JPH0674267B2 - 新規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル化合物類 - Google Patents
新規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル化合物類Info
- Publication number
- JPH0674267B2 JPH0674267B2 JP8081686A JP8081686A JPH0674267B2 JP H0674267 B2 JPH0674267 B2 JP H0674267B2 JP 8081686 A JP8081686 A JP 8081686A JP 8081686 A JP8081686 A JP 8081686A JP H0674267 B2 JPH0674267 B2 JP H0674267B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- dihydropyridine
- ester
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸エステル化合物類、更に詳細には、次の一般式
（Ｉ） 〔式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はト
リフルオロメチル基を、R2は低級アルキル基を、ｍは２
〜12の整数を、ｎは１又は２を示す〕 で表わされる1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸エステル化合物類に関する。
ン酸エステル化合物類、更に詳細には、次の一般式
（Ｉ） 〔式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はト
リフルオロメチル基を、R2は低級アルキル基を、ｍは２
〜12の整数を、ｎは１又は２を示す〕 で表わされる1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸エステル化合物類に関する。
従来、1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸の誘
導体が血管拡張作用等の薬理作用を有することが知られ
ており、これまでにも種々の化合物が合成され、その薬
理作用の検討が行われている。例えばニフエジピン〔バ
テール，ダブリユー．等（Vater,W.et al），アルツナ
イミツテル フオルシユンク（Arzneim.Forsch），22,1
（1972）〕、ニカルジピン〔タケナカ，テー．等（Take
naka,T.etal），アルツナイミツテルフオルシユンク（A
rzneim.Forsch），26,2172（1976）〕等がすでに医薬品
として上市されている。
導体が血管拡張作用等の薬理作用を有することが知られ
ており、これまでにも種々の化合物が合成され、その薬
理作用の検討が行われている。例えばニフエジピン〔バ
テール，ダブリユー．等（Vater,W.et al），アルツナ
イミツテル フオルシユンク（Arzneim.Forsch），22,1
（1972）〕、ニカルジピン〔タケナカ，テー．等（Take
naka,T.etal），アルツナイミツテルフオルシユンク（A
rzneim.Forsch），26,2172（1976）〕等がすでに医薬品
として上市されている。
また、これらジヒドロピリジンに種々の薬理作用を有す
る化合物を結合させて血管拡張作用以外の薬理効果を付
加させる研究が行われており、例えばイミダゾール誘導
体を結合させて血小板凝集抑制作用を併有せしめた化合
物が報告されている（特開昭56−140989号、同60−2156
84号）。
る化合物を結合させて血管拡張作用以外の薬理効果を付
加させる研究が行われており、例えばイミダゾール誘導
体を結合させて血小板凝集抑制作用を併有せしめた化合
物が報告されている（特開昭56−140989号、同60−2156
84号）。
しかし、これらは必ずしも満足し得るものでなく、更に
薬効の優れた誘導体の開発が望まれていた。
薬効の優れた誘導体の開発が望まれていた。
〔問題点を解決するための手段〕 かかる実状において、本発明者は鋭意研究を行つた結
果、前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボン酸エステル化合物類が優
れた薬効を有することを見出した。
果、前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボン酸エステル化合物類が優
れた薬効を有することを見出した。
すなわち、本発明の化合物（Ｉ）は、血管拡張作用、血
流増加作用、血小板凝集抑制作用、トロンボキサンA2生
成阻害作用等を有し、血管拡張剤、降圧剤、抗血栓剤及
び抗動脈硬化剤等の医薬品として有用な化合物である。
特に、本発明化合物（Ｉ）は、冠血流増加作用とトロン
ボキサンA2生成阻害作用を併有するため、動脈硬化症の
治療薬として特に有利である。更に、前記のニフエジピ
ン及びニカルジピンと比較し、本発明化合物（Ｉ）は、
冠動脈及び椎骨動脈血流に対する増加作用の持続時間が
長く、心拍数増加作用が弱い等の特徴を有する。
