LU84797A1

LU84797A1 - Dihydropyridylimidates cycliques

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Publication number: LU84797A1
Application number: LU84797A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-03-22
Filing date: 1983-05-10
Publication date: 1984-03-07
Also published as: SE457953B; BE896727A; SE457725B; FR2545826A1; SE8404458L; SE8302332D0; JPS59204189A; AU1426083A; AU608260B2; SE8404458D0; AU606630B2; CA1238046A; DE3317691A1; AU8194387A; SE8302332L; SE8404459D0; JPH0545595B2; SE8404459L; AU566346B2; CH654837A5

Description

Les composés hétérocycliques carbonés faisant l'objet de l'invention sont des esters imidiques cycli- £ ques comprenant une liaison directe avec la position 5 d'un radical de 1,4-dihydropyridines substituées qui 5 manifestent des propriétés biologiques.

D'importantes recherches ont été consacrées au cours des quelques dizaines d'années écoulées à des dérivés de 4-ary1-1,4-dihydropyridines qui manifestent des propriétés antagonistes du calcium et sont utiles 10 pour le traitement de certaines affections cardiovasculaires. Ces effets de blocage du calcium induisent une vasodilatation qui rend ces composés utiles pour le traitement de l'angine de poitrine et de l'hypertension. Un tel composé est la nifédipine de formule 1 : 15 (Ôl Y^»2 H3C02CYAYC02CB3

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(2) 10

Bossert et al. décrivent dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.488.359 (6 janvier 1970) et 3.574.843 (13 avril 1971) des composés qui diffèrent par la nature des radicaux R2 et R^ qui sont des radicaux alcoxyalcoyle.

15 Murakami et al. décrivent dans la demande publiée de brevet allemand n° OS 2.407.115 des composés dont le radical R2 est un radical aminoalcoyle disub-stitué.

Kojima et al. décrivent dans le brevet des 20 Etats-Unis d'Amérique n° 4.220.649 (2 septembre 1980) des composés dans lesquels R2 est un cycle de pyrroli-dine.

Loev et al♦ mentionnent dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.511.847 (12 mai 1970) des 25 composés comprenant de nombreux radicaux R 3 différents. En outre, les radicaux carboxyle portant les radicaux R2 et R^ sont remplacés par des radicaux carbonyle, mais ces composés ne sont pas revendiqués et aucun procédé pour les synthétiser n'est mentionné.

30 Teulon et al. décrivent dans le brevet des

Etats-Unis d'Amérique ne 4.096.270 (20 juin 1978) des dihydropyridines dans lesquelles R2 est un radical de pyridine substitué.

35 En résumé, ces dihydropyridines et d'autres 3 brevetées, qui sont apparentées aux composés de l'invention, répondent à la formule 2. En règle générale, * R1, R^, r4 et r5 sont des radicaux alcoyle ou alcoyle portant différents substituants, par exemple amino, * 5 éther, mercapto, etc.. La nature de r3 varie beaucoup, mais les propriétés cardiovasculaires utiles semblent « maximalisées lorsque r3 est un radical aryle ou hétéro cyclique attirant les électrons.

^ Meyers et Gabel mentionnent dans Heterocycles, 10 volume 11, pages 133 à 138 (1978) une nouvelle synthèse des 1,4-dihydropyridines. Pour cette synthèse, on utilise des oxazolines comme radicaux activateurs facilitant l'addition organométallique sur le cycle de pyri-dine afin d'obtenir les 1,4-dihydropyridines 15 (formule 3).

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(3) 25 Aucune utilité n'est mentionnée pour ces composés qui sont habituellement convertis en pyridines par oxyda-- tion ménagée.

La présente invention a pour objet les compo- * sés de formule I : 30 i 35 4 R4 Ο V R3 # H r2 R R1 (I) 10 et leurs sels d'addition d'acides. Dans cette formule, R, Rl, r2, r3, r47 r5, m et n ont les significations suivantes. R et R^ sont choisis indépendamment parmi les radicaux alcoyle inférieurs et alcoxyalcoyle, étant IC 0 entendu qu'un radical alcoyle nferieur est un radical en Ci à C4 et qu'un radical alcoxyalcoyle comprend une chaîne alcoylène en Cj à C4 et un radical alcoyle en Ci à C4 unis par un atome d'oxygène; r2 est un radical alcoyle inférieur, phényle ou thiényle; r3 est un radi- 70 cal cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, bicyclo-alcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hétéroaryle tel que furannyle, indolyle, pyridyle, thiényle, etc., étant entendu qu'un radical aryle est un radical phényle, naphtyle ou phényle substitué dont les substi-

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tuants sont des radicaux acétamino, C1-C4 alcoyle, - cl~c4 alcoxy, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, tri- fluorométhyle, trifluorométhylsulfonyle, méthylsul-^ fonyle, etc·; R^ est un radical alocyle inférieur ou alcoxyalcoyle tel que défini ci-dessus, aminoalcoyle, halogénoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, étant entendu qu'un radical dialcoylaminoalcoyle comprend une chaîne alcoylène en Ci à C4 et des radicaux alcoyle en Ci à C4 unis par un atome d'azote; R^ est un radical alcoyle inférieur ou aryle, m est 0 ou 1 et n est 0, 1 ou 2.

35 5

Les composés de l'invention peuvent exister sous la forme d'isomères optiques et tant les racémi-ques de ces isomères que les variantes particulières des racémiques entrent dans le cadre de l'invention.

** Les racémiques peuvent être séparés en les isomères distincts suivant des techniques classiques, comme la séparation des sels diastéréoisomères formés avec des bases optiquement actives, les sels étant reconvertis en bases optiquement actives.

^ En vue d'une application médicale, les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont préférés. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont les sels dont l'anion ne contribue pas sensiblement à la toxicité ou à l'activité ^ pharmacologique du sel et, à ce titre, ils sont les équivalents pharmacologiques des bases répondant aux formules ci-dessus. Les sels d'addition d'acides sont obtenus par réaction d'une base organique de formule I avec un acide, de préférence en solution, ou suivant ^ tout autre procédé décrit dans la littérature et connu du spécialiste.

Les composés de l'invention se sont révélés être des agents de blocage des voies des ions calcium lors d'essais pharmacologiques in vitro. Certains 25 agents de blocage des voies des ions calcium font l'objet d'études cliniques détaillées chez des patients souffrant d'affections des artères coronaires en raison des effets cardiovasculaires favorables exercés par ces agents.

30 L'épreuve biologique des composés de l'inven tion de formule I sur des préparations de tissu musculaire lisse in vitro démontre que ces composés ont un effet de blocage spécifique sur les voies des ions calcium. Cette épreuve in vitro des agents de blocage 35 des voies des ions calcium consiste à suspendre des 6 lanières de muscle lisse longitudinale d’iléon de cobaye dans des bains contenant de la solution de Tyrodes maintenue à 37 °C et aérée au moyen d'un mélange „ de 95% de O2 et de 5% de CO2. Le tissu est mis à 5 l'équilibre pendant 60 minutes avant le début de toutes les expériences. Une réponse unique au carbachol est suscitée et utilisée pour toutes les expériences comme témoin maximum. Entre les doses successives, les tissus sont remis à l'équilibre et lavés avec de la solution 10 de Tyrodes toutes les 15 minutes. Pour étudier les effets d’un composé, les tissus sont exposés à l'agent antagoniste pendant 10 minutes avant l'addition du carbachol. Pour toutes les expériences, on essaye sur une préparation de tissu quelconque un seul antagoniste 15 en une concentration quelconque. Les résultats sont exprimés par la concentration molaire de l'agent antagoniste qui inhibe de 50% la réponse du muscle lisse.

' Comme 11 antagoniste au calcium inhibe généra lement le couplage excitation-contraction dans les 20 muscles lisses des vaissaux, les agents de ce genre sont généralement des vasodilatateurs. Par exemple, le

5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-méthy1-4-(3-nitrophényl)-3-pyrimidinecarbo-xylate d'éthyle et le 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-25 éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyrimi-dinecarboxylate d'éthyle, qui sont des composés suivant l'invention essayés sur le modèle du rat à blo-^ cage ganglionnaire avec soutien par 1'angiotensine II

(Deitchman et al., J. Pharmacol. Methods. 3_, 30 311-321 (1980) suscitent une vasodilatation et dès lors une baisse de la pression artérielle.

En outre, ces composés sélectionnés conformes à l'invention ont fait l'objet d'épreuves de laboratoire in vitro et jm vivo conçues pour prévoir l'apti-35 tude d'un médicament à protéger le muscle cardiaque ! 7 contre les dommages dus à l'ischémie. Ces épreuves mettent en jeu la relation bien connue entre l'épuisement progressif du phosphate hautement énergétique et le début des dommages cellulaires létaux dans le myo-5 carde en état d'ischémie. Les résultats de ces essais d'orientation montrent que ces composés sélectionnés ont un effet anti-ischémique.

Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, sous formes dosées unitaires, contiennent 10 une quantité efficace, mais non toxique d'un composé de formule I, outre un excipient pharmaceutique approprié. La quantité de composé de formule I dans la composition se situe dans l'intervalle d'environ 5 mg à environ 500 mg. Il est évident pour le spécialiste qu'il faut 15 tenir compte de 1'activité du principe actif et du poids du corps pour définir la quantité de principe actif dans une forme dosée unitaire.

En règle générale, le principe actif dans une forme dosée unitaire est associé à un excipient pharma-20 ceutique. Celui-ci peut être un solide ou un liquide. Des exemples d'excipients solides sont le lactose, le stéarate de magnésium, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, la gélose, la pectine et la gomme arabique. Des exemples d'excipients liquides sont 25 l'huile d'arachide, l'huile d'olive et l'huile de sésame. De même, l'excipient ou diluant peut comprendre un agent induisant un effet retard, comme le monostéarate de glycéryle pris seul ou conjointement avec une cire.

30 De très nombreuses formes pharmaceutiques conviennent. Par exemple, dans le cas d'un excipient solide, la composition peut être façonnée en comprimés, introduite dans des capsules de gélatine dure ou façonnée en losanges. La quantité d'excipient solide varie 35 beaucoup, mais est généralement d'environ 25 mg à envi- δ ron 1 g. Lorsque l'excipient est liquide, la composition peut être présentée dans une capsule de gélatine molle, ou sous la forme d'une suspension liquide ou d'une suspension ou solution stérile à usage paren-5 téral.

Un procédé de traitement par vasodilatation des troubles cardiovasculaires, comme l'angine de poitrine ou l'hypertension, suivant le principe de l'invention, comprend l'administration par voie interne d'une quantité efficace, mais non toxique d'un composé de formule I aux mammifères qui en présentent le besoin. Le principe actif est de préférence administré sous forme dosée unitaire du type déjà indiqué. La voie d'administration peut être orale et/ou parentérale.

Les composés de l'invention sont obtenus suivant des procédés connus à partir de composés de départ appropriés. Spécifiquement, le procédé de l’invention pour synthétiser les composés de formule I est le suivant : 20 9 diisopro- R“1

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(I) 35 10

Dans le schéma ci-dessus, R, R^, r2, r3, r4, R5/ m et n sont tels que définis dans la formule I. Le procédé préféré pour préparer les composés de formule I „ consiste à chauffer au reflux les composés d'addition 5 intermédiaires II et III en solution éthanolique pendant 18 à 24 heures. Par élimination du solvant, on obtient un composé qu'on purifie par recristallisation s'il est un solide, ou qu'on convertit en sel d'addition d'acide qu'on purifie ensuite s'il est une huile. 10 Cette réaction aisée est exécutée dans le matériel ordinaire du laboratoire ou de l'atelier dans les conditions de travail appropriées. La synthèse des composés de formule I, suivant le procédé de l'invention, consiste, en règle générale, a chauffer les composés II 15 et III à l'état de pureté ou en présence de divers solvants organiques inertes à l'égard de la réaction. Des solvants appropriés sont, non limitativement, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne, l'éther dibutylique, le butanol, l'hexanol, le méthanol, le 20 diméthoxyéthane, 1'éthylèneglycol, etc.. Les températures de réaciton appropriées s'échelonnent d'environ 60°C à 150°C. Aucun catalyseur ni agent de condensation n'est nécessaire.

Les imidates cycliques intermédiaires (II), 25 qui sont des énamines, sont obtenus avantageusement par . réaction d'un métallométhylhétérocycle (IV) convena blement substitué avec un nitrile approprié, puis par arrêt de la réaction à l'aide d'une solution de chlorure d'ammonium.

30 Les acétylcinnamates intermédiaires de formule III sont obtenus dans les conditions habituelles de la condensation de Knoevenagel. En règle générale, des aldéhydes et acétoacétates convenablement substitués donnent les composés III par condensation.

35 Les composés faisant l'objet de l'invention et 11 le procédé de synthèse sont décrits plus en détail dans les exemples non limitatifs ci-après. Les températures sont exprimées en degrés Celcius et les points de a fusion ne sont pas corrigés. Les caractéristiques du 5 spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) concernent les déplacements chimiques (f) exprimés en parties par million (ppm) en fonction du tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne. L'aire relative mentionnée pour les différents déplacements dans le spectre RMN du 10 proton correspond au nombre des atomes d'hydrogène d'une fonction particulière de la molécule. La multiplicité des déplacements est explicitée sous la forme singulet large (si)/ singulet (s), multiplet (m) ou doublet (d). Les abbréviations sont DMSO-dg (deutérodi-15 mêthylsuifoxyde), CDClg (deutêrochloroforme) et sont par ailleurs classiques. La description du spectre infrarouge (IR) ne comprend que les nombres d'ondes (cm-1) des absorptions qui sont utiles pour l'identification des fonctions. Les spectres IR sont relevés 20 sur le composé dilué dans du bromure de potassium. Les analyses élémentaires sont exprimées en pourcentages pondéraux.

SYNTHESE DES COMPOSES INTERMEDIAIRES

A. Composés intermédiaire de formule II 25 EXEMPLE 1.- . 2-Amino-l-(4, 5-dihydro-2-oxazolyl)-l-butène

On introduit à la seringue une solution de 2-, méthyl-2-oxazoline (8f5 g; 0,10 mole) dans 100 ml de tétrahydrofuranne (THF) sec dans une suspension agitée 30 de diisopropylamidure de lithium fraîchement préparée à 50 ml de THF. On agite la suspension en atmosphère d'azote à -78°C pendant encore une heure au terme de l'addition. A ce moment, on ajoute du propionitrile (10 ml; 0,14 mole) à la suspension agitée qu'on laisse 35 alors se réchauffer jusqu'à la température ambiante 12 sous agitation ininterrompue. On arrête alors la réaction au moyen de 25 ml d'une solution saturée de NH4CI. On sépare la couche organique et on la lave à l’eau. On extrait 1'eau de lavage en retour à 1'éther et on com-5 bine les fractions organiques qu'on lave à la saumure. On sèche la solution organique sur du K2CO3, on la filtre et on la concentre pour obtenir 13 g d'un liquide jaune. Par distillation (90-95°C à 1 mm Hg soit 133 Pa), on obtient 6,5 g du produit liquide limpide 10 (rendement de 70%).

EXEMPLE 2.- 2-Amino-1-(4,5-dihydro-4,4-diméthy1-2-oxazolyl)-1-propène

On ajoute une solution de 4,5-dihydro-2,4#4-15 triméthyl-2-oxazoline (25 g; 0,22 mole) et de tétramé-thyléthylènediamine (25,5 g; 0,22 mole) à un mélange agité de diisopropylamidure de lithium (fraîchement préparé à partir de 0,23 mole de diisopropylamine et de 0,23 mole de n-butyllithium dans 100 ml de THF sec) 20 qu'on maintient à -78°C en atmosphère d'azote. On agite la suspension blanchâtre résultante à -78°C pendant encore 2,5 heures. On ajoute une solution d'acétoni-trile (15 g; 0,35 mole) dans 50 ml de THF au mélange de réaction agité qu'on laisse se réchauffer ensuite jus-25 qu'à la température ambiante. On arrête alors la réaction au moyen d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on ajoute de l'eau en quantité suffisante pour dissoudre tous les solides du mélange. On ajoute 100 ml d'éther et on sépare les couches résultantes. On 30 lave la couche organique à la saumure et on la sèche (K2CO3), on la filtre et on la concentre sous vide pour obtenir 24,9 g d'un liquide jaune. Par distillation, on obtient avec un rendement de 10% 1’énamino-oxazoline recherchée, P.eb. 102-105°C à 4 mm Hg, soit 533 Pa.

35 13 EXEMPLE 3.- 2-Amino-l-(5, 6-dihydro-4, 4, 6-triméthyl-4H-l, 3-oxa- zine-2-yl)-l-butène

On ajoute une solution de 5, 6-dihydro-4,4,6-5 triméthyl-4H-l,3-oxazine (14,1 g? 0,10 mole) dans 100 ml de THF à une solution de 11,0 millimoles de diisopropylamidure de lithium (11,1 g de diisopropyl-amine, 50 ml de n-butyllithium 2,4M dans le n-hexane) dans 100 ml de THF maintenue à -78°C en atmosphère 10 d'azote. On poursuit l'agitation du mélange de réaction à -78° pendant encore 2 heures, au terme desquelles on ajoute une solution de propionitrile (8,3 g; 0,15 mole) dans 50 ml de THF. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on arrête 15 la réaction au moyen de 75 ml d'une solution saturée de NH4CI. On ajoute 100 ml d'éther, on sépare la couche organique, on la lave à la saumure et on la sèche (K2CO3). Après avoir séparé le K2CO3 par filtration, on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 21,2 g d'un 20 liquide jaune qu'on distille pour recueillir 15,5 g (rendement de 79%) du produit qui est une huile jaune pâle, P.eb. 140°C à 4 mm Hg, soit 533 Pa.

