DE3751978T2

DE3751978T2 - Dihydropyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung

Info

Publication number: DE3751978T2
Application number: DE3751978T
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Koike; Hiroshi Nishino; Masafumi Yoshimoto
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-09
Publication date: 1997-07-03
Anticipated expiration: 2007-10-10
Also published as: NO170084C; FI90543C; GR3022301T3; FI874451L; HUT47268A; CN1017897B; KR880005078A; DK529987D0; ES2059391T3; CA1309098C; EP0266922B1; JPS63253082A; HK1005726A1; NO874219D0; ZA877518B; DE3787346T2; RU1831476C; AU7953787A; JPH0331715B2; EP0266922A1

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Dihydropyridinderivaten und stellt ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Zusammensetzungen für ihre pharmazeutische Verwendung zur Verfügung.
Kreislauferkrankungen und Erkrankungen der Herzkranzgefäße gehören zu den häufigsten Todesursachen in den Industrieländern und selbst, wenn sie nicht zum Tod führen, können sie zur Behinderung oder zu schweren Benachteiligungen in der Lebensweise führen.
Trotzdem wurde die vollständige Ätiologie dieser Störungen nicht aufgeklärt, obwohl man festgestellt hat, daß gewisse Faktoren, insbesondere genetische und diätetische Faktoren beteiligt sind. Es besteht daher ein außerordentliches Bedürfnis für Arzneimittel zur Behandlung dieses schwerwiegenden Problems. Im Bestreben, Kreislauf- und Herzkrankheiten zu behandeln, hat man die Aufmerksamkeit auf zahlreiche verschiedene pharmakodynamische Aktivitäten gerichtet und die zu einer solchen Behandlung verwendeten Arzneimitteln haben zahlreiche unterschiedliche Strukturen, in Abhängigkeit von der speziellen pharmakodynamischen Aktivität, die man zu beeinflussen wünscht.
Unter den vielen Klassen von Arzneimitteln, die zur Verwendung für eine solche Behandlung vorgeschlagen wurden, haben einige Verbindungen eine 4-(substituierte Phenyl)-1,4-dihydropyridin-Grundstruktur und zu dieser allgemeinen Arzneimittelklasse gehören Nifedipin (das unter die in der GB-1 173 862 beschriebenen Verbindungen fällt) und Nicardipin (das zu den in der GB-B-1 155 502 offenbarten Verbindungen gehört). Alle diese Verbindungen haben eine 4-(Nitrophenyl)-2,6- dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester-Struktur gemeinsam.
Es wird jedoch angenommen, daß der den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten kommende Stand der Technik in Arzneim.- Forsch. 31, 1173 (1981) und in der EP-A-125 803 beschrieben ist. Beide Dokumente beschreiben Verbindungen, von denen angegeben wird, daß sie kardiovaskuläre Aktivität in etwa gleicher Weise als die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen. Die Verbindungen des Standes der Technik unterscheiden sich jedoch von denen der vorliegenden Erfindung in der Art der Estergruppe am 1,4-Dihydropyridinsystem. Obwohl der zuletzt genannte Stand der Technik Verbindungen offenbart, von denen einige eine Estergruppierung besitzen, welche ähnlich der der vorliegenden Erfindung ist, unterscheiden sich diese doch in der Gesamtstruktur der Verbindungen und insbesondere der Art der Gruppen in 2- und 6-Stellung des Dihydropyridinrings.
Andere verwandte Verbindungen sind in der EP-A-207 674, einem Dokument nach Art. 54(3) EPG, beschrieben, diese unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen darin, daß die Verbindungen des Standes der Technik eine Nitrooxygruppe in ihrer Molekülstruktur enthalten, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht aufweisen.
Noch weitere verwandte Verbindungen sind in der japanischen Patentveröffentlichung 61-158962 (vgl. Chem. Abstracts 106, 32851 b), der GB-B-2014134, EP 63365 und EP 106276 beschrieben. Alle diese Patentschriften offenbaren 2,6-Dimethyl-4- (substituiertes Phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-aralkylhetercyclo-5-alkylester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Dihydropyridinderivate der Formel (I)
worin
Ar eine Phenylgruppe mit mindestens einem unter Nitro-, C&sub1;- C&sub4;-Halogenalkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy- und Cyangruppen und Halogenatomen ausgewählten Substituenten bedeutet,
R eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe mit einem C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylsubstituenten, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe, eine Cinnamylgruppe oder eine C&sub1;- C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe, die mindestens einen unter Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen ausgewählten Substituenten aufweist, bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeutet (und ein Substituent an einem beliebigen der Kohlenstoffatome der Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppe sein kann),
R2a und R2b gleich oder verschieden sind und jeweils eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mindestens einen unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen und Halogenatomen ausgewählten Substituenten aufweist, bedeuten,
R³ eine Methylgruppe bedeutet, R&sup4; eine Aminogruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
wobei jedoch die Verbindung ausgeschlossen ist, in der Ar eine 3-Nitrophenylgruppe ist, R eine Isopropylgruppe ist, R¹ Wasserstoff ist, R2a und R2b gleich sind und jeweils eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeuten, R³ eine Methylgruppe ist, R&sup4; eine Aminogruppe ist und n die Zahl 1 bedeutet,
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft außerdem eine Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, die ein Dihydropyridinderivat im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das Dihydropyridinderivat mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz dieser ist.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes dieser zur Herstellung eines Arzneimittels, speziell zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen.
Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nachstehend ausführlicher beschrieben werden.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen verschiedene wertvolle pharmakologische Aktivitäten besitzen, wie Calciumantagonismus, antihypertensive und vasodilatatorische Aktivität sowie niedere Toxizität. Sie sind daher wertvoll als Arzneimittel zur Behandlung von kardiovaskulären Funktionsstörungen, wie Bluthochdruck und Angina pectoris.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet Ar eine Phenylgruppe, die mindestens einen und vorzugsweise nur einen Nitro-, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy oder Cyan- Substituenten oder mindestens einen und vorzugsweise einen oder zwei Halogen-Substituenten aufweist.