流増加作用、血小板凝集抑制作用、トロンボキサンA2生
成阻害作用等を有し、血管拡張剤、降圧剤、抗血栓剤及
び抗動脈硬化剤等の医薬品として有用な化合物である。
特に、本発明化合物（Ｉ）は、冠血流増加作用とトロン
ボキサンA2生成阻害作用を併有するため、動脈硬化症の
治療薬として特に有利である。更に、前記のニフエジピ
ン及びニカルジピンと比較し、本発明化合物（Ｉ）は、
冠動脈及び椎骨動脈血流に対する増加作用の持続時間が
長く、心拍数増加作用が弱い等の特徴を有する。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す方法Ａ〜Ｄの
いずれかの方法によつて製造することができる。
いずれかの方法によつて製造することができる。
方法A: ハンシユピリジン合成法〔Hantzsch Pyridine Synthesi
s,エー・ハンシユ（A.Hantzsch），アンナーレン デル
ヘミー（Annalen der Chemie）215,1,72（1882）〕又
はその変法を応用し、下記の反応式に従つて本発明化合
物（Ｉ）が製造される。尚式中の符号は前記と同じ意味
を有する。
s,エー・ハンシユ（A.Hantzsch），アンナーレン デル
ヘミー（Annalen der Chemie）215,1,72（1882）〕又
はその変法を応用し、下記の反応式に従つて本発明化合
物（Ｉ）が製造される。尚式中の符号は前記と同じ意味
を有する。
Ａ−1; Ａ−2; Ａ−3; Ａ−4; Ａ−5; （VII）＋（Ｖ） →（Ｉ） Ａ−6; Ａ−7; （VIII）＋（VI） →（Ｉ） 上記Ａ−１〜Ａ−７の製法のうち、Ａ−１はハンシユピ
リジン合成法であり、Ａ−２〜Ａ−７はその変法であ
る。
リジン合成法であり、Ａ−２〜Ａ−７はその変法であ
る。
Ａ−１〜Ａ−７の反応は、溶媒中あるいは無溶媒で30〜
180℃、好ましくは50〜130℃にて、２〜24時間加熱する
ことにより行なわれる。溶媒としては、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の低
級アルコール類、クロロホルム、ジクロルエタン、トリ
クロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ピ
リジン等が使用できる。
180℃、好ましくは50〜130℃にて、２〜24時間加熱する
ことにより行なわれる。溶媒としては、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の低
級アルコール類、クロロホルム、ジクロルエタン、トリ
クロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ピ
リジン等が使用できる。
方法B: 下式に従い、化合物（IX）と化合物（Ｘ）を反応させる
ことにより本発明化合物（Ｉ）が製造される。
ことにより本発明化合物（Ｉ）が製造される。
本反応は、例えば不活性溶媒中、化合物（IX）にN,N′
−カルボニルジイミダゾールを反応させた後、化合物
（Ｘ）を反応させることによつて行われる。この際、反
応促進剤として、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−
ウンデセン（以下DBUと称する）、ナトリウムアルコラ
ート、イミダゾール・アルカリ金属塩等を使用すること
もできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、クロロホルム、メチレンクロリド、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド等が用
いられる。反応は室温ないし加温下、１〜24時間撹拌す
ることにより進行し、化合物（Ｉ）を与える。
−カルボニルジイミダゾールを反応させた後、化合物
（Ｘ）を反応させることによつて行われる。この際、反
応促進剤として、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−
ウンデセン（以下DBUと称する）、ナトリウムアルコラ
ート、イミダゾール・アルカリ金属塩等を使用すること
もできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、クロロホルム、メチレンクロリド、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド等が用
いられる。反応は室温ないし加温下、１〜24時間撹拌す
ることにより進行し、化合物（Ｉ）を与える。
また、化合物（IX）を常法に従つて、酸ハライドに導
き、これに化合物（Ｘ）を反応させることによつても化
合物（Ｉ）が得られる。
き、これに化合物（Ｘ）を反応させることによつても化
合物（Ｉ）が得られる。
尚、出発原料である化合物（IX）は、すでに公知の化合
物であり〔ケミカル アンド フアーマシユーテイカル
ブレチン（Chem.Pharm.Bull.），27,1426（197
9）〕、種々の方法によつて製造することができる。
物であり〔ケミカル アンド フアーマシユーテイカル
ブレチン（Chem.Pharm.Bull.），27,1426（197
9）〕、種々の方法によつて製造することができる。
方法C: 下式に従い化合物（XI）と化合物（XII）を反応させる