EXEMPLE 4.- 2-Amino-l-(4,5-dihydro-4-méthoxyméthyl-4-méthyl-2-25 oxazolyl)-1-butène

On ajoute goutte à goutte une solution de 4,5-dihydro-2,4-diméthyl-4-hydroxyméthyloxazole /10,0 g; 0,78 mole/; pour la synthèse de cette hydroxyazoline, on peut se référer à H. Witte et W. Seeliger, Angew.

30 Chem., Int. Ed., volume 11, 287 (1972); J. Nys et J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Belges., volume 65, 377 (1956)] dans 100 ml de THF à une suspension agitée d'hydrure de sodium (3,6 g d’une suspension à 57% dans de l'huile minérale) dans 40 ml de THF sec en atmo-35 sphère d'azote à la température ambiante. On agite la 14 suspension résultante pendant 3 heures en atmosphère . d'azote, puis on y ajoute une solution d'iodure de méthyle (12,1 g; 0,08 mole) dans 25 ml de THF et on => poursuit l'agitation du mélange jusqu'au lendemain. On ^ ajoute 100 ml d'éther, puis on sépare les couches et on lave la couche organique deux fois à l'eau et ensuite à la saumure. On sèche la couche organique (K2CO3), on la filtre et on la concentre sous vide pour obtenir 8,4 g d'une liqueur résiduelle jaune donnant par distillation 4,4 g (rendement de 39%) d'un produit liquide limpide P.éb. 90°C à 10 mm Hg, soit 1.333 Pa.

On ajoute me solution de l'oxazoline intermédiaire (3,6 g; 25 millimoles) préparée ci-dessus à un mélange agité et refroidi (-78°) de diisopropylamidure 15 de lithium (27 millimoles, préparé à partir de 2,7 g de l'amine et de 11,3 ml de n-butyllithium 2,4M dans le n-hexane) dans 10 ml de THF. On agite le mélange jaune résultant à -78°C pendant 90 minutes, au terme desquelles on ajoute du propionitrile (2,8 g; 0,05 mole) 20 dans 10 ml de THF. On laisse ce mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on arrête la réaction au moyen d'une solution saturée de NH4CI. On poursuit le traitement du mélange de réaction ensuite comme dans les exemples précédents et on le distille 25 pour obtenir 1,2 g (rendement de 25%) de l'ênamino-oxazoline recherchée, P.eb. 120°C à 1 mm Hg, soit 133 Pa.

<- Divers exemples d'autres composés intermé diaires de formule II qui peuvent être obtenus par le 30 procédé ci-dessus sont donnés au tableau I.

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SYNTHESE DES COMPOSES INTERMEDIAIRES

B. Composés intermédiaires de formule III

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EXEMPLE 16.- ^-Acétyl-3-nitrocinnamate d'éthyle 5 On chauffe au reflux un mélange de réaction contenant du m-nitrobenzaldéhyde (151 g; 1,0 mole), de 1'acétoacétate d'éthyle (130 g; 1,0 mole), de la pipé-ridine (4 ml) et de l'acide acétique glacial (12 ml) dans 200 ml de benzène pendant 2,5 heures, tandis qu'on 10 élimine l'eau (19 ml) à l'aide d'un piège de Dean

Stark. On laisse la solution de réaction brun foncé refroidir jusqu'à la température ambiante, puis on la lave à l'eau à plusieurs reprises et on la concentre sous vide pour obtenir un solide jaune foncé. On 15 recristallise celui-ci dans l'éthanol pour recueillir 182 g (rendement de 69%) d'un solide jaune, P.f. 103-106°C. P.f. littérature : S. Ruhemann, J. Chem. Soc., volume 83, 717 (1903) - 110°C.

D'autres exemples de composés intermédiaires 20 de formule III obtenus suivant le procédé de l'exemple ci-dessus sont donnés au tableau II.

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On chauffe au reflux pendant 19 heures un mélange de réaction consistant en oi -acétyl-3-nitro-cinnamate d'éthyle (exemple 15; 13,2 g, 50,0 millimoles ), en 2-amino-l-(4,5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxa-10 zolyl)-l-butène (exemple 5; 8,4 g, 50,0 millimoles) et en 75 ml d'éthanol. On concentre le mélange sous vide pour obtenir 21,0 g d'un solide jaune donnant, par recristallisation dans l'éthanol aqueux, 17,4 g (rendement de 84%) de cristaux jaunes, P.f. 162-163°.

15 Analyse pour C22H27N3°5

Calculé : C, 63,91; H, 6,59; N, 10,17 %

Trouvé : C, 63,90? H, 6,58; N, 10,13 %.

Cette dihydrooxalyldihydropyridine base et d'autres faisant l'objet de l'invention sont aisément 20 convertibles en leurs chlorhydrates par réaction d'une solution isopropanolique de la base avec du HCl aqueux, puis par poursuite des opérations et purification de la manière habituelle . La conversion de la base ci-dessus en son monochlorhydrate donne un solide jaune, 25 P.f. 234-235°.

Analyse pour C22H27N3O5.HCl

Calculé : C, 58, 73; H, 6,27; N, 9,34 %

Trouvé : C, 58,76; H, 6,43; N, 9,36 %.

Spectre RMN (DMSO-dß) : 1,21 (6,t /7,0 Hz7); 1,24 30 (3,s); 1,51 (3,s); 2,39 (3,s); 2,86 (2,m); 4,08 (2,q /7,0 Hz7); 4,58 (2,s); 5,32 (l,s); 7,59 (l,t /8,1 Hz7); 7,97 (2,m); 8,28 (l,m); 10,64 (l,sl); 12,60 (l,sl). Spectre IR (KBr) : 1065, 1125, 1230, 1270, 1350, 1440, 1490, 1530, 1585, 1605, 1700 et 2980 cm"l.

35 20

Exemple 49.- 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-êthyl-l,4-dihydro-2-mé-thyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 23 heures un 5 mélange de 2-amino-l-(4, 5-dihydro-2-oxazolyl)-l-butène (exemple 1; 5,0 g, 35,7 millimoles) et dW-acétyl-3-nitrocinnamate d'éthyle (exemple 15; 9,4 g, 35,7 millimoles) dans 75 ml d'éthanol. Par concentration du mélange de réaction sous vide, on obtient 16,6 g d'un 10 solide jaune. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 11,3 g (rendement de 82%) d'un solide jaune P.f. 149-150 °C.

Analyse pour C20H23N3O5

Calculé : C, 62,33; H, 6,02; N, 10,91 % 15 Trouvé : C, 62,23; H, 5,96; N, 10,75 %.

On convertit la base ci-dessus en son chlorhydrate par réaction d'une solution isopropanolique de lâ base avec du HCl aqueux à 10%. On filtre la solution de réaction, on la concentre sous vide en un solide jaune 20 et on recristallise celui-ci dans le méthanol pour obtenir un solide jaune, P.f. 206-207°.

Spectre RMN (CF3COOH) : 1,42 (6,t /7,4 Hz7); 2,49 (3, s); 3,01 (2,q /7,4Hz7); 4»11 (2»t /9,OHz7); 4,39 (2,q /7,4HzJ); 5,17 (2,t f9,0Ez/)j 5,20 (l,s); 7,75 25 (2,m); 8,12 (l,sl); 8,21 (l,m); 8,36 (l,m) ; 8,71 (1,si).

Spectre IR (KBr) i 1070, 1130, 1230, 1260, 1285, 1350, 1435, 1490, 1530, 1590, 1610, 1700 et 2980 cm“1.

Exemple 50.- 30 Monochlorhydrate du 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6- éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle

On chauffe au reflux pendant 23 heures un mélange de 2-amino-l-(4,5-dihydro-4-méthoxyméthyl-4-35 méthyl-2-oxazolyl)-l-butène (exemple 4; 0,9 g.

21 4,6 millimoles) et d'o(-acêtyl-3-nitrocinnamate d'éthyle (exemple 15? 1,2 g, 4,0 millimoles) dans 10 ml d'éthanol. On concentre le mélange de réaction sous vide pour obtenir une huile jaune qui est le pro-5 duit brut. On convertit cette base brute en son chlorhydrate (isopropanol et HCl aqueux à 10%) donnant par recristallisation dans l'éthanol, 0,25 g (rendement de 11,3%) d'un solide jaune, P.f. 257-258°C (décomposition) .

10 Analyse pour C23H29N3O6·HCl

Calculé : C, 57,56? H, 6,31? N, 8,76 %

Trouvé : C, 57,34? H, 6,25? N, 8,46 %.

Spectre RMN (DMSO-dß) : 1,22 (6,m)? 1,44 (3,s)? 2,37 (3,s)? 2,78 (2,m) ? 2,92 (3,s)? 3,27 (2,m) ? 4,10 (2,q 15 /7,4 Hz7) 4,48 (l,d [Q, 2 HzJ) 7 4,70 (l,d [Q, 2 HzJ) 7 5,31 (1,s) 7 7,75 (2,m) 7 8,10 (l,m) ? 8,28 (l,m)? 10,52 (1, si).

Spectre IR (KBr) : 1068, 1125, 1225, 1280, 1350, 1440, 1450, 1470, 1495, 1532, 1595, 1620, 1642 et 2980 cm“1. 20 Exemple 51.-

Monochlorhydrate du 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 3-pyridinecarboxylate d'éthyle

On chauffe au reflux pendant 18 heures un 25 mélange de 2-amino-l-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxa-zolyl)-1-propène (exemple 2? 2,9 g, 18,8 millimoles) e· et d'o(-acétyl-3-nitrocinnamate d'éthyle (exemple 15? 4,9 g, 18,8 millimoles) dans 20 ml d’éthanol. On concentre le mélange de réaction sous vide pour obtenir 30 une huile orange qui est le produit brut. On convertit la base brute en le chlorhydrate (isopropanol et HCl aqueux à 10%) pour obtenir 4,25 g (rendement de 52%) d'un produit cristallin jaune, P.f. 236°, (décomposition) après recristallisation dans l'éthanol 35 aqueux.

22

Analyse pour C21H25N3O5.HCI

Calculé î C, 57,87; H, 6,02; N, 9,65 %

Trouvé : C, 57,71; H, 6,23; N, 9,62 %.

Spectre RMN (DMSO-d6) : 1,19 (6,t β>,β Hz1,24 5 (3,s); 1,47 (3,s); 2,36 (3,s); 2,44 (3,s); 4,09 (2,q /6,6 Hz/) ; 4,53 (2, s); 5,20 (l,s); 7,76 (2,m); 8,09 (l,m); 8,25 (l,m); 10,50 (l,sl).

Spectre IR (KBr) : 1025, 1125, 1240, 1260, 1350, 1445, 1485, 1530, 1590, 1605, 1700 et 2980 cm"1.

^ Exemple 52.-

Monochlorhydrate du 5-(5,6-dihydro-4,4,6-triméthyl-4 (H ) -1, 3-oxazine-2-yl ) -6-éthyl-l, 4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl ) -3-pyridinecarboxylate d * éthyle

On chauffe au reflux pendant 20 heures un ^ mélange de 2-amino-l-(5,6-dihydro-4,4,6-triméthyl-4(H)-l,3-oxazine-2-yl)-l-butène (exemple 3; 4,90 g, 25,0 millimoles) et d’o(-acétyl-3-nitrocinnamate d'éthyle (exemple 15; 6,58 g, 25,0 millimoles) dans 75 ml d'éthanol. Par concentration sous vide, on 20 obtient un solide jaune qu'on recristallise dans l'éthanol pour recueillir 8,9 g (rendement de 81%) d'un solide jaune, P.f. 159-163°.

On convertit la base jaune solide ainsi obtenue en son chlorhydrate en opérant comme dans les 25 exemples précédents pour recueillir le monochlorhydrate „ solide jaune, P.f. 259-260° (décomposition).

Analyse pour C24H33.N3O5.HCl

Calculé s C, 60,31; H, 6,75; N, 8,80 %

Trouvé : C, 60,49; H, 6,78; N, 8,59 %.

30 Spectre RMN (DMSO-dg) : 1,19 (9,m); 1,40 (6,s); 1,90 (2,m); 2,36 (3,s); 2,60 (2,m); 4,06 (2,q /7,0 Hz/); 4,83 (l,m); 4,92 (l,s); 7,68 (2,m); 8,09 (2,m); 9,80 (1,si).

Spectre IR (KBr) : 1070, 1105, 1125, 1220, 1265, 1350, 33 1485, 1530, 1605, 1620, 1695 et 2975 cm“1.

23 D1 autres exemples de produits conformes à » l'invention sont donnés au tableau 3. Ces autres pro duits sont synthétisés suivant les procédés des exem-: pies 48 à 52.

5 Les propriétés physiques des produits des exemples mentionnés aux tableau III sont indiquées au tableau IV lorsqu'elles sont disponibles.

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32 Composé de formule I : 5 R4 0 \ ^ 3 5 C R3 R X-/ 0 [ CH]m H3C ί V-/ }cHj 10 3 \ / \ / 2 n Îf \ 2 Al H R R R 15 et ses sels d’addition d'acides où R et R1· sont choisis indépendamment entre les radicaux (C1-C4) alcoyle inférieur et alcoxy inférieur alcoyle inférieur; R2 est un radical alcoyle inférieur, phényle ou 20 thiényle; R^ est un radical cycloalcoyle de 5 â 7 atomes de carbone, bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hétéroaryle notamment furannyle, indolyle, pyridyle, thiényle, aryle notamment phényle, naphtyle ou phényle 25 substitué dont les substituants sont des radicaux acé-tamino, C1-C4 alcoyle, C1-C4 alcoxy, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsul-fonyle et méthylsulfonyle; est un radical alcoyle inférieur, alcoxy infé-30 rieur alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, halo-génoalcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur aminoalcoyle inférieur; r5 est un radical alcoyle inférieur ou aryle, m est 0 ou 1, et 35 n est 0, 1 ou 2. 33
2. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R3 est un radical alocyle inférieur, R3 est un radical 3-nitrophênyle, m est 0 et n est 1.
3. Composé suivant la revendication 1, qui 3 est le 5-(4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyri-dinecarboxylate d'éthyle.
4. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- 10 éthyl-4-(2-furannyl)-l,4-dihydro-2-méthyl-3-pyridine-carboxylate d'éthyle.
5. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1,4-dihydro-2-mêthyl-4-(4-nitrophényl)-3-pyri- I5 dinecarboxylate d'éthyle.
6. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-dimêthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4-phényl)-3-pyridinecar-boxylate d'éthyle. 20 7.- Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-4-(2-fluorophényl)-1,4-dihydro-2-mêthyl-3-pyri-dinecarboxylate d'éthyle.
8. Composé suivant la revendication 1, qui 25 est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-1, 4- dihydro-2-mêthyl-5-(1-méthyléthyl)-4-(3-nitrophényl)- - T 3-pyridinecarboxylate d'éthyle.
9. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- 30 (1,l-diméthyléthyl)-1,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitro phényl )-3-pyridinecarboxylate d'éthyle.
10. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophênyl)-6-phényl-3-pyri- 35 dinecarboxylate d'éthyle. 34
11.- Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-l,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-6-(2-thiényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle.
12. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4, 5-dihydro-5-phényl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1/4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridine-carboxylate d'éthyle.
13. Composé suivant la revendication 1, qui 10 est le 4-(2-chloro-5-nitrophênyl)-5-(4,S-dihydro-4,4- diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle.
14. Composé suivant la revendication 1, qui est le 4-(3-chlorophényl)-5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl- 15 2-oxazolyl)-6-êthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-3-pyridine- carboxylate d'éthyle.
15. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1,4-dihydro-2-mêthyl-4-/3-(trifluoromêthyl)phé- 20 nyl_7-3-pyridinecarboxylate d'éthyle.
16. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4-(2-thiényl)-3-pyridine carboxylate d'éthyle. 25 17.- Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1,4-dihydro-4-(4-hydroxy“3-méthoxyphényl)-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle.
18. Composé suivant la revendication 1, qui 30 est le 5-(4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthyl-l ,4-dihydro-2-mêthyl-4-(3-méthylphényl)-3-pyri-dinecarboxylate d'éthyle.
19. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-dimêthyl-2-oxazolyl)-6- 35 éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4-(l-naphtalényl)-3-pyri- 35 dinecarboxylate d'éthyle.
20. Composé suivant la revendication 1, qui r est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4-(3-pyridinyl)-3-pyridine-5 carboxylate d'éthyle.
21. Composé suivant la revendication 1, qui est le 4-(2-chlorophényl)-5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl- 2- oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-3-pyridine-carboxylate d'éthyle. 10 22,- Composé suivant la revendication 1, qui est le 4-3-cyanophênyl)-5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-mêthyl-3-pyridinecar-boxylate d1 éthyle.
23. Composé suivant la revendication 1, qui 15 est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- éthyl-1,4-dihydro-4-(2-méthoxyphényl)-2-méthyl-3-pyri-dinecarboxylate d'éthyle.
24. Composé suivant la revendication 1, qui est le 4-(bicyclo/2.2.l7hept-5-ène-2-yl)-5-(4,5-dihy- 20 dro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2- . méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle.
25. Composé suivant la revendication 1, qui est le 4-cyclohexyl-5-(4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxa-zolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxy- 25 late d'éthyle.
