KR920008819B1 - 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 - Google Patents

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유이찌 하라
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Abstract

내용 없음.

Description

옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법
본 발명은 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세히, 본 발명은 심장 혈관 질병의 치료에 유용한 칼슘 길항성 및 혈관 확장성을 갖는 신규의 헤테로 고리 화합물을 제공하는데 있다.
과거 15년간 4-아릴1,4-디히드로피리딘 계통의 화합물이 합성되었고, 이들중 약간의 화합물은 심근증 저혈, 경색 또는 고혈압 치료에 유용한 칼슘 길항성에 대해서 연구되었다. 이들중 하기식의 니페디핀(R=CH3, 2-NO2) 및 니카르디핀(
Figure kpo00001
)이 임상용으로 통상 제공되어 왔다.
Figure kpo00002
피리딘고리의 3-또는5-위치에 헤테로고리기를 갖는 1,4-디히드로피리딘에 관한 선행 기술이 발표 되었다. 포인덱스터 등이 5위치가 4, 5-디히드로-2-옥사졸릴로 치환된 디히드로피리딘을 발표(Poidexter, et al., 1983년 11월 8일 특허된 미합중국 특허 제4,414,231호)하였다.
쇠나핑거(Schonafinger, et al.,) 등에 위한 5위치의 헤테로고리가 임의의 C1∼C4알킬, C1∼C4알킬티오, C7∼C8아트알킬, C2∼C5알콕시알킬, C3∼C6시클로알킬, 아미노카르보닐메텔티오, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 페닐을 함유하는 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 티아졸릴인 디히드로피리딘이 1984년 8월 29일 공개된 유럽 특허출원 제116,708호에 기재되었다.
상기 유럽특허에는 가장 바람직한 헤테로고리형 체환제인 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일 및 3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일이 기재되었다. 마이어(Meyer)는 칼슘 길항성1,4-디히드로피리딘의 구조-활성관계를 발표 하였는데, 특히, 피리딘 고리의 3- 및 5-위치에서 카르복실산 에스테르기가 최적의 치환제라고 하였다(Calcium Antgonists and Cardiovascular Diseases, edited by Opie, L.H., ch. 15(1984). 본 발명은 신규의 옥사디다졸릴-1,4-디히드로피리딘과 그의 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 상세히, 본 발명은 하기 일반식(1)의 화합물 및 약학적으로 혀용 가능한 그의 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
식중에서, A또는 B의 하나가 질소이고, 다른 하나는 탄소이고 ; T1은 페닐렌을 함유할 수 있는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이거나 단일 결합이고 ; T2는 카르보닐, 아릴을 함유할 수 있는 저급 알켈렌 또는 단일 결합이고 ; X는 리디칼
Figure kpo00004
,(R6는 수소, 저급 알킬,저급 시클로알킬-저급 알킬,아르알킬이다),
Figure kpo00005
. -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이고 ; Y는 산소 또는 황이고 ; Z는 라디칼
Figure kpo00006
-R7(,R7은 수소 또는 저급알킬이다)이거나, R1또는 R5가 아미노이면 Z는 산소이고 ; R1또는 R5의 하나가 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 할로-저급 알킬이고, 다른 하나는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로-저급 알킬, 히드록시-지급 알킬, 저급 알콕시-지급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 디-저급 알콕시-저급 알킬, 포르밀, 시아노 또는 아미노이고 ; R2는 아릴, 아릴옥시, 5 또는 6원 불포화 헤테로고리기, 저급 시클로알킬 또는 시클로알킬 또는 아다만틸 이고, X가 라디칼
Figure kpo00007
-R6이면,
Figure kpo00008
기는 O-페닐렌을 함유하고, 그외에 저급 알킬, 옥소, 아릴, 아르알킬, 또는 아로일을 함유할 수 있는 5- 내지 8-원 포화 N-함유 헤테로고리기가 가능하고 ; R3는 아릴, N-옥사이드를 형성할 수 있는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 2,1,3-벤조옥사디아졸릴, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 아르알킬 또는 벤즈히드릴이고, 이러한 아릴 및 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 폴리플루오로-저급 알콕시 및 벤질옥시로 도니 군에서 선택된 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환될 수 있고, R4는 수소, 시아노, 키르바모닐, 저급 알카노일, -COOR8기[R8는 포화 또는 불포화 C1∼C10저급 알킬렌이고, R9은 저급 알콕시 저급 시클로알킬, 시아노, 폴리플루오로-저급 알킬, 알릴 또는 피리딜이다) 또는
Figure kpo00009
(T3는 저급 알킬렌이고 R10및 R11은 저급 알킬이다)]또는
Figure kpo00010
(A, B, R2, T1, T2, X 및 Y는 이미 정의 하였다).
상기식(I)의 화합물과 기카 명세서상에서, 용어 ＂알킬＂, ＂알케닐＂ 및 ＂알케닐렌＂은 모두 직쇄 및 축쇄 C1∼C6탄화수소 사슬이고, 저급 알킬른 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실등과 같은 C1∼C6알킬이다. 저급 알케닐은 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸프로페닐, 2-부테닐, 3-부테일, 3-미틸-2-부테닐등과 같은 C2∼C6알케닐이다.
저급 알케닐 및 알케닐렌의 예를 들면 다음과 같다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
저급 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3∼C6지환족기이다. 저급 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 및 n-아밀옥시와 같은 C1~C6이다. 저급 알카노일은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일 등과 같은 C2∼C5알카노일이고, 저급 알카노일옥시는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 피발로일시등과 같은 C2∼C5알카노일옥시이다.
저급 시클로알킬-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 히도록시-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬 및 디-저급 알콕시 저급 알킬과 같은 용어는 C1∼C6알킬 부분의 임의의 위치가 각각 저급 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시로 치환된 것을 의미한다. 용어 ＂할로겐＂은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐을 의미한다. 용어＂아릴＂은 페닐, 2-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 3-메틸술포닐페닐, 4-메틸술포닐페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 ＂아르알킬＂은 상술한 아릴기로 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 아랄옥시는 치환된 페닐부분이 상가와 같은 페녹시 또는 치환된 페녹시를 의미한다. 아로일은 벤조일 또는 4-플루오로벤조일, 4-메틸벤조일, 4-메톡시벤조일, 3,4,-메틸렌디옥시벤조일등과 같은 치환된 벤조일을 의미한다.
폴리플루오로 저급 알킬은 예를들면 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2,3-테트라플루오로프로필 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필이다. 폴리플루오로-저급 알콕시는 예를 들면 디플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시이다. R2에서 정의된 5- 또는 6-원 불포화 헤테로고리기는 예를들면 피롤릴, 피라졸릴, 아미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜등이고, 예를들면, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-티에닐, 2-푸닐, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-피리딜, 4-피리딜 또는 2-피리미딜 이다.
Figure kpo00014
기로 형성된 5- 내지 8- 원 포화 N-함유 헤테로고리기는 예를 들면, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐, 4-페닐피페리디닐, 4-벤질피페리디닐, 4-(P-플루오로벤조일)-피페리디닐, 호모피페리디닐, 아자시클로옥타닐, 3-아자비시클로 [3,2,2]노나닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라이드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 7,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴 등이다.
본 발명에 의한 바람직한 화합물은 X가 라디칼
Figure kpo00015
-R6또는
Figure kpo00016
이고;Z가
Figure kpo00017
-R7이고 R4가-COOR기인 상기 일반식(I)의 화합물이다.
본발명의 범주에 속하는 더욱 바람직한 화합물은 X가 라디칼
Figure kpo00018
-R6(R6는 수소, 저급알킬 또는 아르알킬) 또는
Figure kpo00019
이고 ; Z가
Figure kpo00020
-R7(R7은 수소)이고;T1은 저급 알킬렌이고 ; T2는 저급 알켈렌 또는 단일 결합이고 ; R1및 R5는 저급 알킬이고 ; R2는 아릴, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이고 ; R3는 아릴이고 ; R4는 -COOR8(R8는 포화 C1∼C10탄화수소 라디칼 또는 T3∼R9(T3는 저급 알킬렌이고, R9은 저급 알콕시, 저급 시클로알킬 또는 피리딜))기인 일반식 (Z)의 화합물이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 산으로 형성된 일반식(I) 화합물의 산부가염을 포함한다. 이러한 산은 유기 및 무기산인데 예를 들면, 염산, 브롬산. 요오드산, 황산, 메타술폰산, 아세트산, 피발산, 옥살산, 밀레산, 푸말산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 이스코르브산, 글루탐산, 아스파르트산, 스테아트산, 팔미트산 등이다.
상기 일반식(I)의 화합물은 디히드로피리딘 고리 4위치의 부제탄소로 인하여 입체 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 광학적으로 활성인 거울상 이성질체(enantiomer)는 라세메이트의 분리(resolution)와 고압 액체 크로마토그래피와 같은 공지의 방법에 따라 얻을 수 있다. 일반식(I)이 광학적 활성 화합물도 본 발명의 범위에 속한다. 일반식(I)의 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘과 그의 유도체는 문헌에 기재되어 있지 않다. 이들은 탁월한 칼슘 길항 특성, 즉, 전위차 의존 칼슘구를 통하여 혈관 평활근 세포로 Ca2+이 유입되는 것을 억제하는 작용을 갖는다는 것이 발견 되었다. 특히, 이 화합물은 말초혈고나 확장으로 인한 활동에 대하여 오랜동안 항고혈압 활성을 나타낸다.
미합중국 특허출원 제469.511호 또는 유럽특허출원 제91,726호에서는 하기식의 1,2,4-옥사디아졸은 1,2,4-옥사디아졸의 모화합물로 간주되는 공지의 화합물인 식 R-T-COOH화합물이 갖는 소염성에 필적하는 잠재적인 소염 화성을 갖는다는 것을 기재하였다.
Figure kpo00021
식중, U는 임의로 존재하는 특별한 범위의 지방족 및 방향족기중의 하나이고 ; R은 특별한 범위의 방향 족기중의 하나이고 ; T는 임의 치환된 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이다.
이러한 점을 근거로 하여, 본 발명자들은 1,2,4-옥사디아졸릴기는 카르복실산기의 신규의 바이오소스테레(bioisostere)라고 기대하여, 공지의 1,4-디히드로피리딘,3,5-디카르복실산 에스테르를 바이오소스테릭에 치환하여 신규의 유용한 악재를 발전시켰다. 바이오소스테리즘에 대한 개념은 문헌(C.W Thornber, Chemical Society Reviews, Vol. 8, 563(1979))에 기재 하였다. 이러한 가정을 확인하기 위하여 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘을 생체내와 시험관 내에서 심장혈관에 대해 여러번 분석하였고, 이들은 놀랍게도 칼슘 길항 호라성에 대한 효능과 항고혈압성 혈고나 확장 활성되 오우아바인에 의해 가능한 분리된 토끼의 대동맥대의 노레피네피린-유발 수축에 대하여 억제 효가를 갖는다는 것을 발견하였다.