ことにより、本発明化合物（Ｉ）が製造される。
ことにより、本発明化合物（Ｉ）が製造される。
本反応は、例えば不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）等の脱水剤の存在下行われる。この
際、反応促進剤として、４−ジメチルアミノピリジン、
４−ピロリジノピリジン等を使用することもできる。ま
た、化合物（XII）にN,N′−カルボニルジイミダゾール
を反応させて得られるイミダゾリド体に、化合物（XI）
を反応させることもできる。かくするとき、それぞれ化
合物（Ｉ）が得られる。
ボジイミド（DCC）等の脱水剤の存在下行われる。この
際、反応促進剤として、４−ジメチルアミノピリジン、
４−ピロリジノピリジン等を使用することもできる。ま
た、化合物（XII）にN,N′−カルボニルジイミダゾール
を反応させて得られるイミダゾリド体に、化合物（XI）
を反応させることもできる。かくするとき、それぞれ化
合物（Ｉ）が得られる。
尚、本方法Ｃの原料化合物（XI）は、前記Ａ−１〜Ａ−
７の方法に準じて製造されるか、又は化合物（IX）と式
HO−（CH2）ｍOHの化合物を前記方法Ｃと同様にして反
応させることによつて製造される。
７の方法に準じて製造されるか、又は化合物（IX）と式
HO−（CH2）ｍOHの化合物を前記方法Ｃと同様にして反
応させることによつて製造される。
上記方法Ａ〜Ｃにおいて、化合物（XII）は既知化合物
であり、例えばJ.Med,Chem.24,1139（1985）に開示され
た方法に従つて製造される。化合物（Ｘ）は、化合物
（XII）と式HO−（CH2）ｍ−OHの化合物をエステル化反
応させる事により製造される。また、化合物（IV）、
（Ｖ）及び（VIII）も相当する原料（II）、（III）及
びNH3を使用する事により製造される。
であり、例えばJ.Med,Chem.24,1139（1985）に開示され
た方法に従つて製造される。化合物（Ｘ）は、化合物
（XII）と式HO−（CH2）ｍ−OHの化合物をエステル化反
応させる事により製造される。また、化合物（IV）、
（Ｖ）及び（VIII）も相当する原料（II）、（III）及
びNH3を使用する事により製造される。
尚、上記方法Ｂ、Ｃにおいて、化合物（IX）又は化合物
（XI）のＮ−保護化合物を用いて、これらの反応を行な
つた後に該保護基を脱離せしめることによつても本発明
化合物（Ｉ）が得られる。ここで当該Ｎ−保護基として
は、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基等を使
用することができ、これらは反応終了後加水分解等によ
り容易に脱離することができる。
（XI）のＮ−保護化合物を用いて、これらの反応を行な
つた後に該保護基を脱離せしめることによつても本発明
化合物（Ｉ）が得られる。ここで当該Ｎ−保護基として
は、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基等を使
用することができ、これらは反応終了後加水分解等によ
り容易に脱離することができる。
このようにして得られる（Ｉ）式の化合物は、常法に従
つて塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シユウ酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸等の無機又は有機酸
塩に導くことができる。
つて塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シユウ酸、酢
酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸等の無機又は有機酸
塩に導くことができる。
本発明の代表的化合物の薬理効果を示せば次のとおりで
ある。
ある。
（１） トロンボキサン合成酵素阻害作用〔インビト
ロ、マロンジアルデヒド（MDA）生成抑制作用〕： （測定法） ウサギ洗浄血小板500μｌに、本発明物質溶液（エタノ
ールに溶解し、生理食塩液で所定濃度に希釈する）20μ
ｌを加え、37℃で５分間プレインキユベーシヨンする。
ついで1.25mMアラキドン酸ナトリウム溶液20μｌを加
え、37℃で５分間インキユベーシヨンした後、20％トリ
クロル酢酸溶液2.5mlを加え反応を停止させる。これに
0.67％チオバルビツール酸溶液1mlを加え、100℃で30分
間反応させる。水冷後、ｎ−ブチルアルコール2mlで抽
出し、螢光分析（励起波長515nm、螢光波長548nm）して
MDA生成量を算出する。
ロ、マロンジアルデヒド（MDA）生成抑制作用〕： （測定法） ウサギ洗浄血小板500μｌに、本発明物質溶液（エタノ
ールに溶解し、生理食塩液で所定濃度に希釈する）20μ
ｌを加え、37℃で５分間プレインキユベーシヨンする。
ついで1.25mMアラキドン酸ナトリウム溶液20μｌを加
え、37℃で５分間インキユベーシヨンした後、20％トリ
クロル酢酸溶液2.5mlを加え反応を停止させる。これに
0.67％チオバルビツール酸溶液1mlを加え、100℃で30分
間反応させる。水冷後、ｎ−ブチルアルコール2mlで抽
出し、螢光分析（励起波長515nm、螢光波長548nm）して
