DE2616995A1

DE2616995A1 - 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2616995A1
Application number: DE19762616995
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dipl Chem Dr Bossert; Arend Dr Heise; Stanislav Dr Kazda; Horst Dipl Chem Dr Meyer; Kurt Dr Stoepel; Wulf Dr Vater; Egbert Dipl Chem Dr Wehinger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-04-17
Filing date: 1976-04-17
Publication date: 1977-10-27

Description

1. 4-Dihydropyridine mit schwefelhaltigen Substituenten
mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1.4-Dihydropyridine mit schwefelhaltigen Substituenten, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel und als Antihypertensiva.
Es ist bereits bekannt geworden, daß man 2,6-Dimetyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Amino-crotonsäureäthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. dtsch. chem. Ges. 31, 743 (1898)>.
Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F.
Bossert, W.Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 (1971)). Gegenstand der Erfindung sind neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel Iw in welcher R für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder So Alkyl (m = 0 bis 2) enthält, n 0,1 oder 2 bedeutet, R1 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine dv -, ß oder Y -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthalten kann, oderfür einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Aminen, Alkylamino oder Nitro enthält, R² und R4 gleich oder verschiden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen, R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Aryl- oder Aralkylrest steht, und R5 eine Alkyl- oder Arylgruppe oder die Gruppe -OR6 bedeutet, wobei R6 entweder einen cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder einen geradkettig oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe, oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Cyano substituierte Phenoxy-oder Phenylgruppe, oder durch eine dO-, ß- oder t -Pyridylgruppe oder durch die Gruppe substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Coronarwirkung und antihypertensive Eigenschaften auf.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen 1,4-Dihydropyridine der Formel I erhält, wenn man A) Ylidenverbindungen der Formel II, in welcher R, R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonylverbindungen der Formel III in welcher R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt oder B) Ylidenverbindungen der Formel II, in welcher Rt R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel IV und ß-Dicarbonylverbindungen der Formel V, R³-NH2 IV R4-CO-CH2-CO-R5 V in welcher R3, R und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder C) Yliden-ß-dicarbonylverbindungen der Formel VI, in welcher R, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminoverbindungen der Formel VII, in welcher R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt,oder D) Yliden-ß-dicarbonylverbindungen der Formel VI, in welcher R, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel IV und Ketoverbindungen der Formel VIII, (O)n R3NH2 IV R²-CO-CH2-S-R¹ VIII in welchen Ri, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder E) Enaminocarbonylverbindungen der Formel III, in welcher R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und Ketoverbindungen der Formel VIII, (O)n R²-CO-CH2-S-R¹ VIII in welcher Rl,R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel IX, in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder F) Enaminoverbindungen der Formel VII, in welcher Ri, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, und 8-Dicarbonylverbindungen der Formel V, R4 -CO-CH2 -CO-R V in welcher Rs und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,mit mit Aldehyden der Formel IX, R-CHO IX in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
Die neuen erfindungsgemäßen 1,4-Dihydropyridin-Derivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Auf Grund ihrer kreislaufbeeinflussenden, Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
Je nach der Art der verwendeten Ausgangs stoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden, wobei der 2,6-Dimethyl-3-äthylsulfonyl-4- (2' nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester und der 2,6-Dimethyl-3-isobutylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureallylester als Beispiele gewählt seien. Verfahrensvariante A Gemäß Verfahren A wird eine Ylidenverbindung der Formel II mit einer Enaminocarbonylverbindung der Formel III zur Reaktion gebracht.
In der Formel II steht R vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest, insbesondere für einen Phenylrest, der 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Mono- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Carbonamido, Sulfonamido oder SOm-Alkyl, worin m eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, aufgeführt seien.
Weiterhin bedeutet in Formel II n 0,1 oder 2, insbesondere 0 oder 2, R¹ einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe, oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Amino, Mono- und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlensotffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe, oder durch eine db -, ß- oder g -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 KohlenstoffatomenS Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und wobei dieseSubstituenten gegebenenfalls mit dem Stiskstoffatoiireinen 5 bis-7-gliedrigen RingUbilden, der als weiteres heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann oder einen Arylrest, insbesondere einen Phenylrest der gegebenefalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, wobei als Substituenten geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono-und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe oder Nitro genannt seien, und 21 R² Wasserstoff, einen geradkettingen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4,insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest.
n 0,1 oder 2, insbesondere 0 oder 2.
Die als Ausgangs stoffe verwendeten Ylidenverbindungen der Formel II sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. V.Baliah und C.Natarajan, Indian J.Chem. 8, 694 (1970)).
Als Beispiele seien genannt l-Phenyl-2-methylsulfonyl-buten-l-on-3, 1-(2'Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(3'-Nitrophenyl)-2-äthylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(2'-Trifluormethylphenyl)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(2'-Cyanophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, 1(2' -Methylphenyl) -2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(2'-Methoxyphenyl)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(2'-Chlorphenyl)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3S 1-(3'Cyanophenyl)-2-n-buthylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(2'-Nitrophenyl)-2-(2-methoxyäthylsulfonyl)-buten-1-on-3, 1-(3'-Nitrophenyl)-2-cyclopentylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-( 2' -Trifluormethylphenyl) 2-(2-dimethylaminoäthylsulfonyl) -buten-l-on-3, 1-(2'-Cyanophenyl)-2-(2-(piperidino-1)-äthylsulfonyl)-butenl-on-3, 1-(2'Nitrophenyl)-2-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1-(3'Nitrophenyl)-2-benzylsulfonyl-buten-1-on-3, 1-(3'-Cyanophenyl)-2-(2-phenoxyäthylsulfonyl)-buten-1-on-3, 1-(3'-Nitrophenyl)-2-(2-(pyridyl-2)-äthylsulfonyl)-buten-1-on-3, 1-(2'-Trifluormethylphenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-1-on-5, 1-(2'-Nitrophenyl)-2-(3-chlorphenylsulfonyl)-buten-1-on-3, 1-(3'-Nitrophenyl)-2-(4-methylphenylsulfonyl)-buten-1-on-3, 1-(3'-Nitrophenyl)-2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-buten-1-on-3, 1-(2'-Trifluormethylphenyl)-2-(4-nitrophenylsulfonyl)-butenl-on-3, 1-(2'-Nitrophenyl)-2-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-butenl-on-3, 1-(2'-Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-penten-1-on-3, 1-(3'-Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-4-phenyl-buten-1-on-3, 1-(2'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-3-phenylpropen-1-on-3.
In der Formel III steht vorzugsweise R³ für ein Wasserstoffatom oder für einen geradkettigen oder%1-(2'Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Phenylrest oder für einen Aralkylrest, insbesondere für einen Benzylrest, R4 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten%1-(2'Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, Alkylrest mit 1 bis 4,insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest, und R5 für einen gerakettigen oder verzweigten Alkylrest%1-(2'Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder für die Gruppe -oR6, wobei R6 entweder einen cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest oder einen geradkettigoder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8,insbesondere mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, der durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano, Amino, Mono- und Dialkylamino ein- bis dreifach, gleich oder verschiedenartig substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe, wobei die gesamten Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen oder durch eine dL-, ß- oder2f-Pyridylgruppe,oder durch die Gruppe ersetzt ist.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Enaminocarbonylverbindungen der Formel III sind bereits literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. A.C.Cope, J.Amer.chem.Soc. 67, 1017 (1945) ).
Als Beispiele seien genannt 4-Amino-3-penten-2-on, 3-Amino-1,3-diphenyl-acrolein, B-Aminocrotonsäurecyclobutylester, P-Aminocrotonsäurecyclopentylester, P-Aminocrotonsäurecyclohexylester, ß-Aminocrotonsäurecyclopropylmethylester, ß-Aminocrotonsäurecyclohexenylester, ß-Aminocrotonsäurephenylester, ß-Aminocrotonsäureallylester, ß-Aminocrotonsäuremethallylester, P-Aminocrotonsäurebutenylester, ß-Aminocrotonsäurepropargylester, ß-Aminocrotonsäurebutinylester, ß-Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-butoxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-hydroxyäthyl)-ester, P-Aminocrotonsäurebenzylester, ß-Aminocrotonsäure-(2-phenyläthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-methylbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-methoxbenzyl)-ester, P-Aminocrotonsäure-(4-nitrobenzyl) -ester, P-Aminocrotonsäure-(4-cyanobenzyl) -ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-dimethylaminobenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure<3,4-dichlorbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2,4-dichlorbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(3-chlor-4-trifluormethylbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester, ß-Amino-ß-phenylcrylsäurebenzylester, ß-Amino-ß-benzylcrylsäureallylester.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und die inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eis essig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem gröperen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 200C und 15O0C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Mol der Ylidenverbindung der Formel II mit einem Mol Enaminocarbonylverbindung der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den gegebenenfalls erst nach Eiskühlung kristallin erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Verfahrensvariante B Gemäß Verfahren B wird eine Ylidenverbindung der Formel II mit einem Amin der Formel IV und einer p-Dicarbonylverbindung der Formel V zur Reaktion gebracht.
R3-NH2 IV R4-CO-CH2-COR5 V In den Formeln II, IV und V haben die Reste R, Rt, R2, R3, R4, R5 und n die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Beispiele der als Ausgangssubstanzen verwendeten Ylidenverbindungen der Formel II sind bereits unter Verfahrensvariante A aufgeführt.
Die erfindungsgemäS verwendbaren Amine der Formel IV sind bereits bekannt. Als Beispiele seien genannt : Ammoniak, Methylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sec-Butylamin, Isobutylamin, B-Methoxyäthylamin, Benzylamin, Anilin.
Die als Ausgangs substanzen verwendeten ß-Dicarbonylverbindungen der Formel V sind bereits literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B.
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie VII/4, 230 ff (1968) ).
Als Beispiele seien genannt Acetylaceton, Q -Benzoylacetophenon, Formylessigsäurecyclopentylester, Acetessigsäurecyclopentylester, Acetessigsäurecyclopropylmethylester, Acetessigsäurecyclohexenylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, Acetessigsäure-(2-butoxyäthyl)-ester, Acetessigsäurebenzylester, Acetessigsäure-(2-phenyläthyl)-ester, Acetessigsäure- ( 2-phenoxyäthyl) -ester, Acetessigsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, Acetessigsäure-(3, 4-dichlorbenzyl)-ester, Acetessigsäure-(4-methoxybenzyl)-ester, Acetessigsäure-(4-nitrobenzyl)-ester, Acetessigsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-ester, Acetessigsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester, Acetessigsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 2O0C und 15O0C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel II, IV und V jeweils in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin wird zweckmäßigerweise im Ueberschuß von 1 bis 2 Mol zugegeben. Die erfindungsgemäpen Verbindungen können leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Verfahrensvariante C Gemäß Verfahren C wird eine Yliden-ß-dicarbonylverbindung der Formel VI mit einer Enaminoverbindung der Formel VII zur Reaktion gebracht.
In den Formeln VI und VII haben R, R4, R5, Ri, R2, R3 und n die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden-P-dicarbonylverbindungen der Formel VI sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl.
Org.Reactions XV, 204 ff (1967) ).
Als Beispiele seien genannt Benzylidenacetylaceton, ß,ß-Dibenzoylstyrol, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäurecyclobutylester, 3' -Nitrobenzyliden-acetessigsäurecyclopentylester, 2' -Trifluormethylbenzyliden-acetessigsäurecyclohexylester, 2'-Cyanobenzylidenacetessigsäure-cyclopropylmethylester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäurecyclohexenylester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester, 3' -Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylallylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester, 2' -Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, 2' -Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester, 3'-Cyanobenzylidenacetessigsäure-(2-butoxyäthyl)-ester, 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäurebenzylester, 3'-Azidobenzylidenacetessigsäur»-(2-phenyläthyl)-ester, 3"-Nitrobenzylidenacetesigsäure-)2-phenoxyäthyl)-ester, 2' -Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4 chlorbenzyl)-ester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4 fluorbenzyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-methoxybenzyl)-ester, 2)-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-nitrobenzyl)-ester, 3>-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-dimethylaminobenzyl) -ester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(3,4-dichlorbenzyl)-ester, 2' -Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-ester, 2' -Nitrobenzylidenbenzoylessigsäureallylester.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminoverbindungen der Formel VII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. N.Guruswamy et al.
Indian J.Chem. 11 ,882 (1973) ).
Als Beispiele seien genannt 2-Amino-l-methylsulfonyl-propen-l-, 2-Amino-l-methylsulfonylbuten-1,α-Amino-ß-methylsulfonylstyrol, 2-Amino-1-äthylsulfonyl-buten-l, 2-Amino-l-isobutylsulfonyl-propen-l, 2-Amino-l-cyclopentylsulfonyl-propen-l, 2-Amino-l-(2-methoxyäthylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-1-(2-propoxyäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(benzylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(2-phenoxyäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(2-dimethylaminoäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(2-N-benzyl-N-methylaminoäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Methylamino-l-methylsulfonylpropen-1, 2-Methylamino-1-äthylsulfonyl-propen-1, 2-Aethylamin-l-benzylsulfonyl-propen-l, 2-Amino-l-phenylsulfonylpropen-1, 2-Amino-1-(4-chlorphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(4-methylphenylsulfonyl) -propen-l, 2-Amino-l-( 4-methoxyphenylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(4-trifluormethylphenylsulfonyl) -propen-l, 2-Amino-l-(4-nitrophenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-1-(4-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-1-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-1- ( 4-chlor-3-trifluormethylphenylsulfonyl) -propen-l.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther olcr Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid Acetonitrol, Pyridin und Hexa-Dethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 200C und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Mol des Yliden-ß-ketocarbonsäureesters der Formel VI mit einem Mol Enaminoverbindung der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht.
Verfahrensvariante D Gemäß B Verfahren D wird eine Yliden-ß-dicarbonylverbindung der Formel VI mit einem Amin der Formel IV und einer Ketoverbindung der Formel VIII zur Reaktion gebracht.
On R³NH2 IV R²-CO-CH2-S-R4 VIII In den Formeln VI, IV und VIII haben lie Reste R, R4, R5, R3, R1, R2 und n die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Beispiele der als Ausgangsverbindungen verwendeten Yliden-P-dicarbonylverbindungen der Formel VI sind bereits unter Verfahrensvariante C aufgeführt.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine der Formel IV sind bereits unter Verfahrensvariante B beschrieben.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Ketoverbindungen der Formel VIII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. H.O.House und J.K.Larson, J.Org.Chem. 33, 61 (1968) ).
Als Beispiele seien genannt Methylsulfonylaceton, n-Butylsulfonylaceton, Isobutylsulfonyl aceton, Cyclo?entylsulfony'..aceton, (2-Methoxyäthylsulfonyl) -aceton, (2-Propoxyäthylsulfonyl)-aceton, Benzylsulfonylaceton, 4-Chlorbenzylsulfonylaceto, 4-Trifluormethylbenzylsuifonylaceton, (2-Phenyläthylsulfonyl)-aceton, (2-Phenoxyäthylsulfonyl)-aceton, (2-Dimethylaminoäthylsulfonyl)-aceton, (2-N-Benzyl-N-methylamino-äthylsulfonyl)-aceton, (2-(Piperidinol)-äthylsulfonyl)-aceton, Phenylsulfonylaceton, 4-Chlorphenylsulfonylaceton, 4-Fluorphenylsulfonylaceton, 3, 4-Dichlorphenylsulonylaceton, 4-Trifluormethylsulfonylaceton, 4-Trifluormethoxyphenylsulfonylaceton, 4-Chlor-3-trifluormethylphenylsulfonylaceton, 4-Methylphenylsulfonylaceton, 4-tert.-Butylphenylsulfonylaceton, 4-Methoxyphenylsulfonylaceton, 4-Nitrophenylsulfonylaceton, w -Methylsulfonylacetophenon.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel tn Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, DiätHyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 2O0C und 15O0C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel VI, IV und VIII jeweils in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin wird zweckmäßigerweise im Ueberschuß von 1 bis 2 Mol zugegeben.
Verfahrensvariante E Gemäß Verfahren E wird eine Enaminocarbonylverbindung der Formel III mit einer Ketoverbindung der Formel VIII On R2 -CO-CH2 -5 R VIII und einen Aldehyd der Formel IX zur Reaktion gebracht.
In den Formeln III, VIII und IX haben die Reste R3, R4, R5, Rl, R2 und n sowie R vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Enaminocarbonylverbindungen der Formel III und die Ketoverbindungen der Formel VIII sind bereits unter Verfahrensvariante A und Verfahrensvariante D angegeben.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der Formel IX sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. E.Mosettig, Org.Reactions VIII, 218 ff (1954) ).
Als Beispiele seien genannt Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Phenylbenzaldehyd, a- oder ß-Naphthylaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd, 2- oder 4-n-Butylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Isopropylbenzaldehyd, 2- oder 4-Cyclopropylbenzaldehyd, 2-Vinylbenzaldehyd, 2-Aethinylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxybenzaldehyd, 2-Propargyloxybenzaldehyd, 2-Allyloxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor/Brom/Fluorbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethoxybenzaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanobenzaldehyd, 3-Azidobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 3-Carbäthoxybenzaldehyd, 3- oder 4-Carbamoylbenzaldehy, 2-, 3- oder 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsulfinylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsulfonylbenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2, 4-Dimethylbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Chlor-6-nitrob enzaldehyd, 4-Chlo r-2-nit robenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-Nitro-4-cyanobenzaldehyd, 2-Chlo r-4-cyanobenz aldehyd, 4-Cyano-2-methylbenzaldehyd, 3-Methyl-4-trifluormethylbenzaldehyd, 3-Chlor-4-trifluormethylbenzaldehyd, 4-Chlor-3-sulfamoylbenzaldehyd.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 2O0C und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel III, VIII und IX jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt.
Verfahrensvariante F Gemäß Verfahren F wird eine Enaminoverbindung der Formel VII mit einer p-Dicarbonylverbindung der Formel V R4-CO-CH2-CO-R5 V und einem Aldehyd der Formel IX zur Reaktion gebracht.
In den Formeln VII, V und IX haben die Reste R1, R2, R3, n, R4, R5 und R vorzugsweise die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Enaminoverbindungen der Formel VII sind unter Verfahrensvariante C, die ß-Dicarbonylverbindungen der Formel V unter Verfahrensvariante B und die Aldehyde der Formel IX unter Verfahrensvariante E aufgeführt.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20°C und 15O0C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäpen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe der Formel VII, V und IX jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt.
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben, und die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern jede Modifikation dieser Verfahren ist in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
Je nach der Wahl der Ausgangs substanzen können die erfindunsgemäßen Verbindungen in stereoisomeren Formen existieren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Sowohl die Antipoden als auch die Racemformen als auch die Diastereomerengemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bkannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. z.B. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Von besonderem Interesse sind 1,4-Dihydropyridine mit schwefelhaltigen Substituenten der Formel I,in in welcher R für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano trägt, n 0 oder 2 bedeutet, R1 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, R² und R4 gleich oder verschieden und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl stehen, R³ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht und R5 für einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe oR6 steht, wobei R6 für einen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyirest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Alkenylrest oder Alkoxyalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, die ihrerseits durch den N-Benzyl-N-methylamino-Rest, durch Pyridyl oder durch eine Phenyl-oder Phenoxygruppe substituiert ist, wobei die Phenylgruppe ihrerseits wiederum durch Halogen substituiert sein kanne, Außer den unten angeführten Herstellungsbeispielen seien folgende erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt 2,6-Dimethyl-3-äthylsulfonyl-4-(2'nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-( 2-methoxyäthyl) -ester 2,6-Dimethyl-3-isobuthylsulfonyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester 2,6-Dimethyl-3-cyclopentylsulfonyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1, 4-dihydropyridin-5-carbonsäurebenzylester 2,6-Dimethyl-3-(2-methoxyäthylsulfonyl)-4-(3'-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin-5-carbonsäureallylester 2,6-Dimethyl-3-(2-propoxyäthylsulfonyl)-4-(2'-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin-5-carbonsäurebenzylester 2,6-Dimethyl-3-benzylsulfonyl-4-(2'-cyanophenyl)-1,4-dShydropyridin-5-carbonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester 2,6-Dimethyl-3-(2-phenyläthylsulfonyl)-4-(2'-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin-5-carbonsäureallylester 2,6-Dimethyl-5-(2-phenoxyäthylsulfonyl)-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäurebenzylester 2,6-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureallylester 2,6-Dimethyl-3-(4-chlorphenylsulfonyl)-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäurebenzylester 2,6-Dimethyl-3-(4-nitrophenylsulfonyl)-4-(2'-cyanophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureallylester 2,6-Dimethyl-3-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)-4-(2'-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin-5-carbonsäurebenzylester 2,6-Dimethyl-3 (4-chlor-3-trifluormethylphenylsulfonyl)-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäurepropargylester 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäurecyclohexenylester 2, 6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-( 2' -trifluormethylphenyl) -1, 4-dihydropyridin-5-carbonsäure-methallylester 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-propoxyäthyl)-ester 2,6-Dimethyl-5-methylsulfonyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dShydropyridin-5-carbonsäure-(4-trifluormethylbenzyl)-ester 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(4-methoxybenzyl-ester 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(4-tert.-butylbenzyl)-ester 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(4-nitrobenzyl)-ester 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(3,4-dichlorbenzyl)-ester 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-ester 296-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3w-nitrophenyl)-1,4-dihYdr pyridin-5-carbonsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino\-äthyl)~ ester Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkung nachgewiesen werden 1) Die Verbinlungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße.
Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden Effektverstärkt.
Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefåßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervetsystem) manifestieren.
4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hpertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische WirIt.ung, dies an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 ibs 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln unc./oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Oele (z.B. Erdnu-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle, (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch-und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthy-en-Fett-alkohol-Aether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magenesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagsstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als-vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg vorzugsweise etwa 0,005 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.

Zum lwachweis der durchblutungsfordernden Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen im Herzmuskel und in den Extremitäten wurde nach i.v. Applikation an Hunden die myokardiale Durchblutung an den Herzkranzgefäßen sowie die periphere Durchblutung an der'Oberschenkelarterie (A.femoralis) mit Hilfe eines elektromagnetischen Flowmeters gemessen.Weiterhin wurde die prozentuale Sauerstoffsättigung im coronarvenösen Blut bestimmt. Einige Ergebnisse der Untersuchungen sind an ausgewählten Beispiele in der folgenden Tabelle dargelegt.

Beispiel Coronarfluß Hund Periphere Durchblutung O2-Sättigung im

Nr. A.femoralis Hund Coronarsinusblut

Dosis Anstieg Dosis Anstieg Hund

mg/kg um ml/min mg/kg um % Dosis Anstieg

i.v. i.v. mg/kg um %

i.v.

1 0.01 40

3 0.03 16

11 0.01 15 0.03 55 0.03 40 länger

als

1 Stde.

16 0.01 13 0.03 46

Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen wurde an Ratten mit experimentelltm Hochdruck durch Messung des Blutdruckes an der Schwanzarttie nach oraler Applikation nachgewiesen. So senkt z.B. die in Herstellungsbeispiel 8 beschriebene Substanz nach Gabe von 31,5 mg/kg/p.o., die in Herstellungsbeispiel 10 beschriebene Substanz nach Gabe von 3,1 mg/kg / p.o. den Blutdruck um mindestens 20 mm Hg.

;ie aus den Ergebnissen ersichtlich, eignen sich die erfindungsgem.nßen Verbindungen daher zur Prophylaxe und Therapie der akuten und chronischen ischämischen Herzkrankheiten im weitesten Sinne, zur Therapie des Hochdrucks sowie zur Behandlung von peripheren Durchblutungsstärungen.
Herstellurusbeispiele Beispiel 1 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäurecyclopentylester 1 a) Verfahrensvariante A 20,2 g (75 m Mol) l-(2'-Nitrophenyl)-2-methylsulfonylbuten-l-on-3 wurden zusammen mit 12,7 g (75 m Mol) ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester in 120 ml Aethanol 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit 50 ml Aether durchmischt. Das Produkt kristallisierte nach kurzer Zeit durch, wurde abgesaugt und aus Aethanol umkristallisie':.
Schmelzpunkt : 1930C, Ausbeute : 20,5 g (65%).
1 b) Verfahrensvariante E 10,2 g (75 m Mol) Methylsulfonylaceton wurden zusammen mit 11,3 g (75 m Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und 12,7 g (75 m Mol) -Aminocrotonsäurecyclopentylester in 120 ml Aethanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde nach dem Erkalten der Reaktionsmischung im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit wenig Aether durchmischt und eisgekühlt. Dabei trat bald Kristallisation des Produktes ein, es wurde abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt : 193 OC, Ausbeute : 18 g (57%).
Beispiel 2 2 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-1-on-3 und 75 m Mol -Aminocrotnsäureallylester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureallylester vom Fp. 1710 C (Aethanol) erhalben.
Ausbeute : 62% d.Th.
2 b) Die Verbindung von Beispiel 2 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-AminccrotonsSureallylester in 120 ml Aethanol erhalten Ausbeute : 54% d.Th.
BeisPiel 3 3 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stundiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-methylSulSonyl»4-(2y-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester vom Fp . 1370C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 68%.
3 b) Die Verbindung von Beispiel 3 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton> 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 60%.
Beispiel 4 4 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung Son 75 m Mol 1-(2'-Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure- (2-phenoxyäthyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2'-nitrsphe dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester vom Fp. 1560C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 62%.
4 b) Die Verbindung von Beispiel 4 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure(2-phenoxyäthyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 48%.
Beisoiei 5- 5 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-Phenyl-2-phenylsulfonylbuten-l-on-3 und 75 m Mol 4-Amino-3-penten-2-on in 120 ml Aethanol das 5-Acetyl-2,6-dimethyl-4-phenyl-3-phenylsulfonyl-1,4-dihydropyridin vom Fp. 204°C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 61% 5 b) Die Verbindung von Beispiel 5 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol Benzaldehyd und 75 m Mol 4-Amino-3-penten-2-on in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 52%.
Beispiel 6 6 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4- (2' -nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin 5-carbonsäurepentylester vom Fp. 1960C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 70%.
6 b) Die Verbindung von Beispiel 6 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 63%.
BeisPiel 7 7 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(3'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4- (2' -nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin-5-carbonsäurecyclopentylester vom Fp. 1770C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 68%.
7 b) Die Verbindung von Beispiel 7 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 3-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 60%.
Beispiel 8 8 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-1-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäureallylester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureallylester vom Fp. 1560C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 55%.
8 b) Die Verbindung von Beispiel 8 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol p-Aminocrotonsäureallylester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 50%.
Beispiel 9 9 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(3'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und '75 m Mol ß-Aminocrotonsäurallylester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonylw4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureallylester vom Fp. 1570C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 58%.
9 b) Die Verbindung von Beispiel 9 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 3-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäureallylester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbv e : 47%.
Beispiel 10 10 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester vom Fp. 1500C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 65%.
10 b) Die Verbindung von Beispiel 10 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol -Aminocrotonsäure-( 2-methoxyäthyl) -ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 59%.
Beispiel 11 11 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol 1-(3'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol -Aminocrotonsäure- (2-methoxyäthyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-( 3' -nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester vom Fp. 141°C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 62%.
11 b) Die Verbindung von Beispiel 11 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 3-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 55%.
Beispiel 12 12 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Chlorphenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol -Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-methoxyäthyl) -ester vom Fp. 1330C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 59%.
12 b) Die Verbindung von Beispiel 12 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol-Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Chlorbenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 50%.
Beispiel 13 13 a) Analog Beispiel la wurde durch 24-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol I3-Aminocrotonsäurebenzylester in 120 ml Methanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonil-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5-carbonsäurebenzylester vom Fp. 1830 C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 79%.
13 b) Die Verbindung von Beispiel 13 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75-m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäurebenzylester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 69%.
Beispiel 14 14 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(3'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol p-Aminocrotonsäurebenzylester in 120 m Isopropanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(3'-notrophenyl)-1,4-dihyfropyridin-5-carbonsäurebenzylester vom Fp. 1650C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 76%.
14 b) Die Verbindung von Beispiel 14 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 Mol 3-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäurebenzylester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 65%.
Beispiel 15 15 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-phenyl sulfonyl-buten-l-on-3- und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure- (2-phenyläthyl)-ester in 120 ml n-Butanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(2-phenyläthyl)-ester vom Fp. 1710C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 59%.
15 b) Die Verbindung von Beispiel 15 a wurde analog Beispiel 1 a auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Nitrobenzaledehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(2-phenyläthyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 49%.
Beispiel 16 16 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2,-Nitrophenyl)-2-phenyl sulfonyl-buten-l-on3 und 75 m Mol p-Aminocrotonsäure-(4-fluorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4- (2' -nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(4-fluorbenzyl)-ester vom Fp. 2160C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 60%.
16 b) Die Verbindung von Beispiel 16 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(4-fluorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 52%.
Beispiel 17 17 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(3'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(4-fluorbenzyl)-ester in 120 ml Pyridin der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfor,yl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-( 4-fluorbenzyl) -ester vom Fp. 1620C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 68%.
17 b) Die Verbindung von Beispiel 17 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 3-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(4fluorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 55%.
Beispiel 18 18 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Chlorphenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-1-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(4-fluorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(4-fluorobenzyl)-ester vom Fp. 1460C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 60%.
18 b) Die Verbindung von Beispiel 18 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Chlorbenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(4-fluobenzyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 51%.
Beispiel 19 19 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure- (pyridyl-2-methyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridincarbonsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester vom Fp. 1910C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 54%.
19 b) Die Verbindung von Beispiel 19 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylacet-on, 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(4-fluorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 45, Beispiel 20 20 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(3,4-dichlorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-(3,4-dichlorbenzyl)-ester vom Fp. : 1860C (Aethanol/Dimethylformamid) erhalten.
Ausbeute : 55%.
20 b) Die Verbindung von Beispiel 20 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Methylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(D,4-dichlorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 48%.
Beispiel 21 21 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol p-Aminocrotonsäure-(4-chlorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-( 4-chlorbenzyl) -ester vom Fp. 1920C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 61%.
21 b) Die Verbindung von Beispiel 21 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(4-chlorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 51%.
Beispiel 22 22 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol l-(2'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(3,4-dichlorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydrpyridin-5-carbonsäure-( 3,4-dichlorbenzyl) -ester vom Fp. 1880C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 68%.
22 b) Die Verbindung von Beispiel 22 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Nitrobenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäure-(3,4-dichlorbenzyl)-ester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 55%.
Beispiel 23 23 a) Analog Beispiel 1 a wurde durch 15-stündiges Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol 1-(2'-Chlorphenyl)-2-phenylsulfonylbutan-1-on-3 und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäurebenzylester in 120 ml Aethanol der 2,6-Dimethyl-3-phenylsulfonyl-4-(2'-chlophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäurebenzylester vom Fp. 1540C (Aethanol) erhalten.
Ausbeute : 58%.
23 b) Die Verbindung von Beispiel 23 a wurde analog Beispiel 1 b auch durch Erhitzen einer Lösung von 75 m Mol Phenylsulfonylaceton, 75 m Mol 2-Chlorbenzaldehyd und 75 m Mol ß-Aminocrotonsäurebenzylester in 120 ml Aethanol erhalten.
Ausbeute : 45%.

Claims

Patentansprüche: 1. Schwefelhaltige 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel I, in welcher R für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido oder So Alkyl (m = O bis 2) enthält, n 0,1 oder 2 bedeutet, R1 .einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine dw -, ß oder 7 -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entwider Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein SauerstofF oder Schwefelatom enthalten kann, oder für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino oder Nitro enthält, R² und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen, R³ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Aryl- oder Aralkylrest steht, und R5 eine Alkyl- oder Arylgruppe oder die Gruppe -oR6 bedeutet, wobei R6 entweder einen cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder einen geradkettig oder verzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, der durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe, oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Cyano substituierte Phenoxy-oder Phenylgruppe, oder durch eine dU-, ß- oder t -Pyridylgruppe oder durch die Gruppe substituiert ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Coronarwirkung und antihypertensive Eigenschaften auf.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen 1,4-Dihydropyridine der Formel I erhält, wenn man A) Ylidenverbindungen der Formel II, in welcher R, Rt, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminocarbonylverbindungen der Formel III in welcher R5, R4 und R« die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt oder B) Ylidenverbindungen der Formel II, in welcher R, R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel IV und ß-Dicarbonylverbindungen der Formel V, R3 NH2 IV R' -CO-CH2 -CO-R5 V in welcher R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder C) Yliden-ß-dicarbonylverbindungen der Formel VI, in welcher R, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Enaminoverbindungen der Formel VII, in welcher Rt> R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder D) Yliden-B-dicarbonylverbindungen der Formel VI, in welcher R, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel IV und Ketoverbindungen der Formel VIII (O)n R5NH2 IV R²-CO-CH2-S-R² VIII in welchen Rt, R2, R³ und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder in inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder E) Enaminocarbonylverbindungen der Formel III, in welcher R³, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und Ketoverbindungen der Formel VIII, (O)n R²-CO-CH2-S-R¹ VIII in welcher Rt,R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel IX, in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder F) Enaminoverbindungen der Formel VII, in welcher R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, und ß-Dicarbonylverbindungen der Formel V, R4-CO-CH2-CO-R5 V in welcher R4 und R5 die oden angegebene Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel IX, R-CHO IX in welcher R die oben genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder von inerten organischer Lösungsmitteln umsetzt.
2. Schwefel-haltige 1,4-Dihydropyridin-Derivate gemäß der Formel I in Anspruch 1, in welcher R für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano trägt, n 0 oder 2 bedeutet, R1 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, R2 und R4 gleich oder verschieden und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstofftomen oder Benzyl stehen, R³ für Wasserstof, Methyl oder Benzyl steht und R5 für einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe -OR6 steht, wobei R6 für einen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Alkenylrest oder Alkoxyalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht oder für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, die ihrerseits durch den N-Benzyl-N-methylamino-Rest> durch Pyridyl oder durch eine Phenyl-oder Phenoxygruppe substituiert ist, wobei die Phenylgruppe ihrerseits wiederum durch Halogen substituiert sein kann.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 1,4-Dihydropyridin gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren ir Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dihydropyridine gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.