일반식(I)의 목적 화합물에 대한 시험고나 내에서의 칼슘 길항 활성을 도다등의 J. Pharacol. Exp. Ther. 181, 512(1972)와 동일한 간행물, 191, 139(1974)에 기재된 방법과 실질적으로 동일한 방법에 따라 평가 하였다.
무게 300g∼400g의 수컷 위스타 쥐(Wistar 쥐)를 날카로운 물질로 모리를 때려 기절 시킨다. 분리 시킨 하행 대동맥을 37 °C로 유지되고 95% O2+5% CO2기체혼합물로 포화된 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액을 함유하는 50㎖ 기관에 수직으로 고정시킨다. 이성적 장력을 힘-변위 변환기로 측정하여 폴리그라프 기록기로 기록하였다. 60∼90분의 평형 기간동안 잔류하는 장력을 1g으로 반복 조절한다. 칼륨-유발 수축 능력을 갖는 용기를 Ca2+이 없는 매질에 노출시킨 후 25mM K+ 용액에 노출 시킨다. 수축성 플라토가 도달될 때, Ca2+를 첨가하고, 0.25, 0.5 및 4mM Ca2+에서 축적된 응답을 기록하였다.
세척 및 수축 능력에 대한 새로운 시험으로 평형에 도달한 후, 제제를 Ca2+가 없는 매질에 노출 시킨다. 칼륨의 투여 5분전에 시험 화합물을 기관 배드에 첨가한다. 칼슘을 다시 첨가하여 얻은 수축형 응답을 4mM Ca2+로 기재된 수축 백분율로 기재한다. Ca2+에 대한 복용량-응답 곡선은 시험 화합물의 농도를 증가시키거나 감소시키면서 수행한다. pA2값은 아룬락스하나 등에 의한 방법[Arunlakshana et al.,Brit. J. Pharmacol., 14, 48(1959)]에 의해 계산한다. 참고 화합물로 시험을 한 결과는 제1표와 같다.
[표 1]
Figure kpo00022
본 발명의 대표적인 화합물 A-G는 참고 화합물 R1~R2보다 더욱 길항 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 상술한 유럽 특허 출원 제 116,708호에 기재된 화합물 R1은 목적 화합물보다 100∼1000배정도 효력이 없다.
항고혈압성 혈관확장 활성을 나타내기 위하여 강력한 칼슘 길항 활성을 갖는 화합물로 생체 내에서 시험하였다. 안지오 텐신 Ⅱ를 정맥내 투입하여 혈압을 일정하게 유지한 마취 및 신경절을 차단한 쥐를 준비하여 다이트크만등의 방법(Deitchman et al., J. Pharmacol Methods, 3, 311(1980))과 실질적으로 동일한 방법에 따라 시험 화합물을 평가하였다. 본 실험 모델에서 칼슘 길항질은 평균 동맥 혈압의 복용량의 따른 감소의 원인이 되는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 0.01㎎/㎏ 및 0.003㎎/㎏ 화합물 D의 정맥내의 투여하는 것은 니페디핀과 니카르디핀과 비교하여 복용량에 따라 더욱 강력하고 오래 작용하는 길항 효과를 나타낸다는 것을 보여준다. 화합물 D의 길항 활성은 정상 혈압의 쥐와 자연적인 고혈압의 쥐 모두에게 단독으로 경구투여 하는 시험으로도 확인하였다. SHR의 경우에 화합물D 1㎎/㎏는 니카르디핀 3㎎/㎏의 항고혈압 활성과 대략 동일한 활성을 나타내고 화합물 D의 효과는 니카르디핀의 것보다 더욱 오래 지속된다.
화합물 D의 고혈압성은 15㎎/㎏/day, po. 로 4주간 SHR에 투여하여 니카르디핀의 경우와 비교한다. 이 실험에서, 화합물 D는 심장 속도의 약간의 감소와 더불어 항고혈압 활성을 나타내는 반면에, 니카르디핀은 중요한 효과를 나타내지 않는다.
생리적 식염수를 가한 쥐에서 화합물D 3㎎/㎏, po는 니카르디핀 100㎎/㎏, po의 이뇨 활성과 대략 동일한 활성을 갖는다는 것을 볼 수 있다.
이와 같이, 위에서 얻은 결과에 의하면 화합물D는 공지의 1,4-디히드로피리딘 디카르복실레이트와 비교할 때 소량의 투여 량과 투여 간격이 길어도 탁월한 항고혈압 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다.
더우기, 본 발명의 화합물은 오우아바인에 의해 활성화된 분리 전 토끼의 대동맥 대를 노레피네피린으로 유발된 수축에 대하여 억제 효과를 갖는다는 것을 발견하였다.
세포 내의 Na+농도의 증가는 분리된 혈관대의 장력을 향상시키기 때문에 혈관의 편활근 내에 나트륨이 침투하는 것은 혈관의 긴장력을 결정하는데 중요하다고 생각되어지고 있다. 최근에, 데 와르데너 등은 유전성 고혈압에서의 말초 저항의 상승이 내인성 와바인-유사 물질과 같은 나트륨-운반 억제자의 순호나 레벨에서 관찰된 상승에 크게 기인된다는 가설을 발표하였다. 또한, 강심성 배당체가 혈고나 세포로 하여금 평활근에 직접 영향을 미쳐 길항작용을 나타내도록 감작시킨다는 것이 잘 알려져 있고, 따라서 와바인과 같은 특정한 나트륨-운반 억제자를 소량 투여하여 정상 토끼 대동맥이 노르에피네프린을 감작한다는 것이 발견 되었다.
따라서, 제1표 내의 D 및 F와 같은 본 발명 화합물들이 0.01μM의 농도로서 상기 수축을 억제하는데 반해 니페디핀 빛 니카르디핀은 0.1μM과 같은 고 농도에서도 억제하지 못한다는 것이 발견된다.
상기 결과들로 부터, 본 발명에 의한 1,4-디히드로피리딘 유도체들이 혈고나 평활근내의 나트륨의 세포 내 축적을 억제하며, 그에 의해 본태성 고혈압증을 본질적으로 개선시키려는 이로운 효능을 나타낸다는 것이 설명된다.
고혈압, 동맥경화증, 심근저혈증 및 경색증, 심장질환 및 인체를 포함한 포유동물에서의 말초 순환 장애와 같은 심장혈관 질환을 예방 및 치료하기 위해, 본 발명 화합물들을 장내 또는 비경구 투여용 양학적 조성물의 형태로 사용할 수 있다. 따라서, 상기 화합물들을 고형 또는 액체 약학적 담체와 배합한 다음 장내 용도를 위해 정제, 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 분말 포장, 과립, 현탁액, 시럽, 좌약 등으로, 및 비경구용 용도를 위해 연구, 크림, 젤리, 습포, 액체 유상액, 주사제 등으로 제조할 수 있다. 상기 약학적 제제는 방부제, 안정화제, 습윤제, 세정제, 세정제, 완충액 등의 비-독성 보조 물질을 함유할 수도 있다. 최소한 1개의 일반식(I)화합물들의 유효량을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물은 공지의 제조방법들에 의해 제조 될 수 있다.
남자 어른의 심장 혈관 질환의 치료를 위해 환자의 증상 및 나이, 투여 경로 및 사용하는 특정 화합물을 고려하여 본 발명 화합물을 일반적으로 0.05㎎/㎏/일∼20㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.1㎎/㎏/일∼4㎎/㎏/일 투여한다.
상기 일반식(I)의 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 유사 화합물은 한쯔슈(Hantzsch)에스테르 합성법과 그의 변형 방법과 같은 공지의 방법[Prous et al., Drugs of the Future, Vol Vl,No.7, 427 (1981)]에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 방법은 (a) 하기식(Ⅱ)의 화합물과 하기식(Ⅲ)의 알데히드 및 하기식(Ⅳ)의 엔아민을 반응시켜 하기식(Ia)의 화합물을 얻거나;
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
(식중, A,B,T1,T2,X,Y,R1,R2,R3,R4,R5, 및 R7은 상기와 같다.) (b) 하기식(Ⅴ)의 화합물과 하기식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜 상기식(Ia)의 화합물을 얻거나;
Figure kpo00027
Figure kpo00028
(식중, A.B.T1.T2.X.Y.R1.R2.R3.R4.R5. 및 R7은 상기와 같다.)
(c) 하기식(Ⅱ)의 화합물과 하기식(Ⅵ)의 화합물 및 암모니아 또는 하기식(Ⅶ)의 아민을 반응시켜 상기식(Ia)의 화합물을 얻거나;
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
(식중, A,B,T1,T2,X,Y,R1,R2,R3,R4,R5및 R7은 상기와 같다.)
(d) 상기식(I)의 R4가
Figure kpo00032
T1-X-T2-R2이고 R1및 R5가 동일한 치환체 일 때, 하기식 (Ⅱ)의 화합물 2몰 당량과 하기식 (Ⅲ)의 알데리드 및 암모니아 또는 하기식(Ⅶ)의 아민을 반응시켜 하기식 (Ib)의 화합물을 얻거나;
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
(식중 A,B,T1,T2,X,Y,R1,R2,R3및 R7은 상기와 같다.)
(e) 하기식(Ic)의 화합물과 하기식(VIII)의 알코올의 반응성 엣그테르를 반등성 엣그테르를 반응시켜 하기식(ID)의 화합물을 얻거나;
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
(식중 A,B,T1,T2,X,Y,R1,R2,R3,R4및 R5는 상기와 같고, R12는 저급 알킬이다.)
(f) 상기식(I)의Z가 산소이고, R1똔는 R5가 아미노인 경우에 하기식(VI)의화랍물과 하기식(IX)의 니트릴을 반응시켜 하기삭(Ie)의 옥사디아 졸릴-4H-피란유도체를 얻거나;
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
(식중, A,B,T1,T2,X,Y,R1,R2,R3,R4및 R5는 상기와 같다.)
(g) 상기식(I)의 Z가 라디칼 NH이고, R1 또는 R5가 아미노인 경우에 하기식(VI)의 화합물과 하기식(XII)의 화합물을 반응시키거나, 하기식(X)의 화합물과 하기식(XIII)의 화합물을 반응시겨 하기식(If)의 화합물을 얻거나;
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
(식중, A,B,T1,T2,X,Y,R1,R2,R3,R4및 R5는 상기와 같다.)
(h) 하기식(XIV)의 알고올 또는 그의 반응성 에스테르화 하기식(XV)의 화합물 또는 그의 알칼리염을 반응시켜 하기식(Ig)의 화합물을 얻거나;
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
(식중, A,B,T1,T2,X,Y,R1,R2,R3,R4및 R5는 상기와 같고, X1는 라디칼
Figure kpo00053
-R6(R6은 상기와 같다),
Figure kpo00054
또는 -S-이다.)
(i) 상기식(I)의 R4가 -COOR8기인 경우에, 하기식(Ih)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 하기식(XVI)의 알코올과 반응시켜 하기식(Ii)의 화합물을 어음을;
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
(식중, A,B,T1,T2,X,Y,R1,R2,R3,R5및 R8은 상기와 같다.)득징으로 한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 상기 (a)∼(i)방법을 더욱 상세하게 기재하고자 한다.
방법(a)에서, 상기식(II)의 화합물 1당량과 일반식(III)의 알데치드와 일반식(IV)의 엔아민을 비활성 용매중에서 반응시킨다. 전절한 용매의 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판오, t-부타올, n-헥산올, 시클로헤산올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이다, 피리딘, 물 및 이들의 혼합물이다. 이 반응은 실온 내지 150°C, 바람직하기로는 환류온도에서, 원한다면, 감압하에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 따른 신규의 중요한 시작물질인 일반식(II)의 화합물은 공지의 문헌[B.Kubel,Monatsheftefur Chemic, 113, 781∼803(1982)]에 기재된 절차와 실질적으로 동일하게 제조할 수 있다. 일반식(IV)의 어떤 아민은 공지이고, 문헌(A.C.Cope, J. Amer. Chem. Soc.,67,1017, (1945))에 기재되어 있다.
방법(b)에서, 상기 식(V)의 화합물 1당랴을 일반식(VI)의 화합물과 비활성 용매중에서 가열하여 반응시킨다.
반응은 상기 방법(a)에 기재된 적절한 용매로 비등시키는 것이 효과적이다. 일반식(V)의 중간 생성물은 상기 식(II)의 화합물과 암모니아 또는 식(VII)의 아미을 염화아연, 티타늄 테드로라클로라이드, 붕소 트리플 루오라이드 에테레디드, 포스포러스 옥시클로라이드 등과 같은 루이스산의 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다. R7이 수소인 일반식(V)의 화합물은 하기 식(XVII)화합물과 먼저 리튬 디이소프로필아미드를 반응시킨 후 하기 식(XVII)의 니트릴과 반응시킨 다음, 암모늄 클로라이드 용액으로 팍칭(quenching)시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00058
Figure kpo00059
식중, A,B,T,T1,T2,X,Y,R1및 R2는 상기와 같다.
일반식(VI)의 다른 중간 생성물은 상기 식(III)의 알데히드와 하기 식(XIX)를 반응시켜 얻은 노에베나겔(Knoevenagel) 축합 생성물로 공지되어 있다.
Figure kpo00060
식중, R4와 R5는 상기와 같다.
방법(c)에서, 상기 식(II)의 화합물 1당량을 비활성 용메중에서 일반식(VI)의 화합물과 암모니아 또는 일반식(VII)의 아민과 반응시키는 것이다. 반응은 방법(a)의 조건과 거의 동일한 조건에서 수행시키는 것이 효과적이다.
방법(d)에서, 일반식(II)의 화합물 2몰 당량을 비활성 용매중에서 일반식(III)의 알데히드와 암모니아 또는 일반식(VII)의 아민과 반응시키는 것이다. 반응은 방법(a)의 조건과 동일한 조건하에서도 수행할 수 있다.
방법(e)에서, 일반식(Ic)의 화합물을 염기성 축합제의 존재하에서 비활성 용매중에서 상기 식(VIII)의 알코올의 반응성 에스테르와 반응시킨다. 또는, 일반식(Ic)의 화합물을 비활성 용매중에서 염기성 축합제로 처리하여 금속염을 형성한 후, 이를 알코올의 반응성 에스테르와 반응시킨다. 적절한 염기성 축합제의 예를 들면, 나트륨 하이드라이다, 나트륨 아미드 부틸리튬, 나드륨 메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등이다. 적절한 용매의 예를들면, 톨루엔, 크실렌, THF 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, DMF 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등이다. 반응은 실온 내지 용매의 비등점까지이다.
방법(f)에서, 상기 식(VI)의 화합물을 방법(a)에 기재한 바와 같은 비활성 용매중에서 일반식(IX)의 니트릴과 반응시키거나, 일반식(X)의 화합물을 일반식(XI)의 니트릴과 반응시킨다. 반응은 피페리딘과 같은 염기 촉매의 존재하에서 가열하는 것이 효과적이다.
방법(g)에서, 상기 식 (VI)의 화합물을 방법(a)에 기재한 비활성 용매의 존재하에서 일반식(XII)의 아미딘 화합물과 반응시키거나 일반식(X)의 화합물을 일반식(XIII)의 아미딘 화합물과 반응시킨다. 반응은 용매를 환류시키는 것이 효과적이다. 일반식(XII)과 (XIII)의 중간 생성물인 아미딘 화합물은 일반식(IX)와 (XI)의니트릴 화합물과 알코올을 각각 염산 또는 황산과 같은 산성 촉매의 존재하에서 반응시킨 다음, 암모니아 또는 암모늄 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
반응에 적절한 자유 아미딘은 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 적절한 염기로 아미딘 산부가염을 처리하여 제조할 수 있다.
방법(h)에서, 상기 식(XIV)의 알코올 화합물 또는 그의 반응성 메스케르를 비활성 용매중에서 일반식(XV)의 화합물 또는 그의 알칼리염을 염기성 축합제의 존재 하에서 실온 또는 승온으로 반응시킨다. 알코올(XIV)의 적절한 반응성 에스테르의 예를 들면 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, p-톨루엔 술포네이드, 메탄술포네이트, 트리클로로 메탄술포네이트등이다. 적절한 용매의 예를 들면 메단올, 에타올, 이소프로판올, n-부타올, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴, THF, 디옥산, DMF, 디메틸술폭사이드, 물 및 그의 혼합물이다. 필요하다면 액체상으로, 과량의 일반식(XV)의 화합물을 반응용매로 사용할 수 있다.
적절한 염기성 축합네의 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 나트륨하이드라이다, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 트리에틸0아민, 디이소프로필아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘 등이다.
일반식(XIV)의 시작물질 또는 그의 반응성 에스테르는 하기 식(XX)의 화합물 또는 그의 반응성 에스테르와 상기 식(II)의 알데히드 및 일반식(IV)의 엔아민과 반응시켜 용이하게 제조할 수있다.
Figure kpo00061
식중, A,B,T,Y, 및 R은 상기와 같다.
방법(i)에서, 상기 식(Ih)의 카르복실산 또는 그의 반응성 에스테르를 비활성 용매중에서 실온 내지 환류온도로 일반식(XVI)의 알코올과 반응시킨다. 카르복실산(Ih)의 적절한 반응성 유도체의 예를 들명, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드와 같은 카르복실산 할라이드, 혼합된 무수물을 함유하는 카르복실산 무수물, 활성 에스테르등이다. 본 방법의 반응은 염기성 축합체 또는 촉진제의 존재 또는 부재중에서 수행하는 것이 효과적이다. 적절한 용매의 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, HTF, DMF, 피리딘등이다. 적절한 염기성 축합제의 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 탄산칼륨등이다. 적절한 반응 촉진제의 예를 들면 황산, 염산 p-톨루엔 술폰산, 붕소 트리플루오로라이드 에테레이트, 마그네슘, 아연 클로라이드, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등이다.
일반식(Ih)의 자유 카르복실산을 사용하는 경우에, 반응은 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC),1-히드록시벤조티리아졸-DCC, N,N'-카르보닐디이미다졸 등과 같은 축합체의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ih)의 초기 카르복실산은 하기 일반식(XXI)의 시아노 에틸 에스테르를 가수분해하여 용이하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00062
식중 A,B,T1,T2,X,Y,Z,R1,R2,R3및 R5는 상기와 같다.
하기 실시 예들로 본 발명을 제한함이 없이, 하기 실시 예에 의하여 더욱 상세히 기술된다.
[실시예 1]
15.0g의 5-아세토닐-3-클로로에틸-1,2,4-옥사디아졸을 용해시킨 THF(50ml)용액에 17.4g의 트리에틸아민 및 11.0g의 피페리딘을 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 이어서 환류하에 6시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 침전된 물질을 여거하고, 여과액을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름-메틴올(20:1,v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 무색 고체이며 융점이 66∼67℃인 5-아세토닐-3-피페리디노메-1,2,4-옥사디아졸 10.9g이 수득된다.
5ml의 이소프로필 알코올에 상기에서 제조된 옥사디아졸 중간물질 500㎎],240㎎의 벤즈알데히드 및 260㎎의 메틸 3-아미노 크로로네이트를 용해시킨 혼합물을 환류하에 8시간동안 가열하고, 이어서 진공중에서 농축건조시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(20:1,v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 담황색 결정체이며 융점(분해)이 187∼188℃인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-피페리디노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-페닐피리딘-5-카르복실레이트 600㎎이 수득된다.
[실시예 2∼15]
실시예1과 실제로 동일한 방법을 수행하여 하기 표 2에 기재한 벤즈알데히드의 옥사디아졸릴 피리딘 유도체들이 수득된다.
[표 2]
Figure kpo00063
Figure kpo00064
[실시예 16]
5ml의 DMF에 용해시킨 800㎎의 5-아세토닐-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸, 720㎎의 N-메틸벤질아민 및 1.0g의 트리에틸아민 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 진공중에서 농축시켜 갈색 오일을 수거한다. 클로로포름-메탄올(20:1,v/v)을 용출제로 사용하는 실리가켈 크로마토그래피하여 무색 오일인 5-아세토닐-3(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸 780㎎이 수득된다.
Figure kpo00065
:1730,1635,1580,1545,1450,1360
옥사디아졸 중간물질 520㎎,450㎎의 3-니트로벤즈알데히드 및 230㎎의 메틸 3-아미노크로토네이트를 5㎖의 이소프로필 알코올에 용해시킨 상기에서 제조된 용액을 실시예1에 기재한 것과 동일한 방법으로 반응시켜 황색 오일인 메틸 1,4-디히드로 2,6-디메틸-3[3-N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 480㎎이 수득된다. 에틸아세테이트-석유벤진으로 결정화 시켜 융점이 127~128℃인 황색 결정체가 수득된다.
[실시예 17]
8.0g의 5-아세토닐-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸, 6.92g의 3-니트로벤즈알데히드 및 5,27g의 메틸 3-아미노크로토네이트를 20㎖의 이소프로필 알코올에 용해시킨 용액을 환류하에 6시간동안 가열한다. 빙냉각시킨 후, 여과하여 침전된 고체를 수거하고, 냉각시킨 이소프로필 알코올로 세척한 다음, 건조시켜 황색 결정체이며, 융점이 200.5~201.5℃인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 11.8g이 수거된다.
상기에서 제조된 옥사디아졸릴 피리딘 1.0g, 0.60g의 N-메틸벤질아민 및 0.50g의 트리에틸아민을 DMF에 용해시킨 후 교반한 용액을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 환산 마그네슘으로 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(20:1,v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 황색오일인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[(N-벤질)-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 1.30g이 수득된다. 상기 염기 용액을 에테르내에서 에탄올성 염화수소로 처리하여 황색 무정형 고체이며 융점(분해)130℃인 염화수소염 1.18g이 수득된다.
[실시예 18∼31]
3-니트로벤즈알데히드 대신에 상응하는 벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 17에 기재한 것과 실제로 동일한 방법을 수행하여 하기 표3에 기재한 옥사디아졸릴 피리딘 유도체들이 수득된다.
[표 3]
Figure kpo00066
Figure kpo00067
[실시예 32]
500㎎의 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트, 445㎎의 N-메틸-3,4-디메톡시벤질아민 및 250㎎의 트리에틸아민을 5㎖의 DMF에 용해시킨 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(50:1,v/v)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-3,4-디메톡시벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 630㎎이 수득된다.
Figure kpo00068
:3320,3180,1680,1645,1520,1490,1220
[실시예 33∼73]
N-메틸-3,4-디메톡시벨질아민 대신에 상응하는 아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예32에 기재한 것과 실제로 동일한 방법을 수행하여 하기표 4에 기재한 옥사디아졸릴피리딘 유도체들이 수득된다.
[표 4]
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
[실시예 74]
530㎎의 5-아세토닐-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸, 450㎎의 3-니트로벤즌알데히드 및 560㎎의 2-(n-프로폭시)에틸 3-아미노크로토네이트를 3㎖의 이소프로필 알코올에 용해시킨 혼합물을 환류하에 8시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 시키고, 잔류물을 벤젠-아세토니트릴(10:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 2-(n-프로폭시)에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 1.35g이 수득된다. n-헥산-이소프로필 알코올로 재결정하여 융점이 129∼130℃인 등황색 결정체가 수득된다.
상기에서 제조된 옥사디아졸릴피리딘 480㎎, 240㎎의 N-메틸벤질아민 및 200㎎의 트리에틸아민을 10㎖의 디옥산에 용해시킨 용액을 90~95℃에서 교반하며 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 벤젠-아세토니트릴(10:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 등황색 수지인 2-(n-프로폭시)에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 470㎎이 수득된다. 상기의 염기를 에테르에 용해시킨 용액을 에테르성 염화수소로 처리하여 등황색 무정형 고체인 히드로클로라이드 염 460㎎이 수득된다.
Figure kpo00075
:3180,1685,1645,1525,1490,1350.
[실시예 75∼84]
n-프로폭시에틸 3-아미노크로토네이트 대신에 상응하는 3-아미노크로토네이트를 사용하 것을 제외하고, 실시예 74에 기재한 것과 실제로 동일한 방법을 수행하여 하기표 5에 기재한 옥사디아졸릴피리딘 유도체들이 수득된다.
[표 5]
Figure kpo00076
Figure kpo00077
[실시예 85]
500㎎의 5-아세토닐-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸, 390㎎의 3-플루오로벤즈알데히드 및 362㎎의 메틸 3-아미노크로토네이트를 20㎖의 이소프로필 알코올에 용해시킨 용액을 교반한 후, 상기 용액을 환류하에 5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 클로로푸름을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-플루오로페닐)피리딘-5-카프복실레이트 780㎎이 수득된다. 에틸아세테이트-이소프로필에테르로 재결정하여 융점이 186℃인 등황색 결정체780㎎이 수득된다.
상기에서 제조한 옥사디아졸릴 피리딘 500㎎, 436㎎의 N-메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질아민 및 267㎎의 트리에틸아민을 3㎖의 DMF에 용해시키고 교반한 후, 상기 용액을 실온에서 밤새 방치한다. 이어서 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 시킨후 진공 중에서 증발 시킨다. 잔류물을 클로로포름 메탄올(50:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-[N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노]메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-플루오로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 480㎎이 수득된다.
Figure kpo00078
:3300,1660,1540,1480,1435,1380,1235.
[실시예 86∼89]
N-메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질아민 대신에 상응하는 아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예85에 기재한 것과 실제로 동일한 방법을 수행하여 하기표6에 기재한 옥사디아졸릴피리딘 유도체들이 수득된다.
[표 6]
Figure kpo00079
Figure kpo00080
[실시예 90]
30㎖의 벤젠에 용해시킨 2.8g의 1-벤질-1-메틸히드록시구아니딘 및 1.3g의 트리에틸아민의 냉각시킨 혼합물에 질소대기하에서 1.3㎖의 디케텐을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공중에서 농축 시킨다. 잔류물에 50㎖의 톨루엔을 가한 후, 생성된 용액을 수분 분리기를 사용하여 혼류하에 4시간동안 가열한다. 용매를 진공중에서 증발 시키고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(70:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 무색 오일인 5-아세토닐-3-(N-벤질-N-메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸 1.7g이 수득된다.
Figure kpo00081
:1725,1590,1410,1355,1155
상기에서 제조된 옥사디아졸 1.7g, 1.0g의 3-니트로벤즈알데히드 및 790㎎의 메틸 3-아미노크로토네이트를 4㎖의 이소프로필알코올에 용해시키고 교반한 후 상기 용액을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(70:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 황색 오일인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 3.24g이 수득된다. n-헥산-에틸아세테이트로 결정화하여 융점이 182∼184℃인 황색 결정수가 수득된다.
[실시예 91]
1-벤질-1-메틸히드록시구아니딘 대신에 상응하는 아미드옥심을 사용하는 것을 제외하고 실시예90에 기재한 것과 실제로 동일한 방법을 수행하여 융점이 192~193℃인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-[4-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트가 수득된다.
[실시예 92]
1.0g의 5-아세토닐-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸, 0.95g의 3-니트로벤즈알데히드 및 0.52g의 3-아미노크로토노니트릴을 10㎖의 이소프로필 알코올에 용해시키고 교반한 후, 상기 용액을 환류하에 4시간 동안 가열하고 이엇 진공중에서 농축 시킨다. 전류물을 클로로포름-메탄올(40:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여융점이 204.5~206.5℃인 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르보니트릴 0.90g이 수득된다.
상기에서 제조된 옥사디아졸릴피리딘 500㎎, 324㎎의 N-메틸벤질아민 및 270㎎의 트리에틸아민을 2㎖의 DMF에 용해 시키고 교반한 후, 상기 용액을 실온에서 7시간 동안 방치한다. 물을 가한 후, 생성된 혼합물을 메틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 진공중에서 농축 시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(20:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 수지인 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르보니트릴 496㎎이 수득된다.
Figure kpo00082
:3300,3230,2200,1660,1520,1500.
[실시예 93]
0.53g의 5-아세토닐-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸, 0.46g의 3-니트로벤즈알데히드 및 0.30g의 2-아미노-4-옥소-2-펜텐을 4㎖의 이소프로필 알코올에 용해시키고, 교반한 후, 환류하에서 14시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 시키고, 잔류물을 벤젠-아세토니트릴(15:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 5-아세틸-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘 0.79g이 수득된다.
상기에서 수득된 옥사디아졸릴피리딘 0.43g, 0.24g의 N-메틸벤질아민 및 0.20g의 트리에틸아미을 10㎖의 디옥산에 용해 시키고 교반한 후, 상기 용액을 90~95℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축 시키고, 잔류물을 벤젠-아세토니트릴(10:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 융점이 138~139℃인 5-아세틸-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘 0.36g이 수득된다.
[실시예 94]
밀폐한 튜브내의 960㎎의 1-(3-니트로페닐)-3-옥소-1-부텐 및 5㎖의 암모니아수 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한다. 암모니아를 증발 시킨 후, 잔류물에 870㎎의 5-아세토닐-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸 및 5㎖의 이소프로필 알코올을 가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하고, 이어서 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 벤젠-아세토니트릴(15:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘 수지인 190㎎이 수득된다.
상기에서 제조된 옥사디아졸릴피리딘 190mg, 120mg의 N-메틸벤질아민 및 120mg의 트리에틸아민을 1ml의 DMF에 용해시키고 교반한 후, 상기 용액을 실온에서 16시간 동안 방치한다. 물을 가한 후, 반응 혼합물을 에테르로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 건조 시키고, 진공중에서 증발 시킨다. 잔류물을 클로로포롬-메탄올(30:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 수지인 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘 190mg이 수득된다.
Figure kpo00083
:3380,3320,1690,1620,1520,1490,1350.
[실시예 95]
8.50g의 시아노아세트산 및 10.0g의 클로로아세트아미드옥심의 용액에 20.6g의 N,N＂-디시클로헥실카르보 디이미드를 빙냉하에 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 환합물을 여과하고 여과액을 진공중에서 농축 시킨다. 잔류물을 20ML의 에틸 아세테이트로 연화시키고 불용물질을 여거한 후 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 50ml의 톨루엔에 용해 시킨다. 생성된 용액을 수분 분리기를 사용하여 환류하에서 20분 동안 가열한다. 냉각 시키고 50ml의 에틸 아세테이트를 가한 후, 상기 용액을 경사분리하고 진공중에서 증발 시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(50:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 오일인 3-클로로메틸-5-시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸; 8.18g이 수득된다.
상기에서 제조된 옥사디아졸 8.0g, 9.26g의 N-메틸벤질아민 및 10.32g의 트리에틸아민을 50ml의 THF에 용해 시키고 교반한 후, 상기 용액을 실온에서 밤새 방치한다. 반응 환합물을 진공 중에서 농축 시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해 시킨다. 생성된 용액을 물로 세척하고 건조시킨 후, 진공 중에서 증발 시킨다., 잔류물을 벤젠-에틸 아세테이트(2:1)를 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 오일인 3-(N_벤질-N-메틸아미노)메틸-5-시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸 5.56g이 수득한다.
이어서, 3ml의 무수 에탄올 및 20ml의 클로로포름 혼합물에 상기에서 제조된 아미노메틸옥사디아졸 1.0g을 용해시킨 용액에 -10~0℃에서 염화수소를 통과 시킨다. 반응 혼합물을 약 5℃에서 밤새 방치하고, 진공 중에서 농축 시킨다. 잔류물을 30ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 교반한 용액에 암모니아를 빙냉하에 1.5시간 동안 통과시킨다. 실온에서 밤새 교반한 후, 침전된 물질을 여거한다. 이어서 여과액을 진공중에서 농축시켜 갈색오일인 5-아미디노메틸-3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸이 수득된다.
상기에서 제조된 모든 아미디노메틸옥사디아졸, 500ml의 메틸2-(3-니트로벤질리덴아세토아세테이트5ml의 에탄올 혼합물을 교반한 후, 상기 용액을 환류하에 시간 동안 가열하고, 진공중에서 농축 시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(25:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피한다. 생성물을 클로로포름-에탄올로 재결정하여 황색 결정체이며 융점(분해)이 206.5℃인 메틸 2-아미노-1,4-디히드로-에틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸 -5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 0.33g이 수득한다.
[실시예 96]
1.20g 의 5-아세토닐-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸, 1,20g의 케틸 3-아미노-4-디메톡시크로토네이트 및 1.04g의 3-니트로벤즈알데히드를 4ml의 이소프로필 알코올에 용해시키고 교반한 후, 상기 용액을 환류하에 6시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(50:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 황색 결정체이며 융점이 141~142℃인 메틸 1,4-디히드로-6-디메톡시메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 1.62g이 수득된다.
