FI56682C - Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-1,4-dihydropyridiner - Google Patents

Description

F55F1 M {11)KUU».UTUSjULKAISU

l j ' ' utlAggninqsskript 3vbo2 C Patentti myönnetty 10 03 1930 (^5) patent meddelat ^ T ^ (51) K».lk.*/1nt.CI.* C 07 D 211/90 SUOMI—Fl N LAND (21) Ptt*nttlh«k«mui — PiMntaiwttknlng 772U83 (22) H»keml*ptlvl — Arattkntngtdaf 19.08.77 ' (23) Alkupllvi— GUtighttsdag 02.03.73 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offantllg 19.08.77

Patentti- ja rekisterihallitus .... ... . . .....

_ ^ ' . (44) NihUvUulpanon j» kuuL|ulluOtun pvm. —

Patent- och register*tyraisan Anaektn utlagd och uti.ikHftm public* r»d 30.11.79 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoHuut—Bsgird prlorltM 06.03.72

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 221067M

(71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Horst Meyer, Wuppertal, Friedrich Bossert, Wuppertal, Wulf Vater, Leverkusen, Kurt Stoepel, Wuppertal, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5*1) Menetelmä 2-amino-l,U-dihydropyridiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 2-amino-l ,l*-dihydropyridiner (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 656/73 (kuulutusjulkaisu 56681) -Avdelad frän ansokan 656/73 (utläggningsskrift 56681)

Keksinnön kohteena on menetelmä 2-amino-l,4-dihydropyridiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ,R20C R h \X>"· ί Ϊ jossa R on 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jonka substituenttina voi olla 1-3 samaa tai erilaista halogeeni-atomia tai 1-3 samaa tai erilaista nitro-, syano-, trifluorimetyyli-, atsido-, fenyyli-, alkyyli-, alkoksi- tai tioalkyyliryhmää, jonka alkyyli-tai alkoksiosa sisältää 1-2 hiiliatcmia, tai R on naftyyli-, furyyli-, tienyyli-, 3 56682 tai pyrimidyyliryhmä, joka voi olla substituoitu nitroryhmällä tai 1-2 hiili-atania sisältävällä alkyyli- tai alkoksirybmällä tai pyridyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-2 hiiliatcmia sisältävällä alkyyliryhmällä R^ on 1-2 hiiliatomia ....... . . 2 3.

sisältävä alkyyliryhma tai fenyyliryhmä, R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat alkyyli-, alkoksi-, alkynyylioksi tai alkoksialkyyliryh-mää, jonka alkyyli ja/tai alkoksiosa sisältää korkeintaan 1+ hiiliatcmia, tai aminaryhmää tai alkyyliaminoryhmää, jonka alkyyliosa sisältää 1-2 hiiliatcmia, tai R ja R muodostavat yhdessä 2-h hiiliatcmia sisältävän alkyleeniryhmän.

On tunnettua, että bentsylideeniasetatikkahappoetyyliesterin reaktiosta aminokrotonihappoetyyliesterin kanssa saadaan l,U-dihydropyridiinejä. ( Knoevenagel, ~

Ber. 31, 7^3 (1898 )).

Hakemuksen 656/73 mukaan kaavan (I) mukaisia 2-amino-l,U-dihydropyridiini-johdannaisia valmistetaan siten, että aldehydi, jonka kaava on RCHO (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan /i-dikarbonyyli-yhdisteen kanssa, jonka kaava on r1coch2cgr2 (III) 1.2.

jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa (i), sekä amidiinin kanssa, jonka kaava on "2”\ - CH2 - COR"3 (V) HIT _ 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (i), inertissä orgaanisessa liuottimes-sa lämpötilassa 20-200°C.

Esillä olevalle keksinnölle on tunnusomaista, että <y ,/ί-tyydyttämätön ^ dioksoyhdiste, jonka kaava on ^yCOR1 RCH=C (IV) 1.2. . . .... jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amidiinin kanssa, jonka kaava on

H,N

\ 3 C-CH2-C0R^ (V)

HIT

3 £>6682 3 . . . .

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissa orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 20-200°C.

Kaavan (i) mukaisilla 2-amino-l,i+-dihydropyridiineillä on voimakas ja pitkäaikainen valtimoa laajentava ja verenpainetta alentava vaikutus.

On todella yllättävää todeta, että keksinnön mukaisella reaktiolla syntyy kaavan (I) mukaisia 2-amino-l,l+-dihydropyridiinejä niin erincmaisen puhtaina ja suurin saannoin, koska tekniikan tasoon katsoen täytyy odottaa että amidiini -funktio liittyy of,^tyydyttämättömään keto-rakenteeseen dihydropyrimidiini-johdannaisiksi VI: H R

^cqr1 r2oc X*/ _ RJOC-CH -c' + RCH=cX -jf-) y " N®2 -¾0 II j R,^» 00r3 xl c.

(VI) (vrt. E.F. Silversmith, J. Qrg. Chem. 27» 1+090 (1962)).

Oleellinen etu on keksinnön mukaisella menetelmällä siinä, että sillä saadaan suurella saaliilla erincmaisen puhtaita tuotteita ja että se voidaan panna täytäntöön yksivaiheisena prosessina, jonka tekniset laitekustannukset ovat vähäiset ja taloudellisuus hyvä.

Keksinnön mukaisesti käyttökelpoiset Pf,^-tyydyttämättömät dioksoyhdisteet (IV) ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä (Qrg. Reaction XV, 20k - (1967)).

Kaavassa V

^J-CHg-COR^ mr v 3 ...

on R edullisesti suoraketjuinen tai haarautunut alkyylitähde, jossa on 1-U

hiiliatomia, tai aminoryhmä.

, 56682

Keksinnön mukaisesti käytettävät amidiinit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä (S.M. Mc.

Elvain, B.E. Tate JACS. 73,2760, 1951)).

Esimerkkeinä mainittakoot.

Amidiineja:

Amidiinietikkahappometyyliesteri, amidiinietikkahappoetyy-liesteri, amidiinietikkahappo-n-propyyliesteri, amidiinietikkahappo-isopropyyliesteri, amidiinietikkahapposykloheksyyliesteri, amidiini-etikkahappo-^-metoksietyyliesteri, amidiinietikkahappo (e^- tai )etoksietyyliesteri, amidiinietikkahappopropargyyliesteri, ami-diiniasetamidi.

Amidiineja voidaan käyttää joko vapaassa muodossa tai suolo-jensa (esim. hydrohalogenidin) muodossa. Suoloistaan ne vapautetaan w emäksisillä aineilla (esim. alkalialkoholaateilla).

Ohentimina tulevat kysymykseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten etanoli, metanoli, propanoli; eetterit, kuten dioksaani, dietyylieetteri tai jääetikka, pyridiini, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai asetonitriili.

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajalla alueella.

Yleensä toimitaan välillä 20-250°C, edullisesti liuottimen kiehuma* pisteessä.

Reaktio voi tapahtua normaalissa paineessa mutta myös korotetussa paineessa. Yleensä työskennellään normaalipaineessa.

Toteutettaessa keksinnön mukaista menetelmää käytetään kutakin reaktioon osallistuvaa ainetta molaarisissa määrissä.

Uudet keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina. Niillä on laaja ja monipuolinen farmakologinen vaikutusalue . ~

Yksityiskohtaisesti voitiin eläinkokeissa osoittaa seuraavat päävaitukset: 1) Yhdisteet aiheuttavat annettaessa ruiskeena, suun kautta tai kielen kautta selvän ja pitkävaikutteisen koronaarisuonten laajentumisen. Tätä vaikutusta koronaarisuoniin vahvistaa samanaikainen riilriilin kai luinen sydäntä helpottaa vaikutus. Ne vaikuttavat t ai muut.tavat sydämen aineenvaihduntaa eräänlaisena enorgiusään lönä .

2) Yhdisteet alentavat normaalin tai liian korkean verenpaineen omaavien eläinten verenpainetta ja niitä voidaan niinmuodoin käyttää antihypertensiivisinä eli verenpainetta alentavina aineina.

5 56682 3) Ärtymis- ja kiihoittumisjärjestelmien herkkyys sydämen sisäpuolella alenee, niin että saadaan terapeuttisin annoksin osoitettavissa oleva sydämen eteisvärinää vastustava vaikutus (antifli-meerivaikutus).

4) Suonien sileän lihaksiston lihasjännitys vähenee voimakkaasti yhdisteiden vaikutuksen alaisena. Tämä suoni-spasmolyyttinen vaikutus voi tapahtua koko suonijärjestelmässä, tai sitä ilmenee enemmän tai vähemmän eristettynä paikallisilla suonialueilla (kuten esim. keskushermostojärjestelmässä).

^ 5) Yhdisteillä on voimakas lihas-spasmolyyttinen eli lihas- kouristuksia laukaiseva vaikutus, joka ilmenee selvästi mahan, suoliston, virtsaelinten ja hengitysjärjestelmän sileässä lihaksis-tossa.

6) Yhdisteet vaikuttavat veren kolesteriini- tai rasvakuvaan.

Uudet vaikutusaineet voidaan tunnetulla tavalla muuttaa tavallisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, sokeroiduiksi lääkerakeiksi, pillereiksi, rakeiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi käyttäen inerttejä, ei-myrkyllisiä, farmaseuttisesti sopivia kantimia tai liuottimia. Tällöin tulee terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä kulloinkin olla mukana noin väkevyydessä 0,5-90 paino-% kokonaisseoksesta, ts. määrissä, jotka ovat riittäviä annetun annostusvälin saavuttamiseksi.

Valmisteet tehdään esimerkiksi laimentamalla vaikutusainet-ta liuottimilla ja/tai kantimilla, mahdollisesti käyttämällä emul-goimis- ja/tai dispergoimisaineita, jolloin esim. käytettäessä vettä ohentimena voidaan mahdollisesti käyttää orgaanisia liuottimia apuliuottimina.

w Apuaineina käytetään esimerkiksi:

Vettä, ei-myrkyllisiä orgaanisia liuottimia, kuten parafiine-ja (esim. kiviöljyjakeita) , kasviöljyjä (esim. maapähkinä-/seesami-öljyä), alkoholeja (esim. etyylialkoholia, glyseriiniä), glykoleja (esim. propyleeniglykolia, polyetyleeniglykolia), kiinteitä kantimia, kuten esim. luonnon kivijauheita (esim. kaoliinia, savia, tdJkkia, liil.ua), synteettisiä kivijauheita (esim. hienojakoista piihappoa, silikaatteja), sokereita (esim. raaka-, maito- ja rypäle-sokeria); emulgoimisaineita, kuten ei-ionisia ja anionisia emulgoimis- £ $6682 aineita (esim. polyoksietyleeni-rasvahappo-esteriä, polyoksietylee-ni-rasva-alkoholi-eetteriä, alkyylisulfonaattia ja aryylisulfonaat-tia), dispergoimisaineita (esim. ligniiniä, sulfiittijäteliuoksia, metyyliselluloosaa, tärkkelystä ja polyvinyylipyrrolidonia) sekä liukastavia aineita (esim. magnesiumstearaattia, talkkia, stearii-nihappoa, natriumsulfaattia ja natriumlauryylisulfaattia).

Käyttö tapahtuu tavalliseen tapaan, edullisesti suun kautta tai ruiskeena, erityisesti kielen kautta tai suonensisäisesti.

Käytön tapahtuessa suun kautta voivat tabletit luonnollisesti mainittujen kantimien lisäksi sisältää myös lisäaineita, kuten nat-riumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten muiden lisäaineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinin ja niidenkaltaisten kanssa. Lisäksi voidaan mukana käyttää liukastavia aineita, kuten magnesiumstearaat-tia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tabletointiin. Nestemäisten suspensioiden ja/tai eliksiirien ollessa kysymyksessä, jotka on tarkoitettu käytettäviksi suun kautta, voidaan vaikutusaineisiin edellä mainittujen apuaineiden lisäksi sekoittaa erilaisia makuaparan-tavia tai väriaineita.

Käytön tapahtuessa ruiskeena voidaan vaikutusaineiden liuoksiin lisätä sopivia nestemäisiä kantimia.

Yleisesti on osoittautunut edulliseksi, kun lääke annetaan suonensisäisesti, käyttää määriä noin väliltä 0,001-2 mg/kg, edullisesti noin väliltä 0,005-10 mg/kg kehonpainoa päivässä tehokkaiden tulosten saamiseksi, ja suun kautta nautittuna on annostus _ noin 0,1-20 mg/kg, edullisesti 0,5-10 mg/kg kehonpainoa päivässä.

Siitä huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeellista poiketa mainituista määristä ja nimenomaan riippuen koe-eläimen kehonpainosta tai lääkkeenantotavasta mutta myös eläinlajin ja sen yksilöllisen suhtautumisen perusteella lääkeaineeseen tai sen valmistemuotoon ja ajankohtaan tai tiheyteen, jolla käyttö tapahtuu. Niinpä voidaan joissakin tapauksissa tulla toimeen pienemmillä määrillä kuin edellä mainittu vähimmäismäärä, kun taas toisissa tapauksissa täytyy ylittää mainittu yläraja. Suurempien määrien käytön ollessa kysymyksessä on suositeltavaa jakaa nämä useampiin yksittäis-annoksiin päivän mittaan. Kun lääkettä käytetään ihmisiin, edellytetään samaa annostusväliä. Hengeltään pätevät tässä myös edellä olevat esitykset.

7 56682

Seuraavien esimerkkien koronaarivaikutusta verrattiin "Per-santiinin^' vaikutukseen, joka nostaa happikyllästystä koronaari-sinuksessa 0,3 mg/kg:n i.v. (suonensisäisellä) annoksella keskimäärin 23 02 %, 0,4 mg/kg:n i.v. annoksella noin 34 02 %, palautumis-ajan lähtöarvoon ollessa noin 1-2 h.

Taulukko I

Valmistus- Annos 0^kyllästyksen Palautumisaika esimerkki mg/kg noin , lähtöarvoon noin n:o i.v. 2 .....tuntia _ 2 0,02 33 2,5 5 0,03 32 3 9 0,01 23 2

Koronaarivaikutus määritettiin nukutetuilla, sydänkatetroiduilla sekarotuisilla koirilla mittaamalla hapenkyllästysnousu koronaa-risinuksessa.

Eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus verenpaineeseen ja myrkyllisyys ovat nähtävissä taulukossa II. Sarakkeessa 3 annettu annostus tarkoittaa vähintään 15 Hg mm:n verenpaineen laskua rotassa, jolla se on korkea.

Taulukko II

Valmistus- Myrkyllisyys hiirellä Verenpaineen alennus, rotalla, esimerkki mg/kg suun kautta jolla se on korkea, annoksella n:o mg/kg suun kautta 1 - 1,0 2. - 0,1 3 - 1,0 5 - ‘ *1,0. ' 6 >1000 1,0 .9 - · 1,0 10 · ’ 1,0 13 - 1,0 H - 3,1 15 * - 1,0 8

Valmistusesimerkkejä; $6682

Esimerkki 1 .yv H5C200C ^Jk^COOC^H,

H,C Λν>ΉΗ2 H

2-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 21,8 g bentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 13,0 g ami-diinietikkahappoetyyliesteriä 150 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyy-li-4-fenyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteri, ~ Jähmepiste l6U°C (alkoholi), saanto 67 % teoreettisesta.

Esimerkki 2 ~~

Qho2

HjCOOC

XX

H,C JJ NH2 .

1-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 24,9 g 2'-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyyliesteriä ja 13,Q g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(2'-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-3-etyyliesteri-5-metyyliesteri, Jähmepiste l68°C (alkoholi). Saanto 59 % teoreettisesta.

Esimerkki 3 H, C2 OOl^^yCOOCa H.

T\ ιΓ h3

H

1-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 24,8 g 2'-metoksibentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 13,0 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 150 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(2'-metoksifenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteri, Jähmepiste 170°C (etanoli).

Saanto 65 % teoreettisesta.

Esimerkki H

S6682

Hj C2 OOC SyXxlcOOCa H,

H,C

H

2-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 23,2 g 2·-metyylibentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 13,Q g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 150 ml:ssa etanolia, _ 2-amino-6-metyyli-4-(2 *-metyylifenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5- , dikarboksyylihappodietyyliesteri, Jähmepiste 130°C (etanoli).

Saanto 71 % teoreettisesta.

^ Es imerkkl 5 ..

' H, C, 00Cv^V"C00C2 Hs

Ti il • HjC^N^NHa

H

2-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 24,3 g 21-syanobentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 13,0 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-me tyy 1i-4 -(V-syanofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-di- karboksyylihappodietyyliesteri, Jähmepiste 208°C (etanoli).

Saanto 54 % teoreettisesta.

Esimerkki 6 ÄCF* 00C2 H3 »2

H

1-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 14,2 g 2’-trifluorimetyylibentsylideeniasetetikkahappoetyyli-esteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(21-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihvdro- _______, pyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteri, Jähmepiste 156°C (etanoli). Saanto 76 % teoreettisesta.

10

Esimerkki 7 Μ6β2 ζΓ1 |/Η

H3C200C

H5C 'Tg^NH* 2-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 12,6 g 3'-klooribentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, — 2-amino-6-metyyli-4-(3'-kloorifenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksyylihappodietyyliesteri, Jähmepiste 157-159°C (etanoli).

Saanto 62 % teoreettisesta.

Esimerkki 8 „„tT

’ "1 1 1 1 “ bUHj H-C200C v^N'COOC2H5 JÖ li

H, C

H

1-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 13,2 g 4'-metyylimerkaptobentsylideeniasetetikkahappoetyyli-esteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(4'-metyylimerkaptofenyyli)-l,4-dihydro-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteri , Jähmepiste l65°C ^ (etikkaesteri/petrolieetteri). Saanto 49 % teoreettisesta.

Esimerkki 9 H5 C2 OOCv'^V' cooc2 h,

aX

HsCjj NHj 1-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 26,3 g 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 13,0 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 200 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksyylihappodietyyliesteri, Jähmepiste l69°C (etanoli).

Saanto 59 % teoreettisesta.

66662

Esimerkki IQ

^— I IMI I 1

j^H

H, COOC ^JjY" C00C2 ^ h,c^n^nh2

3 H

1- tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 24,9 g 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyyliesteriä ja 13,0 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 180 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-3-etyyliesteri-5-metyyliesteri, Jähmepiste 124°C. Saanto 59 % teoreettisesta.

Esimerkki 11 ifY N°2 (H3 C)2HC00C^J\^C00C2 Hj 2- tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 13,8 g 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyliesteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 150 ml:ssa etanolia, ^ 2-amino-6-metyyli-4-(3 *-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5- d ikarboksyylihappo-3-etyyliester i-5-isopropyyliesteri, jähmepiste te 206-207^0 (alkoholi). Saanto 62 % teoreettisesta.

^ Esimerkki 12 N°2 HC=C“CH2 00C C00C2 H5

H3C

H

Keittämä llä 1 tunti liuosta, jossa oli 10,9 g 3’-nitro-bentsylideeniasetetikkahappoproargyyliesteriä ja 5,2 g amidiini- 56682 etikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia saatiin 2-amino-6-metyyli-4-(3 ' -nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3, 5 - cLikarboksyyli-happo-3-etyyliesteri-5-propargyyliesteri, Jähmepiste l8l°C (etanoli). Saanto 59 % teoreettisesta.

Esimerkki 13 h3 coch2 ch2 ooqJ<?/COOC2 a, NH*

Keittämällä 1 tunti liuosta, jossa oli 14,6 g 3'-nitrobent-sylideeniasetetikkahappo-y^-metoksietyyliesteriä ja 6,5 g amidiini- — etikkahappoetyyliesteriä 150 ml:ssa etanolia, saatiin 2-amino-6-metyyli-4-(31-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarbonihappo- 3-etyyliesteri-5y^ -metoksietyyliesteri, Jähmepiste 179°C (etikkaesteri/petrolieetteri). Saanto 57 % teoreettisesta.

Esimerkki 14 jfif02 H3 COOCsJcJ^ C00C2 Hj 3 H 2 1-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 14,2 g 31-nitro-61-klooribentsylidaeniasetetikkahappometyyli~ esteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappoetyyiiesteriä 100 ml:ssa etano- __ lia, 2-amino-6-metyyli-4-(3'-nitro-6'-kloorifenyyli)-l,4-dihydro- pyridiini-3,5-aikarboksyylihappo-3-etyyliesteri-5-metyyliesteri, jähmepiste 124°C (etanoli). Saalis 73 % teoreettisesta.

13.

Esimerkki 15 S6682 H* C2 00CyX!>C00C2 H, H,C jj‘ NH2 2-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa _ oli 10,4 g 21-furylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4- (furyyli-2 1 )-l ,4-dihydropyridiini-3,5- dikarhoksyylihappodi-etyyliesteri , Jähmepiste 183°C ( isopropanoli ). Saanto J8 % teoreettisesta.

Esimerkki 16 H. C. OOC COOCj H, Ϊ 0 H NH‘ 2-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 14,0 g bentsylideenibentsoyylietikkahappoetyyliesteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 150 ml:ssa etanolia, 2-amino-4,6-di~ fenyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5- dikarboksyylihappoetyyliesteri, Jähmepiste l83°C (etanoli). Saanto 48 % teoreettisesta.

Esimerkki 17 H Cfi, E, C2 000T>Oc00C2 H3 h5c^nJLnh2

H

2-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 15,6 g etylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 13,0 g ami-diinietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-4,6-dimetyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteri , Jähmepiste l40° (isopropanoli). Saanto 59 % teoreettisesta.

14

Esimerkki 18 S6662 ζΓ 1¾ Ca OOC Vjj^v/C0NH2 h,c^n^\nh2 Π 2-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 13,1 g 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 5,1 g amidiiniasetamidia 150 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyvli- 5- karboksietyyli-4-(3 *-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3-karboksyylihappoamidi, Jähmepiste 260°C (alkoholi). Saanto 52 % teoreettisesta.

Esimerkki 19 H*C2OOC YY COOCH(CHa )2 "3° I! NHa 2-tuntisen kuumentamisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 26,3 g 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 14,4 g amidiinietikkahappoisopropyyliesteriä 250 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(3’-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-di-karhoksyylihappo-3-isopropyyliesteri-5-etyyliesteri, Jähmepiste 175-6UC (etanoli). Saanto 77 % teoreettisesta.

Esimerkki 20 H,C200(>y^Oc00CH(CH3 )2 H,CII NHl

Keittämällä 1 tunti liuosta, jossa oli 14,3 g 21-trifluori-metyylibentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 7,2 g amidiini-etikkahappoisopropyyliesteriä 150 mlrssa etanolia, saatiin 2-amino- 6- metyyli-4-(2'-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5- dikarboksyylihappo-3“isopropyyliesteri-5-etyyliesteri, jähme-' 56682 piste 106°C. Saanto 49 % teoreettisesta.

Esimerkki 21

Cr*0*

T H

(H5C)2HC00C cooch(ch3 )a

H c HH

3 H * ~ l-tuntisen kuumentamisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 13,9 g 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyliesteriä ja 7,2 g amidiinietikkahappoisopropyyliesteriä 180 ml:ssa etanolia, ~ 2-amino-6-metyvli-4-(3'-nitrofenvvli)-l,4-dihvdroDvridiini-3.5-di- karboksyylihappodi-isopropyyliesteri, Jähmepiste 122°C (eetteri).

Saanto 62 % teoreettisesta.

Esimerkki 2 2 ·

kJ-CN

LH

H5 Ca 00C γν COOCH(CH3 )a H>C il NH* \ 1- tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 12,2 g 2'-syanobentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 7,2 g amidiinietikkahappoisopropyyliesteriä 200 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(2'-syano fenyyli)-1,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-3-isopropyyliesteri-5-etyyliesteri, Jähmepiste 200WC Cisopropanoli), saanto 58 % teoreettisesta.

Esimerkki 23

Ci N°*

HjCOOC^kp COOCH (CH, )a H,C h NH* 2- tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 12,5 g 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyyliesteriä ja 7,2 g amidiinietikkahappoisopropyyliesteriä 150 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-di- karboksyylihappo-3-isopropyyliesteri-5~metyyliesteri, jähme- 16 56662 piste 167°C (etanoli). Saanto 82 % teoreettisesta.

Esimerkki 2H

. rrN0‘

Ha Cä 00C00CHa CH2 CH3 HjC^H NHi

Kuumentamalla 2 tuntia liuosta, jossa oli, 13,2 g 3*-nitro-bentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 7,2 g amidiinietikka-happo-n-propyyliesteriä 200 ml:ssa etanolia, saatiin 2-amino-6-metyyli-4-( 3 ' -nitrotenyyli) -1, H-dihydropyridiini-3,5- dikarboksyylihappo- “ 3-n-propyyliesteri-5-etyyliesteri, Jähmepiste l68°C (etanoli).

Saanto 79 % teoreettisesta.

Esimerkki 25 (fYN0*

Hj C8 00C s/C C00CH, CH, OCH, H a

Keittämällä 2 tuntia liuosta, jossa oli 13,2 g 31-nitrobent-sylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 8,0 g amidiinietikkahappo-y^-metoksietyyliesteriä 200 ml:ssa etanolia, saatiin 2-amino-6-me-tyyli-4-( 3 1 -nitrotenyyli) -1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo- 3-yj -metoksietyyliesteri-5-etyyliesteri, Jähmepiste 17^°C.

Saanto 59 % teoreettisesta. —

Esimerkki 26

Hj Ca OOC C00C2 Hj H3C^H N112 IT S66£2

Keittämällä 8 tuntia liuosta, jossa oli 13,*+ g (l'-naftyli-deeni)-asetetikkahappoetyyliesteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappo-etyyliesteriä 100 mlrssa etanolia, saatiin 2-amino-6-metyyli-4-(1' -naftyyli)-l,H-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyliesteri , Jähmepiste 1T^°C (etanoli). Saanto 62 % teoreettisesta.

Esimerkki 27

Svcn

Hj coocN^*Cx cooch(ch3 )a }h C Jj NHa 6-tuntisen kuumentamisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 11,5 g 2'-syanobentsylideeniasetetikkahappometyyliesteriä ja 7,2 g amidiinietikkahappoisopropyyliesteriä 100 mlrssa etanolia, 2-amino-6-metwli-4-(2'-syanofenyyli)-l,H-dihydropyridiini-3,5-di- karboksyylihappo-3-isoptropyyliesteri-5-metyyliesteri, Jähmepiste 211°C (etanoli). Saanto 72 % teoreettisesta.