MDA生成量を算出する。
（結果） 第１表に示すとおりである。尚結果は30％抑制濃度〔IC
30（Ｍ）〕で示した。
30（Ｍ）〕で示した。
（２） 血流増加作用： （測定法） ペントバルビタール30mg/Kgを静脈内投与して成犬を麻
酔した。人工呼吸下にこの成犬に本発明物質（0.1N塩酸
に溶解）30mg/Kgを30秒で静脈内投与し、冠血流量を測
定した。測定は、左回旋枝に装着した電磁血流計プロー
ブを介しておこなつた。
酔した。人工呼吸下にこの成犬に本発明物質（0.1N塩酸
に溶解）30mg/Kgを30秒で静脈内投与し、冠血流量を測
定した。測定は、左回旋枝に装着した電磁血流計プロー
ブを介しておこなつた。
（結果） 第２表に示すとおりである。尚、結果は増加率で示し
た。
た。
叙上の如く、本発明化合物は極めて強いトロンボキサン
合成酵素阻害作用を有する。また、本発明化合物は冠動
脈及び椎骨動脈の血流増加作用をも有し、その作用持続
時間が長いという特徴を有する。
合成酵素阻害作用を有する。また、本発明化合物は冠動
脈及び椎骨動脈の血流増加作用をも有し、その作用持続
時間が長いという特徴を有する。
本発明化合物のこれらの作用は、本発明化合物が血管拡
張剤として有用であるばかりでなく、動脈硬化症の治療
薬としても有用であることを示している。
張剤として有用であるばかりでなく、動脈硬化症の治療
薬としても有用であることを示している。
本発明化合物を医薬組成物とする場合には、液状若しく
は固形の担体又は希釈剤を用いてもよい。これらの担体
としては、医薬組成物の製造において公知の賦形剤、結
合剤、滑沢剤、乳化剤等が挙げられる。担体又は希釈剤
の例としては、バレイシヨデンプン、小麦デンプン、コ
ーンスターチ及び米デンプン等のデンプン類；ラクトー
ス、シユクロース、グルコース、マンニトール及びソル
ビトール等の糖類；結晶セルロース、カルボキシセルロ
ースカルシウム及び置換分の少ないヒドロキシプロピル
セルロース類；リン酸カリウム、硫酸カルシウム、炭酸
カルシウム及びタルク等の無機物；ゼラチン、アラビア
ゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤；脂肪酸モノグリセリド、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、シユクロース及びポリグリセ
ロール脂肪酸エステル等の多価アルコールエステル系陰
イオン界面活性剤；及びポリオキシエチレン系陰イオン
界面活性剤等が挙げられる。
は固形の担体又は希釈剤を用いてもよい。これらの担体
としては、医薬組成物の製造において公知の賦形剤、結
合剤、滑沢剤、乳化剤等が挙げられる。担体又は希釈剤
の例としては、バレイシヨデンプン、小麦デンプン、コ
ーンスターチ及び米デンプン等のデンプン類；ラクトー
ス、シユクロース、グルコース、マンニトール及びソル
ビトール等の糖類；結晶セルロース、カルボキシセルロ
ースカルシウム及び置換分の少ないヒドロキシプロピル
セルロース類；リン酸カリウム、硫酸カルシウム、炭酸
カルシウム及びタルク等の無機物；ゼラチン、アラビア
ゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロ
ピルセルロース等の結合剤；脂肪酸モノグリセリド、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、シユクロース及びポリグリセ
ロール脂肪酸エステル等の多価アルコールエステル系陰
イオン界面活性剤；及びポリオキシエチレン系陰イオン
界面活性剤等が挙げられる。
これらの医薬組成物は、坐剤、粉末、顆粒、錠剤、舌下
錠、液剤、注射剤、懸濁剤等の製薬学上公知のいかなる
投与形態とすることもできる。
錠、液剤、注射剤、懸濁剤等の製薬学上公知のいかなる
投与形態とすることもできる。
本発明化合物の医薬組成物は、経口的、あるいは経静
脈、舌下若しくは経直腸等の非経口的のいずれの経路で
投与されてもよい。しかし、長期投与する場合には、経
口が好ましい。
脈、舌下若しくは経直腸等の非経口的のいずれの経路で
投与されてもよい。しかし、長期投与する場合には、経
口が好ましい。
投与量は、必要に応じて変更され得るが、例えば、本発
明化合物（Ｉ）は、約１〜500mg/body/日投与され得る
が、好ましくは50〜200mg/body/日である。本発明化合
物は、急性毒性値（LD50）が、経口投与の場合約300mg/
Kg（ラツト）であり、静脈内投与の場合30〜50mg/Kg
（ラツト）であり、極めて低毒性である。
明化合物（Ｉ）は、約１〜500mg/body/日投与され得る
が、好ましくは50〜200mg/body/日である。本発明化合
物は、急性毒性値（LD50）が、経口投与の場合約300mg/
Kg（ラツト）であり、静脈内投与の場合30〜50mg/Kg
（ラツト）であり、極めて低毒性である。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例1. （Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘ
プテン酸150mgを含む2mlの無水N,N−ジメチルホルムア
ミド溶液に、N,N′−カルボニルジイミダゾール113mgを