Besonders bevorzugt wird, daß Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die einen unter Nitrogruppen, Halogenalkylgruppen mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen (wie die Trifluormethyl- oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe), Halogenalkoxygruppen mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen (wie die Difluormethoxygruppe, Trifluormethoxygruppe oder 2,2-Difluorethoxygruppe) und Cyangruppen ausgewählten Substituenten aufweist.
Gemäß einer bevorzugten Alternative bedeutet Ar eine Phenylgruppe, die ein oder zwei Halogenatome (wie das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom) als Substituenten aufweist. Solche durch Ar dargestellte bevorzugte Gruppen sind die o- Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Nitrophenyl-, o-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, o-Cyanphenyl-, m-Cyanphenyl-, o-Trifluormethylphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, o-Difluormethoxyphenyl-, m-Difluormethoxyphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl- und 2,4-Dichlorphenylgruppe. Unter diesen werden die o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, o-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl- und 2,3-Dichlorphenylgruppe besonders bevorzugt.
R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Zu Beispielen für solche Gruppen gehören die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylgruppe. Das Wasserstoffatom und die Methylgruppe sind bevorzugt und am meisten bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
R2a und R2b sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils eine Phenylgruppe, die unsubstituiert sein kann oder die mindestens einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl- oder Halogensubstituenten aufweisen kann und die zwei durch R2a und R2b dargestellten Gruppen können gleich oder verschieden sein, vorzugsweise sind sie jedoch gleich. Wenn der Substituent eine Alkylgruppe ist, ist diese vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. Wenn der Substituent eine Alkoxygruppe ist, ist diese vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe. Wenn der Substituent ein Halogenatom ist, ist dieses vorzugsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Ist der Substituent eine Halogenalkylgruppe, so ist diese vorzugsweise eine C&sub1;- oder C&sub2;-Halogenalkylgruppe, wie eine Trifluormethyl- oder 2,2,2- Trifluorethylgruppe, insbesondere eine Trifluormethylgruppe.
Wenn R eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellt, hat diese vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Zu Beispielen dafür gehören die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl- und Decylgruppe. Diese Gruppen könne unsubstituiert sein oder können einen oder mehr und vorzugsweise nur einen Substituenten, wie nachstehend definiert, aufweisen.
Die durch R dargestellten C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppen können unsubstituiert sein oder können mindestens einen unter Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-, vorzugsweise C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppen (wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe) oder C&sub1;- C&sub4;-, vorzugsweise C&sub1;-C&sub3;-Alkylthiogruppen (wie die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio- oder Isopropylthiogruppe) ausgewählten Substituenten aufweisen.
Wenn R eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, kann diese beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe sein. Wenn R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die einen C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylsubstituenten besitzt, darstellt, ist diese eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen. Zu Beispielen dafür gehören die Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclopentylethyl- und 2-Cyclohexylethylgruppe. Wenn R eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe darstellt, ist diese vorzugsweise eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Allyl- oder 2- Butenylgruppe.
R³ ist eine Methylgruppe und R&sup4; bedeutet eine Aminogruppe; die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher durch die Formel (Ia) dargestellt werden:
worin Ar, n, R, R¹, R2a und R2b wie vorher definiert sind. In diesen Formeln bedeuten R2a und R2b vorzugsweise die gleichen Gruppen.
Bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
(1) Verbindungen der Formel (I), worin:
Ar eine Phenylgruppe mit einem einzigen Substituenten, der unter Nitro-, C&sub1;-C&sub2;-Halogenalkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Halogenalkoxy- und Cyangruppen ausgewählt ist, oder mit einem oder zwei Halogensubstituenten bedeutet,
R eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe mit einem C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylsubstituenten, eine C&sub3;-C&sub4;-Alkenylgruppe, eine Cinnamylgruppe oder eine C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit mindestens einem Substituenten, der unter Hydroxy-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub3;-Alkylthiogruppen ausgewählt ist, bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeutet,
R2a und R2b gleich oder verschieden sind und jeweils eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe mit mindestens einem unter C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- und Trifluormethylgruppen und Halogenatomen ausgewählten Substituenten bedeuten,
R³ eine Methylgruppe bedeutet und R&sup4; eine Aminogruppe bedeutet und
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
(2) Verbindungen, wie sie vorstehend in (1) definiert sind, worin R2a und R2b gleich sind.
Stärker bevorzugte Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
(3) Verbindungen der Formel (I), worin
Ar eine Phenylgruppe mit einem einzigen Substituenten, der unter Nitro-, Trifluormethyl-, Difluormethoxy- und Cyangruppen ausgewählt ist oder mit einem oder zwei Chlorsubstituenten bedeutet,
