KR880001999B1 - 디히드로피리딜 씨클릭 이미데이트 에스테르 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

디히드로피리딜 씨클릭 이미데이트 에스테르 화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Description

디히드로피리딜 씨클릭 이미데이트 에스테르 화합물 및 그의 제조방법
본 발명은 디히드로피리딜 시클릭 이미데이트 에스테르 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 헤테로 시클릭 탄소화합물은 치환된 1, 4-디히드로피리딘 부분의 5위치에 직접 결합된 시클릭 이미데이트 에스테르(cyclic imidate ester)이며, 생체 영향 특성을 갖는다.
종래 선행 기술들은 지난 10여년동안 개선되어 왔는데, 여기에는 칼슘 길항 특성을 갖으며 심장혈관 질환의 치료에 유용한 4-아릴-1, 4-디히드로피리딘 계열의 화합물이 포함되어 있다. 이 같은 칼슘차단 효과는 혈관 확장을 통해 본 화합물이 협심증과 고혈압 치료에 유용하도록 만드는 것 같다.
이들 화합물의 구조는 대표적으로 하기식 1의 니페디핀(nifedifine)으로 나타낼수 있는데, 이의 화학명은 4-(2'-니트로페닐)-2, 6-디메틸-3,5-디카르보메톡시-1,4-디히드로피리딘이다.
Figure kpo00001
니페디핀 및 이와 관련된 약간의 4-아릴-1, 4-디히드로피리딘은 1969년 12월 23일자 허여된 미합중국특허 제 3, 485, 847호에 개시된 화합물이다. 그후, 다수의 특허가 출현하였는데, 이들 특허에는 여러 치환기들이 디히드로피리딘 부분의 여러 고리위치에 결합된 1, 4-디히드로-피리딘이 포함되어있다.
본 발명에 관련이 있는 최근에 특허된 화합물들은 일반식 2로 나타낼수 있다.
Figure kpo00002
보서트(Bossert)등의 1970년 1월 6일자 특허된 미합중국특허 제 3,448,359호 및 1971년 4월 13일 특허된 특허 제 3, 574, 843호에는 R2및 R4가 알콕시알킬기인 화합물이 기술되어 있다.
무라카미(Murakami)등의 독일연방공화국 공개공보 제 2, 407, 115호에는 R2가 아미노알킬 복치환체인 화합물이 기술되어 있다.
코지마(Kojima)등의 1980년 9월 2일자 특호 미합중국특호 제 4, 220, 649호에는 R2가 피롤리딘 환인 화합물이 기술되어 있다.
레오브(Loev)등의 1970년 5월 12일자 특허된 미합중국특허 제 3, 511, 847호에는 R3의 성질에 따라 상당한 변화를 갖는 화합물이 목록되어 있다. 또한, 이 특허문헌에는 R2및 R4에 결합된 카르복실기가 카르보닐기로 치환되어 있으나, 이들 화합물은 특허청구 되어 있지 않으며 그의 합성에 필요한 어떠한 제조 방법도 기재 되어 있지 않다.
테우론(Teulon)등의 1978년 6월 20일자 특허된 미합중국특허 제 4, 096, 270호에는 R3가 치환된 피리딘 부분인 디히드로피리딘이 기술되어 있다.
요컨대, 본 발명에 관련이 있는 이들 및 선행 특허된 디하이드로피리딘 화합물은 일반식 2로 나타낼 수 있다. 일반적으로, R1, R2, R4및 R5는 알킬기 또는 다른 치환체(예 : 아민디, 에테르기, 메르캅토기 등)를 포함하는 알킬기이다. R3의 특성은 광범위하게 변화되지만 R3가 전자 흡인성 아릴 또는 헤테로시클릭 부분일때 심장 혈관계에 유용한 특성은 극대화되는 것으로 보인다.
마이어(Meyers)와 가벨(Gabel)의 문헌[Heterocycles Vol.11, pages 133-138(1978]에는 1,4-디히드로피리딘의 신규 합성법을 보고 하고 있다. 이 합성법에서는 피리딘환에 유기금속 화합물의 부가를 용이하게 만드는 활성기로서 옥사졸린을 사용하여 1, 4-디히드로피리딘(일반식 3)을 생성시킨다.
Figure kpo00003
이들 화합물은 유용성이 없으며 통상적으로 온화한 산화 조건하에서 피리딘으로 전환된다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물 및 그의 산 부가염을 포함한다.
