NL8301672A

NL8301672A - Dihydropyridyl cyclische imidaatesters; farmaceutische preparaten voor het behandelen van cardiovasculaire ziekten; werkwijze voor het uitoefenen van een vaatverwijdende werking in zoogdieren; antihypertensieve methode; anti-ischemie-methode; werkwijze voor het bereiden van dihydropyridyl cyclische imidaatesters; werkwijze voor het bereiden van cyclische imidaatesterenaminen; cyclische imidaatesterenaminen; werkwijze voor het bereiden van acetylcinnamaatverbindingen; acetylcinnamaatverbindingen.

Info

Publication number: NL8301672A
Application number: NL8301672A
Authority: NL
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1982-03-22
Filing date: 1983-05-10
Publication date: 1984-12-03
Also published as: SE457953B; BE896727A; SE457725B; FR2545826A1; SE8404458L; LU84797A1; SE8302332D0; JPS59204189A; AU1426083A; AU608260B2; SE8404458D0; AU606630B2; CA1238046A; DE3317691A1; AU8194387A; SE8302332L; SE8404459D0; JPH0545595B2; SE8404459L; AU566346B2

Description

k s.

VO 4790

Dihydropyridyl cyclische imidaatesters; farmaceutische preparaten voor het behandelen van cardiovasculaire ziekten; werkwijze voor het uitoefenen van een vaatverwijdende werking in zoogdieren; antihypertensieve methode; anti-ischemie-methode; werkwijze voor het bereiden van dihydropyridyl cyclische imidaatesters; werkwijze voor het bereiden van cyclische imidaatesterenaminen; cyclische imidaatesterenaminen; werkwijze voor het bereiden van acetylcinnamaatverbindingen; acetylcinnamaatverbindingen.

De onderhavige aanvrage heeft betrekking op heterocyclische koolstof verbindingen die cyclische imidaatesters zijn, direct gebonden aan de 5-positie van gesubstitueerde 1,4-dihydropyridinegroepen.

Deze verbindingen bezitten biologisch werkzame eigenschappen. De laat-5 ste tien jaren is een grote hoeveelheid literatuur verschenen over verbindingen van de 4-aryl-l,4-dihydropyridinereeks, welke verbindingen calciumantagonist-eigenschappen hebben en bruikbaar zijn voor de behandeling van cardiovasculaire ziekten. Deze calcium-blokkerende werkingen blijken vaatverwijding te bevorderen waardoor deze verbindingen 10 bruikbaar zijn voor het behandelen van angina en hypertensie. Deze structuren worden getypeerd door nifedipine met formule 5 van het formuleblad, waarvan de chemische naam 4-(2,-nitrofenyl)-2,6-dimethyl- 3,5-dicarbomethoxy-l ,4-dihydropyridine luidt. Nifedipine en enkele verwante 4-aryl-l,4-dihydropyridinen vormen het onderwerp van het 15 Amerikaanse octrooischrift 3.485.847. Talrijke volgende octrooien zijn verleend voor 1,4-dihydropyridinen waarin andere substituent-groepen op de verscheidene ringposities van de dihydropyridinegroep zijn gebruikt. De structuur van deze later geoctrooieerde verbindingen die verband houden met de onderhavige uitvinding, kunnen worden weer-20 gegeven met formule 6 van het formuleblad.

Bossert et al beschrijven in de Amerikaanse octrooischriften 3.488.359 en 3.574.843 verbindingen, waarin de variatie inhoudt dat 2 4 R en R alkoxyalkylgroepen zijn.

Murakami et al beschrijft in het Duitse Offenlegungsschrift 2 25 2.407.115 verbindingen waarin R een tweevoudig gesubstitueerde amino- aikylgroep is.

Kojima et al beschrijft in het Amerikaanse octrooischrift 2 4.220.649 verbindingen waarin R een pyrrolidinering is.

Loev et ai geeft in het Amerikaanse octrooischrift 3.511.847 30 een opsomming van verbindingen waarin de aard van R^ uitgebreid wordt 3301672 « i -2- gevarieerd. Ook worden in de beschrijving de carboxylgroepen, die de 2 4 binding met R en R verzorgen, vervangen door carbonylgroepen, maar voor deze verbindingen worden geen rechten gevraagd en voor hun synthese wordt geen bereidingsmethode gegeven.

5 Teulon et al beschrijft in het Amerikaanse octrooischrift 3 4.096.270 dihydropyridinen, waarin R een gesubstitueerde pyridine-groep is.

Samenvattend kunnen deze en andere eerder geoctrooieerde dihy- dropyridineverbinöingen die met de onderhavige uitvinding verband hou- 1 2 10 den, worden weergegeven met formule 6. In het algemeen zijn R , R , 4 5 R en R alkylgroepen' of alkylgroepen die verschillende soorten substi-tuenten dragen, bijvoorbeeld aminegroepen, ethergroepen, mercapto- 3 groepen enz. De aard van R varieert in hoge mate, maar bruikbare cardiovasculaire eigenschappen schijnen maximaal te zijn, wanneer deze 15 groep een elektronen-zuigende aryl- of heterocyclische groep is.

Meyers en Gabel beschrijven in Heterocycles, Vol. 11, blz. 133-138 (1978) een nieuwe synthese van 1,4-dihydropyridinen. Deze synthese maakt gebruik van oxazolinen als activerende groepen om organo-metaaladditie aan de pyridinering te vergemakkelijken teneinde 20 1,4-dihydropyridinen met formule 7 te verkrijgen. Zie voor deze syn these reactieschema A op het formuleblad. Voor deze verbindingen wordt geen toepassingsmogelijkheid gegeven en gewoonlijk worden ze onder milde oxydatieve omstandigheden in pyridinen omgezet.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met 25 formule 1 van het formuleblad, alsmede de zuuradditiezouten van deze 1 2 verbindingen. In de structuurformule 1 hebben de symbolen R, R , R , R^, R^, R^, m, en n de volgende betekenissen. R en R* worden onafhankelijk van elkaar gekozen uit lage alkyl of alkoxyalkylgroepen, waarbij lage alkyl tot betekent en alkoxyalkyl op een tot alkyleen- 30 keten en een C. tot C. alkylgroep duidt, verbonden door een zuurstof- 2 1 4 3 atoom; R is lage alkyl, fenyl, of thiënyl; R is cycloalkyl met 5 tot 7 koolstofatomen, bicycloalkenyl met 7 tot 9 koolstofatomen, hetaryl zoals furanyl, indolyl, pyridyl, thiënyl, en dergelijke, waarin aryl staat voor fenyl, nafthyl, of gesubstitueerd fenyl, waarbij de substi- 35 tuënten acetamino, C^-C4 alkyl, C^-C4 alkoxy, cyano, halogeen, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethylsulfonyl, en methylsulfonyl en 8301672 » » 4 -3- dergelijke omvat; R staat voor lage alkyl of alkoxyalkyl zoals bovenstaand gedefinieerd, aminoalkyl, halogeenalkyl, of dialkylaminoalkyl met een tot alkyleenketen en daarmee door een stikstofatoom . verbonden tot C4 alkylgroepen; lage alkyl of aryl voorstelt; 5 m gelijk is aan 0 of 1; en n gelijk is aan 0, 1 of 2.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen als optische isomeren voorkomen en zowel de racematen van deze isomeren als de individuele racemische modificaties zelf worden door de onderhavige uitvinding omvat. De racematen kunnen in de individuele isomeren 10 worden gescheiden door welbekende technieken zoals de scheiding van diastereomere zouten, die met optisch actieve zuren zijn gevormd, gevolgd door een omzetting terug naar de optisch actieve basen.

Voor potentieel medisch gebruik, hebben de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten de voorkeur. De farmaceutisch aanvaardbare 15 zuuradditiezouten zijn die zouten, waarin het anion geen significante bijdrage aan de toxiciteit of farmacologische werkzaamheid van het zout leveren, en als zodanig zijn zij de farmacologische equivalenten van de basen met de bovenvermelde structuurformules. De zuuradditiezouten worden verkregen door reactie van een organische base met de 20 structuur volgens formule 1 met een zuur, bij voorkeur door contact in oplossing, of door één van de standaardmethoden die in de literatuur gedetailleerd zijn beschreven en voor elke deskundige beschikbaar zijn.

