DE2210674C3 - 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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DE2210674C3 DE2210674A DE2210674A DE2210674C3 DE 2210674 C3 DE2210674 C3 DE 2210674C3 DE 2210674 A DE2210674 A DE 2210674A DE 2210674 A DE2210674 A DE 2210674A DE 2210674 C3 DE2210674 C3 DE 2210674C3
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Description

NH,
(I)
H3CCOCH2COR2
(IM)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei gebildeten oc,jS-ungesättigten oxoverbindungen der allgemeinen Formel IV
RCH = C
COCH3
COR2
(IV)
H, N
HN
C C-H, COR1
(V) Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß die Umsetzung von Benzylidenacetessigsäurcäthyjester mit Aminocrotonsäureäthylester 1,4-DihydiOpyridine liefert (Knoevenagei.Ber.31,743[1898J.
Es wurde gefunden, daß man die neuen 2-Amino-6-methyl-l,4-dihydropyridtne der allgemeinen Formel I
R2OC
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Chlor, Brom, Phenyl, Methyl oder Methoxy substituiert ist, oder für einen Naphthylrest steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls in der Kette durch 1 Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder für einen Propinyloxyrest stehen.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-methyl-l,4-dihydropyridinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher die Substituenten R, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel II
RCHO (Π)
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel III
H3C
in welcher
R
COR3
NH-,
in welcher R' die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 200eC umsetzt.
3, Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2*Aminoi6imethyl-l,4·' dihydropyridin gemäß Formel I in Anspruch 1.
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Chlor, Brom, Phenyl, Methyl oder Methoxy substituiert ist, oder für einen iMaphthyirest steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls in der Kette durch 1 Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder für einen Propinyloxyrest stehen,
erhält, wenn man Aldehyde der allgemeinen Formel II
RCHO
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit jS-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formel III
H3CCOCH2COR2
(III)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei gebildeten «,^-ungesättigten Dioxoverbindungen der allgemeinen Formel IV
RCH = C
COCH3
COR2
(IV)
in welcher R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und mit Amidinen der allgemeinen Formel V in welcher R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und mit Amiden der allgemeinen Formel V
H3N
HN
C CH2 COR'
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 20O0C umsetzt.
Die neuen 2-'Amino-6imethyl-'l,4-dihydrc>pyridine der allgemeinen Struktur I weisen starke und ianganhaiten^ de corönarerweiternde und antihypertensive Eigen^ schäften auf.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die
2-Amino-6-methy]-1,4-dihydropvridine der allgemeinen Formel I in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit entstehen, da man nach dem Stand der Technik eine Addition der Amidinfunktion an die «,^-ungesättigte Ketostruktur zu den Dihydropyrimidinderivaten VI hätte erwarten müssen:
NH
COCH3 R2OC
R3OC-CH2-C
+ RCH=C Jl
NH,
COR2 — Η-, Ο
(VI)
H3C H CH2COR3
(vgl. E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27,4090 [1962]). Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Werden 3-NitrobenzaIdehyd, Acetylaceton und Ami-Verfahrens liegt darin, daß es hohe Ausbeuten und dinoessigsäureäthylester als Ausgangskomponenten Produkte von großer Reinheit liefert und als einstufiger 15 eingesetzt, so gilt folgendes Formelschema:
Prozeß mit geringem technischem Aufwand und hoher
NO2
HN H3COC
+ CH3COCH2COCH3 +
CHO
H2N
C-CH2COOCHi
' -2H2O
H3C
COOCH5
Verwendet man S-Nitrobenzylidenacetylaceton und Amidinoessigsäureäthylester als AusgangsstolTe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Fonnelschema wiedergegeben werden:
NO2
H3COC
COOQH5
NH2
-H2O
COOCH5
a) Die erfindungsgemäßen verwendbaren Aldehyde sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt v/erden (E. Mosettig, Org. Reactions VIII.218 ff. [1954]).