Figure kpo00004
상기식에서, R 및 R1는 수소, 저급알킬 또는 알콕시알킬기, 탄소수 1내지 4의 저급알킬기 또는 탄소수 1내지 4의 알킬렌 사슬 및 탄소수 1내지 4의 알킬기로된 알콕시알킬기 중에서 독립적으로 선택되며 ; R2는 저급알킬기, 페닐기 또는 티에닐기이며 ; R3는 탄소수 5내지 7의 시클로알킬, 탄소수 7내지 9의 바이시클로알킬, 푸라닐, 인돌릴, 피리딜, 티에닐 등과 같은 헤타릴, 아세트아미노, 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 1내지 4의 알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 나트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설포닐 및 메틸설포닐 등과 같은 치환체가 포함된 페닐기, 페닐 또는 나프틸이며 ; 또는 R4는 상기 정의한 저급알킬기, 알콕시알킬기, 아미노알킬기, 할로알킬기, 탄소수 1내지 4의 알킬렌사슬 및 탄소수 1내지 4이고 질소원자에 결합되어 있는 알킬기 등으로 된 디알킬아미노 알킬기이며 ; R5는 저급알킬기 또는 아릴기이며 ; m은 0 또는 1이고 ; n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 광학 이성체로 존재할 수 있으며 이들 이성체의 라세미체 및 개개의 라세미 변형체 모두가 본 발명의 범주에 포함된다. 이러한 라세미체는 광학적 활성을 갖는 산에 의해 형성되고, 광학적 활성을 갖는 염기로 다시 전환되는 디아스테레오머염의 분리와 같은 공지된 기술로써 개개의 이성체로 분리할 수 있다.
의학 용도의 경우는 약제학적으로 허용되는 산 부가염이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 그 음이온이 이들 염의 독성이나 약물학적 활성에 크게 기여하지는 않는 것이며, 이것은 앞서 언급된 구조의 일반식을 갖는 염기와 약물학적 동등물이다.
산 부가염은 일반식(I)의 유기염기를 산과, 바람직하게는 용액 중에서 접촉하에, 반응시키거나 문헌에 상술 되어 있고 당해 기술분야의 기술자에 의해 용이하게 행해질수 있는 표준 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관에서 행한 약물학 실험에 의해 칼슘이온 통로의 차단제인 것으로 보인다. 현재 몇몇 칼슘이온 차단제가 이들의 삼장 혈관에 대한 유효 효과 때문에 관상 동맥성 심장질환 환자에게 광범위하게 사용되고 있다.
일반식(I)의 화합물을 시험관 내에서 평활근 조직을 사용한 생물학적 실험을 행하여 이들 화합물이 칼슘이온 통로를 특이적으로 차단하는 작용을 갖고 있음을 알수 있다. 본 칼슘이온 차단실험은 기나아 피그(guinea pig)의 평할근 조각을 37℃로 유지 시키고 95% 산소와 5%이산화탄소의 기체로 공기 주입되는 타이로드용액(Tyrodes soluticn)중에서 실시하였다. 본 실험조직을 실험시작 직전에 60분동안 상기 상태에서 평형시킨다. 카바콜(carbachol)에 대한 단일반응을 기록하여 이것을 모든 실험에 있어서의 대조지표(control)로 사용한다.
연속되는 투여 사이에 본 조직은 재평형을 이루고 타이로드용액으로 15분 마다 세척을 한다.
본 화합물의 효과를 연구하기 위하여, 본 조직은 카바콜 첨가전에 10분간 길항제에 노출시킨다. 모든 실험에서 어떤 조직이든 어떤 한가지 농도로된 길항제 만을 실험한다. 결과는 근육 반응을 50%로 억제하는 길항제의 몰농도로 표시한다.
칼슘 길항 작용이 일반적으로 혈관 평활근의 흥분-수축의 연결 반응을 억제하므로, 본 형태의 제제는 보통 혈관확장작용을 일으킨다.
본 발명에서 선택된 화합물(예, 에틸5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1, 4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리미딘카르복실레이트 및 에틸 5-(4, 5-디히드로-2-옥사졸릴)-6-에틸-1, 4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리미딘카르복실레이트)을 신경절이 마비되고 안지오텐신 II(anfiotensin·II)투여된 래트(rat ; Deitchman의 다수, J,Pharmacol.Metheds, 3, 311-321(1980)에서 실험하여 혈압 강하를 수반하는 혈관 확장이 나타남을 알게 되었다. 그 외에, 본 화합물들은 심장 조직을 국소 빈혈에 의한 손상으로부터 보호하는 약물의 효능을 알아보기 위해 개발된 실험 방법으로 시험관 및 생체 내에서 정밀하게 사험되었다. 본 실험은 국소 빈혈된 심근층에서 치사세포의 발생과 고에너지 인산의 점진적 소모의 공지된 관계를 이용한다. 본 선별 실험의 결과 본 화합물들은 항국소빈혈 작용을 갖고 있음을 알게 되었다.
일정 용량 형태의 본 발명의 약제학적 조성물은 무독하고 유효한 일반식(I)화합물 및 알맞은 약제학적 담체가 포함된다. 조성물 중의 일반식(I) 함량은 약 5내지 약 500mg 범위에 포함된다. 본 기술분야의 기술자는 이 같은 일정용량 조성물에 있는 활성 성분의 양을 결정하는데 있어서 투여 동물의 크기뿐 아니라 화학적 성분의 활성도 또한 고려해야만 한다는 사실을 인지할 수 있을 것이다.
일반적으로, 일정 용량 형태의 활성 성분은 약제학적 담체와 공존한다. 본 약제학적 담체는 고체 또는 액체 일수 있다. 고형 담체의 예로는 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트, 수크로오즈, 탈크, 스테아린산, 젤라틴, 한천, 펙틴 또는 아카시아 등이 있다. 액상 담체의 예로는 땅콩기름, 올리브유, 참기름 등이 있다. 마찬가지로, 담체가 희석제에는 글리세릴모노스테아레이트 또는 글리세릴디스테아레이트와 같은 지효성 방출물질(time delay material)단독으로 또는 왁스와 함께 포함 할수 있다.
다양한 형태의 약제학적 제제가 사용될 수 있다. 고형 담체를 사용하는 경우에는 제제를 정제, 결젤라틴 캅셀제 또는 함당청제(lozenge)의 형태로 할수 있다. 고형 담체의 양은 광범위하게 변화되는데 일반적으로 약 25mg 내지 약 1g정도이다. 액상 담체가 사용되는 경우, 제제는 연 젤라틴 캅셀제, 액상 현착제 또는 비경구용 무균현탁제 또는 무균 용액의 형태 일수 있다.
본 발명에 따라 협심증 또는 고혈압 같은 심혈 관장애를 혈관 확장을 통해 치료하는 방법은 무독하고 유효한 일반식(I) 화합물을 포유동물에게 내부로 투여하는 것을 포함한다. 활성 성분은 상기 언급된 바와 같이 일정 용량 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 적합한 출발물질을 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 특히, 본 발명은 다음의 반응 도식에 따라 일반식(I) 화합물 제조 방법을 이용한다.
Figure kpo00005
상기 반응 도식에 있어서, R, R1, R2, R3, R4, R6,m 및 n은 일반식(I)에서 정의된 바와 같다. 일반식(I) 화합물의 바람직한 제조 방법은 중간 부가물(II) 및 (III)을 에탄올 용액중에서 18 내지 24시간동안 환류시키는 것으로 구성된다. 용매의 제거는 고체이면 재결정화에 의해 정제되고, 기름이면 산 부가염으로 전환된후 정제되는 물질을 제공한다. 이런 용이한 반응은 보통의 실험실 또는 용이한 작동 상태에 있는 기구에서 행하여 진다.
본 발명의 방법에 의한 일반식(I) 화합물의 제조는 보통 부가물(II) 및 (III)을 단독으로 또는 여러가지 유기불활성 용매의 존재하에 가열시킴을 포함한다. 알맞은 용매에는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 부탄올, 헥산올, 메탄올, 디메톡시에탄, 에틸렌글리콜 등이 있다. 알맞은 반응 온도는 약 60 내지 150℃이다. 촉매나 축합제는 필요하지 않다.
중간 생성물인 시크릴 이미데이트 에스테르 엔아민(II)는 적절히 금속 치환된 메틸헤테로사이클(IV)을 적절한 니트릴과 반응시킨 다음, 염화암모늄 용액과 반응시킴으로써 제조하는 것이 편리하다.
중간 생성물인 일반식(III)의 아세틸신나메니트 화합물은 공지된 크노베나겔 축합(Knoevenagel condensation)반응 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 통상, 적절히 치환된 알데히드나 아세토아세테이트들을 축합시키면 일반식(III) 화합물을 생성시킨다.
본 발명은 구성하는 화합물 및 그의 제조 방법은 다음의 실시예 및 첨부된 특허청구에 의해 더욱 명확해지는데, 이들은 본 발명을 예시를 위한 것이지 본 발명의 영역이나 범주를 제한하는 것으로 해석해서는 않된다. 전술한 방법들을 예시하기 위해 사용된 다음 실시예에서, 온도를 섭씨로 표시되어 있고 융점도 동일하게 표시되어 있다. 양자 핵자기공명(NMR)스펙트럼 특성은 화학적 변위(δ)를 참조하여 나타내는데, 이것은 내부 표준 참고 물질로서 테트라메틸실란(TMS)를 사용하여 백만분율(ppm)로 표시하였다.
양자 NMR 스펙트럼 데이타에 각종 변위(shift)로 기록된 상대적인 영역은 분자 내의 특정 관능기 형태의 수소원자 갯수에 해당한다. 다양한 변위는 광범위단선(bs), 단선(s), 다중선(m), 또는 이중선(d)로 표시하였다. 사용된 약어는 DMSO-d6(튜테로디메틸설폭사이드), CDCl3(듀테로클로로포름)이며, 다른 것은 종래의 방법과 동일하다. 적외선(IR)스펙트럼은 오직 관능기를 확인할 수 있는 흡수 파장의 숫자(cm-1단위)만을 표시한다.
