CN104418891A - 水溶性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备及其医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药领域，具体涉及水溶性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，具体涉及水溶性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途，尤其是作为注射剂在防治急性ST段抬高型心肌梗死方面的用途。

Description

水溶性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的制备及其医药用途

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及水溶性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，具体涉及水溶性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途，尤其是作为注射剂在防治急性ST段抬高型心肌梗死方面的用途。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)作为不可逆型P2Y₁₂受体拮抗剂是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物。临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。临床研究发现，氯吡格雷口服生物利用度很低，且起效慢，对血小板的抑制有延迟作用的缺点(Cardiovascular Drug Reviews，1993，11：180)，且存在“氯吡格雷抵抗”现象(Circulation，2004，109：166)。

普拉格雷(Prasugrel)是新上市的口服抗血小板药，也是一个不可逆型P2Y₁₂受体拮抗剂。与氯吡格雷相比，虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血风险(N Engl J Med，2007，357：2001)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等。

替卡格雷是第一个上市的口服的可逆型P2Y₁₂受体拮抗剂。与氯吡格雷相比，替卡格雷具有起效快(峰值作用发生在用药后2～4h)、对血小板的抑制作用显著的优点，但替卡格雷与CABG无关的主要出血率高于氯吡格雷组。此外，替卡格雷其他常见不良反应有呼吸困难和缓慢心律失常等。

中国专利申请201010624329.7公开了光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其中，代表性化合物维卡格雷(实施例5，化合物I-2)显示了比氯吡格雷更强的抗血小板聚集活性及更高的口服生物利用度。

值得注意的是，上述抗血小板聚集药物由于水溶性差的原因都是作为口服制剂使用的，因而它们的起效速度相对于注射制剂要慢很多，而这对于急性冠脉综合征急重症患者是非常不利的，尤其是对于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者来说，由于口服抗血小板聚集药物起效慢而导致经皮冠状动脉介入治疗(PCI)效果差且患者预后不佳。

研究人员曾尝试将已上市的抗血小板聚集药物如氯吡格雷和普拉格雷等开发成注射制剂以提高疗效并缩短起效时间，但都没有成功，其主要原因在于：(1)氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷等药物的水溶性非常差，且其在水中的溶解度具有很强的pH值依赖性。例如，在专利US4847265、EP099802和EP281459中所描述的氯吡格雷及其盐溶液的pH值都低于2.0，若用于注射给药，将会导致患者非常痛苦。(2)此类药物成盐后在水中的溶解度虽有所增加，但由于酸离子的存在而导致药物稳定性很差，在水中的降解(主要包括酯水解等)非常严重。例如，专利WO0010534中指出氯吡格雷的盐在水溶液中不稳定，降解严重，因此制备可供注射用的氯吡格雷及其盐的注射剂非常困难。普拉格雷的盐(如盐酸盐和马来酸盐等)在固体状态下的稳定性也不是很高，这已经给固体制剂带来很多困难，而这些盐在溶液中的稳定性极差，酸催化的醋酸酯的水解非常严重，因此几乎无法制备注射制剂。(3)有研究通过使用药用辅料助溶的方式以增加药物的溶解度和稳定性，进而制备注射剂。例如，WO9717064采用甘露醇和丙氨酸以提高氯吡格雷盐的稳定性并尝试制备其冻干粉，但由于在冻干时易形成不溶性的聚集物，因而得不到所需的冻干粉。在此基础上，WO0010534采用泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸酯Solutol和磷酸缓冲盐等制备氯吡格雷的冻干粉，但该方法非常麻烦，成本高，且由于多种药用辅料的使用而导致注射剂带有一定的刺激性，不利于临床使用。(4)氯吡格雷是一个前药，它必须经过肝脏的两步代谢激活才能发挥疗效，而第一步CYP2C19介导的代谢是一个速率限制步骤，因此，即便是氯吡格雷的注射剂也很难达到起效快的目的。

目前，抗血小板聚集新药研究的热点之一是研制水溶性的可注射使用的药物制剂。例如，坎格雷洛(Cangrelor)和伊诺格雷(Elinogrel)作为新型抗血小板聚集药物已进入III期临床研究，这两个药物的最大特点是可以通过静脉注射给药(Thromb Res2008，121，527-34；FutureCardiol2010，6，445-53)，从而避免了口服药物在吸收、代谢过程中产生的问题，进而达到快速起效的治疗目的，尤其适用于STEMI患者。然而，这两个新药的III期临床研究都因疗效或安全性原因而被提前中止。

总之，快速抑制血小板聚集仍然是尚未克服的治疗血栓性疾病(尤其是STEMI)的临床难题(Circulation：Cardiovascular Interventions2012；5：328-331)，临床上迫切需要开发起效快、疗效高的可作为注射剂使用的抗血小板凝集新药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有口服抗血小板药物水溶性差、起效慢的缺点，设计、合成新型水溶性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，以开发起效快、疗效高的可作为注射剂使用的抗血小板凝集新药。

本发明公开了式I化合物及其溶剂化物：

其中，n和m是0或1，且当n是0时，m也是0；当n是1时，m也是1；

是钠离子、钾离子、铵离子或药学上可接受的有机铵离子。

本发明的式I化合物的优选化合物包括下列化合物：

本发明的式I化合物的溶剂化物包括其水合物。

本发明还公开了式I化合物相应的单钠盐、单钾盐或单铵盐。

本发明的另一目的是提供了式I化合物的制备方法。当式I化合物的n和m均是1时(定义为式I-1化合物)，按照如下反应式制备式I-1化合物：

方法1：

具体包括下列步骤：

(1)式II化合物与二卤代甲烷在碱的作用下反应，得到式III化合物，其中，二卤代甲烷是氯溴甲烷、溴碘甲烷、二溴甲烷或二碘甲烷，其用量为式II化合物的1～10倍；X是氯、溴或碘；所采用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至80℃；所采用的溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；

(2)式III化合物与磷酸在碱的作用下反应，得到式IV化合物，其中，所采用的碱选自三乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、吡啶二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，优选三乙胺；或者，另一种反应方式是式III化合物与磷酸和有机胺或无机碱所形成的盐进行反应；所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为50℃至80℃。

(3)式IV化合物与MOH或M₂CO₃反应，得到式I-1化合物，其中，M是钠离子、钾离子或铵离子；所采用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。

方法2：

具体包括下列步骤：

(1)式V化合物与二卤代甲烷在碱的作用下反应，得到式VI化合物，其中，Y是三苯甲基、叔丁基氧基羰基或苄基；二卤代甲烷是氯溴甲烷、溴碘甲烷、二溴甲烷或二碘甲烷，其用量为式V化合物的1～10倍；X是氯、溴或碘；所采用的碱是三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为50℃至80℃；所采用的溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；

(2)式VI化合物与磷酸在碱的作用下反应，得到式VII化合物，其中，所采用的碱选自三乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，优选三乙胺；或者，另一种反应方式是式VI化合物与磷酸和有机胺或无机碱所形成的盐进行反应；所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为50℃至80℃；

(3)式VII化合物与脱保护剂反应，生成式VIII化合物，其中，所用脱保护剂是乙酸、盐酸、三氟醋酸或氢气/钯碳；

(4)式VIII化合物与式IX化合物在碱的作用下反应，生成式IV化合物，其中，R¹是1～6个碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或Z取代的苯基，其中Z为1～3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，并且Z基团位于苯环的2、3或4位；所采用的碱是三乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至50℃；

(5)式IV化合物与MOH或M₂CO₃反应，得到式I-1化合物，其中，M是钠离子、钾离子或铵离子；所采用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。

方法3：

具体包括下列步骤：

(1)式X化合物与式XI化合物在碱的作用下反应，得到式XII化合物，其中，W是氯、溴、碘或p-MePhSO₃基；R²是1～6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基；所采用的碱是三乙胺、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至80℃；所采用的溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；

(2)式XII化合物与乙酸反应，得到式XIII化合物，所采用的反应溶剂选自水、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至80℃；

(3)式XIII化合物与式IX化合物在碱的作用下反应，生成式XIV化合物，其中，R¹是1～6个碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或Z取代的苯基，其中Z为1～3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，并且Z基团位于苯环的2、3或4位；所采用的碱选自三乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至50℃；

(4)式XIV化合物与脱保护剂反应，生成式IV化合物，其中，所用脱保护剂是盐酸、三氟醋酸、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、氢气/钯碳、氢气/雷尼镍或氢气/二氧化铂；

(5)式IV化合物与MOH或M₂CO₃反应，得到式I-1化合物，其中，M是钠离子、钾离子或铵离子；所采用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。

当式I化合物的n和m均是0时(定义为式I-2化合物)，按照如下反应式制备式I-2化合物：

方法4：

具体包括下列步骤：

(1)式X化合物与式XV化合物在碱的作用下反应，得到式XVI化合物，其中，Q是氯或溴；R²是1～6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基；所采用的碱是三乙胺、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至80℃；所采用的溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；

(2)式XVI化合物与乙酸反应，得到式XVII化合物，所采用的反应溶剂选自水、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至50℃；

(3)式XVII化合物与式IX化合物在碱的作用下反应，生成式XVIII化合物，其中，R¹是1～6个碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或Z取代的苯基，其中Z为1～3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，并且Z基团位于苯环的2、3或4位；所采用的碱选自三乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至50℃；

(4)式XVIII化合物与脱保护剂反应，生成式XIX化合物，其中，所用脱保护剂是盐酸、三氟醋酸、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、氢气/钯碳、氢气/雷尼镍或氢气/二氧化铂；

(5)式XIX化合物与MOH或M₂CO₃反应，得到式I-2化合物，其中，M是钠离子、钾离子或铵离子；所采用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。

方法5：

具体包括下列步骤：

(1)式II化合物与式XX化合物先后在催化剂和氧化剂的作用下反应，生成式XVIII化合物，其中，R²是1～6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基；R³是1～6个碳的直链或支链烷基；所采用的催化剂是1H-四唑、咪唑盐酸盐/咪唑或咪唑/三氟醋酸；所采用的氧化剂是过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、Oxone、叔丁基过氧化氢、三氟过氧乙酸或过氧乙酸；所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至50℃；

(2)式XVIII化合物与脱保护剂反应，生成式XIX化合物，其中，所用脱保护剂是盐酸、三氟醋酸、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、氢气/钯碳、氢气/雷尼镍或氢气/二氧化铂；

(3)式XIX化合物与MOH或M₂CO₃反应，得到式I-2化合物，其中，M是钠离子、钾离子或铵离子；所采用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。

方法6：

具体包括下列步骤：

(1)式X化合物与式XX化合物先后在催化剂和氧化剂的作用下反应，生成式XVI化合物，其中，R²是1～6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基；R³是1～6个碳的直链或支链烷基；所采用的催化剂是1H-四唑、咪唑盐酸盐/咪唑或咪唑/三氟醋酸；所采用的氧化剂是过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、Oxone、叔丁基过氧化氢、三氟过氧乙酸或过氧乙酸；所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至50℃；

(2)式XVI化合物与乙酸反应，得到式XVII化合物，所采用的反应溶剂选自水、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至50℃；

(3)式XVII化合物与式IX化合物在碱的作用下反应，生成式XVIII化合物，其中，R¹是1～6个碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或Z取代的苯基，其中Z为1～3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，并且Z基团位于苯环的2、3或4位；所采用的碱选自三乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为20℃至50℃；

(4)式XVIII化合物与脱保护剂反应，生成式XIX化合物，其中，所用脱保护剂是盐酸、三氟醋酸、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、氢气/钯碳、氢气/雷尼镍或氢气/二氧化铂；

(5)式XIX化合物与MOH或M₂CO₃反应，得到式I-2化合物，其中，M是钠离子、钾离子或铵离子；所采用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。

方法7：

具体包括下列步骤：

(1)式II化合物与式XXI化合物、四氯化碳或四溴化碳在碱的作用下反应，生成式XVIII化合物，其中，R²是1～6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基；所采用的碱是选自三乙胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20℃至100℃，优选温度为0℃至50℃；

(2)式XVIII化合物与脱保护剂反应，生成式XIX化合物，其中，所用脱保护剂是盐酸、三氟醋酸、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、氢气/钯碳、氢气/雷尼镍或氢气/二氧化铂；

(3)式XIX化合物与MOH或M₂CO₃反应，得到式I-2化合物，其中，M是钠离子、钾离子或铵离子；所采用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选水、甲醇、乙醇或四氢呋喃。

本发明还公开了制备式I化合物的关键中间体，如下式XIII和式XVII所示的化合物及其盐：

其中，R²是1～6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基。

本发明的又一目的是提供了式I化合物及其溶剂化物在制药中的用途，可用于制备预防或治疗ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、动脉粥样硬化疾病、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。尤其重要的是，由于本发明的式I化合物具有非常高的水溶性和在水溶液中的稳定性，因此可以作为注射剂使用，从而可缩短其抗血小板聚集作用的起效时间，进而改善急重症STEMI患者的PCI疗效及患者预后。药效学实验结果表明，本发明的式I化合物具有显著的抑制血小板聚集作用，且其抗血小板聚集作用明显优于氯吡格雷。尤其重要的是，时效研究结果表明，当式I化合物作为注射剂给予实验动物时，其抗血小板聚集作用的起效时间显著低于现有的口服制剂药物(如氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷和维卡格雷)的起效时间。因此，本发明的式I化合物及其溶剂化物可以用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物，尤其是用于制备预防或治疗急性ST段抬高型心肌梗死、动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。

本发明还提供了一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其溶剂化物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是注射剂、普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、或口服液等制剂学上常规的制剂形式。

本发明药物组合物中式I化合物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在静脉注射给药时，一次给药量的下限是0.01mg(优选0.1mg)，上限是100mg(优选60mg)；在口服给药时，一次给药量的下限是0.1mg(优选1mg)，上限是600mg(优选100mg)。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

实施例1

(S)-(5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基氧基)甲基磷酸钠(式I-1a化合物)的制备

步骤1：(5-三苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基氧基)甲基磷酸二叔丁酯(式XII-1化合物)的制备

在氮气保护下，将5-三苯甲基-5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮(式X化合物，3.98g，10mmol)和碘化钠(100mg)加入到无水四氢呋喃(50mL)中，在0℃下滴加六甲基二硅基胺基钠的四氢呋喃溶液(1M，11.0mL，11.0mmol)，滴毕，升至室温并搅拌1小时，然后加入氯甲基磷酸二叔丁酯(式XI-1化合物，3.10g，12mmol)，继续在室温下搅拌30分钟后加热至80℃，保温反应至原料消失(TLC检测)。减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)提取，有机相用饱和食盐水(50mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯5：1)纯化得到式XII-1化合物(4.96g，淡黄色油状物)。

步骤2：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((二叔丁氧膦酰氧基)甲氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯(式XIV-1化合物)的制备

将上述步骤1制得的式XII-1化合物(4.8g，7.75mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后在0℃下滴加醋酸(5mL)和水(1mL)的混合液，滴毕，升至室温并搅拌过夜。将反应液倾倒入冰(50g)和饱和碳酸钠溶液(100mL)的混合物中，用乙酸乙酯(50mL x3)提取，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL)和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得式XIII-1化合物的粗品(2.85g，淡黄色油状物)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。

将上述得到的式XIII-1化合物(2.85g，7.55mmol)、(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸甲酯(式IX-1化合物，2.91g，7.55mmol)(参照中国专利申请201010624329.7描述的方法制备)和碳酸氢钾(1.5g，15mmol)加入到50ml乙腈中，反应体系用氮气保护，在40℃下搅拌反应6小时。反应液冷至室温后静置，滤除不溶物，得暗红色母液。减压蒸干溶剂，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)纯化得式XIV-1化合物(3.04g，收率65％，白色固体)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)61.48(s，18H)，2.69～2.72(m，2H)，2.83～2.86(m，2H)，3.44～3.60(m，2H)，3.70(s，3H)，4.87(s，1H)，5.39(s，1H)，5.42(s，1H)，6.09(s，1H)，7.22～7.67(m，4H).ESI-MS m/z559.2[M-1]⁺.

步骤3：(S)-(5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基氧基)甲基磷酸钠(式I-1a化合物)的制备

将上述制得的式XIV-1化合物(3.0g，5.36mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在0℃下滴加三氟醋酸(8mL)，滴毕，继续搅拌2小时。在减压下将反应液浓缩至干。向残余物中加入水(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7，用乙酸乙酯(50mL x3)提取，有机相用水(15mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。将残余物溶于甲醇(10mL)中，在冰浴冷却下，用50％氢氧化钠溶液调节pH值至11，搅拌1小时，然后在搅拌下加入异丙醇(60mL)，在0℃下静置，有白色固体析出。过滤，用少量的冷乙醇洗涤，真空干燥，得式I-1a化合物(1.63g，收率62％，白色固体)。¹H-NMR(300MHz，D₂O)62.97～3.13(m，2H)，3.67～3.72(m，2H)，3.77(s，3H)，3.98～4.25(m，2H)，5.29～5.33(d，2H)，5.79(s，1H)，6.10(s，1H)，7.39～7.62(m，4H)；ESI-MS m/z491.0[M-1]⁺.

实施例2

(S)-(5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基氧基)甲基磷酸钠(式I-1a化合物)的制备

步骤1：(S)-2-(2-(氯甲氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯(式III-1化合物)的制备

在氮气保护下，将(2S)-2-(2-氧-7，7a-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(2H，4H，6H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(式II化合物，3.38g，10mmol)(参照中国专利申请201010624329.7描述的方法制备)、氯溴甲烷(10g，78mmol)、碘化钾(50mg)和叔丁醇钾(1.34g，12mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，在室温下搅拌1小时，然后加热至40℃，保温反应至原料消失(TLC检测)。减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL x3)提取，有机相用饱和食盐水(50mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得式III-1化合物粗品(3.65g，淡黄色油状物)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤2：(S)-(5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基氧基)甲基磷酸钠(式I-1a化合物)的制备

在氮气保护下，将上述制得的(S)-2-(2-(氯甲氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯(式III-1化合物，3.0g，7.8mmol)、60％磷酸(10.0g)、三乙胺(6.8g)、四丁基溴化铵(2.5g)和碘化钾(50mg)加入到乙腈(80mL)中，将该混合物加热到70℃，保温反应至原料消失(TLC检测)。减压蒸除溶剂，向残余物中加入水(30mL)，用6M盐酸水溶液调节pH值至1.5左右，用乙酸乙酯(50mL x3)提取，有机相用水(20mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得式IV化合物粗品(2.4g，淡黄色油状物)。将该油状物溶于甲醇(10mL)中，在冰水浴冷却下，用50％氢氧化钠溶液调节pH值至11，搅拌1小时，然后再搅拌下加入异丙醇(50mL)，在0℃下静置，有白色固体析出。过滤，用少量的冷乙醇洗涤，真空干燥，得式I-1a化合物(1.9g，白色固体)。

实施例3

(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磷酸钠(式I-2a化合物)的制备

步骤1：5-三苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磷酸二叔丁酯(式XVI-1化合物)的制备

将5-三苯甲基-5，6，7，7a-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2(4H)-酮(式X化合物，3.98g，10mmol)、DBU(3.3mL，22mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，在0℃下滴加磷酸化试剂式XV-1化合物(5.65g，20.75mmol)(参照WO2005063777描述的方法制备)的四氢呋喃(5mL)溶液，滴毕，缓慢升至室温并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，减压蒸除有机溶剂，向残余物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL x3)提取，有机相用饱和食盐水(50mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到式XVI-1化合物的粗品(5.75g，淡黄色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。

步骤2：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(二叔丁氧磷酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯(式XVIII-1化合物)的制备

将上述制得的式XVI-1化合物(5.75g，9.75mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后在0℃下滴加醋酸(5mL)和水(1mL)的混合液，滴毕，升至室温并搅拌过夜。将反应液倾倒入冰(50g)和饱和碳酸钠溶液(100mL)的混合物中，用乙酸乙酯(50mL x3)提取，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL)和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得式XVII-1化合物的粗品(3.2g，淡黄色油状物)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。

将上述得到的式XVII-1化合物(3.2g，9.21mmol)、(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸甲酯(式IX-1化合物，3.55g，9.21mmol)和碳酸氢钾(1.84g，18.4mmol)加入到50ml乙腈中，反应体系用氮气保护，在40℃下搅拌反应6小时。反应液冷至室温后静置，滤除不溶物，得暗红色母液。减压蒸干溶剂，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得式XVIII-1化合物(3.1g，白色固体)。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)61.49(s，18H)，2.74～2.88(m，4H)，3.66～3.69(m，2H)，3.72(s，3H)，4.90(s，1H)，6.27(s，1H)，7.27～7.68(m，4H).ESI-MS m/z529.2[M-1]⁺.

步骤3：(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磷酸钠(式I-2a化合物)的制备

将上述制得的式XVIII-1化合物(3.0g，5.66mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在0℃下滴加浓盐酸(2mL)，滴毕，升温至室温继续搅拌6小时。冰浴冷却下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7，减压蒸除有机溶剂。残余物用乙酸乙酯(50mL x3)提取，有机相用水(15mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。将残余物溶于甲醇(10mL)中，在冰浴冷却下，用50％氢氧化钠溶液调节pH值至11，搅拌1小时，然后在搅拌下加入异丙醇(60mL)，在0℃下静置，有白色固体析出。过滤，用少量的冷乙醇洗涤，真空干燥，得式I-2a化合物(1.46g，收率56％，白色固体)。¹H-NMR(300MHz，D₂O)62.30～3.01(m，2H)，3.60～3.69(m，2H)，3.72(s，3H)，3.94～3.98(m，1H)，4.14～4.18(m，1H)，5.75(s，1H)，6.05(s，1H)，7.35～7.54(m，4H).ESI-MS m/z461.0[M-1]⁺.

实施例4

(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磷酸钠(式I-2a化合物)的制备

步骤1：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(二叔丁氧磷酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯(式XVIII-1化合物)的制备

在氮气保护下，将(2S)-2-(2-氧-7，7a-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(2H，4H，6H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(式II化合物，3.38g，10mmol)、N，N-二乙基亚磷酰胺二叔丁酯(2.74g，11mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，然后滴加1H-四唑的乙腈溶液(0.45M，24.4mL，11mmol)，滴毕，在室温下搅拌过夜。然后，向该反应液中加入70％的叔丁基过氧化氢水溶液(3mL)，继续在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)，有机相用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得式XVIII-1化合物(2.7g，收率51％，白色固体)。

步骤2：(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磷酸钠(式I-2a化合物)的制备

按照实施例3的步骤3所描述的方法，将上述制得的式XVIII-1化合物(2.7g)进行脱保护和成盐反应，制得式I-2a化合物(1.25g，收率53％，白色固体)。

实施例5

(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磷酸钠(式I-2a化合物)的制备

步骤1：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(二叔丁氧磷酰氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯(式XVIII-1化合物)的制备

将(2S)-2-(2-氧-7，7a-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(2H，4H，6H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(式II化合物，0.34g，1.0mmol)、二异丙基乙胺(0.65g，5.0mmol)溶于乙腈(10mL)，在氮气保护和冰盐浴冷却下，加入亚磷酸二叔丁酯(0.21g，1.1mmol)和四溴化碳(1.66g，5.0mmol)，然后缓慢升至室温并搅拌过夜。在减压下将反应液浓缩至干，残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得式XVIII-1化合物(0.25g，收率48％，白色固体)。

步骤2：(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基磷酸钠(式I-2a化合物)的制备

按照实施例3的步骤3所描述的方法，将上述制得的式XVIII-1化合物(0.25g)进行脱保护和成盐反应，制得式I-2a化合物(0.11g，收率51％，白色固体)。

实施例6

(S)-(5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基氧基)甲基磷酸钾(式I-1b化合物)的制备

按照实施例1的步骤3所描述的方法，所不同的是，在成盐时采用氢氧化钾替代氢氧化钠，制得(S)-(5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基氧基)甲基磷酸钾(式I-1b化合物)(收率58％，白色固体)。

实施例7

水溶性试验

根据《中国药典2010版》规定的溶解度试验法，对本发明的化合物进行了溶解度考察，配制各种水溶液的饱和溶液，取样注入液相色谱仪，按峰面积以外标法计算，结果见表1和表2。

表1化合物I-1a的水溶性试验结果

表2化合物I-2a的水溶性试验结果

结果表明，本发明的化合物在水中易溶，在0.1M氢氧化钠溶液中极易溶，在0.1M盐酸中溶解。进一步的稳定性研究发现，本发明的化合物在水溶液中非常稳定，可长期存放。在0.1M氢氧化钠溶液和0.1M盐酸中长期放置后有降解发生。因此，本发明的化合物可适用于制备水针注射剂。

实施例8

抗血小板聚集活性试验

药品及制剂：阳性对照药为氯吡格雷硫酸盐和普拉格雷盐酸盐。阳性药和受试化合物(上述实施例制备)以0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)配成混悬液供动物口服给药用。此外，受试化合物还以生理盐水配成注射剂供动物注射给药。

动物：雄性SD大鼠，体重250g左右，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。动物合格证号：2008001605451许可证号码SCXK(沪)：SCXK(沪)2008-0016。

仪器：离心机(80-2台式低速离心机)和全自动血小板聚集测定仪(STELLEX LG-PAPER-1血小板凝血聚集分析仪)等。

方法：参考BORN比浊法(Nature，1962，194(4832)：927)，对受试化合物进行抗血小板聚集的药理活性试验。向富含血小板的血浆(PRP)中加入促凝聚物二磷酸腺苷(ADP)搅拌，使血小板聚集。血小板的聚集引起光密度的变化，可通过分光光度计检测。此实验可以评价受试化合物在体内或体外给药引起的血小板聚集作用。

抗血小板聚集活性试验：雄性SD大鼠，体重250g左右，经口灌胃给予氯吡格雷硫酸盐、普拉格雷盐酸盐和受试化合物(0.5％CMC-Na的均匀悬浮液，药物浓度为2mg/ml)，剂量为10mg/kg、3mg/kg或1mg/kg，空白对照组经口灌胃给予同体积的0.5％CMC-Na。此外，本发明的化合物还以注射剂的形式给药：将受试化合物溶于生理盐水中，药物的浓度为1mg/ml，剂量为3mg/kg或1mg/kg，采取静脉注射的方式给药，空白对照组给予同体积的生理盐水。

给药后分别于0.25、0.5、1、2、4、8小时取血测定药物对ADP诱导血小板聚集率的影响，并考察时效关系。经眼眶取血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9：1，1000rpm离心7min，制备富血小板血浆(PRP)。以贫血小板血浆(PPP)调PRP，使血小板计数保持在2x106个/ml。取PRP加入测试杯中，37℃孵育10min，以PRP调零，PPP调100％，以ADP(终浓度为5μM)为诱导剂，按比浊法用血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。血小板聚集抑制率按下式计算：血小板聚集抑制率(％)＝[1-(给药管聚集百分率/对照管聚集百分率)]x100％。

结果：通过比浊法测得大鼠口服或静脉注射受试化合物后的血小板聚集抑制率，并测得了抑制率达到峰值的时间和最大聚集抑制率，实验结果如表3所示。

结果表明：(1)氯吡格雷在3mg/kg剂量下无血小板聚集抑制作用；(2)经口服给药，本发明的化合物显示了比氯吡格雷更强的抗血小板聚集活性，且活性与普拉格雷相当；(3)本发明的化合物经静脉注射给药后，显示了比口服同等剂量的普拉格雷更强的抗血小板聚集活性；(4)尤其重要的是，本发明的化合物经静脉注射给药后的药效达峰时间要显著低于口服氯吡格雷和普拉格雷的药效达峰时间，这表明本发明的化合物经静脉注射的起效时间更短；(5)在低剂量下，本发明的化合物经静脉注射给药后仍显示了较好的抗血小板聚集活性和快速起效的特点。

总之，本发明的化合物作为注射剂使用，将可以大大缩短抗血小板聚集药物的起效时间，有望给急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者带来福音。此外，本发明的化合物也可作为口服制剂使用，其疗效显著强于氯吡格雷，且与普拉格雷相当，并可通过剂量调控而避免普拉格雷的出血风险。总之，通过对本发明化合物的进一步开发，有望研制出可以克服“氯吡格雷抵抗”(本发明的化合物可以避开CYP2C19代谢步骤)且起效快、出血风险低的新型抗血小板聚集药物。

表3.大鼠口服或静脉注射受试化合物后的血小板聚集抑制作用

实施例9

注射剂

在配液容器中加入4000mL的注射用水，加入5g式I-1a化合物(实施例1)，搅拌使溶解，补加注射用水至水的总量为5000mL，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定药物含量合格后，再经除菌滤过，充氮，定量分装于管制西林瓶中，无菌灌封即得。

实施例10

注射剂

在配液容器中加入4000mL的注射用水，加入5g式I-2a化合物(实施例3)，搅拌使溶解，补加注射用水至水的总量为5000mL，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定药物含量合格后，再经除菌滤过，充氮，定量分装于管制西林瓶中，无菌灌封即得。

实施例11

片剂

将实施例1中制得的化合物I-1a(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)均匀混合，制粒，压片即得。

Claims (12)

1.如式I所示的化合物及其溶剂化物：

其中，n和m是0或1，且当n是0时，m也是0；当n是1时，m也是1；

是钠离子、钾离子、铵离子或药学上可接受的有机铵离子。

2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述化合物包括下列式I-1a、式I-1b、式I-1c、式I-2a、式I-2b或式I-2c所示的化合物：

3.一种制备如权利要求1～2所述化合物的方法，包括将式II化合物与二卤代甲烷反应的步骤：

其中，二卤代甲烷是氯溴甲烷、溴碘甲烷、二溴甲烷或二碘甲烷。

4.一种制备如权利要求1～2所述化合物的方法，包括将式IX化合物与式XIII化合物或它的盐反应的步骤：

其中，R¹是1～6个碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或Z取代的苯基，其中Z为1～3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基，并且Z基团位于苯环的2、3或4位；R²是1～6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基。

5.一种制备如权利要求1～2所述化合物的方法，包括将式IX化合物与式XVII化合物或它的盐反应的步骤：

其中，R¹和R²如权利要求4中所定义。

6.一种制备如权利要求1～2所述化合物的方法，包括将式II化合物与式XX化合物或式XXI化合物反应的步骤：

其中，R²如权利要求4中所定义；R³是1～6个碳的直链或支链烷基。

7.如权利要求1～2所述化合物在制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物中的用途。

8.如权利要求7的用途，其特征在于，如权利要求1～2所述化合物用于制备预防或治疗ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、动脉粥样硬化疾病、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。

9.一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有如权利要求1～2所述化合物作为活性成份和药学上可接受的载体。

10.如权利要求9的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是注射剂、普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、或口服液等制剂学上常规的制剂形式。

11.如下式XIII所示的化合物及其盐：

其中，R²是1～6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基。

12.如下式XVII所示的化合物及其盐：

其中，R²是1～6个碳的直链或支链烷基、苯基或苄基。