Op basis van in vitro farmacologische tests werd aangetoond dat 25 de verbindingen volgens de uitvinding calciumionen-kanaalblokkerings-middelen zijn. Momenteel worden enkele calcium-kanaalblokkeringsmidde-len uitgebreid geëvalueerd in patiënten met coronaire hartziekten in verband met de door deze middelen bevorderde gunstige cardiovasculaire werkingen.

30 Biologische tests van de onderhavige verbinding met formule 1, waarbij een in vitro gladde-spieren-weefselpreparaat wordt gebruikt, laten zien dat deze verbindingen specifieke blokkerende werking op calciumionen-kanalen bezitten. Deze in vitro calciumionen-kanaalblok-keringstest bestaat uit het ophangen van longitudinale gladde spier-35 stroken van de kronkeldarm van cavia's in baden, die Tyrodes-oplossing bevatten, gehouden op 37°C en belucht met 95% 0^ - 5% CO^.

8301672 -4- * *

De weefsels worden gedurende 60 minuten voor de start van alle proeven geëquilibreerd. Een enkele respons op carbachol wordt verkregen en in alle experimenten als controlemaximum gebruikt. Tussen opeenvolgende • doses, worden de weefsels opnieuw geëquilibreerd en elke 15 minuten 5 gewassen met Tyrodes-oplossing. Om de invloed van de verbindingen te bestuderen, worden de weefsels gedurende 10 minuten voor de toevoeging van carbachol aan de antagonist blootgesteld. Voor alle experimenten wordt bij elke concentratie slechts één antagonist in elk weefsel getest. De resultaten zijn uitgedrukt in molaire concentraties van anta-10 gonisten, waardoor een 50% inhibitie van de spierrespons optreedt.

Omdat calciumantagonisme in het algemeen tot inhibitie van excitatie-contractiekoppeling in vasculaire gladde spieren leidt, roepen middelen van dit type gewoonlijk vaatverwijding op. Tests van gekozen verbindingen, bijvoorbeeld ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-15 2-oxazolyl)-6-ethyl-l ,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyrimidine- . carboxylaat en ethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro- 2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyrimidinecarboxylaat volgens de onderhavige uitvinding in het ganglion-geblokkeerde, angiotensine Il-ge-steunde ratmodel (Deitchman et al, J. Pharmacol. Methods, _3, 311-321 20 (1980)) liet een vaatverwijding zien met de daarmee gepaard gaande verlaging van de bloeddruk.

Bovendien zijn deze gekozen verbindingen volgens de onderhavige uitvinding onderzocht in vitro en in vivo in laboratoriumtests, die ontwikkeld zijn om het vermogen te voorspellen van een geneesmiddel om 25 hartweefsel te beschermen tegen beschadiging als gevolg van ischemie.

Deze tests maken gebruik van het bekende verband tussen progressieve uitputting van hoog energetisch fosfaat en het begin van lethale cel-schade in ischemisch myocardium. Resultaten van deze selectietests laten zien dat deze gekozen verbindingen anti-ischemiewerking bezitten.

30 Farmaceutische preparaten volgens de uitvinding in de vorm van doseringseenheden bevatten een effectieve maar niet-toxische hoeveelheid van een verbinding met formule 1 en een geschikte farmaceutische drager. De hoeveelheid van de verbinding met formule 1 in het preparaat varieert bij voorkeur van ongeveer 5 mg tot ongeveer 500 mg.

35 Een deskundige zal inzien dat bij bepaling van de hoeveelheden van de actieve ingrediënt in dergelijke doseringseenheidpreparaten zowel de 8301672 * % -5- activiteit van de chemische ingrediënt als de grootte van het gast-dier moet worden beschouwd.

In het algemeen zullen de actieve ingrediënten in de vorm van een doseringseenheid worden gecombineerd met een farmaceutische drager.

5 Deze farmaceutische drager kan zowel een vaste stof als een vloeistof zijn. Voorbeelden van vaste dragers zijn lactose, magnesium-stearaat, sucrose, talk, stearinezuur, gelatine, agar, pectine, of acacia. Voorbeelden van vloeibare dragers zijn pinda-olie, olijfolie of sesamolie. Evenzo kan de drager of het verdunningsmiddel een vertragings-10 materiaal omvatten zoals glycerylmonostearaat of glyceryldistearaat alleen of samen met een was.

Een ruime verscheidenheid vari farmaceutische vormen kan worden gebruikt. In voorbeelden waarbij een vaste drager wordt gebruikt, kan het preparaat worden getabletteerd, in harde gelatinecapsules 15 worden gebracht, of ‘ in de vorm van een lozenge worden gebracht. De hoeveelheid vaste drager zal wijd variëren, maar zal in het algemeen ongeveer 25 mg tot ongeveer 1 g bedragen. Wanneer een vloeibare drager wordt gebruikt, kan het preparaat de vorm van een zachte gelatine-capsule, een vloeibare suspensie, of een steriele suspensie of oplos-20 sing voor parenteraal gebruik hebben.

Een werkwijze voor het behandelen van cardiovasculaire onregelmatigheden zoals angina of hypertensie via vaatverwijding, overeenkomstig de uitvinding, omvat de inwendige toediening aan zoogdieren van een effectieve maar niet-toxische hoeveelheid van een verbinding 25 met formule 1. De actieve ingrediënt zal bij voorkeur worden toegediend in de vorm van een doseringseenheid zoals bovenstaand is beschreven. De toedieningsroute zal oraal en/of parenteraal zijn.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden bereid door toepassing van bekende werkwijzen op geschikte uitgangsmaterialen.

30 Meer specifiek wordt volgens de onderhavige uitvinding gebruik gemaakt van een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met formule 1 volgens het reactieschema B, dat op het formuleblad is weergegeven.

1 2 3 4 5

In het schema B hebben de symbolen R, R,R,R,R,R,men n de voor formule 1 gedefinieerde betekenissen. De geprefereerde metho-35 de voor het bereiden van verbindingen met formule 1 bestaat uit het onder terugvloeikoeling koken van de tussenadducten met formules 2 en 3 8301672 « l -6- gedurende 18 tot 24 uur in een ethanoloplossing. Verwijdering van het oplosmiddel geeft een materiaal dat, wanneer het een vaste stof is, door herkristallisatie wordt gezuiverd en, wanneer het een olie is, in een zuuradditiezout wordt omgezet en vervolgens wordt gezuiverd.

5 Deze gemakkelijke reactie vindt plaats in normale laboratorium- of fabrieksapparatuur onder geschikte bedrijfsomstandigheden. De bereiding van de verbinding met formule 1 volgens de onderhavige werkwijze omvat in het algemeen de verwarming van de verbindingen met de formules 2 en 3 alleen of in tegenwoordigheid van een ruime verscheidenheid van 10 voor de reactie inerte organische oplosmiddelen. Geschikte oplosmiddelen omvatten, zonder daartoe beperkt te zijn, benzeen, tolueen, tetrahydrofuran, dibutylether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxy-ethaan, ethyleenglycol, enz. Geschikte reactietemperaturen lopen van ongeveer 60°C tot ongeveer 150°C. Er is geen katalysator of conden-15 satiemiddel vereist.

De als tussenprodukten optredende cyclische imidaatesterenaminen met formule 2 worden op geschikte wijze bereid door een gepast gesubstitueerde metaalmethyl-heterocyclische verbinding met formule 4 te laten reageren met een gepast nitrile, gevolgd door de reactie af te 20 schrikken met ammoniumchloride-oplossing.

De als tussenprodukten optredende acetylcinnamaatverbindingen met de structuur volgens formule 3 worden bereid onder toepassing van bekende Knoevenagel-condensatiereactie-omstandigheden. In het algemeen worden gepast gesubstitueerde aldehyden en acetoacetaten gecondenseerd 25 onder vorming van de verbindingen met formule 3.

