KR102457385B1 - 티에노피리딘 유도체 황산 수소염의 결정형ⅱ 및 이의 제조방법과 응용 - Google Patents

티에노피리딘 유도체 황산 수소염의 결정형ⅱ 및 이의 제조방법과 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티에노피리딘 유도체 황산 수소염의 결정형Ⅱ 및 그 제조방법과 응용을 개시한다. 상기 결정형Ⅱ는 2θ 회절각으로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 12.86°, 13.58°, 15.58°, 17.64°, 18.42°, 21.56°, 22.90°, 23.70°, 24.64°에서 특징적인 회절 피크를 나타낸다. 상기 결정형은 활성 성분으로서, 혈전에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하기 위한 약물 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 원래의 결정형에 비해, 본 발명의 결정형Ⅱ는 더 우수한 안정성을 구비하고, 벌크 고체 입자는 더 치밀하며 정전기 영향을 쉽게 받지 않고, 유동성 및 압축성이 더 우수하며, 활성 성분으로서 약물 조성물의 제조에 사용되며, 약물 제제의 안정성이 더 강하다.

Description

티에노피리딘 유도체 황산 수소염의 결정형Ⅱ 및 이의 제조방법과 응용
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 티에노피리딘 유도체의 새로운 결정형 및 이의 제조방법과 응용에 관한 것이다.
식Ⅰ로 표시되는 티에노피리딘 유도체(이하 식Ⅰ 화합물이라 약칭함)의 화학 명칭은 (2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티오펜[3,2-c]피리딜-5(4H)-일)중수소 메틸아세테이트이고, 이는 최근에 발작한 뇌졸중, 심근 경색 및 확진된 말초 동맥 질환과 같이 혈소판 응집으로 인한 심장, 뇌 및 기타 동맥 순환 장애 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
Figure 112020027025136-pct00001
WO2008157563A2에는 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 뇌 혈관 질환을 치료하는 약물 제조에 사용될 수 있는 식Ⅰ 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염(황산 수소염을 포함함)이 개시되지만, 어떠한 염(황산 수소염을 포함함)의 제조방법 및 결정 특징도 개시하지 않았다.
CN201310533062.4에도 식Ⅰ 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 구체적으로 식Ⅰ 화합물을 아세톤에 넣고, 교반하여 용해시키고, 아이스 배스에서 황산을 한 방울씩 떨어 뜨리고, 계속하여 2시간 동안 교반하고, 점차적으로 침전을 석출시키며, 여과하고, 건조시켜 백색의 고체 분말 형태의 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염을 얻는 황산 수소염의 제조방법이 개시되지만, 어떠한 결정 특징도 개시하지 않았다.
Xu 등(Molecules 2016, 21, 704)은 식Ⅰ 화합물을 함유하는 아세톤 용액에 황산을 넣고, 0℃까지 냉각시키며, 2시간 동안 교반하고, 석출된 침전을 여과하며, 다시 물 및 아세톤으로 재결정화시켜, 백색의 결정성 분말 형태의 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염을 얻고, 용융점 177.3~178.2(보정되지 않음)만 측정하며, 정확한 결정형 설명이 없다.
만약 약물이 하나 이상의 결정 형태를 구비하면, 다결정형 현상이라고 지칭한다. 주지된 바와 같이, 통상적으로 동일한 약물의 상이한 결정형은 상이한 물리적 특성 및 화학적 안정성을 나타내므로, 결정 형태를 결정하는 약물 활성 성분을 제제 생산에 사용하는 것은, 약물의 효능을 확보하고 독성 부작용의 발생률을 감소시키는데 있어서 중요한 작용을 한다. 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염의 결정형에 대한 결정된 연구는 지금까지 없었으며, 고체 약물 연구에 더 많은 정성적이고 정량적인 정보를 제공할 수 없으므로, 약물 조성물에 사용되는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염에 적합한 안정 결정형을 개발하는 것은 매우 중요한 의미가 있다.
본 발명의 목적은 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염의 새로운 결정형, 즉 결정형Ⅱ를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 결정형Ⅱ를 구비하는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염의 의약 용도를 제공하고 구체적으로 혈소판 응집을 억제하여 혈전에 의해 유발되는 질환을 예방 및 치료하는 것이다. 본 발명의 목적은 이하 기술적 해결수단에 의해 구현된다.
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ에 있어서, 상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ는 2θ 회절각으로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 12.86°, 13.58°, 15.58°, 17.64°, 18.42°, 21.56°, 22.90°, 23.70°, 24.64°에서 특징적인 회절 피크를 나타내고, 오차 범위는 ±0.2°이다.
Figure 112020027025136-pct00002
상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 적외선 흡수 스펙트럼은 파수/cm-1가 2509, 1751, 1254, 1190, 1154, 1058, 869, 777, 567인 특징적인 피크를 가지고; 상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 시차 주사 열 분석 패턴의 피크는 179.3℃이며, 용융 엔탈피는 89.2J/g이다.
본 발명의 식Ⅰ 화합물의 중수소 메틸기의 중수소 원자 함량은 50% 이상이고, 바람직하게는 70% 이상이며, 가장 바람직하게는 90% 이상이다.
본 발명은 다음과 같은 제조방법을 더 제공한다.
방법1: 본 발명은 식Ⅰ 화합물을 아세톤에 넣고, 교반하여 용해시키며, 아이스 배스에서 황산을 한 방울씩 떨어 뜨리고, 교반하여 결정화시키며, 여과하여, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ을 얻은 후, 여과된 모액을 10℃ 이하(바람직하게는 4℃ 이하)의 냉장실에서 1개월 이상(바람직하게는 2개월 이상) 방치한 후, 새로운 결정형의 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정, 즉 결정형Ⅱ를 얻으며, X-선 분말 회절 패턴은 도4에 명확하게 도시된 바와 같이, 2θ 각으로 표시되는 12.86°, 13.58 °, 15.58°, 17.64°, 18.42°, 21.56°, 22.90°, 23.70°, 24.64°에 피크가 존재하고; 적외선 흡수 스펙트럼은 도5에 명확하게 도시된 바와 같이, 2509, 1751, 1254, 1190, 1154, 1058, 869, 777, 567cm-1에 피크가 존재하며; 주사 열 분석 패턴(도6)의 피크값은 179.3℃이며, 용융 엔탈피는 89.2J/g인 것을 특징으로 한다.
방법2: 식Ⅰ 화합물을 아세톤, 부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 3-메틸부타논, 3,3-디메틸부타논, 시클로 펜타논 및/또는 시클로 헥사논을 포함하지만 이에 한정되지 않는 1 종류 이상의 케톤계 용매 또는 용매 조합에 넣고, 교반하여 용해시키며, 황산을 넣고, 환류될 때까지 가열하고 유지하며, 점차적으로 결정을 석출시킨 후, 냉각시키고, 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ를 얻는다.
방법3: 식Ⅰ 화합물을 아세톤, 부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 3-메틸부타논, 3,3-디메틸부타논, 시클로 펜타논 및/또는 시클로 헥사논을 포함하지만 이에 한정되지 않는 1 종류 이상의 케톤계 용매 또는 용매 조합에 넣고, 교반하여 용해시키며, 황산을 넣고, 환류될 때까지 가열하고 유지하며, 점차적으로 결정을 석출시키고, 일부 용매를 증류시켜 제거한 후 다시 냉각시키며, 교반하고, 여과하며, 건조시켜 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ를 얻는다.
방법4: 식Ⅰ 화합물을 아세톤, 부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 3-메틸부타논, 3,3-디메틸부타논, 시클로 펜타논 및/또는 시클로 헥사논을 포함하지만 이에 한정되지 않는 1 종류 이상의 케톤계 용매 또는 용매 조합에 넣고, 교반하여 용해시키며, 황산을 넣고, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 시드 결정을 넣으며, 교반하고, 점차적으로 결정을 석출시키며, 여과하고, 건조시켜 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ를 얻는다.
방법5: 식Ⅰ 화합물을 아세톤, 부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 3-메틸부타논, 3,3-디메틸부타논, 시클로 펜타논 및/또는 시클로 헥사논을 포함하지만 이에 한정되지 않는 1 종류 이상의 케톤계 용매 또는 용매 조합에 넣고, 교반하여 용해시키며, 황산을 넣고, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 시드 결정을 넣으며, 점차적으로 결정을 석출시킨 후, 일부 용매를 증류시켜 제거한 후 다시 냉각시키고, 교반하며, 여과하고, 건조시켜 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ를 얻는다.
결정체는 원자(또는 이온, 분자)가 공간에 주기적으로 배열되어 구성된 고체 물질이고, 유기 약물의 결정은 기본적으로 분자 결정 격자에 속한다. 상이한 공정 조건에 따라 상이한 결정형이 생성된다. 동일한 약물의 상이한 결정형은 종종 약물의 외관, 용해도, 용융점, 밀도 등 물리 화학적 특성 및 약물 용출도, 생물 유효성 등 현저한 차이를 유발함으로써, 약물 안정성, 생물 이용률 등 효과에 영향을 미치며, 약물 다결정형에 대한 연구는 이미 새로운 약물의 개발 및 승인, 약물의 생산과 품질 제어 및 새로운 약물 제형의 확정 이전에 설계에 있어서 필수 불가결한 조성 부분이 되었다.
본 발명의 유익한 효과:
고온 및 고습 조건에서의 안정성 연구(자세한 내용은 시험예3을 참조) 결과, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염의 결정형Ⅰ에 비해, 본 발명의 결정형Ⅱ는 더 우수한 안정성을 구비한다.
본 발명에 의해 제공되는 결정형Ⅱ를 구비하는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염은, 혈전에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료를 위한, 약물 조성물 제조에 사용될 수 있다. 결정형Ⅰ과 비교하면, 결정형Ⅱ는 더 안정적이고, 벌크 고체 입자는 더 치밀하며 정전기 영향을 쉽게 받지 않고, 우수한 유동성 및 압축성을 구비하므로, 활성 성분으로서 약물 조성물의 제조에 더 쉽게 사용될 수 있으며, 실제적인 제제 생산에 큰 편의성을 제공한다.
도1 은 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도2 는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도3 은 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ의 주사 열 분석 패턴이다.
도4 는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도5 는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도6 은 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 시차 주사 열 분석 패턴이다.
도7 은 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 분자 사시 구성도이다.
도8 은 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 단위 격자 집적도이다.
약물 조성물에 사용하기 적합한 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염의 결정을 개발하기 위하여, 별도로 CN201310533062.4 및 Xu 등에 개시된 방법에 의해, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정을 제조하였고, 이들은 결정형Ⅰ과 동일한 결정 특성을 구비하는 것을 발견하였다. 본 발명은 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염의 새로운 결정형, 즉 결정형Ⅱ를 발견하였고, X-선 분말 회절 및 적외선 흡수 스펙트럼 등과 같은 일부 물리적 특성은 결정형Ⅰ과 현저하게 상이한 것을 발견하였다.
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ에 비해, 본 발명의 결정형Ⅱ는 더 우수한 안정성을 구비하고, 벌크 고체 입자는 더 치밀하며 정전기 영향을 쉽게 받지 않고, 유동성 및 압축성이 더 우수하며, 활성 성분으로서 약물 조성물의 제조에 사용될 수 있으며, 약물 제제의 안정성이 더 우수하다.
본 발명에 의해 제조된 결정형Ⅰ, Ⅱ의 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염에 있어서, 분말 X-선 회절 시험은 Rigaku D/max2500형 X-선 회절계(CuKα, λ=1.5405Å)로 진행하고, 적외선 흡수 스펙트럼 시험은 Perkin Elmer Spectrum400형 퓨리에 변환 적외선 분광기(브롬화 칼륨 정제)로 진행하며, 시차 주사 열 분석은 METTLER TOLEDO DSC 3+ 시차 주사 열량계(온도 증가 속도 10℃/min)로 진행한다.
CN201310533062.4 또는 Xu 등(Molecules 2016, 21, 704)에 개시된 방법으로 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염(자세한 내용은 시험예1 및 시험예2 참조)을 제조하면, 동일한 결정형 특징 즉 결정형Ⅰ을 구비하고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 도1에 명확하게 도시된 바와 같이, 2θ각으로 표시되는 9.22°, 10.92°, 11.58°, 14.84°, 19.02°, 20.58°, 23.20°, 23.86°, 25.50°에 피크가 존재하고, 오차 범위는 ±0.2°이다. 이의 적외선 흡수 스펙트럼은 도2에 명확하게 도시된 바와 같이, 2986, 1753, 1220, 1175, 1077, 840, 716 cm-1 에 피크가 존재하며; 이의 시추 주사 열 분석(도3)의 피크값은 182.4℃이고 용융 엔탈피는 62.7J/g이다.
상술한 바와 같이 획득한 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ 결정은 BRUKER D8 VENTURE X선 단결정 회절계(CuKα 방사)로 X-선 단결정 회절 시험을 진행하고, 직접법(shelxs-97)으로 결정체 구조를 해석하며, E도면에서 전체 비수소 원자 위치를 획득하고, 최소 이승법을 사용하여 구조 파라미터를 보정 및 원자 종류를 판단하며, 기하학적 계산법 및 차이값 Fourier법을 사용하여 전체 수소 원자 위치를 획득하고, 최종 신뢰도 인자는 R1=0.0331, wR2=0.0846, S=1.043이며, Flack 인자는 0.1089(0.0153)이고, 이의 분자 사시 구성도와 단위 격자 집적도는 도7, 8에 명확하게 도시된다. 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 결정체는 무색의 컬럼 형태이고, 직교 결정 시스템에 속하며, 공간 그룹은 P212121이고, 단위 격자 파라미터는 a=9.1711(14)Å, b=10.3433(15)Å, c=20.1015(29)Å, α=90°, β=90°, γ=90°이며, 단위 격자 부피 V= 1906.82Å3이다.
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ X-선 분말 회절 패턴은 도4에 명확하게 도시된 바와 같이, 2θ각으로 표시되는 12.86°, 13.58°, 15.58°, 17.64°, 18.42°, 21.56°, 22.90°, 23.70°, 24.64°에 피크가 존재하며; 적외선 흡수 스펙트럼은 도5에 명확하게 도시된 바와 같이, 2509, 1751, 1254, 1190, 1154, 1058, 869, 777, 567cm-1에 피크가 존재하며; 시차 주사 열 분석 패턴(도6)의 피크값은 179.3℃이고, 용융 엔탈피는 89.2J/g이다.
시험예1
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ의 제조
CN201310533062.4의 실시예5 의 방법에 의해, 식Ⅰ 화합물(20.0g)을 아세톤(100mL)에 넣고, 교반하여 용해시키며, 아이스 배스에서 황산(6.16g)을 한 방울씩 떨어 뜨리고, 계속하여 2시간 동안 교반하며, 점차적으로 결정을 석출시키고, 여과하며, 50℃에서 진공 건조시켜, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ(20.6g)을 얻으며, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ각으로 표시되는 9.22°, 10.92°, 11.58°, 14.84°, 19.02°, 20.58°, 23.20°, 23.86°, 25.50°에 피크가 존재하며; 이의 적외선 흡수 스펙트럼은 2986, 1753, 1220, 1175, 1077, 840, 716cm-1에 피크가 존재하고; 이의 시차 주사 열 분석의 피크값은 182.4℃이며, 용융 엔탈피는 62.7J/g이다.
시험예2
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ의 제조
Xu 등(Molecules 2016, 21, 704)에 보도된 방법에 의해, 시험예1에서 얻은 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염(1.00g)을 물-아세톤 혼합액(23mL, 부피비 1:5)에 넣고, 환류될 때까지 가열하며, 고체를 용해시킨 후, 0℃까지 냉각시키고, 2시간 동안 교반하며, 석출된 침전을 여과하고, 60℃에서 진공 건조시켜, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ(0.62g)을 얻으며, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ각으로 표시되는 9.06°, 10.80°, 11.44°, 14.72 °, 18.86°, 20.46°, 23.08°, 23.74°, 25.36°에 피크가 존재하고; 이의 적외선 흡수 스펙트럼은 2986, 1753, 1220, 1174, 1077, 840, 715cm-1에 피크가 존재하며; 이의 시차 주사 열 분석의 피크값은 181.7℃이고, 용융 엔탈피는 57.2J/g이다.
시험예3
고온, 고습 조건에서의 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ 및 결정형Ⅱ의 안정성 연구
결정형Ⅰ 및 결정형Ⅱ의 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염을 취하여, 각각 고온 60℃, 고습(25℃, 상대 습도 90%±5%) 조건에서, 10일 동안 노출시키고 제0일, 제5일 및 제10일에 각각 샘플을 취하며, 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하여, 불순물의 변화 상황을 관찰한다.
크로마토그래피 조건: 고성능 액체 크로마토그래피는 Agilent 1100이고; 크로마토그래피 컬럼은 ULTRON ES-OVM(5μm, 4.6mm×150mm)이며; 이동상은 0.01mol/L의 이수소인산칼륨 수용액-아세토니트릴(80:20)이고; 검출 파장은 220nm이며; 컬럼 온도는 30℃이고; 유속은 1.0mL/min이며; 주입량은 10μL이다.
시험 방법: 시험 제품 5mg을 정확하게 칭량하여, 10mL 의 메스 플라스크에 넣고, 1mL의 메탄올을 넣으며, 초음파 용해시키고, 이동상으로 표선까지 희석하며, 균일하게 진탕하여, 농도가 0.5mg/mL인 시험 용액을 제조한다. 시험 용액 10μL를 정확하게 칭량하여, 액체 크로마토그래피에 주입하고, 크로마토그램을 기록하며, 피크 면적 정규화 방법에 따라 불순물의 전체 함량을 계산한다.
고온, 고습 조건에서의 안정성 시험 결과는 표3과 같으며, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염의 결정형Ⅰ에 비해, 결정형Ⅱ의 전체 불순물 증가율은 더 낮고, 더 우수한 안정성을 구비한다.
고온, 고습 조건에서의 안정성 시험 결과
조건 결정형 전체 불순물 함량(피크 면적%) 전체 불순물 증가율
제0 일 제5 일 제10 일
고온 Ⅰ 0.386 0.597 0.812 110%
Ⅱ 0.372 0.526 0.737 98.10%
고습 Ⅰ 0.386 0.438 0.576 49.20%
Ⅱ 0.372 0.409 0.533 43.30%
이하 구체적인 실시형태를 통해 본 발명을 더 설명하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예1
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조
시험예1의 여액을 4℃의 냉장실에 넣고, 2개월 동안 방치하며, 결정을 석출시키고, 여과하여, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 결정 0.32g을 얻는다.
실시예2
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조
식Ⅰ 화합물(5.03g)을 아세톤(40mL)에 넣고, 교반하여 용해시키며, 80%의 황산(2.02g)을 넣고, 환류될 때까지 가열하며, 2시간 동안 환류를 유지하며, 점차적으로 결정을 석출시키고, 실온까지 냉각시키며, 계속하여 4시간 동안 교반하고, 여과하며, 50℃에서 진공 건조시켜, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ 4.98g(수율 76.1%)을 얻는다.
실시예3
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조
식Ⅰ 화합물(5.11g)을 아세톤(50mL)에 넣고, 교반하여 용해시키며, 98%의 황산(1.63g)을 넣고, 환류될 때까지 가열하여, 2시간 동안 환류를 유지하며, 점차적으로 결정을 석출시키고, 실온까지 냉각시키며, 약 1/3 부피가 되도록 용매를 증류 제거하고, -5~0℃까지 냉각시키며 계속하여 4시간 동안 교반하고, 여과하며, 50℃에서 진공 건조시켜, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ 6.24g(수율 93.8%)을 얻는다.
실시예4
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조
식Ⅰ 화합물(3.67g)을 부타논(37mL)에 넣고, 교반하여 용해시키며, 98%의 황산(1.15g)을 넣고, 환류될 때까지 가열하며, 2시간 동안 환류를 유지하며, 점차적으로 결정을 석출시키고, -10~-5℃까지 냉각시키며, 계속하여 4시간 동안 교반하고, 여과하며, 50℃에서 진공 건조시켜, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ 4.08g(수율 85.4%)을 얻는다.
실시예5
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조
식Ⅰ 화합물(20.1g)을 아세톤(160mL)에 넣고, 교반하여 용해시키며, 98%의 황산(6.24g)을 넣고, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 시드 결정(0.012g)을 넣으며, 2시간 동안 교반하고, 점차적으로 결정을 석출시키며, -5~0℃에서 계속하여 4시간 동안 교반하고, 여과하며, 50℃에서 진공 건조시켜, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ 23.4g(수율 89.4%)을 얻는다.
실시예6
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조
식Ⅰ 화합물(20.0g)을 2-펜타논(210mL)에 넣고, 교반하여 용해시키며, 98%의 황산(6.16g)을 한 방울씩 떨어 뜨리고, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 시드 결정(0.015g)을 넣으며, 점차적으로 결정을 석출시키고, 여과하며, 60℃에서 진공 건조시켜, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ 21.2g(수율 81.4%)을 얻는다.
실시예7
식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조
식Ⅰ 화합물(4.89g)을 시클로 헥사논(80mL)에 넣고, 용해한 후, 80%의 황산(1.86g)을 넣고, 60~65℃에서 가열하며, 0~5℃에서 교반하고, 여과하며, 65℃에서 진공 건조시켜, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ 5.52g(수율 86.7%)을 얻는다.

Claims (10)

  1. 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ에 있어서,
    상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ는 12.86°, 13.58°, 15.58°, 17.64°, 18.42°, 21.56°, 22.90°, 23.70°, 24.64°의 2θ회절각에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타내고,
    상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ는 2509, 1751, 1254, 1190, 1154, 1058, 869, 777, 567 파수(/cm-1)에서 특징적인 적외선 흡수 피크를 나타내고; 상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 시차 주사 열 분석 챠트의 피크값은 179.3℃이며, 용융 엔탈피는 89.2J/g이며,
    중수소 메틸기의 중수소 원자의 존재비가 50% 이상인 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ.
    Figure 112022038238417-pct00003
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    중수소 메틸기의 중수소 원자의 존재비가 70% 이상; 또는 중수소 메틸기의 중수소 원자의 존재비가 90% 이상인 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ는 식Ⅰ 화합물을 아세톤에 넣고; 교반하여 용해시키며; 아이스 배스에서 냉각하고 황산을 한 방울씩 떨어 뜨리고; 교반하여 결정화시키고, 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅰ을 여과하여 제거하며; 여액을 10℃ 미만에서 1개월 초과로 방치하여, 석출된 결정을 분리;하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ.
  6. 제1항의 상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조방법으로서,
    식Ⅰ 화합물을 아세톤, 부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 3-메틸부타논, 3,3-디메틸부타논, 시클로 펜타논 및/또는 시클로 헥사논으로부터 선택된 1 종류 이상의 케톤계 용매 또는 케톤계 용매 조합에 넣고, 교반하여 용해시키며; 황산을 넣고; 환류될 때까지 가열하여 환류를 유지하고, 점차적으로 결정을 석출시키며; 냉각하고, 교반하며; 결정을 분리;하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조방법.
  7. 제1항의 상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조방법으로서,
    식Ⅰ 화합물을 아세톤, 부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 3-메틸부타논, 3,3-디메틸부타논, 시클로 펜타논 및/또는 시클로 헥사논으로부터 선택된 1 종류 이상의 케톤계 용매 또는 케톤계 용매 조합에 넣고, 교반하여 용해시키며; 황산을 넣고; 환류될 때까지 가열하여 환류를 유지하고, 점차적으로 결정을 석출시키며; 일부 용매를 증류시켜 제거하며; 냉각하고, 교반하며; 결정을 분리;하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조방법.
  8. 제1항의 상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조방법으로서,
    식Ⅰ 화합물을 아세톤, 부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 3-메틸부타논, 3,3-디메틸부타논, 시클로 펜타논 및/또는 시클로 헥사논으로부터 선택된 1 종류 이상의 케톤계 용매 또는 케톤계 용매 조합에 넣고, 교반하여 용해시키며; 황산을 넣고; 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 시드 결정을 넣고; 교반하고, 점차적으로 결정을 석출하며; 결정을 분리;하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조방법.
  9. 제1항의 상기 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조방법으로서,
    식Ⅰ 화합물을 아세톤, 부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 3-메틸부타논, 3,3-디메틸부타논, 시클로 펜타논 및/또는 시클로 헥사논으로부터 선택된 1 종류 이상의 케톤계 용매 또는 케톤계 용매 조합에 넣고, 교반하여 용해시키며; 황산을 넣고; 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 시드 결정을 넣고; 교반하고, 점차적으로 결정을 석출하며; 일부 용매를 증류시켜 제거하고; 냉각하고, 교반하며; 결정을 분리;하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ의 제조방법.
  10. 제1항 또는 제3항에 따르는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ는, 활성 성분으로서 혈전에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료를 위한 약물 조성물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 화합물의 황산 수소염 결정형Ⅱ.
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