CN103554132A - 四氢噻吩并吡啶氘代衍生物及其制备方法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及四氢噻吩并吡啶氘代衍生物及其制备方法和药物用途，属于药物化学领域。所述衍生物包括式I化合物的盐和式I化合物的对映异构体和外消旋体。体外全血水解实验结果表明，式I化合物对酯酶的稳定性更好，其羧酸甲酯的水解速率显著慢于非氘代的甲酯。本发明式I化合物可在体内有效地转化为药理活性代谢物而发挥其抑制血小板聚集功效，且活性代谢物浓度显著高于氯吡格雷或相应结构的非氘代化合物。药效学实验结果表明，本发明式Ⅰ化合物具有显著的抑制血小板聚集作用，且抗血小板聚集作用明显好于氯吡格雷和相应结构的非氘代化合物。因此，本发明式I化合物可以用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物在预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。
背景技术
氯吡格雷（Clopidogrel）是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物。临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症及血栓性并发症等。多年临床试验已经证实了氯吡格雷对血栓性心脑血管疾病的疗效及安全性（Lancet,1996,348:1329）。氯吡格雷是一个前体药物，它在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化，代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面P2Y12受体型成共价结合，通过拮抗P2Y12受体从而抑制血小板的凝集（Thromb Haemost,2000,84:891）。然而，在对其内代谢过程的研究中人们发现，氯吡格雷存在两方面的缺陷：
其一，研究发现：有大约85％的氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酯酶1（hCE1）酯解为非活性的氯吡格雷羧酸衍生物（J Pharmacol Exp Ther,2006,319:1467），大大降低了氯吡格雷口服生物利用度，进而导致氯吡格雷临床使用剂量大（负荷剂量为300mg氯吡格雷），起效慢，对血小板的抑制有延迟等缺点（Cardiovascular Drug Reviews,1993,11:180）。
其二，由于不同个体肝脏内P450酶系表达的差异，使得依赖P450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，例如出现“氯吡格雷抵抗”现象，仍会发生包括支架内血栓形成在内的心血管事件（Circulation,2004,109:166）。
发明专利CN102120744A提出的“2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物”试图解决“氯吡格雷抵抗”现象，而没有解决代谢为非活性的羧酸衍生物的问题。
日本三共制药公司和美国礼来制药公司开发出了新型抗血小板药物-普拉格雷（Prasugrel），就避免上述缺陷。与氯吡格雷相比，普拉格雷剂量小，生物利用度高，能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血风险。在急性冠脉综合征择期冠脉介入治疗中，普拉格雷比氯吡格雷虽能比氯吡格雷显著减少缺血事件（包括支架内血栓）的发生率，但是其出血的危险性增加了（N Eng1 J Med,2007,357:2001）。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等。
因此，临床需要开发起效快，疗效高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新药。
氘是一个稳定的氢的同位素，它的原子质量为2.01440，其自然界的丰度为0.015%（Nature,2009,457(7229):536），所以如果化合物中含有超过0.015%氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。将药物分子中的氢选择性的用氘代替后，其形状和体积与氢基本相同，一般还会保留原来的生物活性和选择性（Arch Biochem Biophys,2007,465(1):82）。同时，碳-氘键的结合比碳-氢键更加稳定，会对药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性产生影响，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此理论认为,如果药物分子中将被分解的某个特定的碳-氢键被氘代为相应的碳-氘键后,将会延缓其分解过程,使氘代药物在身体里作用的时间更长,效果更优于原来的药物（齐鲁药事，2010，Vol.29,No.11）。
发明内容
本发明提供一种四氢噻吩并吡啶氘代衍生物及其制备及其药物用途，所要解决的技术问题在于克服上述不足，设计、合成新型的光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，以开发疗效好、副作用小的抗血小板凝集药物。
本发明公开了光学活性的N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶及其衍生物，如通式I化合物的化合物：
其中R0为氢或氟、氯、溴、碘；R1为氢或
R2为1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR3、NR4R5、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或 4位；R3为1～10个碳的直链或支链烷基或苄基；R4、R5为1～6个碳的直链或支链烷基，或NR4R5为
本发明式I化合物中优选R0为氢或氟、氯、溴、碘；R1为氢或
R2为1～6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR3、NR4R5、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基或3-吡啶基，其中X为氨基、酰胺基、磺酰胺基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羟基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、并且Y基团处于苯环的2、3或4位；R3为1～6个碳的直链或支链烷基或苄基；R4、R5为1～6个碳的直链或支链烷基，或NR4R5为
本发明式I化合物中更优选R0为2-氯，R1为氢或
R2为甲基、乙基、丙基、叔丁基、特戊基、苄苯氧甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、-N（CH3）2、-N（CH2CH3）2、-N（CH3）（CH2CH3）、
苯基、2-羟基苯基、2-乙酰氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基。
本发明优选的化合物如下：
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-1）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（I-2）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-3）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-4）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-5）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-特戊酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-6）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（2,2-二甲基丁酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-7）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-肉桂酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-8）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（4-甲氧基苯甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-9）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苯乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-10）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苯氧乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-11）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-12）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-13）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-异丙氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-14）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-异丁氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-15）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苄氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-16）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（N,N-二甲基胺基甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-17）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（N,N-二乙基胺基甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-18）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（吡咯烷-1-甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-19）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-阿魏酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-20）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（2-羟基苯甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-21）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-叔丁氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-22）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（哌啶-1-甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-23）
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-烟酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-24）
(S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-烟酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-25）
(S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-26）
(S)-2-苯基-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-27）
(S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-28）
(S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-29）
(S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-30）
(S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-31）
(S)-2-(2-溴苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-32）
(S)-2-(2-溴苯基)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-33）
(S)-2-(2-溴苯基)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-34）
本发明提供的式I化合物的光学纯度为70～100％，优选为90～100％，更优选为95～100％，最优选为98～100％。
本发明提供的式I化合物的羧酸甲酯的甲基中的氘含量为50～100％，优选为70～100％，更优选为90～100％，最优选为95～100％。
本发明的化合物还包括式I化合物对映异构体和外消旋体。
本发明的化合物还包括式I化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于本发明化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟荼酸（帕莫酸）、草酸或琥珀酸。
本发明的另一目的提供了光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-基四氢噻吩并吡啶衍生物，即式I化合物的制备方法如下：
具体包括下列步骤：
2-(R6-基磺酰氧基)-2-(R0-基苯基)乙酸氘代甲酯（式Ⅱ化合物）与2-R1-基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶（式Ⅲ化合物）或其盐在碱存在下反应，得到式Ⅰ化合物，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正已烷、环已烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所采用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一-7-烯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为10℃至60℃；式Ⅲ化合物的盐选自盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或氢溴酸盐。
在上述反应式中，R0和R1如上述式Ⅰ化合物，R6为1～6个碳的烷基、三氯甲基、五氯乙基、七氯丙基、苯基或Z取代的苯基，其中Z为1～3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氯甲基，并且Z基团位于苯环的2、3或4位。式Ⅲ化合物或其盐的制备可参照专利US5190938的方法进行。
当R1为
时，还可用如下方法制备式I化合物：
方法
具体包括下列步骤：
（1）2-(R6-基磺酰氧基)-2-(R0-基苯基)乙酸氘代甲酯（式Ⅱ化合物）与5、6、7、7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮（式Ⅳ化合物）或其盐（它们的摩尔比为1:2～2:1）在碱的存在下反应，该碱的用量为式Ⅱ化合物的1～10当量，得到式Ⅴ化合物（(S)-2-(R0-苯基)-2-(2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸氘代甲酯）或其盐，所采用的溶剂选自苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所采用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一-7-烯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为10℃至60℃；式Ⅳ化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氯甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸眼或氢溴酸盐；
（2）式Ⅴ化合物或其盐与式Ⅵ化合物（酸酐）或式Ⅶ化合物（R2基甲酰氯）（它们的摩尔比为1:1～1:10）在碱（用量为式Ⅴ化合物的1～10当量）存在下反应，得到式Ⅰ化合物（(S)-2-(R0-苯基)-2-(2-R2基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯），所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正已烷、环已烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所采用的碱选自三乙胺、氢化钠、氢化钾、1,8-二氯杂环[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为0℃至50℃。
在上述反应式中，R0、R1和R6如上述式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物中定义。
本发明通式Ⅰ化合物的对映异构体的制备可参照上述方法进行，所不同的只是采用式Ⅱ化合物的对映异构体作为起始原料。
本发明通式Ⅰ化合物的外消旋体的制备也参照上述方法进行，所不同的只是采用式Ⅱ化合物的外消旋体作为起始原料。
本发明的又一目的是提供了光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物式Ⅰ化合物在制药中的用途。
本发明主要从两个方面克服氯吡格雷在临床应用中发现的问题：
1、采用将甲基氘代的方法，来减慢羧酸甲酯水解的水解速率，降低非活性羧酸
衍生物产生的比例，提高生物利用度；
2、对噻吩环的2-位进行改造，以克服“氯吡格雷抵抗”现象。
体外小鼠全血水解实验结果表明，本发明式I化合物的水解速率明显低于未氘代的相同结构的化合物，证明本发明式I化合物可以显著降低非活性的羧酸衍生物产生的速率，进而提高活性代谢产物的比例。
药代动力学实验结果表明，本发明式Ⅰ化合物可在体内有效地转化为药里活性代谢物而发挥其抑制血小板聚集功效，且活性代谢物浓度显著高于氯吡格雷或相应结构的非氘代化合物。
药效学实验结果表明，本发明式Ⅰ化合物具有显著的抑制血小板聚集作用，且抗血小板聚集作用明显好于氯吡格雷及相应的非氘代化合物。
上述实验结果提示，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物，尤其是用于制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外周动脉疾病、急性冠脉综合症或冠脉介入术后的血栓形成的药物。
本发明还提供了一种预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
本发明药物组合物中式Ⅰ化合物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是0.01mg（优选0.1mg），上限是1000mg（优选500mg）；在静脉给药时，一次给药量的下限是0.01mg（优选0.1mg），上限是500mg（优选250mg）。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
附图说明
图1是式I-2化合物硫酸氢盐和氯吡格雷硫酸氢盐水解速率图；
图2是式I-2与氯吡格雷在大鼠体内活性代谢物比较图；
图3是式I-1与式I-1’在大鼠体内活性代谢物比较图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，一下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
如下结构的式I-1’化合物作为对照样品，照发明专利CN102120744A的方法制备。
实施例1
（R）-邻氯扁桃酸氘代甲酯
将(R)-邻氯扁桃酸9.4g溶解于36mL氘代甲醇中，加入4M氯化氢/二氧六环溶液1mL，加热回流5小时，冷却后减压蒸干溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，依次用5％碳酸钾水溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥二氯甲烷溶液，过滤除去干燥剂后蒸干，得无色透明油状物(R)-邻氯扁桃酸氘代甲酯9.2g，收率89.7％。
实施例2
(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸氘代甲酯（Ⅱ-1）
将(R)-邻氯扁桃酸氘代甲酯10.2g溶于50mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺65.6g和催化量DMAP,搅拌，降温至0℃，同温下滴加12.2g对硝基苯磺酰氯的50mL无水二氯甲烷溶液，然后保温反应4小时。向反应液中加入100mL水，搅拌，静置，分液，水相再用150mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相后无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压蒸干二氯甲烷得暗红色油状粗品20.9g，经甲醇重结晶得固体产品（Ⅱ-1）15.8g，收率81.3％。
实施例3
(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（V-1）
将(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸氘代甲酯（Ⅱ-1）58.1g（0.15mol）、5，6，7，7a-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶-2（4H）-酮盐酸盐（Ⅳ-1）32.3g（0.17mol）和37.8g（0.38mol）碳酸氢钾加入到500ml乙腈中，反应体系用氮气保护，室温搅拌26小时。反应液静置后过滤不溶物，得暗红色母液。减压蒸干溶剂，经快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4：1）得油状产品35.4g，收率70％。
实施例4
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-1）
将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（V-1）3.41g溶于20mL二氯甲烷中，加入3mL三乙胺，冷却至0℃，慢慢加入乙酸酐2mL，继续保温搅拌2小时，然后自然升至室温，搅拌过夜。反应 液中加入20mL水，搅拌10分钟，静置分液，水相用二氯甲烷萃取两次（每次20mL），合并有机相，再用5%碳酸氢钠和水各洗三次，最后用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，蒸干，柱层析提纯（乙酸乙酯：石油醚=1：3），制得(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-1）3.2g，收率83％。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：2.28(s,3H),2.79(t,2H,J=4Hz),2.90(t,2H,J=4Hz),3.55(d,1H,J=16Hz),3.67(d,1H,J=16Hz),4.92(s,1H),6.28(s,1H),7.26-7.33(m,2H),7.39-7.46(m,1H),7.69-7.71(m,1H)。HRMS[M+H]+m/z383.0910(C18H16D3ClNO4S计算值383.0906)。
实施例5
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（I-2）
将(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸氘代甲酯（Ⅱ-1）38.8g（0.1mol）、4,5,6,7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶盐酸盐（Ⅲ-1）20.9g（0.11mol）和25g（0.25mol）碳酸氢钾加入到300ml乙腈中，反应体系用氮气保护，室温搅拌24小时。反应液静置后过滤不溶物，得暗红色母液。减压蒸干溶剂，经快速柱层析（石油醚：乙酸乙酯=5：1）得蜡状固体(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯23.9g，收率73.6％。
I-2硫酸氢盐：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯5g加入25mL丙酮中，搅拌溶解，冰浴，滴加硫酸1.54g，继续搅拌2小时，逐渐析出沉淀，过滤，干燥得白色固体粉末硫酸氢(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯5.2g。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：3.19(s,2H),3.63-3.70(m,1H),3.79(bs,1H),4.16(bs,1H),4.34(bs,1H),5.76(s,1H),6.72(d,1H,J=4Hz),7.29(d,1H,J=4Hz),7.42-7.6(m,4H)。HRMS[M+H]+m/z325.0845(C16H14D3ClNO2S计算值325.0851)。
实施例6
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代 甲酯（Ⅰ-3）
参照实施例4，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（V-1）3.41g与丙酸酐2mL反应，柱层析提纯（乙酸乙酯：石油醚=1：3），制得(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-1）3.4g，收率85.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：1.16(t,3H,J=8Hz),2.39(q,2H,J=8Hz),2.70(t,2H,J=7.2Hz),3.06(t,2H,J=7.2Hz),3.53(d,1H,J=16Hz),3.64(d,1H,J=16Hz),4.74(s,1H),6.19(s,1H),7.22-7.36(m,2H),7.36-7.45(m,1H),7.66-7.70(m,1H)。HRMS[M+H]+m/z397.1072(C19H18D3ClNO4S计算值397.1063)。
实施例7
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-4）
参照实施例4，将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（V-1）3.41g与丁酸酐3mL反应，柱层析提纯（乙酸乙酯：石油醚=1：4），制得(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-1）3.4g，收率82.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：0.98(t,3H,J=7.2Hz),1.45-1.53(m,2H)，2.44(t,2H,J=7.2Hz),2.66(t,2H,J=7.2Hz),3.11(t,2H,J=7.2Hz),3.49(d,1H,J=12Hz),3.60(d,1H,J=12Hz),4.78(s,1H),6.13(s,1H),7.18-7.29(m,2H),7.33-7.41(m,1H),7.63-7.69(m,1H)。HRMS[M+H]+m/z411.1226 (C20H20D3ClNO4S计算值411.1219)。
实施例8
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-5）
将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅴ-1）3.41g溶于50mL四氢呋喃中，加入2.5mL三乙胺，搅拌十分钟后加入1.54g苯甲酰氯，室温搅拌12h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液（100mL），用乙酸乙酯（25mL×3）萃取，浓缩蒸干，柱层析提纯（石油醚：乙酸乙酯=5：1），得(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-5）2.7g，收率60.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：2.54(t,2H,J=8Hz),2.98(t,2H,J=8Hz),3.56(d,1H,J=12Hz),3.72(d,1H,J=12Hz),4.77(s,1H),6.17(s,1H),7.19-7.29(m,2H),7.34-7.39(m,1H),7.64-7.73(m,3H),7.81-7.87(m,1H),8.11-8.15(m,2H)。HRMS[M+H]+m/z445.1070,(C23H18D3ClNO4S计算值445.1063)。实施例9
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-9）
将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅴ-1）3.41g溶于50mL四氢呋喃中，加入2.5mL三乙胺，搅拌十分钟后加入1.87g4-甲氧基苯甲酰氯，室温搅拌12h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液 （100mL），用乙酸乙酯（25mL×3）萃取，浓缩蒸干，柱层析提纯（石油醚：乙酸乙酯=4：1），得(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-9）3.1g，收率65.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：2.62(t,2H,J=8Hz),3.01(t,2H,J=8Hz),3.62(d,1H,J=16Hz),3.74(d,1H,J=16Hz),3.85(s,3H),4.76(s,1H),6.14(s,1H),6.92(d,2H,J=7.5Hz),7.24-7.31(m,2H),7.36-7.42(m,1H),7.66-7.69(m,1H),8.14(d,2H,J=7.5Hz)。HRMS[M+H]+m/z475.1178,(C24H20D3ClNO5S计算值475.1168)。
实施例10
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苄氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-16）
将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅴ-1）3.41g溶于50mL四氢呋喃中，加入2.5mL三乙胺，搅拌十分钟后加入1.87g氯甲酸苄酯，室温搅拌12h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液（100mL），用乙酸乙酯（25mL×3）萃取，浓缩蒸干，柱层析提纯（石油醚：乙酸乙酯=4：1），得(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苄氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-16）2.8g，收率58.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：2.65(t,2H,J=8Hz),3.09(t,2H,J=8Hz),3.64(d,1H,J=16Hz),3.72(d,1H,J=16Hz),4.77(s,1H),5.12(s,2H),6.16(s,1H),7.21-7.26(m,2H),7.31(s,5H),7.38-7.41(m,1H),7.66-7.69(m,1H)。HRMS[M+H]+m/z475.1176,(C24H20D3ClNO5S计算值475.1168)。
实施例11
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-17）
将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅴ-1）3.41g溶于50mL四氢呋喃中，加入2.5mL三乙胺，搅拌十分钟后加入1.18g二甲基氨基甲酰氯，室温搅拌12h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液（100mL），用乙酸乙酯（25mL×3）萃取，浓缩蒸干，柱层析提纯（石油醚：乙酸乙酯=3：1），得(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(N,N-二甲基氨基甲酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-17）2.8g，收率71.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：2.60(t,2H,J=7.2Hz),2.98(t,2H,J=7.2Hz),3.27(s,6H),3.61(d,1H,J=12Hz),3.70(d,1H,J=12Hz),4.76(s,1H),6.13(s,1H),7.21-7.30(m,3H),7.62-7.67(m,1H)。HRMS[M+H]+m/z412.1183(C19H19D3ClN2O4S计算值412.1172)。
实施例12
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-烟酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-24）
将(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅴ-1）3.41g溶于50mL四氢呋喃中，加入2.5mL三乙胺，搅拌十分钟后加入1.56g烟酰氯，室温搅拌12h，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液（100mL），用乙酸乙酯（25mL×3）萃取，浓缩蒸干，柱层析提纯（石油醚：乙酸乙酯=4：1），得(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-烟酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-24）3.5g，收率78.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：2.58(t,2H,J=8Hz),3.12(t,2H,J=8Hz),3.59(d,1H,J=16Hz),3.77(d,1H,J=16Hz),4.80(s,1H),6.21(s,1H),7.22-7.29(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.45(t,1H,J=7.2),7.65-7.72(m,1H),8.08(dt,1H, J1=7.2Hz,J2=1.6Hz),8.66(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=0.8Hz),8.90(d,1H,J=1.6Hz)。HRMS[M+H]+m/z446.1022(C22H17D3ClN2O4S计算值446.1015)。
实施例13
(S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-26）
参照实施例4，将(2S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（V-2）3.41g与乙酸酐2mL反应，柱层析提纯（乙酸乙酯：石油醚=1：3），制得(S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-26）3.1g，收率80.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：2.08(s,3H),2.64(t,2H,J=4Hz),2.84(t,2H,J=4Hz),3.48(d,1H,J=16Hz),3.60(d,1H,J=16Hz),4.81(s,1H),6.15(s,1H),7.34(dd,4H,J1=7.2Hz,J1=1.6Hz)。HRMS[M+H]+m/z383.0914(C18H16D3ClNO4S计算值383.0906)。
实施例14
(S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-27）
参照实施例4，将(2S)-2-苯基-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（V-3）3.06g与乙酸酐2mL反应，柱层析提纯（乙酸乙酯：石油醚=1：4），制得(S)-2-苯基-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-27）3.0g，收率86.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(s,3H),2.59(t,2H,J=4Hz),2.75(t,2H,J=4Hz),3.52(d,1H,J=16Hz),3.64(d,1H, J=16Hz),4.86(s,1H),6.17(s,1H),7.38-7.46(m,5H)。HRMS[M+H]+m/z349.1291(C18H17D3NO4S计算值349.1296)。
实施例15
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-28）
参照实施例4，将(2S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-乙酸氘代甲酯（V-4）3.24g与乙酸酐2mL反应，柱层析提纯（乙酸乙酯：石油醚=1：3），制得(S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-28）2.8g，收率76.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：2.16(s,3H),2.77(t,2H,J=4Hz),2.91(t,2H,J=4Hz),3.54(d,1H,J=16Hz),3.65(d,1H,J=16Hz),4.90(s,1H),6.23(s,1H),7.11-7.16(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.63-7.74(m,2H)。HRMS[M+H]+m/z367.1213(C18H16D3FNO4S计算值367.1202)。
实施例16
式I-2化合物与氯吡格雷体外酯酶水解速度对比试验
采用体外孵育的方法测定式I-2化合物的硫酸氢盐和氯吡格雷硫酸氢盐在大鼠全血中的水解速率。
取大鼠新鲜全血3mL，置于玻璃试管中。加入30μg/mL的式I-2化合物硫酸氢盐和氯吡格雷硫酸氢盐（生理盐水配制），每组平行实验3个。试管37℃恒温震荡，于固定时间点10min，20min，30min，40min，50min，60min，70min，80min，90min，100min，110min，120min取出100μL，加入900μL甲醇立即终止反应，再依次加入100μL甲水（1:1，v/v），100μL内标（安定，100ng/mL）。低温13000rpm离心10min，上清转移至另一EP管中，取20μL进样。
氯吡格雷硫酸氢盐测样结果
N/A表示数据缺失，下同。
式I-2化合物硫酸氢盐
系列1为氯吡格雷硫酸氢盐，系列2为式I-2化合物硫酸氢盐，由图1可以看出，式I-2化合物硫酸氢盐各时间点浓度均大于氯吡格雷硫酸氢盐，故其在大鼠全血中的水解速率要慢于氯吡格雷硫酸氢盐，全血中的氯吡格雷硫酸氢盐在50min左右时，浓度已低于定量下线，而式I-2化合物硫酸氢盐时仍可测出。
实施例17
式I-2化合物与氯吡格雷在大鼠体内的药代动力学对比研究
背景：有研究报道（Thromb Haemost,2000,84:891;Drug Metab Rev2005,37(Supply 2):99），氯毗格雷在体内经如下代谢途径产生生理活性物质：
同样，式I-2化合物也应按如上途径，首先转化为中间代谢物Ⅴ-1，进而转化为相应的氘代活性代谢物。
目的：通过考察大鼠同时灌胃给予式I-2化合物与氯吡格雷的硫酸氢盐后，根据峰面积，可比较活性代谢物生成量的高低，进而评价式I-2化合物与氯吡格雷在大鼠体内的药代动力学特征。
方法：Wister大鼠，雄，体重180～220g，给药前禁食12小时但可自由饮水，灌胃给药氯吡格雷硫酸氢盐及式Ⅰ-2化合物硫酸氢盐的1:1混合溶液（氯吡格雷硫酸氢盐给药剂量为100.0mg/kg，式Ⅰ-2化合物硫酸氢盐给药剂量为100.7mg/kg）；给药浓度：氯吡格雷硫酸氢盐为50.0mg/mL，式Ⅰ-2化合物硫酸氢盐为50.4mg/mL；给药体积为10mL/kg。于给药前（0h）及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、5h从大鼠眼底静脉丛取血；取出的大鼠全血置于肝素化的抗凝管中，离心分离血浆。将血浆固相萃取处理后，采用高质量准确度、高分辨率的Triple TOFTM5600质谱仪，通过ESI-MS产生的[M+H]+获得相应化合物的精确分子质量信息，再采用信息关联采集技术（IDA）对产生的[M+H]+进行碰撞诱导解离(CID)，获得相应化合物的二级质谱裂解碎片。色谱及质谱条件如下：
样品的色谱检测条件
样品的质谱检测条件
结果如图2所示。
结论：式I-2化合物经灌胃进入大鼠体内后，可有效的转化为活性代谢产物，且从峰面积比较可得出式I-2化合物的活性代谢物的生成量均高于氯吡格雷活性代谢产物生成量。
实施例18
式I-1化合物与式I-1’化合物在在大鼠体内的药代动力学对比研究
背景：根据CN102120744A公开的内容，式I-1化合物与式I-1’化合物进入体内后，应首先转化为中间代谢物式Ⅴ-1化合物与式Ⅴ-1’化合物，进而转化为活性代谢物。
目的：通过考察大鼠同时灌胃给予式I-1化合物与式I-1’化合物后，根据活性代谢物和氘代活性代谢物的峰面积，可比较二者活性代谢物生成量的高低，进而评价式I-1化合物与式I-1’化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
方法：Wister大鼠，雄，体重180～220g，给药前禁食12小时但可自由饮水，灌胃给药式Ⅰ-1和式Ⅰ-1’化合物的1:1混合溶液（给药剂量为101.3mg/kg，式Ⅰ-1’化合物给药剂量为100.0mg/kg）；给药浓度：式Ⅰ-1化合物为50.7mg/mL，式Ⅰ-1’化合物为i50.0mg/kg；给药体积为10mL/kg。于给药前（0h）及给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、5h从大鼠眼底静脉丛取血；取出的大鼠全血置于肝素化的抗凝管中，离心分离血浆。将血浆固相萃取处理后，采用高质量准确度、高分辨率的Triple TOFTM 5600质谱仪，通过ESI-MS产生的[M+H]+获得相应化合物的精确分子质量信息，再采用信息关联采集技术（IDA）对产生的[M+H]+进行碰撞诱导解离(CID)，获得相应化合物的二级质谱裂解碎片。色谱及质谱条件同实施例8。
结果如图3所示。
结论：式I-1化合物与式I-1’化合物经灌胃进入大鼠体内后，均可有效转化为相应的活性代谢物，而且式I-1化合物的活性代谢物的峰面积明显高于I-1’化合物的活性代谢物，如图3可知式I-1化合物的活性代谢物的生成量明显高于I-1’化合物的活性代谢物生成量，因而有望通过降低药物剂量，在达到起效快和疗效高的同时，降低抗血小板聚集药物的出血等副作用风险。
实施例19
抑制ADP诱导血小板聚集作用试验
动物：Wistar大鼠雄性，230-250g，购自维通利华。
试剂：ADP，Sigma公司。
受试品：氯吡格雷、式I-2化合物、I-1化合物和式I-1’化合物
给药剂量：受试品以0.25%CMC混悬，3mg/kg体重给药，给药体积2ml。
实验步骤：大鼠给药后2小时，戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血，以柠檬酸钠1：9抗凝，离心取富血小板血浆和贫血小板血浆，两者混合比例为贫：富=3：1。
上机操作步骤按操作手册进行。
实验结果：ADP诱导血小板凝集实验中，各受试品均有显著抑制大鼠血小板聚集作用，并且可以逆转血小板第二时相聚集，引起解聚，具体试验数据见下表：
不同受试品对ADP诱导血小板聚集的最大聚集率影响（数值越小抑制作用越强）
结论：大部分受试化合物显示了比氯吡格雷更强的抗血小板聚集活性，其中式I-1、式I-2、式I-4、式I-16、式I-28等化合物对大鼠血小板聚集作用的抑制效果也要好于非氘代化合物（式I-1’），尤其是式I-1化合物的抑制作用最强。
实施例20
片剂
将化合物I-1(50g）、羟丙甲基纤维素E(150g）、淀粉（200g）、聚维酣K30适量和硬脂酸镁(lg）混合，制粒，压片。
Claims (10)
1.光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于如式I化合物所表示：
其中R0为氢、氟、氯、溴或碘；R1为氢或
R2为1～10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR3、NR4R5、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且Y基团处于苯环的2、3或4位；R3为1～10个碳的直链或支链烷基或苄基；R4、R5为1～6个碳的直链或支链烷基，或NR4R5为
2.根据权利要求1所述的光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式I化合物中R0为氢、氟、氯、溴或碘；R1为氢或
R2为1～6个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR3、NR4R5、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基或3-吡啶基，其中X为氨基、酰胺基、磺酰胺基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羟基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基；Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰胺基、磺酰胺基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、并且Y基团处于苯环的2、3或4位；R3为1～6个碳的直链或支链烷基或苄基；R4、R5为1～6个碳的直链或支链烷基，或NR4R5为或
3.根据权利要求1所述的光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式I化合物中R0为2-氯，R1为氢或
R2为甲基、乙基、丙基、叔丁基、特戊基、苄苯氧甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、苯基、2-羟基苯基、2-乙酰氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基。
4.根据权利要求1的光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所诉衍生物包括下列化合物：
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-1）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（I-2）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-3）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-4）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-5）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-特戊酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-6）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（2,2-二甲基丁酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-7）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-肉桂酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-8）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（4-甲氧基苯甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-9）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苯乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-10）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苯氧乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-11）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-12）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-13）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-异丙氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-14）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-异丁氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-15）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-苄氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-16）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（N,N-二甲基胺基甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-17）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（N,N-二乙基胺基甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-18）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（吡咯烷-1-甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-19）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-阿魏酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-20）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（2-羟基苯甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-21）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-叔丁氧基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-22）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-（哌啶-1-甲酰氧基）-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-23）；
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-烟酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-24）；
(S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-烟酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-25）；
(S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-26）；
(S)-2-苯基-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-27）；
(S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-28）；
(S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-29）；
(S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-30）；
(S)-2-(2-氟苯基)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-31）；
(S)-2-(2-溴苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-32）；
(S)-2-(2-溴苯基)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-33）；
(S)-2-(2-溴苯基)-2-(2-丁酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯（Ⅰ-34）。
5.根据权利要求1～3中任一项的光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物的药学上可接受的盐，包括式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、双羟荼酸（帕莫酸）、草酸或琥珀酸。
6.如权利要求1所诉光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法如下反应式：
包括下列步骤：
2-(R6-基磺酰氧基)-2-(R0-基苯基)乙酸氘代甲酯（式Ⅱ化合物）与2-R1-基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶（式Ⅲ化合物）或其盐在碱存在下反应，得到式Ⅰ化合物，所采用的溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正已烷、环已烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所采用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一-7-烯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为10℃至60℃；式Ⅲ化合物的盐选自盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或氢溴酸盐。
在上述反应式中，R0和R1如式I化合物中所定义，R6为1～6个碳的烷基、三氯甲基、五氯乙基、七氯丙基、苯基或Z取代的苯基，其中Z为1～3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氯甲基，并且Z基团位于苯环的2、3或4位。
7.如权利要求1所诉光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，当R1为时，如下反应式：
包括下列步骤：
（1）2-(R6-基磺酰氧基)-2-(R0-基苯基)乙酸氘代甲酯（式Ⅱ化合物）与式Ⅳ化合物（5、6、7、7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮）或其盐（它们的摩尔比为1:2～2:1）在碱（用量为式Ⅱ化合物的1～10当量）的存在下反应，得到式Ⅴ化合物（(S)-2-(R0-苯基)-2-(2-氧代-2,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸氘代甲酯）或其盐，所采用的溶剂选自苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所采用的碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一-7-烯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为零下20℃至100℃，优选温度为10℃至60℃；式Ⅳ化合物的盐选自其盐酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氯甲磺酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸眼或氢溴酸盐；
（2）式Ⅴ化合物或其盐与式Ⅵ化合物（酸酐）或式Ⅶ化合物（R2基甲酰氯）（它们的摩尔比为1:1～1:10）在碱（用量为式Ⅴ化合物的1～10当量）存在下反应，得到式Ⅰ化合物（(S)-2-(R0-苯基)-2-(2-R2基甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸氘代甲酯），所采用的反应溶剂选自苯、甲苯、氯仿、正已烷、环已烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所采用的碱选自三乙胺、氢化钠、氢化钾、1,8-二氯杂环[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺基锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；反应温度为零下20℃至100℃；
在上述反应式中，R0和R2如式I化合物中所定义，R6如上述定义。
8.权利要求1～3中任一项所述光学活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氢噻吩并吡啶衍生物在制备预防或治疗血栓相关疾病的药物中的用途
9.如权利要求8的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗动脉粥样硬化疾病、心肌梗死、中风、缺血性脑血栓、外用动脉疾病、急性冠脉综合征或冠脉介入术后的血栓形成的药物。
10.一种预防或治疗血栓相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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