IR검정은 브롬화칼륨(KBr)을 희석제로 사용하여 실시한다. 원소분석은 중량 %로 나타낸다.
중간 생성물의 합성
A. 일반식(II)인 중간 생성물
[실시예 1]
2-아미노-1-(4, 5-디히드로-2-옥사졸릴)-1-부텐
무수테트라히드로푸란(THF) 100ml중에 녹아 있는 2-메틸-2-옥사졸린(8.5g ; 0.01몰)의 용액을 시린지(syringe)를 통해 THF 50ml 중에 리듐 디이소프로필아미드가 존재하는 현탁액에 교반하면서 가한다. 첨가가 종료된후, 본 현탁액을 질소하에 -78℃로 추가로 한시간 더 교반한다. 이때 프로피오니트릴(10ml ; 0.14몰)을 교반되고 있는 현탁액에 가하는데, 이후 이것을 계속 교반하면서 실온이 되도록 가온한다. 그후 반응을 염화암모늄 포화수용액 25ml로 급냉각(puench)한다. 유기층을 분리하고 물로 세척한다. 세척한 수층을 에테르로 역추출하고, 얻어진 유기부분을 합하여 함수(brine)로 세척한다. 본 유기용액을 건조(K2CO3), 여과, 농축하여 노란색 액체 13g을 산출 하였다. 이를 증류(90-95℃, 1mmHg)하여 맑은 액체(수율 : 70%) 6.5g을 산출 하였다.
[실시예 2]
2-아미노-1(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-1-프로펜
4, 5-디히드로-2, 4, 4-트리메틸-2-옥사졸린(25g : 0.22몰)및 테트라메틸 에틸렌디아민(25.5g : 0.22몰)의 용액을 질소하에 -78℃로 유지하여 리듐 디이소프로필아미드(디이소프로필아민 0.23몰 및 무수 THF 100ml중의 n-부틸리듐 0.23몰로부터 즉시 제도된)혼합물에 교반하면서 가한다. 이 결과 얻어진 백색 현탁액을 -78℃로 2.5시간 더 교반한다. THF 50ml에 아세토니트릴 (15g : 0.35몰)이 들어 있는 용액을 본 교반혼합물에 가하고, 이것을 실온까지 가온한다. 그후 본 반응을 염화암모늄 포화수용액으로 냉각하고 본 혼합물중의 모든 고체를 충분히 용해시킬수 있는 양의 물을 가한다. 에테르 100ml를 가하고 얻어진 각층을 분리한다. 유기층을 함수로 세척하고, 건조(K2CO3), 여과, 진공 농축하여 황색액체 24.9g을 산출 하였다. 이를 증류하여 수율 10%로 엔아미노 옥사졸린(4mmHg 에서 비등점 102-105℃)을 산출한다.
[실시예 3]
2-아미노-1-(5, 6-디히드로-4, 4, 6-트리메틸-4H-1, 3-옥사진-2-일)-1-부텐
THF 100ml에 리듐 디이소프로필아미드 11.0밀리몰(디이소프로필아민 11.1g ; n-헥산중의 2.4M n-부틸리듐 50ml)이 들어 있는 용액에 THF 100ml중에 5, 6-디히드로-4, 4, 6-트리메틸-4H-1, 3-옥사진(14.1g : 0.10몰)이 있는 용액을 질소하에 78℃에서 가한다.
본 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간동안 교반하면서 THF 50ml에 프로피오니트릴(8.3g : 0.15몰)이 들어 있는 용액을 가한다. 본 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 염화암모늄 포화용액 75ml로 급냉각(puench)한다. 에테르 100ml를 가하고, 유기층을 분리하여 함수로 세척하고 건조 시킨다(K2CO3).
K2CO3을 여과하여 제거하고, 본 여과물을 진공하에 농축하여 황색액체 21.2g을 산출한 바, 이것을 증류하여 엷은 황색기름(4mmHg 에서 비등점 140℃)15.5g을 수율 79%로 산출 하였다.
[실시예 4]
2-아미노-1-(4,5-디히드로-4-메톡시메틸-4-메틸-2-옥사졸릴)-1-부텐
THF 100ml에 4, 5-디히드로-2, 4-디메틸-4-히드록시메틸-옥사졸[10.0g :0.78몰. 본 히드록시옥사졸린 합성에는 다음을 참조 : H Witte 및 W.Seeliger, Angew.Chem, Int.Ed.,Vol 11, 287(1972) ; J.Nys및 J.Libeer,Bull.Soc.Chim. Belges, Vo165, 377(1956)]이 들어 있는 용액을 실온에서 질소하에 무수 THF 40ml에 소디움하이드리드(광유중 57%로 현탁된 형태 3.6g)이 들어 있는 교반된 현탁액에 적가한다. 이 결과 얻어진 현탁액을 질소하에 3시간 교반하고, THF 25ml에 메틸아이오다이드(12.1g : 0.08몰)이 들어 있는 용액을 가하고, 본 혼합물을 하루밤 동안 계속 교반한다. 에테르 100ml를 가하고 각층을 분리하여, 유기층을 물로 두차례 세척하고 함수로 세척한다. 본 유기층을 건조(K2CO3)여과, 진공 농축하여 잔류물인 황색액체 8.4g을 산출 하였는바, 이것을 증류하여 맑은 액체 조성물(10mmHg에서 비등점 90℃)4.4g을 수율 39%로 산출 하였다. THF 10ml에 리듐 디이소프로필아미드(27밀리몰, 아민 2.7g 및 n-헥산중에 부티리듐이 들어 있는 2.4M 용액 11.3ml로부터 제조)가 들어 있는 교반냉각(-78℃)된 혼합물에 상기 제조된 옥사졸린중간 생성물(3.6g : 25밀리몰)용액을 가한다. 이 결과 얻어진 황색 혼합물을 -78℃로 1.5시간 교반하면서 THF 10ml중의 프로피오니트릴(2.8g : 0.05몰)을 가한다.
본 화합물을 실온으로 가온하고 염화암모늄 포화용액으로 냉각한다. 본 반응 혼합물을 상기 실시예에서 처럼 처리하고 증류시켜 에나미노옥사졸린(1mmHg에서 비등점 120℃)1.2g을 수율 25%로 산출 하였다.
상기 실시예의 방식을 이용하여 제조할 수 있는 일반식(II)중간 생성물의 추가 실시예가 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
일반식(II)의 중간 생성물
Figure kpo00006
B. 일반식(III)인 중간 생성물
[실시예 16]
에틸 α-아세틸-3-니트로신나메이트
벤젠 200ml에 n-니트로벤즈알데히드(151g : 1.0몰), 에틸아세토아세테이트(130g : 1.0몰), 피페리딘(4ml)및 빙초산(12ml)이 포함된 반응 혼합물을 Dean stark trap 으로 수분(19ml)을 제거하는 동안 2.5시간 환류시킨다. 짙은 갈색의 본 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물로 여러차례 세척한후 진공하에 농축시켜 농황색 고체를 산출한다. 본 고체를 에탄올에서 재결정시켜 황색고체(융점 103-106℃)182g을 수율 69%로 산출 하였다(전문 서적에 기재된 융점 : S.Ruheman,J.Chem. Soc., Vol.83,717(1903)-융점 110℃).
실시예 2에 주어진 방식을 이용하여 제조되는 일반식(III)중간 생성물의 추가 실시예를 표 2에 나타 내었다.
[표 2]
일반식(III)의 중간 생성물
Figure kpo00007
Figure kpo00008
생성물의 합성
[실시예 48]
에틸-5(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트
에틸α-아세틸-3-니트로신나메이트(실시예 15 ; 13.2g,50.0밀리몰), 2-아미노-1(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-1-부텐(실시예 5 ; 8.4g,50.0밀리몰)및 에탄올(75ml)로 구성된. 반응 혼합물을 19시간동안 환류 시킨다. 본 혼합물을 진공하에 농축하여 황색고체 21.0g을 산출 하였는 바, 이것을 에탄올 수용액에서 재결정하여 황색결정(융점 162-163℃)17.4g을 수율 84%로 산출 하였다.
분 석 : (C22H27N3O2)
계산치 : C ; 63.91, H ; 6.59, N ; 10.17
실측치 : C ; 63.90, H ; 6.58, N ; 10.13
본원 발명의 본 디히드로옥살릴 디히드로 피리딘염기나 다른 염기들은 본 염기의 이소프로필 알콜용액을 염산 수용액으로 반응 시키고 종래의 처리 및 정제 과정을 통해 쉽게 이들의 염산염으로 전환된다. 상기 염기를 일염산염으로 전환시켜 황색고체(융점 234-235℃)을 산출 하였다.
분 석 : (C22H27N3O5.HCl)
계산치 : 58.73, H ; 6.27, N ; 9.34
실측치 : C ;58.76, H ; 6.43, N ; 9.36
NMR(DMSO-d6) : 1.21(6,t[7.0Hz]) ; 1.24(3,s) ; 1.51(3,s) ; 2.39(3,s) ; 2.86(2,m) ; 4.08(2,g[7.0Hz]) ; 4.58(2,s) ; 5.32(1,s) ; 7.59(1,t[8.1Hz]) ; 7.97(2,m) ; 8.28(1,m) ; 10.64(1,bs) ;12.60(1,bs).
IR(KBr) : 1065,1125,1230,1270,1350,1140,1490,1530,1585,1605,
1700,2980 cm-1
[실시예 49]
에틸 5-(4, 5-디히드로-2-옥사졸릴)-6-에틸-1, 4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트
에탄올 75ml에 2-아미노-1-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)-1-부텐(실시예 1 : 5.0g, 35.7밀리몰)및 에틸α-아세틸-3-니트로신나메이트(실시예 15 : 9.4g, 35.7밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 23시간 환류시킨다. 본 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색고체 16.6g을 산출하고, 이것을 메탄올에서 재결정하여 황색고체(융점149-150℃)11.3g을 수율 82%로 산출 하였다.
분 석 : (C20H23N3O5)
계산치 : C ; 62.33, H ; 6.02, N ; 10.91
실측치 : C ; 62.33, H ;5.96, N ; 10.75
상기 염기의 염산염으로의 전환은 본 염기의 이소프로판올 용액을 10%염산 수용액과 반응시키는 과정을 수반한다. 본 반응 용액을 여과, 진공 농축하여 황색고체를 얻고, 이것을 메탄올에서 재결정시켜 황색고체(융점 206-207℃)를 산출한다.
NMR(CF3COOH) : 1.42(6,t[7.4Hz]) ; 2.49(3,s) ; 3.01(2,g[7.4Hz]) ; 4.11(2,t[9.0Hz]) ; 4.39(2, g[7.4Hz]) ; 5.17(2,t[9.0Hz]) ; 5.20(1,s) ; 7.75 (2,m ); 8.21(1,m) ; 8.36(1,m) ; 8.71(1,bs).
IR(KBr) : 1070, 1130, 1230, 1260, 1285, 1350, 1435, 1490, 1530, 1610,1700,2980 cm-1
[실시예 50]
에틸 5-[4, 5-디히드로-4-(메톡시메틸)-4-메틸-2-옥사졸릴]-6-에틸-1, 4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 모노히드로클로라이드
에탄올 10ml에 2-아미노-1-(4, 5-디히드로-4-메톡시메틸-4-메틸-2-옥사졸릴)-1-부텐(실시예 4 : 9.9g, 4.6밀리몰)및 에틸α-아세틸-3-니트로신나메이트(실시예 15 : 1.2g,4.0밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 23시간동안 환류한다. 본 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조(粗)생성물인 황색기름을 산출한다. 본 조염기는 염산염(이소프로필알콜 및 10%염산수용액)으로 전환 되는데, 이것을 에탄올에서 재결정하여 황색고체(융점257-258℃)0.25g을 수율 11.3%로 산출 하였다.
분 석 : (C23H28N3O6.HCl)
계산치 : C ; 57.56, H ; 6.31, N ; 8.76
설측치 : C ; 57.34, H ; 6.25, N ; 8.46
NMR(DMSO-d6) : 1.22(6,m) ; 1.44(3s) ; 2.37(3,s) ; 2.78(2,m) ; 2.92(3,s) ; 3.27(2,m) ; 4.10(2.g[7.4Hz]) ; 4.48(1,d[8.2Hz]) ; 4.70(1,d[8.2Hz]) ; 5.31(1,s ; 7.75(2,m) ; 8.10(1,m) ; 8.28(1,m) ; 10.52(1,bs).
IR(KBr) : 1068,1125,1280,1350,1440,1450,1470,1495,1532,1595, 1620,1642,2980cm-1
[실시예 51]
에텔 5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 모노하이드로클로라이드
에탄올 20ml에 2-아미노-1-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-1-프로펜(실시예 2 : 2.9g, 18.8밀리몰)및 에틸α-아세틸-3-니트로신나메이트(실시예 15 : 4.9g, 18.8밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 18시간동안 환류 시킨다.
본 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 조생성물인 오렌지색 기름을 얻었다. 본 조염기는 염산염(이소프로판올 및 10% 염산수용액)으로 전환되는데, 이것을 에탄올수용액에서 재결정시켜. 황색결정 생성물(융점 236℃, 분해)4.25g을 수율 52%로 산출 하였다.
분 석 : (C21H25N3O5.HCl)
계산치 : C ; 57.87, H ; 6.02, N ; 9.65
실측치 : C; 57.71, H ; 6.23, N ; 9.62
NMR(DMSO-d6) : 1.19(3, t[6.6Hz]) ; 1.24(3, s) ; 1.47(3, s) ; 2.36(3, s) ; 2.44(3, s) ; 4.09(2, g[6.6Hz]) ; 4.53(2, s) ; 5.20(1, s) ; 7.76(2, m) ; 8.09(1,m) ; 8.25(1,m) ; 10.50(1,bs).
IR(KBr) : 1025,1125,1240,1260,1350,1445,1485,1530,1590,1605, 1700,2980 cm-1
[실시예 52]
에틸 5-(5, 6-디히드로-4, 4, 6-트리메틸-4(H)-1, 3-옥사진-2-일)-6-에틸-1, 4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 모노하이드로클로라이드
에탄올 75ml에 2-아미노-1-(5, 6-디히드로-4, 4, 6-트리메틸-4H-1, 3-옥사진-2-일)-1-부텐(실시예 3 : 4.90g, 25.0밀리몰)및 에틸α-아세틸-3-니트로신나메이트(실시예 15 : 6.58g, 25.0밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 20시간동안 환류 시킨다. 이를 진공 농축하여 황색고체를 얻고, 이것을 에탄올에서 재결정하여 황색고체(융점 159-163℃)8.9g을 수율 81%로 산출 하였다.
상기 제조된 황색고체인 염기 생성물은 염산염으로 상기 실시예와 동일한 방법으로 전환되어 황색고체인 일염산염(융점 259-260℃)으로 산출된다.
분 석 : (C24H31N3O5.HCl)
계산치 : C ; 60.31, H ; 6.75, N ; 8.80
설측치 : C ; 60.49, H ; 6.78, N ; 8.59
NMR(DMSO-d6) : 1.19(9, m) ; 1.40(6, s) ; 1.90(2, m) ; 2.36(3, s) ; 2.60(2, m) ; 4.60(2, g[7.0Hz]) ; 4.83(1, m) ; 4.72(1, s) ; 7.68(2, m) ; 8.09(2, m) ; 9.80(1, bs).
IR(KBr) : 1070,1105,1125,1220,1265,1350,1485,1530,1605,1620, 1695,2975 cm-1
본 발명의 생성물에 관한 추가 실시예를 표 3에 나타 내었다. 본 생성물들은 실시예 48-52에 상술된 과정을 이용하여 합성된다.
[표 3]
일반식( I )의 생성물
Figure kpo00009
Figure kpo00010
표 3에 기재된 실시예 생성물의 유용한 물리적 성질을 표 4에 나타 내었다.
[표 4]
물리적 성질-일반식(I)의 생성물
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013

Claims (41)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일발식(III)의 화합물과 불활성 유기 용매의 부재 또는 존재하에 가열시킴을 특징으로하여 일반식(I) 화합물 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R 및 R1은 수소, 탄소수 1 내지 4인 저급알킬기 또는 저급알콕시-저급알킬기중에서 독립적으로 선택되며 R2는 저급아킬기, 페닐기 또는 티에닐기이며 ; R3는 탄소수 5 내지 7인 시클로알킬기, 탄소수 7 내지 9의 바이시클로알케닐기, 푸라닐, 인돌릴, 피리딜 또는 티에닐을 포함하는 헤타릴기, 페닐, 나프틸, 또는 아세트아미노, 탄소수 1 내지 4인 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알코시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸-설포닐 및 메틸설포닐을 갖는 치환체로 치환된 페닐기를 포함한 아릴기 ; R4는 저급알킬기, 저급알콕시-저급알킬기, 아미노-저급알킬기, 할로-저급알킬기 또는 디-저급알킬아미노-저급알킬이며 ; R5는 저급알킬기 또는 아릴기이며 ; m은 0 또는 1이며 ; n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R2가 저급알킬기, R3는 3-니트로페닐기, m은 0이고 n은 1인 상기 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 에틸 5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1, 4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-4-(2-푸라닐)-1, 4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1, 4-디히로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1, 4-디히드로-2-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-4-(2-플루오로페닐)-1, 4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-1, 4-디히드로-2-메틸-6-(메틸에틸)-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-(1-1-디메틸에틸)-1, 4-디히드로-2-메틸)-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-1, 4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-6-페닐-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4, 5-디히드로-4, 4-디메틸-2-옥사졸릴)-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-6-(2-티에닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-5-페닐-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 4-(2-클로로-5-니트로페닐)-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-[3-트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(2-티메틸)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-4(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-메틸페닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(1-나프탈레닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 4-(2-클로로페닐)-5(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 4-(3-시아노페닐)5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-4-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 4-(바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일)5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 4-시클로헥실-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 4-[4-(아세틸아미노)페닐]-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-4-(3-히드록시-4-니트로페닐)-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-4-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-4-(4-히드록시-3-니트로페닐)2-메틸-3-피리딘-카르복실레이트 ; 메틸 5-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 모노하이드로클로라이드 ; 에틸 5-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 에틸 5-4,5-디히드로-4-(메톡시메틸)-4-메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 모노하이드로클로라이드 : 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 모노하이드로클로라이드 ; 에틸 5-(5,6-디히드로-4,4,6-트리메틸-4H-1,3-옥사진-2-일)에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 1-메틸에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 ; 2-메톡시에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 모노하이드로클로라이드를 제조함을 특징으로 하는 방법
  4. 하기 일반식(IV)의 금속 치환된 메틸헤테로사이클을 R2C N과 반응시키고, 그 반응물을 염화암모늄 용액으로 급냉각시킴을 포함하는 하기 일반식(II)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R 및 R1은 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기 또는 저급알콕시-저급알킬리 중에서 독립적으로 선택되며 ; R2는 저급알킬기, 페닐기 또는 티에닐기이며 ; R5는 저급알킬기 또는 아릴기이며 ; m은 0또는 1 이며 ; n은 0.1 또는 2이며 ; M은 금속이다.
  5. R3CHO(R3는 하기 정의한 바와 같다)를 CH3COCH2COOR4(R4는 하기 정의한 바와 같다)와 크노베나겔 반응(Knoevenagel reaction)조건하에 축합시킴을 포함하는 하기 일반식(III)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R3는 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 7 내지 9의 바이시클로알킬기, 푸라닐, 인돌릴, 피리딜 및 티에닐을 포함하는 헤타릴기, 페닐나프릴, 또는 아세트아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸-설포닐 및 메틸설포닐 같은 치환체를 갖는 치환된 페닐기를 포함한 아릴기이며 ; R4는 저급알킬기, 저급알콕시-저급알킬기, 아미노-저급알킬기, 할로-저급알킬기 또는 디-저급알킬아미노-저급알킬기임.
  6. 하기식(I)의 화합물 및 그것의 산 부가염.
    Figure kpo00017
    상기식에서, R 및 R1은 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬기 또는 저급알콕시-저급알킬기중에서 독립적으로 선택되며 ; R2는 저급알킬기, 페닐기 또는 티에닐기이며 ; R3는 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬기, 탄소수 7 내지 9의 바이시클로알케닐기, 푸라닐, 인돌릴, 피라딜 및 티에닐을 포함한 헤타릴기, 페닐, 나프틸, 또는 아세트아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 시아노, 할로겐, 히드록실. 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸-설포닐 및 메틸설포닐을 갖는 치환제로 치환된 페닐기를 포함한 아릴기이며 ;4는 저급알킬기, 저급알콕시-저급알킬기, 아미노-2저급알킬기, 할로-저급알킬기 또는 디-저급알킬아미노-저급알킬기이며 ; R5는 저급알킬기 또는 아릴기이며 ; m은 0 또는 1이며 ; n은 0,1 또는 2이다.
  7. 제 6 항에 있어서, R2는 저급알킬기, R3는 3-니트로페닐, m은 0,n은 1인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-4-(2-푸라닐)-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(4-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  11. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-페닐-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-4-(2-플루오로페닐)-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  13. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-1,4-디히드로-2-메틸-6-(1-메틸에틸)-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  14. 제 6 항에 있어서, 에틸 4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-(1,1-디메틸에틸)-1,4-디히드로-2-메틸)-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  15. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-6-페닐-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  16. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)6-(2-티에닐-3피리딘카르복실레이트 화합물.
  17. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  18. 제 6 항에 있어서, 에틸 4-(2-클로로-5-니트로페닐)-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  19. 제 6 항에 있어서, 에틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  20. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  21. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(2-티에닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  22. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  23. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-메틸페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  24. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(1-나프탈레닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  25. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-피리디닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  26. 제 6 항에 있어서, 에틸 4-(2-클로로페닐)-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  27. 제 6 항에 있어서, 에틸 4-(3-시아노페닐)-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  28. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-4-(2-메톡시페닐)-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  29. 제 6 항에 있어서, 에틸 4-(바이시클로[2,2,1]헵트-5-엔-2-일)-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  30. 제 6 항에 있어서, 에틸 4-시클로헥실-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  31. 제 6 항에 있어서, 에틸 4-[4-(아세틸아미노)페닐]-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  32. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2메틸-4-(3-히드록시-4-니트로페닐)-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  33. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-4(1H-인돌-3-일)-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  34. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-4-(4-히드록시-3-니트로페닐)-2-메틸-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  35. 제 6 항에 있어서, 메틸 5-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  36. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  37. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-[4,5-디히드로-4-(메톡시메틸)-4-메틸-2-옥사졸릴]-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  38. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  39. 제 6 항에 있어서, 에틸 5-(4,5-디히드로-4,4,6-트리메틸-4H-1,3-옥사진-2-일)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  40. 제 6 항에 있어서, 1-메틸에틸 5-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
  41. 제 6 항에 있어서, 2-메톡시에틸 5-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)-6-에틸-1,4-디히드로-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-피리딘카르복실레이트 화합물.
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