DE2616991A1

DE2616991A1 - Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2616991A1
Application number: DE19762616991
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dipl Chem Dr Bossert; Arend Dr Heise; Stanislav Dr Kazda; Horst Dipl Chem Dr Meyer; Kurt Dr Stoepel; Wulf Dr Vater; Egbert Dipl Chem Dr Wehinger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-04-17
Filing date: 1976-04-17
Publication date: 1977-10-27

Description

Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige Dihydropyridine,
mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige Dihydropyridine, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel und als Antihypertensiva.
Es ist bereits bekannt geworden, daß man 2,6-Dimethvl-4-phenyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Aminocrotonsäureäthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. dtsch. chem.Ges. 31, 743 (1898). Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58 578 (1971).
Gegenstand der Erfindung sind neue ThiOr Sulfinyl- und Sulfonyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine der Formel I, in welcher R für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei die genannten Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl (m=0 bis 2) enthalten, n 0,1 oder 2 bedeutet, R¹ einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine ds -, ß oder T -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, oder für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino oder Nitro enthält, R2und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen, R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Aryl- oder Aralkylrest steht, und R5 für Alkyl, Aryl oder die Gruppe -OR6 steht, wobei R6 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist,oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine 0L, ß- oder 7 -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteoatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Coronarwirkung und antihypertensive Eigenschaften auf.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen 1.4-Dihydropyridine der Formel I erhält, wern man A) Ylidenverbindungen der Formel II, in welcher R, Ri, R2 und r. die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonylverbindungen der Formel III in welcher R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt oder B) Ylidenverbindungen der Formel II, in welcher R, Ri, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel IV und ß-Dicarbonylverbindungen der Formel V, R5NH2 IV R4-CO-CH2-CO-R5 V in welchen R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder C) Yliden-p-dicarbonylverbindungen der Formel VI, in welcher R, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminoverbindungen der Formel VII, in welcher R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder D) Yliden-P-dicarbonylverbindungen der Formel VI, in welcher R, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel IV und Ketoverbindungen der Formel VIII, (O)n R3N112 IV R2-CO-CH2-S-Rl VIII in welchen Ri, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder E) Enaminocarbonylverbindungen der Formel III, in welcher R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und Ketoverbindungen der Formel VIII, (O)n R²-CO-CH2-S-R¹ VIII in welcher R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel IX, in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder F) Enaminoverbindungen der Formel VII, in welcher Rl, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, und -Dicarbonylverbindungen der Formel V, R4-CO-CH2-CO-R5 V in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel IX, R-CHO IX in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
Die neuen erfindungsgemäßen 1.4-Dihydropyridin-Derivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
Je nach der Art der verwendeten Ausgangs stoffe kann die Synthese der erfindungsgemäpen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden, wobei 2.6-Dimethyl-3-äthylsulfonyl-4-(pyridyl-3-) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester und 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-2)-1,4-dihydropyridin-5-carbosäureäthylester als Beispiele gewählt seien Verfahrensvariante A Gemäß Verfahren A wird eine Ylidenverbindung der Formel II mit einer Enaminocarbonylverbindung der Formel III zur Reaktion gebracht.
In der Formel II steht R für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl- Imidazoly-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-! Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest. Die genannten Heterocyclen können 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl,geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen1 Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Mono- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Carbonamido, Sulfonamido oder SOg-Alkyl, worin m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, aufgeführt seien. Weiterhin bedeutet in Formel II n 0,1 oder 2, R1 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe, oder durch eine gegebenenfalls durch Halcgen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Amino, Mono- und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppen, Alkoxy mit 1 bis z Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trfluormethyl oder vitro suDstituierte Phenoxy- oder Phenyl gruppe, oder durch eine Cv -, ß- oder g -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogrup ~ substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, oder einen Arylrest, insbesondere einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1 - 5 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, wobei als Substituenten geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono-und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe oder Nitro genannt seien, und R² Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4,insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ylidenverbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl.G.Beck u. D.Günther, Chem.Ber.
106, 2758 (1973)).