De verbindingen die de uitvinding vormen en methoden voor het bereiden daarvan zullen vollediger duidelijk worden uit de volgende voorbeelden en de conclusies, die slechts ter toelichting en niet ter beperking van de uitvinding worden gegeven. In de voor de illustratie 30 van de bovenstaande werkwijzen gegeven voorbeelden worden de temperaturen uitgedrukt in °C en zijn de smeltpunten niet gecorrigeerd.

De protonenkemmagnetische resonantie (NMR) spectraaleigenschappen verwijzen naar chemische verschuivingen (δ) uitgedrukt in delen per miljoen (dpm) versus tetramethylsilaan (IMS) als interne referentie-35 standaard. Het voor de verscheidene verschuivingen vermelde relatieve oppervlak in de protonen NMR spectraalgegevens stemt overeen met het 8301672 -7- aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul. De aard van de verschuivingen wat multipliciteit betreft wordt aangegeven als breed singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), of doublet (d). De gebruikte afkortingen zijn DMSO-dg (deuterodimethyl-5 sulfoxide), CDCl^ (deuterochloroform), en zijn verder conventioneel.

De infrarood (IR) spectraalbeschrijvingen omvatten alleen absorptie-golfgetallen (cm *) met identificatiewaarde voor de functionele groep. De IR bepalingen werden gedaan met kaliumbromide (KBr) als verdunnings-middel. De elementairanalyses zijn uitgedrukt in gewichtspercentages.

10 SYNTHESE VAN TUSSENPRODUKTEN

A. Tussenprodukten met formule 2 VOORBEELD I

2-Amino-1-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-1-buteen

Een oplossing van 8,5 g; 0,10 mol 2-methyl-2-oxazoline in 100 ml droge tetrahydrofuran (THF) werd via een spuit toegevoegd aan ' geroerde suspensie van vers bereid lithiumdiïsopropylamide in 50 ml THF. De suspensie hield men geroerd onder een stikstofatmosfeer bij -78°C gedurende nog een uur nadat de toevoeging was voltooid. Op dit punt werd 10 ml; 0,14 mol propionitrile toegevoegd aan de geroerde 20 suspensie, die men onder voortgezet roeren liet opwarmen tot kamertemperatuur. De reactie werd daarna met 25 ml verzadigde NH^Cl-oplossing afgeschrikt. De organische laag werd afgescheiden en met water gewassen. Het waswater werd teruggeëxtraheerd met ether en de organische porties werden verenigd en met pekel gewassen. De organische 25 oplossing werd boven I^CO^ gedroogd, gefiltreerd, en geconcentreerd tot 13 g van een gele vloeistof. Destillatie bij 1 mm Hg en 90-95°C gaf 6,5 g heldere vloeistof als produkt (opbrengst 70%).

VOORBEELD II

2-Amino-l-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl·)-1-propeen 30 Een oplossing van 25 g; 0,22 mol 4,5-dihydro-2,4,4-trimethyl- 2-oxazoline en 25,5 g; 0,22 mol tetramethylethyleendiamine werd toegevoegd aan een geroerd mengsel van lithiumdiïsopropylamide (vers bereid uit 0,23 mol dilsopropylamine en 0,23 mol n-butyllithium in 100 ml droge THF) dat onder een stikstofatmosfeer bij -78°C werd gehouden.

35 De resulterende witachtige suspensie werd voor nog eens 2,5 uur bij 8301672 -8- -78°C geroerd. Een oplossing van 15 g; 0,35 mol acetonitrile in 50 ml THF werd aan het geroerde reactiemengsel toegevoegd, waarna men liet opwarmen tot kamertemperatuur. De reactie werd daarna afgeschrikt met ' verzadigde ammoniumchloride-oplossing en water werd in een voldoende 5 hoeveelheid toegevoegd om alle vaste stoffen in het mengsel op te lossen. Men voegde een portie ether van 100 ml toe en de resulterende lagen werden gescheiden. De organische laag werd gewassen met pekel en gedroogd (K2CO3), gefiltreerd, en onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 24,9 g van een gele vloeistof werd verkregen. Destil-10 latie gaf een 10% opbrengst van enamino-oxazolineprodukt, kookpunt 102-105°C bij 4 mm Hg.

VOORBEELD III

2-Amino-l-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-l,3-oxazin-2-yl)-l-buteen._ 15 Aan een oplossing van 11,0 mmol lithiumdilsopropylamide (11,1 g diisopropylamine; 50 ml 2,4 M n-butyllithium in n-hexaan) in 100 ml THF, onder een stikstofatmosfeer bij 78°C gehouden, werd een oplossing toegevoegd van 14,1 g; 0,10 mol 5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-l,3- oxazine in 100 ml THF. Men roerde het reactiemengsel vervolgens nog eens 20 2 uur bij -78°C, waarna een oplossing van 8,3 g; 0,15 mol propionitrile in 50 ml THF werd toegevoegd. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en schrikte af met 75 ml verzadigde NH^Cl oplossing.

Men voegde een portie ether van 100 ml toe, scheidde de organische laag af, waste met pekel, en droogde (K^CO^). Nadat het I^CO^ door 25 filtratie was verwijderd, werd het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd, waarbij 21,2 g van een gele vloeistof werd verkregen die gedestilleerd werd. Daarbij werd 15,5 g (opbrengst 79%) produkt

verkregen in de vorm van een lichtgele olie met een kookpunt van 140°C

bij 4 mm Hg.

30 VOORBEELD IV

2-Amino-l-(4,5-dihydro-4-methoxymethyl-4-methyl- 2-oxazolyl)-1-buteen_

Een oplossing van 10,0 g; 0,78 mol 4,5-dihydro-2,4-dimethyl-4-hydroxymethyl-oxazool (voor synthese van dit hydroxyoxazoline wordt 35 verwezen naar H. Witte en W. Seeliger, Angew. Chem., Int. Ed., Vol. 11, 287 (1972); J. Nys en J. Libeer, Buil. Soc. Chim. Beiges., Vol. 65, 377 (1956)) in 100 ml THF werd druppelsgewijze toegevoegd aan een ge- 8301672 • / « -9- roerde suspensie van natriumhydride (3,6 g van een 57%-ige suspensie in minerale olie) in 40 ml droge THF onder een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur. De resulterende suspensie werd gedurende 3 uur onder de stikstofatmosfeer geroerd en daarna werd een oplossing van 12,1 g; 5 0,08 mol methyljodide in 25 ml THF toegevoegd en werd het mengsel ge durende een nacht geroerd. Men voegde een portie ether van 100 ml toe waarna de lagen werden gescheiden en de organische laag tweemaal met water en daarna met pekel werd gewassen. De organische laag werd gedroogd (l^CO^)/ gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd 10 tot 8,4 g van een overblijvende gele vloeistof die na destillatie 4,4 g (opbrengst 39%) van een helder vloeibaar produkt met een kookpunt van 90°C bij 10 mm Hg gaf.

Aan een geroerd, gekoeld (-78°C) mengsel van 27 mmol lithium-dilsopropylamide (bereid uit 2,7 g van het amine, 11,3 ml 2,4 M n-butyl-15 lithium in n-hexaan) in 10 ml THF werd een oplossing van 3,6 g; 25 nmol van het bovenstaand bereide oxazoline-tussenprodukt toegevoegd. Het verkregen gele mengsel werd gedurende 1,5 uur bij -78°C geroerd, waarna 2,8 g; 0,05 mol propionitrile in 10 ml THF werd toegevoegd. Dit mengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur, waarna werd afgeschrikt 20 met een verzadigde NH^Cl-oplossing. Het reactiemengsel werd vervolgens opgewerkt als in de bovenstaande voorbeelden en destillatie gaf 1,2 g (opbrengst 25%) van het enamino-oxazolineprodukt met een kookpunt van 120°C bij 1 mm Hg.

