DE2940833A1 - 2-methyl-dihydropyridin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel - Google Patents

2-methyl-dihydropyridin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel

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DE2940833A1 DE19792940833 DE2940833A DE2940833A1 DE 2940833 A1 DE2940833 A1 DE 2940833A1 DE 19792940833 DE19792940833 DE 19792940833 DE 2940833 A DE2940833 A DE 2940833A DE 2940833 A1 DE2940833 A1 DE 2940833A1
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Description

T 51 993
Anmelder: Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.
No. 3, 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka, Japan
2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel
Die Erfindung betrifft eine neue 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung sowie ihre Salze, insbesondere eine neue 2-Methyldihydropyridin-Verbindung und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die vasodilator!sehe und antihypertensive Aktivitäten (Wirksamkeiten) aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel (Arzneimittel) fur die therapeutische Behandlung von cardiovasculären Störungen und der Hypertension bei Menschen·
Auf dem hier in Rede stehenden Gebiet sind beispielsweise die nachfolgend angegebenen Dihydropyridin-Verbindungen bereits bekannt:
Jl
A-I CH3OOC-Tj^N- COOCH. (US-Patentschrift 3 485 847)
CH3 H ^CH3 (Ni £e dip ine)
Ö30018/069S
A-2 C2H5OOCx
CH
3 H
0OC2H5
:n
(deutsche Offenlegungsschrift 26 29 892)
A-3 C2H5OOC TCOOC2H5
CH
A V
3 H
OH
(deutsche Offenlegungs· schrift 26 29 892)
Gegenstand der Erfindung sind neue, wertvolle 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindungen und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die strukturell charakterisiert sind durch einen Substituenten in der 3-Stellung des Dihydropyridine Ringes bzw· -Kerns und die eine höhere Aktivität aufweisen als die bekannten Verbindungen, wie sie beispielsweise oben angegeben sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze·
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein wertvolles pharmazeutisches Mittel (Arzneimittel), das als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mindestens eine 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel,enthält, das braueh-
Ö30018/0698
bar ist als vasodilatorisches und antihypertensives Mittel.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von cardiovasculären Störungen, wie z.B. einer Coronarinsuffizienz, von Angina pectoris oder eines Myocardinfarkts und der Hypertension.
Die erfindungsgemäße 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung kann durch die allgemeine Formel dargestellt werden
,3
(D
worin bedeuten:
R Phenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Tri fluorine thylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Allyloxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Tolyl, 4-Pyridyl oder 2-Thienyl,
R Propyl, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxy-
äthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl,
3 R niederes Alkyl und
R Di(niedrig)alkoxymethyl, F&rmyl, Hydroxymethyl oder Cyano,
030016/0698
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl darstellt,
2 4 2
R 2-Hydroxyäthyl und R Cyano oder Formyl oder R Propyl oder Isopropyl bedeuten.
Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindung der oben angegebenen Formel (i) sei bemerkt, daß es sich dabei um ein Paar von zwei optischen Isomeren handeln kann als Folge des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Stellung 4 des Dihydropyridin-Ringes bzw. -Kerns und daß daher dieser Typ von Isomeren ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegt und auch durch die gleiche Formel (i) umfaßt wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (i) kann nach einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, die durch die nachfolgenden Reaktionsschemata erläutert werden:
I.) Synthese der Grundstruktur: Ί.) Verfahren \
R^CH=C-CO-R* + CH3-C=CH-COOR^
COOR3 L
2 .
worin bedeuten:
1 g
R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,
2 RQ Propyl, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phen-
oxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-methylamino)· äthyl und
030018/0698
R Di(niedrig)alkoxymethyl/
mit der Maßgabe, daß dann, wei
Propyl oder Isopropyl bedeutet·
2.) Verfahren 2
0I
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl darstellt, R
H a • (1-2)
worin bedeuten:
R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,
a a 1
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl darstellt, R Propyl oder Isopropyl bedeutet·
II.) Transformationen einer funktioneilen Gruppe
3.) Verfahren 3
R1 Rl
3 2 1
Hydrolyse ^OOcJL^l
' ,XX.
XOOR
, > ir
(i-i)
H Ka CH3' {J 'CHO
(1-3)
worin bedeuten:
12 3 4
R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,
a 1
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl darstellt,
R Propyl, Isopropyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet.
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4») Verfahren 4
CH- ^N ^xCHO
ύ Η
CI-3)
Reduktion R2
RJ
CH3-»J- -CH,0H
(1-4)
worin bedeuten:
12 3
R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,
1 2
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl darstellt, R
Propyl oder Isopropyl bedeutet·
5.) Verfahren 5
CHO
(1-3')
(i) Hydroxylamin · oder ein Salz-.davbn R2OOC
(ü) Dehydratisierungsmittel
COOR^
(1-5)
worin bedeuten:
1 3
R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen und
R. Propyl, Isopropyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Xthoxyäthyl, 2-Phenoxyöthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl darstellt, 2 R, Propyl, Isopropyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutete
Ö30018/069S
6») Verfahren 6
R1 R1
R^OCH2CH2OOcI COOR3 ^^
CN ^
(Hc) (1-6)
worin bedeuten:
1 3
R und R jeweils die oben angegebenen !Gruppen ■ und R2 Acyl.
7.) Verfahren 7
3H
CIld) a-n
worin bedeuten:
1 "i A. R , R und R jeweils die oben angegebenen Gruppen,
a
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl darstellt,
2
R Propyl oder Isopropyl bedeutet·
Der hier für R verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bzw. "Niedrigalk yl" umfaßt C--C,-Alkyl, vorzugsweise C.-CL-Alkyl, insbesondere normales geradkettiges (unverzweigtes) Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder dgl.
Der fur R und R verwendete Ausdruck "Di(niedrig)alkoxymethyl" umfaßt
030018/0898
29A0833
■ Di-(G.-C^-geradkettiges und verzweigtkettiges niedrigalkoxy)methyl, vorzugsweise C.-C_-^lkoxymethyl, wie Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl, Dipropoxymethyl oder dgl.
Der für R verwendete Ausdruck "Acyl" umfaßt ein konventionelles e
Acyl, vorzugsweise Alkanoyl, insbesondere niederes Alkanoyl, wie C--C.-Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl und dgl.) oder dgl.
Die in den Verfahren 1 und 2 verwendeten Ausgangsverbindungen (H-I) und (II-2) umfassen neue und bekannte Verbindungen und die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung von 4-substituiertem Acetoacetat (Ha) oder (II.,) mit einem Aldehyd (Hp) au^ konventionelle Weise entsprechend den nachfolgend angegebenen Reaktionsschemata:
R1-CHO + R^-COCH2COOR3 > R^CH=C-CO-R4
COOR3 > (IIA) (II-l)
13 4 worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
© R1-CH0 + CH COCH2COOR2 > R^CH-C-COCH,
COOR2
1 2 worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
030018/069*
Die in den Verfahren 1 und 2 verwendeten anderen Ausgangsverbindungen (ill—1) und (III-2) können hergestellt werden aus einer 4-substituierten Acetoacetat-Verbindung (ill.) oder (III.,) und Ammoniak oder einem Salz davon, wie in den nachfolgenden Reaktionsschemata angegeben:
(T) CH3-C-CH2COOR^ + NH3 —> CH3-C=CH-COOR2
(IIIA) (III-l)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat·
VC-CH2COOR;5 + NH3 __> rJ-C-CH-COOR2 O
worin R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, a
Außerdem kann die in dem Verfahren 6 verwendete Ausgangsverbindung (II.) nach einem Verfahren entsprechend dem nachfolgend angegebenen Reaktionsschema hergestellt werden und die Verbindung (I-8) kann auf ähnliche Weise wie in dem Verfahren 2 hergestellt werden, woran sich das vorstehend erwähnte Verfahren 3 anschließt:
JL (i) Hydroxylamin- R HOCH2CH2OOC ICOOR3 hydrochlorid ^ ^cH2CH2OOC X
ΊΓ jT (ii) (R2J2O J[ JL
CH3 N CHO 3 h
(1-8)
030018/0695
13 2
worin R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben*
Die Verfahren zur Herstellung der 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung (i) werden nachfolgend näher erläutert.
T.) Verfahren T
Dieses Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung (1-1·) durch Umsetzung einer Verbindung (II—1) mit einer Aminoverbindung (III—1)·
Jede der Ausgangsverbindungen (II—1) und (III-I) umfaßt die geometrischen eis- und trans-Isomeren als Folge der Doppelbindung in ihren Molekülen und daher kann nach diesem Verfahren die Verbindung (i-i1) hergestellt werden nach irgendeiner beliebigen Reaktionsfolge, bei dem eines der geometrischen Isomeren der Verbindung (II—1) umgesetzt wird mit einem der geometrischen Isomeren der Verbindung (III-I) und daher umfaßt dieses Verfahren alle Isomeren und optischen Gemische der Isomeren dieser Ausgangsverbindungen (II-1) und (III-I).
Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, sie kann aber auch in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder anderen konventionellen Lösungsmitteln, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart eines Agens, wie z.B. einer Säure (wie Essigsäure), einer Base (wie Pyridin oder Picolin) oder in einer konventionellen Pufferlösung
030018/069S
beschleunigt werden· Diese Agentien wirken als Reaktionsbeschleuniger und sie können auch als Lösungsmittel verwendet werden, wenn sie flüssig sind. Die Umsetzung kann auch durch Erwärmen oder Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktionsbedingungen können variieren in Abhängigkeit von der Art der Reaktanten, des Lösungsmittels und/oder des anderen Agens, wie oben erwähnt, die eingesetzt werden·
Bezüglich der Art der Reaktion dieses Verfahrens sei bemerkt, daß es alternativ durchgeführt werden kann, beispielsweise durch Umsetzung der 4-substituierten Acetoacetatverbindung (H*) m** ^em Aldehyd (ilj in Gegenwart der Aminoverbindung (lll-i)·
2.) Verfahren 2
Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (l-2) durch Umsetzung einer Verbindung (11-2) mit einer Aminoverbindung (III-2).
Dieses Verfahren ist im wesentlichen das gleiche wie das Verfahren und es kann daher durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung (II-2) mit der Verbindung (UI-2) auf die gleiche Weise wie für das Verfahren 1 angegeben. Das heißt, es können die gleichen Reaktionsbedingungen (z.B. die gleiche Reaktionstemperatur, das gleiche Lösungsmittel, der gleiche Beschleuniger und dgl.) und das gleiche alternative Reaktionsverfahren, wie es im Verfahren 1 angegeben worden ist, auch auf dieses Verfahren angewendet werden, vorausgesetzt, daß die Verbindung (II-2) oder die alternativen Reaktanten (Π.,) und (Hg) und die Verbindung (III-2) in diesen Verfahren anstelle der Verbindung (II—1) oder der alternativen Reaktanten (II.) und (Hg) bzw. der Verbindung (HI-I) wie in dem Verfahren 1 verwendet
030018/0695
294083ft
werden.
3») Verfahren 3
Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-3) durch Hydrolyse einer Verbindung (i-l).
Die Verbindung (i-l) kann hergestellt werden nach dem oben erläuterten Verfahren (Verfahren 1 und 2). Bei diesem Verfahren wird die Di(niedrig)alkoxymethylgruppe für R der Verbindung (1-1) in eine Formylgruppe überführt.
Die Hydrolyse kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wie sie auf die Spaltung (Verseifung) einer sogenannten Acetalfunktion in die entsprechende Carbonylfunktion anwendbar ist, vorzugsweise z.B. durch eine saure Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl·),oder eines sauren Ionenaustauscherharzes·
Diese Hydrolyse kann in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Äthanol, Methanol, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, einer beliebigen Mischung davon oder einer Pufferlösung davon durchgeführt werden· Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
030018/0695 ORIGINAL
4.) Verfahren 4
Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-4) durch Reduktion der Verbindung (1-3).
Die Reduktion kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, wie sie auf die Reduktion einer Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe anwendbar ist, und die Reduktion wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie eines Alkalimetallborhydrids (z.B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dgl·) oder durch katalytische Reduktion, fur die ein bevorzugter Katalysator Palladium auf Kohle, Palladiumchlorid oder Rhodium auf Kohle und dgl. sein kann. Die Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuranuund dgl.,und dgl. durchgeführt* Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kuhlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Das Reduktionsverfahren kann in Abhängigkeit von der Art der Verbindung (1-3) in beliebiger Weise ausgewählt werden.
5.) Verfahren 5
Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-5) durch Umsetzung einer Verbindung (1-3) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon und die anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen Produkts mit einem Dehydratisierungsmittel.
Bei diesem Verfahren kann die Formylgruppe der Ausgangsverbindung
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(Ι-31) in die Hydroxyiminomethylgruppe überführt werden (erste Stufe) und anschließend wird diese Gruppe in die Cyanogruppe überführt (zweite Stufe). Ein bevorzugtos Hydroxylaminsalz kann sein ein Salz mit einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure und dgl·).
i) Erste Stufe
Die Reaktion dieser Stufe wird auf übliche Weise als sogenannte Oximierungsreaktion durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid, Siliciumtetrachlorid oder Titantetrachlorid); unter basischen Bedingungen, die durch eine Base, beispielsweise freies Hydroxylamin^erzeugt werden; oder in einer sauren oder basischen konventionellen Pufferlösung. Die Umsetzung wird in der Regel in einem geeigneten konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Äthanol, Methanol, Dimethylformamid oder in einer beliebigen Mischung davon durchgeführt und wei η die oben genannte Säure eine Flüssigkeit ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt. Das Reaktionsprodukt der ersten Stufe wird mit oder ohne Isolierung und/oder Reinigung der nachfolgenden zweiten Stufe unterworfen.
ii) Zweite Stufe
Das in dieser Stufe verwendete geeignete Dehydratisierungsmittel
umfaßt konventionelle organische oder anorganische Dehydratisierungs·
030018/0695
mittel, wie z.B. eine anorganische Säure (wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und dgl.), eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.), ein organisches Säureanhydrid (wie Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid und dgl.), ein organisches Säurehalogenid (wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Trichloracetylchlorid, Mesylchlorid, Tosylchlorid, Äthylchlorformiat, Phenylchlor— formiat und dgl·); eine anorganische Halogenverbindung (wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Zinn(lV)chlorid, Titantetrachlorid und dgl.); ein Carbodiimid (wie N^'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid und dgl.), N,N'-Girbonyldiimidazol; Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Äthoxyacetylen; 2-Äthyl-7-hydroxyisoxazoliumsalz, eine andere Phosphorverbindung (wie Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäureäthylester, Triäthylphosphat oder Phenylphosphat) und dgl. oder eine beliebige Mischung davon. Wenn eine Säure als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, kann die Umsetzung auch in Gegenwart ihres Salzes, wie z.B. eines Alkalimetallsalzes (wie eines Natrium- oder Kaliumsalzes) oder dgl., durchgeführt werden.
Diese Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Diäthylather, Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., durchgeführt und sie wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt, die ReaktiÖDstemperatur ist jedoch auf die oben angegebenen Bereiche nicht beschränkt«
030018/0698
6.) Verfahren 6
Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-6) durch Hydrolyse einer Verbindung (lic).
Bei diesem Verfahren wird die durch R in der Verbindung (lic)
repräsentierte Acylgruppe eliminiert durch Hydrolyse unter Bildung der 2-Hydroxyäthyl-Verbindung (1-6).
Die Hydrolyse wird auf konventionelle Weise durchgeführt, wie sie Üblicherweise auf eine Spaltung (Verseifung) einer sogenannten Esterbindung zu der Hydroxyfunktion angewendet wird, und sie wird vorzugsweise durchgeführt beispielsweise unter Anwendung einer basischen Hydrolyse, d.h. in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxide, -carbonats oder -bicarbonate (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und dgl.),oder unter Anwendung einer sauren Hydrolyse in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure, fur die geeignete Beispiele solche sind, wie sie in dem vorstehend beschriebenen Verfahren 3 angegeben sind.
Diese Hydrolyse kann vorzugsweise in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, DimethylsuIfoxid oder in einer beliebigen Mischung davon durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt.
7.) Verfahren 7
Dieses Verfahren betrifft die Herstellung einer Verbindung (1-7) durch
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Umsetzung einer Verbindung (lld) mit N-Methylbenzylamin.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Aceton, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Wasser und einem anderen konventionellen Lösungsmittel oder einer beliebigen Mischung davon durchgeführt·
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, für die geeignete Beispiele umfassen eine anorganische Base, wie z.B. ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat, -bicarbonat, -hydrid oder -amid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydrid, Kaliumamid und dgl.) oder eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetallalk y la t (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Lithiummethylat und dgl.), ein Salz einer organischen Säure (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dgl·), ein tertiäres Amiη oder eine Iminbase (wie Triäthylamin, Pyridin, Picolin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und dgl.) und dgl.
Außerdem wird diese Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalliodide, wie Lithiumiodid, Natriumiodid oder dgl·, zusätzlich zu der Base durchgeführt. Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen Beschränkungen und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
Erfindungsgemäß kann das gewünschte Reaktionsprodukt von der Reaktionsmischung abgetrennt und isoliert und unter Anwendung von Verfahren gereinigt werden, wie sie Üblicherweise für diesen
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Zweck angewendet werden, z.B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, durch Chromatographie, durch Ausfällung, durch Umkristallisation und dgl.
Zu geeigneten Beispielen für ein Salz der 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung (i) gehören ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wie z.B. ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat und dgl.) und ein organisches Säuresalz (wie ein Formiat, Acetat, Fumarat, Maleat, Aspartat, GIutamat und dgl.).