加え、室温で70分間撹拌した。ついで、1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−3,5−
ピリジンカルボン酸 ３−メチルエステル ５−（６−
ヒドロキシヘキシル）エステル 253mgと1,8−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（DBUと略す）97mgを
含む1.5mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液を加
え、10時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和塩
化アンモニウム水溶液30mlを加えたのち、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
たのち溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーを用いて、精製すると淡黄色粘稠
油状物として、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸
３−メチルエステル ５−〔６−〔（Ｅ）−７−フエ
ニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテノイルオキ
シ〕ヘキシル〕エステル280mg（収率75.5％）を得た。
プテン酸150mgを含む2mlの無水N,N−ジメチルホルムア
ミド溶液に、N,N′−カルボニルジイミダゾール113mgを
加え、室温で70分間撹拌した。ついで、1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−3,5−
ピリジンカルボン酸 ３−メチルエステル ５−（６−
ヒドロキシヘキシル）エステル 253mgと1,8−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（DBUと略す）97mgを
含む1.5mlの無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液を加
え、10時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和塩
化アンモニウム水溶液30mlを加えたのち、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し
たのち溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーを用いて、精製すると淡黄色粘稠
油状物として、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸
３−メチルエステル ５−〔６−〔（Ｅ）−７−フエ
ニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテノイルオキ
シ〕ヘキシル〕エステル280mg（収率75.5％）を得た。
C40H45N3O8 淡黄色粘稠油状物 NMR（CDCl3）δ:1.2−1.4（4H,m,−CH2CH2（CH2）2CH2C
H2−）、1.4−1.7（8H,m,−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−，お
よび−CH2（CH2）2CH2−）,2.18（2H,q,J＝7.3Hz, 2.27（2H,t,J＝7.6Hz,−CH2COO−）,2.35および2.36（3
H×2,s×2,−CH3×２）,3.65（3H,s,−COOCH3）,3.90−
4.15（4H,m,−COOCH2−×２）,5.09（1H,s,C4−Ｈ）,6.
11（1H,t,J＝7.3Hz, 6.44（1H,broad s,NH）,7.64（1H,broad dt,J＝8.0,
1.5Hz, 8.00（1H,broad ddd,J＝8.0,2.0,1.5Hz, 8.12（1H,broad t,J＝2.0Hz, 8.44（1H,broad dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.52（1H,broad d,J＝1.8Hz, 実施例2. 実施例1.と同様にして、４−（2,3−ジクロルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジン
カルボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−〔（Ｅ）
−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテノ
イルオキシ〕エチル〕エステルを得た。
H2−）、1.4−1.7（8H,m,−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−，お
よび−CH2（CH2）2CH2−）,2.18（2H,q,J＝7.3Hz, 2.27（2H,t,J＝7.6Hz,−CH2COO−）,2.35および2.36（3
H×2,s×2,−CH3×２）,3.65（3H,s,−COOCH3）,3.90−
4.15（4H,m,−COOCH2−×２）,5.09（1H,s,C4−Ｈ）,6.