Enkele extra voorbeelden van tussenprodukten met formule 2, die 25 met de in de bovenstaande voorbeelden gevolgde procedure kunnen worden bereid, worden in tabel A gegeven.

8301672

» V

-10-TABEL &

Extra tussenprodukten met formule 2 (volgens reactieschema C)

Voor— 12 5 5 beeld R R R m R n Kot. (°C/0,1 mm) Smpt. (°C) V Me Me Et 0-1 70-72 VI Me H Et 0-1 VII ‘ Η H Et ' 0 - 2 VIII Η H Et 1 Et 1 10 IX MeOCH2 Me Me 0 - 2 X H Me fenyl 0-1 - - XI Me Me CHMe2 0 - 1 80 58-61 XII Me Me CMe3 0 - 1 - 132-133 XIII Me Me fenyl 0-1 - 74-75 15 XIV Me Me 2- 0 - 1 107 69-70 thienyl XV Η H Et 1 Ph 1 175 (bij 2,5 mm)

B. Tussenprodukten met formule 3 20 VOORBEELD XVI

Ethyl q-acetyl-3-nitrocinnamaat

Een reactiemengsel, dat 151 g; 1,0 mol m-nitrobenzaldehyde, 130 g; 1,0 mol ethylacetoacetaat, 4 ml piperidine en 12 ml ijsazijn bevatte in 200 ml benzeen werd gedurende 2,5 uur onder terugvloei-25 koeling gekookt, terwijl 19 ml water werd verwijderd met behulp van een Dean Stark val. Men liet de donkerbruine reactie-oplossing afkoelen tot kamertemperatuur en waste daarna verscheidene malen met water en concentreerde onder verminderde druk waarbij een donkergele vaste stof werd verkregen. Deze vaste stof werd herkristalliseerd uit etha-30 nol, waarbij 182 g (opbrengst 69%) van een gele vaste stof werd verkregen met een smeltpunt van 103-106°C. Literatuur voor het smeltpunt: S. Ruhemann, J. Chem. Soc., Vol. 83, 717 (1903) - smp. 110°C.

Extra voorbeelden van tussenprodukten met formule 3 die onder toepassing van de in voorbeeld XVI gegeven procedure waren bereid, 35 zijn vermeld in tabel B.

8301672 f * -11-

TABEL B

Extra tussenprodukten met formule 3 (volgens reactieschema D)

Voor- kp.

beeld _R__ _R__ (°C/0,1 mm) smp» (°C) XVII m-nitrofenyl i-propyl - - XVIII m-nitrofenyl butyl XIX m-nitrofenyl methoxyethyl XX m-nitrofenyl dimethylamino- - ethyl XXI D-nitrofenyl ethyl - 59,5-61,5 XXII cyclohexyl ethyl 160-170 XXIII 1-nafthyl ethyl 120-130 XXIV 3-indolyl ethyl - 121-122,5 XXV 2-furanyl ethyl 118-120 - XXVI 2-thienyl ethyl 110-120 XXVII 3-pyridyl ethyl 145-165 XXVIII 2-bicycloheptenyl ethyl 134-140 XXIX fenyl ethyl 97 XXX m-cyanofenyl ethyl 130-160 - XXXI o-chlorofenyl ethyl XXXII m-hydroxy-]D-nitro- ethyl - - fenyl XXXIII opfluorofenyl ethyl . 130 XXXIV m-chloorfenyl ethyl 120-123 - XXXV m-trifluoromethyl- ethyl 100-110 fenyl XXXVI pphydroxy-m-nitro- ethyl fenyl XXXVII opmethoxyfenyl ethyl XXXVIII m-methylfenyl ethyl 140 XXXIX o-hydroxy-m-methoxy- ethyl - 110-112 fenyl XL o-acetimidofenyl ethyl XLI m-methylsulfonylfenyl ethyl XLII m-trifluoromethyl- ethyl sulfonylfenyl 8301672 r v -12- TABEL B (vervolg)

Voor- _ kp.

beeld _R_ _R_ (°C/0,1 mm) smp. (°C) XLIII o_-chloro-m-nitrofenyl ethyl 5 XLIV £-nitrofenyl methyl XLV m-nitrofenyl methyl - 145-146 XLVI m-nitrofenyl n-propyl XLVII m-nitrofenyl 2-chloroethyl - 68-76

SYNTHESE VAN PRODÜKTEN 10 VOORBEELD XLVIII

Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazoly)-6-ethyl 1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridihecarboxylaat

Een reactiemengsel, bestaande uit 13,2 g; 50,0 mmol ethyl a- acetyl-3-nitro-cinnamaat (voorbeeld XV), 8,4 g; 50,0 mmol 2-amino-l- 15 (4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-1-buteen (voorbeeld V) 'en 75 ml ethanol werd gedurende 19 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd tot 21,0 g van een gele vaste stof, die uit waterige ethanol werd herkristalliseerd waarbij 17,4 g (opbrengst 84%) van gele kristallen met een smp. van 20 162-163°C werd verkregen.

Anal, berekend voor C22H27N3°5: C: 63,91; H: 6,59; N: 10,17.

gevonden : C: 63,90; H: 6,58; Ni 10,13.

Deze en de andere dihydro-oxalyldihydropyridinebasen volgens de onderhavige uitvinding kunnen gemakkelijk worden omgezet in hun 25 hydrochloridezouten door een isopropylalcoholoplossing van de base te behandelen met waterig HCl, gevolgd door conventionele opwerking en zuivering. Omzetting van de bovenstaande base in zijn monohydro-chloridezout gaf een gele vaste stof met een smp. van 234-235°C.

Anal, berekend voor C22H27N305*HC1,: C: 58,73; H: 6,27; N: 9,34.

30 gevonden : C: 58,76; H: 6,43; N: 9,36.

NMR (DMSO-d ): 1,21 (6,t [7,0 Hz]); 1,24 (3,s) ; 1,51 (3,s) ;

O

2,39 (3, s) ; 2,36 (2,m); 4,08 (2,q [7,0 Hz]); 4,58 (2,s); 5,32 (l,s); 7,59 (1,t [8,1 Hz]; 7,97 (2,m); 8,28 (l,m); 10,64 (l,bs); 12,60 (l,bs). IR (KBr): 1065, 1125, 1230, 1270, 1350, 1440, 1490, 1530, 35 1585, 1605, 1700, en 2980 cm”1.

8301672 ' -13-

VOORBEELD XLIX

Ethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro- 2- methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat_

Een mengsel van 5,0 gj 35,7 mmol 2-amino-l-(4,5-dihydro-2-5 oxazolyl)-l-buteen (voorbeeld I) en 9,4 g; 35,7 mmol ethyl a-acetyl- 3- nitrocinnamaat (voorbeeld XV) in 75 ml ethanol werd gedurende 23 uur onder terugvlo eikoeling gekookt. Concentratie van het reactiemengsel onder verminderde druk gaf 16,5 g van een gele vaste stof. Herkristal-lisatie uit ethanol gaf 11,3 g (opbrengst 82%) van een gele vaste stof 10 met een smp. van 149-150°C.

Anal, berekend voor C2oH23N3°5 : C: H: 6,02; N: 10,91.

gevonden : C: 62,23 Ξ: 5,96 N: 10,75.

Omzetting van de bovenstaande base in het hydrochloridezout werd gerealiseerd door een isopropanoloplossing van de base te behande-15 len met 10% waterig HCl. De reactieoplossing werd gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd tot een gele vaste stof en uit methanol herkristalliseerd, waarbij een gele vaste stof werd verkregen met een smeltpunt van 206-207°C.

NMR (CF3COOH): 1,42 (6,t [7,4 Hzl; 2,49 (3,s) ; 3,01 (2,q 20 [7,4 Hz]; 4,11 (2,t [9,0 Hz]); 4,39 (2,q [7,4 Hz]); 5,17 (2,t [9,0 Hz]); 5,20 (l,s)? 7,75 (2,m); 8,12 (l,bs); 8,21 (l,m); 8,36 (l,m); 8,71 (1,bs).

