CN107337683A - 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 - Google Patents

一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型Ⅱ及其制备方法和应用。该晶型Ⅱ以2θ衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°处显示出特征衍射峰。该晶型可作为活性成分制备药物组合物，用于预防和治疗由血栓引起的疾病。与原有晶型相比本发明的晶型Ⅱ具有更好的稳定性，散装固体颗粒更致密且不易受静电影响，流动性和可压性更好，作为活性成分用于药物组合物制备，药物制剂稳定性更强。

Description

一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型Ⅱ及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及噻吩并吡啶类衍生物的新晶型及其制备方法和应用。
技术背景
如式Ⅰ所示的噻吩并吡啶类衍生物（以下简称式Ⅰ化合物），化学名称为(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5(4H)-基)乙酸氘甲基酯，可被用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊的外周动脉疾病。
WO2008157563A2公开了式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐（包括硫酸氢盐），可用于制备治疗冠状动脉疾病、周边血管疾病、脑血管疾病药物，并未公开任何盐（包括硫酸氢盐）的制备方法和结晶特征。
CN201310533062.4也公开了式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，并具体公开了硫酸氢盐的制备方法，即将式Ⅰ化合物加入丙酮中，搅拌溶解，冰浴，滴加硫酸，继续搅拌2小时，逐渐析出沉淀，过滤，干燥得白色固体粉末状的式Ⅰ化合物硫酸氢盐，但未公开其任何结晶特征。
Xu等（Molecules 2016, 21, 704）报道了向含有式Ⅰ化合物的丙酮溶液中加入硫酸，冷却至0℃，搅拌2小时，过滤析出的沉淀，再用水和丙酮重结晶，得到白色结晶性粉末状的式Ⅰ化合物的硫酸氢盐，仅测定熔点177.3-178.2（未经校正），未有准确的晶型描述。
药物如果具有一种以上的结晶形态，称作多晶型现象。众所周知，通常同一药物的不同晶型会表现出不同的物理性质和化学稳定性，所以使用确定结晶形态的药物活性成份用于制剂生产，对于保证药物的疗效、降低毒副作用发生率有着重要作用。迄今为止，未有确定的式Ⅰ化合物硫酸氢盐的晶型研究，不能为固体药物研究提供更多的定性定量信息，因此开发适合于药物组合物中使用的式Ⅰ化合物硫酸氢盐的稳定晶型具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供式Ⅰ化合物硫酸氢盐的新晶形，即晶型Ⅱ。本发明的另一目的是提供式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备方法。本发明的再一目的是提供具有晶型Ⅱ的式Ⅰ化合物硫酸氢盐的医药用途，具体为通过抑制血小板聚集，预防和治疗由血栓引起的疾病。本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
一种式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ，所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°处显示出特征衍射峰，误差范围为±0.2°。
。
所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的红外吸收光谱具有波数/cm-1为：2509、1751、1254、1190、1154、1058、869、777、567的特征峰；所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ差示扫描热分析图谱的峰值为179.3℃，熔化焓为89.2 J/g。
本发明的式Ⅰ化合物的氘甲基的氘原子含量不小于50%，优选不小于70%，最优选不小于90%。
本发明还提供了如下的制备方法：
方法一：本发明将式Ⅰ化合物加入丙酮中，搅拌溶解，冰浴，滴加硫酸，搅拌结晶，过滤，得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ后，将过滤后的母液在10℃以下（优选4℃以下）冷藏室中放置1个月以上（优选2个月以上）后，得到新晶形的式Ⅰ化合物硫酸氢盐结晶，即晶型Ⅱ，其特征在于：X-射线粉末衍射图谱清楚地示于附图4，在以2θ角度表示的12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°有峰；红外吸收光谱清楚地示于附图5，在2509、1751、1254、1190、1154、1058、869、777、567cm-1有峰；差示扫描热分析图谱（附图6）的峰值为179.3℃，熔化焓为89.2 J/g。
方法二：将式Ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、环戊酮和/或环己酮的一种或几种酮类溶剂或溶剂组合中，搅拌溶解，加入硫酸，加热至回流并保持，逐渐析出结晶，然后降温，搅拌，过滤，干燥得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ。
方法三：将式Ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、环戊酮和/或环己酮的一种或几种酮类溶剂或溶剂组合中，搅拌溶解，加入硫酸，加热至回流并保持，逐渐析出结晶，蒸馏除去部分溶剂后再降温，搅拌，过滤，干燥得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ。
方法四：将式Ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、环戊酮和/或环己酮的一种或几种酮类溶剂或溶剂组合中，搅拌溶解，加入硫酸，加入式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的晶种，搅拌，逐渐析出结晶，过滤，干燥得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ。
方法五：将式Ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、环戊酮和/或环己酮一种或几种酮类溶剂或溶剂组合中，搅拌溶解，加入硫酸，加入式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的晶种，逐渐析出结晶，然后蒸馏除去部分溶剂后再降温，搅拌，过滤，干燥得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ。
晶体是由原子(或离子、分子)在空间周期地排列构成的固体物质，有机药物的结晶基本上属于分子晶格。随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。同一药物的不同晶型常引起药物在外观、溶解度、熔点、密度等理化性质以及药物溶出度、生物有效性等显著差异，从而影响药物稳定性、生物利用度等疗效的发挥，药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。
本发明的有益效果：
通过高温、高湿条件下的稳定性研究（详见试验例3）结果表明，与式Ⅰ化合物硫酸氢盐的晶型Ⅰ比，本发明的晶型Ⅱ具有更好的稳定性。
本发明提供的具有晶型Ⅱ的式Ⅰ化合物硫酸氢盐可用于制备药物组合物，用于预防和治疗由血栓引起的疾病。与晶型Ⅰ相比，晶型Ⅱ更稳定，散装固体颗粒更致密且不易受静电影响，具有良好的流动性、可压性，因此可以更容易地作为活性成分用于药物组合物制备，为实际的制剂生产带来了极大的便利。
附图说明
图1是式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图。
图2是式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ的红外吸收光谱图。
图3是式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ的差示扫描热分析图。
图4是式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的粉末X-射线衍射图。
图5是式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的红外吸收光谱图。
图6是式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的差示扫描热分析图。
图7是式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的分子立体结构图。
图8是式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的晶胞堆积图。
具体实施方式
为了开发适合于药物组合物使用的式Ⅰ化合物硫酸氢盐的结晶，分别依CN201310533062.4和Xu等公开的方法，制备了式Ⅰ化合物硫酸氢盐结晶，发现它们具有相同的结晶特征，即晶型Ⅰ。本发明进一步发现了式Ⅰ化合物硫酸氢盐的新晶型，即晶型Ⅱ，与晶型Ⅰ在一些物理性质，如X-射线粉末衍射和红外吸收光谱，存在明显不同。
与式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ相比，本发明的晶型Ⅱ具有更好的稳定性，散装固体颗粒更致密且不易受静电影响，流动性和可压性更好，因此可以更容易地作为活性成分用于药物组合物制备，药物制剂稳定性更好。
本发明制备的晶型Ⅰ、Ⅱ的式Ⅰ化合物硫酸氢盐，粉末X-射线衍射测试在Rigaku D/max2500 型X-射线衍射仪上进行（CuKα，λ = 1.5405Å），红外吸收光谱测试在Perkin ElmerSpectrum400型傅里叶变换红外光谱仪上进行（溴化钾压片），差示扫描热分析在METTLERTOLEDO DSC 3+差示扫描量热仪上进行（升温速率10℃/min）。
由CN201310533062.4或Xu等（Molecules 2016, 21, 704）公开的方法制得式Ⅰ化合物硫酸氢盐（详见试验例1和试验例2），具有相同的晶型特征，即晶型Ⅰ，其X-射线粉末衍射图谱清楚地示于附图1，在以2θ角度表示的9.22°、10.92°、11.58°、14.84°、19.02°、20.58°、23.20°、23.86°、25.50°有峰，误差范围为±0.2°。；其红外吸收光谱清楚地示于附图2，在2986、1753、1220、1175、1077、840、716 cm-1有峰；其差示扫描热分析（附图3）的峰值为182.4℃，熔化焓为62.7 J/g。
上述得到的式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ结晶，在BRUKER D8 VENTURE X射线单晶衍射仪（CuKα辐射）仪器上进行了X-射线单晶衍射测试，用直接法（shelxs-97）解析晶体结构，从E图上获得全部非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R1=0.0331，wR2=0.0846，S=1.043, Flack因子为0.1089(0.0153)，其分子立体结构图和晶胞堆积图清楚地示于附图7、8。式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的晶体呈无色柱状，属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数：a=9.1711(14)Å，b=10.3433(15)Å，c=20.1015(29)Å，α= 90°，β= 90°，γ= 90°，晶胞体积V= 1906.82 Å 3。
式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型ⅡX-射线粉末衍射图谱清楚地示于附图4，在以2θ角度表示的12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°有峰；红外吸收光谱清楚地示于附图5，在2509、1751、1254、1190、1154、1058、869、777、567cm-1有峰；差示扫描热分析图谱（附图6）的峰值为179.3℃，熔化焓为89.2 J/g。
试验例1
式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备
依CN201310533062.4中实施例5的方法，将式Ⅰ化合物（20.0g）加入丙酮（100mL）中，搅拌溶解，冰浴，滴加硫酸(6.16g)，继续搅拌2小时，逐渐析出结晶，过滤，50℃真空干燥，得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ（20.6g），其X-射线粉末衍射图谱在以2θ角度表示的9.22°、10.92°、11.58°、14.84°、19.02°、20.58°、23.20°、23.86°、25.50°有峰，其红外吸收光谱在2986、1753、1220、1175、1077、840、716cm-1有峰，其差示扫描热分析的峰值为182.4℃，熔化焓为62.7 J/g。
试验例2
式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备
依Xu等（Molecules 2016, 21, 704）报道的方法，将试验例1得到的式Ⅰ化合物硫酸氢盐（1.00g）加入水-丙酮混合液（23mL，体积比1:5）中，加热至回流，固体溶解后，冷却至0℃，搅拌2小时，过滤析出的沉淀，60℃真空干燥，得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ（0.62g），其X-射线粉末衍射图谱在以2θ角度表示的9.06°、10.80°、11.44°、14.72°、18.86°、20.46°、23.08°、23.74°、25.36°有峰，其红外吸收光谱在2986、1753、1220、1174、1077、840、715cm-1有峰，其差示扫描热分析的峰值为181.7℃，熔化焓为57.2 J/g。
试验例3
高温、高湿条件下式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的稳定性研究
取晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的式Ⅰ化合物硫酸氢盐，分别在高温60℃、高湿（25℃，相对湿度90%± 5%）条件下，暴露放置10天，分别在第0天、第5天和第10天取样，用高效液相色谱法测定，考察杂质变化情况。
色谱条件：高效液相色谱仪为Agilent 1100；色谱柱为ULTRON ES-OVM（5µm，4.6mm × 150 mm）；流动相为0.01mol/L磷酸二氢钾水溶液-乙腈（80:20）；检测波长为220 nm；柱温为30℃；流速为1.0 mL/min；进样量为10 µL。
测试方法：精密称取供试品5mg，置10mL容量瓶中，加甲醇1mL，超声溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，制成浓度为0.5 mg/mL的供试品溶液。精密量取供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一法计算杂质的总含量。
高温、高湿条件下的稳定性试验结果见表3，结果显示与式Ⅰ化合物硫酸氢盐的晶型Ⅰ相比，晶型Ⅱ的总杂质增长率更低，具有更好稳定性。
表3 高温、高湿条件下的稳定性试验结果
下面通过具体的实施方式对本发明进一步说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备
将试验例1中的滤液放入4℃的冷藏室中，放置2个月，析出结晶，过滤，得到式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的结晶0.32g。
实施例2
式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备
将式Ⅰ化合物（5.03g）加入丙酮（40mL）中，搅拌溶解，加入80%硫酸（2.02g），加热至回流，并保持回流2小时，逐渐析出结晶，降温至室温，继续搅拌4小时，过滤，50℃真空干燥，得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ 4.98g（收率76.1%）。
实施例3
式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备
将式Ⅰ化合物（5.11g）加入丙酮（50mL）中，搅拌溶解，加入98%硫酸（1.63g），加热至回流，并保持回流2小时，逐渐析出结晶，降至室温，蒸馏除去溶剂至剩余约1/3体积，降温至-5~0℃继续搅拌4小时，过滤，50℃真空干燥，得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ 6.24g（收率93.8%）。
实施例4
式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备
将式Ⅰ化合物（3.67g）加入丁酮（37mL）中，搅拌溶解，加入98%硫酸（1.15g），加热至回流，并保持回流2小时，逐渐析出结晶，降温至-10~-5℃，继续搅拌4小时，过滤，50℃真空干燥，得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ 4.08g（收率85.4%）。
实施例5
式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备
将式Ⅰ化合物（20.1g）加入丙酮（160mL）中，搅拌溶解，加入98%硫酸（6.24g），加入式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的晶种（0.012g），搅拌2小时，逐渐析出结晶，-5~0℃继续搅拌4小时，过滤，50℃真空干燥，得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ 23.4g（收率89.4%）。
实施例6
式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备
将式Ⅰ化合物（20.0g）加入2-戊酮（210mL）中，搅拌溶解，滴加98%硫酸（6.16g），加入式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的晶种（0.015g），逐渐析出结晶，过滤，60℃真空干燥，得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ 21.2g（收率81.4%）。
实施例7
式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备
将式Ⅰ化合物（4.89g）加入环己酮（80mL）中，溶解后，加入80%硫酸（1.86g），加热60-65℃， 0-5℃搅拌，过滤，65℃真空干燥，得式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ 5.52g（收率86.7%）。

Claims (10)

1.一种式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ，其特征在于：所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ，其特征在于：所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的红外吸收光谱具有波数/cm-1为：2509、1751、1254、1190、1154、1058、869、777、567的特征峰；所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ差示扫描热分析图谱的峰值为179.3℃，熔化焓为89.2 J/g。
3.根据权利要求1所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ，其特征在于：其中氘甲基的氘原子丰度不小于50%；或其中氘甲基的氘原子丰度不小于70%；或其中氘甲基的氘原子丰度不小于90%。
4.根据权利要求1所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ，其特征在于：所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ显示出如附图4所示的粉末X-射线衍射图；所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ显示出如附图5所示的红外吸收光谱图。
5.权利要求1所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：包括以下制备步骤：式Ⅰ化合物加入丙酮中；搅拌溶解；冰浴，滴加硫酸；搅拌结晶，过滤除去式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅰ；将滤液在10℃以下放置1个月以上，分离析出的结晶。
6.权利要求1所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：包括以下制备步骤：将式Ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、环戊酮和/或环己酮的一种或几种酮类溶剂或溶剂组合中，搅拌溶解；加入硫酸；加热至回流并保持，逐渐析出结晶；降温，搅拌；分离结晶。
7.权利要求1所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：包括以下制备步骤：将式Ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、环戊酮和/或环己酮的一种或几种酮类溶剂或溶剂组合中，搅拌溶解；加入硫酸；加热至回流并保持，逐渐析出结晶；蒸馏除去部分溶剂；降温，搅拌；分离结晶。
8.权利要求1所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：包括以下制备步骤：将式Ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、环戊酮和/或环己酮的一种或几种酮类溶剂或溶剂组合中，搅拌溶解；加入硫酸；加入式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的晶种；搅拌，逐渐析出结晶；分离结晶。
9.权利要求1所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：包括以下制备步骤：将式Ⅰ化合物加入包括但不限于丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基丁酮、3,3-二甲基丁酮、环戊酮和/或环己酮的一种或几种酮类溶剂或溶剂组合中，搅拌溶解；加入硫酸；加入式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ的晶种；搅拌，逐渐析出结晶；蒸馏除去部分溶剂；降温搅拌；分离结晶。
10.权利要求1~4中任意一项所述式Ⅰ化合物硫酸氢盐晶型Ⅱ可作为活性成分用于制备药物组合物，用于预防和治疗由血栓引起的疾病。
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