R eine Alkylgruppe (speziell eine mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe), eine Alkoxyalkylgruppe mit insgesamt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen (wie eine 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl- oder 2-Propoxyethylgruppe), eine Alkylthioalkylgruppe mit insgesamt 3 oder 4 Kohlenstoffatomen (wie eine 2-Methylthioethyl-, 3-Methylthiopropyl- oder 2-Ethylthioethylgruppe), eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen (wie eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe), eine Cycloalkylalkylgruppe mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie eine Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclohexylmethylgruppe), eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen (wie eine Allyl- oder 2-Butenylgruppe) oder eine Cinnamylgruppe bedeutet,
R¹ eine Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und
R2a und R2b gleich sind und jeweils eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem einzigen Substituenten bedeuten, der ausgewählt ist unter Chloratomen, Fluoratomen, Trifluormethylgruppen, Methylgruppen und Methoxygruppen,
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die am stärksten bevorzugten Klassen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
(4) Verbindungen der Formel (I), worin:
Ar eine 2-Nitrophenylgruppe, eine 3-Nitrophenylgruppe, eine 2-Trifluormethylphenylgruppe, eine 3-Trifluormethylphenylgruppe, eine 2-chlorphenylgruppe oder eine 2,3-Dichlorphenylgruppe bedeutet,
R eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2- Propoxyethyl-, 2-Methylthioethyl-, 3-Methylthiopropyl-, 2- Ethylthioethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Allyl-, 2- Butenyl- oder eine Cinnamylgruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und
R2a und R2b gleich sind und jeweils eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorphenylgruppe bedeuten,
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze bilden. Die Art diese Salze ist nicht kritisch für die Zwecke der Erfindung, mit der Ausnahme, daß dann, wenn die Salze für therapeutische Zwecke eingesetzt werden sollen, sie pharmazeutisch geeignet sein müssen. Wie auf dem Fachgebiet gut bekannt ist, bedeutet dies, daß die Salze im Vergleich mit der freien Verbindung keine verminderte Aktivität (oder unannehmbar verminderte Aktivität) haben dürfen und daß sie keine erhöhte Toxizität (oder unannehmbar erhöhte Toxizität) haben dürfen.
Wenn jedoch das Salz für andere Zwecke verwendet werden soll, beispielsweise als Zwischenprodukt zur Herstellung von anderen Verbindungen, trifft selbst dieses Kriterium nicht zu. Eine große Vielzahl von Säuren kann zur Bildung solcher Salze verwendet werden und repräsentative Beispiele für solche Säuren umfassen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Glucoronsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Säureadditionssalze können mit Hilfe üblicher Methoden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können daher zahlreiche optische Isomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen isolierten Isomere als auch deren Gemische.
Beispiele für spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den folgenden Formeln (I-1) bis (I-7) angegeben, in denen die Substituenten in gleicher Weise wie in den entsprechenden der Tabellen 1 bis 7 definiert sind (d.h. Tabelle 1 bezieht sich auf Formel (I-1), Tabelle 2 bezieht sich Formel (I-2) usw.). Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend, falls dies möglich ist, durch die Ziffern identifiziert, mit denen sie in diesen Tabellen versehen sind. In den Tabellen werden folgende Abkürzungen verwendet:
All .... Allyl
Bu .... Butyl
iBu .... Isobutyl
Bun .... 2-Butenyl
Cim .... Cinnamyl
Dc .... Decyl
DFM .... Difluormethyl
Et .... Ethyl
Hp .... Heptyl
Hx .... Hexyl
cHx .... Cyclohexyl
Me .... Methyl
Oc .... Octyl
Ph .... Phenyl
Pn .... Pentyl
cPn .... Cyclopentyl
Pr .... Propyl
cPr .... Cyclopropyl
iPr .... Isopropyl
TFM .... Trifluormethyl Tabelle 1 Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 2 Tabelle 2 (Forts.) Tabelle 3 Tabelle 3 (Forts.) Tabelle 4
Unter den vorstehend aufgelisteten Verbindungen werden folgende bevorzugt, d.h. die Verbindungen No.
1-9. 3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-ethyl-2-amino-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und Salze davon,
1-27. 3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-cyclohexyl-2-amino- 6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat und Salze davon, insbesondere das Dihydrochlorid,
1-59. 3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-isopropyl-2-amino- 4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat und Salze davon,
1-68. 3-[1-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-3-azetidinyl]-5- isopropyl-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und Salze davon,
1-82. 3-(1-Benzhydryl-3-methyl-3-azetidinyl)-5-isopropyl- 2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat und Salze davon,
2-8. 3-(1-Benzhydryl-3-pyrrolidinyl)-5-isopropyl-2- amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat und Salze davon, insbesondere dessen Dihydrochlorid,
2-9. 3-(1-Benzhydryl-3-pyrrolidinyl)-5-hexyl-2-amino-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und Salze davon, insbesondere dessen Dihydrochlorid,
3-8. 3-(1-Benzhydryl-3-piperidyl)-5-isopropyl-2-amino-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und Salze davon, insbesondere dessen Dihydrochlorid.
Unter diesen sind die Verbindungen 1-59 und 1-68 am meisten bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise durch die folgende Reaktion hergestellt werden. Speziell können sie hergestellt werden, indem ein α- Benzylidenacetessigsäureester der Formel (II):
mit einem Amidinoessigsäureester der Formel (III):
umgesetzt wird.
In den vorstehenden Formeln ist Ar wie vorher definiert, R&sup6; bedeutet eine Gruppe der Formel (IV):
(worin n, R¹, R2a und R2b wie vorher definiert sind) und das andere von R&sup5; und R&sup6; eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe mit einem C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylsubstituenten, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe, eine Cinnamylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die mindestens einen unter Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen ausgewählten Substituenten aufweist, d.h. eine der vorstehend für R definierten Gruppen bedeutet.
Insbesondere kann die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzte Reaktion wie nachstehend erläutert werden, wenn Verbindungen der Formel (Ia) hergestellt werden:
In den vorstehenden Formeln haben Ar, n, R, R¹, R2a und R2b die vorher angegebene Definition.