IR (KBr) : 1070, 1130, 1230, 1260, 1285, 1350, 1435, 1490, 1530, 1590, 1610, 1700 en 2980 cm”1.

25 VOORBEELD L

Ethyl 5-[4,5-dihydro-4-(methoxymethyl)-4-methyl-2-oxazolyl]- 6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat-monohydrochloride_

Een mengsel van 0,9 g; 4,6 mmol 2-amino-l-(4,5-dihydro- 30 4-methoxymethyl-4-methyl-2-oxazolyl)-1-buteen (voorbeeld IV) en 1,2 g; 4,0 mmol ethyl a-acetyl-3-nitrocinnamaat (voorbeeld XV) in 10 ml ethanol werd gedurende 23 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een gele olie, die het ruwe produkt voorstelde. Deze ruwe base werd in het 35 hydrochloridezout omgezet (isopropylalcohol en 10%-ig waterig HCl), welk zout na herkristallisatie uit ethanol 0,25 g (opbrengst 11,3%) van een gele vaste stof met een smeltpunt van 257-258°C (ontleding) gaf.

8301672 C v .

-14-

Anal. berekend voor C23H29N3°6*HC1: C: 57,56; H: 6,31; N: 8,76.

gevonden : C: 57,34 H: 6,25 N: 8,46.

NMR (DMSO-dg): 1,22 (6,m); 1,44 (3,s); 2,37 (3,s); 2,78 (2,m); • 2,92 (3,s); 3,27 (2,m); 4,10 (2,q [7,4 Hz]); 4,48 (l,d [8,2 Hz]); 5 4,70 (1,d [8,2 Hz]; 5,31 (l,s); 7,75 (2,m); 8,10 (l,m); 8,28 (l,m); 10,52 (1,bs).

IR (KBr): 1068, 1125, 1225, 1280, 1350, 1440, 1450, 1470, 1495, 1532, 1595, 1620, 1642, en 2980 cm"1.

VOORBEELD LI

10 Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-l,4-dihydro-2,6- dimethyl-4- (3-nitrofenyl) -3-pyridinecarboxylaat-monohydrochloride

Een mengsel van 2,9 g; 18,8 mmol 2-amino-l-(4,5-dihydro- 4.4- dimethyl-2-oxazolyl)-1-propeen (voorbeeld II) en 4,9 g; 18,8 mmol ethyl a-acetyl-3-nitrocinnamaat (voorbeeld XV) in 20 ml ethanol werd 15 gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een oranje-kleurige olie, die het ruwe produkt voorstelde. Deze ruwe base werd omgezet in het hydrochloridezout (isopropanol en 10%-ig waterig HC1) waarbij 4,25 g (opbrengst 52%) van een geel kristallijn produkt werd verkregen 20 met een smeltpunt van 236°C (ontleding) na herkristallisatie uit waterige ethanol.

Anal, berekend voor Ο-,.Η,,,.Ν,Ο-.ΗΟΙ: C: 57,87; H: 6,02; N: 9,65.

gevonden : C: 57,71 H: 6,23 N: 9,62.

NMR (DMSO-dr): 1,19 (3,t [6,6 Hz]); 1,24 (3,s); 1,47 (3,s); o 25 2,36 (3,S); 2,44 (3,s); 4,09 (2,q [6,6 Hz]); 4,53 (2,s); 5,20 (l,s); 7,76 (2,m); 8,09 (l,m); 8,25 (l,m); 10,50 (l,bs).

IR (KBr): 1025, 1125, 1240, 1260, 1350, 1445, 1485, 1530, 1590, 1605, 1700, en 2980 cm"1.

VOORBEELD Lil 30 Ethyl 5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4(H)-l,3-oxazine-2-yl)-6-ethyl- 1.4- dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat-mono- hydrochloride_

Een mengsel van 4,90 g; 25,0 mmol 2-amino-l-(5,6-dihydro- 4,4,6-trimethyl-4H-l,3-oxazin-2-yl)-1-buteen (voorbeeld III) en 35 6,58 g; 25,0 mmol ethyl a-acetyl-3-nitrocinnamaat (voorbeeld XV) in 75 ml ethanol werd gedurende 20 uur onder terugvloeikoeling gekookt.

Concentratie onder verminderde druk gaf een gele vaste stof, die uit ethanol werd herkristalliseerd waarbij 8,9 g (opbrengst 81%) werd 8301672 * 4 -15- verkregen van een gele vaste stof met een smeltpunt van 159-163°C.

Het als bovenstaand bereide gele vaste baseprodukt werd omgezet in het hydrochloridezout op dezelfde wijze als in de voorgaande voorbeelden waarbij een geel vast monohydrochloridezout werd verkre-5 gen met een smeltpunt van 259-260 °C (ontleding).

Anal, berekend voor C^^H^jN^O^.HCl: C: 60,31; H: 6,75; N: 8,80. gevonden : C: 60,49; H: 6,78; N: 8,59.

NMR (DMSO—d_) : 1,19 (9pJ; 1,40 (6,s) ; 1,90 (2,m) ; 2,36 (3,s) o 2,60 (2,m); 4,06 (2,q [7,0 Hz]); 4,83 (l,m); 4,92 (l,s); 7,68 (2,m); 10 8,09 (2,m); 9,80 (l,bs).

IR (KBr): 1070, 1105, 1125, 1220, 1265, 1350, 1485, 1530, 1605, 1620, 1965, en 2975 cm”1.

Extra voorbeelden van produkten volgens de onderhavige uitvinding worden gegeven in tabel C. Deze extra produkten werden gesyn-15 thetiseerd onder toepassing van de procedures die in de voorbeelden XLVIII - Lil zijn beschreven.

TABEL· C

Extra produkten met formule 1 (volgens reactieschema E) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 8301672

Voor- 12 3 4 5 2 beeld R JT R” R R m R n 3 LUI Η H Et 3-nitrofenyl Me 0-1 4 LIV Me Me Et 2-furanyl Et -0-1 5 LV Me Me Et 4-nitrofenyl Et O-l 6 LVI Me Me Et fenyl Et 0-1 7 LVII Me Me Et 2-f luorofenyl Et 0-1 8 LVIII Me Me i-Pr 3-nitrofenyl Et 0-1 9 LIX Me Me t-Bu 3-nitrofenyl Et 0-1 10 LX Me Me fenyl 3-nitrofenyl Et 0-1 11 LXI Me Me 2-thienyl 3-nitrofenyl Et 0-1 LXII Me Me Et 2-chloro-5-nitro- Et 0-1 fenyl LXIII Me Me Et 3-chlorofenyl Et 0-1 LXIV Me Me Et 3-trifluoro- Et 0-1 ^ methylfenyl LXV Me Me Et 2-thienyl Et 0-1 -16- TABEL C (vervolg) b o1 „2 „3 p4 _5 beeld R R_ R_ R _ R_ m R_ 11 LXVI Me Me Et 4-hydroxy-3- Et 0-1 2 methoxyfenyl LXVII Me Me Et 3-methylfenyl Et 0-1 LXVI II Me Me Et 1-naftyl Et 0-1 LXIX Me Me Et 3-pyridyl Et 0-1 LXX Me Me Et 2-chlorofenyl Et 0-1 10 LXXI Me Me Et 3-cyanofenyl Et 0-1 LXXII Me Me Et 2-methoxyfenyl Et 1-1 LXXI II Me Me Et 2-bicyclo- Et 0-1 heptenyl LXXIV- Me Me Et cyclohexyl Et 0-1 15 LXXV Me Me Et 4-acetamino- Et 0-1 fenyl LXXVI Me Me Et 3-hydroxy-4- Et 0-1 nitrofenyl LXXVI I Me H Me 4-isobutylfenyl Et O fenyl 1 20 LXXVIII E CH20Me Et ' 4-propoxyfenyl Et O - 1 LXXIX Me Me Et 3-ethylfenyl MeOCH2CH2 0 - 1 LXXX Me Me Et 3-methylsulfonyl- Me.NCH-CH. 0-1 fenyl λ 1 LXXXI Me CH20Me Et 3-trifluoromethyl- Et 0-1 25 sulfonylfenyl LXXXII Me CH20Me Et 4-trifluoromethyl- MeOCH2CH2 0-1 sulfonylfenyl LXXXIII Me Me Et 3-indolyl Et 0-1 LXXXIV Me Me Et 4-hydroxy-3-nitro- Et 0-1 30 fenyl LX XXV Η H Et 3-nitrofenyl _i-Pr 0-1 LXXXVI Η H Et 3-nitrofenyl MeOCH2CH2 0 - 1 LXXXVII Η H Et 3-nitrofenyl C1CH2CH2 0-1 LXXXVIIT Η H Et 3-nitrofenyl Et 1 fenyl 0 35 LXXXIX Η H Et 3-nitrofenyl H2NCH2CH2 0-1

De fysische eigenschappen, indien beschikbaar, van de produkten van de in tabel C vermelde voorbeelden worden in tabel D gegeven.