Die dabei erhaltene Verbindung (i) umfaßt häufig mindestens ein Paar von optischen Isomeren aufgrund der Anwesenheit eines asymmetri· sehen Kohlenstoffatoms in der vierten Position des 1,4-Dihydropyridin-Ringes bzw. -Kerns und sie kann in Form jedes optischen Isomeren oder in Form einer Mischung davon vorliegen. Eine racemische Verbindung kann in die optischen Isomeren aufgetrennt werden unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens für die Auftrennung einer racemischen Verbindung in die optischen Isomeren, wie z.B. durch chemische Auftrennung der Salze des Diastereoisomeren mit einer konventionellen optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Kampfersulfoneäure und dgl.).
Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindung (I) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, starke vasodilatorische und antihypertensive Aktivitäten (Wirksamkeiten) aufweisen und geeignet sind für die therapeutische Behandlung von cardiovasculären Störungen und der Hypertension, wie z.B. der Coronarinsuffizienz, von Angina pactoris oder des Myocardinfarkts und der Hypertension.
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-3S-U'::" .iJ.r Γ ::■
29Λ0833
Starke pharmakologische Aktivitäten (Wirksamkeiten) der erfindungsgemäßen Verbindung (i) treten insbesondere dann auf, wenn
sie strukturell charakterisiert sind durch den Rest R , der insbesondere ausgewählt wird aus der Gruppe PropyI, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl und 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl.
Insbesondere weist die Verbindung (i), worin beispielsweise (i)
1 2 3
R 3-Nitrophenyl oder 2-Chlorphenyl, R Isopropyl, R Methyl und
A Λ Ο
R Cyano bedeuten, und (ii) R 2-Trifluormethylphenyl, R Iso-
3 4
propyl oder 2-Phenoxyäthyl, R Methyl und R Hydroxymethyl oder Cyano bedeuten, stärkere therapeutische Effekte, wie sie oben erwähnt sind, auf als die weiter oben genannte bekannte Verbindung.
Außerdem eignet sich die Verbindung (i), worin beispielsweise (iii)
1 2 3
R 3-Nitrophenyl oder 2-Chlorphenyl, R Isopropyl, R Methyl
und R Dimethoxymethyl oder Formyl bedeuten und (iv) R 2-Trifluor-
2 3
methylphenyl, R Isopropyl oder 2-Phenoxyäthyl, R Methyl oder Äthyl und R Dimethoxymethyl, Diäthoxymethyl oder Formyl bedeuten, nicht nur als vasodilatorisches und anti hypertensives Mittel, sondern auch als Zwischenprodukt für die Herstellung der erfindungsgemäß noch mehr bevorzugten vasodilatorischen und antihypertensiven Mittel, wie sie weiter oben erläutert werden,.
Für therapeutische Zwecke wird die 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung (i) in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise von 1 bis 50 mg, verabreicht·
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bzw. Arzneimitt el enthalten als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) nindestens eine
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- 36-: Vj : -
2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung (l) und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 500 mg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 250 mg pro Dosierungseinheit für die orale und parenterale Verwendung.
Für den Fachmann auf diesem Gebiet ist ohne weiteres ersichtlich, daß die Menge des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) in der Dosierungseinheitsform bestimmt wird unter Berücksichtigung der Aktivität des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) sowie der Größe des Humanpatienten· Der aktive Bestandteil (Wirkstoff) kann in der Regel in einer festen Form, z.B. in Form von Tabletten, Körnchen, in Form eines Pulvers, in Form von Kapseln, Pastillen, Pillen oder Suppositorien oder in Form einer Suspension oder Lösung, wie z.B. in Form eines Sirups, einer Injektion, einer Emulsion, einer Limonade und dgl., vorliegen.
Zu Beispielen für pharmazeutische Träger oder Verdünnungsmittel gehören feste oder flussige nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Substanzen. Beispiele für feste oder flussige Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin, Akaziengummi, Erdnußöl, Olivenöl oder Sesamöl, Kakaobutter, Äthylenglykol oder andere konventionelle Substanzen. Der Tröger oder das Verdünnungsmittel kann auch ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, ein Wachs und dgl. umfassen.
Um die Brauchbarkeit der Verbindung (i) zu demonstrieren, werden nachfolgend einige pharmakologische Testergebnisse von einigen repräsentativen Verbindungen angegeben.
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Hypotensiver Effekt Testverfahren:
Es wurden fünf Wistar-Ratten pro Gruppe verwendet. Jedes Tier wurde in einem auf die Körpergröße abgestimmten Käfig eingesperrt (immobilisiert). Der Blutdruck wurde mittels einer Druck-Ubertragungsvorrichtung an der Femoralarterie gemessen und in Form von elektrisch integrierten Werten des mittleren Arteriendruckes aufgezeichnet und die Herzgeschwindigkeit bzw. Herzrate wurde unter Verwendung eines Impulswellendetektors bestimmt. Die Katheterisierung wurde unter einer schwachen Anästhesie mit Ather durchgeführt. Die Testverbindung wurde oral 3 Stunden nach Beendigung der Operation verabreicht.
Testverbindung Verbindung A-I : Nifedipine (Bezugsverbindung) Verbindung B Verbindung
Isopropyl-ester derö-Cyano-S-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
Isopropyl-ester der 4-(2-Chlorophenyl) 6—cyano-S-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
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Verbindung D Verbindung E Verbindung F Verbindung, q Testergebnisse
-jxr-
ppylester der 6-Cyano-4-C2-trifluoromethylphenyD-S-methoxy-
carbonyl^-methyl-l^-dihydropyridin 3-carbonsäure.
2-Phenoxyathyl.ester der 6-Cyano-4-C2-trifluorojnethylphenyl)-5-äthoxy-
carbonyl^-methyl-l^-dihydropyridin 3-carbonsöure.
Isopropyl^ster der 4- (2-Trifluoromethylphenyl)-6-hydroxymethyl-S-methoxy.
carbonyl-Z-methyl-l^-dihydropyridin 3-carbchsäure. .. -.'
2-Phenox)^ thyl-ester der 4- (2-Trifluoromethylphenyl)-S-thoxycarbonyl-6-hydroxythy1-2-me thy1-1,4-dihydropyridin 3-carbonsäure.
In der folgenden Tabelle I sind die Mittelwerte der maximalen Abnahme des Blutdruckes (in mm Hg) angegeben.
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29A0833
Tabelle I
"^\J)osis
Ve r bi nd υ η g ^^^-^^^ 		1 mg/kg 10 mg/kg
A-I -25.6 ± 1.5 -44.6 ± 1.2
B -44.6 ± 1.7 -50.0 ± 1.3
C -29.2 ± 3.0 -40.6 ± 2.2
D • -34.6 ± 0.9 -47.4 ± 1.3
E -22.8 ± 2.1 -44.2 ± 1.5
F- -18.0 ± 1.9 -46.6 ± 2.1
G -13.2 ± 3.3 -47.8 ± 2.4
Effekt auf den Coronarblutstrom Te st verfahren
Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg wurden mit einer intraperitonealen Dosis von Pentobarbitalnatrium von 35 mgAg anästhesiert. Nachdem der Thorax unter künstlicher Beatmung geöffnet worden war, wurde eine Strömungsmeßsonde an dem linken Verzweigungsast der Coronararterie befestigt. Der Blutdruck wurde in der Femoralarterie gemessen und die erfindungsgemöße Verbindung wurde
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- 7X-
intravenös injiziert. Es wurden die Werte bei dem Spitzen-Blut- strom gemessen·
Testergebnisse
Tabelle II
Zunahme des Coronarblutstromes (in %) Die Werte sind in % angegeben, bezogen auf die Kontrolle
^"*\^_ /ig/kg
Te s fc· Ve r bi η du ngerT~->^^^ 		10 100
A-I 89 72
B 181 219
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein»
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Herstellung der Ausgangsverbindungen für die Durchfuhrung der Verfahren 1 und 2
Herstellungsbeispiel 1
1.) Zu einer Lösung von 7,56 g 3-Nitrobenzaldehyd und 7,93 g Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat in 30 ml getrocknetem Benzol wurden 0,18 g Essigsäure und 0,17 g Piperidin zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang unter Ruckfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser azeotrop daraus entfernt wurde. Nach der Zugabe von Benzol zu der Reaktionsmischung wurde die Lösung nacheinander mit Wasser, mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 15,74 g eines öligen Ruckstandes, der an 470 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 25:1) als Eluierungsmittel eluiert wurde, wobei man 8,06 g eines gelben Öls von Methyl-4,4-dimethoxy-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat (Gemisch der eis- und trans-Isomeren) erhielt.
N.M.R. δ ppm (CDCiI3) : 3.45 (s),
3.48 (S)
3.88 (s)} (3H) 4.90 (S) 3.91 (s) 5.08 (s)
7.25 - 8.4 (5H, m).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 1 erhalten:
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2) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(2-methylbenzyliden )-acetoacetat (Gemisch der eis-and trans-Isomeren).
N.M.R. dppm (CDCiI3) : 2.33 (3H, s), 3.23 (s)
.3.42 (s)
3·64 (S)}(3H), 4·53 (S) 3.79 (s) S.04 (s)
6.8-7.4 (4H, m), 7.97 (s)
8.09 ()
3) Methyl-2-(2-chlorobenzyliden )-4,4-dimethoxyacetoacetat (Gemisch der eis- und trans-Isomeren).
N.M.R. 6ppm (CDCJl3) : 3.28 (s)
3.41 (s)
3·71 iS)}(3H), 4·68 ,
3.81 (s) 5.08 (s)
7-7.5 (4H, m), / 8.02 (s) }(1H)#
8.12 (s)
4) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(4-pyridylmethylen )-acetoacetat ( Gemisch der eis- jid trans« Isomer en).
N.M.R. «ppm (CDC^3) : 3.41 (S)}(6H),
3.48 (s)
3.82 (s))(3H)> 4.82 (s)}(1H)f 3.89 (s) 5.06 (s) 7.1-7.4 (2H, m), 7.73 (s)}(1H)>
7.83 (s) 8.5-8.8 (2H, m).
5) Methyl-2-(2-trifluoromethylbenzyliden )-4,4-dimethoxyacetoacetat (Gemisch der eis-v>nd transsomeren).
N.M.R. 6ppm (CDC)I3) : 3.28 (s) }
61 (s)}(3 3. 42 (S)
3. 84 Cs) 4. 62 (s)
3. 5. 06 (S)
7.2-7.8 (4H, m), 8.0-8.14 (IH, m). 6) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(2-methoxybenzyliden )-
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acetoacetat (Gemisch der cis-und trans-Isomeren). N.M.R. öppm (CDCJl3) : 3.39 (s)w6H·)
3.47 (S)
3.78 Cs)W6J1) 4.77 (s) 3.88 (s) ' 5.16 (s)
6.7-7.2 (m) j (4H) 8.15 (s) 7.3-7.9 (nj) ' 8.23 (s)
7) Methyl-2-(2-allyloxybenzyliden )-4,4-dimethoxyacetoacetat* (Gemisch der cis- und trans-Isomeren).
N.M.R. 6ppm (CDCJl3) : 3.3 (s)w6H)
3.4 (S)
3.73 (s) y £3H. 4.54 (2H, m),
3.78 (S)
4.71 (s) } (1H) 5.1-5.5 (2H, m),
5.07 (s)
5.8-6.22 (IH, m), 6.7-7.0 (m) } (4H)
7.2-7.4 (m) 8.14 (S) W111)
8.23 (s)
8) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(2-thenyliden )acetoacetat
(Gemisch der cis- v*ä trans- ]5omeren).
N.M.R. 6ppm (CDCiI3) : 3.45 (6H, s), 3.88 (s)
3.95 (S)
5.11 (s)}(1H)f 7-7.8 (3H, m), 5.17 (s)
8.06 (S)
9) Methyl-2-(2,4-dichlorobenzyliden )-4,4-dimethoxyacetoacetat (Gemisch der ~ cis-und trans-Isomeren). N.M.R. 6ppm (CDCiI3) : 3.39 (s)}(6H)
3.47 (s)
3·77 ^sh(3H), 4·77 (S)}(1H), 3.88 (s) 5.01 (s)
7.2-7.5 (3H, m), 7.97 (s)} (1H)#
8.08 (s)
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.Q-
10) Methyl-2-(3,4-dichlorobenzyliden )-4,4-dimethoxyacetoacetat (eines dercis-und trans-Isomeren).
F. 86.5 - 87.50C.
11) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(3,4-dimethoxybenzyliden )-acetoacetat (Gemisch der eis-und trans-Isomeren).
N.M.R. fippm (CDCA3) : 3.43 (s) }
3.49 (s)
3.87 (s)
3.92 (s)
3.93 (s)
4.87
(9H), 5.10 (S)
3.97 (s)
6.6 - 7.4 (3H, m), 7.80 (s) }(1H).
7.89 (s)
(12) 2-Pheno.xyüthylester der 2-(2-Trifluoromethylbenzyliden )acetessigsäure (Gemisch der eis-und trans-Is ome ren ).
N.M.R. δρρίη (CDC£3) : 2.18 (s) y rffi\
2.47 (S) 3.9-4.9 (4H, m), 6.8-8.2 (1OH, m).
(13) 2-Chloroöthyl-ester der 2-(2-Tri£luoromethylbenzyliden' )ace to essigsäure (Gemisch der cis- und trans» Is ome »η.).
N.M.R. 6ppm (CDCiL3) : 2.18 Cs) j
2.46 (s)
3.50 (t, J=6Hz) j 3.76 (t, J=6Hz)
4.34 (t, J=6Hz) j (2H) 7.3-7.9 (4H, m),
4.51 (t, J=6Hz) 7.95 (q, J=2.2Hz) 8.04 (q, J«2.2Hz)
(14) 2-Äthoxyöthyl-ester der 2-(2-trifluoromethylbenzyliden )acetessigsäure (Gemisch der eis-und trans- Isomeren).
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N.M.R. «ppm (CCjI4) : 1.10 (t, J»7Hz) } (<|H) f
1.18 (t, J=7Hz)
2.38 (S)
4.1-4.5 (2H, m), 7.3-8.0 (5H, m). (15) 2-Benzyloxyathyl-ester der 2-(2-Trifluoromethylbenzyliden )acetoessigsäure (Gemisch der cis-
trans-I someren).
N.M.R. «ppm (CCJl4) : 2.10 (s) } (3H) f 3.4-3.9(2H,m),
2.37 (S)
' 4.1-4.7 (m)>j 7.2-8.0 (1OH, m)
4.37 (s)
4.53 (S) J
Herstellung der erfindunqsqemäßen Verbindungen
Beispiel 1
1.) Eine Mischung von 8,0 g Methyl-4,4-dimethoxy-2-(3-nitrobenzyliden)acetoacetat und 4,07 g Isopropyl-3-aminocrotonat wurde 1 Stunde lang unter Ruhren auf 70 C erhitzt und das Ruhren wurde 1 Stunde lang bei 100 C und weitere 2,5 Stunden lang bei 120 C fortgesetzt. Nach dem Auflösen der Reaktionsmischung in Äthylacetat wurde die Lösung mit Wasser und mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei nan 11,03 g des Isopropylesters der S-Methoxycarbonyl-o-dimethoxymethyl^-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in Form eines gelborangen Öls erhielt.
N.M.R. Sppm (CDCJl3) : 1.13 (d, J=7.0Hz)} (6H)
1.27 (d, J«7.0Hz)
2.40 (3H, s), 3.47 (s) }(6H), 3.50 (s)
3.69 (3H, s), 5.0 (IH, Heptett, J«7.0Hz),
5.17 (IH, s), 6.04 (IH, s),
6.92 (IH, breit s), 7.2-8.2 (4H, m).
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2.) Der Isopropylester der S-Methoxycarbonyl-o-dimethoxymethyl-2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure wurde hergestellt durch Umsetzung von Methyl-2-benzyliden-4r4-dimethoxyacetoacetat, das aus Benzaldehyd und Methyl-4,4-dimethoxyacetoacetat auf die gleiche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 1 angegeben mit Isopropyl-3-aminocrotonat auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten wurde.
N.M.R. o-ppm (CDCJl3) : 1.11 (3H, d, J«=6.5Hz), 1.23 (3H, d, J=6.SHz), 2.37 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.96 (IH, Heptett, J=6.5Hz), 5.03 (IH, s), 6.03 (IH, s), 6.73 (IH, s), 7.0-7.4 (5H, m).
Die nachfolgend angegebenen Beispiele wurden auf praktisch die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 angegeben hergestellt:
3) Isopropyl-ester der S-Methoxycarbonyl-o-dimethoxyjnethyl-2-methyl-4-(2-tolyl) -1,4-dihydropyridin' -3-carbonsäure.
N.M.R. «ppm (CDCJl3) : 1.07 ( 3H, d, J=6r3Hz), 1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.32 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.96 (IH, H.eptett, J=6.5Hz), 5.20 (IH, s), 5.97 (IH, s), 6.65 (IH, s), 6.9-7.4 (4H, in).
4) Isopropyl-ester der5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-l,4-dihydro- · pyridin -3-carbonsäure, F. 115-117eC.
5) Isopropyl-ester der 4-(2-Chlorophenyl)-5-me thoxycsrbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin· -3-carbonsäure, F. 86-87.5°C.
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6) Isopropyl-esterder 4-(2-Trifluoromethylphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, F. 92-940C.
7) Isopropyl-ester der 5-M3thoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsaure, - F. 110-111.50C.
8) Isopropyl-esterder 4-(2-Allyloxyphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dime thoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin '-3-carbonsäure.
N.M.R. oppm (CDCJl3) : 1.01 (3H, d, J=6.5Hz), 1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.33 (3H, s), 3.46 (6H, s), 3.63 (3H, s), 4.4-
6.3 (8H, ro), 6.60 (IH, breit s), 6.7-7.5 (4H, m).
9) Isopropyl-esterder 5-Kethoxycarbonyl-ödimethoxymethyl-2-methyl-4-(2-.thienyl) -1,4-dihydropyridin -3-carbonsäüre.
N.M.R. 6ppm (CDCJl3) : 1.22 (3H, d, J<=6.5Hz), 1.28 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.07 (IH, Heptett, J=6.5Hz), 5.38 (IH, s),
6.04 (IH, s), 6.65-7.45 (4H, m).
10) Isopropyl-ester der 4-(2,4-Dichlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsöure.
N.M.R. «ppm (CDCJl3) : 1.07 (3H, d, J=6.5Hz), 1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.34 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.97 (IH, Heptett, J=6.5Hz), 5.39 (IH, s), 5.96 (IH, s), 6.65 (IH, s), 7.0-7.4 (3H, m).
11) Isopropyl-ester der 4-(3,4- Dichlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methy1-1,4-dihydropyridin -3-carbonsöure.
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N.M.R. δρρίη (CDCa3) : 1.18 (d, J=6.5Hz) }
1.25 (d, J«6.5Hz) 2.39 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.00 (IH, s), 5.00 (IH, heptet, J=6.5Hz), 6.03 (IH, s), 6.75 (IH, s), 7.0-7.5 (3H, m).
12) Isopropyl-esterder S-Methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l,4-
dihydropyridin -3-carbonsäure.
N.M.R. δρρίη (CDCa3) : 1.16 (3H, d,-J=6.5Hz), 1.25 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s),
3.41 (s)
3.43 (s)
3.45 (s)
3.49 (s)J
(6H),
3.79 (3H, s), 3.84 (6H, s), 4.99 (IH, s), 4.99 (IH, Heptett, J=6.5Hz), 6.03 (IH, s), 6.6-7.3 (4H, in).
13) Dipropyl-ester der 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-dipropoxymethyl-l,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure.
N.M.R. 6ppm (CDCA3) : 2.37 (3H, s), 5.02 (IH, s), 6.21 (IH, s), 6.88 (IH, breit s).
14) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)öthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diä thoxymethyl-4- (2-trif luoroiaethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
N.M.R. 6ppm (CDCJl3) : 1.1-1.3 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=6Hz), 3.48 (2H, s), 3.4-4.4 (8H, m), 5.63 (IH, s), 6.13 (IH, s), 6.71 (IH, s), 7.1-7.6 (9H, m).
15) 2-Phenoxyäthyl-ester der S-Äthoxycarbonyl-odiöthoxymethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine - 3- carbonsäure.
030018/0695
N.M.R. <5ppm (CDCJl3) : 1.0 _ 1.5 (9H, m),
2.37 (3H, s), 3.5-4.6 (1OH, m), 5.67 (IH, s), 7.12 (IH, s), 6.7-7.8 (1OH, m).
16) 2-Chloro.athyl-ester der S-Äthoxycarbonyl-6-diathoxymethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.- - '
N.M.R. 6ppm (CCJL4) : 1.0-1.5 (6H, m), 2.39 (3H, s), 3.4-4.5 (1OH, m), 5.5-5.7 (IH, m), 6.10 (IH, s), 6.55 (IH, s), 7-7.6 (4H, m).
17) 2-Äthoxyäthyl-ester der 5-Ä thoxycarbonyl-6-diöthoxymethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsüure.
N.M-.R. δρρίη (CCjI4) : 1.0-1.4 (12H, m),
2.38 (3H, s), 3.3-4.3 (12H, m), 5.5-5.7 (IH, m), 6.10 (IH, s), 6.47 (IH, s), 7.2-7.7 (4H, m).
18) 2-Benzyloxyöthyl-ester der 5-Äthoxycarbonyl-odi athoxymethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
N.M. R. δ ppm (CDCJl3) : 1.0-1.6 (9H, m) , 2.32 (5H, s), 3.4-4.4 (1OH, m), 4.47 (2H, s), 5.6-5.7 (IH, m), 6.11 (IH, s), 6.6-6.8 (IH, breit s), 7.2-7.7 (9H, m).
030018/0695
Beispiel 2
1.) Eine Mischung aus 19,62 g des 2-Phenoxyäthylesters von 2-(2-Trifluormethylbenzyliden)acetoacetat und 11,95 g Äthyl-2-amino-4,4-diäthoxycrotonat wurde 20 Stunden lang auf 100 bis 110°C und weitere 12 Stunden lang auf 120 bis 130°C erhitzt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in Äthylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet* Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei man 27,7 g eines rohen UIs erhielt, das an Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 50:1) als Eluierungsmittel eluiert wurde, wobei man 19,34 g des 2-Phenoxyäthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure erhielt.
N.M. R. fippm (CDCJl3) : 1.0 - 1.5 (9H, m),
2.37 (3H, s), 3.5-4.6 (1OH, m),
5.67 (IH, s), 7.12 (IH, s), 6.7-7.8 (1OH, m).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2-1 erhalten:
2) 2-Chloroäthyl-ester der S-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyI-4-(2 -tri fluoromethylpheny1)-2-me thy1-1,4· dihydropyridine-3-carbonsäure.
N.M.R. 6ppm (CCA4) : 1.0-1.5 (6H, m), 2.39 (3H, s), 3.4-4.5 (1OH, m), 5.5-5.7 (IH, m), 6.10 (IH, s), 6.55 (IH, s), 7-7.6 (4H, m).
0300 1 8/0695
3) 2-Äthoxyathyl-ester der 5- Äthoxycarbonyl-6-diöthoxymethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-roethyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsaure.
N.M.R. 6ppm (CCJl4) : 1.0-1.4 (12H, mj , 2.38 (3H, s), 3.3-4.3 (12H, m), 5.5-5.7 (IH, m), 6.10 (IH, s), 6.47 (IH, s), 7.2-7.7 (4H, m).
4) 2-Ben zyloxyifthyl -ester der 5-Äthoxycarbonyl-odiathoxymethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsaure. _
N.M.R. sppin (CDCi3) : 1.0-1.6 (9H, m) ,
2.32 (3H, s), 3.4-4.4 (1OH, m),
4.47 (2H, s), 5.6-5.7 (IH, m),
6.11 (IH, s), 6.6-6.8 (IH, breit s), 7.2-7.7 (9H, m)
5) 2-(N-Benzyl-N-methylamino)athyl-esterder 5-Äthoxycarbonyl-6-dia thoxyme thy1-4-(2-trifluoromethy1-phenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin «-3-carbonsäure.
N.M.R. «ppm (CDCA3) : 1.1-1.3 (9H, m),
2.17 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=6Hz), 3.48 (2H, s), 3.4-4.4 (8H, m), 5.63 (IH, s), 6.13 (IH, s), 6.71 (IH, s), 7.1-7.6 (9H, m).
6) Isopropyl„ester der S-Methoxycarbonyl-6-diraethoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin.. 3-carbonsäure.
N.M.R. 6ppm (CDCA3) : 1.13 (d, J=7.0Hz)
1.27 (d, J=7.0Hz)
2.40 (3H, s), 3.47 (s) }(6R)^ 3.50 (s)
3.69 (3H, s), 5.0 (IH, Heptett, J=7.0Hz),
5.17 (IH, s), 6.04 (IH, s), 6.92 (IH,
breit s), 7.2-8.2 (4H, m).
030018/0695
7) Isopropyl-ester der S-Methoxycarbonyl-o-dimethoxymethyl-2-methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
N.M.R. 6ppm (CDCA3) : 1.11 (3H, d, J=6.5Hz), 1.23 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.96 (IH, Heptett, J=6.5Hz), 5.03 (IH, s), 6.03 (IH, s), 6.73 (IH, s), 7.0-7.4 (5H, m).
8) Isopropyl-ester der 5-Methoxycarbonyl-ödime thoxyme thy 1 - 2 -me thy 1 - 4 - (2 - tolyl) -1 ,.4 - dihydro pyridiiv, -3-carbonsäure.
N.M.R. fippm (CDCJl3) : 1.07 (3H, d, J=6.5Hz), 1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.32 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.41 (3H, s) , 3.44 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.96 (IH, Heptett, J=6.SHz), 5.20 (IH, s), 5.97 (IH, s), 6.65 (IH, s), 6.9-7.4 (4H, m).
