden Verfahrensstufe wurde in einer Mischung von 30 ml Dichlormethan und 10 ml 2,2-Dimethoxypropan gelöst und mit 0,05 g Camphersulfonsäure versetzt, worauf die erhaltene Mischung über Nacht gerührt wurde. Konzentrieren des Reaktionsgemisches und Flash-Chromatographie des Rückstandes ergaben 1,1 g 6-Ethenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure-ethylester.
- Das Infrarotspektrum des Produktes als Flüssigkeitsfilm zeigte Hauptabsorptionsmaxima bei 2994, 1743, 1439, 1382, 1203 und 1170 cm&supmin;¹.
- Das Protonenresonanzspektrum (90 MHz) einer Lösung des Produktes in Deuterochloroform zeigte Signale bei 1,2 bis 1,5 (m, 10H); 1,60 (m, 1H); 2,48 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 4,05 (1, 2H, J = 7Hz); 4,35 (m, 1H) und 5,0 bis 6,0 (m, 3H) ppm feldabwärts vom Tetramethylsilan-Signal.
Claims (14)
1. Verbindung mit der Strukturformel I
worin
R&sub1; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolinyl,
9-Acridinyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-
oder 3-Indolyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl
oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl;
R&sub2; Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
Trifluormethyl; und
R&sub5; ein gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituierter gesättigter
carbocyclischer Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
2-Norbornyl, 2-Norbornenyl, Bicyclo[2.2.2.]octyl oder ein
R&sub3;,R&sub4;-substituierter Phenylrest der Formel II'
worin
R&sub3; Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor oder
Fluor; und
R&sub4; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Chlor oder Fluor darstellen;
bedeuten oder eine davon abgeleitete Hydroxysäure mit
geöffnetem Ring und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche die Formel Ia
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind, aufweist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche die Formel Ib
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind, aufweist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, mit dem Namen trans-(±)-6-[2-
{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-pyridinyl)-1H-
pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
5. Verbindung nach Anspruch 2, welche ein Glied der aus
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-
chinolinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-
pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-1,3'-
bi-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-
on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorpheny1)-1-(1H-imidazol-4-yl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-5-(4-fluorphenyl)-
3-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(9-Acridinyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(2-Benzothiazolyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-
thienyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-
pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(2-furanyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
und
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(1H-
pyrrol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on
bestehenden Gruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, welche ein Glied der aus
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-
pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-
chinolinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-1,3'-
bi-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-
2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-5-(4-fluorphenyl)-
3-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-
hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(9-Acridinyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-
hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(2-Benzothiazolyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl]-3-(1-methylethyl)-1-(2-
thienyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-
pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(2-furanyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on und
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(1H-
pyrrol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on
bestehenden Gruppe ist.
7. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine
hypocholesterinämisch wirksame Menge einer Verbindung nach den
Ansprüchen 1 bis 6 in Kombination mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Trägerstoff.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der
Strukturformel I
worin
R&sub1; 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2-, 3- oder 4-Chinolinyl,
9-Acridinyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-
oder 3-Indolyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Thienyl
oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl;
R&sub2; Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
Trifluormethyl; und
R&sub5; ein gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen substituierter gesättigter
carbocyclischer Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
2-Norbornyl, 2-Norbornenyl, Bicyclo[2.2.2.]octyl oder ein
R&sub3;,R&sub4;-substituierter Phenylrest der Formel II'
worin
R&sub3; Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor oder
Fluor; und
R&sub4; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Chlor oder Fluor darstellen;
bedeuten, oder einer davon abgeleiteten Hydroxysäure mit
geöffnetem Ring und deren pharmazeutisch annehmbaren
Salzen, welches die folgenden Verfahrenschritte aufweist:
a) zunächst Umsetzung einer Verbindung mit der
Strukturformel II
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind, mit
einem Niederalkylester von 6-Ethenyl-2,2-dimethyl-
1,3-dioxan-4-essigsäure, um eine Verbindung mit der
Strukturformel IIIb
niederalkyl
zu erhalten,
b) Hydrolyse des Produktes aus Stufe a) zu der
entsprechenden Säure und, sofern erwünscht, Cyclisierung
der entstandenen Säure, um das entsprechende Lacton
zu erhalten, oder alternativ
c) katalytische Reduktion des Produktes aus Stufe a),
um einer Verbindung mit der Strukturformel IIIa
niederalkyl
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind, und
d) Hydrolyse des Produktes aus Stufe c) zu der
entsprechenden Säure und, sofern erwünscht, Cyclisierung
der entstandenen Säure zu dem entsprechenden Lacton
oder Überführung in ihre pharmazeutisch annehmbare
Salze.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie in Anspruch
8 definiert, welche die Formel Ia
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind, aufweist.
10. Verbindung zur Herstellung einer Verbindung,wie in Anspruch
8 definiert, welche die Formel Ib
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie oben definiert sind, aufweist.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie in Anspruch
9 definiert, mit dem Namen
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl}ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie in Anspruch
9 definiert, welche ein Glied der aus
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-
chinolinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-
pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-1,3'
bi-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-
on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazo1-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-5-(4-fluorphenyl)-
3-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(9-Acridinyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(2-Benzothiazolyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-
thienyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-
pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(2-furanyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on und
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(1H-
pyrrol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on
bestehenden Gruppe ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie in Anspruch
10 definiert, welche eine Glied der aus
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-
pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-
chinolinyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-1,3'-
bi-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-
2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(1H-imidazol-4-yl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-5-(4-fluorphenyl)-
3-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-
hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(9-Acridinyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-
hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{1-(2-Benzothiazolyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(2-
thienyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-
pyran-2-on,
trans-(±)-6-[2-{5-(4-Fluorphenyl)-1-(2-furanyl)-3-
(1-methylethyl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on und
trans-(±)-6-[2-{5-(4-F1uorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-(1H-
pyrrol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl}-ethenyl]tetrahydro-4-hydroxy-
2H-pyran-2-on
bestehenden Gruppe ist.
14. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6
oder von nach den Ansprüchen 8 bis 13 hergestellten
Verbindungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung,
welche für die Inhibierung der Biosynthese von Cholesterin
bei Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen,
verwendbar ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88232786A | 1986-07-07 | 1986-07-07 | |
| US07/048,473 US4808621A (en) | 1986-07-07 | 1987-05-18 | Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3788982D1 DE3788982D1 (de) | 1994-03-17 |
| DE3788982T2 true DE3788982T2 (de) | 1994-05-19 |
Family
ID=26726151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3788982T Expired - Fee Related DE3788982T2 (de) | 1986-07-07 | 1987-07-06 | Trans-6-[2-(N-heteroaryl)-3,5-disubstituiertes)pyrazol-4-yl)-ethyl] oder -ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808621A (de) |
| EP (1) | EP0252476B1 (de) |
| JP (1) | JPH07116182B2 (de) |
| CA (1) | CA1286671C (de) |
| DE (1) | DE3788982T2 (de) |
| ES (1) | ES2061451T3 (de) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO881411L (no) * | 1987-04-14 | 1988-10-17 | Bayer Ag | Substituerte pyrroler. |
| US4824959A (en) * | 1988-02-18 | 1989-04-25 | Bristol-Myers Company | Intermediates for antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| US5026698A (en) * | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
| GB8907656D0 (en) * | 1989-04-05 | 1989-05-17 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| JP2966592B2 (ja) * | 1991-07-20 | 1999-10-25 | 萩原 義秀 | 安定化されたヒトモノクローナル抗体製剤 |
| US6169086B1 (en) | 1997-01-27 | 2001-01-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives |
| CN1105707C (zh) * | 1997-01-27 | 2003-04-16 | 第一制药株式会社 | 吡唑衍生物 |
| FR2795726A1 (fr) * | 1999-06-30 | 2001-01-05 | Aventis Cropscience Sa | Nouveaux pyrazoles fongicides |
| AU2002318041B2 (en) | 2001-07-13 | 2008-01-03 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| WO2003018555A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of indole derivatives |
| US20050272770A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-12-08 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
| US7183285B2 (en) * | 2004-04-29 | 2007-02-27 | Pharmix Corp. | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
| US20060084695A1 (en) * | 2004-04-29 | 2006-04-20 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
| US7199126B2 (en) * | 2004-04-29 | 2007-04-03 | Pharmix Corporation | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
| US20050282883A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-12-22 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
| US7163945B2 (en) * | 2004-04-29 | 2007-01-16 | Pharmix Corp. | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
| US20060111436A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-05-25 | John Griffin | Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase |
| ATE439347T1 (de) | 2004-11-23 | 2009-08-15 | Warner Lambert Co | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptansäure- derivate als hmg-co-a-reductase-inhibitoren zur behandlung von lipidemia |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| WO2006087630A2 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Warner-Lambert Company Llc | OXYPYRAZOLE HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS |
| US8322093B2 (en) * | 2008-06-13 | 2012-12-04 | Tindall Corporation | Base support for wind-driven power generators |
| EP2308866A1 (de) * | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| HU198711B (en) * | 1984-06-22 | 1989-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing mevalolacton, derivatives and pyrazol analogues and pharmaceutical composition containing them |
| DE3528753A1 (de) * | 1985-08-10 | 1987-02-19 | Bayer Ag | Substituierte pyrazolin-5-one |
-
1987
- 1987-05-18 US US07/048,473 patent/US4808621A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-16 CA CA000539833A patent/CA1286671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-06 EP EP87109726A patent/EP0252476B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-06 DE DE3788982T patent/DE3788982T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-06 JP JP62167133A patent/JPH07116182B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-06 ES ES87109726T patent/ES2061451T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4808621A (en) | 1989-02-28 |
| DE3788982D1 (de) | 1994-03-17 |
| JPS6388179A (ja) | 1988-04-19 |
| EP0252476A2 (de) | 1988-01-13 |
| CA1286671C (en) | 1991-07-23 |
| EP0252476B1 (de) | 1994-02-02 |
| EP0252476A3 (en) | 1989-10-18 |
| JPH07116182B2 (ja) | 1995-12-13 |
| ES2061451T3 (es) | 1994-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3788982T2 (de) | Trans-6-[2-(N-heteroaryl)-3,5-disubstituiertes)pyrazol-4-yl)-ethyl] oder -ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. | |
| DE2915037C3 (de) | Neue N-substituierte Moranolinderivate | |
| DE69113148T2 (de) | Thioxo-Heterocyclen und ihre pharmazeutische Verwendung. | |
| AT392276B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydrocarbazol-derivaten | |
| DE60007329T2 (de) | N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren | |
| DE3435745C2 (de) | 2-[3-[4-(3-Phenyl)-1-piperazinyl]propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| CH643736A5 (de) | Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend imidazolderivate oder deren salze. | |
| EP1087946B1 (de) | Arylalkanoylpyridazine | |
| DE19856475A1 (de) | Nichtsteroidale Entzündungshemmer | |
| DE69329894T2 (de) | Arylamidderivate | |
| DD213920A5 (de) | Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen | |
| DE69126433T2 (de) | 1,4-disubstituierte piperazine | |
| DE2940833A1 (de) | 2-methyl-dihydropyridin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| EP1611094B1 (de) | Pyrazolverbindungen | |
| DE69206725T2 (de) | Benzolsulfonamidderivate als 5-Lipoxygenasehemmer | |
| DE3851856T2 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DE69719511T2 (de) | Antivirale 2,4-pyrimidindion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD223452A5 (de) | Verfahren zur herstellung von piperidinochinazolinen | |
| DE3852332T2 (de) | 4-Thiochinazolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen. | |
| DE4117750A1 (de) | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE69026087T2 (de) | Substituierte 2-imidazoline und verfahren zur herstellung sowie deren verwendung | |
| DE69526413T2 (de) | Heterocyclische Carboxyalkylderivate | |
| DE69529807T2 (de) | Neue Parabansäure-Derivate als Aldose-Reduktase Inhibitoren | |
| DE68913167T2 (de) | Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate. | |
| DE3223877C2 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |