CH654837A5

CH654837A5 - Cyclische dihydropyridylimidatester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel.

Info

Publication number: CH654837A5
Application number: CH2786/83A
Authority: CH
Inventors: Graham S Poindexter; Davis L Jun Temple
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-03-22
Filing date: 1983-05-20
Publication date: 1986-03-14
Also published as: SE457953B; GB2139212B; SE460194B; CA1238046A; JPH0545595B2; NL8301672A; SE8302332L; SE8404458L; SE8302332D0; AT377259B; SE8404459D0; JPS59204189A; DE3317691A1; AU566346B2; ATA181483A; SE8404459L; BE896727A; GB2139212A; FR2545826A1; LU84797A1

Description

Die Erfindung betrifft cyclische Imidatester, die direkt an die 5-Stellung substituierter 1,4-Dihydropyridinreste gebunden sind, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindun

654 837

gen und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind biologisch wirksam.

In den letzten 10 Jahren wurde ein umfangreicher Stand der Technik in bezug auf 4-Aryl-1,4-dihydropyridinverbin-dungen, welche Calciumantagonisten sind und zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen brauchbar sind, geschaffen. Die calciumblockierenden Eigenschaften scheinen Vasodilatation zur Folge zu haben, welche diese Verbindungen zur Behandlung von Angina und Hypertonie brauchbar macht. Die Struktur dieser Verbindungen wird beispielsweise durch Nifedipin (Formel 1)

W

15

20

(l)

mit der chemischen Bezeichnung 4-(2'-Nitrophenyl) -2,6-di-methyl-3,5-dicarbomethoxy- 1,4-dihydropyridin verkörpert. Nifedipin und einige verwandte 4-Aryl-l ,4-dihydropyridin-verbindungen sind Gegenstand des US-Patents 3 485 847 vom 23. Dezember 1969. Darüber hinaus wurden zahlreiche weitere Patente erteilt, die auf 1,4-Dihydropyridine mit anderen Substituenten in den verschiedenen Ringpositionen des Dihydropyridinrestes gerichtet sind. Die Struktur der später patentierten Verbindungen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung stehen, können durch die Formel 2 dargestellt werden.

iwgx oder RLi

25

30

35

40

(2)

H

Bossert et al beschreiben in den US-PSen 3 488 359 und 3 574 843 Verbindungen, worin R2 und R4 Alkoxyalkylgrup-pen darstellen.

Murakami et al beschreiben in der DE-OS 2 407 115 Verbindungen, worin R2 eine disubstituierte Aminnalkylgruppe bedeutet.

Kojima et al beschreiben in der US-PS 4 220 649 Verbindungen, worin R2 für einen Pyrrolidinring steht.

Loev et al zählen in der US-PS 3 511 847 Verbindungen auf, die in bezug auf die Natur des Substituenten R3 stark variieren. Ausserdem werden die Carboxylgruppen, an die die Reste R2 und R4 gebunden sind, durch Carbonylgruppen ersetzt; diese Verbindungen sind jedoch weder beansprucht noch ist ein preparatives Verfahren zu ihrer Synthese beschrieben.

Teulon et al beschreiben in der US-PS 4 096 270 Dihydro-pyridine, worin R3 für einen substituierten Pyridinrest steht.

Zusammenfassend kann man sagen, dass die obigen und weitere schon früher beschriebene Dihydropyridinverbindun-gen, welche die vorliegende Erfindung betreffen, durch die Formel 2 dargestellt werden können. Im allgemeinen bedeuten R1, R2, R4 und R5 Alkylgruppen oder Alkylgruppen mit verschiedenen Substituenten, beispielsweise Amin-, Äther-, Mercaptogruppen u.dgl. Die Natur des Substituenten R3 variiert stark, die cardiovaskulären Eigenschaften scheinen jedoch dann am brauchbarsten zu sein, wenn diese Gruppe einen elektronenziehenden Aryl- oder Heterocyclusrest bedeutet.

Meyers und Gabel beschreiben in Heterocycles, Band 11, Seiten 133-138 (1978) eine neue Synthese für 1,4-Dihydropyridine. Dabei verwendet man Oxazoline als aktivierende Gruppen, um die zu 1,4-Dihydropyridinen führende Addition metallorganischer Verbindungen an den Pyridinring zu erleichtern (Formel 3).

Für diese Verbindungen ist jedoch kein Anwendungsgebiet angegeben, sie werden im allgemeinen unter milden oxi-dativen Bedingungen in Pyridine überführt.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

(I)

(3)

55 und deren Säureadditionssalze. In der Formel I besitzen die Symbole die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen.

Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylen bedeuten Alkyl, Alkoxy oder Alkylen mit 1-4 C-Atomen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form 60 optischer Isomere vorliegen, wobei sowohl die Racemate dieser Isomeren als auch die einzelnen racemischen Modifikationen Teil der Erfindung sind. Die Racemate können anhand bekannter Verfahren in ihre einzelnen Isomere getrennt werden, beispielsweise durch Trennung diastereomerer Salze mit 65 optisch aktiven Säuren und anschliessender Rückspaltung zu den optischen aktiven Basen.

Zur medizinischen Verwendung sind die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze bevorzugt. Pharmazeutisch

verträgliche Säureadditionssalze sind diejenigen Salze, in denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder zur pharmakologischen Wirkung des Salzes beiträgt, so dass die Salze deshalb pharmakologische Äquivalente der Basen obiger Strukturformel sind. Die Säureadditionssalze werden entweder durch Umsetzung einer organischen Base der Formel I mit einer Säure, vorzugsweise in Lösung, oder anhand von Standardmethoden hergestellt, welche in der Literatur beschrieben und jedem Fachmann geläufig sind.

Auf der Grundlage von pharmakologischen in vitro-Ver-suchen konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen Calciumionenbahnenblocker (calcium ion Channel blockers) darstellen. Gegenwärtig werden einige Cal-ciumionenbahnen blockierende Mittel aufgrund ihrer cardiovaskulären Wirkungen bei Patienten mit coronaren Herzerkrankungen intensiv untersucht.

Biologische Untersuchungen mit den erfindungsgemässen Mitteln der Formel I unter Verwendung von in vitro-Präpara-tionen glatter Muskelgewebe zeigen, dass diese Verbindungen eine spezifische blockierende Wirkung auf die Calciumionen-bahnen ausüben. Dieser in vitro-Test für Calciumionenbahnenblocker besteht darin, dass man Streifen eines longitudi-nalen glatten Muskels des Meerschweinchenileums in einem Bad suspendiert, das eine bei 37 °C mit 95% 02-5% C02 begaste Tyrode-Lösung enthält. Die Gewebe werden 60 Minuten vor Beginn der Experimente equilibriert. Man führt eine einmalige Reaktion auf Carbachol herbei, die allen Versuchen als Kontrollmaximum zugrunde gelegt wird. Zwischen den einzelnen Dosen werden die Gewebe reequilibriert und alle 15 Minuten mit Tyrodelösung gewaschen. Um die Wirkung der Testverbindungen zu untersuchen, werden die Gewebe 10 Minuten vor der Zugabe von Carbachol dem Antagonisten ausgesetzt. Bei allen Versuchen wird lediglich ein Antagonist bei einer bestimmten Konzentration an einem Gewebe getestet. Die Ergebnisse sind als molare Konzentrationen des Antagonisten, der das Ansprechen des Muskels um 50% inhibiert, ausgedrückt.

Da Calciumantagonismus im allgemeinen die Exzita-tions-Kontraktions-Kupplung bei vaskulären glatten Muskeln inhibiert, haben Mittel dieses Types üblicherweise Vasodilatation zur Folge. Versuche mit ausgewählten, erfindungsgemässen Verbindungen, beispielsweise Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl -2- oxazolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat und Ethyl 5-(4,5-dihy-dro-2-oxazolyl) -6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3- pyridincarboxylat am ganglionblockierten, Angiotensin II-unterstützten Rattenmodell (ganglion-blocked, angio-tensin II-supported rat model; Deitchman, et al., J. Pharma-col. Methods, 3,311-321 (1980)) hatten Vasodilatation, begleitet von einer Erniedrigung des Blutdrucks, zur Folge.

Darüber hinaus wurden die vorstehend erwähnten erfindungsgemässen Verbindungen anhand von in vitro- und in vi-vo-Laborversuchen getestet, welche zur Voraussage über die Fähigkeit einer Verbindung, das Herzmuskelgewebe vor

5 654 837

Schäden durch Ischämie zu schützen, entwickelt wurden. Diese Tests basieren auf der bekannten Beziehung zwischen zunehmender Erschöpfung an energiereichem Phosphat und dem Beginn letaler Zellschädigungen im ischämischen Myo-5 card. Die Ergebnisse dieses Screeningtests zeigen, dass diese Verbindungen antiischämische Wirkung besitzen.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Mittel in Dosiseinheitsform enthalten normalerweise eine wirksame, aber nichttoxische Menge einer Verbindung der Formel I und io einen geeigneten pharmazeutischen Träger. Die Menge an Verbindung der Formel I beträgt in der Regel 5 mg bis 500 mg. Es ist dem Fachmann bekannt, dass zur Bestimmung der Menge an Wirkstoff in derartigen Mitteln in Dosiseinheitsform die Aktivität des Wirkstoffes sowie die Grösse des 15 Empfängers in Betracht gezogen werden muss.

Im allgemeinen werden die Wirkstoffe in Dosiseinheitsform mit einem pharmazeutischen Träger, der fest oder flüssig sein kann, kombiniert. Beispiele für feste Träger sind Lac-20 tose, Magnesiumstearat, Saccharose, Talcum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin oder Akazia. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnuss-, Oliven- oder Sesamöl. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Material zur Verzögerung der Wirkstofffreigabe, wie Glyceryl-25 monostearat oder Glyceryldistearat, alleine oder zusammen mit einem Wachs, enthalten.

Eine Vielzahl pharmazeutischer Darreichungsformen kann zur Anwendung kommen. Bei Verwendung beispielsweise eines festen Trägers kann die Zubereitungsform tablet-30 tiert, in Hartgelatinekapseln gegeben oder als Pastille formuliert werden. Die Menge an festem Träger kann stark variieren, im allgemeinen wird sie jedoch ungefähr 25 mg bis ungefähr 1 g betragen. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann die Zubereitung in Form einer Weichgelatinekapsel, ei-35 ner flüssigen Suspension oder einer sterilen Suspension oder Lösung zur parenteralen Verabreichung formuliert werden.

Ein Verfahren zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen, wie Angina oder Hypertonie, auf Basis der Vasodilatation besteht darin, dass man Säugetieren, einschliesslich des 40 Menschen, eine wirksame, aber nicht-toxische Menge an einer Verbindung der Formel I intern verabreicht. Der Wirkstoff wird vorzugsweise, wie oben beschrieben, in Dosiseinheitsform verabreicht. Der Verabreichungsweg ist oral und/oder parenteral. In ähnlicher Weise umfassen Verfahren zur Be-45 handlung von Hypertonie und zur Behandlung von Ischämie die Verabreichung einer nichttoxischen, antihypertensiv- bzw. antiischämisch wirksamen Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden aus geeig-50 neten Ausgangsmaterialien anhand bekannter Verfahren hergestellt. Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I nach den im Anspruchsteil definierten Verfahren hergestellt.

Ein typisches Herstellungsverfahren wird durch das nach-55 stehende Reaktionsschema dargestellt.

654 837

ch

'Ì,

P [ CHJjj,

Wn

Lithium-diisopropyl-amid f

a-EcH]^

i LiCH,

r3-cho + ch3'cch2co2r4

A ïcH2]n iliV, 1 W«

^ 2)m*cl jV*

^ 1 - 2) NH4C1

(iv)

R

(III)

R 5

,0— [CHI

h2N R4

(II)

H-C^" R

(I)

In obigem Schema haben R, R1, R2, R3, R4, R5, m und n die im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen. Das bevorzugte Verfahren der Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin,

dass man die Zwischenprodukte der Formeln II und III in äthanolischer Lösung 18 bis 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Entfernen des Lösungsmittels liefert ein Material, das, falls es ein Feststoff ist, durch Umkristallisation gereinigt wird und das, falls es ein Öl ist, in ein Säureadditionssalz überführt wird und dann gereinigt wird. Die Reaktion erfolgt in üblichen Laboratoriums- oder Betriebseinrichtungen unter einfachen Betriebsbedingungen. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Erhitzen der Zwischenprodukte II und III erfolgt im allgemeinen mit oder ohne inertes organisches Lösungsmittel. Eine Vielzahl von Lösungsmitteln ist geeignet, beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Butanol, Hexa-nol, Methanol, Dimethoxyäthan, Äthylenglycol und dergleichen. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen in einem Bereich von ungefähr 60-150 °C. Es ist kein Katalysator oder Kondensationsmittel erforderlich.

Die cyclischen Imidatesterenamin-Zwischenprodukte (II) können leicht hergestellt werden, indem man einen an der Methylgruppe metallierten, entsprechend substituierten Hete-rocyclus (IV) mit einem entsprechenden Nitrii zur Reaktion bringt und anschliessend die Reaktion mit Ammoniumchloridlösung quencht.

Die Acetylcinnamat-Zwischenprodukte der Formel III werden unter Anwendung von Knoevenagel-Kondensations-bedingungen hergestellt. Im allgemeinen werden zur Herstellung von III geeignet substituierte Aldehyde und Acetoace-tate kondensiert.

Die erfindungsgemässen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu beschränken. Die Temperaturen sind in °C ausgedrückt, die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die 40 Kernresonanzspektren (NMR) geben die chemische Verschiebung (5) an, ausgedrückt als parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard. Die relative Fläche der einzelnen Signale der NMR-Spektren entspricht der Zahl der Wasserstoffatome bestimmter funktioneller 45 Gruppen im Molekül. Die Multiplizität der Signale ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m) oder Doublett (d). Folgende Abkürzungen werden verwendet DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDC13 (Deuterochloroform), ansonsten werden übliche Abkürzungen verwendet. 50 Die IR-Spektren (IR) umfassen lediglich solche Wellenzahlenangaben (cm"1), die für die Identifikation funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gewichts-55 prozent angegeben.

Herstellung der Zwischenprodukte A. Zwischenprodukte der Formel II

60 Beispiel 1

2-Amino-l- (4,5-dihydro-2-oxazolyl) -1-buten

Eine Lösung von 2-Methyl-2-oxazolin (8,5 g; 0,10 Mol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wird mittels einer Spritze zu einer gerührten Suspension von frisch hergestelltem 65 Lithiumdiisopropylamid in 50 ml THF gegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man die Suspension unter einer Stickstoffatmosphäre eine weitere Stunde bei — 78 °C. Dann gibt man Propionitril (10 ml; 0,14 Mol) zu der gerührten Suspension,

und lässt dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Man quencht die Reaktion mit 25 ml einer gesättigten NH4CI-Lösung. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man extrahiert die Wasserwaschflüssigkeit mit Äther, vereinigt die organischen Fraktionen und wäscht sie mit Kochsalzlösung. Die organische Lösung wird über K2C03 getrocknet, filtriert und zu 13 g einer gelben Flüssigkeit eingeengt. Die Destillation (90-95 °C/1 mm Hg) ergibt 6,5 g eines klaren flüssigen Produkts (Ausbeute 70%).

Beispiel 2

2-Amino-1- (4,5-dihydro-4,4-dimelhyl-2- oxazolyl) -1-propen

Eine Lösung von 4,5-Dihydro-2,4,4-trimethyl-2- oxazolin (25 g; 0,22 Mol) und Tetramethylethylendiamin (25,5 g; 0,22 Mol) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78 C unter Rühren zu einer Mischung von Lithiumdiisopropyl-amid (frisch hergestellt aus 0,23 Mol Diisopropylamin und 0,23 Mol n-Butyllithium in 100 ml trockenem THF) gegeben. Die erhaltene weissliche Suspension rührt man bei — 78 C weitere 2,5 Stunden. Zu der Reaktionsmischung gibt man unter Rühren eine Lösung von Acetonitril (15g; 0,35 Mol) in 50 ml THF und lässt die Reaktionsmischung dann auf Raumtemperatur erwärmen. Man quencht die Reaktion mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und gibt Wasser in einer Menge zu, die ausreicht, um alle Feststoffe zu lösen. Man gibt 100 ml Äther zu und trennt die erhaltenen Schichten. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (K2C03), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man 24,9 g einer gelben Flüssigkeit erhält. Die Destillation ergibt in 10%iger Ausbeute das Enaminooxazolinpro-dukt, Siedepunkt 102-105 C/4 mm H.

Beispiel 3

2-Amino-1- (5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-1,3-oxazin-2-yl) -I-buten

Zu einer Lösung von 11,0 mMol Lithiumdiisopropylamid (11,1 g Diisopropylamin; 50 ml 2,4 M n-Butyllithium in n-Hexan) in 100 ml THF, die bei 78 C unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, gibt man eine Lösung von 5,6-Di-hydro-4,4,6-trimethyl-4H- 1,3-oxazin (14,1 g;0,10 Mol) in 100 ml THF. Die Reaktionsmischung rührt man weitere 2 Stunden bei — 78 C und gibt dann eine Lösung von Prop-ionitril (8,3 g; 0,15 Mol) in 50 ml THF zu. Man lässt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und quencht mit 75 ml gesättigter NH4C1-Lösung. Man gibt 100 ml Äther zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie

Tabelle 1

Weitere Zwischenprodukte der Formel II

7 654 837

mit Kochsalzlösung und trocknet sie (K2C03). Nach dem Abfiltrieren des K2C03 liefert das Filtrat beim Einengen im Vakuum 21,2 g einer gelben Flüssigkeit, aus der man nach dem Destillieren 15,5 g (Ausbeute 79%) eines schwach gelben Öls 5 erhält, Siedepunkt 140 °C/4 mm Hg.

Beispiel 4

2-Amino-1- (4,5-dihydro-4-methoxymethyl- 4-methyl-2-oxa-zolyl) -1-hüten io Eine Lösung von 4,5-Dihydro-2,4-dimethyl-4-hydroxy-methyloxazol [10,0 g; 0,78 Mol; zur Synthese dieses Hydroxy-oxazolins, siehe H. Witte and W. Seeliger, Angew.-Chem., Int. Ed., 11,287 (1972); J. Nys and J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Beiges., 65,377 (1956) in 100 ml THF tropft man unter Rüh-15 ren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur zu einer Suspension von Natriumhydrid (3,6 g einer 57%igen Suspension in Mineralöl) in 40 ml trockenem THF. Die erhaltene Suspension rührt man 3 Stunden unter der Stickstoffatmosphäre und gibt dann eine Lösung von Methyl-2o jodid (12,1 g; 0,08 Mol) in 25 ml THF zu und lässt die Mischung anschliessend über Nacht rühren. Man gibt 100 ml Äther zu, trennt danach die Schichten und wäscht die organische Schicht zweimal mit Wasser und anschliessend mit Kochsalzlösung. Die organische Schicht wird getrocknet 25 (K2C03), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man 8,4 g einer gelben Flüssigkeit erhält, die bei der Destillation zu 4,4 g (Ausbeute 39%) einer klaren Flüssigkeit führt, Siedepunkt 90 °C/10 mm Hg.

Zu einer gekühlten, ( — 78 °C) Mischung von Lithiumdi-30 isopropylamid (27 mMol, hergestellt aus 2,7 g des Amins und 11,3 ml 2,4 M n-Butyllithium in n-Hexan) in 10 ml THF gibt man unter Rühren eine Lösung des gemäss obigen Verfahren hergestellten Oxazolinzwischenprodukts (3,6 g; 25 mMol). Die erhaltene gelbe Mischung rührt man 1,5 Stunden bei 35 _78 c und gibt dann Propionitril (2,8 g; 0,05 Mol) in 10 ml THF zu. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und quencht sie mit gesättigter NH4C1-Lösung. Die Reaktionsmischung wird dann wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben aufgearbeitet und destilliert, wobei man 1,2 g (Ausbeute 25%) des Enaminooxazolinprodukts erhält, Siedepunkt 120 °C/1 mmHg.

Weitere Zwischenprodukte der Formel II, die gemäss den • in den voranstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

40

LiCH

'«2

+ R CN

■ ^ 1 'f2'"

A

Z (XI)

Beisp.

R

R1

R2

m

R5

n

Sdp. ( °C/0,1 mm) Schmp.

5

Me

Et

0

—

1

70-72

6

Me

H

Et

0

-

1

- -

7

H

Et

0

-

2

_ • _

8

H

Et

1

Et

1

- -

654 837

8

Fortsetzung Tabelle 1

Beisp.

R

R1

R2

m

R5 n

Sdp. ( "C/0,1 mm)

Schmp.

9

MeOCH2

Me

0

2

-

10

H

Me

Ph

0

- 1

-

11

Me

CHMez

0

- 1

80

58- 61

12

Me

CMe3

0

- 1

-

132-133

13

Me

Ph

0

- 1

-

74- 75

14

Me

2-thienyl

0

- 1

107

69- 70

15

H

Et

1

Ph 1

175 (bei 2,5 mm)

-

B. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III

Beispiel 16 Ethyl a-Acetyl-3-nitrocinnamat

Eine Reaktionsmischung, enthaltend m-Nitrobenzalde-hyd (151g; 1,0 mol), Ethylacetoacetat (130 g; 1,0 Mol), Pi-peridin (4 ml) und Eisessig (12 ml) in 200 ml Benzol wurde 2,5 Stunden unter gleichzeitiger Entfernung von Wasser (19 ml) mit Hilfe eines Wasserabscheiders unter Rückfluss erhitzt. Die dunkelbraune Reaktionslösung lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht sie dann mehrere Male

15

mit Wasser und engt sie im Vakuum ein, wobei man einen dunkelgelben Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert, man erhält 182 g (69%) eines gelben Feststoffs, Schmelzpunkt 103-106°C. Literaturschmelzpunkt 20 110 ~C, S. Ruhemann, J. Chem. Soc., 83,717 (1903).

Weitere Zwischenprodukte der Formel III, die gemäss dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Weitere Zwischenprodukte der Formel III

O

II

R3-CHO + CH3CCH2C02R4-

R3

R402C H,C-^C

O

(III)

Sdp.

Beisp.

R3

R4

('C/0,1 mm)

Schmp. ( °

17

m-nitrophenyl i-propyl

—

18

m-nitrophenyl butyl

-

19

m-nitrophenyl methoxyethyl

-

20

m-nitrophenyl dimethylamino-

-

ethyl

21

2-nitrophenyl ethyl

-

59,5-61,5

22

cyclohexyl ethyl

160-170

-

23

1-naphthyl ethyl

120-130

-

24

3-indolyl ethyl

-

121-122,5

25

2-furanyl ethyl

118-120

-

26

2-thienyl ethyl

110-120

-

27

3-pyridyl ethyl

145-165

-

28

2-bicycloheptenyl ethyl

134-140

-

29

phenyl ethyl

97

-

30

m-cyanophenyl ethyl

130-160

-

31

o-chlorophenyl ethyl

-

32

m-hydroxy-p-nitro-

ethyl

-

phenyl

33

o-fluorophenyl ethyl

130

-

34

m-chlorophenyl ethyl

120-123

-

35

m-trifluoromethyl-

ethyl

100-110

-

phenyl

36

p-hydroxy-m-nitro-

ethyl

-

phenyl

37

o-methoxyphenyl ethyl

-

38

m-methylphenyl ethyl

140

-

Fortsetzung Tabelle 2

2

Beisp.

R3

9

Sdp.

R4

( °C/0,1 mm)

Schmp. ( °C)

39

g-hydroxy-m-methoxy ethyl

—

110-112

40

p-acetomidophenyl ethyl

-

41

m-methylsulfonyl ethyl

-

42

m-trifluoromethyl-sulfonylphenyl ethyl

—

43

o-chloro-m-nitro-phenyl ethyl

—

44

o-nitrophenyl methyl

-

45

m-nitrophenyl methyl

-

145-146

46

m-nitrophenyl n-propyl

-

47

m-nitrophenyl

2-chloroethyl

-

68- 76

654 837

Herstellung der Endprodukte

Beispiel 48

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl -2- oxazolyl) -6- ethyl

I,4-dihydro-2-methyl -4- (3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat Eine Reaktionsmischung, enthaltend Ethyl a-acetyl-3-ni-

trocinnamat (Beispiel 15; 13,2 g; 50 mMol), 2-Amino-l-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -1-buten (Beispiel 5; 8,4 g, 50,0 mMol) und 75 ml Äthanol wird 19 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum zu 21,0 g eines gelben Feststoffes eingeengt, der aus wässrigem Äthanol umkristallisiert 17,4 g (Ausbeute 84%) gelber Kristalle liefert, Schmelzpunkt 162-163 °C.

Analyse für C22H27N305:

C H N berechnet: 63,91 6,59 10,17 gefunden: 63,90 6,58 10,13.

Diese Verbindung und weitere erfmdungsgemässe Dihy-drooxalyldihydropyridin-Basen können auf einfache Weise in ihre Hydrochloride überführt werden, indem man eine Lösung der Base in Isopropanol mit wässriger HCl behandelt und anschliessend wie üblich aufarbeitet und reinigt.

Die Überführung obiger Base in ihr Monohydrochlorid ergibt einen gelben Feststoff, Schmelzpunkt 234-235 °C. Analyse für C2->H->7N305 • HCl:

C H N berechnet: 58,73 6,27 9,34 gefunden: 58,76 6,43 9,36 NMR(DMSO-d6):

1.21 (6,t[7.0 Hz]); 1.24 (3,s); 1.51 (3,s); 2.39 (3,s); 2.86 (2,m); 4.08 (2,q [7.0 Hz]); 4.58 (2,s); 5.32 (l,s); 7.59 (l,t [8.1 Hz]); 7.97 (2,m); 8.28 (l,m); 10.64(1,bs); 12.60 (l,bs). IR(KBr):

1065,1125, 1230,1270,1350,1440,1490,1530,1585, 1605,1700 und 2980 cm-1.

Beispiel 49

Ethyl5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro -2-methyl-4-(3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat

Eine Mischung von 2-Amino-l-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-1-buten (Beispiel 1; 5,0 g, 35,7 mMol) und Ethyl a-acetjd-3-nitrocinnamat (Beispiel 15; 9,4 g, 35,7 mMol) in 75 ml Äthanol wird 23 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum liefert 16,6 g eines gelben Feststoffes. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man

II,3 g (82% Ausbeute) eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt 149-150 "C.

Analyse für C20H23N3O5:

C H N berechnet: 62,33 6,02 10,91 gefunden: 62,23 5,96 10,75

2o Die Überführung obiger Base in das Hydrochlorid erfolgt durch Behandlung einer Lösung der Base in Isopropanol mit 10%iger wässriger HCl. Die Reaktionslösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der aus Methanol umkristallisiert einen gelben Fest-25 stoff liefert, Schmelzpunkt 206-207 °C.

NMR (CF3COOH):

1.42 (6,t [7.4 Hz]); 2.49 (3,s); 3.01 (2,q [7.4 Hz]; 4.11 (2,t [9.0 Hz]); 4.39 (2,q [7.4 Hz]); 5.17 (2,t [9.0 Hz]); 5.20 (l,s); 7.75 (2,m); 8.12 (l,bs); 8.21 (l,m) M; 8.36 (l,m); 8.71 (l,bs). 30 IR (KBr):

1070,1130,1230,1260,1285,1350,1435,1490,1530, 1590,1610,1700 und 2980 cm-'.

Beispiel 50

35 Ethyl 5-[4,5-dihydro-4-(methoxymethyl) -4-methyl-2-oxazo-lyl] -6-ethyl-l ,4-dihydro-2-methyl- 4- ( 3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat Monohydrochlorid

Eine Mischung von 2-Amino -l-(4,5-dihydro-4-methoxy-methyl -4- methyl-2-oxazolyl) -1-buten (Beispiel 4; 0,9 g, •»o 4,6 mMol) und Ethyl a-acetyl-3-nitrocinnamat (Beispiel 15; 1,2 g, 4,0 mMol) in 10 ml Äthanol wird 23 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum zum Rohprodukt, das ein gelbes Ol darstellt, eingeengt. Die rohe Base wird in das Hydrochlorid überführt (Isopropanol « und 10%ige HCl), das nach Umkristallisation aus Äthanol 0,25 g (Ausbeute 11,3%) eines gelben Feststoffs liefert, Schmelzpunkt 257-258 °C (Zersetzung).

Analyse für C23H29N306 • HCl:

C H N so berechnet: 57,56 6,31 8,76 befunden: 57,34 6,25 8,46

NMR (DMSO-d6):

1.22 (6,m); 1.44 (3,s); 2.37 (3,s); 2.78 (2,m); 2.92 (3,s); 3.27 (2,m); 4.10 (2,q [7.4 Hz]); 4.48 (l,d [8.2 Hz]);

ss 4.70 (l,d [8.2 Hz]); 5.31 (l,s); 7.75 (2,m); 8.10 (l,m); 8.28 (l,m); 10.52 (1, bs).

IR (KBr):

1068,1125,1225,1280,1350,1440,1450,1470,1495, 1532,1595,1620,1642 und 2980 cm-1.

60

Beispiel 51

Ethyl5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -1,4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat Monohydrochlorid

65 Eine Mischung von 2-Amino-l-(4,5-dihydro-4,4-dime-thyl-2- oxazolyl)-1-propen (Beispiel 2; 2,9 g, 18,8 mMol) und Ethyl a-acetyl-3-nitrqcinnamat (Beispiel 15; 4,9 g, 18,8 mMol) in 20 ml Äthanol wird 18 Stunden unter Rück

654 837

10

fluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zum Rohprodukt, das ein oranges Öl darstellt, eingeengt. Die rohe Base wird in das Hydrochlorid überführt (Isopropanol und 10%ige wässrige HCl), das nach Umkristallisation aus wäss-rigem Äthanol 4,25 g (Ausbeute 52%) eines gelben kristallinen Produktes liefert, Schmelzpunkt 236 °C (Zersetzung).

Analyse für C21H25N3O5 • HCl:

C -H N berechnet: 57,87 6,02 9,65 befunden: 57,71 6,23 9,62

NMR (DMSO-d6):

1.19 (3,t [6.6 Hz]); 1.24 (3,s); 1.47 (3s); 2.36 (3,s); 2.44 (3,s); 4.09 (2,q [6.6 Hz]); 4.53 (2,s); 5.20 (l,s); 7.76 (2,m); 8.09 (l,m); 8.25 (l,m); 10.50 (l,bs).

IR (KBr):

1025,1125,1240,1260,1350,1445,1485,1530,1590, 1605,1700 und2980 cm-'.

Beispiel 52

Ethyl 5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl -4( H)-l ,3-oxazin -2-yl)-6-ethyl-1,4-dihydro -2- methyl-4-(3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat Monohydrochlorid

Eine Mischung von 2-Amino-l-(5,6-dihydro- 4,4,6-tri-methyl-4H-l,3-oxazin -2-yl)-l-buten (Beispiel 3; 4,90 g, 25,0 mMol) und Ethyl a-acetyl-3-nitrocinnamat (Beispiel 15;

6,58 g, 25,0 mMol) in 75 ml Äthanol wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Einengen im Vakuum ergibt einen gelben Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert 8.9 g (81 % Ausbeute) eines gelben Produkts liefert, Schmelzpunkt 5 159-163°C.

Die Base wird in gleicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben in das Hydrochlorid überführt, wobei man ein gelbes, festes Monohydrochlorid erhält, Schmelzpunkt 259-260 °C (Zersetzung).

10 Analyse für C24H3|N305 • HCl:

C H N berechnet: 60,31 6,75 8,80 gefunden: 60,49 6,78 8,59

NMR (DMSO-dfl):

15 1.19 (9,m); 1.40 (6,s); 1.90 (2,m); 2.36 (3,s); 2.60 (2,m); 4.06 (2,q [7.0 Hz]); 4.83 (l,m); 4.92 (l,s); 7.68 (2,m); 8.09 (2,m);9.80(l,bs).

IR (KBr):

1070,1105,1125,1220,1265,1350,1485,1530,1605, 20 1620,1695 und2975 cm-'.

Beispiele für weitere erfindungsgemässe Verbindungen sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Diese Verbindungen wurden unter Anwendung der in den Beispielen 48-52 beschriebenen Verfahren hergestellt.

25

Tabelle 3

Weitere Verbindungen der Formel 1

R402C

H3c^b

-* I

Beisp.

R

R1

R2

R3

R4

m

R5

53

H

Et

3-N02Ph

Me

0

54

Me

Et

2-furanyl

Et

0

-

55

Me

Et

4-N02Ph

Et

0

-

56

Me

Et

Ph

Et

0

-

57

Me

Et

2-FPh

Et

0

-

58

Me

Me i-Pr

3-N02Ph

Et

0

—

59

Me

Me t-Bu

3-N02Ph

Et

0

—

60

Me

Ph

3-N02Ph

Et

0

61

Me

2-thienyl

3-N02Ph

Et

0

-

62

Me

Et

2-Cl-5-N02Ph

Et

0

—

63

Me

Et

3-ClPh

Et

0

-

64

Me

Et

3-CFjPh

Et

0

-

65

Me

Et

2-thienyl

Et

0

66

Me

Et

4-OH-3-MeOPh

Et

0

—

67

Me

Et

3-MePh

Et

0

—

68

Me

Et

1-naphthyl

Et

0

-

69

Me

Et

3-pyridyl

Et

0

-

70

Me

Et

2-ClPh

Et

0

-

71

Me

Et

3-CNPh

Et

0

-

72

Me

Et

2-MeOPh

Et

0

-

73

Me

Et

2-bicycloheptenyl

Et

0

-

74

Me

Et cyclohexyl

Et

0

-

11

654 837

Fortsetzung Tabelle 3

lfcisp.

R

R1

R2

R1

R4

m

R5

75

Me

Et

4-AcNHPh

Et

0

_

76

Me

Et

3-0H-4-N02Ph

Et

0

—

77

Me

H

Me

4-isobutylphenyl

Et

1

Ph

78

H

CHUOMe

Et

4-propoxyphenyl

Et

0

-

79

Me

Et

3-ethylphenyl

MeOCH2CH2

0

-

80

Me

Et

3-CH3S02Ph

Me2NCH2CH2

0

—

81

Me

CH->OMe

Et

3-CF3S02Ph

Et

0

—

82

Me

CHUOMe

Et

4-CF3S02Ph

MeOCH2CH2

0

-

83

Me

Et

3-indolyI

Et

0

-

84

Me

Et

4-0H-3-N02Ph

Et

0

—

85

H

Et

3-N02Ph i-Pr

0

—

86

H

Et

3-N02Ph

MeOCH2CH2

0

—

87

H

Et

3-N02Ph

C1CH2CH2

0

—

88

H

Et

3-N02Ph

Et

1

Ph

89

H

Et

3-NO,Ph

H2NCH2CH2

0

-

Die physikalischen Eigenschaften der in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4

Physikalische Eigenschaften von Verbindungen der Formel I

Analyse

Beisp. Name Schmp. ( JC) ber. gef.

53

Methyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl) -6-

201-202

c,

55.96

55.99

ethyl-l,4-dihydro-2-methyl- 4- (3-nitro-

H,

5.44

5.60

phenyl) -3-pyridincarboxylat monohy

N,

10.31

10.03

drochlorid

54

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

138.5-140

c,

67.02

66.88

oxazolyl) -6-ethyl-4- (2-furanyl) -1,4-di-

H,

7.31

7.36

hydro-2-methyl-3- pyridincarboxylat

N,

7.82

7.97

55

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

246-248

c,

58.73

58.36

oxazolyl) -6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-

H,

6.28

6.63

4- (4-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat

N,

9.34

9.40

monohydrochlorid

56

Ethyl 5-(4,5-dihydro- 4,4-dimethyl-2-

147-149

c,

71.71

71.69

oxazolyl) -6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-

H,

7.66

4-phenyl-3-pyridincarboxylat

N,

7.60

7.48

57

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

175-177

c,

62.48

62.41

oxazolyl) -6-ethyl-4- (2-fluorophenyl) -

H,

6.68

6.70

1,4-dihydro-2-methyl-3- pyridincarb

N,

6.63

6.51

oxylat monohydrochlorid

58

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

216-217

c,

59.55

59.45

oxazolyl) -l,4-dihydro-2-methyl-6- (1-

H,

6.52

6.72

methylethyl) -4-(3-nitrophenyl) -3-pyr

N,

9.06

9.41

idincarboxylat monohydrochlorid

59

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

155-157

c,

65.29

64.90

oxazolyl) -6- (1,1-dimethylethyl) -1,4-di-

H,

7.08

7.17

hydro-2-methyl-4- (3-nitropyridincarb-

N,

9.52

9.17

oxylat

60

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

112-113

c,

67.67

67.73

oxazolyl)- l,4-dihydro-2-methyl-4- (3-

H,

5.90

5.86

nitrophenyl) -6-phenyl-3-pyridincarb-

N,

9.11

9.04

oxylat

61

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

143-145

c,

57.20

57.17

oxazolyl) -l,4-dihydro-2-methyl-4- (3-

H,

5.21

5.31

nitrophenyl) -6- (2-thienyl) -3-pyridin-

N,

8.34

8.06

carboxylat monohydrochlorid

62

Ethyl 4-(2-chloro-5-nitrophenyl)- 5-(4,5-

220-224

c,

54.56

54.59

dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-

H,

5.62

5.70

ethyl-1,4-dihydro-2- methyl-3-pyri-

N,

8.68

8.58

dincarboxylat monohydrochlorid

654 837

Fortsetzung Tabelle 4

12

Analyse

Beisp. Name Schmp. (°C) ber. gef.

63

Ethyl 4-(3-chlorophenyl) -5- (4,5-dihy-

170-172.5

c,

65.58

65.62

dro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-

H,

6.75

6.73

1,4-dihydro-2-methyl- 3-pyridincarb-

N,

6.95

6.84

oxylat

Cl,

8.80

8.83

64

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyI-2-

78- 81

c,

63.30

62.95

oxazolyl) -6-ethyl- l,4-dihydro-2- methyl-

H,

6.24

6.29

4- [3- (trifluoromethyl) phenyl]- 3-pyr-

N,

6.42

6.12

idincarboxylat

65

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

155-158

c,

64.14

63.92

oxazolyl) -6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-

H,

7.00

7.06

4-(2-thienyl-3-pyridincarboxylat

N,

7.48

7.17

66

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

182-185

c,

66.65

66.28

oxazolyl)- 6-ethyl-l,4-dihydro-4- (4-hy-

H,

7.30

7.32

droxy-3-methoxyphenyl)-2-methyl-

N,

6.76

6.54

3-pyridincarboxylat

67

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

162-163

c,

72.23

72.01

oxazolyl) -6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-

H,

7.91

7.97

4- (3-methylphenyl) -3-pyridincarboxylat

N,

7.33

7.25

68

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

236-238

c,

68.63

68.79

oxazolyl) -6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-

H,

6.87

6.65

4- (1-naphthalenyl)- 3-pyridincarboxylat

N,

6.16

5.87

monohydrochlorid

69

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-

161.5-163.5

c,

67.94

67.70

oxazolyl)- 6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyI-

H,

7.39

7.48

4- (3-pyridinyl)- 3-pyridincarboxylat

N,

11.32

11.22

H20,0.49

0.5

70

Ethyl 4-(2-chlorophenyl) -5- (4,5-dihy-

179-182

c,

60.15

59.78

dro -4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-

H,

6.43

6.18

1,4-dihydro-2-methyl-3- pyridincarb

N,

6.38

6.40

oxylat monohydrochlorid

Cl, 16.14

16.13

71

Ethyl 4-(3-cyanophenyl)-5-(4,5-dihydro-

179-181

c,

70.21

70.15

4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6- ethyl-1,4-

H,

6.92

dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat

N,

10.68

10.54

72

Ethyl 5-(4,5-dihydro- 4,4-dimethyl- 2-

230

c.

63.52

63.22

oxazolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro- 4-(2-

H,

7.19

7.20

methoxyphenyl) -2- methyl-3-pyr-

N,

6.45

6.24

idincarboxylat monohydrochlorid

73

Ethyl 4-(bicyclo [2.2.1] hept-5-en- 2-yl)-

165-166.5

c,

71.84

72.22

5-(4,5-dihydro -4,4- dimethyl-2-oxazo-

H,

8.39

8.34

lyl) -6-ethyl-1,4-dihydro- 2-meth-

N,

7.29

7.33

yl-3-pyridincarboxylat

74

Ethyl 4-cyclohexyl-5- (4,5-dihydro- 4,4-

205-208

c,

64.30

64.14

dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-1,4-dihy-

H,

8.59

8.56

dro- 2-methyl-3-pyridincarboxylat mo

N,

6.82

6.42

nohydrochlorid

75

Ethyl 4-[4-(acetylamino)phenyl]- 5-(4,5-

240.5-241

c,

60.62

60.51

dihydro- 4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-

H,

7.10

7.17

ethyl-l,4-dihydro-2-methyl -3- pyridin

N,

8.84

8.51

carboxylat monohydrochlorid

H20, 2.84

2.70

76

Ethyl 5-(4,5-dihydro- 4,4-dimethyl- 2-

145.5-146

c,

61.53

61.69

oxazolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro- 4-(3-

H,

6.34

6.35

hydroxy-4-nitrophenyl) -2- methyl -3-py

N,

9.79

9.78

ridincarboxylat

83

Ethyl 5-(4,5-dihydro- 4,4-dimethyl- 2-

124.5-125

c,

68.32

68.67

oxazolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro- 4-( 1H-

H,

7.57

7.45

indol-3-yl)- 2-methyl-3- pyridincarboxy

N,

9.56

9.62

lat ethanolat-hemihydrat

H20, 2.05

1.97

84

Ethyl 5-(4,5-dihydro- 4,4-dimethyl-2-

134.5-135

c,

56.72

56.62

oxazolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro- 4-(4-

H,

6.06

6.08

hydroxy-3-nitrophenyl)-2-methyl-3-pyr-

N,

9.02

8.82

idincarboxylat monohydrochlorid

13 654 837

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Analyse

Beisp. Name Schmp. ( °C) ber. gef.

85 1-Methylethyl 5-(4,5-dihydro- 2-oxazo-

160-161

c,

63.17

63.15

lyl) -6- ethyl-1,4-dihydro- 2-methyl-4- (3-

H,

6.31

6.38

nitrophenyl)- 3-pyridincarboxylat

N,

10.52

10.27

86 2-methoxyethyl 5-(4,5-dihydro-2- oxa

190-191

c,

55.82

55.65

zolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro- 2-methyl-4-

H,

5.80

5.77

(3-nitrophenyl)- 3-pyridincarboxylat

N,

9.30

monohydrochlorid

88 Ethyl 5-(4,5-dihydro -5- phenyl- 2-oxa-

193-195

c,

62.72

62.59

zolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro- 2-methyl-4-

H,

5.67

5.65

(3-nitrophenyl)- 3-pyridincarboxylat

N,

8.44

8.33

monohydrochlorid.

C

Claims

654 837

PATENTANSPRÜCHE 1. Dihydropyridylimidatester der Formel worin

R und R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-niedrigalkyl-gruppe stehen;

R2 eine Niedrigalkyl-, Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet;

R3 für Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, Bicycloalkenyl mit 7-9 C-Atomen, Heteroaryl oder Aryl steht;

R4 für Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy-niedrigalkyl, Amino-niedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl oder Di-niedrigalkylami-noniedrigalkyl steht;

R5 Niedrigalkyl oder Aryl bedeutet;

m für Null oder 1 steht; und n für Null, 1 oder 2 steht, und deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 Furanyl, In-dolyl, Pyridyl, Thienyl, Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl ist, wobei die Substituenten am Phenyl Acetamino, CrC4-Alkyl, C|-C4-Alkoxy, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl und Methylsul-fonyl sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 für Niedrigalkyl, R3 für 3-Nitrophenyl, m für Null und n für 1 stehen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-di-hydro- 4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l,4-dihydro -2-me-thyl-4- (3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-di-hydro- 4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-4- (2-furanyl) -1,4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-di-hydro- 4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l,4-dihydro -2-me-thyl-4- (4-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-di-hydro-4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l,4-dihydro-2-me-thyl-4-phenyl-3-pyridincarboxylat.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-di-hydro-4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-4- (2-fluorphe-nyl)-1,4- dihydro-2-methyl-3- pyridincarboxylat.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-di-hydro-4,4-dimethyl-2- oxazolyl) -1,4-dihydro-2-methyl-6-(1-methylethyl) -4- (3-nitrophenyl)-3- pyridincarboxylat.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro- 4,4-dimethyI-2-oxazolyl) -6- (1,1-dimethylethyl) -

1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- oxazolyl) -l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl) -6-phenyl-3- pyridincarboxylat.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl) -6- (2-thienyI)-3- pyridincarboxylat.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro-5-phenyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l,4-dihydro-2- me-thyl-4- (3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 4-(2-

chlor-5-nitrophenyl) -5- (4,5-dihydro-4,4- dimethyl-2-oxa-zolyl) -6- ethyl-l,4-dihydro-2-methyl- 3-pyridincarboxylat.
15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 4-(3-chlorphenyl) -5-(4,5-dihydro-4,4- dimethyl-2-oxazolyl)- 6-

5 ethyl- l,4-dihydro-2- methyl-3- pyridincarboxylat.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l ,4-dihydro-2-methyl-4- [3- (trifluormethyl) phenyl] -3-pyridincarboxylat.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-

io dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l ,4-dihydro-2-

methyl-4- (2-thienyl) -3-pyridincarboxylat.
18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- oxazolyl) -6-ethyl-l,4-dihydro-4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -2-methyl-3- pyridincarb-

15 oxylat.
19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- oxazolyl) -6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4- (3-methylphenyl)- 3-pyridincarboxylat.
20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-

20 dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l ,4-dihydro-2-

methyl-4- (1-naphthyl) -3-pyridincarboxylat.
21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- oxazolyl) -6-ethyl-l ,4-dihydro-2-methyl-4- (3-pyridyl) -3-pyridincarboxylat.

25 22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 4-(2-chlorphenyl) -5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)- 6-ethyl-1,4-dihydro-2- methyl-3-pyridincarboxylat.
23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 4-(3-cy-anophenyl) -5- (4,5-dihydro-4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6-

30 ethyl-1,4-dihydro- 2-methyl-3- pyridincarboxylat.
24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-1,4-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)- 2-methyl-3- pyridincarboxylat.
25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 4-(bi-

35 cyclo [2,2,1] hept-5-en-2-yl)- 5-(4,5-dihydro -4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro-2-methyl -3- pyridincarboxylat.
26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 4-cyclo-hexyl-5- (4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-1,4-

40 dihydro -2- methyl-3-pyridincarboxylat.
27. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 4-[4-(acetylamino)phenyl]-5-(4,5-dihydro -4,4,- dimethyl-2-oxa-zolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro -2- methyl-3-pyridincarboxylat.
28. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-

45 dihydro -4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro -4-

(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-2-methyl-3-pyridincarboxylat.
29. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro -4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6- ethyl-l,4-dihydro-4-( 1 H-indol-3-yl) -2-methyl-3-pyridincarboxylat.

50 30. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro -4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6- ethyl-l,4-dihydro-4-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-methyl-3-pyridincarboxylat.
31. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Methyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro-2-methyl -4- (3-ni-

55 trophenyl)-3-pyridincarboxylat.
32. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl) -6- ethyl-1,4-dihydro-2-methyl -4- (3-nitrophenyl) -3-pyridincarboxylat.
33. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-[4,5-

60 dihydro-4- (methoxymethyl)-4-methyl-2-oxazolyl] -6-ethyl-

1,4-dihydro -2- methyl-4-(3-nitrophenyl) -3- pyridincarboxylat.
34. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl -2- oxazolyl) -1,4- dihydro-2,6-dime-

65 thyl-4- (3-nitrophenyl)-3- pyridincarboxylat.
35. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ethyl 5-(5,6-dihydro -4,4,6-trimethyl-4H-l,3- oxazin-2-yl)6-ethyl-1,4-dihydro -2- methyl-4-(3-nitrophenyl)- 3-pyridincarboxylat.

3

654 837

(III)

(II)

(III)

worin

R3 für Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, Bicycloalkenyl mit 7-9 C-Atomen, Heteroaryl, Aryl steht, und i5 R4 für Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy-niedrigalkyl, Amino-Niedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl oder Diniedrigalkylami-no-niedrigalkyl steht, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 40.
43. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach ei-2o nem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R5

25

O-ICHÎb (IV)

MCE2

,7^
36. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Methylethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl) -6- ethyl-l,4-dihydro-2-methyl -4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat.
37. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Methoxy-ethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl) -6-ethyl-1,4-dihydro-2-me-thyl -4- (3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat.
38. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-37.
39. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 38 zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen, wie Angina oder Hypertension, enthaltend pro Dosiseinheit 5-500 mg einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-37, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen, inerten Träger.
40. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worin R, R1, R2, R5, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, zusammen mit einer Verbindung der Formel worin R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, erhitzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
41. Verbindungen der Formel

30

worin R, R', R5, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und M für ein Metall steht, mit R2-C s N, worin R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und anschliessend die Reaktion mit Ammoniumchlo-35 ridlösung quencht, die erhaltene Verbindung der Formel II, worin R, R1, R2, R5, m und n wie oben definiert sind, zusammen mit einer Verbindung der Formel III, worin R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, erhitzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls 40 in ihre Säureadditionssalze überführt.
44. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-37, dadurch gekennzeichnet, dass man • eine Verbindung der Formel

R3CHO

45

R5

r2K

ti?

(Ii)

worin

R und R1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-niedrigalkyl-gruppe stehen;

R2 eine Niedrigalkyl-, Phenyl oder Thienylgruppe bedeutet;

R5 eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe bedeutet;

m für Null oder 1 steht; und n für Null, 1 oder 2 steht, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 40.
42. Verbindungen der Formel worin R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel so CH3COCH2COOR4

worin R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Ammoniak oder Aminen kondensiert, die erhaltene Verbindung der Formel III zusammen mit einer Ver-55 bindung der Formel II, worin R, R1, R2, R5, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, erhitzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
45. Verfahren nach einem der Ansprüche 40,43 oder 44, 60 worin die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

65