DE3620632A1 - 1,4-dihydropyridinsulfon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

1,4-dihydropyridinsulfon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

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DE3620632A1
DE3620632A1 DE19863620632 DE3620632A DE3620632A1 DE 3620632 A1 DE3620632 A1 DE 3620632A1 DE 19863620632 DE19863620632 DE 19863620632 DE 3620632 A DE3620632 A DE 3620632A DE 3620632 A1 DE3620632 A1 DE 3620632A1
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Toshihiro Takahashi
Koichiro Hagihara
Yoshikuni Suzuki
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Description

Die Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridinsulfon- Derivate, die pharmakologische Aktivitäten, wie z.B. eine vasodilatorische, hypotensive Wirkung und dgl. aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Ein bekanntes Therapeutikum für Herzerkrankungen, insbesondere Anginapectoris, Cerebrovaskulärerkrankungen, wie z.B. Cerebrosklerosis und dgl., und Hypertension, ist 4-(2-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-- dimethylester (Nifedipine). Die Verbindung hemmt das Einströmen von Calcium in die Zellen und verhindert demzufolge die Kontraktion der vaskulären glatten Muskeln, die dem Einströmen von Calcium zugeschrieben wird. Es wurde jedoch darüber berichtet, daß diese Verbindungen bestimmte Nachteile haben, wie z.B. eine kurz anhaltende Aktivität und Nebenwirkungen, wie z.B. eine Tachykardie und Durchfall (flushing).
Man ist daher eifrig bemüht, die Nachteile dieser Verbindungen zu vermeiden.
Nach umfangreichen Untersuchungen ist es nunmehr gelungen, neue Verbindungen zu entwickeln, die bessere pharmakologische Aktivitäten aufweisen als Nifedipine.
Gegenstand der Erfindung ist ein 1,4-Dihydropyridinsulfon- Derivat der allgemeinen Formel worin bedeuten:
  • R1 Nitro oder Dimethylaminoethyloxy;
    R2 C1-C6-Alkyl oder -(CH2)n-NR4R5;
    R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aralkyl;
    n eine Zahl von 1 bis 6;
    R3 C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, substituiertes Amino oder -(CH2)n-R6;
    R6 Alkoxy, Phenyl, Aryloxy, oder -NR8R9;
    R7 Phenyl oder einen N-enthaltenden heterocyclischen Rest; und
    R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aralkyl oder Cycloalkyl oder worin R8 und R9 gemeinsam zusammen mit dem N-Atom einen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Rest bilden können, der ein oder zwei N-Atome enthält,
sowie ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon. Die Erfindung umfaßt die vorgenannten Verbindungen in ihren optisch aktiven und racemischen Formen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R3 wie oben definiert sind, und eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R4 C1-C6-Alkyl bedeutet, einer Ringschlußreaktion unterwirft. Erforderlichenfalls können die so erhaltenen Verbindungen mit einem N-substituierten oder unsubstituierten Aminoalkanol behandelt werden, um einen Esteraustausch (Umesterung) zu bewirken, und außerdem können sie mit einer Säure in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben überführt werden.
Zu Beispielen für die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen gehören diejenigen, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie z.B. das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und Nitrat, sowie diejenigen, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie z.B. das Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat und Citrat. Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die obengenannten Verbindungen enthalten, und deren Verwendung in Verfahren zur Behandlung von Herzerkrankungen, Cerebrovaskulärerkrankungen, Hypertension und Arterisklerose bei Menschen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen liegt der Substituent R1 in einer beliebigen Position unter den ortho-, meta- oder para-Positionen vor, bezogen auf den Phenylkern (-ring), vorzugsweise befindet er sich jedoch in der o- oder m-Position.
Zu konkreten Beispielen für den Substituenten R2 gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Aminomethyl, Aminethyl, N-Methylaminoethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-Methylaminoethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N-Methylaminopropyl, N,N-Dimethylaminopropyl, N-Methyl-N-benzylaminoethyl und dgl.
Zu konkreten Beispielen für R3 gehören Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n-Butyl, Vinyl, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Benzoyloxyethyl,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der optisch aktiven Form auf der Basis eines unsymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 4-Stellung des 1,4-Dihydropyridins vorliegen, sie liegen jedoch in der racemischen Form vor, wenn sie hergestellt werden durch chemische Synthese, wie vorstehend beschrieben. Die racemischen Mischungen können erforderlichenfalls unter Anwendung irgendeines Verfahrens zur Auftrennung in die jeweiligen optischen Isomeren aufgetrennt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch diejenigen in den optisch aktiven und racemischen Formen.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (2) und der Verbindung der Formel (3) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Molverhältnis zwischen der Verbindung (2) und der Verbindung (3) kann in einem breiten Bereich von 1:10 bis 10:1 geändert werden, beide Verbindungen werden jedoch in der Regel in äquimolaren Mengen verwendet.
Die bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittel sind vorzugsweise organische Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inert sind, und dazu gehören beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, i-Propanol; Äther, wie 1,2- Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan; und Amide, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid. Die Reaktionstemperatur in Gegenwart des Lösungsmittels kann innerhalb des Bereiches von Normaltemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, in der Regel liegt sie jedoch innerhalb des Bereiches von 60 bis 100 °C. Vom Gesichtspunkt der leichten Kontrolle (Steuerung) der Reaktionstemperatur aus betrachtet und um eine leichte Entfernung des bei der Ringschlußreaktion gebildeten Wassers zu erzielen, wird die Umsetzung vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Die Reaktion ist innerhalb eines Zeitraums beendet, der unter üblichen Bedingungen innerhalb des Bereiches von einigen 10 Minuten bis zu mehreren Stunden liegt, obgleich die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der bei der Ringschlußreaktion angewendeten Reaktionstemperatur.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (1), die durch Ringschlußreaktion zwischen Verbindungen der Formel (2) und Verbindungen der Formel (3) hergestellt worden sind, einer weiteren Behandlung unterzogen werden, wodurch der R2- oder R3-Substituent in einen anderen Substituenten umgewandelt wird.
Wenn in den Verbindungen der Formel (1) R3 -(CH2)n-R6bedeutet (R6 = n = 1-6, R7 ist wie oben definiert), können diese Verbindungen mit einem kaustischen Alkali behandelt werden, um sie in solche umzuwandeln, in denen R3 Alkenyl, beispielsweise Vinyl, bedeutet. Wenn in den Verbindungen der Formel (1) R3 Alkenyl bedeutet, können diese Verbindungen mit einem Amin, einem substituierten Amin oder einer N-enthaltenden heterocyclischen Verbindung in solche umgewandelt werden, in denen R3 -(CH2)n-R6 bedeutet (R6 = -NR8R9, R8 und R9 sind wie oben definiert).
Die Verbindungen der Formel (1) können ferner mit einem N-substituierten oder unsubstituierten Aminoalkanol behandelt werden, um einen Esteraustausch (Umesterung) zu bewirken. Diese Reaktion wird in der Regel durchgeführt unter Verwendung des Aminoalkanols selbst als Reaktionslösungsmittel in Gegenwart von überschüssigen Aminoalkanolen. Die Reaktion kann auch in Gegenwart anderer inerter Lösungsmittel, z.B. in Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, durchgeführt werden. Um die Esteraustauschreaktion (Umesterungsreaktion) zu fördern, kann eine geringe Menge eines bekannten Esteraustausch-Katalysators (Umesterungskatalysators) verwendet werden. Zu Beispielen für diese Katalysatoren gehören Natrium, Natriumhydrid, Kalium, Natriumalkylate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliumalkylate, wie Kaliummethylat, Kaliumethylat, Ammoniak, Pyridin, Aluminiumalkylate, wie Aluminiummethylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewonnen durch Anwendung von Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Umkristallisation, Chromatographie, aus dem Reaktionsgemisch, das durch Entfernung der Lösungsmittel eingeengt wird, erforderlichenfalls durch Auswaschen des Katalysators.
Die Verbindungen der Formel (1) können mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure und dgl., umgesetzt werden, um sie in die entsprechenden Säureadditionssalze zu überführen.
Die Verbindung der Formel (2) ist ein neues Zwischenprodukt, das für die Synthese der Verbindung der Formel (1) wertvoll ist.
Die Verbindung der Formel (2) wird hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (4) mit einer Verbindung der Formel (5) entsprechend der folgenden Reaktionsgleichung:
Die obige Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Zu Beispielen für verwendbare Lösungsmittel gehören Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Octan, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff.
Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel (4) und der Verbindung der Formel (5) kann über einen breiten Bereich von beispielsweise 1:10 bis 10:1 variiert werden. Beide Verbindungen werden jedoch in der Regel in äquimolaren Mengen verwendet.
Die Reaktion wird in der Regel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Normaltemperatur (Raumtemperatur) bis 100 °C durchgeführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Basenkatalysators durchgeführt. Zu Beispielen für solche Katalysatoren gehören Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und dgl.
Die so hergestellten Verbindungen der Formel (2) werden aus den Reaktionsgemischen gewonnen durch Anwendung von Reinigungsverfahren, bespielsweise durch Konzentration, Umkristallisation, Chromatographie und Destillation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden einem Calciumeinströmungs- Inhibierungstest unterworfen (nach dem Verfahren von T. Godfraind & R.C. Miller in "Circulation Research" Nr. 52, Suppl. I, 81-91, 1983), durch den bestätigt wurde, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen pharmakologische Aktivitäten aufweisen, die denjenigen der bekannten Verbindung Nifedipine überlegen sind. Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Ca-Kanaleintritts-Blockierungsaktivität besitzen und in der Lage sind, die Konstriktion der vaskulären glatten Muskeln zu verhindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher auf die gleiche Weise wie Nifedipine für die Verhütung und Behandlung von Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, Arrhythmien und des Myocardinfarkts und dgl. sowie für die Behandlung von Cerebrovaskulär-Erkrankungen, wie Cerebrosklerosis und Hypertension, Arteriosklerosis und dgl., und für die Verhütung von Coronarspasmen, verwendet werden.
Bei der klinischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen parenteral in Form einer intravenösen, subcutanen oder intramuskulären Injektion verabreicht oder sie werden sublingual oder rektal verabreicht oder sie werden oral in Form von Tabletten, Pulvern, Körnchen, Kapseln, Pastillen oder Sirupen, verabreicht. Die verabreichte Dosis variiert natürlich in Abhängigkeit von den bekannten Faktoren, wie z.B. den pharmakodynamischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen, der Art und dem Weg ihrer Verabreichung, dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Patienten, der Art und dem Umfang der Symptome, der Art der gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und des gewünschten Effekts. In der Regel kann eine tägliche Dosis des aktiven Bestandteils etwa 0,1 bis etwa 1 000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg, pro kg Körpergewicht des Erwachsenen betragen. Die obengenannten Dosierungsformen können nach pharmazeutischen Standardverfahren hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiels näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 1-(3-Nitrophenyl)-2-n-propylsulfonyl-1-buten-3-on
Eine Lösung von 5,6 g 1-n-Propylsulfonyl-2-propanol und 6,85 g m-Nitrobenzaldehyd in 100 ml Benzol wurde in Gegenwart einer katalytischen Menge (3 Tropfen) Piperidin 6 Stunden lang unter Rückfluß kontinuierlich erhitzt, während das gebildete Wasser mit einem Molekularsieb 3A azeotrop entfernt wurde. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei man 7,02 g (66% Ausbeute) 1-(3-Nitrophenyl)-2-n-propylsulfonyl- 1-buten-3-on in dem Hexan-Abstromanteil, der 5% Ethylacetat enthielt, erhielt.
Die Titelverbindung wurde wie nachstehend angegeben identifiziert.
  • F. 116.8 - 118.2 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    1.11 (3H, t, J=7 Hz)
    1.91 (2H, m)
    2.22 (3H, s)
    2.6-3.0 (2H, m)
    7.55 (1H, s)
    7.61-8.32 (4H, m)
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei die Ausgangsmaterialien variiert wurden, zur Herstellung der nachstehend angegebenen Verbindungen:
  • (1) 2-Benzolsulfonyl-1-(3-nitrophenyl)-buten-3-on blaßgelbe Kristalle
    F. 124.6 - 126.5 °C
    NMR (CDCl3 , δ)
    2.36 (3H, s)
    7.52-7.90 (8H, m)
    8.20-8.32 (2H, m)
    IR (Nujol, cm-1)
    1695, 1615, 1540
  • 2) 2-(2-Benzoyloxyethyl)sulfonyl-1- (3-nitrophenyl)-1-buten-3-on blaßgelbe Kristalle
    F. 142.0 - 142.9 °C
    (CDCl3, δ)
    2.35 (3H, s)
    3.82 (2H, t, J=6 Hz)
    4.78 (2H, t, J=6 Hz)
    7.26-8.30 (10H, m)
    IR (Nujol, cm-1)
    1720, 1685, 1625, 1540
  • 3) 2-(2-Nicotinoyloxyethyl)sulfonyl-1- (3-nitrophenyl)-1-buten-3-on NMR (CDCl3, δ)
    2.37 (3H, s)
    2.83 (2H, t, J=6 Hz)
    4.83 (2H, t, J=6 Hz)
    7.30-9.13 (9H, m)
    IR (rein, cm-1)
    1720, 1690, 1615, 1590, 1530
    Massenspektrum 404 (M⁺), 387, 266, 106 (100%)
  • 4) 1-(3-Nitrophenyl)-2-(3-phenylpropyl)sulfonyl-1- buten-3-on NMR (CDCl3, δ)
    2.14 (2H, m)
    2.36 (3H, s)
    2.79 (2H, t, J=7 Hz)
    3.27 (2H, m)
    7.17-8.72 (10H, m)
    IR (rein, cm-1)
    1700, 1615, 1530
    Massenspektrum
    374 (M⁺+1), 309, 251, 183, 117, 91 (100%)
  • 5) 1-(2-Nitrophenyl)-2-n-propylsulfonyl-1- buten-3-on NMR (CDCl3, δ)
    1.11 (3H, t, J=7 Hz)
    1.86 (2H, m)
    2.16 (3H, s)
    3.29 (2H, m)
    7.27-8.31 (4H, m)
    IR (rein, cm-1)
    1700, 1610, 1575, 1530
  • 6) 1-(3-Nitrophenyl)-2-(4-phenylbutyl)sulfonyl-1- buten-3-on NMR (CDCl3, δ)
    1.74-1.92 (4H, m)
    2.35 (3H, s)
    2.66 (2H, t, J=7 Hz)
    3.29 (2H, t, J=7 Hz)
    7.11-8.73 (9H, m)
    10.13 (1H, s)
    IR (rein, cm-1)
    3080, 3020, 2930, 2850, 1700, 1615
Beispiel 2 1-(3-Nitrophenyl)-2-n-butylsulfonyl-1-buten-3-on
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 0,85 g (20,8%) 1-(3-Nitrophenyl)-2-n-butylsulfonyl- 1-buten-3-on als ölige Substanz hergestellt aus 2,34 g 1-n-Butylsulfonyl-2-propanon und 2,98 g m-Nitrobenzaldehyd. Diese Verbindung ist nachstehend identifiziert.
  • NMR (CDCl3, δ)
    0.97 (3H, t, J=7 Hz)
    1.3-1.9 (4H, m)
    2.26 (3H, s)
    2.7-3.1 (2H, m)
    7.6-8.3 (5H, m)
Beispiel 3 1-[2-(2-Dimethylaminoethyloxy)phenyl]-2-n-propyl- sulfonyl-1-buten-2-on
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurden 2,98 g (77,1%) 1-[2-(2-Dimethylaminoethyloxyphenyl]-2-n- propylsulfonyl-1-buten-3-on hergestellt aus 1,87 g 1-n-Propylsulfonyl-2-propanon und 2,20 g 2-(2-Dimethylaminoethloxy)benzaldehyd.
Die Titelverbindung ist nachstehend identifiziert.
  • NMR (CDCl3, δ)
    1.08 (3H, t, J=7 Hz)
    1.82 (2H, m)
    2.25 (3H, s)
    2.36 (6H, s)
    2.78 (2H, t, J=6 Hz)
    3.2-3.3 (2H, m)
    4.15 (2H, t, J=6 Hz)
    6.9-7.4 (4H, m)
    8.04 (1H, s)
Beispiel 4 Methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-n-butylsulfonyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Lösung von 0,85 g 1-(3-Nitrophenyl-2-n-butylsulfonyl- 1-buten-3-on und 0,47 g Methyl-3-aminocrotonat in 50 ml Isopropylalkohol wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung in Vakuum und nach dem Reinigen durch Silicagelchromatographie erhielt man 0,84 g (75,3%) Methyl-3-n-butylsulfonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carboxylat als ölige Substanz.
Die Titelverbindung ist nachstehend identifiziert.
  • NMR (CDCl3, δ)
    0.80 (3H, t, J=7 Hz)
    1.20-1.26 (2H, m)
    1.54-1.62 (2H, m)
    2.32 (3H, s)
    2.35 (3H, s)
    2.67 (2H, t, J=7 Hz)
    3.67 (3H, s)
    5.15 (1H, s)
    7.46 (1H, t, J=8 Hz)
    7.71 (1H, d, J=8 Hz)
    8.05 (1H, d, J=8 Hz)
    8.16 (1H, s)
    Massenspektrum
    409 (M⁺+1), 392, 286 (100%), 271
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei die Ausgangsmaterialien variiert wurden, zur Herstellung der nachstehend aufgezählten Verbindungen:
  • 1) Methyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5- n-propylsulfonyl-1,4-dihydropyridin-3- carboxylat NMR (CDCL3, δ)
    0.80 (3H, t, J=7 Hz)
    1.50-1.78 (2H, m)
    2.29 (3H, s)
    2.40 (3H, s)
    2.73-2.94 (2H, m)
    3.56 (3H, s)
    5.76 (1H, s)
    7.27-7.77 (4H)
    IR (CHCl3, cm-1)
    1700, 1645, 1625, 1605, 1530
  • 2) Methyl-5-(2-benzoyloxyethyl)sulfonyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- -3-carboxylat blaßgelbe Kristalle
    F. 194.0-195.8 °C
    NMR (CDCl3 + d-6DMSO, δ)
    2.21 (3H, s)
    2.38 (3H, s)
    3.16-3.33 (2H, m)
    3.60 (3H, s)
    4.59 (2H, t, J=6 Hz)
    5.09 (1H, s)
    7.33-8.10 (9H, m)
    8.64 (1H, s)
    IR (Nujol, cm-1)
    3360, 1720, 1655
  • 3) Methyl-2,6-dimethyl-5-(2-nicotinoyloxyethyl)- sulfonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3-carboxylat blaßgelbe Kristalle
    F. 170.9-171.8 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    2.26 (3H, s)
    2.43 (3H, s)
    3.21 (2H, m)
    3.64 (3H, s)
    4.63 (2H, m)
    5.13 (1H, s)
    6.07 (1H, s)
    7.37-9.14 (8H, m)
    IR (KBr, cm-1)
    3320, 1715, 1640, 1585, 1520
    Massenspektrum
    501 (M⁺), 418, 379, 287, 256 (100%)
  • 4) Methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5- (3-phenylpropyl)sulfonyl-1,4-dihydropyridin- 3-carboxylat blaßgelbe Kristalle
    F. 200.9 - 201.9 °C
    NMR (d-6-Aceton, δ)
    1.82-2.01 (2H, m)
    2.32 (3H, s)
    2.36 (3H, s)
    2.50-2.73 (4H, m)
    3.64 (3H, s)
    5.13 (1H, s)
    7.00-8.12 (9H, m)
    IR (Nujol, cm-1)
    3330, 1695, 1635, 1520)
    Massenspektrum
    470 (M⁺), 453, 439, 348 (100 ), 287
  • 5) Methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5- (4-phenylbutyl)sulfonyl-1,4-dihydropyridin- 3-carboxylat blaßgelbe Kristalle
    F. 124.2 - 125.0 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    1.46-1.78 (4H, m)
    2.31 (6H, s)
    2.50 (2H, t, J=6 Hz)
    2.65 (2H, t, J=6 Hz)
    3.66 (3H, s)
    5.13 (1H, s)
    6.85 (1H, brs)
    7.03-8.14 (9H, m)
    IR (CHCl3, cm-1)
    3325, 1680, 1640, 1525
Beispiel 5 Methyl-2,6-dimethyl-5-n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 wurden 5,0 g (98,4% Ausbeute) Methyl-2,6-dimethyl-5-n-propylsulfonyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat hergestellt aus 3,83 g 1-(3-Nitrophenyl)-2-n-propyl-sulfonyl-1-buten- 3-on und Methyl-3-aminocrotonat.
Die Titelverbindung ist nachstehend identifiziert.
  • F. 134.5 - 137.3 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    0.86 (3H, t, J=7 Hz)
    1.65 (2H, m)
    2.36 (3H, s)
    2.37 (3H, s)
    2.60 (2H, t, J=7 Hz)
    3.67 (3H, s)
    5.14 (1H, s)
    6.32 (1H, s)
    7.44 (1H, t, J=8 Hz)
    7.69 (1H, d, J=8 Hz)
    8.04 (1H, d, J=8 Hz)
    8.14 (1H, s)
    IR (Nujol, cm-1)
    3300, 1700, 1680, 1640
Beispiel 6 Methyl-2,6-dimethyl-4- [2-(2-dimethylaminoethyloxy)- phenyl]-5-n-propylsulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden 0,43 g (11,2%) Methyl-2,6-dimethyl-4-[2-(2-dimethylaminoethyloxy)- phenyl]-5-n-propylsulfonyl-1,4-dihydropyridin- 3-carboxylat als ölige Substanz hergestellt aus 2,98 g 1-[2-(2-dimethylaminoethyloxy)-phenyl]-2-n-propylsulfonyl- 1-buten-3-on und 1,52 g Methyl-3-aminocrotonat.
Die Titelverbindung ist nachstehend identifiziert.
  • NMR (CDCl2, δ)
    0.66 (3H, t, J=7 Hz)
    2.1-2.4 (8H)
    2.27 (3H, s)
    2.74 (2H, t, J=6 Hz)
    3.58 (3H, s)
    4.06 (2H, t, J=6 Hz)
    5.34 (1H, s)
    6.82-7.34 (4H, m)
    Massenspektrum
    437 (M⁺+1), 388, 329 (100%), 272
Beispiel 7 Dimethylaminoethyl-2,6-dimethyl-5-n-propyl-sulfonyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Zu 4 ml 2-Dimethylaminoethanol wurden unter Kühlen mit Wasser 0,10 g NaH (60% Nujol) zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Es wurden 0,60 g des in Beispiel 5 hergestellten Methyl-2,6-dimethyl-5-n-propylsulfonyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylats zugegeben und auf 80 °C erhitzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit CHCl3 extrahiert. Die CHCl3-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach der Reinigung des Konzentrats durch Silicagelchromatographie erhielt man 0,45 g (63,1%) Dimethylaminoethyl- 2,6-dimethyl-5-n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3-carboxylat als ölige Substanz.
Die Titelverbindung ist nachstehend identifiziert.
  • NMR (CDCl3, δ)
    0.89 (3H, t, J=7 Hz)
    1.67 (2H, m)
    2.24 (6H, s)
    2.32 (3H, s)
    2.33 (3H, s)
    2.56 (2H, t, J=6 Hz)
    2.65 (2H, t, J=7 Hz)
    4.16 (2H, t, J=6 Hz)
    5.13 (1H, s)
    7.16 (1H, s)
    7.33 (1H, t, J=8 Hz)
    7.46 (1H, d, J=8 Hz)
    8.05 (1H, d, J=8 Hz)
    8.15 (1H, s)
    IR (rein, cm-1)
    3330, 1700, 1680, 1645, 1535
Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei die Ausgangsmaterialien variiert wurden, zur Herstellung der nachstehend aufgezählten Verbindungen:
  • NMR (CDCl3, δ)
    0.80 (3H, t, J=7 Hz)
    1.45-1.78 (2H, m)
    2.16 (3H, s)
    2.26 (3H, s)
    2.35 (3H, s)
    2.52-2.92 (4H, m)
    3.56 (2H, s)
    3.98-4.30 (2H, m)
    5.75 (1H, s)
    6.46 (1H, s)
    7.16-7.74 (9H, m)
    IR (CHCl3, cm-1)
    1690, 1645, 1620, 1600, 1530
  • 2) 2-(-Methylbenzylamino)ethyl-5-benzolsulfonyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3- carboxylat NMR (CDCl3, δ)
    2.21 (3H, s)
    2.27 (3H, s)
    2.39 (3H, s)
    2.65 (2H, t, J=7 Hz)
    3.51 (2H, s)
    4.18 (2H, t, J=7 Hz)
    5.24 (1H, s)
    6.24 (1H, s)
    7.17-7.94 (14H, m)
    IR (CHCl3, cm-1)
    3460, 1700, 1645, 1585, 1530
    Massenspektrum
    561 (M⁺), 397, 134 (100%), 91
  • 3) Isobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 5-(3-phenylpropyl)sulfonyl-1,4-dihydropyridin- 3-carboxylat blaßgelbe Kristalle
    F. 152.9 - 154.1 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    0.82 (3H, d, J=7 Hz)
    0.88 (3H, d, J=7 Hz)
    1.78-2.02 (3H, m)
    2.31 (3H, s)
    2.39 (3H, s)
    2.47-2.63 (4H, m)
    3.82 (2H, m)
    5.14 (1H, s)
    5.89 (1H, s)
    6.97-8.11 (9H, m)
    IR (Nujol, cm-1)
    3310, 3280, 1640, 1535
Beispiel 8 2-(N-Methylbenzylamino)ethyl-2,6-dimethyl-5-n-propylsulfonyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 0,85 g (59,8%) 2-(N-methylbenzylamino)ethyl-2,6-dimethyl- 5-n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3-carboxylat als ölige Substanz hergestellt aus 3 ml 2-(N- Methylbenzylamino)-ethanol und 1,03 g Methyl-2,6-dimethyl- 5-n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3- carboxylat.
Die Titelverbindung ist nachstehend identifiziert.
  • NMR (CDCl3, δ)
    0.86 (3H, t, J=7 Hz)
    1.65 (2H, m)
    2.20 (3H, s)
    2.30 (3H, s)
    2.33 (3H, s)
    2.5-2.7 (4H, m)
    3.50 (2H, s)
    3.19 (2H, t, J=6 Hz)
    5.15 (1H, s)
    6.97 (1H, s)
    7.20 (5H, brs)
    7.37 (1H, t, J=8 Hz)
    7.70 (1H, d, J=8 Hz)
    8.00 (1H, d, J=8 Hz)
    8.16 (1H, s)
    IR (rein, cm-1)
    3320, 1700, 1680, 1645, 1530
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 8,01 g Methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 5-(2-benzoyloxyethyl)sulfonyl-1,4-dihydropyridin-3- carboxylat in etwa 200 ml Tetrahydrofuran wurden 20 ml einer 20%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt.
Zu der Reaktionslösung wurde Ethylacetat zugegeben, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Nach der Kristallisation des Rückstandes in einer gemischten Lösung von Ethylacetat und Äther erhielt man 4,62 g (76,3%) Methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5- vinylsulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat, F. 169,0 bis 169,6 °C. Diese Verbindung wird nachstehend identifiziert.
  • NMR (d-6 Aceton, δ)
    2.31 (3H, s)
    2.36 (3H, s)
    3.63 (3H, s)
    5.15 (1H, s)
    5.78 (1H, d, J=10 Hz)
    5.97 (1H, d, J=16 Hz)
    6.43 (1H, dd, J=10 Hz, 16 Hz)
    7.51-8.14 (4H, m)
    IR (Nujol, cm-1)
    3355, 1660
Beispiel 10
1,06 g der im Beispiel 9 hergestellten Vinylverbindung und 0,5 g N-Methylbenzylamin wurden in Tetrahydrofuran gelöst und 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt. In dem 3% EtOH-CHCl3-Abstromteil erhielt man 0,97 g (69,3%) Methyl-2,6-dimethyl-5-[2-(N-methylbenzylamino)ethyl]sulfonyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat. Diese Verbindung ist nachstehend identifiziert.
  • NMR (CDCl3, δ)
    2.06 (3H, s)
    2.34 (3H, s)
    2.38 (3H, s)
    2.68-2.93 (4H, m)
    3.39 (2H, s)
    3.65 (3H, s)
    5.15 (1H, s)
    7.16-8.11 (9H, m)
    IR (CHCl3, cm-1)
    3420, 1700, 1645, 1620, 1530
    Massenspektrum
    351 (M⁺), 287, 256, 166, 91 (100%)
    F. 64.1 - 66.2 °C
Das im Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei die Ausgangsmaterialien variiert wurden, zur Herstellung der nachstehend aufgezählten Verbindungen:
  • 1) Methyl-5-[2-(4-benzylpiperazino)ethyl]sulfonyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3-carboxylat NMR (CDCl3, δ)
    2.26-2.44 (14H)
    2.63-2.94 (4H, m)
    3.46 (2H, s)
    3.66 (3H, s)
    5.14 (1H, s)
    6.01 (1H, s)
    7.26-8.13 (9H, m)
    Massenspektrum
    554 (M⁺), 538, 432, 203 (100%), 91
  • 2) Methyl-5-benzolsulfonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridincarboxylat blaßgelbe Kristalle
    F. 187,3 - 188,6 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    2.28 (3H, s)
    2.37 (3H, s)
    3.66 (3H, s)
    5.24 (1H, s)
    6.33 (1H, s)
    7.26-7.95 (9H, m)
    IR (Nujol, cm-1)
    3330, 1700, 1675, 1645
  • 3) Methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5- [2-(4-pyrrolidinocarbonylmethylpiperazino) ethyl]sulfonyl-1,4- dihydropyridin-3- carboxylat NMR (CDCl3, δ)
    1.79-2.01 (4H, m)
    2.27-2.54 (14H)
    2.61-2.95 (4H, m)
    3.09 (2H, s)
    3.47 (4H, t, J=7 Hz)
    3.66 (3H, s)
    5.14 (1H, s)
    7.36-8.13 (4H, m)
    IR (CHCl3, cm-1)
    3450, 1710, 1640, 1545
  • 4) Methyl-2,6-dimethyl-5-[2-(N-methylcyclohexylamino)ethyl]sulfonyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3-carboxylat NMR (CDCl3, δ)
    0.97-1.82 (10H, m)
    2.07 (3H, s)
    2.17 (1H, br)
    2.37 (3H, s)
    2.38 (3H, s)
    2.70-2.88 (4H, m)
    3.66 (3H, s)
    5.18 (1H, s)
    6.22 (1H, br)
    7.39-8.15 (4H, m)
    IR (CHCl3, cm-1)
    3430, 3330, 1690, 1640, 1525
  • 5) Methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5- (2-phenetylaminoethyl)sulfonyl-1,4-dihydropyridin -3-carboxylat F. 119.1 - 120.2 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    2.33 (3H, s)
    2.35 (3H, s)
    2.66-2.99 (8H, m)
    3.65 (3H, s)
    5.14 (1H, s)
    6.34 (1H, br)
    7.12-8.12 (9H, m)
    IR (CHCl3, cm-1)
    3430, 3340, 1685, 1640, 1525
    Massenspektrum
    482 (M⁺-17), 468, 408, 287, 256, 166 (100%)
Beispiel 11
Zu einer Lösung, bei der 4,23 g Natriumhydrid (60% Nujol) zu 50 ml Isobutanol zugegeben worden waren, wurden 4,0 g der in Beispiel 9 hergestellten Vinylverbindung zugegeben und das Rühren wurde 2,5 h lang unter Erhitzen auf etwa 70 °C fortgesetzt.
Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und über Glauber-Salz getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Nach der Reinigung des Rückstandes durch Silicagelchromatographie erhielt man 0,95 g (18,2%) Isobutyl-5-(2- isobutyloxyethyl)sulfonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat in dem 7 % Ethylacetat-Chloroform-Abstromanteil, das nachstehend identifiziert wird.
In dem 15% Ethylacetat-Chloroform-Abstromanteil erhielt man ferner 1,92 g (40,1%) Methyl-5-(2-isobutyloxyethyl)- sulfonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3-carboxylat, das nachstehend identifiziert wird.
  • Isobutyl-5-(2-isobutyloxyethyl)sulfonyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3-carboxylat blaßgelbe Kristalle
    F. 141.9 - 142.9 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    0.72-0.96 (12H, m)
    1.66-2.01 (2H, m)
    2.34 (6H, s)
    2.97-3.15 (4H, m)
    3.62-3.74 (2H, m)
    3.78-3.92 (2H, m)
    5.15 (1H, s)
    6.85 (1H, brs)
    7.39-8.18 (4H, m)
    IR (Nujol, cm-1)
    3340, 1695, 1645, 1515
  • Methyl-5-(2-isobutyloxyethyl)sulfonyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin -3-carboxylat blaßgelbe Kristalle
    F. 158.4 - 159.9 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    0.79-0.93 (6H, m)
    1.64-1.84 (1H, m)
    2.31 (3H, s)
    2.34 (3H, s)
    2.98-3.14 (4H, m)
    3.62-3.76 (5H, m)
    5.14 (1H, s)
    6.97 (1H, brs)
    7.40-8.17 (4H, m)
    IR (Nujol, cm-1)
    3350, 1695, 1640, 1530
Beispiel 12
Das nachstehend identifizierte Methyl-2,6-dimethyl-4-(3- nitrophenyl)-5-(2-methoxyethyl)sulfonyl-1,4-dihydropyridin- 3-carboxylat wurde in einer Ausbeute von 90,1% auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt, wobei diesmal jedoch Methanol als Lösungsmittel verwendet wurde.
  • blaßgelbe Kristalle
    F. 123.7 - 124.0 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    2.37 (3H, s)
    2.39 (3H, s)
    2.91-3.00 (2H, m)
    3.24 (3H, s)
    3.55-3.77 (5H, m)
    5.16 (1H, s)
    6.05 (1H,brs)
    7.39-8.14 (4H, m)
    IR (Nujol, cm-1)
    3320, 1690, 1635, 1525
Beispiel 13
30,5 g α-Naphthol und Natriumhydrid (0,43 g, 60% Nujol) wurden zu 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die in Beispiel 9 hergestellte Vinylverbindung wurde zu der Mischung zugegeben und auf etwa 70 °C erhitzt. Nach 2 h wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde über Glauber-Salz getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Nach der Reinigung des Rückstandes durch Silicagelchromatographie erhielt man 0,92 g (16,7%) Methyl-2,6-dimethyl-5-[2-(α-naphthyloxy)- ethyl]sulfonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3- carboxylat, das nachstehend identifiziert wird.
  • blaßgelbe Kristalle
    F. 177.7 - 182.7 °C
    NMR (CDCl3, δ)
    2.13 (3H, s)
    2.36 (3H, s)
    3.40-3.52 (5H, m)
    4.36-4.60 (2H, m)
    5.14 (1H, s)
    5.82 (1H, s)
    6.73 (1H, d, J=7 Hz)
    7.31-8.11 (10H, m)
    IR (Nujol, cm-1)
    3340, 1650, 1575, 1525
Es wurde eine vergleichende Untersuchung zwischen typischen erfindungsgemäßen Verbindungen und Nifedipine in bezug auf die Calciumkanal-Eintrittsblockierungs-Aktivität durchgeführt. Der Test wurde durchgeführt unter Anwendung des von F. Godfraind und R.C. Miller in "Circulation Reserach" 52, Suppl. I. Nr. 2, 81-91, 1983", beschriebenen Verfahrens. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben, in der die relative Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Wirksamkeit von Nifedipine, die auf den Wert 1 festgesetzt wurde, bezogen ist.
1) Verfahren
Nach dem Verfahren von T. Goldfraind wurde die Relaxation einer durch einen hohen K⁺-Gehalt kontrahierten Aorta bei der Ratte durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und durch Nifedipine untersucht. Die relative Wirksamkeit von Nifedipine wurde bestimmt aus der Konzentration (IC 50) der Verbindungen, die für eine 50%ige Relaxation der durch einen hohen K⁺-Gehalt induzierten Kontraktion erforderlich war.
2) Ergebnisse
Die in der folgenden Tabelle angegebenen Daten zeigen, daß die Calciumkanaleintritts-Blockierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gleich oder besser war als diejenige von Nifedipine.
Ferner wurden die Wirkungen des unter den erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählten Methyl-5-(2-benzoyloxyethyl)sulfonyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3-carboxylats auf den Blutkreislauf bei Wirbeltieren und den diastolischen Blutdruck bei anästhesierten Hunden untersucht. Die Ergebnisse zeigten, daß die lang anhaltende vasodilatorische Wirkung und die Beibehaltung einer Senkung des diastolischen Blutdruckes 1,5 bis 2,4-fach stärker waren als bei Nifedipine.
Ca-Kanaleintritts-Blockierungsaktivität in einer isolierten Rattenaorta

Claims (10)

1. 1,4-Dihydropyridinsulfon-Derivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel worin bedeuten:
  • R1 Nitro oder Dimethylaminoethyloxy;
    R2 C1-C6-Alkyl oder -(CH2)n-NR4R5;
    R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aralkyl;
    n eine ganze Zahl von 1 bis 6;
    R3 C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, substituiertes Amino oder -(CH2)n-R6;
    R6 Alkoxy, Phenyl, Aryloxy, oder -NR8R9;
    R7 Phenyl oder einen N-enthaltenden heterocyclischen Rest; und
    R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aralkyl oder Cycloalkyl oder worin R8 und R9 gemeinsam zusammen mit dem N-Atom einen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Rest bilden können, der ein oder zwei N-Atome enthält,
sowie sein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1) R1 o-Nitro oder m-Nitro bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1) R1 Dimethylaminoethyloxy bedeutet.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1) R2 C1-C6-Alkyl oder -(CH2)n-NR4R5, R4 und R5 C1-C6-Alkyl oder Aralkyl und n eine Zahl von 1 bis 6 bedeuten.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1) R3 C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl oder -(CH2)n-R6, R6 Alkoxy, Phenyl, Aryloxy, oder -NR8R9, R7 Phenyl oder einen N-enthaltenden heterocyclischen Rest, R8 und R9 C1-C6-Alkyl, Aralkyl oder Cycloalkyl bedeuten oder R8 und R9 gemeinsam zusammen mit dem N-Atom einen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Rest bilden können, der ein oder zwei N-Atome enthält.
6. Verbindung der Formel worin R1 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind.
7. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydropyridinsulfon- Derivats der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, und eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R3 die obenangegebenenBedeutungen haben, und eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R4 C1-C6-Alkyl bedeutet, einer Ringschlußreaktion unterwirft und erforderlichenfalls die resultierende Verbindung mit einem N-substituierten oder unsubstituierten Aminoalkanol behandelt, um einen Esteraustausch (Umesterung) zu bewirken und ferner erforderlichenfalls die resultierende Verbindung mit einer Säure in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz derselben überführt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt worin R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die insbesondere verwendbar ist für die Verhütung und Behandlung von Herzerkrankungen, für die Behandlung von Gehirngefäßerkrankungen, von Bluthochdruck und Arteriosklerose, sowie für die Verhütung des Auftretens von Coronarspasmen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
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