Als Beispiele seien genannt:
Aldehyde
Benzaldehyd,
2-, 3- oder 4-MethyIbenzaIdehyd, 2-, 3- oder 4-ChIor- oder Brombenzaldehyd, 2-, 3- oder4-Nitrobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd,
1- oder?-Naphthaldehyd.
b) Die erfindungsgemäß verwendbaren JJ-Dicarbonylverbindungen sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Pohl, Schmidt, US-Patent 23 51 366[1940],ref.inC.A. 1944,5224).
Als Beispiele seien genannt:
/?-Dicarbonylverbindungen
Acetylaceton, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäüfeäthylester,
Acetessigsäurepropylester,
Acctessigsäurebuiylestcr,
Acctessig^bUtylestefi
Acetessigsäure^«-1 oder 0-)methoxyäthylester,
Aceiessigsäufc^a'ödefji'jäthöxyäthylestef,
H3COC
H3C
Acetessigsäure-(Ä- oder )3-)propoxyäthylester, Acetessigsäurepropargylester.
c) Die erfindungsgemäß verwendbaren «,^-ungesättigten Dioxoverbindungen (IV) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reaction XV, 204 ff. [1967]).
Als Beispiele seien genannt:
a,j3-ungesättigte Dioxoverbindungen Benzylidenacetessigsäuremethylester, S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-NitrobenzylidenacetyIaceton, Denzyldienacetylaceton,
S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, S'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropafgylester, S'-Nitrobenzyliden-acetessigsäure-jJ-methoxy-
äthylester,
S'-Nitrobenzyüdenacetessigsäure-ß-äthoxy-
äthylester,
S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3'-NitrobenzylidenacetylacetQn, 4'iNitrobenzyIidenacetylaceton, 4'sNitröbenzylidenäcetessigsaüfe'j3ipfopöxy·»
äthyiester,
4'iNitrobenzylidenacetessigsäure-n»propylester( 2'-Cyanbenzylίdenacetessίgsäufemethylesterl 2'-Cyanbenzylίdenacetessigsäuremethylestef,
a'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
S'-Cyanbenzylideriacetessigsäuremethylester,
(l'-NaphthylidenJ-acetessigsäuremethylester,
(l'-NaphthylidenVacetessigsäureäthylester,
(2'-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester,
S'-Nitrobenzylidenpropionylessigsäure-
äthylester,
2'-, 3'- oder^-Methoxybenzylidenacetessig-
säureäthylester,
2'-, V- oder-t'-Methoxybenzylidenacetylaceton,
2'-MethoxybenzyIidenacetessigsäure-
propargylester,
2'-Methoxybenzylidenacetessigsäure-0-methoxy-
äthylester,
2'-, 3'- oder 4'-MethyIbenzylidenacetessig-
säureäthylester,
2'-MethylbenzylidenacetessigsäuΓe-/?-methoxy-
äthylester,
2'-Methylbenzylidenacetessigsäure-/?-propoxy-
äthylester,
2'-MethylbenzyIidenacetyIaceton,
S'-Chlorbenzylidenacetylaceton.
S'-Chlorbenzylidenacetessigsäureähylesler.
d) Die erfindungsgemäß verwendbaren Amidine sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (S. M. Mc. Elvain, B. E. Täte J. A. C. S. 73,2760[195I]).
Als Beispiele seien genannt:
Amidine
Amidinoessigsäuremethylester.
Amidinoessigsäureäthylester,
Amidinoessigsäure-n-propylester.
Amidinoessigsäureisopropylester,
Amidinoessigsäure-^-methoxyäthylester,
Amidinoessigsäure-(a- oder j3-)äthoxyäthylester,
Amidinoessigsäurepropargylester.
Die Amidine können entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze (z. B. Hydrohalogenide) eingesetzt werden. Aus den Salzen werden sie mit basischen Mitteln (z. B. Alkalialkoholaten) freigesetzt
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören Vorzugs weise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol; Äther wie Dioxan, Diäthyläther oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethyl'ulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 200°C. vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharr'»akologisches W^rkungsspektrum.
Im einzelnen können im Tierexperiment folgende Heuptwirkungeii nachgewiesen werden;
I) t5ie Verbindungen bewirken bei pareriteraler, oi'aler und perlingualef Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Goronärgefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlaslen* den Effekt verstärkt Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregucgsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert
4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z. B. Zentralnervensystem) manifestieren.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, des Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssj^iems deutlich werden.
6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemä-Q^n Verbindungen eine starke und lang andauernde Coronarwirkung bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit. Tabelle I zeigt die unterwartete Überlegenheit jo einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber dem bekannten und als Coronartherapeutikum im Handel befindlichen Dipyridamol.
„ Tabelle I
Beispiel Dosis Oj-Süttigung im Tox./
Nr. mg/kg Corona rsinus Maus
i. v. des Hundes mg/kg
p O.
Anstieg der Dauer
O' Sättigung (Min. I
10
12
13
15
16
18
19
20
2!
22
23
0.02
0,3
0.03
0.03
0.005
0.1
0.01
0.05
0.01
0.05
0.')5
0.3
0.02
".(H)I
0.05
0,05
0,05
0,1
0,05
0,01
30-40%
20-30%
20 30%
30-40%
20-30%
20 30%
20 30%
20 30%
30 40%
20 30%
30 40"..
20 30%
30 40%
10 20%
30 40%
30-40%
20-30%
30-40%
20-30%
30-40%
>fi0 >!."() 10 60 >I80 10 60 >60
10 60
>60
--Λ0
IO 60
>I8O
>I8O
>6P
> 180
>180
>300
10-60
>60
>3000 >3000
>3000 2500 >3()00 >3000 >3000
>3000
>3000 >3000
Fortsetzung
Beispiel Dosis
Nr mg/kg
C).-Sättigung im
Coronarsinus
des Hundes
Anstieg der
Oi-Siiltigung
Dauer
(Min .1
Τον/
Maus
mg/kg
ρ. ο
24
25
26
27
28
29
30
31
Dipyri-
damol
0.02
0.2
0.1
0.02
0.02
0.01
0.01
O.OS
0.3
20-30%
30-40"/«
30-40"'..
20-30%
20-30%
30-40%
20 30 \.
Ui-40".
20-30·-
>60
10-60
>1SO
>60
>60
>60
>IR0
>isn
10-60
3000
»3000
2150
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten. Kapseln. Dragees. Pillen. Granulate. Aerosole. Sirupe, Emulsionen. Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0.5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein. d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin). Glykole (z. B. Propylengiykol. PoEyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline. Tonerden. Talkum. Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-. Milch-. Traubenzucker). Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester. Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin. Sulfitablaugen, Methylceilulose. Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum. Stearinsäure. Natriumsulfat und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlinguai oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat. Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke. Gelatine, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magneshimstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralten Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermalerialicn eingesetzt werden.
in Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise 0,005 bis 10 mg/kg, Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die
!> Dosierung etwa 0,1 bis 20rrtg/kg, vorzugsweise 0,5 bis lO mg/kg, Körpergewicht pro Tag.
Die Goronarwirkung wurde an narkotisierten, herzkathetrisierten Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffsättigungsanstiegs im Coronarsinus festges tefit.
Die Blutdruckwirkung und die Toxizität einiger erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus der Tabelle j I zu entnehmen. Die angegebene Dosis in der 3. Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung bei der
J» Hochdrucköle von mindestens 15 mm Hg.
Tabelle II Tox Maus :
:
ί		 i
i
>
llersieilungs- mg/kg per os ;
Blutdruck- j
Ueispiel Nr Senkung j
Hochdruckratte
_ nig/kg per os
I - 1.0
2 - o.i l
3 - I 0 ϊ
5 >1000 1.0 1
6 - i.o I
8 - 1.0 f
9 - 1.0
12 - 1.0 I
13 — 3.1 f
14 Herstellungsbeispiele 1.0
Beispiel 1
"V
j
H5C2OOC" j/ COOC2H5
' N
H1C H NH,
Nach 2stundigem Kochen einer Lösung von 21,8 g Benzylidenacetessigsäureäthylester und 13,0 g Amidinoessägsäureäthylester in 150 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-phenyl-1.4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthyiester vom Fp. 164SC (Äficohoi) erhalten- Ausbeute 67% der Theorie.
Beispiel 2
I H
H3COOC J/ COOC2H5
H3C H NH2
Nach Istündigem Kochen einer Lösung von 24,9 g i'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylesier und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-nilrophenyl)'l,4'dihydroi
pyridin-S.S-dicarbonsaure-B-äthylesler-S-mefhylester
Vom Fp. 1680C (Alkohol) erhalten. Ausbeute 59% der Theorie.
Beispiel 3
v OCH3
! H
H5C2OOC J/ COOC2H5
Q-cu,
H
H5C2OOC j/ COOC2H,
N
H.,C H NH,
Nach 2stündigem Kochen einer Lösung von 23,2 g fr-MethylbenzyÜdenacetessigsäureäthylester und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Äthanol wurde #tr 2-Amino-6-methyl-4-(2'-methylphenyl)-l,4-dihydrolhrridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1300C fÄthänol) erhalten. Ausbeute 71 % der Theorie.
Beispiel 5
H5C2OOC
H3C
CN
COOC2H5
NH,
Nach 2stündigem Kochen einer Lösung von 243 g l'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 13,0 g
IO
Amidirioessigsäureathylesler in 100 ml Äthanol wurde der 2-Ämino-6-metliy!-4'(2'-Gyanpheny!)-!i4-dihydropyfidin-3,5-dicarbonsäurediälhylester vom Fp. 208°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 54% der Theorie.
Beispiel 6
IO ί H
H5C2OOC γ COOC2H5
H3C H NH2
Nach Istündigem Kochen einer Lösung von 24,8 g t'-Methoxybenzylidenacetessigsäureäthylester und Ii1Og Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Äthanol #urde der 2-Amino-6imethyI-4-(2'-methoxyphenyI)-l,4- #ihydfopyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. J5 |70ö C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65% der Theorie.
Beispiel 4
H3C N NH2
->o Nach Istündigem Kochen einer Lösung von 14,2 g
2'-triflüöfmethyIbenzyIidenacetessigsäureälihylestei
und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Ätha^ nol wurde der 2-Amino-6-methyl-4i(2'-trifluormethyl-
phenyl)i 1 ^-dihydropyridin^^-dicarbonsäurediäthylester Vom Fp. 156°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 76% der Theorie.
Beispiel 7
Cl
H5C2OOC I/ COOQH5
NH2
Nach 2stündigem Kochen einer Lösung von
S'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und
l~rz.n
der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 157-159-C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 62% der Theorie.
H5C2OOC
60
COOCH5
Nach Istündigem Kochen einer Lösung von 263 g S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 200 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-meihyl-4-(3'-nitrophenyI)-l,4-dihydropyridin-3p-dicarbonsäurediäthylester vom Fp, 169° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 58% der Theorie.
Il
Beispiel 9
NO2
Beispiel 12
11,COOC
COOC1H5
H3C H NII2
Nach tslündigefri Kochen einer Lösung von 24,9 g i:i i'-NitföbenzyÜdefiacetessigsäufefnethylester und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 180 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyI-4-(3'-nitrophenyl)'(,4'dihydro-
pyridiit^S-dicarbonsaure^-athylestor^-methylesler vom Fp. l240Cerhalten.Ausbeute59%derTheorie.
Durch Istündiges Erhitzen einer Lösung von 14,6 g 3'-Nilrobenzylidehäcetessigsäufe-/^methoxyäthylesίef Und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Äthanol wurde der 2'Amino-6imethyli4-(3'*nitro' phenyl)- 1,4-dihyd röpyridm-S.S-dicarbonsäUre-S-äthylesier-5-i?-methoxyäthylester vom Fp. 179°C (Essig* ester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 57% der Theorie.
(H3C)2HCOOC
23
COOC2H5 H3COC
COOC2H5
NH2
Nach 2stündigem Erhitzen einer Lösung von 13,8 g J'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester und •,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Äthanol würde der 2-Amino-6-niethyl>4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylester Vom Fp. 206-2070C (Alkohol) erhalten.
Auäucütc ζίΆϋ u2f ThSöf ιδ.
Nach 2stüp.digem Kochen einer Lösung von 7,6 g ■fo 3-Nitrobenzaldehyd, 5,0 g Acetylaceton und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Äthanol würde der 2-Amino-5-acetyl-6-rnethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthyIester vom Fp. 2170C [Ätnanoi] ernaiten. Ausbeute 4ö"/o derTneorie.
45
Beispiel 11
NO:
HC=C-CH2OOC I/ COOQH5
NH2
Durch Istündiges Kochen einer Lösung von 103 g S'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester und 5,2 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyI)-l,4-difiydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-äthylester-S-propargylester vom Fp. iSl°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59% der Theorie.
H,COOC
60
COOC2H5
NH,
Nach 1 stündigem Kochen einer Lösung von 14,2 g S'-Nitro-ö'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyI-4-(3'-nitro-6'-chIorphenyQ-l^dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-äthylester-S^ineihy'esiEr vom Fp. 124° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 73% der Theorie.
Beispiel 15
H5C2OOC
COOCH(CH1I2
H MH2
Beispiel 18
CN
H5C2OOC [ CCKH H(CH1I2
K-
UiC H NH2
Nach 2stündigem Erhitzen einer Lösung von 26,3 g 3'-Nitr£bo.nzylidem!cetessigsäUreälhyleslef und 14,4 g Äriiidinoessigsäureisopropylesier in 250 ml Äthanol Wurde der 2-Amino-6*methyl-4-(3'-nitrophenyl)-i,4-di-
hydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-isopropylester-S-ithylester vom Fp. 175-60C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 77% der Theorie.
S) Nach lstündigem Kochen einer Lösufig von 12,2g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g
Amidinoessigsäureisopropylester in 200 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-cyänphenyl)-lv4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-SMSopropylester-
2(i 5-äthyIester vom Fp. 20O3C (Isopfopanol) erhalten. Ausbeute 58% der Theorie.
H5C2OOC I/ C00CH(CH,)2
\As
Λ
H3C H NH2
Durch lstündiges Erhitzen einer Lösung von 14,3 g 2'-TriΠuormethylbenzylidenacetessigsäureäthylester lind 7,2 g Amidinoessigsäureisopropylester in 150 ml Rthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenylJ-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-iso-Hropylester-5-äthyIester vom Fp. 106° C erhalten.
Aychpytp 4QO/) Ηργ ThprvriA
Beispiel 19
NO2 A '
• j
Xf H
H1COOC i/ COOCH(CH.,),
/n5
H3C H NH,
Nach 2stündigem Erhitzen einer Lösung λόπ 12,5 g
3'-Nitrobenzy]idehacetessigsäuremethylester und 7,2 g
•ίο Amidinoessigsäureisopropylester in 150 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6 methyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-di-
hydropyridin-S.S-dicarbonsaure-S-isopropylester-S-methylester vom Fp. 167°C (Äthanol) erhalten. Ausbeu-
Beispiel 17
NO,
H
(H3O1HCUOC I/ COOCH(CH3),
HjC H NH2
Nach lstündigem Erhitzen einer Lösung von 13,9 g 3'-NitrobenzylidenacetessigsäureisoprGpylester und 7,2 g Amidinoessigsäureisopropylester in 180 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyi-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurednsopropyIester vom Fp. 122°C(Äther) erhalten. Ausbeute 62% der Theorie.
Beispiel 20
NO,
H5C2OOC \/ COOCH2CH2C-H1
-A N "
H,C· H NH.
Durch 2stündiges Erhitzen einer Lösung von 13,2 g
S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 13- g Amidinoessigsäure-n-propylester in 200 ml Äthanol
to wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyI)-1.4-di-
hydropyridin-Sj-dicarbonsäure-S-n-propylester-S-äthylester vom Fp. 168°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 79% der Theorie.
21 22 10 674 16 24
15 Beispiel
Beispiel
H5C2OOC
no,
COOCH2CH2OCH3
H3COOC
COOQH5
H3C H NH2
AA
H3C H NH2
Durch 2stGndiges Kochen einer Lösung von !3,2 g 3'-Nitroben?rylidenacetessigsäureäthyIester und 8,0 g Amidinoessigsäure-0-methoxyäthyIester in 200 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-
l^dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-jS-methoxyäthy!ester-5-äthyIester vom Fp. 174° C erhalten. Ausbeute 594Ό der Theorie.
Nach. 8stündigem Kochen einer Lösung von 11,5 g 2'-Cyaribenzylidenacetessigsäurernethylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester vom Fp. 2240C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 66% der Theorie.
Beispiel 22
Beispiel 25
H5C2OOC- J, ' COOC2H5
/■ΝΛ
HjC- H NH2
Durch Sstündiges Kochen einer Lösung von 13.4 g (l'-Naphthyliden)-acetessigsäureäthylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-( 1 '-naphthyl)· 1.4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 174°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 62% der Theorie.
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 14,8 g 2'-Phem; Ibenzylidenacetessigsäureäthylester und 6,5 g Amidinoessigsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-\mino-6-methyl-4-(2'-biphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-licarbonsäureäthylester vom Fp. 182°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 41 % der Theorie.
Beispiel 2i Beispiel 26
NO,
> CN
i H
11.,COC)C y CC)OCH(CH1I2
H1CC)OC
II
COOC-H2C-H2C-H,
H,C H NH2
Nach 6stündigem Erhitzen einer Lösung von 11,5g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g Amidinoessigsäureisopropylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-AminO'6-methyl-4'(2'-cyanphenyl)<t,4-dl·
hydropyridin-S^-dicavbonsäure-S-isopföpylestef-S-methylester vom Fp. 211°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 72% der Theorie.
' N '
H1C H NH2
Nach 6stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,5 g S'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylestef und 7,2 g Amidinoessigsäure-n-propylesler in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-melhyl-4-(3'ini(rophenyl)'l,4-dihydröpyridin-S.S-dicarbonsäurc'i^n'propylester'S'methylesler vom Fp. 1550C (Äthanol) erhallen. Ausbeute 69% der Theorie.
130 239/71
Beispiel 27
H5C2OOC
NO1
COOCH(CH3),
NH,
Durch 6stündiges Kochen einer Lösung von 13,2 g 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g Amidinoessigsäureisopropylester in 100 rnl Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-di-
hydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-isopropylester-5-äthyIestervom Fp. 139°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 39% der Theorie.
BeisDiel 28
NO,
H5C2OOC
COOC2H5
Durch östündiges Kochen einer Lösung von 13,2 g 2'-NitrobenzylidenacetessigsäureäthyIester und 6,5 g Amidiuoessigsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-nkrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 159° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 52% der Theorie.
Beispiel 29
H3COOC
NO2
COOCH(CH3)2
H3C H NH2
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,5 g 2'-NitrobenzyIidenacetessigsäurcmethylester und 7,2 g
Amidinoessigsäureisopropylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amidino-6-methyI-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-
dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-isopropylester-S-methylester vom Fp. 203° C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 50% der Theorie.
Beispiel 30
H5C2OOC
-CN
COOCH2CH2CH3
H3C H NH2
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 2'-Cyanbenzy!idenacetessigsäureäthyIester und 7,2 g Amidinoessigsäiire-n-propylester in IDO ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyI-4-(2'-cyanphenyl)-l,4-di-
hydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-n-propylester-5-äthylester vom Fp. 182° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 62% der Theorie.
Beispiel 31
NO2
(H3C)2HCOOC Y COOCH2CH2CH3
H3C H NH2
Nach östündigem Erhitzen einer Lösung von 13,9 g ■π S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester und 7,2 g Amidinoessigsäure-ii-propylester in 100 ml Äthanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-
dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-n-propylester-S-isopropylester vom Fp. 199° C (lsoprops^iol) erhalten, ίο Ausbeute 75% der Theorie.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, 2-Amino-6-methyl-l,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel I
    R2OC
    H3C
    in welcher
    R
    COR3
DE2210674A 1972-03-06 1972-03-06 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2210674C3 (de)

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LU67148A LU67148A1 (de) 1972-03-06 1973-03-02
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