Um diese Reaktion durchzuführen, wird die Verbindung der Formel (II) oder (IIa) mit der Verbindung der Formel (III) oder (IIIa), vorzugsweise in äquimolaren Mengen vermischt, wenn auch gewünschtenfalls eine mehr als äquimolare Menge eines der Reagenzien angewendet werden kann. Dies führt jedoch zu einer Verschwendung von Reagenzien und daher werden äquimolare Verhältnisse bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere eines organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise eines Alkohols, wie Ethanol, Isopropanol oder t-Butanol, eines Ethers, wie Dioxan, eines Fettsäureamids, wie Dimethylformamid, eines Sulfoxids, wie Dimethylsulfoxid oder eines Nitrils, wie Acetonitril, oder in Gegenwart von Wasser oder eines Gemisches aus zwei oder mehr der vorstehenden Lösungsmittel. Alternativ kann die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden.
Die Reaktion findet über einen weiten Temperaturbereich statt und die genaue gewählte Temperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Es ist jedoch im allgemeinen vorteilhaft, die Reaktion bei etwa Raumtemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise bei oder etwa bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, und normalerweise bei oder etwa bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, wenn ein Lösungsmittel eingesetzt wird, durchzuführen. Gewöhnlich wird bevorzugt, die Reaktion unter Atmosphärendruck oder unter Überdruck durchzuführen. Am günstigsten ist es, die Reaktion in Gegenwart eines oder mehr der obigen Lösungsmittel unter Atmosphärendruck und bei etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorzunehmen. Die Reaktionsdauer schwankt in Abhängigkeit von mehreren Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur, und ist für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht kritisch. Jedoch genügt normalerweise bei den vorstehend vorgeschlagenen Temperaturen gewöhnlich eine Dauer von dreißig Minuten bis fünf Stunden.
Bei dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (III) oder (IIIa) vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, wie des Hydrochlorids, Hydrobromids oder Acetats, eingesetzt und in diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, vorzugsweise einer äquimolaren Menge einer Base und insbesondere eines Alkalimetallalkoxids (z.B. von Natrium oder Kalium), wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid.
Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (I) oder (Ia) mit Hilfe üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden und kann erforderlichenfalls durch übliche Reinigungstechniken weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation oder die verschiedenen chromatographischen Methoden, insbesondere Säulenchromatographie.
Unter den für die vorstehenden Reaktionen verwendeten Ausgangsmaterialien kann die Verbindung der Formel (IIa) durch dehydratisierende Kondensation eines Aldehyds der Formel Ar-CHO mit einem Acetessigsäureester der Formel CH&sub3;COCH&sub2;COOR nach einer bekannten Methode (z.B. B. Jones; "Knoevenagel Kondensation", Org. Reactions, Band 15, 204 (1967)) hergestellt werden. Der in dieser Reaktion verwendete Acetessigsäureester kann aus Diketen und einem Alkohol der Formel R-OH nach einer bekannten Methode hergestellt werden (z.B. A. B. Boese, Jr., Industrial and Engineering Chemistry, 32, 16 (1940)). In den vorstehenden Formeln sind Ar und R wie vorher definiert.
Die Verbindung der Formel (IIIa) kann in einfacher Weise durch Umsetzen eines Cyanessigsäureesters der Formel (V):
(in der n, R¹, R2a und R2b wie vorher definiert sind) mit Ammoniak oder mit einem Ammoniumsalz nach einer bekannten Methode hergestellt werden (S. A. Glickmann und A. C. Cope, J. Amer. Chem. Soc., 67, 1017 (1945); S. M. McElvain und B. E. Tate, J. Amer. Chem. Soc., 73, 2760 (1951)).
Die Verbindung der Formel (V) kann durch konventionelle Veresterung einer Cyanessigsäure mit einem Alkohol der Formel (VI):
hergestellt werden, (wobei n,, R¹, R2a und R2b wie vorher definiert sind), beispielsweise in einer säurekatalysierten Dehydratationsreaktion oder in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid.
Der Alkohol der Formel (VI) kann in einfacher Weise hergestellt werden, indem ein cyclisches Amin der Formel (VII):
(worin n und R¹ wie vorher definiert sind) mit einem gegebenenfalls substituierten Benzydrylhalogenid der Formel (VIII) umgesetzt wird:
(worin R2a und R2b wie vorher definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet).
Der Alkohol der Formel (VI), worin n 1 ist, kann aus Epichlorhydrin und Benzhydrylamin nach einer bekannten Methode hergestellt werden (z.B. A. G. Anderson, Jr. und R. Lok., J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)).
Verbindungen der Formel (VI), worin R¹ ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe in 3-Stellung des Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Rings bedeutet (d.h. am gleichen Kohlenstoffatom wie die Hydroxygruppe), d.h. Verbindungen der Formel (VIc) können auch wie in dem nachstehenden Reaktionsschema verdeutlicht hergestellt werden: Stufe Stufe
(worin n, R¹, R2a und R2b wie vorher definiert sind).
Die Stufe A1 in dem vorstehenden Reaktionsschema, in der die Hydroxygruppe zu einer ketonischen Oxogruppe oxidiert wird, kann in der Weise durchgeführt werden, wie von A. Morimoto et al. (Chem. Pharm. Bull., 21, (1), 228-231 (1973)) und D. Horton et al. (Carbohydr. Res., 7, 56 (1968)) beschrieben ist.
Die Stufe A2 des Reaktionsschemas umfaßt die Umsetzung der Verbindung der Formel (VIb), die in Stufe A1 hergestellt wurde, mit einer Grignardverbindung der Formel R¹MgX' (in der R¹ wie vorher definiert ist und X' ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Iod- oder Bromatom bedeutet), wie sie durch S. S. Chatterjee et al. (Synthesis, 1973, 153-154) beschrieben ist.
Die mit Hilfe der vorstehend beschriebenen Reaktionen synthetisierten Verbindungen der Formel (Ia) können eine Anzahl von Stereoisomeren, beispielsweise von optischen Isomeren bilden, weil in ihren Molekülen einige asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen, beispielsweise in 4-Stellung des Dihydropyridinrings oder in dem die Estergruppe bildenden Rest eines Alkohols. Geometrische Isomere (Cis- oder Trans-Isomere) können in einigen Fällen auch infolge des gleichen Alkoholrests gebildet werden. Die einzelnen isolierten Isomeren können in einigen Fällen durch stereospezifische Synthesemethoden hergestellt werden oder sie können aus Isomerengemischen durch an sich bekannte Methoden isoliert werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen isolierten Isomeren als auch Gemische von Isomeren.

BIOLOGISCHE AKTIVITÄT

Die erfindungsgemäßen Dihydropyridinderivate zeigen in bedeutendem Maß Calciumantagonismus und antihypertensive Aktivität, wie nachstehend gezeigt wird.

1. Calciumantagonismus

Eine isolierte Rattenaorta wurde in einer calciumfreien und einen hohen Anteil an Kalium enthaltenden Krebs-Henseleit-Lösung, die bei einer Temperatur von 37ºC gehalten wurde, aufgehängt. Das Kontraktions-Ansprechen der Aorta auf Calciumchlorid in Konzentrationen im Bereich von 10&supmin;&sup5; bis 10&supmin;²M wurde mit Hilfe eines isometrischen Umwandlers aufgezeichnet. Die Dosis-Ansprech-Kurve der Aorta wurde vor und nach der Zugabe einer Testverbindung in einer Konzentration von 5nM aufgenommen. Durch Zugabe der Testverbindung wurde die Dosis-Ansprech-Kurve nach rechts verschoben, wobei die Größe der Verschiebung von der Stärke der Ca&spplus;&spplus;-blockierenden Aktivität abhing. Die Testverbindungen zeigten eine bedeutende Verschiebung nach rechts.

2. Antihypertensive Aktivität

Als Testtiere wurden spontan hypertensive Ratten des SHR- Stammes mit einem Alter von jeweils etwa 15 Wochen verwendet. Die blutdrucksenkende Aktivität der Testverbindungen wurde in folgender Weise mit diesen Ratten bestimmt.
Jedes Tier wurde mit Natriumpentobarbital (50mg/kg, intraperitoneal) anästhetisiert und eine Polyethylenkanüle wurde nach der Methode von Weeks und Jones (J. R. Weeks und J. A. Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 104, 646-648 (1960)) in die Bauchaorta eingeführt. Das andere Ende der Kanüle verblieb außerhalb des Körpers des Tiers und wurde am Hals fixiert. Etwa eine Woche nach der Operation, wenn die Tiere sich von dem operativen Eingriff vollständig erholt hatten, wurde das freie Ende der Aortenkanüle mit einem Sphygmomanometer verbunden, um den Blutdruck und die Herzfrequenz des Tiers direkt im wachen aparalytischen und zwangfreien Zustand zu messen.
Der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden überwacht und, nachdem diese sich stabilisiert hatten, was etwa nach einer Stunde der Fall war, wurden die stabilen Werte als Kontrollwerte aufgezeichnet. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Testverbindung, die in einer 0,3%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Carboxymethylcelluloselösung suspendiert war, oral in der in der nachstehenden Tabelle 8 gezeigten Dosis verabreicht. Der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden dann während 24 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung alle 15 Minuten aufgezeichnet.
Der Versuch wurde mit den Verbindungen Nr. 1-59, 1-68, 2-8 und 3-8 (vgl. vorherige Tabellen 1, 2 und 3) sowie mit Nifedipin und Nicardipin durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 8 festgehalten. Tabelle 8
In der obigen Tabelle sind die Ergebnisse in folgender Weise aufgeführt:
Tmax: Die Zeit in Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung bevor die größte Änderung des Blutdruckes aufgezeichnet wird,
T0,5 max: die Zeit in Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung, die vergeht, bis der Blutdruck auf die Hälfte seines Maximalwerts zurückgekehrt ist;
12 Stunden-Bereich: der integrierte Flächenwert oberhalb der Kurve der Blutdruckänderung gegen die Zeit nach der Verabreichung der Testverbindung während einer Dauer von 12 Stunden nach der Verabreichung. Dieser Wert zeigt die Stärke der Blutdruck erniedrigenden Wirkung.
Obwohl festgestellt wurde, daß die Maximalwerte der durch alle erfindungsgemäße Verbindungen bewirkten Blutdruckerniedrigung mit denen von Nifedipin und Nicardipin vergleichbar waren, bestand ein beträchtlicher Unterschied in der Zeit des Einsetzens der Aktivität und in der Dauer der Aktivität zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und den zum Vergleich verwendeten bekannten Verbindungen. Außerdem erhöhte Nifedipin die Herzfrequenz, was wahrscheinlich durch einen Barorezeptorreflex aufgrund der abrupten Verminderung des Blutdrucks verursacht wurde. Ähnlich gute Ergebnisse wurden mit den anderen getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dieser können daher zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinfarkt, Arrhythmie, Arteriosklerose und von zerebrovaskulären Erkrankungen, wie zerebraler Ischämie verwendet werden.
Die Verbindungen können in jeder geeigneten Form verabreicht werden, in Abhängigkeit von der Art und dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung und dem gewünschten Verabreichungsweg. So können die Verbindungen beispielsweise peroral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup verabreicht werden. Alternativ können die Verbindungen auch nicht-oral, beispielsweise durch subkutane Injektion, intravenöse Injektion oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Gewünschtenfalls können die Verbindungen mit Trägermaterialien, Exzipienten oder anderen Hilfssubstanzen, die üblicherweise bei der Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden, vermischt werden, beispielsweise mit Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Zerfallhilfsmitteln, Gleitmitteln, Geschmacksstoffen, Löslichkeitsverbesserern und Suspendiermitteln. Die Dosis schwankt in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten sowie der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung oder Störung. Eine Dosis von 3 bis 300 mg pro Tag ist jedoch normalerweise für einen erwachsenen Patienten geeignet und diese Dosis kann in Form einer einzigen Dosis oder in Teildosen verabreicht werden.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele weiter erläutert. Die Herstellung von gewissen in diesen Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien wird in den folgenden Herstellungsbeispielen ebenfalls verdeutlicht.

REFERENZBEISPIEL 1

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-isopropyl-2-amino-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und dessen Dihydrochlorid

Herstellung der freien Base

0,27 g (0,005 mol) Natriummethoxid wurde zu einer Lösung von 1,39 g (0,005 mol) Isopropyl-2-(3-nitrobenzyliden)-acetacetat und 1,62 g (0,005 mol) des Essigsäuresalzes von 1-Benzhydryl- 3-azetidinyl-amidinoacetat (wie in Herstellungsbeispiel 2 hergestellt), gelöst in 80 ml Isopropanol, gegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Gemisch abgekühlt, unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen, wonach er über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch Silicagel unterworfen, wobei ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 3:1 als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurden 2,17 g (Ausbeute 74%) der Titelverbindung (als freie Base) in Form von blaßgelben Kristallen, Fp. 95 bis 98ºC, erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹: 3450, 3310 (NH) und 1675 (-CO&sub2;-).
Massenspektrum (CI) m/e : 583 (M&spplus; + 1), 344 (M&spplus; - Benzhydrylazetidinyloxy) und 167 [&spplus;CH(Phenyl)&sub2;].
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,08, 1,26 (6H, 2 x Dublett, J=6Hz);
2,35 (3H, Singulett);
2,63, 3,06, 3,50, 3,62 (4H, 4 x Triplett, J=8Hz);
4,26 (1H, Singulett);
4,87-5,04 (3H, Multiplett)
6,04 (1H, breites Singulett);
6,11 (2H, breites Singulett);
7,1-8,17 (14H, Multiplett).
Die erhaltene freie Base wurde aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei blaßgelbe Kristalle, Fp. 120-124ºC, erhalten wurden.
Die freie Base wurde außerdem aus einem Gemisch aus 1,2-Dimethoxyethan und Hexan umkristallisiert, wobei blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 162,5 bis 164,5ºC erhalten wurden. Die Kristalle enthielten eine äquimolare Menge an 1,2-Dimethoxyethan (bestimmt durch das NMR-Spektrum). Diese Kristalle wurden unter vermindertem Druck oberhalb 100ºC getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung in Form von gelben Kristallen, Fp. 158 bis 160ºC, erhalten wurde.
Beide vorstehend beschriebene Arten von Kristallen mit Schmelzpunkten von 120 bis 124ºC und 158 bis 160ºC wurden durch NMR-Spektroskopie als freie Base identifiziert.
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub6;:
C, 68,03%; H, 5,88%; N, 9,62%
Gefunden: C, 68,36%; H, 5,94%; N, 9,20%. (freie Base)
C, 68,49%; H, 5,71%; N, 9,62%. (nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan)
C, 67,94%; H, 5,91%; N, 9,63% (nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan und Hexan und Trocknen bei etwa 100ºC unter vermindertem Druck).