Esimerkki 2 8

l/I CN

Hj COOIX^C / C00C2 H, H,C^II N"a 8-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 11,5 g 2'-syanobentsylideeniasetetikkahappometyyliesteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 100 mlrssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(21-syanofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3~etyyliesteri-5-metyyliesteri, Jähmepiste 224UC (etanoli). Saanto 66 % teoreettisesta.

Esimerkki 29 18 56682

Lju^j! H, Ca OOC COOC2 H3 H.C^N^NHa

H

8-tuntisen kuumentamisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 14,8 g 2'-bifenyyli-bentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-14-(2 1-bifenyyli)-l,^-dihydropyridiini-3,5-di- __ karboksyylihappoetyyli esteri, Jähmepiste l82°C (etanoli). Saanto ^1 % teoreettisesta.

Esimerkki 30 Γ*ΎΝ°2 h3 cooc C00CH2 ch2 ch3 HJC il NH* 6-tuntisen kuumentamisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 12,5 g 3 *-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyyliesteriä ja 7,2 g amidiinietikkahappo-n-propyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(31-nitrofenyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-3-n-propyyliesteri-5-metyyliesteri, Jähmepiste 155UC (etanoli). Saanto 69 % teoreettisesta.

Esimerkki 31

ly. S

k11

Il3 Ca OOC γγcooc2 h3

Hjc ,, NH: 4-tuntisen kuumentamisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 12,2 g (21-tenylideeni)-asetetikkahappoetyyliesteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(2’-tenyyli)-!,H-dihydropyridiini-3,5-dikarbokeyyii- „ b 6 6 Ö 2 nihappodietyyliesteri, Jähmepiste 170°C (etanoli). Saanto 73 % teoreettisesta.

Esimerkki 32

|H

(h3c)2 NöG^JC^GÖNIIa

HjC li NH’ 8-tuntisen kuumentamisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 10,9 g bentsylideeniasetetikkahappodimetyyliamidia ja 5,0 g amidiiniasetamidia 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-fenyy-li-5-dimetyyliaminokarbonyyli-l ,H-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo-amidi, Jähmepiste 236°C (etanoli). Saanto 50 % teoreettisesta»

Esimerkki 33 (H, C)a NOC II5 II NU*

Kuumentamalla 6 tuntia liuosta, jossa oli 10,9 g bentsyli-deeniasetetikkahappodimetyyliamidia ja 6,5 g amidiinietikkahappo-w etyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, saatiin 2-amino-6-metyyli-4-fe- nyyli-1,4-dihydropyridiini-3,5-dikarbonihappo-3-etyyliesteri-5-di-metyyliamidi, Jähmepiste 230°C (alkoholi). Saanto 6l % teoreettisesta.

Esimerkki 3H

W^NOa i/5Ca OOCv^K^COOCiKCHj )2 0 &66β2

Keittämällä 6 tuntia liuosta, jossa oli 13,2 g 2'-nitrobent-sylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 72, g amidiinietikkahappo-isopropyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, saatiin 2-amino-6-metyyli-H — (2 * -nitrofenyyli)-l ,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-iso-propyyliesteri-5-etyyliesteri, jähmettymispiste 139°C (isopropano- li). Saanto 39 % teoreettisesta.

Esimerkki 35

TH

c2 OOC 1^ H>c H NHa

Keittämällä 6 tuntia liuosta, jossa oli 13,2 g 2'-nitrobent-sylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 6,5 g amidiinietikkahappo-etyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, saatiin 2-amino-6-metyyli-4-(2 ' -nitrofenyyli )-l ,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappodietyyli-esteri, Jähmepiste 159°C (etanolij. Saanto 52 % teoreettisesta.

Esimerkki 36

HjCOOCv^X^ cooch(ch3 )a H>c Λινη* 8-tuntisen kuumentamisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 12,5 g 21-nitrobentsylideeniasetetikkahappometyyliesteriä ja 7,2 g amidiinietikkahappoisopropyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4- (2 1 -nitrofenyyli)-l ,4-dihydropyridiini-3,5-di-karboksyylihappo-3-isopropyyliesteri~5-metyyliesteri, jähmepiste 203υΟ (isopropanoli). Saanto 50 % teoreettisesta.