26. Composé suivant la revendication 1, qui est le 4-/4-(acêtylamino)phényl7-5-(4,5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-êthyl-l,4-dihydro~2-méthyl-3- 3- pyridinecarboxylate d'éthyle. 30 27.- Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-4-(3-hydroxy-4-nitrophényl)-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle.
28.- Composé suivant la revendication 1, qui 35 est le 5-(4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- 36 éthyl-1,4-dihydro-4-(lH-indol-3-yl)-2-méthyl-3-pyri-dinecarboxylate d'éthyle.
29. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6- 5 éthyl-1,4-dihydro-4-(4-hydroxy-3-nitrophényl)-2-mé-thyl-3-pyridinecarboxylate d1 éthyle.
30. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro- 2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate de 10 méthyle.
31. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-êthyl-l,4-dihydro- 2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle. 15 32.- Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-/"4,5-dihydro-4-(méthoxyméthyl)-4-méthyl-2-oxazolyl7-6-éthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl )-3-pyridinecarboxylate d'éthyle.
33. Composé suivant la revendication 1, qui 20 est le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-l,4- dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle.
34. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(5,6-dihydro-4,4,6-triméthyl-4H-l, 3-oxazine- 25 2-yl)éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3- pyridinecarboxylate d'éthyle.
35. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro- 2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate de 30 méthyle.
36. Composé suivant la revendication 1, qui est le 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro- 2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate de 2-méthoxyéthyle. 35 37.- Composition pharmaceutique pour le trai- 37 tement d'une affection cardiovasculaire telle que l'angine de poitrine ou l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle comprend 5 à 500 mg d'un composé de formule I ou d'un de ses sels non toxiques pharmaceuti-5 quement acceptables conjointement avec un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
38. Procédé pour exercer un effet vasodilatateur chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre à un mammifère se trouvant dans un état où un 10 avantage thérapeutique résulte d'une vasodilatation, une dose vasodilatatrice efficace non toxique d'un composé suivant la revendication 1.
39. Procédé antihypertenseur, caractérisé en ce qu'on administre à un mammifère se trouvant en état 15 d'hypertension une dose antihypertensive efficace non toxique d'un composé suivant la revendication 1.
40. Procédé anti-ischémique, caractérisé en ce qu'on administre à un mammifère se trouvant en état d'attaque ischémique une dose anti-ischémique efficace 20 non toxique d'un composé suivant la revendication 1.
41. Procédé de préparation de composés de formule I : O 25 '-C^' R3 R5 XX H R2 /N1
30. R R K et de leurs sels d'addition d'acides 35 où R et Ri sont choisis indépendamment entre les radi- 38 Φ eaux (C1-C4) alcoyle inférieurs et alcoxy inférieur alcoyle inférieurs; est un radical alcoyle inférieur, phényle ou î' thienyle; 5 est un radical cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hêtéroaryle notamment furannyle, indolyle, pyridyle, thiényle, aryle notamment phényle, naphtyle ou phényle substitué dont les substituants sont des radicaux acé-10 tamino, C1-C4 alcoyle, C1-C4 alcoxy, cyano, halogéno, hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsul-fonyle et méthylsulfonyle; est un radical alcoyle inférieur, alcoxy infé-rieur-alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, halo-15 génoalcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-aminoal-coyle inférieur; R5 est un radical alcoyle inférieur ou aryle, m est 0 ou 1, et n est 0, 1 ou 2, 20 caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II : Ç5 o-[chL jV? H2N K 30 (II) OÙ R, Rl, R2, r5, m et n sont tels que définis ci-dessus, avec des composés de formule III : 35 39 ; ^ ‘•"sJ (III) 10 où R3 et r4 sont tels que définis ci-dessus, en l'absence ou en la présence d'un solvant organique inerte, pour la formation de composés de formule I, et/ou on convertit éventuellement des composés de formule I en leurs sels d'addition d'acides. 15 42.- Procédé suivant la revendication 41, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I suivant la revendication 41 où r2 est un radical alcoyle inférieur, R3 est un radical 3-nitropliényle, m est 0 et n est 1. 20 43.- Procédé suivant la revendication 41, caractérisé en ce qu'on prépare le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-4-25 (2-furannyl)-l,4-dihydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxy- late d'éthyle; le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazo-lyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-(4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-mêthyl-4-30 phényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-(4,5-di-hydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-4-(2-fluoro-phényl)-1,4-dihydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)- 1,4-dihydro-2-méthyl-6-(méthyléthyl)-4-(3-nitrophé-35 nyl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-(4,5-dihy- 40 dro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl ) -6- (1,1-diméthyléthyl ) - 1,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitro-phényl)-3-pyridinecar-ώ boxylate d'éthyle? le 5-(4,5-dihydro-4, 4-diméthyl-2- * oxazolyl)-l, 4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-6- 5 phényl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle? le 5-(4,5-dihy-dro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-6-(2-thiényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle? le monochlorhydrate du 5-(4,5-dihydro-5-phényl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l, 4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)-3-pyridine-carboxylate d'éthyle? le 4-(2-chloro-5-nitrophényl)-5-((4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-mêthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle ? le 4-(3-chlorophényl)-5-(4,5-dihy-dro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-mé-15 thyl-3-pyridine-carboxylate d'éthyle? le 5-(4, 5-dihy-dro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-mé-thyl-4- /3- ( trifluorométhyl )phényl7 -3-pyridinecarboxy-late d'éthyle? le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazo-lyl)-6-êthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-4-(2-thiênyl)-3-py-20 ridinecarboxylate d'éthyle? le 5-(4,5-dihydro-4,4-di- méthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-4-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl ) -2 -méthyl-3-pyr idinecarboxylate d ' éthyle ? le 5-( 4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-méthylphényl)-3-pyri-, 25 dinecarboxylate d’éthyle? le 5-(4,5-dihydro-4,4-dimé- thyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-4-(1-- naphtalényl)-3-pyridinecarboxylate d'éthyle? le 5-(4,5- dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-4-(3-pyridinyl)-3-pyridinecarboxylate 30 d'éthyle? le 4-(2-chlorophényl)-5-(4, 5-dihydro-4,4-di-méthyl-2-oxazolyl ) -6-éthyl-l, 4-dihydro-2-méthyl-3-py-ridinecarboxylate d'éthyle? le 4-(3-cyanophényl)-5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl ) -6-éthyl-l, 4-di-hydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle? le 35 5-(4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l, 4- 41 dihydro-4- (2-méthoxyphényl ) -2-méthyl-3-pyridinecarbo-^ xylate d'éthyle? le 4-(bicyclo/2.2.l/hept-5-ène-2-yl)- m 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4- j dihydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5 4-cyclohexyl-5- (4, 5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl )- 6-éthyl-l, 4-dihydro-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 4-/4-(acétylamino)phény17-5-(4,5-dihydro-4, 4-diméthyl-2-oxazolyl)-6-éthyl-l, 4-dihydro-2-méthyl- 3- pyridinecarboxylate d'éthyle ? le 5-(4,5-dihydro-4,4- 10 diméthyl-2-oxazolyl ) -6-éthyl-l, 4-dihydro-4- (3-hydroxy- 4- nitrophényl ) -2-méthyl-3-pyr idinecarboxylate d'éthyle; le 5-(4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl)- 6-êthyl-l, 4-dihydro-4- ( lH-indol-3-yl ) -2-méthyl-3-pyri-dinecarboxylate d'éthyle; le 5-(4,5-dihydro-4,4-dimé- 15 thyl-2-oxazolyl ) -6-éthyl-l, 4-dihydro-4- ( 4-hydroxy-3- nitrophényl)-2-méthyl-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le monochlorhydrate du 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-éthyl-1, 4-dihydro-2-méthyl-4- (3-nitrophényl)-3-pyri-dinecarboxylate de méthyle; le 5-(4, 5-dihydro-2-oxa-20 zolyl)-6-éthyl-l, 4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl)- 3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le monochlorhydrate du 5-/4, 5-dihydro-4-(méthoxyméthyl)-4-méthyl-2-oxazo-lyl7-6-éthyl-l, 4-dihydro-2-mêthyl-4- ( 3-nitrophényl ) -3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le monochlorhydrate du 25 5- ( 4,5-dihydro-4,4-diméthyl-2-oxazolyl ) -1,4-dihydro- 2, 6-diméthyl-4- ( 3 -nitrophényl ) -3-pyr idinecarboxylate Ί» d'éthyle ? le 5-(5,6-dihydro-4, 4,6-triméthyl-4H-l,3-oxazine-2-yl)éthyl-l, 4-dihydro-2-méthyl-4-(3-nitrophényl )-3-pyridinecarboxylate d'éthyle; le 5-(4,5-30 dihydro-2-oxazolyl)-6-éthyl-l,4-dihydro-2-méthyl-4- (3-nitrophényl)-3-pyridinecarboxylate de 1-méthyle ou le monochlorhydrate du 5-(4, 5-dihydro-2-oxazolyl)-6-éthyl-1,4-dihydro-2-méthyl-4- (3-nitrophényl ) -3-pyridi-necarboxylate de 2-méthoxyéthyle. 35 44.- Procédé tel que décrit dans les exemples 42 48-52 et 53-89.
45. Composés préparés par le procédé suivant les revendications 41 et 42. η
46. Composés préparés par le procédé des 5 exemples 48-52 et 53-89.
47. Procédé de préparations de composés de formule II : R5 10 cHCHjin H2!T R2 15 (II) où Ri et sont choisis indépendamment parmi les radicaux (C1-C4) alcoyle inférieurs et alcoxy inférieur-20 alcoyle inférieurs ? R^ est un radical alcoyle inférieur, phényle ou thiényle; r5 est un radical alocyle inférieur ou aryle; m est 0 ou 1, et 25 n est 0, 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un métallométhyl-hétérocycle substitué de formule IV î ί R5
30 V 0-tCH]* mch2-< [CH2ln Χχ R R 35 (IV) 43 ^ où R, R1, R5, m et n sont tels que définis ci-dessus, M est un métal, 5 avec un composé de formule : r2c=N où R^ est tel que défini ci-dessus, 10 puis on arrête la réaction au moyen d'une solution de chlorure d'ammonium pour obtenir des composés de formule II.
48.- Procédé décrit dans les exemples 1-4 et 5-15. 15 49.- Composés obtenus par le procédé suivant la revendication 47.
50. Composés obtenus par le procédé des exemples 1-4 et 5-15.
51. Procédé de préparation de composés de 20 formule III : R3 r4o2CxI
25 H3C^ (III) ou R3 est un radical cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de 30 carbone, bicycloalcényle de 7 à 9 atomes de carbone, hétéroaryle notamment furannyle, indolyle, pyridyle, thiényle, aryle notamment phényle, naphtyle ou phényle substitué dont les substituants sont des radicaux acé-tamino, C1-C4 alcoyle, C1-C4 alcoxy, cyano, halogéno, 35 hydroxyle, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhylsul- 44 fonyle et méthylsulfonyle; R4 est un radical alcoyle inférieur, alcoxy infé-j rieur-alcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, halo- . gênoalcoyle inférieur ou dialcoyle inférieur-aminoal- C coyle inférieur, caractérisé en ce qu'on condense le composé R3CHO 10 oû R3 est tel que défini ci-dessus, avec le composé CH3COCH2COOR4 ^ où R4 est tel que défini ci-dessus, dans les conditions de réaction de Knoevenagel pour obtenir des composés de formule III.
52.- Procédé décrit dans les exemples 16-26 et 27-47.
53. Composés obtenus par le procédé suivant la revendication 51.
54.- Composés obtenus par le procédé des exemples 16-26 et 27-47. 25 '4 30 35