11（1H,t,J＝7.3Hz, 6.44（1H,broad s,NH）,7.64（1H,broad dt,J＝8.0,
1.5Hz, 8.00（1H,broad ddd,J＝8.0,2.0,1.5Hz, 8.12（1H,broad t,J＝2.0Hz, 8.44（1H,broad dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.52（1H,broad d,J＝1.8Hz, 実施例2. 実施例1.と同様にして、４−（2,3−ジクロルフエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジン
カルボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−〔（Ｅ）
−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテノ
イルオキシ〕エチル〕エステルを得た。
C36H38Cl2N2O8 淡黄色粘稠油状物 NMR（CDCl）δ:1.4−1.7（4H,m,−CH2（CH2）2CH2−）,
2.17（2H,q,J＝7.3Hz, 2.24（2H,t,J＝7.8Hz,−CH2COO−）,2.30（6H,s,−CH3
×２）,3.59（3H,s,−COOCH3）,4.22（4H,s,−COOCH2−
×２）,5.45（1H,s,C4−Ｈ）,6.10（1H,t,J＝7.3Hz, 7.04（1H,t,J＝7.8Hz, 8.45（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.52（1H,broad d,J＝1.8Hz, 実施例3. 実施例1.と同様にして1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（２−トリフルオルメチルフエニル）−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−
〔（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−
ヘプテノイルオキシ〕エチル〕エステルを得た。
2.17（2H,q,J＝7.3Hz, 2.24（2H,t,J＝7.8Hz,−CH2COO−）,2.30（6H,s,−CH3
×２）,3.59（3H,s,−COOCH3）,4.22（4H,s,−COOCH2−
×２）,5.45（1H,s,C4−Ｈ）,6.10（1H,t,J＝7.3Hz, 7.04（1H,t,J＝7.8Hz, 8.45（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.52（1H,broad d,J＝1.8Hz, 実施例3. 実施例1.と同様にして1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（２−トリフルオルメチルフエニル）−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸 ３−メチルエステル ５−〔２−
〔（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−ピリジル）−６−
ヘプテノイルオキシ〕エチル〕エステルを得た。
C37H39F3N2O6 淡黄色粘稠油状物 NMR（CDCl3）δ:1.4−1.7（4H,m,−CH2（CH2）2CH
2−）,2.11（2H,q,J＝7.3Hz, 2.22（2H,t,J＝7.3Hz,−CH2COO−）,4.05−4.36（4H,m,
−COOCH2−×２）,5.55（1H,s,C4−Ｈ）,6.05（1H,s,
NH）,6.10（1H,t,J＝7.3Hz 8.45（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.52（1H,d,J＝1.8Hz, 実施例4. 実施例1.と同様にして1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸 ３−エチルエステル ５−〔３−〔（Ｅ）−７−
フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテノイルオ
キシ〕プロピル〕エステルを得た。
2−）,2.11（2H,q,J＝7.3Hz, 2.22（2H,t,J＝7.3Hz,−CH2COO−）,4.05−4.36（4H,m,
−COOCH2−×２）,5.55（1H,s,C4−Ｈ）,6.05（1H,s,
NH）,6.10（1H,t,J＝7.3Hz 8.45（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.52（1H,d,J＝1.8Hz, 実施例4. 実施例1.と同様にして1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸 ３−エチルエステル ５−〔３−〔（Ｅ）−７−
フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテノイルオ
キシ〕プロピル〕エステルを得た。
C38H41N3O8 黄色粘稠油状物 NMR（CDCl3）δ:1.23（3H,t,J＝7.3Hz,−CH2CH3）,1.4
−1.7（4H,m,−CH2（CH2）2CH2−）,1.93（2H,quin,J＝
6.4Hz,−CH2CH2CH2−）,2.18（2H,q,J＝7.3Hz, 2.26（2H,t,J＝7.3Hz,−CH2COO−）,2.35および2.36（6
H,s×2,−CH3×２）,3.98−4.20（6H,m,−COOCH2−×2,
−COOCH2CH3）,5.08（1H,s,C4−Ｈ）,6.08（1H,s,N
H）,6.10（1H,t,J＝7.3Hz, 7.64（1H,dt,J＝8.0,1.5Hz, 8.00（1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.5Hz, 8.12（1H,t,J＝2.0Hz, 8.45（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.51（1H,dd,J＝1.8,0.5Hz, 実施例5. 実施例1.と同様にして1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸 ３−エチルエステル ５−〔４−〔（Ｅ）−７−
フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテノイルオ
キシ〕プロピル〕エステルを得た。
−1.7（4H,m,−CH2（CH2）2CH2−）,1.93（2H,quin,J＝
6.4Hz,−CH2CH2CH2−）,2.18（2H,q,J＝7.3Hz, 2.26（2H,t,J＝7.3Hz,−CH2COO−）,2.35および2.36（6
H,s×2,−CH3×２）,3.98−4.20（6H,m,−COOCH2−×2,
−COOCH2CH3）,5.08（1H,s,C4−Ｈ）,6.08（1H,s,N