8301672 * *> -17-

TABEL D

Fysische eigenschappen van produfeten met formule 1

Voor- Anal._ beeld _Naam_ smp. (°C) Berekend gev.

5 LUI Methyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)- 201-202 C: 55,96 55,99 6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4- H: 5,44 5,60 (3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxy- N: 10,31 10,03 laat-monohydrochloride LIV Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- . 138,5-140 C: 67,02 66,88 10 2-oxazolyl)-6-ethy1-4-(2-furanyl)- H: 7,31 7,36 l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridine- N: 7,82 7,97 carboxylaat LV Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 246-248 C: 58,73 58,36 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H: 6,28 6,63 15 methyl-4-(4-nitrofenyl)-3-pyridine- N: 9,34 9,40 carboxylaat-monohydrochloride LVI Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 147-149 C: 71,71 71,69 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H: 7,66 7,66 methyl-4-fenyl-3-pyridinecarboxylaat N: 7,60 7,48 20 LVII Ethyl 5-( 4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 175-177 C: 62,48 62,41 2- oxazolyl)-6-ethy1-4-(2-fluoro- H: 6,68 6,70 fenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-3-pyri- N: 6,63 6,51 dinecarboxylaat-monohydrochloride LVIII Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 216-217 C: 59,55 59,45 25 2-oxazolyl)-l,4-dihydro-2-methyl- H: 6,52 6,72 6-(1-methylethyl)-4-(3-nitrofenyl)- N: 9,06 9,41 3- pyridinecarboxylaat-monohydro-chloride BIX Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 155-157 C: 65,29 64,90 30 2-oxazolyl)-6-(1,1-dimethylethyl)- H: 7,08 7,17 1,4-dihydro-2-methy1-4-(3-nitro- N: 9,52 9,17 pyridinecarboxylaat LX Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- . 112-113 C: 67,67 67,73 2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2-methyl- H: 5,90 5,86 35 4-(3-nitrofenyl)-6-fenyl-3-pyri- N: 9,11 9,04 dinecarboxylaat LXI Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 143-145 C: 57,20 57,17 2-oxazolyl)-l,4-dihydro-2-methyl- H: 5,21 5,31 4- (3-nitrofenyl)-6-(2-thienyl)-3- N: 8,34 8,06 40 pyridinecarboxylaat-monohydro- chloride LXII Ethyl 4-{2-chloro-5-nitrofenyl)- 220-224 C: 54,56 54,59 5- (4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- H: 5,62 5,70 oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro- N: 8,68 8,58 45 2-methyl-3-pyridinecarboxylaat- monohydrochloride 8301572 m » -18- LXIII Ethyl 4-(3-chlorofenyl)-5-(4,5- 170-172,5 Cr 65,58 65,62 dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)- H: 6,75 6,73 6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3- N: 6,95 6,84 pyridinecarboxylaat - Cl: 8,80 8,83 5 LXIV Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-d±methyl- 78-81 C: 63,30 62,95 2- oxazolyl)-6-ethy1-1,4-dihydro-2- H: 6,24 6,29 methyl-4-[3-(trifluoromethyl)fenyl]- N: 6,42 6,12 3- pyridinecarboxylaat LXV Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- . 155-158 C: 64,14 63,92 10 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H: 7,00 7,06 methyl-4-(2-thienyl-3-pyridine- N: 7,48 7,17 carboxylaat LXVI Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 182-185 C: 66,65 66,28 • 2-oxazolyl)-6-ethy1-1,4-dihydro- H: 7,30 7,32 15 4-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2- N: 6,76 6,54 methyl-3-pyridinecarboxylaat LXVII Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 162-163 C: 72,23 72,01 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H: 7,91 7,97 methyl-4-(3-methylfenyl)-3-pyri- N: 7,33 7,25 20 dinecarboxylaat LXVIII Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 236-238 C: 68,63 68,79 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H: 6,87 6,65 methyl-4-(l-naftalenyl)-3-pyridine- N: 6,16 5,87 carboxylaat-monohydrochloride 25 LXIX Ethyl 514,5-dihydro-4,4-dimethyl- 161,5-163,5 C: 67,94 67,70 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro- H: 7,39 7,48 2-methyl-4-(3-pyridinyl)-3- N: 11,32 11,22 pyridinecarboxylaat H2°: ^,49 0,5 LXX Ethyl 4-(2-chlorofenyl)-5-(4,5- 179-182 C: 60,15 59,78 30 dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)- H: 6,43 6,18 6-ethyl-l,4-dihydro-2-methy1-3- N: 6,38 6,40 pyridinecarboxylaat-monohydrochlo- Cl: 16,14 16,13 ride LXXI Ethyl 4-(3-cyanofeny1)-5-(4,5- 179-181 C: 70,21 70,15 35 dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)- H: 6,92 6,92 6-ethyl-l,4-dihydro-2-methy1-3- N: 10,68 10,54 pyridinecarboxylaat LXXII Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 230 C: 63,52 63,22 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-4- H: 7,19 7,20 40 (2-methoxyfenyl)-2-methyl-3- N: 6,45 6,24 pyridinecarboxylaat-monohydrochlo-ride 8301672 -19- * + ψ LXXIII Ethyl 4-(bicyclo[2,2,1]hept-5-en- 165-166,5 C: 71,84 72,22 2-yl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- H: 8,39 8,34 2- oxazolyl)-6-ethy1-1,4-dihydro-2- N: 7,29 7,33 methyl-3-pyridinecarboxylaat 5 LXXIV Ethyl 4-cyclohexyl-5-(4,5-dihydro- 205-208 C: 64,30 64,14 4.4- dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl- H: 8,59 8,56 1.4- dihydro-2-methy1-3-pyridine- N: 6,82 6,42 carboxylaat-monohydrochloride LXXV Ethyl 4-[4-(acetylamino)fenyl]- 240,5-241 C: 60,62 60,51 10 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- H: 7,10 7,17 oxazolyl)-6-ethy1-1,4-dihydro-2- N: 8,84 8,51 methyl-3-pyridinecarboxylaat- H^O: ^2,70 monohydrochloride LXXVI Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimetbyl- 145,5-146 C: 61,53 61,69 15 2-oxazolyl)-6-ethy1-1,4-dihydro-4- £: 6,34 6,35 (3-hydroxy-4-nitrofenyl)-2-methyl- N: 9,79 9,78 3- pyridinecarboxylaat LXXXIII Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-: 124,5-125 C: 68,32 68,67 2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro- H: 7,57 7,45 20 4-(lH-indol-3-yl)-2-methyl-3-pyri- N: 9,56 9,62 dinecarboxylaat-ethanolaathemihy- H^O: 2,05 1,97 draat LXXXIV Ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 134,5-135 C: 56,72 56,62 2- oxazolyl)-6-ethy1-1,4-dihydro- H: 6,06 6,08 25 4-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)-2-methyl- N: 9,02 8,82 3- pyridinecarboxylaat-monohydro-chloride LXXXV 1-Methylethyl 5-(4,5-dihydro-2- 160-161 C: 63,17 63,15 oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H: 6,31 6,38 30 methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyri- N: 10,52 10,27 dinecarboxylaat LXXXVI 2-Methoxyethyl 5-(4,5-dihydro-2- 190-191 C: 55,82 55,65 oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H: 5,80 5,77 methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyri- N: 9,30 9,30 35 dinecarboxylaat-monohydrochloride LXXXVIII Ethyl 5-(4,5-dihydro-5-feny1-2- 193-195 C: 62,72 62,59 oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2- H: 5,67 5,65 methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyri- N: 8,44 8,33 dinecarboxylaat-monohydrochloride.

8301672

Claims

1. Verbinding met formule 1 van het formuleblad, alsmede de zuur-additiezouten daarvan, waarin R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit lage (C^-C^) alkyl of lage alkoxy-lage alkylgroepen; 2 5. lage alkyl, fenyl of thienyl is; 3 R staat voor cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, bicycloalkenyl met 7-9 koolstofatomen, hetaryl met inbegrip van furanyl, indolyl, pyridyl, thienyl, aryl met inbegrip van fenyl, naf-tyl, of gesubstitueerd fenyl waarbij de substituenten aceta-10 mino, C^-C^ alkyl, C^-C^ alkoxy, cyano, halogeen, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethylsulfonyl, en methyl-sulfonyl omvatten; 4 . R staat voor lage alkyl, lage alkoxy-lage alkyl, amino-lage alkyl, halogeen-lage alkyl, of di-lage alkylamino-lage alkyl; 5 15. alkyl of aryl is; m gelijk aan is aan 0 of. 1; en n gelijk is aan 0, 1 of 2. 2 3

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R lage alkyl is, R 3-nitrofenyl is, m gelijk is aan 0, en n gelijk is aan 1.

3. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l ,4-dihydro-2-methyl-4- (3-nitrofenyl) - 3-pyridinecarboxylaat-

4. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-4-(2-furanyl)-1,4-dihydro-2-methyl-3- 25 pyridinecarboxylaat.

5. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazoly)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(4-nitrofenyl)- 3-pyridinecarboxylaat.

6. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4- 30 dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethy1-1r 4-dihydro-2-methy1-4-fenyl-3-pyridine- carboxylaat.

7. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethy1-4-(2-fluorofenyl)-l,4-dihydro-2-methy1- 3-pyridinecarboxylaat. 330 1 6/2 -21-

8. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5- (4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-(1-methylethyl)-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat.

9- Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 4-(4,5-dihydro-4/4-5 dimethyl-2-oxazolyl)-6-(1,1-dimethylethyl)-1,4-dihydro-2-methyl)- 4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat.

10. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenyl- 3-pyridinecarboxylaat.

11. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4f4- dimethyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-thienyl)-3-pyridinecarboxylaat.

12. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-5-fenyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridine- 15 carboxylaat.

13. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 4-(2-chloro-5-nitro-fenyl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro- 2- methyl-3-pyridine-carboxylaat.

14. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 4-(3-chlorofenyl)-5- 20 (4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l/4-dihydro-2-methy1- 3- pyridinecarboxylaat.

15. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4/4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-[3-(trifluoro-methyl)fenyl]-3-pyridinecarboxylaat..

16. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4/4- dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methy1-4-(2-thienyl)- 3-pyridinecarboxylaat.

17. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-4-(4-hydroxy-3-methoxy- 30 fenyl)-2-methy1-3-pyridinecarboxylaat.

18. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-methylfenyl)- 3-pyridinecarboxylaat.

19. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4/4- 35 dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(1-naftaleny1)- 3-pyridinecarboxylaat. 8301672 -22-

20. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-pyridinyl)-3-pyridinecarboxylaat. • 21. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 4-(2-chlorofenyl)-5 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-lf4-dihydro-2-methyl- 3-pyridinecarboxylaat.

22. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 4-(3-cyanofenyl)- 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methy1- 3-pyridinecarboxylaat.

23. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4- dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l ,4-dihydro-4- (2-methoxyfenyl) -2-methyl-3-pyridinecarboxylaat.

24. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 4-(bicyclo[2.2.1]hept- 5-en-2-yl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihy- 15 dro-2-methyl-3-pyridinecarboxylaat.

25. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 4-cyclohexyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridinecarboxylaat.

26. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 4-[4-(acetylamino)fenyl]- 20 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl- 3-pyridinecarboxylaat.

27. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-4-(3-hydroxy-4-nitrofenyl) - 2- methyl-3-pyridinecarboxylaat.

28. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4- dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-4-( lH-indol-3-yl)-2-methyl- 3- pyridinecarboxylaat.

29. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4/5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-4-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)- 30 2-methy1-3-pyridinecarboxylaat.

30. Verbinding volgens conclusie 1, methyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methy1-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat.

31. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)- 35 6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat. 8301672 -23-

32. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5- [4,5-dihydro-4-(methoxy-methyl)-4-methyl-2-oxazolyl] -6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl) -3-pyridinecarboxylaat.

33. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4- 5 dimethyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-3- pyridinecarboxylaat.

34. Verbinding volgens conclusie 1, ethyl 5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-Φϊ-Ι,3-oxazin-2-yl)ethyl-1,4-dihydro-2-methy1-4-(3-nitro-fenyl)-3-pyridinecarboxylaat.

35. Verbinding volgens conclusie 1, 1-methylethyl 5-(4,5-dihydro- 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridine-carboxylaat.

36. Verbinding volgens conclusie 1, 2-methoxyethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridine- 15 carboxylaat.

37. Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van cardiovasculaire ziekten zoals angina of hypertensie, omvattende 5-500 mg van een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar niet-toxisch zout daarvan in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare, niet- 20 toxische inerte drager.

38. Werkwijze voor het uitoefenen van een vaatverwijdende werking in een zoogdier, waarbij aan een zoogdier met een toestand waarin therapeutisch profijt uit vaatverwijding kan worden getrokken, een niet-toxische effectieve vaatverwijdende dosis wordt toegediend van 25 een verbinding volgens conclusie 1.

39. Antihypertensieve methode, waarbij aan een zoogdier met hypertensie een niet-toxische antihypertensieve effectieve dosis van een verbinding volgens conclusie 1 wordt toegediend.

40. Anti-ischemie-methode, waarbij aan een zoogdier dat onderhevig 30 is aan een ischemie-aanval, een niet-toxische, anti-ischemie-effectieve dosis van een verbinding volgens conclusie 1 wordt toegediend.

41. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1 alsmede de zuuradditiezouten daarvan, waarin R en R^ onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit lage (C^-C^) alkyl 35 of lage alkoxy-lage alkylgroepen; 8301672 2 w* V -24- R lage alkyl, fenyl of thienyl voorstelt; 3 R staat voor cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, bicycloalkenyl met 7-9 koolstofatomen, hetaryl met inbegrip van furanyl, indolyl, pyridyl, thienyl, aryl met inbegrip van fenyl, 5 nafthyl, of gesubstitueerde fenyl waarbij de substituenten acetamino, C^-C^ alkyl, C^-C^ alkoxy, cyano, halogeen, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethyl-sulfonyl, en methylsulfonyl omvatten; 4 R staat voor lage alkyl, lage alkoxy-lage - alkyl, amino-lage 10 alkyl, halogeen-lage alkyl, of di-lage alkylamino-lage alkyl? R"* lage alkyl of aryl voor stelt; m gelijk is aan 0 of 1; en n gelijk is aan 0, 1 of 2, 12 5 waarbij verbindingen met formule 2, waarin R, R ,R ,R ,menn zoals 15 bovenstaand gedefinieerd zijn, worden verwarmd met verbindingen met 3 4 formule 3, waarin R en R de bovenstaand vermelde betekenis hebben, in afwezigheid of aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, waarbij verbindingen met formule 1 wordt verkregen, en/of desgewenst de verbindingen met formule 1 in hun zuuradditiezouten worden omgezet.

42. Werkwijze volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat verbin- 2 dingen met formule 1 volgens conclusie 41 worden bereid, waarin R 3 lage alkyl is, R 3-nitrofenyl is, m gelijk is aan 0 en n gelijk is aan 1.

43. Werkwijze volgens conclusie 41, met het kenmerk, dat 25 ethyl 5- (4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro- 2- methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro- 4.4- dimethy1-2-oxazolyl)-6-ethyl-4-(2-furanyl)-1,4-dihydro-2-methyl- 3- pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)- 6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat; 30 ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro- 2- methyl-4-fenyl)-3-pyridinecarboxylaat? ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy 1-2-oxazolyl)-6-ethyl-4-(2-fluorofenyl) -1,4-dihydro-2-methyl- 3- pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)- 1.4- dihydro-2-methyl-6-(methylethyl)-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridine-35 carboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-(1,1- dimethylethyl)-1,4-dihydro-2-methyl)-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridine- 8301672 V -25- carboxylaat; ethyl 5-{4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-fenyl-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro-2-methyl- 4- (3-nitrofenyl)-6-(2-thienyl)-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-5 dihydro-5-fenyl-2-oxazolyl)-5-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl) -3-pyridinecarboxylaat-monohydrochloride; ethyl 4-(2-chloro- 5- nitrofenyl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethvl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 4-(3-chlorofenyl)-5- (4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyΙ-ΙΟ 3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)- 6- ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-[3-trifluoromethyl)fenyl]-3-pyridinecar boxy laat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)-6-ethyl- 1.4- dihydro-2-methyl-4-(2-thienyl)-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-15 4-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methyl-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5- (4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-methylfenyl)-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-l /4-dih.ydro-2-inethyl-4- (1-naftalenyl) -3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazoly1)- 20 6-ethyl-l,4-dihydro-2-metyl-4-(3-pyridinyl)-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 4- (2-chlorofenyl) -5- (4,5-'dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 4-(3-cyano-fenyl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-25 2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-4-(2-methoxyfenyl)-2-methyl-3-pyridine- carboxylaat; ethyl 4-(bicyclo[2,2,lJhept-5-en-2-yl)-5-(4,5-dihydro- 4.4- dimethy1-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridine-carboxylaat; ethyl 4-cyclohexyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)- 6- ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 4-[4-(acetyl- 30 amino)fenyl]-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- dihydro-2-methyl-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy 1-2-oxazolyl) -6-ethyl-l ,4-dihydro^-4-ö-hydroxy-4-nitrofenyl) -2-methyl-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethy1-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-4-(lH-indol-3-yl)-2-methyl-3-pyridine-35 carboxylaat; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl- 1.4- dihydro-4-(4-hvdroxy-3-nitrofenyl)-2-methyl-3-pyridinecarboxylaat; 8301672 -26- W V. a 4 methyl 5- (4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat-monohydrochloride; ethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl) -6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridinecarboxylaat; ethyl 5-[4,5-dihydro-4-(methoxymethyl)-4-methyl-5 2-oxazolyl]-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-3-pyridine carboxy laat-monohydrochloride ; ethyl 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrofenyl) -3-pyridine-carboxylaat-monohydrochloride; ethyl 5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-1,3-oxazin-2-yl)ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-10 3-pyridinecarboxylaat; 1-methylethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)- 6-ethyl-l,4-dihydro-2-methy 1-4- (3-nitrofenyl) -3-pyridinecarboxylaat; 2-methoxyethyl 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methy 1-4- (3-nitrofenyl) -3-pyridinecaxboxylaat-monohydrochloride. worden bereid.

44. Werkwijze zoals beschreven in de voorbeelden XLVHI-LII enlHI-LXiXEX.

45. Verbindingen, verkrijgbaar met de werkwijze volgens conclusies 41 en 42.

46. Verbindingen, verkrijgbaar volgens de werkwijze van de voorbeelden XLVIII-LII en LIII-LXXXIX.

47. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 2, waarin R en R* onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit lage (C^-C^) alkyl of lage alkoxy-lage alkylgroepen; 2 R .lage alkyl, fenyl of thienyl voorstelt;

25 R5 lage alkyl of aryl voorstelt; m gelijk is aan 0 of 1; en n gelijk is aan 0, 1 of 2, waarbij men een gesubstitueerde metaalmethyl-heterocyclische verbin- 1 5 ding met formule 4, waarin R, R , R , m en n zoals bovenstaand gedefi- 2 2 30 nieerd zijn, M een metaal is, laat reageren met R C = N, waarin R zoals bovenstaand gedefinieerd is, en men de reactie afschrikt met ammoniumchloride-oplossing waarbij verbindingen met formule 2 worden verkregen.

48. Werkwijze zoals beschreven in de voorbeelden I-IV en V-XV.

49. Verbindingen, verkrijgbaar met de werkwijze volgens conclusie 47. 8301672 0* 0 Λ -27-

50. Verbindingen, verkrijgbaar volgens de werkwijze volgens de voorbeelden I-IV en V-XI.

51. Werkwijze voor bet bereiden van verbindingen met formule 3, waarin

5 R^ staat voor cycloalkyl met 5-7 koolstofatomen, bicycloalkenyl met 7-9 koolstofatomen, hetaryl met inbegrip van furanyl, indolyl, pyridyl, thienyl, aryl met inbegrip van fenyl, naftyl, of gesubstitueerde fenyl waarbij de substituenten acetamino, Cj-Cj alkyl, Cj-C4 alkoxy, cyano, halogeen, hydroxyl, nitro, 10 trifluoromethyl, trifluöromethyl-sulfonyl, en methylsulfonyl omvatten; en 4 R staat voor lage alkyl, lage alkoxy-lage alkyl, amino-lage alkyl, halogeen-lage alkyl, of di-lage alkylamino-lage alkyl; 3 3 waarbij men R CHO waarin R de bovenstaand vermelde betekenissen heeft, ___ 4 4 · 15 condenseert met CH^COC^COOR waarin R zoals bovenstaand gedefinieerd is, onder Knoevenagel-reactieomstandigheden waarbij verbindingen met formule 3 worden verkregen.

52. Werkwijze zoals beschreven in de voorbeelden XVI-XXVI en XXVII-XLVII.

53. Verbindingen, verkrijgbaar met de werkwijze volgens conclusie 51.

54. Verbindingen, verkrijgbaar volgens de werkwijze volgens de voorbeelden XVI-XXVI en XXVII-XLVII. 8301672 1 2 R^ O - ς fj5 3 \_( n_[CTl · ?“tCHï? , R3 HC / \7 R0V ^\J\-P XX^‘ X l \2 7\l V r h3c^N H R R 4. r, ?5 ^,2 0-[CH|m E3CO2C'^J\--C02CE3 f MC52 \_i-CK2In | | S402Cv^X^,C02R2 R R 3 N CH3 IJ H R5""^N U k± A r^XJ -r , >0'- XX LJ\J H 7 6301672 Bristol-Myers Company V V- B r R3 lithium R3 0-r[CH]m diisopropyl 0-[CH]m 0“[CH]n A K]* -ïïüii-. UCH^· tey,i2JL°U 1 \-7^r1 V<., 2)HH4C1 » · . S R H,A2 h « f 0 a R3-CHO + Ca3COI2C02R4 -* h3c^Sd 3 R5 R3 o— [CHJ RS CnAX JA f— ,λΧ% H3C V R H 5. q5 π rcrl * o— [ Cct Jm o \ / \ * I [CH2]n LiCH7_/ [CH2]n + R"CN * i 2\ / *—tC I R h2A2 2 D R3

0 R*Q~C^J 3 " d ^ R-CHQ + CHUCCH„CQ,R ’ -> I h3:^o

3 E 3 R3 R5 r4°2CA f ^ _* ί ï,cA + 'r1 A, ' H,N A" Bristol-Myers Company 8301672