Herstellung des Dihydrochlorids

Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 0,87 g der freien Base in 20 ml Chloroform während 5 Minuten eingeleitet. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,95 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung in Form blaßgelber Kristalle erhalten wurde, Fp. 118 - 120ºC.
Infrarot-Absorptionsspektrum: (KBr) νmax cm&supmin;¹ 3400, 3280 (NH) und 1685 (-CO&sub2;-).
Massenspektrum: m/e : 583 (M&spplus; + 1), 539 [M&spplus; - CH(CH&sub3;)&sub2;], und 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].
Elementaranalyse:
Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub6;Cl&sub2;:
C, 60,46%; H, 5,53%; N, 8,55%.
Gefunden: C, 60,59%; H, 5,81%; N, 8,44%.

BEISPIELE 1-17

In der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 1

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-methyl-2-amino-6-methyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 88 - 92ºC.

Beispiel 2

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-hexyl-2-amino-6-methyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Dihydrochlorid, Fp. 106 - 108ºC.

Beispiel 3

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-(2-methoxyethyl)-2-amino-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 83 - 85ºC.

Beispiel 4

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-cinnamyl-2-amino-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Hydrat, Fp. 114 - 117ºC.

Beispiel 5

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-cyclohexyl-2-amino-6-methyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Dihydrochlorid, Fp. 113 - 114,5ºC.

Beispiel 6

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-isopropyl-2-amino-4-(2,3- dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 100 - 102ºC.

Beispiel 7

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-isopropyl-2-amino-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 85 - 88ºC.

Beispiel 8

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-ethyl-2-amino-6-methyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Halbhydrat, Fp. 134 - 136ºC.

Beispiel 9

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-cyclopropylmethyl-2-amino-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 156 - 160ºC.

Beispiel 10

3-[1-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-3-azetidinyl]-5-isopropyl-2- amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 118 - 120ºC.

Beispiel 11

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-isopropyl-2-amino-6-methyl-4- (3-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat- Hydrat, Fp. 96 - 98ºC.

Beispiel 12

3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)-5-isopropyl-2-amino-4-(3- cyanophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat- Hydrat, Fp. 95 - 97ºC.

Beispiel 13

3-(1-Benzhydryl-3-pyrrolidinyl)-5-isopropyl-2-amino-6-methyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Dihydrochlorid, Fp. 166 - 169ºC.

Beispiel 14

3-(1-Benzhydryl-3-pyrrolidinyl)-5-hexyl-2-amino-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Dihydrochlorid-hydrat, Fp. 104 - 108ºC.

Beispiel 15

3-(1-Benzhydryl-3-piperidyl)-5-isopropyl-2-amino-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Dihydrochlorid-hydrat, Fp. 174 - 177ºC.

Beispiel 16

3-(1-Benzhydryl-3-piperidyl)-5-hexyl-2-amino-6-methyl-4-(3- nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Dihydrochlorid-hydrat, Fp. 151 - 155ºC.

Beispiel 17

3-(1-Benzhydryl-3-methyl-3-azetidinyl)-5-isopropyl-2-amino-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp. 116 - 118ºC.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

1-Benzhydryl-3-azetidinyl-cyanacetat

4,25 g (0,05 Mol) Cyanessigsäure und 11,95 g (0,05 Mol) 1- Benzhydryl-3-hydroxyazetidin wurden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurden 12,38 g (0,06 Mol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren zu der Lösung gegeben, wonach das Gemisch weitere 11 Stunden bei 55ºC gerührt wurde. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch gekühlt, ausgefällte Kristalle wurden entfernt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie durch Silicagel unterworfen, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 19 : 1 verwendet wurde. Es wurden 14,25 g (93%) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Kapillare) νmax cm&supmin;¹: 2250 (CN) und 1745 (-CO&sub2;-).
Massenspektrum m/e: 306 (M&spplus;) und 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,1 (2H, Multiplett);
3,46 (2H, Singulett);
3,6 (2H, Multiplett);
4,37 (1H, Singulett);
5,16 (1H, Quartett, J=6Hz);
7,1-7,5 (10H, Multiplett).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2

1-Benzhydryl-3-azetidinyl-amidinoacetat-Essigsäuresalz

Eine Lösung von 7,0 g (0,0229 Mol) 1-Benzhydryl-3-azetidinylcyanacetat (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben) und 1,26 g (0,0275 Mol) Ethanol, gelöst in 300 ml Chloroform, wurde mit einem Gemisch aus Salz und Eis gekühlt. Dann wurde 30 Minuten lang Chlorwasserstoff unter Kühlung in die Lösung geleitet und das Gemisch wurde ebenfalls unter Kühlung über Nacht stehen gelassen. Am Ende dieser Zeit ließ man die Temperatur des Gemisches sich auf Raumtemperatur erhöhen und danach wurde das Gemisch durch Verdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 300 ml Chloroform gelöst und Ammoniak wurde während einer Stunde in die Lösung geleitet, während mit Eis gekühlt wurde. Das ausgefällte Salz wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Acetonitril gelöst und der Lösung wurde dann 1,76 g (0,0229 Mol) Ammoniumacetat zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 55ºC gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde nicht umgesetztes Ammoniumacetat von dem immer noch heißen Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Diethylether kristallisiert und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 7,6 g (Ausbeute 87%, bezogen auf das Cyanacetat) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten, Fp 100 - 103ºC.
Massenspektrum m/e: 324 (M&spplus; + 1) und 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;]