상기에서 제조된 옥사디아졸릴피리딘 1.50g 0.59g의 N-메틸벤질아민 및 0.49g의 트리에틸아민을 5ml의 DMF에 용해시키고 교반한 후, 상기 용액을 실온에서 23시간동안 방치한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 진공중에서 증발건조시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탈을(30:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 메틸 1,4-디히드로-6-디메톡시메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-4-(3-니트로페닐)필리딘-5-카르복실레이트 1.08g이 수득된다.
Figure kpo00084
:3380,2830,1700,1655,1620,1525
[실시예 97]
1.0g의 메틸 15ml의 아세톤에 용해시킨 용액에 6N 염산 2ml를 가한다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 반응 헌합물을 중허시키고, 이어서, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트를 가하고, 생성된 용액을 물로 세척한 후, 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(50:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 메틸 1,4-디히드로-3-[3-(N-벤질-N에틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-포르밀-2-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 740mg이 수득된다.
Figure kpo00085
:3350,1700,1680,1640,1600,1520
370mg의 포르밀피리딘을 5ml의 에탄올에 용해시키고 교반한 후, 상기 용액을 30mg의 소듐 브로히드라이드를 빙냉하에 가한다. 1.5시간동안 교반한 후, 반응혼합물에 1N-염산 2ml를 가하고, 이어서 진공중에서 농축시킨다.중탄산나트륨 용액을 가하여 잔류물을 중화시키고, 생성된 용액을 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후,진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(20:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피한다. 생성물을 이소프로필 에테르로 재결정하여 호아색 결정체이며 융점이 126.5~128℃인 메틸 1,4-디히드로-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-히드록시메틸-2-메틸-4(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 240mg이 수득된다.
[실시예 98]
메틸 3-아미노-4-디메톡시크로토네이트 대신에 메틸3-아미노-4-메톡시크로토네이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예96에 기재한 것과 실제로 동일한 방법을 수행하여 하기의 옥사디아졸릴 피리딘들이 수득된다.
메틸 1,4-디히드로-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-메톡시메틸-2-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트, 융점138~139℃.
메틸 1,4-디히드로-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-메톡시메틸-2-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트.
Figure kpo00086
:3390,1690,1655,1530,1480,1350,1230
[실시예 99]
10ml의 에탄올내에 실시예95에서 제조된 3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-5-시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸 1.2g 및 1.25g의 메틸 2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트를 함유하는 혼합물을 교반한 후., 0.1ml의 피페리딘을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하고, 이어서 진공중에서 농축시킨다. 잔류물에 10ml의 에틸아세테이트를 가하고, 불용 결정체를 여과하여 수거한다. 상기의 염기를 클로로포름에 용해시킨 용액을 에탄올성 염화수소로 처리하여 등황색 분말이며 융점(분해)이 201.5℃인 메틸 2-아미노-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-메틸-4-(3-니트로페닐)4H-피란-5-카르복실레이트 820mg이 수득된다.
[실시예 100]
2.0g의 3,3-에틸렌디옥시부틸아미드옥심 및 6.03g의 메틸 N-벤질-N-메틸아노아세테이트를 50ml의 톨루엔에 용해시키고, 상기 용액에 메탄올에 용해시킨 28%소듭 메톡시드 용액 6.04g을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 6시간동안 가열하고, 이어서 진공중에서 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이를 가하고, 생성된 용액을 물로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 벤젠-에틸아세테이트(5:1)를 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 오일인 5-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-3-(2,2,-에틸렌디옥시)프로필-1,2,4-옥사이다졸 2.24g이 수득된다.
40ml의 메탄올 및 4ml의 진한 염산 혼합물에 상기에서 제조된 모든 옥사디아졸을 용해시킨 용액을 환류하에서 10시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 잔류물을 중화시킨 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(30:1)을 용출제롯 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하요 오일인 5-(N_벤질-N-메틸아미노)메틸 -3-아세토닐-1,2,4-옥사디아졸 0.9g이 수득된다.
800mg의 아세토닐옥사디아졸, 470mg의 3-니트로벤즈알데히드 및 360mg의 메틸 3-아미노크로토네이트를 25ml를 이소프로필 알코올에 용해시키고, 교반한 후 상기 용액을 환류하에서 26시간동안 가열한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 720mg이 수득된다.
Figure kpo00087
:3300,1660,1620,1580,1520,1490,1345
[실시예 101]
16.2g와 트리에틸오르토아세데이트를 8.3g의 피리핀에 용해시키고 교반한 후, 상기 용액에 16.0g의 브롬을 빙냉하에 1시간동안 적가한다. 반응 혼합물을 10℃에서 3시간동안 교반한 후 침전된 물질을 여거한다. 여과액을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 감압하에 증류하여 트리에틸오르토브로모아세테이트 15.5g이 수득된다.
10.0g와 트리에틸오르토브로모어세테이트 및 5.0g의 3,3-에틸렌디옥시부티히드라지드를 50ml의 벤젠에 용해시키고 교반한 후 상기 용액을 환류하에 1시간동안 가열하나. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 클로로프롬-메탄올(30:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 오일인 2-브로로메틸-5-(2,2-메틸렌디옥시)프로필-1,3,4-옥시디아졸 3.92g이 수득된다.
상기에서 제조된 브로모메틸옥시디아졸 2.0g 트리에틸아민 1.53g 및 1.84g의 N-메티벤질아민을 10ml의 DMF에 용해시키고 교반한 후, 상기 용액을 실온에서 65시간동안 방치한다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포롬-메탄올(20:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 오일인-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-5-(2,2-에틸렌디옥시)프로필-1,3,4-옥사디아졸 1.31g이 수득된다.
5ml의 진한 염산 및 5ml의 아세트산에 상기에서 제조된 아미노메틸옥사디아졸 1.10g을 용해시킨 용액을 빙-욕기에서 5시간동안 교반하고, 이어서 2시간동안 실온으로 상승시킨다. 빙냉하에 1N-수산화나트륨 용액을 가하여 반응혼합물을 중화시키고, 에킬아세테이트로 추출하나. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포롬-메탄올(20:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여, 오일인2-아세티닐-5-(N-벤질_N-메틸아미노)메틸-1,3,4-옥사디아졸640mg이 수득된다.
상기에서 제조된 아세토닐옥사디아졸 550mg, 320mg의 3-니트로벤즈알데히드 및 242mg의 메틸3-아미노크로토네이트를 10ml의 이소프로필 알코올에 용해시키고 교반한 후, 상기 용액을 환류하에 10시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공중에서, 농축시키고, 잔류물을 클로로포름-디메틸(10:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 황색오일인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 370mg이 수득 된다.
Figure kpo00088
:3300,1650,1515,1340,1220,725
[실시예 102]
3,0g의 클로로아세토니트릴을 10ml의 무수 에탄올에 용해시킨 용액에 0.12g의 소듐 메톡시드를 가한다.
상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 2.28g의 5-아미노-3-메틸이소티아졸을 100ml의 무수메탄올에 용해시킨 용액을 가하나. 반응 혼합물을 환류하에서 6시간동안 가열하고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트를 용출제로 사용하는 알루미나 크로마토그래피하여 5-(2-아미노-1-프로페닐)_3-클로로메틸-1,2,4-티아디아졸 3.32g이 수득된다.
상기에서 제조된 모든 티아디아졸 및 4.36g의 메틸2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트를 75ml의 이소프로필 알코올에 용해시키고 교반한 후, 상기 용액을 환류하에 6시간동안 가열한다. 이어서 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(30:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 융점이 205~206℃인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 3,16g이 수득된다.
실시예32에서 기재한 방법에 따라, 상기에서 제조된 티아디아졸릴 피리딘을 상응하는 아민과 반응시켜 하기 화합물들이 수득된다.
메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일]4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트
Figure kpo00089
:3300,1665,-1635,1520,1490-1470,1345,1230
메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트
Figure kpo00090
:3300,2810,1680,1635,1520,1490,1340,1230
[실시예 103]
5ml의 이소프로필 알코올에 용해시킨 343mg의 5-(2-아미노-1-프로페닐)-3-클로로메틸-1,2,4-티아디아졸, 316mg의 5-아세토닐-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸 및 263mg의 3-니트로벤즈알데히드혼합물을 교반한 후 상기 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 벤젠-에틸아세테이트(5:1)를 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(3-크로로메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘 134mg이 수득된다.
상기에서 제조된 피리딘 유도체 120mg,100mg의 트리에틸아민 및 120mg N-메틸벤질아민을 5ml의 DMF에 용해시킨 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(20:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘 100mg이 수득된다.
Figure kpo00091
:3280,2810,1640,1520,1490,1260
[실시예 104]
오오토클레이브내의 520mg의 5-아세토닐-3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸, 150mg의 3-니트로벤즈알데히드, 3ml의 이소프로필 알코올 및 70mg의 29% 암모니아수 혼합물을 오일욕기내에서 100℃로 15시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 wlsrhdwnddtpj 증발시키고, 잔류물을 클로로포름-메탄올(30:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-디[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘이 수득된다.
Figure kpo00092
:3300,3000,1655,1525,1490,1450,1350
[실시예 105]
250mg의 메틸2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트, 260mg의 5-아세토닐-3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸, 3ml의 이소프로필 알코올 및 40mg의 29% 암모니아수 혼합물을 실시예104에 기재된 방법으로 반응시켜 융점이 126~127℃인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트가 수득된다.
[실시예 106]
250mg의 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트를 5ml의 무수 DMF에 용해시키고 교반한 후, 상기 용욕에 60% 나트륨 수소화물 24mg을 빙냉하에 가한다.
상기 혼합물을 10분동안 교반하고, 76mg의 메틸 요오드화 물을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고, 빙수를 가해 희석한 다음 에틸아세테트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(30:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그로피하여 메틸1,4-디히드로-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1,2,6-트리메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트가 수득된다.
Figure kpo00093
:1690,1635,1580,1520,900
[실시예 107]
350mg의 5-아세토닐-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸을 10ml의 무수 벤젠-에테르((3:1)에 용해시키고 교반한 후 상기 용액에 190mg의 사명화타탄올 1ml의 무수 벤젠에 용해시킨 용액을 빙냉하에 적가한다. 상기한 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 360mg의 n-프로필아민을 빙냉하에 적가한다. 3시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 실온에서 3시간동안 교반한다. 반응혼합물을 여과한 후 , 여과액을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 벤젠-아세노티트릴(10:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 오일인5-[2-(n-프로필아미노)-1-프로페닐]-3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸이 수득된다.
상기에서 제조된 옥사디아졸 100mg1150mg의 메틸2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트 및 3ml의 이소프로필 알코올 혼합물을 교반하고, 환류하에 10시간 동안 가열한 다음, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 벤젠-아세토니트릴(15:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로바토그래피하여 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아조 f-5-일)-4-(3-니트로페닐)-1-(n-프로필)-5-카르복실레이트180mg이 수득된다.
상기에서 제조된 모든 옥사디아졸리피리딘, 100mg의 N-메틸벤질아민, 100mg의 트리에틸아민 및 3ml의 다옥산 혼합물을 교반하고, 90℃에서 11시간 동안 가열한 다음, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 벤젠-아세토니트릴(15:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 메틸-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)-1-(n-프리필)피리딘-5-카르복실레이트 150mg수득된다.
NMR(CDCI3)δppm:0.84(삼중선,3H), 2,55(단일선,3H), 2.63(단일선, 3H), 3.50∼3.80(다중선,6H), 5.30(단일선,1H), 7.17∼7,47(다중선,6H), 7.63∼8.13(다중선,3H)
[실시예 108]
n-프로폭시에틸3-아미노크로네이트 대신에 에틸3-아미노-2,6-헵타디엔오에트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예74에 기재한 것과 실제로 동일한 방법을 수행하여 에틸 1,4-디히드로-6-(3-부테닐)-3-[3[3(N-베질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드가 수득된다.
Figure kpo00094
:3180,3060,1680,1640,1530,1495,1350
[실시예 109]
n-프로폭시에틸-3-아미노크로토네이트대신에 에틸 3-아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예74에 기재한 것과 실제로 동일한 방법을 수행하여 에틸 1,4-디히드로-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드가 수득된다.
Figure kpo00095
:3500∼2700,1735,1620,1530,1350
[실시예 110]
1.06g의 2-시아노에틸 1.4-디히드로 2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,24-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트를 5ml의 에틸렌글리콜 디메틸 에테르에 용해 시키고 교반한 후, 상기 용액에 240mg의 수산화나트륨을 10ml의 물레 용해시킨 용액을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 이어서 5ml의 물을 가하여 희석한다. 상기 혼합물을 20ml분취량의 염화메틸렌으로 3번 세척하고 묽은 염산을 사용하여 용액의 pH가 약1이 될 때까지 산성화 시킨다. 상기 용액을 경가 분리하여 유성 침전물을 이소프로필 알코올에 용해시킨다. 유기층을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 클로로포름-이소프로필 알코올(10:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 무정형 고체인 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실산 0.715g이 수득된다. 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 채 결정하여 융점(분해)이 171℃인 무색 결정체가 수득된다.
상기에서 제조된 피리딘 카르복실산 200mg을 2ml의 무수염화메틸렌-DMF(4:1)에 용해 시킨 용액에 54mg의 염화티오닐을 빙냉하에 가한다. 상기 혼합물을 1.5시간동안 교반한 후, 30mg의 메탄올에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치하고, 이어서 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세레이트에 용해시키고, 상기 용액을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조 시킨 후 진공 중에서 증발 시킨다. 잔류물을 클로로로름-메탄올(20:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 황색 오일인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트 170mg이 수득된다. 에테로로 재결정하여 융점이 127∼128°C이며 등황색의 미세한 결정체가 수득된다.
[실시예111∼113]
메탄올 대신에 상응하는 알코올을 사용하는 것을 제외하고, 실시예110과 실체로 동일한 방법을 수행하여, 하기의 옥사디아졸리리필딘 유도체들이 수득된다:
111.2-파라딜메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트
Figure kpo00096
:3300,2930,1680,1650,1520,1490,1345.
112.2-파라딜메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트
Figure kpo00097
:3300,3200,1700,1655,1520,1495,1350.
113.2,2,2-트리플루오로에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트, 융점141.5~142.5℃.
[실시예 114]
7.10g의 2-시아노에틸 30ml의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 용해시킨 혼합물을 교반한 후, 1.92g의 수산화나트류을 50ml의 물에 용해시킨 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 40ml의 물을 가하여 회석한다. 상기 혼합물을 염화메틸렌으로 세척하고, 묽은 염산을 사용하여 용액의 pH가 약 1이 될 때 까지 산성화 시킨다. 여과하여 침전물을 수거하고, 물로 세척한 후 건조시켜 등황색 분말이며 융점(분해)이 196℃인 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실산 6.1g이 수득된다.
상기에서 제조된 라세미형 피리딘-5-카르복실산 3.72g을 100ml의 디옥산에 용해시키고 가열한 후, 상기 뜨거운 용액에 2.16g의 (S)-(-)-2-아미노-1,1-디페닐-1-프로판올을 40ml의 디옥산에 용해시킨 용액을 가한다. 상기 혼합물을 냉각되도록 2.5일 동안 방치하고, 여과하여 침전물을 수거한후, 냉각시킨 디옥산으로 세척하고 건조시켜 2.74g의 염의 수득된다. 디옥산으로 3번 재결정한후, 2N-염산으로 처리한다. 유리 카르복실산을 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공 중에서 건조시켜 융점(분해)이 170℃인 (+)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실산 0.94g이 수득된다.
Figure kpo00098
+291°(C=0.07, CH3OH)
1.62g의 라세미형 피리딘 카르복실산 및 1.15g의 (R)-(+)-2-아미노--1,1-디페닐-1-프로판올을 사용하는 것을 제외하고, 상술한 것과 동일한 광학적 분할 방법을 수행하여 융점(분해)이 170°C인 (-)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실산 0.35g이 수득된다.
Figure kpo00099
-278°(C=0.06, CH3OH)
상기 에난티오머들을 각각 광학적 활성형의 메틸 에스테르로 전환시키고, 이어서 실시예 110 및 32에 기재한 방법에 따라 N-메틸 벤질아민과 반응시켜 각각의 (+ 메틸-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트,
Figure kpo00100
+216°(C=0.06, CH3OH), 및 (-)-메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트,
Figure kpo00101
-207°(C=0.11, CH3OH)가 수득된다.
[실시예 115]
3-니트로벤즈알데히드 대신에 니코틴알데히드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예17에 기재한 것과 실제로 동일한 방법을 수행하여 융점(분해)이 234,5℃인 메탈 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-피리딘)피리딘-5-카르복실레이트가 수득된다.
상기에서 제조된 피리딜 피리딘 0.30g을 25ml의 염화 메틸렌에 용해시킨 용액에 0.286g의 m-클로로퍼옥시벤조산을 가한다, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한후, 중탄산나류륨수를 가하고, 교반을 밤새 계속한다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(20:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 3-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메톡시카르보닐-4-피리딘]피리딘-N-옥사드 0.16g이 수득된다.
상기 피리딘-N-옥시드를 실시예 17에 기재된 대로 N-메틸벤질아민과 반응시켜 3-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메톡시카르보닐-4-피리딘]피리딘-N-옥시드가 수득된다.
Figure kpo00102
:3300,3200,1700,1650,1500,1230.
[실시예 116]
1.0g의 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트를 20ml의 THF에 용해시키고 교반한 후 상기 용액에 370mg의 벤질메르캅탄 및 2ml이 2N-수산화나트륨을 용액을 가한다. 상기 환합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(30:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하고, 분리된 생성물을 에테르로 결정화 시켜 융점이 168∼169℃인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-벤질티오메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실산 1.09g이 수득된다.
[실시예 117]
1.00g의 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-벤질티오메틸-1ㅡ1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트를 50ml의 클로로포름에 용해시킨 용액에 0.47g의 m-클로로퍼옥시 벤조산을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 중탄산나트륨수를 가하고, 잠시 교반을 계속한다. 클로로포름을 분리하고, 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발 시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(30:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-벤질설피닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실산 980mg이 수득된다.
Figure kpo00103
:3290,3210,1680,1654,1645,1520,1490,1230.
[실시예 118]
550mg의 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-벤질설피닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트를 30ml의 클로로포름에 용해시킨 용액에 520mg의 m-클로로퍼옥시벤조산을 가한다. 실온에서 8시간 동안 교반한후, 상기 혼합물을 실시예 117에 기재한 것과 동일한 것과 동일한 방법으로 처리하여 융점이 227℃인 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-벤질설포닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실산 180mg이 수득된다.

Claims (40)

  1. 하기식(II)의 화합물과 하기식(III)의 알데히드 및 하기식(IV)의 엔아민을 반응시켜 하기식(IA).화합물을 얻음을 특징으로 하는 하기 일반식(I) 의 옥사디아졸리 -1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00104
    Figure kpo00105
    Figure kpo00106
    Figure kpo00107
    Figure kpo00108
    식중에서, A또는 B의 하나가 질소이고, 다른 하나는 탄소이고; T1은 페닐렌을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이거나 단일 결합이고; T2는 카르보닐, 아릴을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 단일 결합이고; X는 라디칼
    Figure kpo00109
    -R6(R6는 수소, 저급알킬, 저급 시클로알킬-저급알킬, 아르알킬이다),
    Figure kpo00110
    ,-S-,-S(O)- 또는 -SO2-이고; Y는 산소 또는 황이고; Z는 라디칼
    Figure kpo00111
    -R7(R7는 수소 또는 저급알킬이다) 또는 산소이고; R1또는 R5의 하나가 저급알킬, 저급알케닐 또는 할로-저급알킬이고, 다른 하나는 저급알킬, 저급알케닐, 할로-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시-저급알킬, 저급알카노일옥시-저급알킬, 디-저급알콕시-저급알킬, 포르밀, 시아노 또는 아미노이고; R2는 아릴, 아릴옥시, 5 또는 6원 불포화 헤테로고리기, 저급시클로알킬 또는 아다만틸이고,
    Figure kpo00112
    기는 O-페닐렌을 함유하고, 그외에 저급알킬, 옥소, 아릴, 아르알킬, 또는 아로일을 함유할 수 있는 5- 내지 8-원 포화 N-함유 헤테로고리기가 가능하고; R3는 아릴, N-옥사이드를 형성할 수 있는 피리딜, 티에닐, 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 폴리플루오로-저급알콕시 및 벤질옥시로된 군에서 선택된 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환될 수 있고, R4는 수소, 시아노, 카르바모일, 저급알카노일, -COOR8기[R8는 포화 또는 불포화 C1-C10탄화수소 라디칼, 아릴 또는 피리딜이다) 또는
    Figure kpo00113
    (T3는 저급알킬렌이고 R10및 R11은 저급알킬이다)] 또는
    Figure kpo00114
    T1-X-T2-R2(A,B,R2,T1,T2,X, 및 Y는 이미 정의하였다).
  2. 제1항에 있어서, X는 라디칼
    Figure kpo00115
    -R6또는
    Figure kpo00116
    이고; Z가
    Figure kpo00117
    -R7이고, R4가-COOR8(식중, R6,R7및 R8은 이미 정의하였다)인 방법.
  3. 제2항에 있어서, T1이 저급알킬렌이고; T2가 저급알킬렌 또는 단일 결합이고; R1및 R5가 저급알킬이고;R2가 아릴, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이고; R3가 아릴이고; R6가 수소이고, 저급알킬 또는 아르알킬이고; R7은 수소이고; R8은 포화 C1-C10탄화수소 라디칼 또는 피리딜이다)인 방법.
  4. 제3항에 있어서, T1이 메틸렌이고, R1,R5,R,6및 R8이 메틸인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-피페리디노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-페닐피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-피페리디노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-(3-피페리디노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(3,4-디클로로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  8. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  9. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  10. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(2,3-디클로로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  11. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-[N-(4-메틸벤질)-N-메틸아미노)]메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  12. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-[N-(4-메톡시벤질)-N-메틸아미노)]메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  13. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-메틸-N-펜에틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  14. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-[N-메틸-N-(3-페닐프로필)아미노]메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  15. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로 2,6-디메틸-3-[N-메틸-N-(3,4-디메톡시페닐)에틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  16. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-[N-메틸-N-(3-피리딜)메틸아미노]메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  17. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  18. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐]메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  19. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[5-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  20. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-메틸아미노)메틸-1,34-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  21. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  22. 제4항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  23. 제3항에 있어서 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-에틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  24. 제3항에 있어서, 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-이소프로필아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)-5-카르복실레이트인 방법.
  25. 제3항에 있어서, 에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  26. 제3항에 있어서, 이소프로필 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N=메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  27. 제3항에 있어서, 2-메톡시에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  28. 제3항에 있어서, 시클로프로필메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  29. 제3항에 있어서, 2-피리딜메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  30. 제3항에 있어서, 3-피리딜메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  31. 제3항에 있어서, 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  32. 제3항에 있어서, 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-3-[3-(α메틸벤질아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-(3-니트로페닐)피리딘-5-카르복실레이트인 방법.
  33. 하기식(Ⅴ)의 화합물과 하기식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜 하기식(Ia)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00118
    Figure kpo00119
    Figure kpo00120
    Figure kpo00121
    식중에서, A또는 B의 하나가 질소이고, 다른 하나는 탄소이고; T1은 페닐렌을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이거나 단일 결합이고; T2는 카르보닐, 아릴을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 단일 결합이고; X는 라디칼 N-R6(R6는 수소, 저급알킬, 저급 시클로알킬-저급알킬, 아르알킬이다),
    Figure kpo00122
    ,-S-,-S(O)-또는 -SO2-이고; X는 산소 또는 황이고; Z는 라디칼
    Figure kpo00123
    -R7(R7는 수소 또는 저급알킬이다)또는 산소이고; R1또는 R5의 하나가 저급알킬, 저급알케닐 또는 할로-저급알킬이고, 다른 하나는 저급알킬, 저급알케닐, 할로-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시-저급알킬, 저급알카노일옥시-저급알킬, 디-저급알콕시-저급알킬, 포르밀, 시아노 또는 아미노이고; R2는 아릴, 아릴옥시, 5 또는 6원 불포화 헤테로고리기, 저급시클로알킬 또는 아다만틸이고,
    Figure kpo00124
    기는 O-페닐렌을 함유하고, 그외에 저급알킬, 옥소, 아릴, 아르알킬, 또는 아로일을 함유할 수 있는 5- 내지 8-원 포화 N-함유 헤테로고리기가 가능하고; R3는 아릴, N-옥사이드를 형성할 수 있는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 2,1,3-벤조옥사니아졸릴, 저급알킬, 저급시클로알킬, 아르알킬 또는 벤즈히드릴이고, 이러한 아릴 및 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 폴리플루오로-저급알콕시 및 벤질옥시로된 군에서 선택된 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환될 수 있고, R4는 수소, 시아노, 카르바모일, 저급알카노일, -COOR8기[R8는 포화 또는 불포화 C1-C10탄화수소 라디칼, -T3-R9기(T3는 저급알킬렌이고, R9은 저급알콕시, 저급시클로알킬, 시아노, 폴리플루오로-저급알킬, 아릴 또는 피리딜이다) 또는
    Figure kpo00125
    (T3는 저급알킬렌이고 R10및 R11은 저급알킬이다)]또는
    Figure kpo00126
    T1-X-T2-R2(A,B,R2,T1,T2,X 및 Y는 이미 정의하였다)이다.
  34. 하기식(Ⅱ)의 화합물과 하기식(Ⅵ)의 화합물 및 암모니아 또는 하기식(Ⅶ)의 아민을 반응시켜 하기식(Ia)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00127
    Figure kpo00128
    Figure kpo00129
    Figure kpo00130
    Figure kpo00131
    식중에서, A또는 B의 하나가 질소이고, 다른 하나는 탄소이고; T1은 페닐렌을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌 이거나 단일 결합이고; T2는 카르보닐, 아릴을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 단일 결합이고; X는 라디칼
    Figure kpo00132
    -R6(R6는 수소, 저급알킬, 저급 시클로알킬-저급알킬, 아르알킬이다),
    Figure kpo00133
    ,-S-,-S(O)- 또는 -SO2-이고; Y는 산소 또는 황이고; Z는 라디칼
    Figure kpo00134
    -R7(R7는 수소 또는 저급알킬이다) 또는 산소이고; R1또는 R5의 하나가 저급알킬, 저급알케닐 또는 할로-저급알킬이고, 다른 하나는 저급알킬, 저급알케니라, 할로-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시-저급알킬, 저급알카노일옥시-저급알킬, 디-저급알콕시-저급알킬, 포르밀, 시아노 또는 아미노이고; R2는 아릴, 아릴옥시, 5 또는 6원 불포화 헤테로고리기, 저급시콜로알킬 또는 아다만틸이고,
    Figure kpo00135
    기는 O-페닐렌을 함유하고, 그외에 저급알킬, 옥소, 아릴, 아르알킬, 또는 아로일을 함유할 수 있는 5- 내지 8-원 포화 N-함유 헤테로고리기가 가능하고; R3는 아릴, N-옥사이드를 형성할 수 있는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 2,1,3-벤조옥사디아졸릴, 저급알킬, 저급시클로알킬, 아르알킬 또는 벤즈히드릴이고, 이러한 아릴 및 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 폴리플루오로-저급알콕시 및 벤질옥시로된 군에서 선택된 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환될 수 있고, R4는 수소, 시아노, 카르바모일, 저급알카노일, -COOR8기 [R8는 포화 또는 불포화 C1-C10탄화수소 라디칼, -T3-R9기(T3는 저급알킬렌이고, R9은 저급알콕시, 저급시클로알킬, 시아노, 폴리플루오로-저급알킬, 아릴 또는 피리딜이다)또는
    Figure kpo00136
    (T3는 저급알킬렌이고 R10및 R11은 저급알킬이다)]또는
    Figure kpo00137
    T1-X-T2-R2(A,B,R2,T1,T2,X 및 Y는 이미 정의하였다).
  35. 하기식(I)의 R4가
    Figure kpo00138
    T1-X-T2-R2이고 R1및 R5가 동일한 치환제일 때, 하기식(Ⅱ)의 화합물 2몰 당량과 하기식(Ⅲ)의 알데히드 및 하기식(Ⅶ)의 암모니아 또는 아민을 반응시켜 하기식(Ib)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00139
    Figure kpo00140
    Figure kpo00141
    Figure kpo00142
    Figure kpo00143
    식중에서, A또는 B의 하나가 질소이고, 다른하나는 탄소이고; T1은 페닐렌을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌 이거나 단일 결합이고; T2는 카르보닐, 아릴을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 단일 결합이고; X는 라디칼
    Figure kpo00144
    -R6(R6는 수소, 저급알킬, 저급 시클로알킬-저급알킬, 아르알킬이다),
    Figure kpo00145
    ,-S-,-S(O)- 또는 -S(O)2-이고; Y는 산소 또는 황이고; Z는 라디칼
    Figure kpo00146
    -R7(R7는 수소 또는 저급알킬이다) 또는 산소이고; R1또는 R5의 하나가 저급알킬, 저급알케닐 또는 할로-저급알킬이고, 다른 하나는, 저급알킬, 저급알케닐, 할로-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시-저급알킬, 저급알카노일옥시-저급알킬, 디-저급알콕시-저급알킬, 포르밀, 시아노 또는 아미노이고; R2는 아릴, 아릴옥시, 5 또는 6원 불포화 헤테로고리기, 저급시클로알킬 또는 아다만틸이고,
    Figure kpo00147
    기는 O-페닐렌을 함유하고, 그외에 저급알킬, 옥소, 아릴, 아르알킬, 또는 아로일을 함유할 수 있는 5- 내지 8-원 포화 N-함유 헤테로고리기가 가능하고; R3는 아릴, N-옥사이드를 형성할 수 있는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 2,1,3-벤조옥사디아졸릴, 저급알킬, 저급시클로알킬, 아르알킬 또는 벤즈히드릴이고, 이러한 아릴 및 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 폴리플루오로-저급알콕시 및 벤질옥시로된 군에서 선택된 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환될 수 있고, R4는 수소, 시아노, 카르바모일, 저급알카노일, -COOR8기 [R8는 포화 또는 불포화 C1-C10탄화수소 라디칼, -T3-R9기(T3는 저급알킬렌이고, R9은 저급알콕시, 저급시클로알킬, 시아노, 폴리플루오로-저급알킬, 아릴 또는 피리딜이다)
    Figure kpo00148
    (T3는 저급알킬렌이고 R10및 R11은 저급알킬이다)]또는
    Figure kpo00149
    T1-X-T2-R2(A,B,R2,T1,T2,X 및 Y는 이미 정의하였다)
  36. 하기식(Ic)의 화합물과 하기식(Ⅷ)의 알코올의 반응성 에스테르를 반응시켜 하기식(Id)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00150
    Figure kpo00151
    Figure kpo00152
    Figure kpo00153
    식중에서, A또는 B의 하나의 질소이고, 다른 하나는 탄소이고; T1은 페닐렌은 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이거나 단일 결합이고; T2는 카르보닐, 아릴을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 단일 결합이고; X는 라디칼
    Figure kpo00154
    -R6(R6는 수소, 저급알킬, 저급 시클로알킬-저급알킬, 아르알킬이다),
    Figure kpo00155
    ,-S-,-S(O)- 또는 -SO2-이고; Y는 산소 또는 황이고; Z는 라디칼
    Figure kpo00156
    -R7(R7는 수소 또는 저급알킬이다) 또는 산소이고; R1또는 R5의 하나가 저급알킬, 저급알케닐 또는 할로-저급알킬이고, 다른 하난는 저급알킬, 저급알케닐, 할로-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알카노일옥시-저급알킬, 디-저급알콕시-저급알킬, 포르밀, 시아노 또는 아미노이고; R2는 아릴, 아릴옥시, 5 또는 6원 불포화 헤테로고리기, 저급시클로알킬 또는 아다만틸이고,
    Figure kpo00157
    기는 O-페닐렌을 함유하고, 그외에 저급알킬, 옥소, 아릴, 아르알킬, 또는 아로일을 함유할 수 있는 5- 내지 8-원 포화 N-함유 헤테로고리기가 가능하고; R3는 아릴, N-옥사이드를 형성할 수 있는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 2,1,3-벤조옥사디아졸릴, 저급알킬, 저급시클로알킬, 아르알킬 또는 벤즈히드릴이고, 이러한 아릴 및 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 폴리플루오로-저급알콕시 및 벤질옥시로된 군에서 선택된 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환기로 임의 치환될 수 있고, R4는 수소, 시아노, 카르바모일, 저급알카노일, -COOR8기[R8는 포화 또는 불포화 C1-C10탄화수소 라디칼, -T3-R9기(T3는 저급알킬렌이고, R9은 저급알콕시, 저급시클로알킬, 시오노, 폴리플루오로-저급알킬, 아릴 또는 피리딜이다) 또는
    Figure kpo00158
    (T3는 저급알킬, 아릴 또는 피리딜이다)또는
    Figure kpo00159
    T1-X-T2-R2(A,B,R2,T1,T2,X 및 Y는 이미 정의하였다).
  37. 하기식(I)의 Z가 산소이고, R1또는 R5가 아미노인 경우에 하기식(Ⅵ)의 화합물과 하기식(Ⅸ)의 니트릴을 반응시키거나, 하기식(Ⅹ)의 화합물과 하기식(XI)의 니트릴을 반응시켜 하기식(Ia)의 옥사디아졸릴-4H-피란 유도체를 얻음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00160
    Figure kpo00161
    Figure kpo00162
    Figure kpo00163
    Figure kpo00164
    Figure kpo00165
    식중에서, A또는 B의 하나의 질소이고, 다른 하나는 탄소이고; T1은 페닐렌은 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이거나 단일 결합이고; T2는 카르보닐, 아릴을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 단일 결합이고; X는 라디칼
    Figure kpo00166
    -R6(R6는 수소, 저급알킬, 저급 시클로알킬-저급알킬, 아르알킬이다),
    Figure kpo00167
    , -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이고; Y는 산소 또는 황이고; Z는 라디칼
    Figure kpo00168
    -R7(R7는 수소 또는 저급알킬이다) 또는 산소이고; R1또는 R5의 하나가 저급알킬, 저급알케닐 또는 할로-저급알킬이고, 다른 하나는 저급알킬, 저급알케닐, 할로-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알카노일옥시-저급알킬, 디-저급알콕시-저급알킬, 포르밀, 시아노 또는 아미노이고; R2는 아릴, 아릴옥시, 5 또는 6원 불포화 헤테로고리기, 저급시클로알킬 또는 아다만틸이고,
    Figure kpo00169
    기는 O-페닐렌을 함유하고, 그외에 저급알킬, 옥소, 아릴, 아르알킬, 또는 아로일을 함유할 수 있는 5- 내지 8-원 포화 N-함유 헤테로고리기가 가능하고; R3는 알리, N-옥사이드를 형성할 수 있는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 2,1,3-벤조옥사이디아졸릴, 저급알킬, 저급시클로알킬, 아르알킬 또는 벤즈히드릴이고, 이러한 아릴 및 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 폴리플루오로-저급알콕시 및 벤질옥시로된 군에서 선택된 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환될 수 있고, R4는 수소, 시아노, 카르바모일, 저급알카노일, -COOR8기[R8는 포화 또는 불포화 C1-C10탄화수소 라디칼, -T3-R9기(T3는 저급알킬렌이고, R9은 저급알콕시, 저급시클로알킬, 시아노, 폴리플루오로-저급알킬, 아릴 또는 피리딜이다) 또는
    Figure kpo00170
    (T3는 저급알킬렌이고 R10및 R11은 저급알킬이다)] 또는
    Figure kpo00171
    T1-X-T2-R2(A,B,R2,T2,X 및 Y는 이미 정의하였다).
  38. 하기식(I)의 Z가 라디칼 NH이고, R1또는 R5가 아미노인 경우에 하기식(Ⅵ)의 화합물과 하기식(XII)의 화합물을 반응식키거나, 히기식(X)의 화합물과 하기식(XIII)의 화합물을 반응시켜 하기식(If)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00172
    Figure kpo00173
    Figure kpo00174
    Figure kpo00175
    Figure kpo00176
    Figure kpo00177
    식중에서, A 또는 B의 하나의 질소이고, 다른 하나는 탄소이고; T1은 페닐렌은 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이거나 단일 결합이고; X는 라디칼
    Figure kpo00178
    -R6(R6는 수소, 저급알킬, 저급 시클로알킬-저급알킬, 아르알킬이다),
    Figure kpo00179
    , -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이고; Y는 산소 또는 황이고; Z는 라디칼
    Figure kpo00180
    -R7(R7는 수소 또는 저급알킬이다) 또는 산소이고; R1또는 R5의 하나가 저급알킬, 저급 알케닐 또는 할로-저급알킬이고, 다른 하나는 저급알킬, 저급알케닐, 할로-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시, 저급아킬, 저급알카노일옥시-저급알키, 디-저급알콕시-저급알킬, 포르밀, 시아노 또는 아미노이고; R2는 아릴, 아릴옥시, 5 또는 6원 불포화 헤테로고리기, 저급시클로알킬 또는 아다만틸이고,
    Figure kpo00181
    기는 O-페닐렌을 함유하고, 그외에 저급알킬, 옥소, 아릴, 아르알킬, 또는 아로일을 함유할 수 있는 5- 내지 8-원 포화 N-함유 헤테로고리기가 가능하고; R3는 아릴, N-옥사이드를 형성할 수 있는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 2,1,3-벤조옥사디아졸릴, 저급알킬, 저급시클로알킬, 아르알킬 또는 벤즈히드릴이고, 이러한 아릴 및 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 폴리플루오로-저급알콕시 및 벤질옥시로된 군에서 선택된 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환될 수 있고, R4는 수소, 시아노, 카르바모일, 저급알카노일, -COOR8기[R8는 포화 또는 불포화 C1-C10탄화수소 라디칼, -T3-R9기(T3는 저급알킬렌이고, R9은 저급알콕시, 저급시클로알킬. 시아노, 폴리플루오로-저급알킬, 아릴 또는 피리딜이다) 또는
    Figure kpo00182
    (T3는 저급알킬렌이고 R10및 R11은 저급알킬이다)] 또는
    Figure kpo00183
    T1-X-T2-R2(A,B,R2,T1,T2,X 및 Y는 이미 정의하였다).
  39. 하기식(XIV)의 알코올 또는 그의 반응성 에스테르와 하기식(ⅩⅤ)의 화합물 또는 그의 알칼리염을 반응시켜 하기식(Ig)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는 일반식(I)의 옥사디아졸릴-1,4-디히드로 피리딘 유동체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00184
    Figure kpo00185
    Figure kpo00186
    Figure kpo00187
    식중에서, A또는 B의 하나의 질소이고, 다른 하나는 탄소이고; T은 페닐렌은 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이거나 단일 결합이고; T2는 카르보닐, 아릴을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 단일 결합이고; T2는 카르보닐, 아릴을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 단일 결합이고; X는 라디칼
    Figure kpo00188
    -R6(R6는 수소, 저급알킬, 저급 시클로알킬-저급알킬, 아르알킬이다),
    Figure kpo00189
    , -S-, -S(O)-또는 -SO2-이고; Y는 산소 또는 황이고; Z는 라디칼
    Figure kpo00190
    -R7(R7는 수소 또는 저급알킬이다) 또는 산소이고; R1또는 R5의 하나가 저급알킬, 저급알케닐 또는 할로-저급알킬이고, 다른 하나는 저급알킬, 저급알케닐, 할로-저급알킬, 히드록시-저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알카노일옥시-저급알킬, 디-저급알콕시-저급알킬, 포르밀, 시아노 또는 아미노이고 ; R2는 아릴, 아릴옥시, 5 또는 6원 불포화 헤테로고리기, 저급시클로알킬 또는 아다만틸이고,
    Figure kpo00191
    기는 O-페닐렌을 함유하고, 그외에 저급알킬, 옥소, 아릴, 아르알킬, 또는 아로일을 함유할 수 있는 5- 내지 8-원 포화 N-함유 헤테로고리기가 가능하고 ; R3는 아릴, N-옥사이드를 형성할 수 있는 피리딜, 티에릴, 푸릴, 2,1,3-벤조옥사디아졸릴, 저급알킬, 저급시클로알킬, 아르알킬 또는 벤즈히드릴이고, 이러한 아릴 및 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 폴리플루오로-저급알콕시 및 벤질옥시로된 군에서 선택된 하나 또는 둘의 동알하거나 상이한 치환기로 임의 치환될 수 있고, R4는 수소, 시아노, 카르바모일, 저급알카노일, -COOR8기[R8는 포화 또는 불포화 C1-C10탄화수소라디칼,-T3-R9기(T3는 저급알킬렌이고, R9은 저급알콕시, 저급시클로알킬, 시아노, 폴리플루오로-저급알킬, 아릴 또는 피리딜이다)또는
    Figure kpo00192
    (T3는 저급알킬렌이고 R10및 R11은 저급알킬이다)]또는
    Figure kpo00193
    -X-T2-R2(A, B, R2, T1, T2, X 및 Y는 이미 정의하였다).
  40. 하기식(I)의 R4가 -COOR8기인 경우에, 하기식(Ih)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 하기식(XVI)의 알코올과 반응시켜 하기식(Ii)의 화합물을 얻음을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 옥사디아졸릴-1, 4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00194
    Figure kpo00195
    Figure kpo00196
    Figure kpo00197
    식중에서, A 또는 B의 하나의 질소이고, 다른 하나는 탄소이고 ; T1은 페닐렌은 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이거나 단일 결합이고 ; T2는 카르보닐, 아릴을 함유할 수 있는 저급알킬렌 또는 단일 결합이고 ; X는 라디칼 N-R6(R6는 수소, 저급알킬, 저급 시클로알킬-저급알킬, 아르알킬이다),
    Figure kpo00198
    , -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이고 ; Y는 산소 또는 황이고 ; Z는 라디칼
    Figure kpo00199
    (R7는 수소 또는 저급알킬이다)또는 산소이고 ; R1또는 R5의 하나가 저급알킬, 저급알케닐 또는 할로-저급알킬이고, 다른 하나는 저급알킬, 저급알케닐, 할로-저급알킬, 포르밀, 시아노 또는 아미노이고 ; R2는 아릴, 아릴옥시, 5 또는 6원 불포화 헤티로고리기, 저급시클로알킬 또는 아다만틸이고,
    Figure kpo00200
    기는 O-페닐렌을 함유하고, 그외에 저급알킬, 옥소, 아릴, 아르알킬, 또는 아로일을 함유할 수 있는 5-내지 8-원 포화 N-함유 헤테로고리기가 가능하고 ; R3는 아릴, N-옥사이드를 형성할 수 있는 피리딜, 티에릴 및 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬 또는 벤즈히드릴이고, 이러한 아릴 및 헤테로고리기는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 폴리플루오로-저급알콕시 및 벤질옥시로된 군에서 선택된 하나 또는 둘의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환될 수 있고, R4는 수소, 시아노, 카르바모일, 저급알카노일, -COOR8기[R8는 포화 또는 불포화 C1-C10탄화수소 라디칼, -T3-R9RL(T3는 저급알킬렌이고, R9은 저급알콕시, 저급시클로알킬, 시아노, 폴리플루오로-저급알킬, 아릴 또는 피리딜이다)또는
    Figure kpo00201
    (T3는 저급알킬렌이고 R10및 R11은 저급알킬이다)]또는
    Figure kpo00202
    (A, B, R2, T1, T2및 Y는 이미 정의하였다).
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