JP2023531077A - 化合物の塩、及び塩を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【要約】本願は、下記式（Ｉ）化合物と酸とで形成する塩に関する。本願は、前記塩を用いてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法に関する。TIFF2023531077000018.tif36153［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。］
Description
本発明は、下記式（Ｉ）化合物と酸とで形成する塩に関する。本願は、さらに、前記塩を用いてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法に関する。
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。］
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。］
中国特許ＣＮ１０５４６１６９５Ｂには、複数の塩基性中心を有する式（Ｉ）化合物が開示されている。当該化合物のＥＧＦＲ活性化変異（例えば、エクソン１９欠失活性化変異、Ｌ８５８Ｒ活性化変異、Ｔ７９０Ｍ耐性変異及びエクソン２０挿入変異）に対する阻害活性は、野生型ＥＧＦＲ（ＷＴ ＥＧＦＲ）に対する阻害活性よりも明らかに高く、かつ、これにより高い選択性と安全性、及び低い毒性と副作用を有する。
通常、活性を有する有機塩基性化合物に対して塩形成の研究を行う。しかしながら、当業者は、特定の有機塩基性化合物がどのような酸と、安定している塩を形成できるかを予期することができず、特定の有機塩基性化合物とその酸付加塩のどちらが更なる薬物開発に適するかを予期することができず、なおさら、形成したどのような塩がより良い化学的安定性、物理的安定性又は溶解度を有するか、さらに、どのような塩がこれらのより良い性質を同時に有するかを予期できないことは言うまでもない。特に、１種の有機塩基性化合物が複数の塩基性中心を有すれば、当業者は、それが１種の特定の酸と様々な当量比で形成した塩が同じ性質又は異なる性質を有するかを全く予期することができず、なおさら、どのような当量比の有機塩基性化合物と酸とが更なる薬物開発に適するかを全く予期できないことは言うまでもない。
本願は、更なる薬物開発に適した式（Ｉ）化合物の塩を求めることを目的とする。具体的に、本願は、更なる薬物開発に適した性質を有する塩を求めることを目的とし、当該塩は、合理的な塩形成当量比、より良い化学的安定性、より良い物理的安定性及び／又はより良い溶解度を有する。
本発明の１つの態様によれば、本願は、下記式（Ｉ）化合物と酸とで形成する塩に関する。
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。］
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。］
本発明のもう１つの態様にれば、本願は、本発明に記載の塩を含む医薬組成物に関し、当該医薬組成物は本発明に記載の塩と、薬学的に許容される担体と、を含む。
本発明のもう１つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩を患者に投与することを含む、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法に関する。
本発明のもう１つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩の、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する薬物の製造への使用に関する。
１つの態様において、本発明は、下記式（Ｉ）化合物と酸とで形成する塩に関する。
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。好ましくは、前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸及びマレイン酸から選ばれる。］
より好ましくは、式（Ｉ）化合物と酸との当量比が１：１又は１：２である。さらに好ましくは、前記酸は、メタンスルホン酸である。さらにより好ましくは、式（Ｉ）化合物と酸との当量比が１：１である。
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。好ましくは、前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸及びマレイン酸から選ばれる。］
より好ましくは、式（Ｉ）化合物と酸との当量比が１：１又は１：２である。さらに好ましくは、前記酸は、メタンスルホン酸である。さらにより好ましくは、式（Ｉ）化合物と酸との当量比が１：１である。
本願の発明者は、式（Ｉ）化合物を有機酸又は無機酸と反応させる際に、意外に、式（Ｉ）化合物と幾つかの酸とが塩を形成することができ、他の酸とは全く塩を形成できないことを見出した。
さらに驚くべきことに、式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の仕込みモル比で式（Ｉ）化合物を、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、スルホサリチル酸、Ｌ－リンゴ酸、クエン酸又はＬ－酒石酸と反応させる場合、形成した幾つかの塩が式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有するが、式（Ｉ）化合物は、幾つかの酸と、式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比の塩を全く形成できない。具体的に、
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びＬ－酒石酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比（相応する塩は、以下、それぞれ１当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩、１当量の臭化水素酸塩、１当量のクエン酸塩及び１当量のＬ－酒石酸塩と呼ばれる）を有させることができ、スルホサリチル酸及びＬ－リンゴ酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができない。
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びＬ－酒石酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比（相応する塩は、以下、それぞれ１当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩、１当量の臭化水素酸塩、１当量のクエン酸塩及び１当量のＬ－酒石酸塩と呼ばれる）を有させることができ、スルホサリチル酸及びＬ－リンゴ酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができない。
また、さらに驚くべきことに、式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の仕込みモル比で式（Ｉ）化合物を、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はスルホサリチル酸と反応させる場合に、形成した幾つかの塩は、式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有するが、式（Ｉ）化合物は、幾つかの酸と、式（Ｉ）
化合物：酸＝１：２の化学量論比の塩を形成することができない。具体的に、
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比（相応する塩は、以下、それぞれ２当量の塩酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩及び２当量のｐ－トルエンスルホン酸塩と呼ばれる）を有させることができるが、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができない。
化合物：酸＝１：２の化学量論比の塩を形成することができない。具体的に、
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比（相応する塩は、以下、それぞれ２当量の塩酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩及び２当量のｐ－トルエンスルホン酸塩と呼ばれる）を有させることができるが、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができない。
より具体的に、上記のように得られた塩は、１当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩、１当量の臭化水素酸塩、１当量のクエン酸塩、１当量のＬ－酒石酸塩、２当量の塩酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩及び２当量のｐ－トルエンスルホン酸塩、及び合理的な塩形成当量比を有さないスルホサリチル酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、硝酸塩及び硫酸塩を含む。例えば、上記のように得られた塩は、１当量の非晶質塩酸塩、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩、１当量の非晶質マレイン酸塩、１当量の結晶質臭化水素酸塩、１当量の非晶質クエン酸塩、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩、２当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩及び２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩、及び合理的な塩形成当量比を有さない非晶質スルホサリチル酸塩、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩、非晶質硝酸塩及び非晶質硫酸塩を含む。
上記のように得られた塩は、製造終了時に化学的安定性及び物理的安定性を有するか否かが、薬物開発にとって極めて重要である。塩の製造終了時における化学的安定性及び物理的安定性は、
前記塩の製造終了時における化学的安定性、すなわち、前記塩を製造するための遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の製造終了時における物理的安定性、すなわち、前記塩は、製造終了時に直ちに結晶形態転換、吸湿及び／又は変色等を発生しないこと、
を含む。
前記塩の製造終了時における化学的安定性、すなわち、前記塩を製造するための遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の製造終了時における物理的安定性、すなわち、前記塩は、製造終了時に直ちに結晶形態転換、吸湿及び／又は変色等を発生しないこと、
を含む。
製造終了時における化学的安定性及び物理的安定性は、異なる塩は異なるパフォーマンスを有し、ある塩がどのようなパフォーマンスを有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
１当量のクエン酸塩、１当量のＬ－酒石酸塩、硝酸塩及びＬ－リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であること、
２当量のｐ－トルエンスルホン酸塩及び硫酸塩は、製造終了時に物理的には不安定であること、及び
１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩、１当量の臭化水素酸塩及びスルホサリチル酸塩は、製造終了時に化学的及び物理的に安定である。
１当量のクエン酸塩、１当量のＬ－酒石酸塩、硝酸塩及びＬ－リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であること、
２当量のｐ－トルエンスルホン酸塩及び硫酸塩は、製造終了時に物理的には不安定であること、及び
１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩、１当量の臭化水素酸塩及びスルホサリチル酸塩は、製造終了時に化学的及び物理的に安定である。
上記のように合理的な塩形成当量比を有しかつ製造終了時に化学的及び物理的に安定している塩は、１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩を含む。これらの塩は、貯蔵後でも化学的安定性及び物理的安定性を有するか否かも、薬物開発にとって極めて重要である。塩の貯蔵後の化学的安定性及び物理的安定性は、
前記塩の貯蔵後の化学的安定性、すなわち、前記塩の貯蔵前の純度と比べて、前記塩の貯蔵後の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の貯蔵後の物理的安定性、すなわち、前記塩は、貯蔵前後に結晶形態転換、吸湿及び／又は変色等を発生しないこと、
を含む。
前記塩の貯蔵後の化学的安定性、すなわち、前記塩の貯蔵前の純度と比べて、前記塩の貯蔵後の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の貯蔵後の物理的安定性、すなわち、前記塩は、貯蔵前後に結晶形態転換、吸湿及び／又は変色等を発生しないこと、
を含む。
貯蔵後の化学的安定性及び物理的安定性について、異なる塩は異なるパフォーマンスを有し、ある塩がどのようなパフォーマンスを有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
貯蔵後の化学的安定性及び物理的安定性について、異なる塩は異なるパフォーマンスを有し、ある塩がどのようなパフォーマンスを有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
１当量の塩酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的には不安定であること、
２当量の塩酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であること、及び
１当量のメタンスルホン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定していること。
貯蔵後の化学的安定性及び物理的安定性について、異なる塩は異なるパフォーマンスを有し、ある塩がどのようなパフォーマンスを有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
１当量の塩酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的には不安定であること、
２当量の塩酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であること、及び
１当量のメタンスルホン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定していること。
上記のように合理的な塩形成当量比を有しかつ製造終了時に化学的及び物理的に安定している塩は、１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩を含む。これらの塩がより良い溶解度を有するか否かも、薬物開発にとって極めて重要である。異なる塩が異なる溶解度を有することは、ある塩がどのような溶解度を有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
２当量のベンゼンスルホン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする幾つかの溶媒中で２ｍｇ／ｍＬの溶解度を満たさないこと、及び
１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする各種の溶媒中でも２ｍｇ／ｍＬ超えの溶解度を有すること。
２当量のベンゼンスルホン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする幾つかの溶媒中で２ｍｇ／ｍＬの溶解度を満たさないこと、及び
１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする各種の溶媒中でも２ｍｇ／ｍＬ超えの溶解度を有すること。
上記内容からわかるように、１当量のメタンスルホン酸塩は、驚くべき及び意外に、合理的な塩形成当量比、より良い化学的安定性、より良い物理的安定性及びより良い溶解度を同時に有し、これにより、更なる薬物開発に適した式（Ｉ）化合物の塩となる。
本発明のもう１つの態様にれば、本願は、本発明に記載の塩を含む医薬組成物に関し、当該医薬組成物は、本発明に記載の塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
本発明のもう１つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩を患者に投与することを含む、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法に関する。
本発明のもう１つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩の、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する薬物の製造への使用に関する。
本願を以下の実施例で説明する。
実施例
実施例では、以下の試験条件を使用する。
実施例では、以下の試験条件を使用する。
ＩＣにより同一試料における遊離塩基の濃度及び酸基イオンの濃度を測定し、その後、以下のように当該試料中の塩基：酸の化学量論比を算出する。
その中、ＣＦは、遊離塩基の濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり、ＭＦは、遊離塩基のモル質量（ｇ／ｍｏｌ）であり、ＣＣは、酸基イオンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり、ＭＣは、酸基イオンのモル質量（ｇ／ｍｏｌ）である。
その中、ＣＦは、遊離塩基の濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり、ＭＦは、遊離塩基のモル質量（ｇ／ｍｏｌ）であり、ＣＣは、酸基イオンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり、ＭＣは、酸基イオンのモル質量（ｇ／ｍｏｌ）である。
実施例１：非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－
ＡＦ－ＳＵ１２）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／アセトニトリル（ｖ：ｖ＝１：１）を１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法（即ち、回転蒸発法）により溶媒除去し、約２９０ｍｇの類白色固体を得、収率が約９７％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が６８．４℃及び１０４．７℃であることを示した（図２）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約５．１％であることを示した（図３）。
非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－ＡＦ－ＳＵ１２）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定している。
ＡＦ－ＳＵ１２）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／アセトニトリル（ｖ：ｖ＝１：１）を１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法（即ち、回転蒸発法）により溶媒除去し、約２９０ｍｇの類白色固体を得、収率が約９７％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が６８．４℃及び１０４．７℃であることを示した（図２）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約５．１％であることを示した（図３）。
非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－ＡＦ－ＳＵ１２）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定している。
実施例２：１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）２０ｍＬと、１当量の塩酸希釈溶液（５１８μＬ，４４ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３０６ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約９５％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図１０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６）。ＤＳＣにより生成物のガラス転換温度が１２８．５℃であることを示した（図７）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約５．１％であることを示した（図８）。ＩＣにより生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ、塩素イオンの濃度が３３．７ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であった。
１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）２０ｍＬと、１当量の塩酸希釈溶液（５１８μＬ，４４ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３０６ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約９５％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図１０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６）。ＤＳＣにより生成物のガラス転換温度が１２８．５℃であることを示した（図７）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約５．１％であることを示した（図８）。ＩＣにより生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ、塩素イオンの濃度が３３．７ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であった。
１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例３：２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）５ｍＬと、２当量の塩酸希釈溶液（１０１０μＬ，４４ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して引き続き約２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３１０ｍｇの黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図１５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１５４．０℃であることを示した（図１２）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約４．３％であることを示した（図１３）。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ塩化物イオンの濃度が７７．４ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であった。
２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）５ｍＬと、２当量の塩酸希釈溶液（１０１０μＬ，４４ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して引き続き約２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３１０ｍｇの黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図１５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１５４．０℃であることを示した（図１２）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約４．３％であることを示した（図１３）。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ塩化物イオンの濃度が７７．４ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であった。
２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例４：１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）
撹拌しながら、秤取した式（Ｉ）化合物アセトン（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の１１．７０倍）に添加して４５～５５℃に昇温した。溶解後、熱いうちに反応混合物をろ過し、ろ液を４５～５５℃に加熱し、水（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の１倍）を添加し、４５～５５℃で攪拌し続け、３０分間内でメタンスルホン酸（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の０．１８８倍）を滴下し、４５～５５℃で６０±１０分間撹拌した。反応混合物を１．０～２．０時間内で２０～３０℃に降温し、晶析し、１０～３０℃で撹拌しながら、１．０～２．０時間晶析した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをアセトン（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の０．７８倍×２）で２回洗脱した。ろ過ケーキを４０±５℃及び≦－０．０７ＭＰａの条件下で一定重量となるまで乾燥し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約３００ｍｇ称取し、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約５０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約２６８ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約７２％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図２０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１１１．１℃であることを示した（図１７）。ＴＧＡにより、生成物の１４０℃における重量損失が約３．９％であることを示した（図１８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図１９）。
１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
撹拌しながら、秤取した式（Ｉ）化合物アセトン（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の１１．７０倍）に添加して４５～５５℃に昇温した。溶解後、熱いうちに反応混合物をろ過し、ろ液を４５～５５℃に加熱し、水（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の１倍）を添加し、４５～５５℃で攪拌し続け、３０分間内でメタンスルホン酸（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の０．１８８倍）を滴下し、４５～５５℃で６０±１０分間撹拌した。反応混合物を１．０～２．０時間内で２０～３０℃に降温し、晶析し、１０～３０℃で撹拌しながら、１．０～２．０時間晶析した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをアセトン（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の０．７８倍×２）で２回洗脱した。ろ過ケーキを４０±５℃及び≦－０．０７ＭＰａの条件下で一定重量となるまで乾燥し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約３００ｍｇ称取し、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約５０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約２６８ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約７２％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図２０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１１１．１℃であることを示した（図１７）。ＴＧＡにより、生成物の１４０℃における重量損失が約３．９％であることを示した（図１８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図１９）。
１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例５：２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール ２ｍＬと、２当量のメタンスルホン酸希釈溶液（７９８μＬ，１４８ｍｇ／ｍＬ，メタノール中）を添加し、清澄溶液から黄色不透明系となった。ジクロロメタンを２ｍＬ添加し、溶液が清澄となり、引き続き、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）１ｍＬを添加した。５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して約３時間反応し続け、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３８０ｍｇの黄色固体を得、収率が約８５％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図２５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図２１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１３１．７℃であることを示した（図２２）。ＴＧＡにより、生成物の１３０℃における重量損失が約２．４％であることを示した（図２３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図２４）。
２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール ２ｍＬと、２当量のメタンスルホン酸希釈溶液（７９８μＬ，１４８ｍｇ／ｍＬ，メタノール中）を添加し、清澄溶液から黄色不透明系となった。ジクロロメタンを２ｍＬ添加し、溶液が清澄となり、引き続き、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）１ｍＬを添加した。５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して約３時間反応し続け、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３８０ｍｇの黄色固体を得、収率が約８５％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図２５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図２１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１３１．７℃であることを示した（図２２）。ＴＧＡにより、生成物の１３０℃における重量損失が約２．４％であることを示した（図２３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図２４）。
２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例６：１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、１当量のベンゼンスルホン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、１５ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た後に固体が析出した。懸濁液をドライアイス／エタノール混合物において２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、低結晶度試料を
得た。冷凍乾燥後の試料を５ｍＬのメタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）に溶解し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３２０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約８３％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図３０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図２６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１００．７℃及び１１４．７℃であることを示した（図２７）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約３．８％であることを示した（図２８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図２９）。
１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、１当量のベンゼンスルホン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、１５ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た後に固体が析出した。懸濁液をドライアイス／エタノール混合物において２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、低結晶度試料を
得た。冷凍乾燥後の試料を５ｍＬのメタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）に溶解し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３２０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約８３％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図３０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図２６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１００．７℃及び１１４．７℃であることを示した（図２７）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約３．８％であることを示した（図２８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図２９）。
１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例７：２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、２当量のベンゼンスルホン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、１５ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約３８０ｍｇの黄色固体を得、収率が約８１％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図３５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図３１）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図３２）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約１．９％であることを示した（図３３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図３４）。
２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、２当量のベンゼンスルホン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、１５ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約３８０ｍｇの黄色固体を得、収率が約８１％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図３５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図３１）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図３２）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約１．９％であることを示した（図３３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図３４）。
２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例８：１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１） ５ｍＬと、１当量のエタンスルホン酸希釈溶液（５４１μＬ，１２８ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して引き続き約２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３４０ｍｇの黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図４０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図３６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１０２．４℃であることを示した（図３７）。ＴＧＡにより、生成物の１０１℃における重量損失が約１．６％であることを示した（図３８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図３９）。
１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１） ５ｍＬと、１当量のエタンスルホン酸希釈溶液（５４１μＬ，１２８ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して引き続き約２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３４０ｍｇの黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図４０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図３６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１０２．４℃であることを示した（図３７）。ＴＧＡにより、生成物の１０１℃における重量損失が約１．６％であることを示した（図３８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図３９）。
１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例９：１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、１当量のマレイン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、２０ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約３３０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約８９％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図４５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図４１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８９．２℃及び１２５．２℃であることを示した（図４２）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約０．９％であることを示した（図４３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図４４）。
１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、１当量のマレイン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、２０ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約３３０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約８９％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図４５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図４１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８９．２℃及び１２５．２℃であることを示した（図４２）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約０．９％であることを示した（図４３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図４４）。
１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例１０：１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１） ２０ｍＬと、１当量の臭化水素酸希釈溶液（７２８μＬ，７０ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄に近い溶液（微量の不溶性不純物を有する）を得た。不純物を０．４５μｍのろ過膜でろ過し、清澄溶液を得、得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３１０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が棒状及び塊状の試料であることを示した（図５０）。ＸＲＰＤにより、生成物が高い結晶度を有することを示した（図４６）。ＤＳＣにより、生成物が約３０℃から脱水し始めることを示した（図４７）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約１．８％であることを示した（図４８）。ＫＦにより、生成物が１．９％の水を含有することを示した。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ臭化物イオンの濃度が６８．１ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１である。
１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１） ２０ｍＬと、１当量の臭化水素酸希釈溶液（７２８μＬ，７０ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄に近い溶液（微量の不溶性不純物を有する）を得た。不純物を０．４５μｍのろ過膜でろ過し、清澄溶液を得、得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３１０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が棒状及び塊状の試料であることを示した（図５０）。ＸＲＰＤにより、生成物が高い結晶度を有することを示した（図４６）。ＤＳＣにより、生成物が約３０℃から脱水し始めることを示した（図４７）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約１．８％であることを示した（図４８）。ＫＦにより、生成物が１．９％の水を含有することを示した。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ臭化物イオンの濃度が６８．１ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１である。
１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例１１：非晶質硝酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１８－ＲＶ７－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、２当量の硝酸希釈溶液（１４４μＬ，１８０ｍｇ／ｍＬ，１，４－ジオキサン中），５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約８０ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硝酸塩を得た。
ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５１）。１Ｈ－ＮＭＲにより生成物の分解発生を示した（図５２）。
非晶質硝酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１８－ＲＶ７－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、２当量の硝酸希釈溶液（１４４μＬ，１８０ｍｇ／ｍＬ，１，４－ジオキサン中），５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約８０ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硝酸塩を得た。
ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５１）。１Ｈ－ＮＭＲにより生成物の分解発生を示した（図５２）。
非晶質硝酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１８－ＲＶ７－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定である。
実施例１２：非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、２当量の硫酸希釈溶液（２２８μＬ，１８０．３ｍｇ／ｍＬ，１，４－ジオキサン中）を添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約８０ｍｇ称取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／アセトニトリル（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硫酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図５７）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５３）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１０３．３℃及び１５２．８℃であることを示した（図５４）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約３．２％であることを示した（図５５）。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ硫酸イオンの濃度が１６２．５ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１．７であり、不合理である。
非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）は、製造終了時に化学的に安定しているが、一定の吸湿性を有するため、物理的には不安定であり、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、２当量の硫酸希釈溶液（２２８μＬ，１８０．３ｍｇ／ｍＬ，１，４－ジオキサン中）を添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約８０ｍｇ称取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／アセトニトリル（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硫酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図５７）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５３）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１０３．３℃及び１５２．８℃であることを示した（図５４）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約３．２％であることを示した（図５５）。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ硫酸イオンの濃度が１６２．５ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１．７であり、不合理である。
非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）は、製造終了時に化学的に安定しているが、一定の吸湿性を有するため、物理的には不安定であり、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例１３：２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、２当量のｐ－トルエンスルホン酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。得られた非晶質に近い物質を、１０ｍＬの水の中で十分に溶解し、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．６％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が塊状の試料であることを示した（図６２）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５８）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が９８．４℃であることを示した（図５９）。ＴＧＡにより、生成物の１４０℃における重量損失が約３．８％であることを示した（図６０）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図６１）。
２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）は、製造終了時に化学的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、環境条件へ短時間露出するとすぐに固結してガラス状に融合する（図６３）ので、物理的には不安定である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、２当量のｐ－トルエンスルホン酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。得られた非晶質に近い物質を、１０ｍＬの水の中で十分に溶解し、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．６％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が塊状の試料であることを示した（図６２）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５８）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が９８．４℃であることを示した（図５９）。ＴＧＡにより、生成物の１４０℃における重量損失が約３．８％であることを示した（図６０）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図６１）。
２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）は、製造終了時に化学的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、環境条件へ短時間露出するとすぐに固結してガラス状に融合する（図６３）ので、物理的には不安定である。
実施例１４：非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオキサン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のスルホサリチル酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成
物が不規則な試料であることを示した（図６８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６４）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が７２．１℃であることを示した（図６５）。ＴＧＡにより、生成物の８０℃における重量損失が約１．２％であることを示した（図６６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：０．８であることを示し（図６７）、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のスルホサリチル酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成
物が不規則な試料であることを示した（図６８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６４）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が７２．１℃であることを示した（図６５）。ＴＧＡにより、生成物の８０℃における重量損失が約１．２％であることを示した（図６６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：０．８であることを示し（図６７）、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例１５：非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、２当量のスルホサリチル酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．８％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図７３）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６９）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８６．３℃であることを示した（図７０）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約２．７％であることを示した（図７１）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１．５であることを示し（図７２）、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、２当量のスルホサリチル酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．８％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図７３）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６９）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８６．３℃であることを示した（図７０）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約２．７％であることを示した（図７１）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１．５であることを示し（図７２）、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例１６：非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のＬ－リンゴ酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約８０ｍｇ称取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９１．１％であることを示し、すなわち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図７８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図７４）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８０．８℃であることを示した（図７５）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約３．３％であることを示した（図７６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：０．６であることを示し（図７７）、不合理である。
非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定であり、かつ塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のＬ－リンゴ酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約８０ｍｇ称取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９１．１％であることを示し、すなわち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図７８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図７４）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８０．８℃であることを示した（図７５）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約３．３％であることを示した（図７６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：０．６であることを示し（図７７）、不合理である。
非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定であり、かつ塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例１７：１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のクエン酸とともに
４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、１当量の非晶質クエン酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９４．４％であることを示し、即ち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図８３）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図７９）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図８０）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約９．６％であることを示した（図８１）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図８２）。
１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のクエン酸とともに
４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、１当量の非晶質クエン酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９４．４％であることを示し、即ち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図８３）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図７９）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図８０）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約９．６％であることを示した（図８１）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図８２）。
１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
実施例１８：１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のＬ－酒石酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の分解発生を示した（図８８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図８４）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図８５）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約８．７％であることを示した（図８６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図８７）。
１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のＬ－酒石酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の分解発生を示した（図８８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図８４）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図８５）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約８．７％であることを示した（図８６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図８７）。
１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
実施例１～１８からわかるように、
塩基：酸の仕込みモル比が１：１である場合、スルホサリチル酸及びＬ－リンゴ酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができず、
塩基：酸の仕込みモル比が１：１である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びＬ－酒石酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができ、
塩基：酸の仕込みモル比が１：２である場合、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができず、及び
塩基：酸の仕込みモル比が１：２である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができる。
塩基：酸の仕込みモル比が１：１である場合、スルホサリチル酸及びＬ－リンゴ酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができず、
塩基：酸の仕込みモル比が１：１である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びＬ－酒石酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができ、
塩基：酸の仕込みモル比が１：２である場合、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができず、及び
塩基：酸の仕込みモル比が１：２である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができる。
実施例１～１８からわかるように、
１当量の非晶質クエン酸塩、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩、非晶質硝酸塩及び非晶質Ｌ－リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であり、
２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩及び非晶質硫酸塩は、製造終了時に、物理的には不安定であり、及び
１当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質塩酸塩、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、２当量の非
晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩、１当量の非晶質マレイン酸塩、１当量の結晶質臭化水素酸塩及び非晶質スルホサリチル酸塩は、製造終了時に、化学的及び物理的に安定している。
１当量の非晶質クエン酸塩、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩、非晶質硝酸塩及び非晶質Ｌ－リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であり、
２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩及び非晶質硫酸塩は、製造終了時に、物理的には不安定であり、及び
１当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質塩酸塩、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、２当量の非
晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩、１当量の非晶質マレイン酸塩、１当量の結晶質臭化水素酸塩及び非晶質スルホサリチル酸塩は、製造終了時に、化学的及び物理的に安定している。
実施例１９：固体貯蔵安全性試験
各種の非晶質固形塩を秤取し（２ｍｇの試料を２部秤取して固体の貯蔵安全性研究に用いた後に純度測定を行い、１０ｍｇの試料を１部秤取して固体の貯蔵安全性に用いた後にＸＲＰＤ測定を行う）、ガラスフラスコに放置した。２５℃／６０％ＲＨでの固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を２５℃／６０％ＲＨで定温定湿箱中に開放放置し、光を避けて１週間放置し（すなわち、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」）、また、６０℃での固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を６０℃オーブン中に密閉放置し、光を避けて１週間加熱し（すなわち、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」）、その後、試料を取り出し、純度測定、結晶形態検出及び外観観察をそれぞれ行った。
実施例１～１０に対して上記固体貯蔵安全性試験を行い、結果を表１に示す。
各種の非晶質固形塩を秤取し（２ｍｇの試料を２部秤取して固体の貯蔵安全性研究に用いた後に純度測定を行い、１０ｍｇの試料を１部秤取して固体の貯蔵安全性に用いた後にＸＲＰＤ測定を行う）、ガラスフラスコに放置した。２５℃／６０％ＲＨでの固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を２５℃／６０％ＲＨで定温定湿箱中に開放放置し、光を避けて１週間放置し（すなわち、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」）、また、６０℃での固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を６０℃オーブン中に密閉放置し、光を避けて１週間加熱し（すなわち、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」）、その後、試料を取り出し、純度測定、結晶形態検出及び外観観察をそれぞれ行った。
実施例１～１０に対して上記固体貯蔵安全性試験を行い、結果を表１に示す。
非晶質遊離塩基は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で、良好な物理的安定性及び化学的安定性を示し、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で非晶質転換から中等結晶度へ変化した。
１当量の非晶質塩酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示し、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で純度低下が発生した（約２％）。
２当量の非晶質塩酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色し、一定の吸湿性を示し（一部凝集）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
１当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の２つの貯蔵安全性試験条件下で共に良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
２当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で非晶質転換から低結晶度へ変化し、かつ、一定の吸湿性を示し（凝集）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で一定の吸湿性を示した（一部凝集）。
１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で純度低下が発生し（約２％）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色して明らかな吸湿性を示し（固結してガラス状に融合）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
１当量の非晶質エタンスルホン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で明らかな吸湿性を示し（固結してガラス状に融合）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
１当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色して一定の吸湿性を示し（凝集）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で純度低下が発生し（約２％）、かつ非晶質転換から低結晶度へ変化した。
１当量の結晶質臭化水素酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の２つの貯蔵安全性試験条件下で共に良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
実施例１９からわかるように、
１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質塩酸塩及び１当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下化学的には不安定であり、
２当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩及び１当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であり、及び
１当量の非晶質メタンスルホン酸塩及び１当量の結晶質臭化水素酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定している。
１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質塩酸塩及び１当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下化学的には不安定であり、
２当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩及び１当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であり、及び
１当量の非晶質メタンスルホン酸塩及び１当量の結晶質臭化水素酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定している。
実施例２０：固体溶解度試験
各種の非晶質固形塩（２０ｍｇの遊離塩基に相当）５部を秤取し、それぞれ１０ｍＬ以下の溶媒（０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ １．０）、５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ ４．５）、ＦｅＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ５．０）、ＦａＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ６．５）及びＳＧＦ（ｐＨ ２．０））に添加し、３７℃で２時間撹拌した。その後、懸濁液を３７℃で遠心し、上清液をＨＰＬＣで溶解度測定を行い、固体部分のＸＲＰＤを測定した。目標溶解度が少なくとも２ｍｇ（遊離塩基で）／ｍＬであった。
各種の非晶質固形塩（２０ｍｇの遊離塩基に相当）５部を秤取し、それぞれ１０ｍＬ以下の溶媒（０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ １．０）、５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ ４．５）、ＦｅＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ５．０）、ＦａＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ６．５）及びＳＧＦ（ｐＨ ２．０））に添加し、３７℃で２時間撹拌した。その後、懸濁液を３７℃で遠心し、上清液をＨＰＬＣで溶解度測定を行い、固体部分のＸＲＰＤを測定した。目標溶解度が少なくとも２ｍｇ（遊離塩基で）／ｍＬであった。
実施例１～１０に対して、上記の２時間固体溶解度試験を行い、結果を表２に示す。同様に、実施例１及び４に対して２４時間固体溶解度試験を行い、結果を表３に示す。
２時間固体溶解度試験において、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩は、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ １．０）中で、１当量の結晶質臭化水素酸塩は、ＦａＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ６．５）中で、２ｍｇ／ｍＬの溶解度を満たさず、１当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質塩酸塩、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩及び１当量の非晶質マレイン酸塩は、全ての測定溶媒中でいずれも２ｍｇ／ｍＬ超えの溶解度を有する。なお、２４時間固体溶解度試験において、非晶質遊離塩基および１当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、ＦｅＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ５．０）及びＦａＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ６．５）中で２ｍｇ／ｍＬ超えの溶解度を有する。
実施例１～２０からわかるように、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、合理的な塩形成当量比、より良い化学的安定性、より良い物理的安定性及びより良い溶解度を同時に有している。
上記の発明は、理解の明瞭化のために図示及び例示により詳しく説明されているが、本発明の範囲は、これらの記載及び実施例により制限されるものではないと理解され得る。
Claims (8)
- 下記式（Ｉ）化合物と酸とで形成する塩。
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。］ - 前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸及びマレイン酸から選ばれる請求項１に記載の塩。
- 式（Ｉ）化合物と酸との当量比が１：１又は１：２である請求項１又は２に記載の塩。
- 前記酸は、メタンスルホン酸である請求項３に記載の塩。
- 式（Ｉ）化合物と酸との当量比が１：１である請求項４に記載の塩。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の塩又は請求項６の医薬組成物を患者に投与することを含むＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の塩の、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する薬物の製造への使用。
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