H）,6.10（1H,t,J＝7.3Hz, 7.64（1H,dt,J＝8.0,1.5Hz, 8.00（1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.5Hz, 8.12（1H,t,J＝2.0Hz, 8.45（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.51（1H,dd,J＝1.8,0.5Hz, 実施例5. 実施例1.と同様にして1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸 ３−エチルエステル ５−〔４−〔（Ｅ）−７−
フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテノイルオ
キシ〕プロピル〕エステルを得た。
C39H43N3O8 黄色粘稠油状物 NMR（CDCl3）δ:1.23（3H,t,J＝7.3Hz,−CH2CH3）,1.40
−1.75（8H,m,−CH2（CH2）2CH2−×２）,2.18（2H,q,
7.3Hz, 2.27（2H,t,J＝7.1Hz,−CH2COO−）,5.09（1H,s,C4−
Ｈ）,6.11（1H,t,J＝7.3Hz, 6.34（1H,broad s,NH）,7.64（1H,dt,J＝8.0,1.5Hz, 7.99（1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.5Hz, 8.13（1H,t,J＝2.0Hz, 8.45（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.52（1H,d,J＝1.8Hz, 実施例6. 実施例1.と同様にして1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸 ３−エチルエステル ５−〔８−〔（Ｅ）−７−
フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテノイルオ
キシ〕オクチル〕エステルを得た。
−1.75（8H,m,−CH2（CH2）2CH2−×２）,2.18（2H,q,
7.3Hz, 2.27（2H,t,J＝7.1Hz,−CH2COO−）,5.09（1H,s,C4−
Ｈ）,6.11（1H,t,J＝7.3Hz, 6.34（1H,broad s,NH）,7.64（1H,dt,J＝8.0,1.5Hz, 7.99（1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.5Hz, 8.13（1H,t,J＝2.0Hz, 8.45（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.52（1H,d,J＝1.8Hz, 実施例6. 実施例1.と同様にして1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸 ３−エチルエステル ５−〔８−〔（Ｅ）−７−
フエニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテノイルオ
キシ〕オクチル〕エステルを得た。
C43H51N3O8 黄色粘稠油状物 NMR（CDCl3）δ:1.23（3H,t,J＝7.1Hz,−CH2CH3）,1.4
−1.7（8H,m,−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−および−CH2（C
H2）2CH2−）,2.17（2H,q,J＝7.3Hz, 2.27（2H,t,J＝7.5Hz,−CH2COO−）,2.35および2.37（3
H×2,s×2,−CH3×２）,3.90−4.17（6H,m,−COOCH2−
×２および−COOCH2CH3）,5.09（1H,s,C4−Ｈ）,6.11
（1H,t,J＝7.3Hz, 6.22（1H,broad s,NH）,7.64（1H,broad dt,J＝8.0,
1.5Hz, 7.99（1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.5Hz, 8.13（1H,t,J＝2.0Hz, 8.44（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.51（1H,broad d,J＝1.8Hz） 実施例7. 実施例1.と同様にして 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸 ３−エチルエス
テル ５−〔12−〔（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−
ピリジル）−６−ヘプテノイルオキシ〕ドデシル〕エス
テルを得た。
−1.7（8H,m,−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−および−CH2（C
H2）2CH2−）,2.17（2H,q,J＝7.3Hz, 2.27（2H,t,J＝7.5Hz,−CH2COO−）,2.35および2.37（3
H×2,s×2,−CH3×２）,3.90−4.17（6H,m,−COOCH2−
×２および−COOCH2CH3）,5.09（1H,s,C4−Ｈ）,6.11
（1H,t,J＝7.3Hz, 6.22（1H,broad s,NH）,7.64（1H,broad dt,J＝8.0,
1.5Hz, 7.99（1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.5Hz, 8.13（1H,t,J＝2.0Hz, 8.44（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.51（1H,broad d,J＝1.8Hz） 実施例7. 実施例1.と同様にして 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−3,5−ピリジンジカルボン酸 ３−エチルエス
テル ５−〔12−〔（Ｅ）−７−フエニル−７−（３−
ピリジル）−６−ヘプテノイルオキシ〕ドデシル〕エス
テルを得た。
C47H59N3O8 黄色粘稠油状物 NMR（CDCl3）δ:1.23（3H,t,J＝7.1Hz,−CH2CH3）,1.4
−1.7（8H,m,−CH2CH2（CH2）8CH2CH2−および−CH2（C
H2）2CH2−）,2.17（2H,q,J＝7.3Hz, 2.27（2H,t,J＝7.6Hz,−CH2COO−）,2.35および2.37（3
H×2,s×2,−CH3×２）,3.9−4.2（6H,m,−COOCH2−×
2,−COOCH2CH3）,5.10（1H,s,C4−Ｈ）,6.11（1H,t,J＝
7.3Hz, 6.12（1H,broad s,NH）,7.64（1H,broad dt,J＝8.0,
1.5Hz, 8.00（1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.5Hz, 8.13（1H,t,J＝2.0Hz, 8.45（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.57（1H,dd,J＝1.8,0.5Hz,
−1.7（8H,m,−CH2CH2（CH2）8CH2CH2−および−CH2（C
H2）2CH2−）,2.17（2H,q,J＝7.3Hz, 2.27（2H,t,J＝7.6Hz,−CH2COO−）,2.35および2.37（3
H×2,s×2,−CH3×２）,3.9−4.2（6H,m,−COOCH2−×
2,−COOCH2CH3）,5.10（1H,s,C4−Ｈ）,6.11（1H,t,J＝