9) Isopropyl-ester der S-Methoxycarbonyl-o-dimethoxymethyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
I.R. ν N"i01 : 3300, 3200, 3070, 1710 (Schulter ),
1700, 1650, 1603, 1518, 1278, ■ · 1269, 1190, 1090, 960, 782 an"1
10) Isopropyl-ester der 4-(2-Chlorophenyl)-5-methoxycarbony1-6-dime thoxyme thy1- 2-me thy1-1,4-dihydropyri din 3-carbonsäure, . F. 86-87.5eC.
11) Isopropyl-ester der 4-(2- Trifluoromethylphenyl)-· 5-me thoxycarbonyl-6-dime thoxyme thy1- 2-methy1-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
I.R. ν ^i01 : 3400, 1720, 1690, 1653, 1493, ro ei χ
1319, 1310, 1278, 1206, 1095,
1035, 951, 768 cm"1.
030018/0695
12) Isopropyl-ester der S-Methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin 3-carbonsäure, ' F. 110-111.50C.
13) Isopropyl-ester der 4-(2- Allyloxyphenyl)-5-methoxycarbony1-6-dime thoxyme thy1-2-methy1-1,4-dihydropyridine-3-carbonsäure.
N.M.R. öppm CCDCA3) : 1.01 (3H, d, J=6.5Hz), 1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.33 (3H, s),
3.46 (6H, s), 3.63 (3H, s),
4.4-6.3 (8H, m), 6.60 (IH, breit s) ,
6.7-7.5 (4H, m)
14) Isopropyl-ester der 5-M.ethoxycarbony 1-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4-(2-thieny#-l,4-dihydror —. pyridin- -3-carbonsäure.■ -- ■"
N.M.R. 6ppm (CDCJl3) : 1.22 (3H, d, J«6.5Hz), 1.28 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.07 (IH, Heptett, J«=6.5Hz), 5.38 (IH, s ), 6.04 (IH, s), 6.65-7.45 (4H, m).
15) Isopropyl-ester der 4- (2 ^-Dichlorophenyl^S-me thoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
N.M.R. 6ppm (CDCJl3) : 1.07 (3H, d, J=6.5Hz),
1.21 (3H, d, J=6.5Hz), 2.34 (3H, s) , ~3.42 (3H, s), 3.46 (3H, s) , 3.64 (3H/ ' s)," 4.97 (IH, Heptett, J=6 .5Hz) ,5 . 39 (IH,' s), 5.96 (IH, s), 6.65 (IH, s), 7.0-7.4 (3H, m)
16) Isopropyl-ester der 4-(3,4-Dichlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methy1-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure. ~'
N.M.R. fippm (CDCJl3) : 1.18 (d, J*6.5Hz) } (6H)>
1.25 (d, J«6.5Hz)
2.39 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.00 (IH, s), 5.00 (IH, Hieptett, J=6.5Hz), 6.03 (IH, s), 6.75 (IH, s), 7.0-7.5 (3H, m).
030018/0695
17) Isopropyl-ester der S-Methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
N.M.R. δρρίη (CDCJl3) : 1.16 (3H, d, J-6.5Hz), 1.25 (3H, d, J=6.5Hz), 2.37 (3H, s), 3.41 (s)
3.43 (s)
3.45 (s)
3.49
(6H),
3.79 (3H, s), 3.84 (6H, s), 4.99 (IH, s), 4.99 (IH, Heptett, J=6.5Hz), 6.03 (IH, s), 6.6-7.3 (4H, m).
18) Dipropyl-ester der 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-dipropoxymethy1-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure.
N.M.R. δ ppm (CDCa5) : 2.37 (3H, s), 5.02 (IH, s), 6.21 (IH, s), 6.88 (IH, breit s).
030018/0695
55- : y-;y \:-.y ■■.
Beispiel 3
1.) Zu einer Lösung von 15,85 g des 2-Phenoxyäthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 159 ml Aceton wurden 15,85 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure bei Umgebungstemperatur unter Ruhren zugegeben und das Ruhren wurde 1,5 Stunden lang fortgesetzt· Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Aceton wurde im Vakuum entfernt. Der Ruckstand wurde in Athylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet· Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 13,56 g des 2-Phenoxyäthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-formyl-2-methyll,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in Form eines Öls.
N.M.R.' δρρίη (CDCJl3) : 1.22 (3H, t, J*7.5Hz), 2.40 (3H, s), 4.0-4.6 (6H, m), 5.71 (IH, s), 6.7-7.7 (1OH, m), 10.26 (IH, s).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3-1 hergestellt:
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2) Isopropyl-ester der ö-Formyl-S-methßxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
3) Isopropyl-ester der o-Formyl-S-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-tolyl)-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
F. 143-1440C.
4) Isopropyl-ester der 6-Formyl-S-jnethoxycarbonyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-1,4-dihydropyridin -3-carbo nsäure.
F.- 143-1450C.
5) Isopropyl·. ester der 4-(2-Chlorophenyl)-6-formyl-S-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridini -3-carbonsöure, Fi 102-1030C.
6) IsopTopyl-ester der 4-(2-Trifluoromethylphenyl)-6-f orinyl - 5 -nie thoxycarbonyl - 2 -me thyl -1,4 - dihydropyr idin ■;-3-carbonsäure, F. 83-850C.
7) Isopropyl-ester derö-Formyl-S-inethoxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin - 3-carbonsäure, F, 142-1430C.
8) Isopropyl-ester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-6-
formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin 3-carbonsäüre, F. 103-104.50C.
9) Isopropyl-esterder 6-Formyl-S-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-thienyl) -1,4-dihydropyridin -3-carbojisäure,
F. 114-1160C.
10) Isopropyl-ester der 4-(2,4- ichlorophenyl)-6-
formyl-5-methoxycarbonyl- 2-methyl-1,4-dihydropyridin 3-carbonsöure.
N.M.R. fippm (CDCJl3) : 1.07 (3H, d, J«=6.5Hz), 1.24 (3H, d, J=6.5Hz), 2.39 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.98 (IH, Heptett, J=6.5Hz), 5.51 (IH, s), 6.93 (IH, s), 7.0-7.4 (3H, m), 10.34 (IH, s).
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11) Isopropyl-ester der 4-(3,4-Dichlorophenyl) -6-formyl-S-methoxycarbonyl^-methyl-l^-dihydropyridin 3-carbonsäure, f(« 95-96°C.
12) Isopropyl-ester der 6-Formyl-S-methoxycarbonyl^- (3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l,4~dihydropyridin .-3-carbonsäure.
N.M.R. 6ppm CCDCA3) : 1.14 (3H, d, J«6.5Hz), 1.26 (3H, d, J=6.5Hz), 2.40 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (6H, s), 4.98 (IH, Heptett, J=6.5Hz), 5.05 (IH, s), 6.5-7.3 (4H, m), 10.44 (IH, s).
13) Dipropyl-ester der 6- Fbrmyl^-methyl^- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure, -
N.M.R. δρριη (CDCA3) : 0.87 (3H, t, J=7.SHz),
0.90 (3H, t, J=7.5Hz), 1.55 (2H, Sextett, J= 7.5Hz), 1.61 (2H, Sextett, J=7.5Hz), 2.44 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=7.5Hz), 4.13 (2H, t, J=7.5Hz), 5.28 (IH, s), 7.11 (IH, breit s), 7.4-8.2 (4H, in), 10.56 (IH, s).
14) 2-Hydroxyäthyl-ester der S-Äthoxycarbonyl-6- £ormyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin 3-carbonsäure.
N.M.R. δρρη (CDCJl3) : 5.25 (IH, s), 10.50 (IH, s) 15) 2-Äthoxyäthyl-ester der 5 - Äthoxycarbonyl-6-formyl-4 -(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure.
N-M.R. 6ppm (CDCZ3) : 1.14 (t, J«7Hz),
1.26 (t, J=7Hz)
2.43 (3H, s), 3.3-3.8 (4H, m), 4.0-4.5 (4H, m), 5.7-5.8 (IH, m), 6.8-7.0 (IH, m), 7.1-7.8 (4H, m), 10.27 (IH, s).
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16) 2-Benzyloxyathyl-ester derS-Äthoxycarbonyl-oformyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-1,4-" dihydropyridine -3-carbonsäure. - -'
N.M.R. Sppm (CCA4) : 1.23 (3H, t, J=7.5Hz),
2.40 (3H, s), 3.4-4.S (6H, m) ,
4.41 (2H, s), 5.7-S.8 (IH, m), 6.8-6.9 (IH, m), 7.2-7.8 (9H, m), 10.28 (IH, s).
17) 2-[N-Benzyl-N-methylamino] äthyl-ester der S-Äthoxycarbonyl-6-£ormyl-4-(2-trifluoroniethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure. * r
N.M.R. 6ppm (CDCZ3) : 1.23 (3H, t, J«7Hz), 2.19 -(3H, s·) , 2.41 (ΓΗ, s) , 2.63 (2H, t, J»7Hz), 3.Sl (2H, s) , 4-4.4 (4H, m), 5.71 (IH, breit' s) , 6.91 (IH, breit s), 7.2-7.7 (9H, m), 10.28 (IH, s).
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Beispiel 4
Eine Mischung aus 11,0 g des Isopropylesters der 5-Methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäure und 11 ml 6 η Chlorwasserstoffsäure in 110 ml Aceton wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Acetone wurde Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde sie auf pH 7,5 eingestellt· Die dabei erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen öligen Ruckstand, der sofort erstarrte unter Bildung von rohen gelborangen Kristallen des Isopropylesters der o-Formyl-S-methoxycarbonyl^-methyl-^CS-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsuure·
NMRSppm(CDCl ) : 1.13(3H, d, J=7Hz), 1.28(3H, d, J=7Hz), 1.79(3H, s) , 3.80(3H, s) , 5.02(1H, Heptett, J=7Hz), 5.27 (IH, s) , 7.11(1H, breit s) , 7.4-8.2(4H, m) , 10.60 (IK, s)
Beispiel 5
1.) Zu einer Lösung von 4,2 g des Isopropylesters von 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in 85 ml Äthanol wurden langsam portionsweise Über einen Zeitraum von 35 Minuten unter Kuhlen unter 0°C unter Ruhren 0,409 g Natriumborhydrid zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung
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mit einer 50 ^igen wäßrigen Essigsäurelösung angesäuert worden war, wurde das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt· Zu der dabei erhaltenen wäßrigen Suspension wurde Wasser zugegeben und das ausgefällte blaßgelbliche Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet· Dieses Pulver (3,89 g) wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3,05 g des Ieopropylesters der o-Hydroxymethyl-S-methoxycarbonyl·^- methyl-^CS-nitrophenylJ-l^-dihydropyridin-S-carbonsäure, F· bis 166 C, in Form eines gelben Pulvers erhielt.,
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5-1 hergestellt:
2) Isopropyl-ester der 6-Hydroxymethyl-S-methoxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure,· F· 132-133°C.
3) Isopropyl-ester der 6-Hydroxymethyl-S-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-tolyl)-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, F; 134-135.50C.
4) Isopropyl-ester der ö-Hydroxymethyl-S-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-1,4-dihydropyridin,-3-carbo.nsäüre, F.^ 182-1830C (Zers.) .
5) Isopropyl-ester der 4-(2-Chlorophenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methy1-1,4-dihydropyridin -3-carbo.nsäure, F. 122-1230C.
6) Isopropyl-esterder 4-C2-Trifluoromethylphenyl)-O-hydroxymethyl-S-methoxycarbonyl^-inethyl-l^- dihydropyridin -3-carbonsäure, F. 123-1250C.
7) Isopropyl-ester der6-tydroxymethyl-5-methoxy-
030018/0695
carbonyl-4-(2-methoxypheny1)- 2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, F. 142-1430C.
8) Isopropyl-ester der 4- (2-A.llyloxyphenyl) -6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin !-3-carbonsäure, F. 124-1250C.
9) Isopropyl-ester der 6-Hydroxymethyl-S-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-1,4-dihydropyridin 3-carbonsäure, F. 124.5-126°C.
10) Isopropyl-ester der 4-(2,4-Dichlorophenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l, 4-dihydropyridin -3-carbonsäure, ^ Fi 150-1510C.
11) Isopropyl-esterder 4-(3,4-Dichlorophenyl)-6-
hydroxyme thyl- 5-me thoxycarbony1-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, F. 122-1230C.
12) Isopropyl-ester der 6-{ty droxymethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, F. 123-1240C.
13) Dipropyl-ester der o-Hydroxymethyl^-methyl^- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure,
F. 118-12O0C.
14) 2-Phenoxyäthyl-ester der 5-Xthoxycarbonyl-4-(2-tri fluorome thylphenyl)-6-hydroxyme thyl-2-me thy1-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, F.^ 148-1490C.
15) 2-Äthoxyäthyl-ester de'r 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-trifluorome thylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, F.r 65-66.50C.
16) 2-Benzyloxyäthyl -ester der 5-Ä thoxycarbonyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin^-3-carbonsäure, F. 104-1060C.
030018/0695
- 69-
Beispiel 6
1.) Zu einer Lösung von 4,5 g des Isopropylesters der 6-Formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure in 35 ml Essigsäure wurden 0,97 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,43 g Natriumacetat zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem 4,14 g Essigsäureanhydrid zu dieser Reaktionsmischung zugegeben worden warervwurde die Mischung 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und dann weitere 4 Stunden lang bei 95 bis 100 C gerührt. Die Essigsäure und das Überschüssige Essigsäureanhydrid wurden im Vakuum entfernt, danach wurde Wasser zu dem Ruckstand zugegeben und es wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Diese wäßrige Suspension wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert und der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 4,88 g eines rötlichbraunen Öls erhielt, das an 150 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Benzol und Xthylacetat (Volumenverhältnis 10:1) als Eluierungsmittel eluiert wurde, wobei man 2,99 g rohe Kristalle erhielt« Diese wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei nan 1,89 g des Isopropylesters der o-Cyano-S-nethoxycarbonyl^- nethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure/ F. bis 150 C, in Form von gelben Prismen erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6-1 hergestellt:
2) Isopropyl-esterder o-Cyano-S-methoxycarbonyl-^- methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin -3-carbonsäure, F.. 130-131eC.
3) Isopropyl-esterder o-Cyano-S-methoxycarbonyl^- methyl-4- (2 -tolyl) -1,4-d.ihydropyrid.in -3-carbo nsäure, F.
4) Isopropyl-esterder ö-Cyano-S-methoxycarbonyl^- methyl-4- (4-pyridyl) -1,-4-dihydropyridin -3-carbonsäure,
F. 192-1950C (Zers.).
5) Isopropyl-esterder 4-(2-Chlorophenyl)-6-cyano-S-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin > -3-carbonsöure, F. 176-177PC.
6) Isopropyl-ester derö-Cyano-4-(2-trifluoromethylphenyl) -S-inethoxycarbonyl-2-methyl-l ,4-dihydropyridin 3-carbo.nsäure, F. 172-1730C.
7) Isopropyl-esterder 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4-(2-inethoxypheny]J-2-inethyl-l ,4-dihydropyridin -3-carbojisöure, F. 139-14O0C.
8) Isopropyl-ester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin -3-carbonsöure, F. 115-1160C.
9) Isopropyl-ester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-1,4-dihydropyridin -3-carbonsäure,
F. 129-131°C.
10) Isopropyl-esterder 4-(2,4-Dichlorophenyl)-6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin 3-carbonsäure, B. 141-1420C.
11) Isopropyl-esterder 4-(3,4-Dichlorophenyl)-6-
cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin 3-carbonsäure, Fi 159-16O0C.
12) Isopropyl-ester der o-Cyano-S-methoxycarbonyl^- (3,4-dimethoxyphenyl)-2-methy1-1,4-dihydropyridin 3-carbonsäure, F^ 124 .5-125 .50C.
13) Dipropyl-ester der 6-Cyano-2-methy.l-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure, , F, 138-14O0C.
14) 2-Phenoxyäthyl-ester der ö-Cyano-S-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin· -3-carbonsäure, F. 118-1190C.
15) 2-Hydroxyäthyl-ester der 6-Cyano-5- uthoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin·. -3-carbonsäure, F. 150.5-1520C.
030018/0695
16) 2-Äthoxyathyl-ester derö-Cyano-S-öthoxycarbonyl-4-(2-trifluoromethylphenyl) ^-methyl-l^-dihydropyridin -3-carbonsäure, F.· 104-1050C.
17) 2-Benzyloxyäthyl-esterder 6- Q'ano-S-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluoroinethylphenyl) -2-methyl-l,4-dihydropyridin -3-carbo nsäure, F. 146-147.50C.
18) 2-(N-Benzyl-N-methylainino)äthyl-ester.des 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-4-(2-tri£luoiOmethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin - 3-carbo nsöure hydrochloride, F. 203-2040C Cers.)
030018/0695
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 1,119 g des 2-Acetoxyöthylesters der 6-Cyanoö-äthoxycarbonyl^-methyl^-^-nitrophenylJ-i^-dihydropyridin-3-carbonsäure in 20 ml Äthanol wurden 5 ml einer wäßrigen Lösung von 0,346 g Kaliumcarbonat unter Ruckfluß und unter 2-stUndigem Rühren zugetropft. Nach dem Abkühlen wurde das Äthanol im Vakuum aus der Reaktionsmischung entfernt, danach wurde mit Essigsäure neutralisiert und 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man ein öl erhielt, das spontan kristallisierte unter Bildung von 0,94 g Kristallen des 2-Hydroxyäthylesters der o-Cyano-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, F. 150,5 bis 152°C.
Beispiel 8
Eine Mischung aus 5,20 g des 2-Chloräthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure, 3,63 g N-Methylbenzylamin und 0,2 g Natriumjodid in 10 ml Propylalkohol wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel in Vakuum aus der Reaktionsmischung entfernt worden war, wurden Wasser und Äthylacetat zu dem Ruckstand zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 6,98 g eines Ruckstandsöls, das an 210 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch · aus Benzol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 5:1) als Eluierungs-
030018/0695
mittel eluiert wurde unter Bildung von 3,67 g eines Öls des 2-(N-Benzyl-N-methylamino)öthylesters der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-di hydro· pyridin-3-carbonsöure·
N.M.R. S PPm(CDCl3): 1.1-1.3 (9H,m), 2.17 (3H.S),
2.33(3H^), 2.60(2H,t,J=6Hz), 3.48 (2Hfs), 3.4-4.4(8H,m)f 5.63 (IH, s) , 6.13 (IH,s), 6.71(lH,s), 7.1 - 7.#6 ΟΗ,πι).
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Claims (1)

  1. T 51 993
    Anmelder; Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd. No. 3» 4-chome, Doshomachi, Higashi-ku, Osaka, Japan
    Patentansprüche
    { 2-Methyl-dihydropyridin-Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    R1
    r2°oc I coor3
    CH '
    worin bedeuten:
    R Phenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl,
    2-Methoxyphenyl, 2-Allyloxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Tolyl, 4-Pyridyl oder 2-Thienyl,
    ο
    R Propyl, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl,
    3
    R niederes Alkyl und
    R Di(niedrig)alkoxymethyl, Formyl, Hydroxymethyl oder Cyano, *■
    030018/0
    ORIGINAL INSPFCTED
    1 2
    mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl bedeutet, R
    4 2
    2-Hydroxyäthyl und R Cyano oder Formyl oder R Propyl oder
    Isopropyl darstellen,
    sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
    2· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten:
    R Phenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl,
    2-Methoxyphenyl, 2-Allyloxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlor phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Tolyl, 4-Pyridyl oder 2-Thienyl,
    R Propyl, Isopropyl, 2-Chloröthyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Äthoxy-
    öthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-methyl amino)äthyl,
    ο R Methyl, Äthyl oder Propyl und
    4 R Dimethoxymethyl, Diöthoxymethyl, Dipropoxymethyl, Formyl,
    Hydroxymethyl oder Cyano.
    3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
    030018/0698
    daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-met hoxycarbonyl-2-Biet hyl-4-(2-tolyl)-l, 4-di hydropyridin-3-carbonsäure.
    6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(4-pyridyl)-1/4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2~Chlorphenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Trifluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-methoxyphenyl)«-2-methyl-l ,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methy1-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
    030018/0698
    es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-1,4-di hydropyridin-3-carbonsäure.
    12· Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2/4-DichlorphenylJ-o-hydroxymethyl-S-methoxycarbonyl^-methyl-i, 4-di hydropyridin-3-carbonsäure.
    13* Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(3,4-Dichlorphenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-S-carbonsäure.
    14. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methyl-l,4-di hydropyridin-3-carbonsäure.
    15. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Dipropylester der 6-Hydroxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure.
    16. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Phenoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl- 1,4-di hydropyridin-3-carbonsäure.
    17. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Äthoxyäthylester der 5-Äthoxy-
    030018/069S
    2940333
    carbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    18. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Benzyloxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-hydroxymethy1-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    19. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1/4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    20. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl-l, 4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    21. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-tolyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonstiure.
    22. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbon^l-2-methyl-4-(4-pyridyl)-l,4-di hydropyridin-3-carbonsäure.
    23. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
    daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Chlorphenyl)-
    030018/0S9S
    o-cyano-S-methoxycarbonyl^-methyl-i^-dihydropyridin-S-carbonsäure.
    24· Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet? daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-4-(2-trifluormethylphenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-l/4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    25. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4~(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure·
    26. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Allyloxyphenyl)-6-cyano~5-methoxycarbonyl-2-methyl-1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    27· Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    28. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2,4-Dichlorphenyl)-6~cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    29. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(3,4-Dichlor-
    030018/0698
    phenyl)~6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4--dihydropyridin-3-carbonsäure.
    30. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 6-Cyano-5-methoxycarbonyl-4-(3,4~dimethoxyphenyl)-2«-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    31. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Dipropylester der 6-Cyano-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3r5-dicarbonsäure.
    32. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Phenoxyäthylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l/4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    33. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Hydroxyäthylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäure.
    34. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Äthoxyäthylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    35. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Benzyloxyäthylester der 6-Cyano-5-äthoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l, A-
    030018/069S
    di hydffopyridin-3-carbonstiure.
    36. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester des 6-Cyano-5-athoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methy1-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäurehydrochloride.
    37. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 5-MethoxycarDonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    38. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Chlorphenyl)-5Hnethoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsüure.
    39. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Triflüormethylphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-l,4- di hydropyridin-3-carbonsäure.
    40. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Dipropylester der 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-dipropoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboneäure.
    41. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-öthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethyl-
    030018/0695
    phenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    42. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Phenoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    43. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Athoxyöthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl- 1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    44. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Benzyloxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-diäthoxymethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methy1-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure·
    45. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 5-Methoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    46. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-formyl-2-methy1-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure·
    47. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Isopropylester der 4-(2-Trifluormethylphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydro-
    Ö30018/06Ö8
    pyridin-vJ-carbonsHurei
    48. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den Dipropylester der 2-Methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-formyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure.
    49. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester der 5-Xthoxycarbonyl-6-formyl-4-(2-trifluormethylphenyl)~2-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    50. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Phenoxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-o-formyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    51. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Äthoxyäthylester der 5-A'thoxycarbonyl-6-formyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    52. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei handelt um den 2-Benzyloxyäthylester der 5-Äthoxycarbonyl-6-formyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-2-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
    53. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    030018/0698
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R^CH=C-CO-R4 COOR3
    (ii-i)
    mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
    CH.-C=CH-C00R2 3 , a
    NH
    .CHC00R 3 , a
    1 3 umsetzt, wobei in den obigen Formeln R und R die in den Ansprüchen
    1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben, R Propyl, Isopropyl, 2-Chloräthyl, 2-Athoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2-(N-Benzyl-N-methylamino)äthyl und R Di(niedrig)alkoxymethyl
    a 1
    bedeuten, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl dar-
    2
    stellt, R Propyl oder Isopropyl bedeutet·
    54. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CI-2J
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    * -CH=C-COCH
    COCH
    <W 3
    CE -Z) ■ a
    mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel umsetzt
    12 3
    wobei in den obigen Formeln R , R , R und B jeweils die in Anspruch 53 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß dann, wenn F
    propyl bedeutet.
    1
    daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl darstellt, R Propyl oder Iso-
    55· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R1
    R2OOC JL^COOR3
    CH. S CHO j n
    (1-3)
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH3 H Ra
    U-I)
    030018/0695
    hydrolysiert, wobei in den obigen Formeln R , R , R und R jeweils die in Anspruch 53 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl
    2 darstellt, R Propyl, Isopropyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet.
    56* Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    COOR3
    (1-4)
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1 R2OOC 1 COOR3
    ό Η (1-3)
    12
    reduziert, wobei in den obigen Formeln R , R und R die in Anspruch 53 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R 3· Isopropyl bedeutet.
    1
    daß dann, wenn R 3-Nitrophenyl darstellt, R Propyl oder
    57. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    0300 18/069S
    R1
    R^OOC JL COOR3
    CH3
    (1-5)
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1
    CH- "CHO ο rl
    (Ι-31)
    mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt und danach das dabei erhaltene Produkt mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt,
    1 wobei in den obigen Formeln R und R jeweils die in Anspruch
    angegebenen Bedeutungen haben und R, Propyl, Isopropyl, 2-Hydroxy öthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Phenoxyäthyl, 2-Benzyloxyäthyl oder 2- (N-Benzyl-N-methylamino)äthyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß dann,
    1
    wenn R 3-Nitrophenyl darstellt, R, Propyl, Isopropyl oder 2-
    Hydroxyäthyl bedeutet.
    58. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R1 HOCH2CH2OOC
    Ö30018/G698
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    „1
    CH3 CN
    CIIc)
    1 hydrolysiert, wobei in den obigen Formeln R und R jeweils die in
    Anspruch 53 angegebenen Bedeutungen haben und R Acyl bedeutet.
    59. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel ^l
    3 H a
    (1-7)
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1
    ClCH2CH2OOC.
    mit N-Methylbenzylamin umsetzt,
    13 4-
    wobei in den obigen Formeln R , R und R jeweils die in Anspruch 53 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß dann,
    1 2
    wenn R 3-Nitrophenyl darstellt, R Propyl oder Isopropyl bedeutet.
    030018/G69S
    60. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mindestens eine 2-Methyldihydropyridin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 52, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.
    030018/0698
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