CN104370802A - 氯维地平衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物，其中，R1选自甲基，乙基或者异丙基；R选自其中，m，n为0到5的整数，Ra选自C1-C5直链或支链的烷基、或者氢，Rb选自C1-C5直链或支链的烷基、或者C3-C7环烷基，条件是当m为0时，Ra不为氢。本发明化合物在降低血压方面具有很好的效果，具有更短的持续作用时间。

Description

氯维地平衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及短效的二氢吡啶类钙拮抗剂，具体涉及氯维地平的衍生物及其制备方法。
背景技术
在心脑外科手术过程中，要求迅速和安全的降低血压到预定的水平并保持预先确定的时间，然后迅速地再使血压恢复正常。目前用于上述适应症的药物主要有硝普钠、硝酸甘油和尼卡地平。但都不能真正有效的控制血压。硝普钠的主要缺点是具有氰化物中毒的危险，其次对患有冠状动脉疾病患者局部心肌血流的影响。硝酸甘油也是十分短效的，但是作用太低，需要在很高剂量下使用，容易引起心脏输出的减弱。尼卡地平是二氢吡啶类的钙拮抗剂，具有高的血管选择性，但该类化合物作用持续的时间太长。
专利CN 1137269A公开了短效二氢吡啶类化合物，属二氢吡啶类钙通道阻滞剂，选择性作用于动脉血管，起效快、消除快，可实现精确降压。由于其疗效好、安全性高。丁酸氯维地平，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂。曾由阿斯利康公司作为围手术期出现高血压短期控制药物进行开发，但开发曾一度中止。2002年Medicines公司从阿斯利康公司获得了该产品的授权，并于2008年8月1日经美国FDA批准在美国上市。本品是新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，最先在美国获准上市是基于其对1406例治疗和手术患者6项III期临床研究的结果。所有III期临床研究均符合其主要终点指标。丁酸氯维地平可引起全身性低血压和反射性心动过速，其最常见的不良反应(＞2％)：头痛，恶心和呕吐。因此，有必要开发代谢速度更快的二氢吡啶类化合物。
发明内容
本发明提供一种通式(I)的化合物，
其中，R1甲基，乙基或者异丙基，
R选自
其其中，m，n为0到5的整数，Ra选自C1-C5直链或支链的烷基、或者氢，Rb选自C1-C5直链或者支链的烷基、或者C3-C7环烷基。
Rb中烷基或者环烷基还可以被1-3个以下取代基所取代：F，Cl，Br，NH2或OH，条件是当m为0时，Ra不为氢。
其中本发明的一个优选方案中，R选自
m＝0，Ra为甲基，Rb选自C1-C5直链或者支链的烷基，优选甲基，异丙基，丙基。更优选甲基。
本发明的另一个优选方案中，R选自
n＝0，Ra为氢，Rb选自C1-C5直链或者支链的烷基，优选乙基，异丙基，叔丁基，环己基。
其中，Ra选自直链或支链的烷基、或者氢，Rb选自C1-C5直链或者支链的烷基、或者C3-C7环烷基，条件是当m为0时，Ra不为氢。
在描述本发明的化合物，组合物和方法时，下列术语具有下列的含义，另有指定除外。术语C1-C5直链或者支链的烷基表示一价分支或不分支的饱和烃链，具有1至5个碳原子，该术语例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正己基等。
术语卤代(C3-C7)环烷基表示具有单一环的3至6个碳原子环状烷基。这类环烷基例如包括单一的环结构例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
本发明化合物部分含有一个或多个手性中心。因此发明包括外消旋混合物、非对映体，对映体和富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述和所要求保护的发明范围涵盖化合物的外消旋形式以及个别的对映体及其非外消旋混合物。
尽管本发明陈述了发明的广泛定义，不过某些药物或者组合物可以是优选的，本发明关于原子团，取代基和范围的具体与优选值仅供阐述；不排除关于原子团或者取代基其他所定义的值或者其他在所定义范围内的值。
一般合成工艺
本发明合成方法采用式(II)中间体
其中R1为-CH3或者-CH2CH3，式(II)中间体是利用常规工艺从商业上可得到的原料和试剂，制备的流程如下：
式(II)中间体可以如实施例1所述制备。
在合成方法中，式(II)与所需式X-R化合物进行缩合反应得到酯化产物，其中X-是适合的离去基团(例如氯，溴，乙酰氧基，甲苯磺酰基或者甲磺酰基等)。R代表以下结构：
本发明优选的化合物具有如下结构：
本发明化合物是具有高度血管选择性的二氢吡啶类的钙拮抗剂，在降低血压方面具有很好的效果，由于它们具有更短的持续作用时间，因此在静脉给予本发明化合物之后，可以有效地使血压得到调整。
具体实施方式
本发明化合物的合成工艺，本发明中间体和化合物可以利用己知的合成工艺从市售的原料加以制备。下面的实施例表明了用于本发明化合物的通用合成过程及具体的制备。下面的实施例表明发明化合物的制备，所述实施例是示范性的，并非意在以任何方式限定所要求的发明
实施例1
1.1中间体化合物M1的合成
将三羟基丙腈(50g，0.7mol)，二氯甲烷(400ml)，三乙胺(7.1g，0.07mol).加入到2L反应釜中搅拌。控制温度在15℃～20℃，滴加双乙烯酮的二氯甲烷溶液(65g，7.73mol溶于100ml中)，滴加完成后保持温度在15℃～20℃下反应2～4小时，向反应液中加入150ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10～20min，萃取，有机相用纯化水洗涤三次(200ml*3)萃取分层，有机层用无水硫酸镁干燥2～3小时，过滤，减压蒸出有机溶剂得黄色油状液体88.4g，收率：81％。
MS(ESI)m/z 178([M+Na]+)
1H-NMR(CDCl3)δ4.35(t，3H)，δ3.55(s，3H)，δ2.74(t，2H)，δ2.28(s.1H)
1.2中间体化合物M2的合成
将M1(40g，0.26mol)溶解于乙醇(200ml)中，搅拌下加入乙酸铵(100g，1.3mol)，加热至35℃～40℃，反应3～4小时，停止加热，降温至5～10℃搅拌析晶8～10小时，过滤，所得固体加入到200ml纯化水中洗涤过滤，将滤饼45℃～50℃鼓风干燥3～5小时得白色絮状晶体19.8g，收率：50％。
MS(ESI)m/z 177([M+Na]+)
1H-NMR(CDCl3)δ4.54(s，H)，δ4.25(t，3H)，δ2.67(t，2H)，δ1.92(s.3H)
1.3中间体化合物M3的合成
将M2(15g，0.1mol)和2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(26.3g，0.1mol)溶解于150ml乙醇中搅拌，升温至80℃～85℃反应10h～12h。停止加热，自然降温至20℃～25℃，搅拌析晶6～8小时，过滤，将滤饼45℃～50℃鼓风干燥6～7小时得白色固体12.7g，收率：32％。
MS(ESI)m/z 309([M+H]+)
1H-NMR(CDCl3)δ7.06-7.32(m，3H)，δ5.90(s，1H)，δ5.45(s，1H)，δ4.25(t，2H)，δ3.61(s.3H)，δ2.68-2.63(t，3H)，δ2.33(d，3H)，1.24(t.3H)
1.4中间体化合物M的合成
将M3(11g，0.027mol)溶解于装有110ml丙酮的1000ml反应瓶中，降温至10℃～15℃，缓慢滴加氢氧化钠的水溶液(4.3/110ml)。滴加完成后反应液在10℃～15℃继续反应5～7小时。TLC监控反应完全.结束反应，加入110ml纯化水，取50ml*3二氯甲烷萃取分层，水层降温至0～5℃，滴加稀盐酸(7ml/100ml)，调节PH至4～5，保持温度在0～5℃，滴加完成后继续搅拌1～2小时，析出大量固体，过滤。用20ml纯化水洗涤滤饼。40℃～50℃减压干燥3～5小时得白色固体5.8g，收率：61％。
MS(ESI)m/z 356([M+H]+)
1H-NMR(DMSO)δ11.63(s，1H)，δ8.80(s，1H)，δ7.21-7.39(m，3H)，δ5.29(s，1H)，δ2.48(s，3H)，δ2.30(s，6H)
实施例2
化合物1可通过如下反应流程制得
将中间体化合物M(1g，2.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入碳酸钾(0.4g，5.6mmol))室温反应2小时，降温至0-5℃，加入1-溴乙基乙酸酯，(0.7g，4.2mmol)将温度调节至10-15℃搅拌反应36小时，过滤，加入100ml纯化水，加入30ml乙酸乙酯萃取三次，置于旋转蒸发仪中去除溶剂，经过柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；3)得到淡黄色固体0.6g，收率48％。
MS(ESI)m/z 354([M-H]+).
1H-NMR(DMSO)δ9.04(d，1H)，δ7.41-7.20(m，3H)，δ6.64(m，1H)，δ5.27(d，1H)，δ3.50(s，3H)，δ2.25(m，6H)，δ1.98(m，3H)，δ1.23(m，3H)
实施例3
化合物2可通过如下反应流程制得
将中间体化合物M(1g，2.8mmol)溶于二甲基亚砜(10ml)，加入三乙胺(0.34g，3.4mmol))，降温至0-5℃，加入1-溴乙基丙酸酯(0.82g，4.2mmol)将温度调节至20-25℃搅拌反应8小时，反应液中加入100ml纯化水，用乙酸乙酯30ml萃取两次，有机相干燥，置于旋转蒸发仪中去除溶剂，经过柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；5)得到产物0.3g，收率22％。
MS(ESI)m/z 471([M+H]+)
1H-NMR(DMSO)δ8.80(s，1H)，δ7.21-7.39(m，3H)，δ6.64(m，1H)，δ4.87(s，1H)，δ3.88(s，3H)，δ2.38(m，2H)，δ2.30(s，6H)，δ1.80(m，5H)，δ0.97(t，3H)
实施例4
异丙氧基甲酸-1-氯乙酯可通过如下反应流程制得
将氯甲酸-1-氯乙酯(3g，21mmol)加入到异丙醇(1.4g，23mmol)，在加入25ml甲基叔丁基醚，冷却至0度，在加入吡啶2g的甲基叔丁基醚溶液，同温下搅拌1小时，室温下搅拌3小时。停止反应，反应液用稀盐酸洗涤一次，纯化水洗涤一次，有机相干燥，置于旋转蒸发仪中去除溶剂得淡黄色油状液体异丙氧基甲酸-1-氯乙酯粗品(2.9g)，收率：83％，直接用于下步反应。
实施例5
化合物3可通过如下反应流程制得
将中间体化合物M(1g，2.8mmol)溶于二甲基亚砜(10ml)，加入三乙胺(0.34g，3.4mmol))，室温下加入异丙氧基甲酸-1-氯乙酯(1.0g，6.0mmol)，将温度调节至50-55℃搅拌反应12小时，停止反应，反应液中加入100ml纯化水，用乙酸乙酯30ml萃取两次，有机相干燥，置于旋转蒸发仪中去除溶剂，经过柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；5)得到淡黄色固体0.7g，收率51％。
MS(ESI)m/z 487([M+H]+)
1H-NMR(DMSO)δ8.80(s，1H)，δ7.21-7.39(m，3H)，δ6.64(m，1H)，δ5.11(m，1H)，δ4.87(s，1H)，δ3.78(s，3H)，δ2.30(s，6H)，δ1.87(d，3H)，δ1.35(d，6H)。
实施例6
异丙氧基甲酸氯甲酯可通过如下反应流程制得
将氯甲酸氯甲酯(3g，23mmol)加入到异丙醇(1.5g，25mmol)，在加入25ml甲基叔丁基醚，冷却至0度，在加入吡啶2g的甲基叔丁基醚溶液，同温下搅拌1小时，室温下搅拌3小时。停止反应，反应液用稀盐酸洗涤一次，纯化水洗涤一次，有机相干燥，置于旋转蒸发仪中去除溶剂得淡黄色油状液体异丙氧基甲酸氯甲酯粗品(3.0g)，收率：87％，，直接用于下步反应。
实施例7
化合物5可通过如下反应流程制得
将中间体化合物M(1g，2.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入碳酸钾(0.34g，3.4mmol))，室温下加入异丙氧基甲酸氯甲酯0.9g，5.8mmol)将温度调节至60-65℃搅拌反应8小时，过滤，滤液中加入120ml纯化水，用乙酸乙酯30ml萃取两次，有机相干燥，置于旋转蒸发仪中去除溶剂，经过柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；5)得到淡黄色固体0.8g，收率61％。
MS(ESI)m/z 472([M+H]+)
1H-NMR(DMSO)δ8.80(s，1H)，δ7.21-7.39(m，3H)，δ6.94(s，2H)，δ5.11(m，1H)，δ4.87(s，1H)，δ3.78(s，3H)，δ2.30(s，6H)，δ1.35(d，6H)。
实施例8
化合物6可通过如下反应流程制得
将中间体化合物M(1g，2.8mmol)溶于乙腈(20ml)，加入碳酸钾(0.6g，4.2mmol))，室温下加入叔丁氧基甲酸-1-氯乙酯(0.9g，5.4mmol)将温度调节至70-75℃搅拌反应10小时，过滤，滤液置于旋转蒸发仪中去除溶剂，经过柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；5)得到淡黄色固体0.9g，收率65％。
MS(ESI)m/z 486([M+H]+)
1H-NMR(DMSO)δ8.80(s，1H)，δ7.21-7.39(m，3H)，δ6.97(s.2H)，δ4.85(s，1H)，δ3.78(s，3H)，δ2.30(s，6H)，δ1.35(s，9H)。
实施例9
化合物4可通过如下反应流程制得
以2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸乙酯代替2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯利用实施例1相似工艺制得中间体化合物N如下式：
MS(ESI)m/z 370([M+H]+)
1H-NMR(DMSO)：δ10.6(s，1H)，δ6.81-6.95(m，3H)，δ2.32(s，6H)，δ1.83(m，3H)，δ2.22(d，2H)
将中间体化合物N(1.1g，3.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入三乙胺(0.45g，4.4mmol))，室温下加入乙氧基甲酸氯甲酯(0.82g，6.0mmol)将温度调节至55-60℃搅拌反应36小时，反应液加入100ml纯化水，加入30ml乙酸乙酯萃取三次，置于旋转蒸发仪中去除溶剂，经过柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；4)得到淡黄色固体0.6g，收率43％。
MS(ESI)m/z 472([M+H]+)
1H-NMR(DMSO)δ8.80(s，1H)，δ7.21-7.39(m，3H)，δ6.94(s，2H)，δ4.87(s，1H)，δ4.22(m，4H)，δ2.31(s，6H)，δ1.31(m，6H)。
测试实施例1
本发明成分发挥抗高血压作用的能力可以利用本领域下文试验所述测定法测定。给药剂量20～80mg/kg。
大鼠快速注射给药试验
对自发性高血压大鼠(SHR)静脉输注后评价发明的化合物的效果。在15分钟期间逐渐增加输注速率测定作用持续时间的长度，直至平均动脉血压减至对照水平的30％。在输注终结时，测定血压正常(从对照水平的70％-90％)所需的时间。所得到的的“恢复时间”(它是作用持续时间的测量结果)见表1.
大鼠持续输注给药试验
对自发性高血压大鼠(SHR)静脉输注后评价发明的化合物的效果。在15分钟期间逐渐增加输注速率测定作用持续时间的长度，直至平均动脉血压减至对照水平的30％。然后调节输注的剂量使血压维持在这一水平60分钟，在输注终结时，测定血压正常(从对照水平的70％-90％)所需的时间。所得到的的“恢复时间”(它是作用持续时间的测量结果)见表1.
表1：
结果表明，所制备化合物1～6与丁酸氯维地平相比，60分钟持续给药后的恢复时间具有显著差异，化合物1～6明显快于丁酸氯维地平。

Claims (10)

1.式(I)的化合物，
其中，R1选自甲基，乙基或者异丙基；
R选自
其中，m，n为0到5的整数，Ra选自C1-C5直链或支链的烷基、或者氢，Rb选自C1-C5直链或支链的烷基、或者C3-C7环烷基，条件是当m为0时，Ra不为氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R为
其中，Ra选自直链或支链的烷基、或者氢，Rb选自C1-C5直链或支链的烷基、或者C3-C7环烷基，条件是当m为0时，Ra不为氢。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的Ra为C1-C5直链或支链的烷基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，Rb中烷基或环烷基被1-3个以下取代基所取代：F，Cl，Br，NH2或OH。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的R为
其中，Ra选自直链或支链的烷基、或者氢，Rb选自C1-C5直链或支链的烷基、或者C3-C7环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所述的Ra为C1-C5直链或支链的烷基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，Rb中烷基或环烷基被1-3个以下取代基所取代：F，Cl，Br，NH2或OH。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在所述化合物具有下列结构：
9.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～8中任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。
10.权利要求1～9任一所述的化合物或组合物在制备抗高血压药物中的应用。
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