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3

1,(4,4'-Difluorbenzhydryl)-3-hydroxyazetidin

9,25 g (0,1 mol) Epichlorhydrin und 21,9 g (0,1 mol) 4,4'- Difluorbenzhydrylamin wurden in 100 ml Methanol gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, während es drei Tage im Dunklen gehalten wurde. Am Ende dieser Zeit wurde das Gemisch drei Tage lang unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Methanol wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die gebildete Lösung wurde zuerst mit 100 ml einer 10%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und dann zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 3:2 als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurden 6 g (Ausbeute 22%) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (Kapillare) νmax cm&supmin;¹: 3360 (-OH).
Massenspektrum (m/e): 275 (M&spplus;) 203
[&spplus;CH (p-Fluorphenyl)&sub2;].
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
2,35 (1H, Singulett);
2,86 (2H, Multiplett);
3,46 (2H, Multiplett);
4,30 (1H, Singulett);
4,40 (1H, Quintett, J = 5 Hz);
6,88-7,35 (8H, Multiplett).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4

1-Benzyhdryl-3-hydroxy-3-methylazetidin

(a) 7,17 g (0,03 mol) 1-Benzhydryl-3-hydroxyazetidin wurden in einem Gemisch aus 35 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der gebildeten Lösung wurden in der angegebenen Reihenfolge 1 ml Pyridin, 0,5 ml Phosphorsäure und danach 12,5 g (0,06 mol) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden gerührt, wonach Wasser zugesetzt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie über Silicagel unterworfen, wobei 4,84 g (67%) 1- Benzhydryl-3-oxoazetidin aus den mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 9 : 1 eluierten Fraktionen erhalten wurden.
Massenspektrum (CI, m/e): 238 (M&spplus; + 1), 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].
(b) 7,26 g (0,03 mol) 1-Benzhydryl-3-oxoazetidin (erhalten wie in der obigen Stufe (a) beschrieben) wurden in 50 ml Diethylether gelöst. Zu dieser Lösung wurden dann 60 ml einer 1 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran unter Eiskühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde gerührt, wonach 200 ml Wasser zugesetzt wurden. Dann wurde das Gemisch mit 100 ml Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das Konzentrat wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei aus den mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 3 : 1 eluierten Fraktionen 5,92 g (76 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
Massenspektrum (CI, m/e): 254 (M&spplus; + 1), 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,5 (3H, Singulett);
2,15 (1H, breit);
2,97 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
3,2 (2H, Dublett, J= 8 Hz);
4,35 (1H, Singulett);
7,15-7,45 (10H, Multiplett).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5

1-Benzhydryl-3-hydroxypiperidin

5,05 g (0,05 mol) 3-Hydroxypiperidin und 13,82 g (0,1 mol) Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert. Zu dem Gemisch wurden dann 12,36 g (0,05 mol) Benzhydrylbromid unter Rühren zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch in 700 ml Wasser gegossen und mit Ethylazetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei 10,53 g (Ausbeute 78%) der Titelverbindung als farbloses Material aus den Fraktionen erhalten wurden, die mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 9 : 1 eluiert worden waren.
Infrarotabsorptionsspektrum (Kapillare) νmax cm&supmin;¹: 3340 (-OH).
Massenspektrum (m/e): 267 (M&spplus;), 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,4-2,5 (9H, Multiplett);
3,8 (1H, Singulett);
4,3 (1H, Singulett);
7,13-7,4 (10H, Multiplett).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 6

1-Benzhydryl-3-hydroxypyrrolidin

In der gleichen Verfahrensweise wie in Herstellungsbeispiel 5, mit der Abänderung, daß 4,35 g (0,05 mol) 3-Hydroxypyrrolidin anstelle von 3-Hydroxypiperidin verwendet wurden, wurden 10,25 g (Ausbeute 81 %) der Titelverbindung erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (Kapillare) νmax cm&supmin;¹: 3360 (-OH).
Massenspektrum (m/e): 253 (M&spplus;), 167 (&spplus;CH(phenyl)&sub2;].
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,64-2,82 (7H, Multiplett);
4,20 (1H, Singulett);
4,29 (1H, Multiplett);
7,10-7,47 (10H, Multiplett).

HERSTELLUNGSBEISPIELE 7 - 10

Die nachstehend beschriebenen Verbindungen wurden in der in Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.

Herstellungsbeispiel 7

1-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-3-azetidinyl-cyanacetat
Massenspektrum (EI, m/e): 342 (M&spplus;), 203 [&spplus;CH(p-fluorphenyl)&sub2;]

Herstellungsbeispiel 8

1-Benzhydryl-3-methyl-3-azetidinyl-cyanacetat
Massenspektrum (CI, m/e): 321 (M&spplus; + 1), 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].

Herstellungsbeispiel 9

1-Benzhydryl-3-pyrrolidinyl-cyanacetat
Massenspektrum (EI, m/e): 320 (M&spplus;), 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].

Herstellungsbeispiel 10

1-Benzhydryl-3-piperidyl-cyanacetat
Massenspektrum (EI, m/e): 334 (M&spplus;), 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].

HERSTELLUNGSBEISPIELE 11 - 14

Die nachstehend beschriebenen Verbindungen wurden in der gleichen Verfahrensweise wie in Herstellungsbeispiel 2 erhalten.

Herstellungsbeispiel 11

1-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-3-azetidinyl-amidinoacetat
Massenspektrum (CI, m/e): 360 (M&spplus; + 1), 203 [&spplus;CH (p-fluorphenyl)&sub2;].

Herstellungsbeispiel 12

1-Benzhydryl-3-methyl-3-azetidinyl-amidinoacetat
Massenspektrum (CI, m/e): 338 (M&spplus; + 1), 167 (&spplus;CH(phenyl)&sub2;].

Herstellungsbeispiel 13

1-Benzhydryl-3-pyrrolidinyl-amidinoacetat
Massenspektrum (CI, m/e): 338 (M&spplus; + 1), 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].

Herstellungsbeispiel 14

1-Benzhydryl-3-piperidyl-amidinoacetat
Massenspektrum (CI, m/e): 353 (M&spplus; + 2), 167 [&spplus;CH(phenyl)&sub2;].

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

worin

Ar eine Phenylgruppe mit mindestens einem unter Nitro-, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy- und Cyangruppen und Halogenatomen ausgewählten Substituenten bedeutet,

R eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die einen C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylsubstituenten aufweist, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe, eine Cinnamylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe mit mindestens einem unter Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen ausgewählten Substituenten bedeutet,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeutet,

R2a und R2b gleich oder verschieden sind und jeweils eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten, die mindestens einen unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppen und Halogenatomen ausgewählten Substituenten aufweist,

R³ eine Methylgruppe bedeutet und R&sup4; eine Aminogruppe bedeutet und

n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,

wobei die Verbindung ausgeschlossen ist, in der Ar eine 3-Nitrophenylgruppe, R eine Isopropylgruppe, R¹ Wasserstoff bedeuten, R2a und R2b gleich sind und jeweils eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeuten, R³ eine Methylgruppe ist, R&sup4; eine Aminogruppe ist und n die ganze Zahl 1 ist,

und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die einen einzigen Substituenten, der unter Nitro-, C&sub1;-C&sub2;-Halogenalkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Halogenalkoxy- und Cyangruppen ausgewählt ist oder einen oder zwei Halogensubstituenten aufweist,

R eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe mit einem C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylsubstituenten, eine C&sub3;-C&sub4;-Alkenylgruppe, eine Cinnamylgruppe oder eine C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, die mindestens einen unter Hydroxy-, C&sub1;-C&sub3;- Alkoxy- und C&sub1;-C&sub3;-Alkylthiogruppen ausgewählten Substituenten aufweist, bedeutet,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe bedeutet,

R2a und R2b gleich oder verschieden sind und jeweils eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten, die mindestens einen unter C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy- und Trifluormethylgruppen und Halogenatomen ausgewählten Substituenten aufweist,

R³ eine Methylgruppe bedeutet, R&sup4; eine Aminogruppe bedeutet und

n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

Ar eine Phenylgruppe, die einen unter Nitro-, Trifluormethyl-, Difluormethomethoxy- und Cyangruppen ausgewählten einzigen Substituenten aufweist oder die einen oder zwei Chlorsubstituenten aufweist, bedeutet,

R eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe mit drei bis fünf Kohlenstoffatomen, eine Alkylthioalkylgruppe mit drei oder vier Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit fünf oder sechs Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit insgesamt vier bis sieben Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit drei oder vier Kohlenstoffatomen oder eine Cinnamylgruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und

R2a und R2b gleich sind und jeweils eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die einen unter Chloratomen, Fluoratomen, Trifluormethylgruppen, Methylgruppen und Methoxygruppen ausgewählten einzigen Substituenten aufweist, bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

Ar eine Phenylgruppe, die einen unter Nitro-, Trifluormethyl- Difluormethoxy- und Cyangruppen ausgewählten einzigen Substituenten oder einen oder zwei Chlorsubstituenten aufweist, bedeutet,

R eine Methyl-,Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-Propoxyethyl-, 2-Methylthioethyl-, 3-Methylthiopropyl-, 2-Ethylthioethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Allyl-, 2-Butenyl- oder Cinnamylgruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

Ar eine 2-Nitrophenylgruppe, eine 3-Nitrophenylgruppe, eine 2-Trifluormethylphenylgruppe, eine 3-Trifluormethylphenylgruppe, eine 2-Chlorphenylgruppe oder eine 2,3-Dichlorphenylgruppe bedeutet,

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und

R2a und R2b gleich sind und jeweils eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorphenylgruppe bedeuten.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2a und R2b gleich sind.

7. 3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)5-ethyl-2-amino-6-methyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydrophyridin-3,5-dicarboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

8. 3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)5-cyclohexyl-2-amino-6- methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

9. 3-(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)5-isopropyl-2-amino-4-(2,3- dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

10. 3-[1-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-3-azetidinyl]-5-isopropyl- 2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

11. 3-(1-Benzhydryl-3-methyl-3-azetidinyl)5-isopropyl-2- amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

12. 3-(1-Benzhydryl-3-pyrrolidinyl)5-isopropyl-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

13. 3-(1-Benzhydryl-3-pyrrolidinyl)5-hexyl-2-amino-6-methyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

14. 3-(1-Benzhydryl-3-piperidyl)5-isopropyl-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und dessen pharmazeutisch geeignete Salze.

15. Arneimittelzusammensetzung, die eine aktive Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei die aktive Verbindung mindestens eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Patentansprüche ist.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, welches die Umsetzung eines α-Benzylidenacetessigsäureesters der Formel (II)

mit einem Amidinessigsäureester der Formel (III)

[wobei in den obigen Formeln Ar wie in Anspruch 1 definiert ist und R&sup6; eine Gruppe der Formel (IV)

(worin n, R¹, R2a und R2b wie in Anspruch 1 definiert sind) und die andere der Gruppen R&sup5; und R&sup6; eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe mit einem C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylsubstituenten, eine C&sub2;-C&sub4;-Alkenylgruppe, eine Cinnamylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Alkylgruppe mit mindestens einem unter Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen ausgewählten Substituenten bedeutet)],

und gegebenenfalls Überführen des gebildeten Produkts in ein Salz und/oder Überführen des Salzes in die freie Verbindung umfaßt, wobei die Verbindung der Formel (I) oder das pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalz dieser Verbindung gebildet wird.

17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels, speziell zur Behandlung von Störungen des cardiovasculären Systems.