Als Beispiele seien genannt 1-(Pyridyl-3)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(Pyridyl-3)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(Pyridyl-3)-2-n-butylsulfonyl-buten-1-on-3, l-(Pyridyl-3)-2-cyclopentylsulfonyl-buten-l-on-3, l-(pyridyl-3-)-2-(2-metho>çäthylsulfolyl)-buten-l-on-D l-(Pyridyl-3)-2-(2-dimethyllminoätl~.ylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1-(Pyridyl-3)-2-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylsulfonyl)-buten-l-on-3, l-(Pyridyl-2)-2-(2-(piperidino-l)-äthylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1-(Pyridyl-3)-2-benzylsulfonyl-buten-1-on-3, l-(Pyridyl-3)-2-(2-phenoxyäthylsulfonyl)-buten-l-on-3, l-(Pyridyl-2)-2-(2-(pyridyl-2-) -äthylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1-(Pyridyl-2)-2-phenylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(Pyridyl-4)-2-(4-chlorphenylsulfonyl)-buten-1-on-3, l-(Chinolinyl-4)-2-(4-methylphenylsulfonyl-buten-l-on-3, 1-(Chinolinyl-4-)-2-(4-methoxyphenylsulfonyl-penten-1-on-3, l-(Thienyl-3)-2-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-penten-l-on- 3 1-(Furyl-3)-2-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)-4-phenyl-buten-1-on-3.
In der Formel III steht vorzugsweise R3 für ein Wasserstoffatom oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstgffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Alkylkefteunterbrochen ist, oder für einen Phenylrest oder für einen Aralkylrest, insbesondere für einen Benzylrest, R4 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest, und R fiir einen qeradkettiqen oder verzweiqten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder für die Gruppe -OR6, wobei R6 einen geradkettigen, verzweiqten oder cyclischen, qesättiqten oder unC;esättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis ZU 8 Kohlenstoff-lWomen darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Amino, Mono-und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Ni-tro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe, oder durch eine α-, ß- oder ? -Pyridylgruppe oder durch eine Amitlogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis '5l 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann0 Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Enaminocarbonylverbindungen der Formel III sind bereits literaturbekannt odei können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. A.C.Cope, J.Amer.chem.Soc. 67, 1017 (1945) ).
Als Beispiele seien genannt 4-Amino-3-penten-2-on, 3-Amino-1.3-diphenyl-acrolein, ß-Aminocrotonsäuremethylester, ß-Aminocrotonsäurebutylester, t- -fxt . i n ; otonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester, ß-Methylaminocrotonsäureallylester, ß-Aethylaminocrotonsäurepropargylester ß-Amino-ß-äthyl-acrylsäure-(2-methoxyäthyl)-eter ß-Amino-ß-benzyl-acrylsäure-(2-propoxyäthyl)-ester, ß-Amino-crotonsäurebenzylester, ß-Aminocrotonsäure-(2-phenyläthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester, P-Aminocrotonsäure-(4-chlorbenzyl)-ester ß-Aminocrotonsäure-(4-nitrobenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(3.4-dichlorbenzyl)-ester, p-Aminocrotonsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester' p-Aminocrotonsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester' ß-Aminocrotonsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-(piperidino-l)-äthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-(morpholino-4) -äthyl)-ester.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und die inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 200C und 1500C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Mol der Ylidenverbindung der Formel II mit einem Mol Enaminocarbonylverbindung der Formel III in eine geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, dap man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den gegebenenfalls erst nach Eiskühlung kristallin erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Verfahrensvariante B Gemäß Verfahren B wird eine Ylidenverbindung der Formel II mit einem Amin der Formel IV und einer 0-Dicarbonylverbindung der Formel V zur Reaktion gebracht.
R3--NH2 IV R4-CO-CH2-COR5 V In den Formeln II, IV und V haben die Reste R, Ri, R2 R3, R4, R5 und n die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Beispiele der als Ausgangssubstanzen verwendeten Ylidenverbindungen der Formel II sind bereits unter Verfahrensvariante A aufgeführt.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine der Formel IV sind bereits bekannt. Als Beispiel seien genannt Ammoniak, Methylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sec-Butylamin, Isobutylamin, ß-Methoxyäthylamin, Benzylamin, Anilin.
Die als Ausgangs substanzen verwendeten ß-Dicarbonylverbindungen der Formel V sind bereits literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B.
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VII/4, 230 ff, (1968) ).
Als Beispiele seien genannt Formylessigsäureäthylester, Acetessigsäuremethylester, n-Propionylessigsäureäthylester, Benzoylessigsäureäthylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurecyclopentylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, Acetessigsäure-(2-propoxy äthyl)-ester, Acetessigsäurebenzylester, Acetessigsäure-(2-phenyläthylester, Acetessigsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester, Acetessigsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester, Acetessigsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester, Acetessigsäure-(2-N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester, Acetessigsäure-(2-piperidino-1)-äthyl)-ester, Acetessigsäure-(2-(morpholino-4)-äthyl)-ester, Acetylaceton, Benzoylaceton, X -Benzoylacetophenon.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethylä-the.- od:: Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 200C und 150C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel II, IV und V jeweils in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin wird zweckmäßigerweise im Ueberschuß von 1 bis 2 Mol zugegeben. Die erfindungsgemaßen Verbindungen können leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Verfahrensvariante C Gemäß Verfahren C wird eine Yliden-p-dicarbonylverbindung der Formel VI mit einer Enaminoverbindung der Formel VII zur Reaktion gebracht.
In den Formeln VI und VII haben R, R4, R5, R¹, R², R5 und n die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden-p-dicarbonylverbindungen der Formel VI sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl.
Org.Reactions XV, 204 ff (1967) ).
Als Beispiele seien genannt 3-Acetyl-4-(pyridyl-3)-buten-3-on-2, 2-Benzoyl-1-phenyl-3-(pyridyl-2)-acrolein, α-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäuremethylester, a-Propionyl-ß-(pyridyl-2)-acrylsäureisopropylester, a-Propionyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäurecyclopentylester, α-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäureallylester, a-Acetyl-ß-(chinolinyl-4)-acrylsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäure-(2-propoxyäthyl)-ester, α-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäurebenzylester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-2)-acrylsäure-(2-phenyläthyl)-ester, α-Propionl-ß-(isochinolinyl-4)-acrylsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-4)-acrylsäure-(3.4-dichlorbenzyl)-ester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-2)-acrylsäure-(4-nitrobenzyl)-ester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäure-(2-dimethylaminOäthyl)-ester α-Acetyl-ß-(pyridyl-2)-acrylsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-2)-acrylsäure-(2-piperidino-l)-äthyl)-ester.
Die als Ausgangs stoffe verwendeten Enaminoverbindungen der Formel VII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. N.Guruswamy et.al.Indian J.Chem. 11, 882 (1973) ).
Als Beispiele seien genannt 2-Amino-1-methylsulfonyl-propen-1, 2-Amino-l-methylsulfonyl-buten-l, α-Amino-ß-methylsulfonylstyrol, 2-Amino-l-äthylsulfonyl-buten-l, 2-Amino-1-isobutylsulfonyl-propen-1, 2-Amino-1-cyclopentylsulfonyl-propen-1, 2-Amino-l- ( 2-methoxyäthylsulfonyl) -propen-l, 2-Amino-1-(2-propoxyäthylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(benzylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-1-(2-propoxyäthylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(2-dimethylaminoäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(2-N-benzyl-N-methylaminoäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Methylamino-l-methylsulfonyl-propen-l, 2-Methylamino-1-äthylsulfonyl-propen-1, 2-Aethylamino-l-benzylsulfonyl-propen-l, 2-Amino-l-phenylsulfonyl-propen-l, 2-Amino-l- ( 4-chlorphenylsulfonyl) -propen-l, 2-Amino-1-(4-methylphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-1-(4-methylphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-( 4-nitrophenylsulfonyl) -propen-l, 2-Amino-l-(4-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-1-(3.4-dichlorphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-1-(4-chlor-3-trifluormethylphenylsulfonyl)-propen-1.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20°C und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäpen Verfahrens wird ein Mol des Yliden-ß-ketocarbonsäureesters der Fornel VI mit einem Mol Enaminoverbindung der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht.
Verfahrensvariante D Gemäß Verfahren D wird eine Yliden-13-dicarbonylverbindung der Formel VI mit einem Amin der Formel IV und einer Ketoverbindung der Formel VIII On R3NH2 IV R2-CO-CH2-S-R1 VIII zur Reaktion gebracht.
In den Formeln VI, IV und VIII haben die Reste R, R4, R5 R3, R2, R1 und n die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Beispiele der als Ausgangsverbindungen verwendeten Yliden-ßdicarbonylverbindungen der Formel VI sind bereits unter Verfahrensvariante C aufgeführt.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine der Formel IV sind bereits unter Verfahrensvariante B beschrieben.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Ketoverbindungen der Formel VIII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B.
H.O.House und J.K.Larson, J.Org.Chem. 33, 61 (1968) ).
Als Beispiele seien genannt Methylsulfonylaceton, n-Butylsulfonylaceton, Isobutylsulfonylaceton, Cyclopentylsulfonylaceton, (2-Methoxyäthylsulfonyl) -aceton, (2-Propoxyäthylsulfonyl)-aceton, Benzylsulfonylaceton, 4-Chlorbenzylsulfonylaceton, 4-Trifluormethylbenzylsulfonylaceton, (2-Phenyläthylsulfonyl)-aceton, (2-Phenoxyäthylsulfonyl)-aceton, (2-Dimethylaminoäthylsulfonyl)-aceton, (2-N-Benzyl-N-methylamino -äthylsulfonyl)-aceton, (2-(Piperidino-l-)-äthylsulfonyl)-aceton, Phenylsulfonylaceton, 4-Chlorphenylsulfonylaceton, 4-Fluorphenylsulfonylaceton, 3.4-Dichlorphenylsulfonylaceton, 4-Trifluormethylsulfonylaceton, 4-Trifluormethoxyphenylsulfonylaceton, 4-Chlor-3-trifluormethylphenylsulfonylaceton, 4-Methylphenylsulfonylaceton, 4-tert.-Butylphenylsulfonylaceton, 4-Methoxyphenylsulfonylaceton, 4-Nitrophenylsulfonylaceton,tl-Methylsulfonylacetophenon.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 200C und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäpen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel VI, IV und VIII jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
Das verwendete Amin wird zweckmäßigerweise im Ueberschuß von 1 bis 2 Mol zugegeben.
Verfahrensvariante E Gemäß Verfahren E wird eine Enaminocarbonylverbindung der Formel III mit einer Ketoverbindung der Formel VIII On R2-CO-CH2-S-Rl VIII und einem Aldehyd der Formel IX zur Reaktion gebracht.
In den Formeln III, VIII und IX haben die Reste R3,R4, R5, R1, R2 und n sowie R vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Enaminocarbonylverbindungen der Formel III und die Ketoverbindungen der Formel VIII sind bereits unter Verfahrensvariante A und Verfahrensvariante D angegeben.
Die als Ausgangs stoffe eingesetzten Aldehyde der Formel IX sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. E.Mosettig, Org.Reactions VIII, 218 ff (1954) ).
Als Beispiele seien genannt Thiophen-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Pyrrol-2-aldehyd, Pyrazol-4-aldehyd, Imidazol-2-aldehyd, Oxazo1-2-aldehyd, Isoxazol-3-aldehyd, Thiazol-2-aldehyd, Pyridin-2-aldehyd, Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, 4-Methyl-pyridin-2-aldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyridazin-4-aldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, Pyrazin-2-aldehyd, Chinolin-4-aldehyd, Isochinolin-l-aldehyd, Indol-3-aldehyd, Benzimidazol-2-aldehyd, Chinazolin-2-aldehyd, Chinoxalin-2-aldehyd.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 2O0C und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel III, VIII und IX jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt.
Verfahrensvariante F Gemäß Verfahren F wird eine Enaminoverbindung der Formel VII mit einer p-Dicarbonylverbindung der Formel V R4 -CO-CH2 -CO-R5 V und einem Aldehyd der Formel IX zur Reaktion gebracht.
In den Formeln VII, V und IX haben die Reste R1 R2, R3 n, R4, R5 und R vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Die als Ausgangssubstanz verwendeten Enaminoverbindungen der Formel VII sind unter Verfahrensvariante C, die t3-Dicarbonylverbindungen der Formel V unter Verfahrensvariante B und die Aldehyde der Formel IX unter Verfahrensvariante E aufgeführt.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 200C und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäpen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel VII, V und IX jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt.
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
Je nach der Wahl der Ausgangssubstanzen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten.
Sowohl die Antipoden als auch die Racemformen als auch die Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Didstereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. z.B. E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Von besonderem Interesse sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I,in welcher R für einen Pyridyl-, Chinolyl-, oder Isochinolylrest steht, wobei der Pyridylrest gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,insbesondere durch Methyl substituiert ist, R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten, R2und R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest stehen R³ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht R5 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -OF,6 steht, wobei R6 einen Alkyl, Alkenyl, oder einen Alkoxyalkylrest mit jeweils bis zu a Kohlenstoffatomen bedeutet oder wobei R6 für Benzyl, Phenäthyl, Phenoxyäthyl, Cyclopentyl oder für einen ß-Aminoäthylrest steht, der am Stickstoff eine Methyl- und eine Benzylgruppe trägt, und.
n 0 oder 2 bedeutet.
Zusätzlich zu den unten angeführten H-r'stel lung sbeispielen seien folgende erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt: 2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-3-)-1.4-dihydropyridin-3-äthylsulfonyl-5-carbonsäureäthylester 2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(n-butylsulfonyl)-5-carbonsäureäthylester 2. 6-Dimethyl-4-(pyridyl-4) -1. 4-dihydropyridin-3-isopropylsulfonyl-5-carbonsäureäthylester 2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-isobutylsulfonyl-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-3-cyclopentylsulfonyl-5-carbonsäuremetlester 2.6-Dimethyl-4-(chinolinyl-4)-1.4-dihydropyridin-3-(2-methoxyäthylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(isochinolinyl-1)-1.4-dihydropyridin-3-(2-propoxyäthylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(furyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-benzylSulfonyl-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(thienyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(2-phenyläthylsulfonyl)-5-carbonsäureisopropylester 2.6-Dimethyl-4-(imidazolyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(2-phenoxyäthylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(oxazolyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(pyridyl-2-methylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(thiazolyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(2-dimethylaminoäthylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-3-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-3-(4-nitrophenylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-4)-1.4-dihydropyridin-3-(3.4-dichlorphenylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester 2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(3-chlor-4-trifluormethylphenylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester 1.2.6-Trimethyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-methylsulfonyl-5-carbonsäuremethylester 2-Methyl-6-phenyl-4- (pyridyl- 3) -1. 4-dihydropyridin-3-methylsulfonyl-5-carbonsäuremethylester 2-Phenyl-6-methyl-4- (pyri dyl-3) -1. 4-dihydropyridin-3-methylsulfonyl-5-carbonsäureäthylester 2.6-Diphenyl-4-(pyridyl-2-)-1.4-dihydropyridin-3-methylsulfonyl-5-carbonsäureisobutylester Die neuen Verbindungon sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologischen Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkung nachgewiesen werden 1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt.
Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dap eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, dies an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen ubergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h.
in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt Wasser nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Oele (z.B. Erdnup-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B.
Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch-und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Aether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B.
Magenesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 401 bis 10 mg/kg vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, un zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, wähend in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden mu.
Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Zur Demonstration der durchblutungsfördernden Wirkung im Herzmuskel und in den Extremitäten wurden nach intravenöser Applikation der erfindungsgemäßen Substanzen an Hunden die myokardiale Durchblutung an den Herzkranzgefäßen sowie die periphere Durchblutung an der Oberschenkelarterie (A. lemPralis) mit Hilfe eines elektromagnetischen Flowmeters gemessen.
Weiterhin wurde die prozentuale Sauerstoffsättigung im coronarvenösen Blut bestimmt.
Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen wurden an Ratten mit experimentellen Hochdruck durch Messung des Blutdrucks an der Schwanz arterie nach oraler Applikation nachgewiesen. Bestimmt wurde jeweils die Grenzdosis, die eine Blutdruckerniedrigung um mindestens 20 mm Hg hervorruft.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind an ausgewählten Beispielen in der folgenden Tabelle dargestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Prophylaxe und Therapie der akuten und chronischen ischämischen Herzkrankheit im weitesten Sinne, zur Therapie des Hochdrucks sowie zur Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen

O2-Sättigung im Coronarfluß- Blutdrucksenkung Periphere Durchblutung
Coronarsinusblut- Hund Hochdruckratte A. femoralis - Hund
Beispiel Hund
Nr.
Dosis Anstieg Dosis Anstieg Dosis Dosis Anstieg
mg/kg i.v. um% mg/kg i.v. um ml/ml mg/kg p.o. mg/kg i.v. um%
4 5,0 30-40 1,0 19 31,5 0,1 20
1 3,1 20-30 0,031 40 10,0 0,1 15
6 5,0 30-40 1,0 25 10,0 0,1 16
11 5,0 30-40 1,0 44 31,5 1,0 7

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-2)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester 10,2 g (75 m Mol) Methylsulfonylaceton wurden zusammen mit 8,6 g (75 m Mol) ß-Aminocrotonsäuremethylester und 8 g (75 m Mol) Pyridin-2-aldehyd in 100 ml Aethanol 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand in einem Gemisch aus gleichen Teilen Aether und Aethanol aufgenommen. Nach kurzer Zeit kristallisierte das Reaktionsprodukt durch, wurde abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt : 202-2040C, Ausbeute : 16,4 g (68%).
Beispiel 2 Analog Beispiel l wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Amincrotonsäureäthylester und 75 m Mol Pyridin-2-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäureäthylester erhalten.
Fp. : 202OC, Ausbeute : 60%.
Beispiel 3 Analog Beispiel 1 wurde durch 24-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäuremethyles-ter und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Methanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl 3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester erhalten.
Fp. : 262:C, Ausbeute : 65%.
Beispiel 4 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäureäthylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäureäthylester erhalten.
Fp. : 2000C, Ausbeute : 72°.
Beispiel 5 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-n-butylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-n-butylester erhalten.
Fp. : 1820C, Ausbeute : 66%.
Beispiel 6 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäureisopropylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Isopropanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester erhalten. Fp. : 1840C, Ausbeute : 71%.
Beispiel 7 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol P-Aminocrotonsäureallylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäureallylester erhalten.
Fp. : 204:C, Ausbeute : 63%.
Beispiel 8 Analog Beispiel 1 wurde durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Pyridin der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3-)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-methOxyäthyl) -ester erhalten.
Fp. : 1500C, Ausbeute : 59%.
Beispiel 9 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol p-Aminocrotonsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4- (pyridyl-3) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäuret-dimethylaminoäthyl)-ester erhalten.
Fp. : 1800C, Ausbeute : 61%.
Beispiel 10 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol p-Aminocrotonsäure-( 2-(N-benzyl-N-methyl-amino) -äthyl) -ester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3-)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester erhalten.
Fp. : 139°C, Ausbeute : 56%.
Beispiel 11 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäurebenzylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2-. 6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-benzylester erhalten.
Fp. : 2050C, Ausbeute : 68%.
Beispiel 12 Analog Beispiel wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-ohenyläthyl)-ester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3-)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-phenyläthyl)-ester erhalten.
Fp. : 1700C, Ausbeute : 55%.
Beispiel 13 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäureäthylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(pyridyl 3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäureäthylester erhalten.
Fp. 164°C, Ausbeute : 75%.
Beispiel 14 Analog Beispiel wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäureisopropylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(pyridyl-3) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester erhalten. Fp. : 1730C, Ausbeute : 77%.
Beispiel 15 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäurecyclopentylester erhalten.
Fp. : 1630C, Ausbeute : 79%.
Beispiel 16 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester erhalten.
Fp. : 1810C, Ausbeute : 68%.
Beispiel 17 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol 4-Chlorphenylsulfonylaceton, 75 m Mol -Aminocrotonsäuremethylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-(4-chlorphenylsulfonyl) -4- (pyridyl-3) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester erhalten.
Fp. : 2380C, Ausbeute : 61%.
Beispiel 18 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol 4-Methylphenylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäuremethylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-(4-methylphenylsulfonyl) -4- (pyridyl-3-) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester erhalten.
Fp. : 2020C, Ausbeute : 58%.
Beispiel 19 Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol 4-Methoxyphenylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Aminocrotonsäuremethylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-(4-methoxyphenylsulfonyl) -4- (pyridyl-3) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester erhalten.
Fp. 1710C, Ausbeute : 62%.

Claims

Patentansprüche 1. Thio-, Sulfinyl- und Sulfonyl-substituierte i.4-Dihydropyridine der Formel I, in welcher R für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei die genannten Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder So Alkyl (m = 0 bis 2) enthalten, n 0,1 oder 2 bedeutet, R1 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine A -, ß oder t -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogrunpe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff-oder Schwefelatom enthalten kann, oder für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino oder Nitro enthält, R² und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen, R³ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Aryl- oder Aralkylrest steht,und R5 für Alkyl, Aryl oder die Gruppe -OR6 steht, wobei R6 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine 3 -, ß- oder t -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe -Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatcm einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthalten kann.
2. Verfahren zur Herstellung von heterocyclisch substituierten schwefelhaltigen Dihydropyridinen gemäß Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man A. Ylidenverbindungen der Formel II in welcher R, R1 R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonylverbindungen der Formel III in welcher R³, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt oder B. Ylidenverbindungen der Formel II, in welcher R, R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel IV und ß-Dicarbonylverbindungen der Formel V, R³NH2 IV R4-CO-CH2-CO-R5 V in welchen R31 R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder C. Yliden-ß-dicarbonylverbindungen der Formel VI, in welcher R, R und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminoverbindungen der Formel VII, in welcher R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder D. Yliden-ß-dicarbonylverbindungen der Formel VI, in welcher R, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel IV und Ketoverbindungen der Formel VIII, 3 2 (O)n R NH2 IV R2-CO-CH2 -S-R1 VIII in welcher R¹, R², R³ und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder E. Enaminocarbonylverbindungen der Formel III, in welcher R3, R4 und R5 die oben angebene Bedeutung haben und Ketoverbindungen der Formel VIII, R -CO-CH2 -S-R VIII in welcher R1, R2 und n die oben angebenene Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel IX, in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder von inerte organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder F. Enaminoverbindungen der Formel VII, in welcher R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, und ß-Dicarbonylverbindungen der Forme-l V, 4 5 R -CO-CH2-CO-R V in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel IX, R-CHO IX in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
3. Heterocyclisch substituierte schwefelhaltige Dihydropyridine gemäß der Formel I in Anspruch 1,in welcher R - für einen Pyridyl-, Chinolyl-, oder Isochinolylrest steht, wobei der Pyridylrest gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,insbesondere durch Methyl substituiert ists 1 Kohlenstoffatomen R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten, R2und R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest stehen, 3 R für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, R5 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -OR6 steht, wobei R6 einen Alkyl, Alkenyl oder einen Alkoxyalkylrest mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder wobei R6 für Benzyl, Phenäthyl, Phenoxyäthyl, Cyclopentyl oder für einen ß-Aminoäthylrest steht, der am Stickstoff eine Methyl- und eine Benzylgruppe trägt, und n 0 oder 2 bedeutet.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 1,4-Dihydropyridin gesäß Anspruch 1.
5. Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dihydropyridine gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geegneten Trägerstoffen vermischt.