7.3Hz, 6.12（1H,broad s,NH）,7.64（1H,broad dt,J＝8.0,
1.5Hz, 8.00（1H,ddd,J＝8.0,2.0,1.5Hz, 8.13（1H,t,J＝2.0Hz, 8.45（1H,dd,J＝5.0,1.8Hz, 8.57（1H,dd,J＝1.8,0.5Hz,
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 9165−4Ｃ 213:00） 8217−4Ｃ
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はト
リフルオロメチル基を、R2は低級アルキル基を、ｍは２
〜12の整数を、ｎは１又は２を示す〕 で表わされる1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸エステル化合物類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8081686A JPH0674267B2 (ja) | 1986-04-08 | 1986-04-08 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル化合物類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8081686A JPH0674267B2 (ja) | 1986-04-08 | 1986-04-08 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル化合物類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62238282A JPS62238282A (ja) | 1987-10-19 |
| JPH0674267B2 true JPH0674267B2 (ja) | 1994-09-21 |
Family
ID=13728976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8081686A Expired - Lifetime JPH0674267B2 (ja) | 1986-04-08 | 1986-04-08 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル化合物類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0674267B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104370802A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-02-25 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 氯维地平衍生物及其制备方法 |
-
1986
- 1986-04-08 JP JP8081686A patent/JPH0674267B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62238282A (ja) | 1987-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4656181A (en) | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same | |
| KR880002357B1 (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP4493503B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| KR960012196B1 (ko) | 퀴나졸린-3-알칸산 유도체, 이의 염 및 이의 제조방법 | |
| KR860001921B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| US4472411A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and use as vasodilators | |
| US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
| KR960009427B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| US4021434A (en) | Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate | |
| JPH0641464B2 (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| KR920008819B1 (ko) | 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 | |
| JPH0674267B2 (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル化合物類 | |
| JPH0674268B2 (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 | |
| JPS6147477A (ja) | 新規１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 | |
| EP0063359A1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same | |
| JPH0578319A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| JPS61210070A (ja) | カルシウムにきつ抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 | |
| JPH05286968A (ja) | 新規な４−シンノリニル−および４−ナフチリジニル−ジヒドロピリジン類 | |
| EP0370821B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPH0674269B2 (ja) | ４−（置換フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4732898A (en) | 2-(2-aryl-2-oxoalkylidene) analogs of-3,5-pyridinedicarboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders | |
| JPH0527624B2 (ja) | ||
| JPH0564634B2 (ja) | ||
| KR800001593B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPS6321674B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |