DE3781411T2 - 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. - Google Patents

2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

Info

Publication number
DE3781411T2
DE3781411T2 DE8787904520T DE3781411T DE3781411T2 DE 3781411 T2 DE3781411 T2 DE 3781411T2 DE 8787904520 T DE8787904520 T DE 8787904520T DE 3781411 T DE3781411 T DE 3781411T DE 3781411 T2 DE3781411 T2 DE 3781411T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
dihydropyridine
ethoxycarbonyl
group
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE8787904520T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3781411D1 (de
Inventor
Marco Frigerio
A Gandolfi
Silvano Spinelli
Odoardo Tofanetti
Sergio Tognella
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics SpA
Original Assignee
Boehringer Mannheim Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT20965/86A external-priority patent/IT1204421B/it
Application filed by Boehringer Mannheim Italia SpA filed Critical Boehringer Mannheim Italia SpA
Publication of DE3781411D1 publication Critical patent/DE3781411D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3781411T2 publication Critical patent/DE3781411T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 2- (Formylaminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, ein Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
  • Die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, haben die folgende allgemeine Formel I
  • in der:
  • - R&sub2; eine der Gruppen -COCH&sub3;, -COC&sub6;H&sub5;, -CN oder -NO&sub2;, oder einen Rest -COORa bedeutet, in dem Ra ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls einen oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste und/oder sekundäre Aminogruppen der Formel -NR&sub4;R&sub5; trägt, wobei R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls andere Atome enthaltenden Ring bilden;
  • - R&sub2; einen unsubstituierten oder mit einem oder mehreren C&sub1;- C&sub6;-Alkyl-, Halogen-, Nitro-, Cyano-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl- oder Pentafluorphenylresten substituierten Phenylring, eine α- oder β-Naphthylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, eine α-Benzo[2,3-b]-1,4-dioxan-α-yl- oder α-Benzofuroxanylgruppe darstellt;
  • - R&sub3; einen Rest COORa bedeutet, in dem Ra wie vorstehend definiert ist;
  • - P ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Wasserstoffatom, einem Rest-(CH&sub2;)p-W und unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten besteht;
  • - N-P&sub1; der Rückstand einer primären oder sekundären Aminogruppe ist, wobei P&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Wasserstoffatom, unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten und dem Rest-(CH&sub2;)p-W besteht;
  • - P, zusammengenommen mit P&sub1; und dem Stickstoffatom, an das P&sub1; gebunden ist, einen Pyrrolidin- oder einen Piperidinring bilden kann;
  • - W ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus der Hydroxymethyl- und Formyloxymethylgruppe, dem Rest CO&sub2;R, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen niederen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet, CN, einem gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, einem C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylring und einem gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppen substituierten Phenylring besteht;
  • - m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
  • - n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
  • - p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze und die optischen Antipoden, d.h. die Enantiomeren, die möglichen geometrischen Isomeren, Diastereoisomere und Gemische davon, sind auch in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxyreste sind verzweigte und geradkettige Reste.
  • Ein Halo-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest ist vorzugsweise Trihalo-C&sub1;-C&sub6;- alkyl-, besonders die Trifluormethylgruppe.
  • Ein Halo-C&sub1;-C&sub4;-alkoxyrest ist vorzugsweise -OCHF&sub2;.
  • Ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe.
  • Ein Arylrest ist vorzugsweise die Phenylgruppe.
  • Ein C&sub3;-C&sub5;-Alkenylrest ist vorzugsweise die Allylgruppe.
  • Ein C&sub3;-C&sub5;-Alkinylrest ist vorzugsweise die Propargylgruppe.
  • Ein C&sub3;-C&sub7;-cycloaliphatischer Rest ist vorzugsweise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
  • Ein Monoalkylaminorest ist vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Benzylaminogruppe.
  • Ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist vorzugsweise die Methoxy- oder Isopropoxygruppe.
  • Ein C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio ist vorzugsweise die Methylthiooder Isopropylthiogruppe.
  • Ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarboxyl ist vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy- oder tert. Butoxycarbonylgruppe.
  • Wenn R&sub2; ein fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Ring ist, ist es vorzugsweise die Pyridyl-, Furanyl- oder Thienylgruppe.
  • Die nicht-toxischen Salze, die pharmazeutisch verträglich sind, schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, (niedere)Alkylsulfate, (niedere)Alkyl- und Arylsulfonate, Phosphate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Citrate und andere im Fachgebiet gewöhnlich verwendete Salze ein.
  • Die durch die Variation der verwendeten Säuren erhaltenen Salze haben in einigen Fällen, wegen der erhöhten Stabilität, der erhöhten Löslichkeit, der verringerten Löslichkeit, der Leichtigkeit der Kristallisation, des Fehlens eines unangenehmen Geruchs usw. besondere Vorteile, doch sind dies alles Hilfen für die hauptsächliche physiologische Wirkung der freien Base, die unabhängig von der Natur der zur Herstellung des Salzes verwendeten Säure ist.
  • Spezielle Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind:
  • ein 4-(3-Nitrophenyl)-, (3-Chlorphenyl)-, (3-Cyanophenyl)-, (3-Methoxyphenyl)-, (4-Fluorphenyl)-, (3-Methylthiophenyl)-, (α-Benzo[2,3-b]-1,4-dioxan-α-yl)-, (2-Fluor-5- methylthiophenyl)-Derivat von 2-(2-Formylaminoethyl-thio) methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4- dihydropyridin.
  • ein Diastereoisomeres von 2-(2-Formylamino-2-phenylethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.
  • ein Diastereoisomeres von 2-(N-Formyl-pyrrolidin-2-ylmethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-(2- N.N-dimethylamino)ethoxycarbonyl-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-methoxyethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.
  • - 2-[2-N-(2-Cyanoethyl),N-formylaminoethylthio]methyl-3- ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-(2-N- methyl,N-benzylamino)ethoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6- methyl-1,4-dihydropyridin.
  • Dihydropyridine, die Aminoalkyloxy- oder Thio-Substituenten in 2-Stellung haben, wurden schon beschrieben: zum Beispiel offenbart das EP 119 050 Dihydropyridinderivate, die eine Aminoalkyloxymethylkette in 2-Stellung haben.
  • Die EP-A-172 029 offenbart Dihydropyridine, die einen ein Stickstoffatom enthaltenden heterocyclischen Rest haben, der entweder direkt oder durch ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, einen Alkyloxy- oder Alkylthiorest an dem Dihydropyridinring verknüpft ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden durch ein Verfahren erhalten, umfassend:
  • a) die Erzeugung einer Thioetherbindung durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
  • mit einer Verbindung der Formel III
  • in der:
  • R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, m, P, N-P&sub1; wie vorstehend definiert sind;
  • - einer der Reste Y oder Y' eine Thiol- oder eine maskierte Thiolgruppe, wie einen Thio-C&sub2;-C&sub1;&sub2;-alkanoylester oder ein Thiouroniumsalz -S-(C=NR&sub6;)NR&sub7;R&sub8;(&spplus;)Y&sub2;(&supmin;) bedeutet und der andere Rest eine bekannte austretende Gruppe, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethansulfonat-, eine Alkyl- oder eine Arylsulfonatgruppe darstellt;
  • - R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, und Y&sub2;(&supmin;) ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist; b) Cyclisierung einer Verbindung der Formel IV
  • mit einer Alkylidenverbindung der Formel V
  • wobei:
  • R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, P, NP&sub1;, m wie vorstehend definiert sind; c) Cyclisierung einer Verbindung der Formel VI
  • mit einer Alkylidenverbindung der Formel VII
  • wobei R&sub2;, R&sub3;, P, NP&sub1; und m wie vorstehend definiert sind und R&sub1; vorzugsweise eine Gruppe -CO&sub2;Ra, -CN, -COCH&sub3; oder -COC&sub6;H&sub5; ist; d) Formylierung einer Verbindung der Formel VIII
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, P, P&sub1; und n wie vorstehend definiert sind. Die vorstehenden Umsetzungen a)-d) liefern Verbindungen der Formel I, die gegebenenfalls weiteren Verfahren, wie einer Oxidation, Salzbildung, Isomerentrennung usw. unterzogen werden können.
  • Die Thioetherifizierungsumsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III kann, wie im Fachgebiet bekannt, durch Verwendung von fast equimolaren Mengen der Reagenzien in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur, die von -20ºC bis +60ºC reicht, in Gegenwart einer Base, durchgeführt werden.
  • Geeignete Lösungsmittel können aus der Gruppe der Alkohole, Amide, der geradkettigen oder cyclischen Ether, Ketone, Ester, der halogenierten Kohlenwasserstoffe ausgewählt werden, während die Base ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat, -bicarbonat, -alkoholat, -hydrid, -amid oder eine organische Base, wie Triethylamin, Pyridin usw. sein kann.
  • Die selektive Oxidation der Thioetherbindung der Verbindungen der Formel I, in der n = 0 ist, zu Verbindungen der Formel I, in der n 1 oder 2 bedeutet, wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Ethylformiat, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, oder deren Gemischen, durch Umsetzung mit einem oder mehreren molaren Äquivalenten einer Persäure, wie Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perjodsäure, Monoperphthalsäure, Peressigsäure, Perameisensäure oder Pertrifluoressigsäure durchgeführt, indem bei einer Temperatur im Bereich von -30ºC bis Raumtemperatur gearbeitet wird. Vorzugsweise wird die Umsetzung oberhalb 0ºC durchgeführt. Verbindungen der Formel I, in der n = 1 ist, werden durch Verwendung von 1 Moläquivalent der Persäuren erhalten, während bei Verwendung von 2 oder mehr Moläquivalenten von Persäuren Verbindungen mit n = 2 erhalten werden.
  • Die Cyclisierung eines Enaminoderivates der Formel IV und der Formel VI mit einem Ethylenderivat der Formel V beziehungsweise VII ist die bekannte Hantzsch-Reaktion, die von F. Brody und P.R. Ruby in "Pyridines and its derivatives" Teil I, S. 355-533, A. Weissberger - Interscience, New York 1960 beschrieben ist.
  • Die Formylierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird auch unter Verwendung eines bekannten Verfahrens, zum Beispiel durch Behandlung in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformanid oder Dimethylacetamid, mit einem 5 - 10 molaren Überschuß von Ameisensäure und 18 stündigem Erhitzen des Gemisches bei einer Temperatur im Bereich von 70 bis 120ºC durchgeführt.
  • Alternativ wird eine Aminoverbindung der Formel VIII in einem inerten, trockenen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol, Ethylacetat, Dimethylformamid oder deren Gemischen mit mindestens einem 0,1 molaren Überschuß von N-Formylimidazol umgesetzt; bevorzugte Umsetzungsbedingungen sind Raumtemperatur bis 5ºC mit einer Dauer von 10 Minuten bis 1-2 Stunden.
  • Alternativ wird ein Salz einer Verbindung der Formel VIII (ein Hydrobromid, Nitrat, Sulfat oder Emisulfat) mit einem Überschuß von Formamid bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 90ºC für die Dauer von einigen Minuten bis zu 3 Stunden umgesetzt.
  • Die Verfahren zur optischen Spaltung werden vorzugsweise bei Verbindungen der Formel I durchgeführt, in denen n 0 oder 2 bedeutet, während chirale Verbindungen, in denen n 1 bedeutet, vorzugsweise durch Oxidation der Antipoden, in denen n 0 bedeutet, erhalten wurden.
  • Das Verfahren zur Spaltung wird gegebenenfalls bei diastereoisomeren Derivaten der Verbindungen I durchgeführt. Zum Beispiel können diastereoisomere Salze der Verbindungen I mit optisch reinen Säuren oder Basen durch bekannte Salzbildungsverfahren hergestellt und gegebenenfalls der optischen Spaltung unterworfen werden. Wenn Ra eine Aminogruppe enthält, werden optisch reine Säuren verwendet, während, wenn Ra ein Wasserstoffatom bedeutet, optisch aktive Basen verwendet werden, um nach dem Spaltungsverfahren optisch reine Säuren der Formel I zu erhalten, die gegebenenfalls durch bekannte Verfahren esterifiziert werden können. Andererseits können racemische Säuren der Formel I mit optisch reinen Alkoholen esterifiziert werden und die erhaltenen diastereoisomeren Alkohole können gegebenenfalls einer Spaltung durch Kristallisation oder chromatographischen Verfahren unterworfen werden. Die erhaltenen optisch reinen Ester können durch bekannte Verfahren in Säuren oder Basen der Formel I umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II, in der Y ein Halogenatom bedeutet, wurden in der Anmeldung n. 21875 A/85 vom 6. August 1985 beschrieben und die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der Y ein Thiol und / oder eine maskierte Thiolgruppe bedeutet, sind in WO-A-87/00836 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel III können, wenn sie nicht schon bekannt sind, leicht aus im Handel erhältlichen Verbindungen, unter Verwendung bekannter, sicherer und billiger Verfahren hergestellt werden.
  • Eine allgemeine Quelle für Verbindungen III sind Aminoalkohole IX
  • wobei m, P, P&sub1; wie vorstehend definiert sind; diese Alkohole sind im Handel erhältlich oder werden durch Reduktion von entsprechenden Aminocarboxyestern oder Lactamen hergestellt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IX werden leicht durch bekannte Umsetzungen, wie einer Formylierung und Umwandlung des Alkoholrests in ein Thiol, in Verbindungen III umgewandelt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel V werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel X
  • (wobei P, P&sub1;, X, m und Ra wie vorstehend definiert sind), durch die Knoevenagel Kondensation mit einem Aldehyd der Formel XI erhalten
  • R&sub2; CHO (XI)
  • (wobei R&sub2; wie vorstehend definiert ist)
  • während Verbindungen der Formel VII aus Verbindungen der Formel X durch Umsetzung mit Ammoniak oder Ammoniumsalzen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel X werden, zum Beispiel, durch Thioetherifizierungsreaktion von Verbindungen der Formel III mit 4-Chlor-3-oxobutansäure hergestellt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IV und XI sind bekannt oder leicht erhältlich.
  • Einige Formylaminoalkylthiomethylderivate der Erfindung, wie 2-Formylaminoethylthio-4-(m-nitrophenyl)-3-carbethoxy-5-carbomethoxy-6-methyl-1,4-dihydropyridin zeigen besondere Eigenschaften, wie eine niedrige orale akute Toxizität und eine hohe Verträglichkeit in einigen empfindlichen Versuchstieren, z.B. Hunden, verbunden mit einer ausgeprägten und lange anhaltenden antihypertonischen Wirkung bei sehr niedriger Dosierung (zum Beispiel 0,2 mg/kg/os) bei oraler Prüfung einmal täglich an SH-Ratten, die bei Bewußtsein waren.
  • Die antihypertonische Wirkung steht, in dem untersuchten Dosisbereich, zum Beispiel von 0,05 bis 0,8 mg/kg, in Beziehung zur Dosis. Die maximale Hypotoniewirkung, die proportional zu der verabreichten Dosis ist, findet 5 - 7 Stunden nach der Verabreichung statt und der Blutdruck wird mindestens für weitere 4 - 5 Stunden auf einer verringerten Höhe gehalten.
  • Der allmähliche Beginn der antihypertonischen Wirkung scheint nicht mit einer Reflextachykardie verbunden zu sein, die oft nach der Behandlung mit anderen antihypertonischen Mitteln, wie zum Beispiel Hydralazin und vielen Dihydropyridinen in den gleichen Versuchsmodellen beobachtet wurde.
  • Es werden, im Gegenteil, keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Blutdrucks und der Herzfreqeuenz nach einem Tag oraler Verabreichung der gleichen Verbindungen an Ratten mit normalem Blutdruck, die bei Bewußtsein sind, im gleichen Dosisbereich beobachtet.
  • Nach einer zweiwöchigen Behandlung bestehend aus einer einmal täglichen oralen Verabreichung unter Verwendung eines Dosisbereiches von 0,1 bis 0,8 mg/kg, wird eine allmähliche Verringerung des mittleren Blutdrucks, die auch in Beziehung zur Dosis steht, bei den bei Bewußtsein behandelten SH-Ratten beobachtet.
  • Dosierungen, wie 0,2-0,4 mg/kg genügen, um den mittleren Blutdruck allmählich auf einer niedrigeren Höhe für einen Zeitraum von 24 Stunden zu stabilisieren. Das Aufgeben der pharmakologischen Behandlung ist nicht mit einer akuten hypertonischen Rückfallwirkung verbunden, aber in den folgenden 2-3 Tagen steigt der mittlere Blutdruck allmählich auf die anfänglichen Werte.
  • Ein ähnliches pharmakologisches Profil wird von vielen 2-Aminoalkylthiomethyl-1,4-dihydropyridinen der Formel VIII geteilt. Im allgemeinen erweisen sie sich als wirksame antihypertonische Mittel, wenn sie oral an SH-Ratten, die bei Bewußtsein sind, geprüft werden und als gut verträglich in subchronischen toxikologischen Studien, die an männlichen und weiblichen Ratten mit normalem Blutdruck durchgeführt wurden, unabhängig von der Tatsache, daß viele dieser Verbindungen eine niedrige LD&sub5;&sub0; in Mäusen bei oralem und intraperitonealem Weg zeigen.
  • Typische Ergebnisse von Studien der akuten Toxizität werden in Tabelle 1 angegeben; die gleichen Verbindungen, die oral an SH-Ratten (200 - 250 g / Körpergewicht), die bei Bewußtsein sind, geprüft wurden, zeigen bei 1,6 mg/kg eine maximale Verringerung des mittleren Blutdrucks von etwa 30 - 80 mmg, unter Ausschluß der Verbindungen 1, 4, 21, 20, 31 (der Blutdruck reicht von 10 bis 25 mmHg); 2, 5, 6, 7, 10, 11, 12 (der Blutdruck ist höher als 85 mmHg), während die Verbindung 16 d bei 3,2 mg/kg praktisch inaktiv ist.
  • Jedoch verendeten männliche und weibliche Beagle-Hunde, die oral mit 1,5 mg / kg / Tag (Bolus-Verabreichung) der Verbindungen 11 und 15 behandelt wurden, nach dreitägiger Behandlung. Tabelle I in Mäusen mg/kg in Mäusen mg/kg
  • Die Acylierung der Aminogruppe einer Verbindung der Formel VIII (zum Beispiel die 2-Acetylamino- oder 2-Benzoylaminoderivate der Verbindungen 11 und 15) reduziert die akuten Toxizitäten bei Mäusen, aber im allgemeinen ist die lange anhaltende antihypertonische Wirkung bei SH-Ratten verloren und die Verbindungen erfordern fast zwei Verabreichungen täglich, um die Werte des mittleren Blutdrucks auf niedrigeren Höhen für einen Zeitraum von 24 Stunden zu stabilisieren.
  • Überraschenderweise zeigen die 2-(Formylaminoalkylthio) methyl-1,4-dihydropyridine der vorliegenden Erfindung nicht nur eine lange anhaltende antihypertonische Wirkung und niedrigere akute Toxizitäten (zum Beispiel zeigt 2- (Formylaminoethylthio) methyl-3-carbethoxy-5-carbomethoxy-6- methyl-1,4-dihydropyridin eine LD&sub5;&sub0; bei Mäusen von 200 und 150 mg/kg oral beziehungsweise i.p.), sondern sind auch gut verträglich für Hunde. Männliche und weibliche Beagle-Hunde, die oral mit dem letzteren Stoff der Erfindung in Dosierungen bis zu 5 - 12,5 mg/ kg / Tag (Bolus-Verabreichung) behandelt wurden, verenden nicht nach zweiwöchiger Behandlung.
  • Nach der N-Formylierung der Seitenkettenaminogruppe der Verbindungen der Formel VIII der Tabelle I wurde eine 5 bis 12-fache Reduktion der akuten Toxizität bei Mäusen beobachtet. Die N-Formylierung der Verbindung 8, zum Beispiel, erhöht die LD&sub5;&sub0; bei Mäusen (oral) von 8 mg / kg auf 90 mg /kg.
  • Außerdem wurde die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, die Zusammenziehungswirkung "in vitro" durch Erhöhung der Konzentration der Calciumionen in K+ -depolarisierten Aortastreifen von Ratten zu hemmen, nach der Methode von T. Godfraind et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. 172, 235, 1968) untersucht. Typische Ergebnisse der Studien mit der Verbindung 11 und ihres N-Acetyl- und N-Formylderivats sind in Tabelle II angegeben. Tabelle II 3-Ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-m-nitrophenyl-1,4-dihydropyridine Hemmung von Zusammenziehungsreaktionen in K&spplus;-depolarisierten Ratten-Aortastreifen durch Erhöhung der Ca&spplus;&spplus;- Konzentration. IC&sub5;&sub0; (Arzneimittel-Konzentration) nach verschiedenen Inkubationszeiten 2-5 min 2-3 Stunden rac. 2-(Aminoethylthio)methyl (als Fumarat) Antipode rac. 2-(Acetylaminoethylthio)methyl rac. 2-(Formylaminoethylthio)methyl Nifedipin
  • Die angegebenen Ergebnisse bestätigen weiter, daß bessere Hemmungswirkungen (ID&sub5;&sub0; im Bereich von 10&supmin;&sup7; bis 10&supmin;¹&sup0;) nach längeren Inkubationszeiten mit den untersuchten Gewebepräparaten als nach kürzeren (ID im Bereich von 10&supmin;&sup7; bis 10&supmin;&sup9;) beobachtet werden können, während das Verhalten der Standardverbindung Nifedipin nicht in Beziehung zur Inkubationszeit steht.
  • Die kürzer anhaltende antihypertonische Wirkung der N- Acetylverbindung und die lange anhaltenden Wirkungen der Verbindungen 11 und ihres N-Formylderivates scheinen nicht in Übereinstimmung mit den experimentellen "in vitro" Ergebnissen, bezogen auf die angenommene Ca-antagonistische Wirksamkeit und Fähigkeit der Entspannung der glatten Muskeln zu stehen, eine Erscheinung, die nicht leicht auf der Grundlage des gegenwärtigen Kenntnisstands erklärt werden kann.
  • Unabhängig von diesem Gesichtspunkt schafft die besondere antihypertonische Wirkung, ihr allmählicher Beginn, die lange anhaltende Wirkung, verbunden mit niedrigerer akuter Toxizität und mit erhöhter Verträglichkeit für Hunde, den Nachweis, daß die Verbindungen der Erfindung für die Human- und Veterinärtherapie zur Behandlung von Hypertoniezuständen von verschiedener Herkunft und zur Behandlung und Vorbeugung von Herzgefäß- und Koronarkrankheiten verwendbar sind.
  • Um die gewünschten Wirkungen in der Human- und Veterinärtherapie zu erzielen, können die Verbindungen der Erfindung parenteral, zum Beispiel durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder durch rectale oder orale Infusion, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in reiner Form oder in Form eines Arzneimittels verabreicht werden.
  • Die Formulierung von geeigneten Arzneimitteln kann nach den im Fachgebiet gut bekannten Verfahren, wie den in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publishing Co. U.S.A. beschriebenen, hergestellt werden.
  • Wenn die Verbindungen der Erfindung als antihypertonische Arzneimittel verwendet werden, wird die Dosis gemäß der Schwere der Hypertonie und dem Verabreichungsweg verschieden sein.
  • Die Menge des verabreichten aktiven Bestandteils kann jedenfalls zwischen 1 mcg / kg / Tag und 1 mg / kg / Tag, vorzugsweise zwischen 5 mcg / kg / Tag und 0,1 mg / kg / Tag bei oraler Gabe und von 0,1 mcg / kg / Tag bis 0,5 mg / kg / Tag, vorzugsweise von 0,5 mcg / kg / Tag bis 0,2 mg / kg / Tag bei parenteraler Gabe variieren.
  • Eine Dosis für die orale Verabreichung kann zum Beispiel zwischen 50 mcg bis 10 mg des aktiven Bestandteils enthalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch einmal am Tag verabreicht werden, jedoch in Abständen angeordnete und/oder wiederholte Verabreichungen können, mindestens in einigen Fällen, geeigneter sein und können gemäß dem Zustand des Patienten und des Verabreichungsweges oder der Dosis verschieden sein.
  • Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in feste oder flüssige Präparate, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen formuliert werden.
  • Bei der parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in injizierbaren Formulierungen, gelöst oder suspendiert in physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln mit einer Trägersubstanz, die eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser oder ein Öl sein kann, mit oder ohne Zugabe anderer Arzneimittelträger verabreicht werden.
  • Die Verbindungen können auch auf rectalem Wege, in Form von Suppositorien, gemischt mit üblichen Trägersubstanzen verabreicht werden.
  • Der bevorzugte Verabreichungsweg für die Verbindungen der Erfindung ist der orale Weg.
  • Die Erfindung wird durch die nachstehenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen die Abkürzungen EtOH, DME, MeOH, THF, ET&sub2;O, AcOEt, AcOH sich auf Ethanol, Dimethoxyethan, Methanol, Tetrahydrofuran, Ethyläther, Ethylacetat und Essigsäure, in dieser Reihenfolge, beziehen.
    • Präparat 1
  • Eine Lösung von Cysteaminhydrochlorid (20 g) in Formamid (20 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden bei 75 - 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der NH&sub4;Cl- Niederschlag abfiltriert und mit etwas Formamid gewaschen. Die Lösung von N-Formylcysteamin (etwa 18 g) in Formamid wurde dann mit EtOH (160 ml) verdünnt, auf 0ºC gekühlt und in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 20%igem wässrigen NaOH (170 ml) und mit einer Lösung von Ethyl-4-chlor- 3-oxobutanoat (28,4 g) in EtOH (20 ml) behandelt. Das Gemisch wird nach 30 Minuten in Wasser (2000 ml) gegossen und mit AcOEt (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Lösung von NaH&sub2;PO&sub4; (3 x 50 ml) und H&sub2;O (3 x 100 ml) gewaschen, an Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 40,5 g Ethyl-4-(2- formylaminoethylthio)-3-oxobutanoat als ein Öl erhalten werden;
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;), δ(TMS):1.10-1.30 (3H, t); 2.20-2.60 (4H, m); 3.40-4.10 (6H, m); 6.60 (1H, m); 8.10 (1H, s).
  • Unter Verwendung der Methyl- und Methoxyethyl-4-chlor- 3-oxobutanoate wurden in dem gleichen Verfahren die entsprechenden Methyl- und Methoxyethyl-4-(2-formylaminoethylthio)-3-oxobutanoate hergestellt.
    • Präparat 2
  • Zu einer Lösung von Ethyl-4-(2-formylaminoethylthio)-3- oxobutanoat (12,5 g) in MeOH (120 ml), die vorher mit Ammoniak bei 0ºC gesättigt wurde, wurde Essigsäure bis zu pH4- 4,5 zugegeben und auf 0ºC gekühlt. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei ein Sirup erhalten wurde, von dem durch Behandlung mit AcOEt ein fester Stoff abgetrennt wurde. Nach dem Filtrieren wurde die organische Phase mit Wasser (8 x 10 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO&sub3; (3 x 10 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 11,5 g Ethyl-3-amino-4-(2- formylaminoethylthio)crotonat als ein gelbes Öl erhalten wurden.
  • 1H-NMR: (CDCl&sub3;), δ(TMS): 1.10-1.20 (3H, t); 2.20-2.60 (4H, m); 3.80-4.10 (4H, m); 5.20-5.40 (2H, m); 5.70 (1H, m); 6.60 (1H, m); 8.10 (1H, s). Das Methyl- und Methoxyethyl-3- amino-4-(2-formylaminoethylthio)crotonat wurde ebenso hergestellt.
    • Präparat 3
  • Eine Lösung von 3-Chlorbenzaldehyd (10 g), Ethyl-4-(2- formylaminoethylthio)-3-oxobutananoat (16,7 g), AcOH (2 ml) und Piperidin (0,6 ml) in Benzol (120 ml) wurde 6 Stunden in einer Dean-Stark-Apparatur am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit H&sub2;O (3 x 20 ml), mit einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; (3 x 10 ml), mit einer Lösung von H&sub2;SO&sub4; (2N, 3 x 10 ml) und wieder mit H&sub2;O (3 x 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 16 g Ethyl-2.Z.E- (3-chlorphenylmethylen)-4-(2-formylaminoethylthio)-3-oxobutanoat als ein Öl erhalten wurden.
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;), δ(TMS): 1.1-1.2 (3H, t); 2.2-2.4 (2H, t); 2.7-3,0 (2H, m); 8,9-4,2 (4H, m); 6.8-7.9 (7H, m).
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung von Ethyl-3-amino-4-(2-formylaminoethylthio)crotonat (5,3 g) und 3-Z,E-(3-Nitrophenylmethylen)-2.4-pentandion (4,9 g; aus der Knoevenagel-Kondensation von 3-Nitrobenzaldehyd mit 2.4-Pentandion) in EtOH (100 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und danach auf 0ºC gekühlt und mit einigen Tropfen von EtOH, die mit gasförmigem HCl gesättigt waren, angesäuert (pH 1-2). Nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in AcOEt (80 ml) gelöst, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; (3 x 15 ml) und mit Wasser (3 x 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SiO&sub2; (300 g, Elutionsmittel AcOEt/MeOH 80/20) gereinigt, wobei 4,9 g 2-(2-Formylaminoethylthio) methyl-3-ethoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-5-acetyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin mit dem Schmelzpunkt von 140 - 142ºC (EtOH) erhalten wurden.
    • Beispiel 2
  • Eine Lösung von Ethyl-3-amino-4-(2-formylaminoethylthio)crotonat (1 g) und Methyl-2-Z.E-(2-nitro-5-methylthiophenylmethylen)-3-oxobutanoat (0, 95 g, Schmelzpunkt 69-67ºC, erhalten durch die Knoevenagel-Kondensation von Methylacetoacetat und 2-Nitro-5-methylthiobenzaldehyd) in EtOH (10 ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß erhitzt und danach wurde bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Et&sub2;O (30 ml) gelöst, mit HCl (2N, 3 x 5 ml) und H&sub2;O (3 x 10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach der Säulenchromatographie an SiO&sub2; (30 g; mit Et&sub2;O / AcOEt 60/40 als Elutionsmittel) wurden 1,1 g 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-nitro-5-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin mit dem Schmelzpunkt von 148 - 150ºC (Et&sub2;O) erhalten.
  • Durch Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 oder 2 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(2.3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin mit dem Schmelzpunkt 122 - 124ºC;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-cyano- 4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-cyano- 4-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-benzoyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-methoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-fluor-3-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4- dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-methoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-methylthiophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.
    • Beispiel 3
  • Eine Lösung von Ethyl-3-amino-4-(2-formylaminoethylthio)crotonat (7 g) und Methyl-2-Z,E-(3-nitrophenylmethylen)-3-oxobutanoat (6 g) in EtOH (70 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt und danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in AcOEt (100 ml) gelöst, mit HCl (2N, 3 x 30 ml) und H&sub2;O (3 x 50 ml) gewaschen, an Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie an SiO&sub2; (300 g, AcOEt-Hexan 90/10 als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 8 g 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl-6-methyl-1,4- dihydropyridin mit dem Schmelzpunkt 109 - 111ºC erhalten wurden.
    • Beispiel 4
  • Eine Lösung von Ethyl-2-Z,E-(3-chlorphenylmethylen)-4- (2-formylaminoethylthio)-3-oxobutanoat (4 g) und Methyl-3- aminocrotonat (1,2 g) in EtOH (40 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, danach das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, auf pH 1-2 mit einigen Tropfen EtOH, der mit gasförmigem HCl gesättigt war, angesäuert und nach 20 Minuten bis zur Trockene eingedampft; eine Lösung des Rückstands in AcOEt (60 ml) wurde mit einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; (3 x 10 ml) und H&sub2;O (3 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Nach der Chromatographie an Silicagel (150 g; AcOEt als Elutionsmittel) wurden 4,3 g 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbony-4- (3-chlorphenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin als Schaum erhalten.
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;): δ(TMS): 1.10-1.25 (3H, t); 2.20-2.80 (5H, m); 3.20-3.70 (5H, m); 3.80-4.20 (4H, m); 5.00 (1H, s); 6.50 (1H, m); 7.00-7.20 (5H, m); 8.10 (1H, s).
  • Durch Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-cyano- 4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-(2- N,N-dimethylamino)ethoxycarbonyl-4-(m-chlorphenyl)-6- methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-isopropoxycarbonyl-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-tert.- butoxycarbonyl-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin mit dem Schmelzpunkt 109 - 111 ºC.
    • Beispiel 5
  • Ein Gemisch von 2-Mercaptomethyl-3-ethoxycarbonyl-5- methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin (5 g), K&sub2;CO&sub3; (2 g) und (S)-2-Formylamino-2-phenyl-ethanolmethansulfonat (3 g aus S(+)-N-Formylphenylglycin) in DMF wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden auf 50ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Eis-Wasser (500 ml) gegossen und mit AcOEt (30 ml x 3) extrahiert. Nach dem üblichen Aufarbeiten wurden die vereinigten organischen Extrakte zur Trockene eingedampft, wobei ein diastereoisomeres Gemisch von 4(S)2'(S) und 4(R)2'(S)-2-(2'- Formylamino-2'-phenylethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5- methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin erhalten wurde, das durch HPL-Chromatographie an SiO&sub2; (AcOEt/Hexan als Elutionsmittel) getrennt wurde. Das stärker polare Diasteroisomere (1,7 g) ist ein Schaum, das weniger Polare wurde als kristalline Verbindung erhalten (2,2 g, Schmelzpunkt 66 - 70ºC, C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub7;S ²/3 Et&sub2;O).
  • Durch Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • - 2-(2-Formylamino-3-phenylpropylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminopropylthio)methyl-3,5-diethoxycarbonyl-4- (m-trifluormethylphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-[2-Formylamino-3-(4-imidazolyl)propylthio]methyl-3-methoxycarbonyl-5-isopropoxycarbonyl-4-(m-cyanophenyl)-6- methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2'-R-2-(2'Formylamino-2'-phenylethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4- dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin mit dem Schmelzpunkt 109 - 111ºC.
    • Beispiel 6
  • Eine Lösung von 2-Chlormethyl-3-ethoxycarbonyl-4-(o- methylthiophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (2,1 g) in EtOH (10 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC zu einer Lösung von N-n-Butyl-N-(2-acetylthioethyl)formamid (1,2 g) und NaOH (20%ige wässrige Lösung, 1,2 g) zugegeben. Nach 3 Stunden bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt und danach im Vakuum konzentriert. Nach dem üblichen Aufarbeiten und der Säulenchromatographie an SiO&sub2; (80 g; AcOEt/Et&sub2;O 70/90 als Elutionsmittel) wurden 1,8 g 2-[2-(N-Formyl-N-butylamino)ethylthio]methyl-3-ethoxycarbonyl-4-(9-methylthiophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin als Schaum erhalten.
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;): δ (TMS) 0.1-1.3 (6H, m); 1.5-2.0 (4H, m); 2.1-3.0 (10H, m); 3.20-4.20 (8H, m); 5.10 (1H, s); 6,8 (1H, m); 6.9-7.4 (6H, m); 8.1 (1H, s).
  • Durch Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens wurden die folgende Verbindungen hergestellt:
  • - 2-[(N-Formyl-pyrrolidin-2-yl)methylthio]methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4- dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-cyanphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(p-fluorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(Formylaminoethylthio)methyl-3.5-diethoxycarbonyl-4-(3- pyridyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(4-Formylaminoethylthio)methyl-3.5-diethoxycarbonyl-4- (m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin, mit dem Schmelzpunkt 109 - 111ºC.
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-4-[α- benzo-(2,3-b)-1,4-dioxan-α-yl]-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-(2-N- methyl,N-benzylamino)ethoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6- methyl-1,4-dihydropyridin.
    • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 2-(2-Aminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin (4,4 g) in THF (44 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von N-Formylimidazol, die "in situ" aus Ameisensäure (0,6 ml) und N.N-Carbonyldiimidazol (2,5 g) bei 0ºC in THF (25 ml) hergestellt wurde, zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser (2/1; 500 ml) gegossen, mit AcOEt (3 x 50 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit einer gesättigten Lösung von NaH&sub2;PO&sub4; ( 3 x 10 ml), einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; (3 x 10 ml) und danach mit H&sub2;O ( 3 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert.
  • 3,7 g 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-carbomethoxy-4-(2-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin wurden aus Et&sub2;O erhalten.
    • Beispiel 8
  • Eine Lösung von 2-[N-(2-Cyanoethyl)aminoethylthio) methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)- 6-methyl-1,4-dihydropyridin (5,8 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) und Ameisensäure (100 ml) wurde 6 Stunden auf 100ºC erhitzt, danach in Eis/Wasser (500 ml) gegossen, mit Et&sub2;O (3 x 50 ml) extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; ( 3 x 30 ml) und H&sub2;O (3 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus EtOH auskristallisiert, wobei 4,15 g 2-[N-(2-Cyanoethyl) ,N-formylaminoethylthio]methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycar- bonyl- 4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin mit dem Schmelzpunkt 110 - 112ºC erhalten wurden.
  • Durch Verwendung des vor stehend beschriebenen Verfahrens wurden die folgende Verbindungen hergestellt:
  • - 2-(2-Formylamino-2-ethoxycarbonylethylthio)methyl-3.5- diethoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
  • - 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-nitro- 4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.
    • Beispiel 9
  • Eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (1,3 g, 1 Moläquivalent) in 1,2-Dichlorethan (15 ml) wurde bei -10ºC zu einer Lösung von 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxyarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4- dihydropyridin (3,5 g) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) zugegeben.
  • Nach 30 Minuten wurde die Lösung filtriert, mit Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (5%ige wässrige Lösung, 3 x 5 ml), NaHCO&sub3; (gesättigte wässrige Lösung, 3 x 10 ml) und H&sub2;O (3 x 10 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum verdampft, wobei 3,4 g 2-(2- Formylaminoethylsulfinyl)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin als Schaum erhalten wurden.
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;): δ(TMS): 1.00-1.2 (3H, t); 2.1 (3H, t); 2.80-3.70 (4H, m); 3.90-4.30 (4H, m); 5.10 (1H, m); 6.50 (1H, m); 7.10-8.20 (6H, m).
  • Durch Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden 2-(2-Formylaminoethylsulfinyl)-6- methyl-1,4-dihydropyridine hergestellt.
  • - 3-Ethoxycarbonyl-5-cyano-4-(m-nitrophenyl);
  • - 3-Ethoxycarbonyl-5-cyano-4-(m-chlorphenyl);
  • - 3.5-Diethoxycarbonyl-4-(m-methylthiophenyl);
  • - 3.5-Dimethoxycarbonyl-4-(m-trifluormethylphenyl)
    • Beispiel 10
  • Eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (3,8 g, 3 Mol- äquivalente) in MeOH (30 ml) wurde bei 10ºC zu einer Lösung von 2-(2-Aminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin (5 g) in MeOH (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf 15 - 20ºC erwärmt und 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde darauf bei vermindertem Druck verdampft, der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) und H&sub2;O (30 ml) aufgeteilt, die organische Phase wurde mit Natriumthiosulfat (5%ige wässrige Lösung) gewaschen und dann gemäß Beispiel 8 aufgearbeitet, wobei 4,8 g 2-(2-Aminoethylsulfonyl)methyl-3-ethoxycarbonyl-5- methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin als ein amorpher Feststoff erhalten wurden.
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;): δ(TMS): 1.0-1.2 (3H, t); 2.1 (3H, t); 3.0-3.7 (4H, m), 4.10-4.30 (4H, m); 5.1 (1H, m); 6.8 (1H, m), 7.10-8.20 (6H, m).
  • Durch Verwendung des vor stehend beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden 2-(2-Formylaminoethylsulfonyl)-6- methyl-1,4-dihydropyridine hergestellt:
  • - 3.5-Diethoxycarbonyl-4-(m-methylthiophenyl);
  • - 3-Ethoxycarbonyl-5-methoxyethoxycarbonyl-4-(m-chlorphenyl).
    • Beispiel 11
  • Die fraktionierte Kristallisation von (±)2-(2-Ammoniummethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m- nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridinsalzen mit (+) und (-) Kampher-10-sulfonsäuren aus EtOH stellt 2 optische Isomere her: die (+)freie Base [α]D = +1,8 (MeOH c = 10%) als (+)Emifumaratsalz mit dem Schmelzpunkt 105 - 107ºC, [α]D = +3,6 (MeOH c = 9,7%) und die (-)freie Base, [α]D = -1,7 (MeOH c = 19,8%), als Emifumaratsalz mit dem Schmelzpunkt 106 - 108ºC, [α]D = -3,4 (MeOH c = 9,4%).
  • Ausgehend von den reinen Enantiomeren, als freie Basen, und durch Verwendung der Verfahren, die in den Beispielen 7 und 8 beschrieben wurden, wurden die enantiomeren 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl- 4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine als amorphe Feststoffe erhalten.
  • (+)-N-Formylaminoisomeres: C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub7;S ¹/&sub2;H&sub2;O
  • [α]D = +13,6, [α]&sub5;&sub4;&sub6; = +22,2 (MeOH, c = 2,14)
  • (-)-N-Formylaminoisomeres: C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub7;S ¹/&sub2;H&sub2;O
  • [α]D = -13,7, [α]&sub5;&sub4;&sub6; = -22,3 (MeOH, c = 2,07)

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I
in der:
- R&sub1; eine der Gruppen -COCH&sub3;, -COC&sub6;H&sub5;, -CN oder -NO&sub2;, oder einen Rest -COORa bedeutet, in dem Ra ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls einen oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste und/oder sekundäre Aminogruppen der Formel -NR&sub4;R&sub5; trägt, wobei R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffaton einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls andere Atome enthaltenden Ring bilden;
- R&sub2; einen unsubstituierten oder mit einem oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Halogen-, Nitro-, Cyano-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl- oder Pentafluorphenylresten substituierten Phenylring, eine α- oder β-Naphthylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, eine α-Benzo[2,3-b]-1,4-dioxanα-yl- oder α-Benzofuroxanylgruppe darstellt;
- R&sub3; einen Rest COORa bedeutet, in dem Ra wie vorstehend definiert ist;
- P ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Wasserstoffatom, einem Rest -(CH&sub2;)p-W und unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;-Alkylresten besteht;
- N-P&sub1; der Rückstand einer primären oder sekundären Aminogruppe ist, wobei P&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Wasserstoffatom, unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten und dem Rest -(CH&sub2;)p-W besteht;
- P, zusammengenommen mit P&sub1; und dem Stickstoffatom, an das P&sub1; gebunden ist, einen Pyrrolidin- oder einen Piperidinring bilden kann;
- W ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus der Hydroxymethyl- und Formyloxymethylgruppe, dem Rest CO&sub2;R, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen niederen C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest bedeutet, CN, einem gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, einem C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylring und einem gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppen substituierten Phenylring besteht;
- m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
- n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
- p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
ihre Salze, Enantiomeren, Diastereomeren oder Gemische davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R&sub1; eine der Gruppen -COCH&sub3;, -COC&sub6;H&sub5;, -CN oder -NO&sub2; bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R&sub1; einen Rest COORa bedeutet, in dem Ra wie vorstehend definiert ist.
4. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, in denen R&sub2; einen unsubstituierten oder einen mit einem oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiooder C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinylresten substituierten Phenylring bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe der:
ein 4-(3-Nitrophenyl)-, 4-(3-Chlorphenyl)-, 4-(3-Cyanophenyl)-, 4-(3-Xethoxyphenyl)-, 4-(4-Fluorphenyl)-, 4- (3-Methylthiophenyl)-, 4-(α-Benzo[2,3-b)-1,4-dioxan-α- yl)-, 4-(2-Fluor-5-methylthiophenyl)-Derivat von 2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5- methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-(2- N,N-dimethylamino)ethoxycarbonyl-4-(m-chlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-methoxyethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-methylthiophenyl)-6-methyl- 1,4-dihydropyridin;
2-[2-N-(2-Cyanoethyl),N-formylaminoethylthio)methyl-3- ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
2-(2-Formylaminoethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-(2- N-methyl,N-benzylamino)ethoxycarbonyl-4-(m-nitrophenyl)- 6-methyl-1,4-dihydropyridin.
6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe: ein Diastereoisomer von 2-(2-Formylamino-2-phenylethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m- nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin;
ein Diastereoisomer von 2-(N-Formyl-pyrrolidin-2-ylmethylthio)methyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-4-(m- nitrophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend einen der folgenden Schritte:
a) Erzeugung einer Thioetherbindung durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel III
wobei:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, m, P, N-P&sub1; wie vorstehend definiert sind;
- einer der Reste Y oder Y' eine Thiol- oder eine maskierte Thiolgruppe, wie einen Thio-C&sub2;-C&sub1;&sub2;-alkanoylester oder ein Thiouroniumsalz -S-(=NR&sub6;)NR&sub7;R&sub8;(+)y&sub2;(-) bedeutet und der andere Rest eine bekannte austretende Gruppe, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethansulfonat-, eine Alkyl- oder eine Arylsulfonatgruppe darstellt;
- R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, und Y&sub2;(-) ein pharmazeutisch verträgliches Anion ist;
b) Cyclisierung einer Verbindung der Formel IV
mit einer Alkylidenverbindung der Formel V
wobei:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, P, NP&sub1; und in wie vorstehend definiert sind;
c) Cyclisierung einer Verbindung der Formel VI
mit einer Alkylidenverbindung der Formel VII
wobei R&sub2;, R&sub3;, P, NP&sub1; und in wie vorstehend definiert sind, und R&sub1;, vorzugsweise eine Gruppe der Formel -CO&sub2;Ra, -CN, -COCH&sub3; oder -COC&sub6;H&sub5; ist;
d) Formylierung einer Verbindung der Formel VIII
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, P, P&sub1; und n wie vorstehend definiert sind,
wobei die durch die Umsetzungen a) bis d) erhaltenen Produkte gegebenenfalls einer Oxidation, Veresterung und Isomerentrennung unterzogen werden.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
DE8787904520T 1986-06-27 1987-06-25 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. Expired - Fee Related DE3781411T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20965/86A IT1204421B (it) 1986-06-27 1986-06-27 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
PCT/EP1987/000335 WO1988000187A1 (en) 1986-06-27 1987-06-25 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3781411D1 DE3781411D1 (de) 1992-10-01
DE3781411T2 true DE3781411T2 (de) 1993-02-11

Family

ID=26069506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8787904520T Expired - Fee Related DE3781411T2 (de) 1986-06-27 1987-06-25 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE3781411T2 (de)
NO (1) NO175365C (de)

Also Published As

Publication number Publication date
NO880865D0 (no) 1988-02-26
DE3781411D1 (de) 1992-10-01
NO175365C (no) 1994-10-05
NO175365B (no) 1994-06-27
NO880865L (no) 1988-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3751978T2 (de) Dihydropyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung
EP0071819B1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0088276B1 (de) Neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0002208B1 (de) Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung
EP0296316A1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
DE3248548A1 (de) Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3711991A1 (de) Dihydropyridinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0039863A1 (de) 1,4-Dihydropyridine mit unterschiedlichen Substituenten in 2- und 6-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0179386B1 (de) 1,4-Dihydropyridin-hydroxyamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0110259A1 (de) 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3601397A1 (de) Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4313690A1 (de) Kondensierte Chinolyl-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0157324A2 (de) Tetrahydrothienopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0627427A1 (de) 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3781411T2 (de) 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE3531498A1 (de) Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3876114T2 (de) Benzodioxol-derivate, diese enthaltende zusammensetzungen und deren verwendung zur herstellung von medikamenten.
DE3833892A1 (de) Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0312541B1 (de) 2-(aminoalkylthio)methyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0244595A2 (de) Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1988007531A1 (fr) Nouveaux composes optiquement actifs
DE3544211A1 (de) Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3620632A1 (de) 1,4-dihydropyridinsulfon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE3206671A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee