DE2210633A1 - Neue brueckenkopfheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Neue brueckenkopfheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKUSEN-Bayerwerk *»·
Zentralbereich
Patente, Marken und Lizenzen
Ia (Pha) KS/As
Neue Brückenkopfheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Brückenkopfheterocyclen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel, insbesondere als Antihypertensiva und Coronarmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daS die Umsetzung von Benzylidenacetessigsäureäthylester mit Aminocrotonsäureäthylester
ein 1 ,4-Mhydropyridinderivat liefert:
.COCH5
C=CHCOOC0H1
COOC2H5 H3C' Π2^
H5C2OOC
(Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898))
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Es wurde nun gefunden, daß die neuen Brückenkopfheterocyclen der Formel I
^ ξΐ Ν (D
R"OG·
in welcher
«1
für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht und
O A
R und R gleich oder verschieden sind und für
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
oder cyclischen Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch 1 -2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist,
und
R für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten
Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche
oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy-, Azido-, Halogen,
Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carbalkoxy
oder SOn-Alkyl (n = 0 - 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch
Alkyl- oder Alkoxy- oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-,
Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und
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X für CHp> NRc (Rc = H oder niedermolekulares
Alkyl), S oder 0 steht und
η für 2, 3 oder 4 steht starke kreislaufbeeinflußende Eigenschaften haben.
Weiterhin wurde gefunden, daß man Brückenkopfheterocyclen der Formel I
(ι)
erhält, wenn man Aldehyde der Formel II
R5CHO (II)
in welcher
R^ die oben angegebene Bedeutung hat,
mit ß-Dicarbonylverbindungen der Formel III
R1COCH2COR2 (III)
in welcher
1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung
R und R die oben angegebene Bedeutung
haben
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gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei gebildeten^,ßungesättigten
!»!oxoverbindungen der Formel IV
COR1
'CH=C" (IV)
^COR2
in welcher
12 3 R , R und R die oben angegebene Bedeutung
haben mit cyclischen Enaminocarbony!verbindungen der Formel V
H COR4
in welcher
R , X und η die oben angegebene Bedeutung
haben
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Tem peraturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
überraschenderweise zeigen die neuen erfindungsgemäßen
Brückenkopfheterocyclen starke und langanhaltende coronar- erweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf.
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Das erfindungsgemäße Verfahren bietet eine neue Möglichkeit
zur Synthese von Brückenkopfheterocyclen.
Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt darin, daß es hohe Ausbeuten und Produkte von großer Reinheit liefert,
und als einstufiger Prozeß mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
Verwendet man 3-Nitrobenzaldehyd, Acetessigsäureraethylester
und 2-Äthoxycarbonylmethylidenimidazolidin als Ausgangsstoffe,
so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
CHO
+ CH,C0CHoC00CH
OQC2H5
0OC2H5
L_J
- 2
Verwendet man 3I-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester
und 2-Äthoxycarbonylmethylidenimidasolidin als Ausgangsstoffe,
so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden!
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H3COOC
COOC2H5
a) In der Formel
R5CHO
(II)
steht R3
vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest,
der 1 - 2 gleiche oder verschiedene, Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Halogen,
insbesondere Chlor oder Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy mit 1 -4 Kohlenstoffatomen
in der Alkoxygruppe oder
SOn-Alkyl, (n = O oder 2), wobei die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besteht, enthält, oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl- oder Furylrest, welche ihrerseits gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit je
1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 -
SOn-Alkyl, (n = O oder 2), wobei die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome besteht, enthält, oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl- oder Furylrest, welche ihrerseits gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit je
1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 -
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Kohlenstoffatomen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert sind.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde sind bereits bekannt
oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff (1954)).
Als Beispiele seien genannt:
Aldehyde
Aldehyde
Benzaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Isobutyraldehyd, Cyclopentanaldehyd, Cyclohexanaldehyd, Acrolein,
Δ-3-Cyclohexenaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethpxybenzaldehyd,
2-Isopropoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor-Fluor-
oder Brombenzaidehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd,
2,4- oder 2,3-Dimethy!benzaldehyd, 2-, 3- oder
4-Nitrobenzaldehyd, 2,6- oder 2,4- oder 3,5-Dinitrcsbenzaldehyd,
2-Nitro-6-brombenzsldehyd, 2-Nitro-3~ methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthylester,
Benzaldehyd-4-carhor.säurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester,
α»β oder γ-Pyridinaldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyrimidin-5-aldehyd,
4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-Methylmercaptobenzaldehyd, 4-Methylmercaptobenzaldehyd,
2-Methylsulfony!benzaldehyd, 1- oder 2—
Naphthaldehyd, 5-Brom-l-naphthaldehyd, 2-Aethoxy-lnaphthaldehyd,
4-Methyl-l-naphthaldehyd, Chinolin-2-?
3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-aldehyd Isochinoiin-1,3- oder
4-aldehyd, Furan-2-aldehyds 2,3- oder 4-Azidobenzaidehyd,
Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd, 2-,3- oder
4-Azidobenzaldehyd.
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b) In der Formel III
R1COCH9COR4 (III)
steht
R vorzugsweise für Wa-sserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere
für einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten,
gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist.
Die erfindungsgemäß verwendbaren ß-Dicarbony!verbindungen
sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Pohl, Schmidt, U.S.-Patent 2351366
(1940), ref. in CA. 1944, 5224).
Als Beispiele seien genannt:
ß-Dicarbonylverbindungen
ß-Dicarbonylverbindungen
Acetylaceton, Heptandion-3,5, Formylessigsäureäthylester,
Formylessigsäurebutylester, Acetessigsäuremethylester,
Acetessigsäureäthylester, Aceteesigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester,
Acetessigbutylester, Acetessigsäure-t-butylester, Acetessigsäure (oi-oder ß-)methoxy-
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äthylester, Acetessigsäure ( Qv-oder ß-)äthoxyäthy!ester,
Acetessigsäure (d\- oder ß-)propoxyäthy!ester, neetessigsäureallylester,
Acetessigsäurepropargyles'ter, Acetessigsäure
cyclohexy!ester, Propionylessigsäureäthy!ester, Butyrylessigsäureäthylester
und Isobutyryiessigsäureäthylester.
c) Die erfindungsgemäß verwendbaren eil, IS-ungesättigten
Dioxoverbindungen sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. ReactionsXV» 204 ff
(1967)).
Als Beispiele seien genannt;
qC, ß-ungesättigte Dioxoverbindungen
Benzylidenacetessigsäureraethylester, Aethylidenacetessigsäuremethylester,
Isopropylidenacetesslgsäuremethylester,
2'-Nitrobenzylidenacetessigsauremethylester,
2'-NitΓobenzylidenacetylaceton, Benzyiiaenacetylaceton,
3*-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethyi.ester, 35^i-CrG-benzylidenacetessigsäurepropargylester
j 3*-Nitrobenzylldenacetessigsäureally!ester,
^'-Kitrobensylidenacetessigsäure-ßmethoxy-äthylester,
3'-Nitrobenzyliäönacetessigsäure-ß-äthoxyäthylester,
3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisoprop-yl"
ester, 3'-Nitrobenzylidenacetyiaceton, A'-Nitrobenz-yliäenac»tylaceton,
A'-Nitrobenzyiidenace i;essigsäure-p-«propo2cy~
äthylester, 4'--Nitroben2ylideriac-et?Si':;.gsäure-ri-propyl~
ester, 3*-Nitro-6'-chlorben2yiidenacfcces&igsäurö."'
methylester, Z'-Cyanbenzylidenc^cetessigsäureaaeti^ylester,
2'-Cyanbenzyüdenacetessigsäuriisethylesteri
2'-Cyanbenzylidenacetessigsäux'e3thyle3i:er, 2'-GySnbenzylidenpropionylessigsäureäthylester,
3>-Cy8nbe::EyIidenacetessigsäuremethylester,
3*-Nitro~*+?-chIorberizylidenacetylaceton,
3'-Nitro-4t-chlcrbenzylJ.denacetessigsäyrs-
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t-butylester, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester,
Z'-Nitro-A'-methoxybenzylldenacetessigsäuremethylester,
2'-Cyan-4'-methylbenzylidenacetessigsäureäthylester,
Z'-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester,
3'-Azidobenzylidenacetylaceton, 2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureisopropylester,
2'-Sulfinylmethylbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2'-Sulfonylmethylbenzylidenacetessigsäureallylester,
4-Sulfonylmethylac«tessigsäureäthyIester,
(l'-Naphthyliden)-acetessigsäuremethylester, (l'-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester,
(2'-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester,
(2'-Aethoxy-1'-naphthyliden)acetessigsäuremethylester,
(2»-Methoxy-l'-naphthylidenacetessigsäuΓeäthylesteΓ,
5'-Brom-(1'-naphthyliden)-acetessigsäuremethylester,
(2'-rChinolyl )-methylidenacetessigsäureäthylester, (3'-Chinolyljrmethylidenacetessigsauremethylester,
(4'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäureäthylester,
(e'-ChinolylJ-methylidenacetessigsäureäthylester,
(1'-Isochinolyl)-methyliden-
acetessigsäuremethylester, (3'-Isochinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester,
a-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester,
a-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester,
a-Pyridylmethylidenacetessigsäureallylester,
a-Pyridylmethylidenacetessigsäurecyclohexylester, ß-Pyridylmethylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester,
γ-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester,
6-Methyl-a-pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester,
4',o'-Dimethoxy-(5t-"Pyrimidyl)-methylidenacetes3igaäureäthyles.ter,
(21 -Thenyl)-methylidenacetessigsäureäthyle3ter,
(2t-Furyl)-methylidenacetessigsäureallylester,
(2'-Pyrryl)-methylidenacetessigaäuremethyleater,
3'-Nitrobenzylidenpropionyleasigaäureäthyleater,
o^-Pyridylmeth.ylidenpropionylessigaäuremethyleater,</.-Pyridylmethylidenacetylaceton,
2'-, 3*- oder 41-
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Methoxybenzylidenacetessigsäureäthylester, 2*-, 3'- oder
4'-Methoxybenzylidenacetylaceton, 2*-Methoxybenzylidenacetessigsäureallylester,
2'-Methoxybenzylidenacetessigsäurepropargylester, 2'-Methoxybenzyliden-ß-methoxyäthylester,
2'-Isopropoxybenzylidenacetessigsäureäthylester,
3'-Butoxybenzylidenacetessigsäuremethylester, 3*,4',$'-Trimethoxybenzylidenacetessigsäureallylester,
2'-Methylbenzylidenpropionylessigsäuremethylester,
2'-, 3'- oder 4'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Methylbenzylidenacetessigsäure-ß.-methoxyäthylester,
2'-Methylbenzylidenacetessigsäure-ß-propoxyäthylester,
2'-Methylbenzylidenacetylaceton,
3'^'-Dimethoxy-S'-brombenzylidenacetessigsäureäthylester,
2'-, 3'- oder 4* Chlor/Brom/ Fluorbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2'-Fluorbenzylidenacetessigsäuremethylester,
3'-Chlorbenzylidenacetylaceton, 3'-Chlorbenzylidenpropionylessigsäureäthylester, 3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2*-Chlorbenzylidenacetessigsäureallylester, 2*-, 3'- oder 4f-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäurepropylester,
2'-TrifIuormethylbenzylidenacetessigsäureisopropylester,
3'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäuremethylester,
2»-Carbäthoxybenzylidenacetessigsäureäthylester,
3'-Carboxymethylbenzylidenacetessigsäuremethylester,
4-Carboxyisopropylbenzylidenacetessigsäureisopropylester,
4'-Carboxymethylbenzylidenacetessigsäureallylester.
d) In der Formel V
HN
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steht
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten,
gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Allcoxyrest mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen
ist und
X vorzugsweise für CH2, NR5 (R5 = H oder Alkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen), Schwefel oder Sauerstoff, und
η für 2, 3 oder 4.
Die erfindungsgemäß verwendbaren cyclischen Enaminocarbonylverbindungen
sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. (G. Barnikow, G. Strickmann,
Chem. Ber. IJ)O, 1661 (1967))
Als Beispiele seien genannt:
Cyclische Enaminocarbonylverbindungen
Cyclische Enaminocarbonylverbindungen
2-Äthoxycarbonylmethylidenpyrrolidin, 2-Methoxycarbonylmethylidenpyrrolidin,
2-Isopropoxycarbonylmethylidenpyrrolidin,
2-Allyloxycarbonylmethylidenpyrrolidin, 2-Acetylmethylidenpyrrolidin,
2-Äthoxycarbonylmethylidenpiperidin, 2-Methoxycarbonylmethylidenpiperidin, 2-Acetylmethylidenpiperidin,
2-Acetylmethylidenhexahydroazepin, 2-Äthoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin,
2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin,
2-Acetylmethylidenimidazolidin, 2-Ä'thoxycarbonylmethylidenimidazolidin,
2-Methoxycarbonylmethyliden-
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imidazolidin, 2-Äthoxycarbonylmethyliden-i-methylimidazolidin,
2-Isopropoxycarbonylmethylidenimidazolidin, 2-Allyloxycarbonylmethylidenimidazolidin,
2-Acetylmethylidenoxazolidin,
2-Methoxycarbonylidenoxazolidin, 2-lthoxycarbonylmethylidenoxyzolidin,
2-Acetylmethylidenperhydro-1,3-oxazin,
2-Äthoxycarbonylmethylidenperhydro-i,3-oxazin, 2-Acetylmethylidenthiazolidin,
2-Äthoxycarbonylmethylidenthiaaolidin,
2-Äthoxycarbonylmethylidenperhydro-i,3-thia2in.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen
Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äther, wie Dioxan,
Diäthyläther oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20
und 21
tels.
tels.
und 2500C vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmit-
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgomäßen Verfahren werden
die an der Reaktion beteiligten Stoffe Jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt.
Als neue Wirkstoffe seien außer den in den Herstellungsbeispielen
genannten Verbindungen noch folgende aufgeführt:
5-Methyl-7- (2' -nitrophenyl)-2, J>
f 7~trihydrothia3olo-/T, 2-aJ?
pyridin-6,8-dicarbonsäuredimethyIesfcer,
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6-Methyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester,
5-Methy1-7-(2»-nitrophenyl)-1,2,3,7-tetrahydroindolizin-6,8-dicarbonsäure-6-methylester-8-äthylester.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches
Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1) Die Verbindungen bewirken bei parentaler, oraler und
perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße
wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen, bzw.
verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive
Mittel verwendet werden.
3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems
innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung
resultiert.
4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter
der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische
Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem statt-
Le A 14 222 - 14 -
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finden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem)
manifestieren.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische
Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, und des Respirationssystems deutlich werden.
6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten,
Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung
inerter nicht toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch
wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein,
d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder
Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der
Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet
werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt; Le A 14 222 - 15 -
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Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/
Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe,
wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B.
hochdisperse Kieselsäure, Silikate"), Zucker (z.B. Höh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene
und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester,
Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und
Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen,
Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und
Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure
und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze,
wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise
Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Natriumaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet
werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe
außer mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendungen können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien
eingesetzt werden.
Le A H 222 - 16 -
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,05 bis 10 mg/kg,
vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erziehung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler
Applikation beträgt die Dosierung etwa 1-100 mg/kg, vorzugsweise 5-50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom
Körpergewicht des Versuchstieres bzw. Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem
die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge
auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die
Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die
obigen Ausführungen.
Die Coronarwirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen ist exemplarisch in Tabelle I wiedergegeben!
Herstellungs-Beispiel Nr.
deutlich erkennbarer Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus
Coronarwirkung bei G, 2 mg/kg i.v.
Coronarwirkung bei 0,5 mg/kg i.v. Coronarwirkung bei 0,3 mg/kg i.v.
Le A 14 222 - 17 -
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Coronarwirkung wurde an narkotisierten, herzkathetrieierten
Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffeättigungsanstiegs
im Coronarsinus festgestellt.
Die Blutdruckwirkung einiger erfindungsgemäßen Verbindungen
sind aus der Tabelle II zu entnehmen. Die angegebene Dosis in der 2. Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung
bei der Hochdruckratte von mindestens 15 mm Hg.
Ta belle II
Herstellungs- | Tox. Maus | Blutdrucksenkung |
Beispiel Nr. | mg/kg per os | Hochdruckratte mg/kg per os |
6 | — | 1,0 |
15 | >3000 | 3,1 |
26 | 33000 | 3,1 |
27 | >3000 | 1,0 |
29 | ^3000 | 3,1 |
35 | >3000 | 3,1 |
38 | >3000 | 3,1 |
41 | 0,3 |
Le A H 222
- 18 -
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CF
2 H5
' XOOCoE
H5C2OOC
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 9,5 g 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 6,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenthiazolidin in 60 ml Aethanol
wurde der 5-Methyl-7-(2»-trifluormethylphenyl)-2,3,7-trihydrothiazolo-/~"l,2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 107° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 57 % d.Th.
CH3
Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,8 g 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,8 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenthiazolidin in 50 ml Isopropanol wurde
der 5-Methyl-7-(2'-methylphenyl)-2,3,7-trihydrothiazolo-/~1,2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 158° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 66% d.Th.
Le A U 222 - 19 -
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Durch 6-stündiges Erhitzen einer Lösung von 8,1 g 2»-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,7 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenthiazolidin in 60 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7- (2' -cyanphenyl )-2,3,7-tr ihydrothiazolo-/~"l, 2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 206° (Aethanol)erhalten. Ausbeute 84 # d.Th.
Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 8,4 g 3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,7 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenthiazolidin in 50 ml Aethanol wurde
der 5-Methyl-7-(3'-chlorphenyl)-2,3,7-trihydrothiazolo-/~l,2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 109° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 71 %
Le A U 222 - 20 -
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COOC2H5
H5C2OOC
CH3
Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 8,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,7 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenthiazolidin in 50 ml Aethanol wurde der
5-Methyl-7- (3' -nitrophenyl )-2,3,7-trihydrothiazolo-/""l, 2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 143° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 68 % d.Th.
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenoxazolidin in 50 ml Aethanol wurde der
5-Methyl-7- (2' -cyanphenyl)-2,3,7-trihydrooxazolo-/~l, 2-a.JJ-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 199° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 51 $>
d.Th,
Le A U 222 - 21 -
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H5C2OOC
CH3
Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 8,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5»2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenoxazolidin in 60 ml Eisessig wurde
der 5-Methyl-7-(3'-nitrophenyl)-2,3,7-trihydrooxazolo-
£~1,2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom
Fp. 179° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 62 # d.Th.
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,7 g 2f-Methyl->
benzylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenoxazolidin
in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(2»-methylphenyl)-2,3,7-trihydrooxazolo-/""l,2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 145° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 59#.d.Th.
Ui
COOCa H3
Le A 14 222 - 22 -
309838/1267
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 8,4 g 3»-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5»2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenoxazolidin
in 50 ml Eisessig wurde der 5-Methyl-7-(3'-chlorphenyl)-2,3,7-trihydrooxazolo-/""l,2-&J-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 110° (Essigester /Petroläther) erhalten. Ausbeute 66 % d.Th.
H I H"
COOC2H,
H5C2OoO^
CH3
CH3
Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 6 g Aethylidenacetessigsäureäthylester
und 6 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5,7-Dimethyl-1,2,3,7-tetrahydroimidazolo/~l,
2-_a7-pyridin-6,8-diäthylester
vom Fp. 138° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 58 % d.Th.
H ' H
COOC2H5
1 Jh
O2:
O2:
H3COCh2CHCOOO^
CH3
Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 9,8 g 3f-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester
und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 60 ml Alkohol
wurde der 5-Methyl-7-(3'-nitrophenyl)-1,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/"l,2-a7~Pyridin-6,8-dicarbonsäure-6-ß-methoxyäthylester-8-äthylester
vom Fp. 126-127° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 63 $>
d.Th.
Le A U 222 - 23 -
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CH3
Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,8 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin
in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-phenyl-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/""l,2-a7-pyridin-ö.e-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 165° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 81 # d.Th.
COOC2H5
O2N-1 " ' H
H3CaOOC·
"H3
Durch 6-stündiges Erhitzen einer Lösung von 8,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Alkohol wurde der
5-Methyl-7-(3'-nitrophenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-
£~\t2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom
Fp, 159-60° (Alkohol/Dimethylformamid) erhalten.
Ausbeute 66 # d.Th.
Le A 14 222 - 24 -
309838/126 7
COOC2H5
O2N-" ' H ' H
O2N-" ' H ' H
H3COC
CH3
Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 7,8 g 3*-Nitrobenzylidenacetylaceton
und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin
in 50 ml Eisessig wurde der 5-Methyl-6-acetyl-7-(3'
-nitrophenyl )-l, 2,3,7-tetrahydroimidazolo-/"~l, 2-a7-pyridin-8-carbonsäureäthylester
vom Fp. 155° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 54 $>
d.Th.
Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 9,5 g 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester und
5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml
Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(2*-trifluormethylphenyl)-1,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/""!,
2-aJ-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 137° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 63 $>
d.Th.
Le A H 222 - 25 -
309838/1267
CHC00CaH5
H
H
CH3
Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 7,7 g 2-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,2 g 2-Aethoxycaj?- bonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der
5-Methyl-7-(2'-methylphenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-
£"\,2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom
Fp. 202° erhalten. (Alkohol). Ausbeute 69 # d.Th.
Cl COOC2H5
H
H
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 8,4 g 2*-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde
der 5-Methy1-7-(2»-chlorphenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/"l,2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 198° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.
Le A U 222 - 26 -
309838/1267
H5CÄ00C
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 8,4 g 3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der
5-Methyl-7-(3'-chlorphenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-
£~ 1,2-a7-pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom
Fp. 137° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 60 i> d.Th.
' HCOOC1H3
H5C1OOC
CH3
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 6,9 g 2»-Furfurylidenacetessigsäureäthylester
und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimldazolidin in 50 ml Aethanol wurde
der 5-Methyl-7-(2»-furyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-
£~1,2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom
Fp. 164° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 65 % d.Th.
Hj
Le A U 222 - 27 -
309838/12 6 7
Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 5,4 g Pyridin-2-aldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 5,2 g
2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml
Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(oc-pyridyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/~l,2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 191° (Isopropariol) erhalten. Ausbeute
46 # d.Th.
NO,
C00CaH9
H5
H5CaOOC
Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 8,7 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethyliden-1-methylimidazolidin in 50 ml Alkohol
wurde der 1,5-Dimethy1-7-(3'-nitrophenyl)-1,2,3»7-tetrahydroimidazolo-/~l,2-a/pyridin-6,8-dicarbonsäurediäthyleeter erhalten. OeI. Ausbeute 69 % d.Th.
Le A 14 222
- 28 -
309838/1267
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,1 g 3'-Nitroo'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester
und 3,9 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol
wurde der 5-Methyl-7-(3'-nitro-6»-chlorphenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo/~"l,
2-a7pyridin-6,8-dicarbonsäure-6-methylester-8-äthylester
vom Fp. 182° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 75 # d.Th.
COOC2H5
H
H
H, COOC
Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 8,3 g 2f-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester
und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(2 *-nitrophenyl)-l,2,3,7~tetrahydroimidazolo-/"l,2-a7pyridin-6,e-dicarbonsaure-o-methylester-8-äthylester
vom Fp. 185° erhalten.
J5 C2 0OC -"
CH3
Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 7,8 g Aethylidenacetessigsäureäthylester
und 8,5 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin
in 50 ml Alkohol wurde der 4,6-Dimethy1-1,2-pentamethylen-l,4-dihydropyridin-3,5-
Le A U 222
- 29 -
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dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 70°
(Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 57 % d.Th.
H3 C00(
CH3
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 8,3 g 3'-Nitro·
benzylidenacetessigsäuremethylester und 5,7 g 2-Methoxy·
carbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Eisessig wurde der 6-Methyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,2-pentamethylen·
1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester vom
Fp. 98° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 68
H5C8OOC
CH3
Durch 6-stündiges Erhitzen einer Lösung von 8,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,6 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol wurde
der 6-Methyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,2-pentamethylen-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 75° erhalten (Essigester/Petroläther). Ausbeute 56 £ d.Th.
Le A 14 222 - 30 -
309838/1267
NO.
CH3
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 8,3 g 3*-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester
und 6,1 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Alkohol
wurde der 6-Methyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3,5~dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester
vom Fp. 85°C erhalten (Essigester/Petroläther),
Ausbeute 62 #d.Th»
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd,
5,0 g Acetylaceton und 9,1 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin
in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-5-acetyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester
vom Fp. 91° (Alkohol/Wasser) erhalten. Ausbeute 48 J d.Th.
Le A 14222 - 31 -
309838/1267
CH5
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyanj
benzylidenacetessigsäureäthylester und 5,6 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol
wurde der 6-Methyl-4-(2'-cyanphenyl)-l,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäureO-methylester-5-äthylester vom Fp. 154° (Alkohol) erhalten.
Ausbeute 61 j, d. Th.
^^ H POOC2H9
H9C2OOC
CH3
Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 6,1 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol
wurde der 6-Methyl-4-(2'-cyanphenyl)-l,2-pentamethylenl,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom
Fp. 134° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 54 < d.Th.
Le A 14222 - 32 -
309838/1267
1COOCH3
H3C2OOC
Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 8,4 g 2»_Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,6 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol
wurde der 6-Methyl-4-(2>-chlorphenyl)-l,2-pentamethylen-1,A-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-^-methylester-5-äthylester
vom Fp. 123° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 50 i» d.Th.
-CH,
JOOCH3
H9 C, 0OC
CH3
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,7 g 2-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,6 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol
wurde der 6-Methyl-4-(2'-methylphenyl)-1,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 130° (Alkohol) erhalten. Ausbeute Ik # d.Th.
Le A U 222 - 33 -
309838/1267
COOC2H3
H
H3C2OO
Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 8,4 g 3'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 6,1 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Eisessig wurde
der 6-Methyl-4-(3'-chlorphenyl)-l,2-pentamethylen-l,A-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 100° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 65?6d.Th,
H3C8OOC
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 9,1 g 2»-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,6 g 2-Methoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml Aethanol wurde
der 6-Methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-l,2-pentamethylen-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 111° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 76 96 d.Th.
Le A 14 222 34 -
309838/1267
Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 9,1 g Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 6,1 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenhexahydroazepin in 50 ml
Aethanol wurde der 6-Methy1-4-(2*-trifluormethy!phenyl)
1,2-pentamethylen-l,A-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 104° (Alkohol/Wasser) erhalten. Ausbeute 71 % d.Th.
COCH,
H5C2OOC
CH3
Durch 6-stündiges Kochen einer Lösung von 8,8 g 3'-Nitro~
benzylidenacetessigsäureäthylester und 4,6 g 2-Acetylmethylidenpyrrolidin
in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(3'-nitrophenyl)-8-acetyl-l,2,3,7-tetrahydro
indolizin-6-carbonsäureäthylester vom Fp. 161° (Isopropanol)
erhalten. Ausbeute 72 $> d.Th.
Le A H 222
309838/1267
^ ^3COCH3
H5C2OOC
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 9,4 g 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäureäthyiester
und 4,6 g 2-Acetylmethylidenpyrrolidin in 50 ml Eisessig wurde
der 5-Methyl-8-acetyl-7-(2'-trifluormethylphenyl)-l, 2,3,7-tetrahydroindolizin-6-carbonsäureäthylester
vom Fp. 126° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 49 Ί» d.Th.
;n
OCH3
.H
H5C2OOC
CH3
Nach 6-stündigem Kochen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 4,6 g Acetylmethylidenpyrrolidin in 50 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-8-acetyl-7-(2'-cyanpheny1)-1,2,3,7-tetrahydroindolizin-6-carbonsäureäthylester
vom Fp. 167° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.
Le A 14222 - 36 -
309838/12.67
COOC2K5
H3 COOC
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 8,3 g 3*-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester
und 5,6 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenpyrrolidin in 50 ml Eisessig wurde
der 5-Methyl-7-(3*-nitrophenyl)-l,2,3,7-tetrahydroindolizin-6,8-dicarbonsäure-6-methylester-8-äthylester
vom Fp.120° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 73 % d.Th.
H9C2OOC
CH3
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 7,7 g 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,6 g 2-Aethoxycarbonylmethylideripyrrolidin in 50 ml Aethanol wurde
der 5-Methyl-7-(2'-methylphenyl)-l,2,3,7-tetrahydroindolizin-6,8-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 148° (Alkohol) erhalten. Ausbeute 62 $> d.Th.
Le A 14 222 - 37 -
309838/1267
Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5»6 g 2-Aethoxycarbonylmethylideiipiperidin
in 50 ml Aethanol wurde der 6-Methyl-8-(2'-cyanphenyl)-l,2,3,4,8-pentahydrochinolizin-7,9-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 142° (Essigester/ Petroläther) erhalten. Ausbeute 59 $>
d.Th.
oqfec."'
H3C2OOC-
CH3
Durch 12-stündiges Kochen einer Lösung von 7,7 g 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,6 g
2-Aethoxycarbonylmethylidenpiperidin in 50 ml Aethanol
wurde der 6-Methyl-8-(2'-methylphenyl)-l,2,3,4,8-penta^
hydrochinolizin-7,9-dicarbonsäurediäthylester vom
Fp. 106° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 75%d.Th.
Le A 14 222 - 38 -
309838/1267
H COOC2 H5
CH3
Nach 7-stündigem Kochen einer Lösung von 7,8 g 3'-Nitrobenzylidenacetylaceton
und 5,7 g 2-Aethoxycarbonyi-methylidenthiazolidin in 60 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-6-acetyl-7-(3'-nitrophenyl)-2,3,7-Trihydrothiazolo-/"~l
12-ei7-pyridin-8-carbonsäureäthylester
vom Fp. 152° (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute- 59 % d.Th.
(H3C)1HCOOC
CH3
Durch 2-stündiges Kochen einer Lösung von 9,2 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester
und 5,2 g 2-Aethoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 60 ml Aethanol wurde der 5-Methyl-7-(3 -nitrophenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-
£~\,2-a7-pyridin-6,e-dicarbonsäure-o-isopropylester-eäthylester
vom Fp. 136° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 65 % d.Th.
Le A H 222 - 39 -
309838/1267
.νιο··
HC=C-CH. OOC
Durch 6-stündiges Erhitzen einer Lösung von 9,1g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester
und 5,2 g 2-Äthoxycarbonylmethylidenimidazolidin in 60 ml Aethanol wurde
der 5-Methyl-7-(3'-nitrophenyl)-l,2,3,7-tetrahydroimidazolo-/~1,2-a__7-pyridin-6,
e-dicarbonsäure-e-propargylester-eäthylester
vom Fp. 153° (Aethanol) erhalten. Ausbeute 54 i» d. Th.
Le A U 222 - 40 -
309838/1267
Claims (4)
- Patentansprüche:v1 y Brückenkopfheterocyclen der Formel I . ,CORC'CH2)
- 2)nin welcherR für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht und P 4R und R gleich oder verschieden sind und für einengeradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, undR·^ für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, cyclischen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy-, Azido-, Halogen, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0 - 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxy- oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht undX für CH2, NR5 (R5 = H oder niedermolekulares Alkyl), S oder 0 steht undη für 2, 3 oder 4 steht.Le A 14 222 - 41 -309633/12672) Verfahren zur Herstellung von Brückenkopfheterocyclen der Formel ICOR4(Din welcherR für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht undR und R gleich oder verschieden sind und für einengeradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Alkoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, undR für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigten, cyclichen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl-, Alkoxy-, Azido-, Halogen, Nitro-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carbalkoxy oder SO -Alkyl (n = 0 - 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxy- oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht undX für CH0, NRc (Rc = H oder niedermolekulares2,c (RcAlkyl), S oder 0 steht undη für 2, 3 oder 4 steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel IIR3CHO (II)Le A 14 222 - 42 -309838/1267in welcherR die oben angegebene Bedeutung hat,mit ß-Dicarbonylverbindungen der Formel III I2CR1COCH0COR2 (III)in welcher1 2 R und R die oben angegebene Bedeutung habengegebenenfalls nach Isolierung der hierbei gebildeten α,ß-ungesättigten Dioxoverbindungen der Formel IV, ^COR R^CH=C ρ (IV)^-COR^in welcher 12 "*iR , R und R die oben angegebene Bedeutung habenmit cyclischen Enaminocarbony!verbindungen der Formel Vynin welcher4
R , X und η die oben angegebene Bedeutung habenin Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C umsetzt. - 3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Brückenkopfheterocyclus gemäß Anspruch
- 4) Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Brückenkopfheterocyclen gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.Le A 14 222 - 43 -309838/1267
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