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Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige Dihydropyridine,
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mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige
Dihydropyridine, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als
Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel und als Antihypertensiva.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß man 2,6-Dimethvl-4-phenyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Aminocrotonsäureäthylester
oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. dtsch. chem.Ges.
31, 743 (1898). Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante
pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften
58 578 (1971).
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Gegenstand der Erfindung sind neue ThiOr Sulfinyl- und Sulfonyl-substituierte
1,4-Dihydropyridine der Formel I,
in welcher R für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-,
Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-,
Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht,
wobei die genannten Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy,
Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Alkylamino,
Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl (m=0 bis 2) enthalten, n 0,1
oder 2 bedeutet, R¹ einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten
oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls
durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom
durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino,
Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder
Phenylgruppe oder durch eine ds -, ß oder T -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe
substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff
und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der
Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten
gegebenenfalls
mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, oder für einen Arylrest steht,
der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe
Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino
oder Nitro enthält, R2und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen
geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest
stehen, R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet,
der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette unterbrochen
ist, oder für einen Aryl- oder Aralkylrest steht, und R5 für Alkyl, Aryl oder die
Gruppe -OR6 steht, wobei R6 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten
oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder
2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist,oder in dem ein Wasserstoffatom
durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino,
Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder
Phenylgruppe oder durch eine 0L, ß- oder 7 -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe
substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff
und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der
Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese
Substituenten
gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der
als weiteres Heteoatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Coronarwirkung und
antihypertensive Eigenschaften auf.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen 1.4-Dihydropyridine der
Formel I erhält, wern man A) Ylidenverbindungen der Formel II,
in welcher R, Ri, R2 und r. die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonylverbindungen
der Formel III
in welcher R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten
organischen Lösungsmitteln umsetzt oder B) Ylidenverbindungen der Formel II,
in welcher R, Ri, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Aminen der Formel IV und ß-Dicarbonylverbindungen der Formel V, R5NH2 IV R4-CO-CH2-CO-R5
V in welchen R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten
organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder C) Yliden-p-dicarbonylverbindungen der
Formel VI,
in welcher R, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminoverbindungen
der Formel VII,
in welcher R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder
inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder D) Yliden-P-dicarbonylverbindungen
der Formel VI,
in welcher R, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit
Aminen der Formel IV und Ketoverbindungen der Formel VIII, (O)n R3N112 IV R2-CO-CH2-S-Rl
VIII in welchen Ri, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser
oder in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder E) Enaminocarbonylverbindungen
der Formel III,
in welcher R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und Ketoverbindungen
der Formel VIII, (O)n R²-CO-CH2-S-R¹ VIII in welcher R1, R2 und n die oben angegebene
Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel IX,
in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser
oder von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
F) Enaminoverbindungen
der Formel VII,
in welcher Rl, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, und -Dicarbonylverbindungen
der Formel V, R4-CO-CH2-CO-R5 V in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung
haben, mit Aldehyden der Formel IX, R-CHO IX in welcher R die oben genannte Bedeutung
hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder von inerten organischen Lösungsmitteln
umsetzt.
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Die neuen erfindungsgemäßen 1.4-Dihydropyridin-Derivate besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung
können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika
Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
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Je nach der Art der verwendeten Ausgangs stoffe kann die Synthese
der erfindungsgemäpen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden,
wobei 2.6-Dimethyl-3-äthylsulfonyl-4-(pyridyl-3-) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester
und 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-2)-1,4-dihydropyridin-5-carbosäureäthylester
als Beispiele gewählt seien
Verfahrensvariante A Gemäß Verfahren A wird eine Ylidenverbindung der Formel II
mit einer Enaminocarbonylverbindung der Formel III
zur Reaktion gebracht.
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In der Formel II steht
R für einen Thienyl-, Furyl-,
Pyrryl-, Pyrazolyl- Imidazoly-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl Pyridyl-, Pyridazinyl-,
Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-! Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl-
oder Chinoxalylrest. Die genannten Heterocyclen können 1 bis 3 gleiche oder verschiedene
Substituenten tragen, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl,geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen1 Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis
5 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor,
Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Mono- und
Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je
Alkylgruppe, Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
Carbonamido, Sulfonamido oder SOg-Alkyl, worin m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet
und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält,
aufgeführt seien. Weiterhin bedeutet in Formel II n 0,1 oder 2, R1 einen geradkettigen,
verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome
in der Kette
unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe, oder
durch eine gegebenenfalls durch Halcgen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Amino,
Mono- und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppen, Alkoxy
mit 1 bis z Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trfluormethyl
oder vitro suDstituierte Phenoxy- oder Phenyl gruppe, oder durch eine Cv -, ß- oder
g -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogrup ~ substituiert sein kann, wobei diese
Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei
gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl,
trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen
5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom enthalten kann, oder einen Arylrest, insbesondere einen Phenylrest,
der gegebenenfalls 1 - 5 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, wobei
als Substituenten geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono-und Dialkylamino mit jeweils 1 bis
2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe oder Nitro genannt seien, und R² Wasserstoff,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4,insbesondere 1 bis 2
Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ylidenverbindungen der Formel II
sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden
(vgl.G.Beck u. D.Günther, Chem.Ber.
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106, 2758 (1973)).
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Als Beispiele seien genannt 1-(Pyridyl-3)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3,
1-(Pyridyl-3)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(Pyridyl-3)-2-n-butylsulfonyl-buten-1-on-3,
l-(Pyridyl-3)-2-cyclopentylsulfonyl-buten-l-on-3, l-(pyridyl-3-)-2-(2-metho>çäthylsulfolyl)-buten-l-on-D
l-(Pyridyl-3)-2-(2-dimethyllminoätl~.ylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1-(Pyridyl-3)-2-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylsulfonyl)-buten-l-on-3,
l-(Pyridyl-2)-2-(2-(piperidino-l)-äthylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1-(Pyridyl-3)-2-benzylsulfonyl-buten-1-on-3,
l-(Pyridyl-3)-2-(2-phenoxyäthylsulfonyl)-buten-l-on-3, l-(Pyridyl-2)-2-(2-(pyridyl-2-)
-äthylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1-(Pyridyl-2)-2-phenylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(Pyridyl-4)-2-(4-chlorphenylsulfonyl)-buten-1-on-3,
l-(Chinolinyl-4)-2-(4-methylphenylsulfonyl-buten-l-on-3, 1-(Chinolinyl-4-)-2-(4-methoxyphenylsulfonyl-penten-1-on-3,
l-(Thienyl-3)-2-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-penten-l-on- 3 1-(Furyl-3)-2-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)-4-phenyl-buten-1-on-3.
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In der Formel III steht vorzugsweise R3 für ein Wasserstoffatom oder
für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
insbesondere 1 bis 4 Kohlenstgffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch
ein Sauerstoffatom in der Alkylkefteunterbrochen ist, oder für einen Phenylrest
oder für einen Aralkylrest, insbesondere für einen Benzylrest, R4 für Wasserstoff,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2
Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest,
und
R fiir einen qeradkettiqen oder verzweiqten Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder für die Gruppe -OR6, wobei R6 einen
geradkettigen, verzweiqten oder cyclischen, qesättiqten oder unC;esättigten Kohlenwasserstoffrest
mit bis ZU 8 Kohlenstoff-lWomen darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome
in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe
oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano,
Amino, Mono-und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl
oder Ni-tro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe, oder durch eine α-,
ß- oder ? -Pyridylgruppe oder durch eine Amitlogruppe substituiert sein kann, wobei
diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder
zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxyalkyl mit bis '5l 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl,
trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen
5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom enthalten kann0 Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Enaminocarbonylverbindungen
der Formel III sind bereits literaturbekannt odei können nach literaturbekannten
Methoden hergestellt werden (vgl. A.C.Cope, J.Amer.chem.Soc. 67, 1017 (1945) ).
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Als Beispiele seien genannt 4-Amino-3-penten-2-on, 3-Amino-1.3-diphenyl-acrolein,
ß-Aminocrotonsäuremethylester, ß-Aminocrotonsäurebutylester,
t-
-fxt . i n ; otonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester, ß-Methylaminocrotonsäureallylester,
ß-Aethylaminocrotonsäurepropargylester ß-Amino-ß-äthyl-acrylsäure-(2-methoxyäthyl)-eter
ß-Amino-ß-benzyl-acrylsäure-(2-propoxyäthyl)-ester, ß-Amino-crotonsäurebenzylester,
ß-Aminocrotonsäure-(2-phenyläthyl)-ester,
ß-Aminocrotonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester,
P-Aminocrotonsäure-(4-chlorbenzyl)-ester ß-Aminocrotonsäure-(4-nitrobenzyl)-ester,
ß-Aminocrotonsäure-(3.4-dichlorbenzyl)-ester, p-Aminocrotonsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester'
p-Aminocrotonsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester' ß-Aminocrotonsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester,
ß-Aminocrotonsäure-(2-(piperidino-l)-äthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-(morpholino-4)
-äthyl)-ester.
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Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und die inerten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol,
Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther
oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 200C und 1500C, vorzugsweise bei der
Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt
werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Mol
der Ylidenverbindung der Formel II mit einem Mol Enaminocarbonylverbindung der Formel
III in eine geeigneten
Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Die
Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart,
dap man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den gegebenenfalls erst nach
Eiskühlung kristallin erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
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Verfahrensvariante B Gemäß Verfahren B wird eine Ylidenverbindung
der Formel II
mit einem Amin der Formel IV und einer 0-Dicarbonylverbindung der Formel V zur Reaktion
gebracht.
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R3--NH2 IV R4-CO-CH2-COR5 V In den Formeln II, IV und V haben die
Reste R, Ri, R2 R3, R4, R5 und n die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
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Beispiele der als Ausgangssubstanzen verwendeten Ylidenverbindungen
der Formel II sind bereits unter Verfahrensvariante A aufgeführt.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine der Formel IV sind bereits
bekannt. Als Beispiel seien genannt
Ammoniak, Methylamin, n-Propylamin,
Isopropylamin, n-Butylamin, sec-Butylamin, Isobutylamin, ß-Methoxyäthylamin, Benzylamin,
Anilin.
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Die als Ausgangs substanzen verwendeten ß-Dicarbonylverbindungen der
Formel V sind bereits literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden
hergestellt werden (vgl. z.B.
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Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VII/4, 230 ff, (1968)
).
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Als Beispiele seien genannt Formylessigsäureäthylester, Acetessigsäuremethylester,
n-Propionylessigsäureäthylester, Benzoylessigsäureäthylester, Acetessigsäureisopropylester,
Acetessigsäurecyclopentylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester,
Acetessigsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, Acetessigsäure-(2-propoxy äthyl)-ester, Acetessigsäurebenzylester,
Acetessigsäure-(2-phenyläthylester, Acetessigsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester, Acetessigsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester,
Acetessigsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester, Acetessigsäure-(2-N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester,
Acetessigsäure-(2-piperidino-1)-äthyl)-ester, Acetessigsäure-(2-(morpholino-4)-äthyl)-ester,
Acetylaceton, Benzoylaceton, X -Benzoylacetophenon.
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Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol,
Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethylä-the.-
od:: Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 200C und 150C, vorzugsweise jedoch
bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt
werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an
der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel II, IV und V jeweils in molaren Mengen
eingesetzt. Das verwendete Amin wird zweckmäßigerweise im Ueberschuß von 1 bis 2
Mol zugegeben. Die erfindungsgemaßen Verbindungen können leicht durch Umkristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
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Verfahrensvariante C Gemäß Verfahren C wird eine Yliden-p-dicarbonylverbindung
der Formel VI
mit einer Enaminoverbindung der Formel VII
zur Reaktion gebracht.
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In den Formeln VI und VII haben R, R4, R5, R¹, R², R5 und n die unter
Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden-p-dicarbonylverbindungen
der Formel VI sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden
hergestellt werden (vgl.
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Org.Reactions XV, 204 ff (1967) ).
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Als Beispiele seien genannt 3-Acetyl-4-(pyridyl-3)-buten-3-on-2, 2-Benzoyl-1-phenyl-3-(pyridyl-2)-acrolein,
α-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäuremethylester, a-Propionyl-ß-(pyridyl-2)-acrylsäureisopropylester,
a-Propionyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäurecyclopentylester, α-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäureallylester,
a-Acetyl-ß-(chinolinyl-4)-acrylsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäure-(2-propoxyäthyl)-ester,
α-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäurebenzylester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-2)-acrylsäure-(2-phenyläthyl)-ester,
α-Propionl-ß-(isochinolinyl-4)-acrylsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-4)-acrylsäure-(3.4-dichlorbenzyl)-ester,
a-Acetyl-ß-(pyridyl-2)-acrylsäure-(4-nitrobenzyl)-ester, a-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester,
a-Acetyl-ß-(pyridyl-3)-acrylsäure-(2-dimethylaminOäthyl)-ester α-Acetyl-ß-(pyridyl-2)-acrylsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester,
a-Acetyl-ß-(pyridyl-2)-acrylsäure-(2-piperidino-l)-äthyl)-ester.
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Die als Ausgangs stoffe verwendeten Enaminoverbindungen der Formel
VII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt
werden (vgl. N.Guruswamy et.al.Indian J.Chem. 11, 882 (1973) ).
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Als Beispiele seien genannt 2-Amino-1-methylsulfonyl-propen-1, 2-Amino-l-methylsulfonyl-buten-l,
α-Amino-ß-methylsulfonylstyrol, 2-Amino-l-äthylsulfonyl-buten-l, 2-Amino-1-isobutylsulfonyl-propen-1,
2-Amino-1-cyclopentylsulfonyl-propen-1, 2-Amino-l- ( 2-methoxyäthylsulfonyl) -propen-l,
2-Amino-1-(2-propoxyäthylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(benzylsulfonyl)-propen-l,
2-Amino-1-(2-propoxyäthylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(2-dimethylaminoäthylsulfonyl)-propen-l,
2-Amino-l-(2-N-benzyl-N-methylaminoäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Methylamino-l-methylsulfonyl-propen-l,
2-Methylamino-1-äthylsulfonyl-propen-1, 2-Aethylamino-l-benzylsulfonyl-propen-l,
2-Amino-l-phenylsulfonyl-propen-l, 2-Amino-l- ( 4-chlorphenylsulfonyl) -propen-l,
2-Amino-1-(4-methylphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-1-(4-methylphenylsulfonyl)-propen-1,
2-Amino-l-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-( 4-nitrophenylsulfonyl)
-propen-l, 2-Amino-l-(4-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-propen-l,
2-Amino-1-(3.4-dichlorphenylsulfonyl)-propen-1,
2-Amino-1-(4-chlor-3-trifluormethylphenylsulfonyl)-propen-1.
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Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol,
Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther
oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20°C und 1500C, vorzugsweise jedoch
bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt
werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäpen Verfahrens wird ein Mol
des Yliden-ß-ketocarbonsäureesters der Fornel VI mit einem Mol Enaminoverbindung
der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht.
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Verfahrensvariante D Gemäß Verfahren D wird eine Yliden-13-dicarbonylverbindung
der Formel VI
mit einem Amin der Formel IV und einer Ketoverbindung der Formel
VIII On R3NH2 IV R2-CO-CH2-S-R1 VIII zur Reaktion gebracht.
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In den Formeln VI, IV und VIII haben die Reste R, R4, R5 R3, R2, R1
und n die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
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Beispiele der als Ausgangsverbindungen verwendeten Yliden-ßdicarbonylverbindungen
der Formel VI sind bereits unter Verfahrensvariante C aufgeführt.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine der Formel IV sind bereits
unter Verfahrensvariante B beschrieben.
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Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Ketoverbindungen der Formel
VIII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt
werden (vgl. z.B.
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H.O.House und J.K.Larson, J.Org.Chem. 33, 61 (1968) ).
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Als Beispiele seien genannt Methylsulfonylaceton, n-Butylsulfonylaceton,
Isobutylsulfonylaceton, Cyclopentylsulfonylaceton, (2-Methoxyäthylsulfonyl) -aceton,
(2-Propoxyäthylsulfonyl)-aceton, Benzylsulfonylaceton, 4-Chlorbenzylsulfonylaceton,
4-Trifluormethylbenzylsulfonylaceton, (2-Phenyläthylsulfonyl)-aceton, (2-Phenoxyäthylsulfonyl)-aceton,
(2-Dimethylaminoäthylsulfonyl)-aceton, (2-N-Benzyl-N-methylamino
-äthylsulfonyl)-aceton,
(2-(Piperidino-l-)-äthylsulfonyl)-aceton, Phenylsulfonylaceton, 4-Chlorphenylsulfonylaceton,
4-Fluorphenylsulfonylaceton, 3.4-Dichlorphenylsulfonylaceton, 4-Trifluormethylsulfonylaceton,
4-Trifluormethoxyphenylsulfonylaceton, 4-Chlor-3-trifluormethylphenylsulfonylaceton,
4-Methylphenylsulfonylaceton, 4-tert.-Butylphenylsulfonylaceton, 4-Methoxyphenylsulfonylaceton,
4-Nitrophenylsulfonylaceton,tl-Methylsulfonylacetophenon.
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Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol,
Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther
oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 200C und 1500C, vorzugsweise jedoch
bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt
werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäpen Verfahrens werden die an
der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel VI, IV und VIII jeweils in molaren Mengen
eingesetzt.
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Das verwendete Amin wird zweckmäßigerweise im Ueberschuß von 1 bis
2 Mol zugegeben.
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Verfahrensvariante E Gemäß Verfahren E wird eine Enaminocarbonylverbindung
der Formel III
mit einer Ketoverbindung der Formel VIII On R2-CO-CH2-S-Rl VIII und einem Aldehyd
der Formel IX
zur Reaktion gebracht.
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In den Formeln III, VIII und IX haben die Reste R3,R4, R5, R1, R2
und n sowie R vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Enaminocarbonylverbindungen der Formel
III und die Ketoverbindungen der Formel VIII sind bereits unter Verfahrensvariante
A und Verfahrensvariante D angegeben.
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Die als Ausgangs stoffe eingesetzten Aldehyde der Formel IX sind bereits
bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. E.Mosettig,
Org.Reactions VIII, 218 ff (1954) ).
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Als Beispiele seien genannt Thiophen-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Pyrrol-2-aldehyd,
Pyrazol-4-aldehyd, Imidazol-2-aldehyd, Oxazo1-2-aldehyd, Isoxazol-3-aldehyd, Thiazol-2-aldehyd,
Pyridin-2-aldehyd, Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, 4-Methyl-pyridin-2-aldehyd,
6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyridazin-4-aldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, Pyrazin-2-aldehyd,
Chinolin-4-aldehyd, Isochinolin-l-aldehyd, Indol-3-aldehyd, Benzimidazol-2-aldehyd,
Chinazolin-2-aldehyd, Chinoxalin-2-aldehyd.
-
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol,
Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther
oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 2O0C und 1500C, vorzugsweise jedoch
bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt
werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an
der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel III, VIII und IX jeweils etwa in molaren
Mengen eingesetzt.
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Verfahrensvariante F Gemäß Verfahren F wird eine Enaminoverbindung
der Formel VII
mit einer p-Dicarbonylverbindung der Formel V R4 -CO-CH2 -CO-R5 V und einem Aldehyd
der Formel IX
zur Reaktion gebracht.
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In den Formeln VII, V und IX haben die Reste R1 R2, R3 n, R4, R5 und
R vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
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Die als Ausgangssubstanz verwendeten Enaminoverbindungen der Formel
VII sind unter Verfahrensvariante C, die t3-Dicarbonylverbindungen der Formel V
unter Verfahrensvariante B und die Aldehyde der Formel IX unter Verfahrensvariante
E aufgeführt.
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Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol,
Aether wie
Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther,
Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril,
Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
-
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 200C und 1500C, vorzugsweise jedoch
bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
-
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt
werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
-
Bei der Durchführung des erfindungsgemäpen Verfahrens werden die an
der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel VII, V und IX jeweils etwa in molaren
Mengen eingesetzt.
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Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung
angegeben, und die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist nicht auf diese
Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher
Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
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Je nach der Wahl der Ausgangssubstanzen können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere)
verhalten.
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Sowohl die Antipoden als auch die Racemformen als auch die Diastereomerengemische
sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso wie
die Didstereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile
trennen (vgl. z.B. E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill,
1962).
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Von besonderem Interesse sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formel
I,in welcher R für einen Pyridyl-, Chinolyl-, oder Isochinolylrest steht, wobei
der Pyridylrest gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,insbesondere
durch Methyl substituiert ist, R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl,
Nitro, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen
vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten, R2und R4 für einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest stehen R³ für Wasserstoff, Methyl
oder Benzyl steht R5 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -OF,6
steht, wobei R6 einen Alkyl, Alkenyl, oder einen Alkoxyalkylrest mit jeweils bis
zu a Kohlenstoffatomen bedeutet oder wobei R6 für Benzyl, Phenäthyl, Phenoxyäthyl,
Cyclopentyl oder für einen ß-Aminoäthylrest steht, der am Stickstoff eine Methyl-
und eine Benzylgruppe trägt, und.
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n 0 oder 2 bedeutet.
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Zusätzlich zu den unten angeführten H-r'stel lung sbeispielen seien
folgende erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt: 2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-3-)-1.4-dihydropyridin-3-äthylsulfonyl-5-carbonsäureäthylester
2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(n-butylsulfonyl)-5-carbonsäureäthylester
2. 6-Dimethyl-4-(pyridyl-4) -1. 4-dihydropyridin-3-isopropylsulfonyl-5-carbonsäureäthylester
2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-isobutylsulfonyl-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-3-cyclopentylsulfonyl-5-carbonsäuremetlester
2.6-Dimethyl-4-(chinolinyl-4)-1.4-dihydropyridin-3-(2-methoxyäthylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(isochinolinyl-1)-1.4-dihydropyridin-3-(2-propoxyäthylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(furyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-benzylSulfonyl-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(thienyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(2-phenyläthylsulfonyl)-5-carbonsäureisopropylester
2.6-Dimethyl-4-(imidazolyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(2-phenoxyäthylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(oxazolyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(pyridyl-2-methylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(thiazolyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(2-dimethylaminoäthylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-3-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-3-(4-nitrophenylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-4)-1.4-dihydropyridin-3-(3.4-dichlorphenylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester
2.6-Dimethyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-(3-chlor-4-trifluormethylphenylsulfonyl)-5-carbonsäuremethylester
1.2.6-Trimethyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-3-methylsulfonyl-5-carbonsäuremethylester
2-Methyl-6-phenyl-4- (pyridyl- 3) -1. 4-dihydropyridin-3-methylsulfonyl-5-carbonsäuremethylester
2-Phenyl-6-methyl-4- (pyri dyl-3) -1. 4-dihydropyridin-3-methylsulfonyl-5-carbonsäureäthylester
2.6-Diphenyl-4-(pyridyl-2-)-1.4-dihydropyridin-3-methylsulfonyl-5-carbonsäureisobutylester
Die neuen Verbindungon sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein
breites und vielseitiges pharmakologischen Wirkungsspektrum.
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Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkung nachgewiesen
werden 1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe
eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf
die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden
Effekt verstärkt.
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Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer
Energieersparnis.
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2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems
innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dap eine in therapeutischen Dosen nachweisbare
Antiflimmerwirkung resultiert.
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3) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung
der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten
Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten
(wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
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4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen
Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
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5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen,
dies an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und
des Respirationssystems deutlich werden.
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Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
ubergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole,
Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch
wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent
der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h.
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in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum
zu erreichen.
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Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken
der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von
Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall
der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel
als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
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Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt Wasser nichttoxische
organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Oele
(z.B. Erdnup-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B.
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Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche
Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle
(z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch-und Traubenzucker),
Emulgiermittel, wie nichtionogene anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester,
Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Aether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel
(z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und
Gleitmittel (z.B.
-
Magenesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
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Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder
parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
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Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat
und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise
Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet
werden. Im Falle wäßriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen
gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit
verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
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Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe
unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser
Applikation Mengen von etwa 401 bis 10 mg/kg vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg
Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei
oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5
bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
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Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, un zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres
bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem
Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen
Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
wähend in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden mu.
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Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein,
diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der
Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei
auch die obigen Ausführungen.
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Zur Demonstration der durchblutungsfördernden Wirkung im Herzmuskel
und in den Extremitäten wurden nach intravenöser Applikation der erfindungsgemäßen
Substanzen an Hunden die myokardiale Durchblutung an den Herzkranzgefäßen sowie
die periphere Durchblutung an der Oberschenkelarterie (A. lemPralis) mit Hilfe eines
elektromagnetischen Flowmeters gemessen.
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Weiterhin wurde die prozentuale Sauerstoffsättigung im coronarvenösen
Blut bestimmt.
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Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen wurden
an Ratten mit experimentellen Hochdruck durch Messung des Blutdrucks an der Schwanz
arterie nach oraler Applikation nachgewiesen. Bestimmt wurde jeweils die Grenzdosis,
die eine Blutdruckerniedrigung um mindestens 20 mm Hg hervorruft.
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Die Ergebnisse der Untersuchungen sind an ausgewählten Beispielen
in der folgenden Tabelle dargestellt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Prophylaxe
und Therapie der akuten und chronischen ischämischen Herzkrankheit im weitesten
Sinne, zur Therapie des Hochdrucks sowie zur Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen
O2-Sättigung im Coronarfluß- Blutdrucksenkung Periphere Durchblutung |
Coronarsinusblut- Hund Hochdruckratte A. femoralis - Hund |
Beispiel Hund |
Nr. |
Dosis Anstieg Dosis Anstieg Dosis Dosis Anstieg |
mg/kg i.v. um% mg/kg i.v. um ml/ml mg/kg p.o. mg/kg i.v. um% |
4 5,0 30-40 1,0 19 31,5 0,1 20 |
1 3,1 20-30 0,031 40 10,0 0,1 15 |
6 5,0 30-40 1,0 25 10,0 0,1 16 |
11 5,0 30-40 1,0 44 31,5 1,0 7 |
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-2)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester
10,2 g (75 m Mol) Methylsulfonylaceton wurden zusammen mit 8,6 g (75 m Mol) ß-Aminocrotonsäuremethylester
und 8 g (75 m Mol) Pyridin-2-aldehyd in 100 ml Aethanol 15 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert und der ölige Rückstand in einem Gemisch aus gleichen Teilen Aether
und Aethanol aufgenommen. Nach kurzer Zeit kristallisierte das Reaktionsprodukt
durch, wurde abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt : 202-2040C, Ausbeute : 16,4 g (68%).
-
Beispiel 2
Analog Beispiel l wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung
von
75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol ß-Amincrotonsäureäthylester und 75 m Mol
Pyridin-2-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-2)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäureäthylester
erhalten.
-
Fp. : 202OC, Ausbeute : 60%.
-
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 wurde durch 24-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäuremethyles-ter und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml
Methanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl 3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester
erhalten.
-
Fp. : 262:C, Ausbeute : 65%.
-
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäureäthylester
und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd
in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäureäthylester
erhalten.
-
Fp. : 2000C, Ausbeute : 72°.
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Beispiel 5
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-n-butylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml
Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-n-butylester
erhalten.
-
Fp. : 1820C, Ausbeute : 66%.
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Beispiel 6
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäureisopropylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100
ml Isopropanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester
erhalten. Fp. : 1840C, Ausbeute : 71%.
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Beispiel 7
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton,
75 m Mol P-Aminocrotonsäureallylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol
der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäureallylester
erhalten.
-
Fp. : 204:C, Ausbeute : 63%.
-
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 wurde durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd
in 100 ml Pyridin der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3-)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-methOxyäthyl)
-ester erhalten.
-
Fp. : 1500C, Ausbeute : 59%.
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Beispiel 9
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton,
75 m Mol p-Aminocrotonsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd
in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4- (pyridyl-3) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäuret-dimethylaminoäthyl)-ester
erhalten.
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Fp. : 1800C, Ausbeute : 61%.
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Beispiel 10
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton,
75 m Mol p-Aminocrotonsäure-( 2-(N-benzyl-N-methyl-amino) -äthyl) -ester und 75
m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3-)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester
erhalten.
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Fp. : 139°C, Ausbeute : 56%.
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Beispiel 11
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäurebenzylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml
Aethanol der 2-. 6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-benzylester
erhalten.
-
Fp. : 2050C, Ausbeute : 68%.
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Beispiel 12
Analog Beispiel wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-ohenyläthyl)-ester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd
in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(pyridyl-3-)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-phenyläthyl)-ester
erhalten.
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Fp. : 1700C, Ausbeute : 55%.
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Beispiel 13
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäureäthylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol
der 2.6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(pyridyl 3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäureäthylester
erhalten.
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Fp. 164°C, Ausbeute : 75%.
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Beispiel 14
Analog Beispiel wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäureisopropylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100
ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(pyridyl-3) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäureisopropylester
erhalten. Fp. : 1730C, Ausbeute : 77%.
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Beispiel 15
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100
ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäurecyclopentylester
erhalten.
-
Fp. : 1630C, Ausbeute : 79%.
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Beispiel 16
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd
in 100 ml Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(pyridyl-3)-1.4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester
erhalten.
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Fp. : 1810C, Ausbeute : 68%.
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Beispiel 17
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol 4-Chlorphenylsulfonylaceton,
75 m Mol -Aminocrotonsäuremethylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml Aethanol
der 2.6-Dimethyl-3-(4-chlorphenylsulfonyl) -4- (pyridyl-3) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester
erhalten.
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Fp. : 2380C, Ausbeute : 61%.
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Beispiel 18
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol 4-Methylphenylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäuremethylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml
Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-(4-methylphenylsulfonyl) -4- (pyridyl-3-) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester
erhalten.
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Fp. : 2020C, Ausbeute : 58%.
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Beispiel 19
Analog Beispiel 1 wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol 4-Methoxyphenylsulfonylaceton,
75 m Mol ß-Aminocrotonsäuremethylester und 75 m Mol Pyridin-3-aldehyd in 100 ml
Aethanol der 2.6-Dimethyl-3-(4-methoxyphenylsulfonyl) -4- (pyridyl-3) -1. 4-dihydropyridin-5-carbonsäuremethylester
erhalten.
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Fp. 1710C, Ausbeute : 62%.