Esimerkki 37 21 $6682

CN

Hj Ca 00C\^\^C00CI12 CII2 CHj H*c ii NH* 8-tuntisen kuumentamisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa ~ oli 12,2 g 2'-syanobentsylideeniasetetikkahappoetyyliesteriä ja 7,2 g amidiinietikkahappo-n-propyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(2’-syanofenyyli)-l»H-dihydropyridiini-O,5- —' dikarboksyylihappo-3-n-propyyliesteri-5-etyyliesteri, Jähmepis te 182υΟ (etanoli). Saanto 62 % teoreettisesta.

Esimerkki 38 (H3 C)a HCOOC^JC^COOCUa CHa CH3

H, c^N^NHa H

6-tuntisen kuumentamisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 13,9 g 3'-nitrobentsylideeniasetetikkahappoisopropyyli-_ esteriä ja 7,2 g amidiinietikkahappo-n-propyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia, 2-amino-6-metyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropyri- diini-3,5- dikarboksyylihappo-3-n-propyyliesteri-5-isopropyyliesteri, — Jähmepiste 199°C (isopropanoli). Saanto 75 % teoreettisesta.

22 *6682

Esimerkki 39 3-tuntisen keittämisen jälkeen saatiin liuoksesta, jossa oli 20,1 g pyri-dyyli-2-metylideenisykloheksaani-l,3-dionia ja 13,0 g amidiinietikkahappoetyyli-esteriä 200 ml:ssa isopropanolia 2-amino-U-(0tf-pyridyyli)-l,U,5,6,7,8-heksahydro-5~ oksokinoliini-3-karboksyylihappoesteri, jähmepiste 260°C. Saanto 58 % teoreettisesta.

Esimerkki Up

Analogisesti esimerkin 39 kanssa saatiin 21,5 g:sta 6-metyylipyridyyli-2-metylideenisykloheksaani-l,3~dionia ja 13,0 g:sta amidiinietikkahappoetyyliesteriä 2-amino-^-( 61 -metyylipyrid-2f-yyli)-l,U,5,6,7,8-heksahydro-5-oksokinoliini-3- — karboksyylihappoetyyli, jähmepiste> 260°C. Saanto 52 % teoreettisesta.

Esimerkki ^1

Analogisesti esimerkin 39 kanssa saatiin 2^,1 g:sta 2-atsido-bentsylideeni- w sykloheksaani-l,3-dionia ja 13,0 g:sta amidiinietikkahappoetyyliesteriä 2-amino-U—(2·-atsidofenyyli)-l,U,5,6,7,8-heksahydro-5-oksokinoli ini-3-karboksyylihappoetyyli esteri, jähmepiste 209°C. Saarto 71 % teoreettisesta.

Claims (1)

1. 23 56662 Patenttivaatimus: Menetelmä 2-amino-l,i+-dihydropyridi ini johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R H /r2“\X/™3 v XX R n m2 jossa R on 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai f enyyliryhmä, jonka substi-tuenttina voi olla 1-3 samaa tai erilaista halogeeniatomia tai 1-3 samaa tai erilaista nitro-, syano-, trifluorimetyyli-, atsido-, fenyyli-, alkyyli-, alkoksi-tai tioalkyyliryhmää, jonka alkyyli- tai alkoksiosa sisältää 1-2 hiiliatomia, tai R on naftyyli-, furyyli-, tienyyli-, tai pyrimidyyliryhmä, joka voi olla substi-tuoitu nitroryhmällä tai 1-2 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä tai pyridyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-2 hiiliatomia sisältävällä alkyy- 1 ..... . . 2 liryhmallä, R on 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai f enyyliryhmä, R ja 3 . ..... R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat alkyyli-, alkoksi-, alkynyylioksi tai alkoksialkyyliryhmää, jonka alkyyli- ja/tai alkoksiosa sisältää korkeintaan k hiiliatomia, tai aminoryhmää tai alkyyli am inoryhmää, jonka alkyyli-osa sisältää 1-2 hiiliatomia, tai R ja R muodostavat yhdessä 2-h hiiliatomia sisältävän alkyleeniryhmän, tunnettu siitä, että 0(,/3-tyydyttmätön di-oksoyhdiste, jonka kaava on >C0R1 RCH=C ^ ^ CQR2 1.2. jossa R, R ja R tarkoittavat sanaa kuin· edellä, saatetaan reagoimaan amidiinin kanssa, jonka kaava on H2Nx ^p-CH2-COR3 (V) HN 3 . jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa 20-200°C.