WO2021259315A1 - 化合物的盐以及包含盐的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

涉及下述式(I)化合物与酸形成的盐。其中，所述酸选自：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸、L-酒石酸和对甲苯磺酸。还涉及用所述盐治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法。

Description

化合物的盐以及包含盐的药物组合物 技术领域
本发明涉及下述式(I)化合物与酸形成的盐：
Figure PCTCN2021101778-appb-000001
其中，所述酸选自：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸、L-酒石酸和对甲苯磺酸。本申请还涉及用所述盐治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法。
背景技术
中国专利CN105461695B公开了式(I)化合物，其具有多个碱性中心。该化合物对EGFR激活突变(例如19号外显子缺失激活突变、L858R激活突变、T790M耐药突变和20外显子插入突变)的抑制活性显著高于对野生型EGFR(WT EGFR)的抑制活性且由此具有较高的选择性和安全性及较低的毒副作用。
通常对具有活性的有机碱性化合物进行成盐研究。然而，本领域技术人员无法预期一种特定有机碱性化合物能够与哪些酸形成稳定的盐，也无法预期究竟是特定有机碱性化合物还是其酸加成盐更适于进行进一步药物开发，更不用说所形成的哪种盐具有更好的化学稳定性、物理稳定性或溶解度，遑论哪种盐同时具有这些更好的性质。特别是，若一种有机碱性化合物具有多个碱性中心，则本领域技术人员根本无法预期其与一种特定酸以各种当量比形成的盐是否具有相同的性质或不同的性质，更不用说哪种当量比的有机碱性化合物与酸更适于进行进一步药物开发。
发明概述
本申请旨在寻求适于进行进一步药物开发的式(I)化合物的盐。具体地，本申请旨在寻求具有适于进行进一步药物开发的性质的盐，其具有合理的成盐当量比、更好的化学稳定性、更好的物理稳定性和/或更好的溶解度。
根据本发明的一个方面，本申请涉及下述式(I)化合物与酸形成的盐：
Figure PCTCN2021101778-appb-000002
其中，所述酸选自：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸、L-酒石酸和对甲苯磺酸。
根据本发明的另一个方面，本申请涉及包含本发明所述的盐的药物组合物，其包含本发明所述的盐和药学上可接受的载体。
根据本发明的再一个方面，本申请涉及一种治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括将根据本发明所述的盐给药于患者。
根据本发明的进一步的一个方面，本申请涉及本发明所述的盐在制备用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途。
附图说明
图1：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)的XRPD谱图。
图2：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)的DSC谱图。
图3：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)的TGA谱图。
图4：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)的 1H-NMR谱图。
图5：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)的PLM谱图。
图6：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷) 的XRPD谱图。
图7：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图8：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图9：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图10：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图11：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图12：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图13：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图14：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图15：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图16：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图17：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图18：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图19：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图20：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图21：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图22：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图23：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图24：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图25：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图26：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图27：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图28：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图29：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图30：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图31：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)的XRPD谱图。
图32：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)的DSC谱图。
图33：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)的TGA谱图。
图34：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)的 1H-NMR谱图。
图35：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)的PLM照片。
图36：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图37：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲 烷)的DSC谱图。
图38：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图39：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图40：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图41：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)的XRPD谱图。
图42：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)的DSC谱图。
图43：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)的TGA谱图。
图44：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)的 1H-NMR谱图。
图45：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)的PLM照片。
图46：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图47：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图48：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图49：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图50：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图51：无定形硝酸盐(样品编号：Y11526-18-RV7-甲醇-二氯甲烷)的XRPD谱图。
图52：无定形硝酸盐(样品编号：Y11526-18-RV7-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图53：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)的XRPD谱图。
图54：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)的DSC谱图。
图55：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)的TGA谱图。
图56：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)的 1H-NMR谱图。
图57：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)的PLM照片。
图58：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的XRPD谱图。
图59：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的DSC谱图。
图60：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的TGA谱图。
图61：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的 1H-NMR谱图。
图62：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的PLM照片。
图63：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)的照片。
图64：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)的XRPD谱图。
图65：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)的DSC谱图。
图66：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)的TGA谱图。
图67：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)的 1H-NMR谱图。
图68：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环) 的PLM照片。
图69：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)的XRPD谱图。
图70：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)的DSC谱图。
图71：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)的TGA谱图。
图72：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)的 1H-NMR谱图。
图73：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)的PLM照片。
图74：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)的XRPD图。
图75：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)的DSC谱图。
图76：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)的TGA谱图。
图77：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)的 1H-NMR谱图。
图78：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)的PLM照片。
图79：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)的XRPD谱图。
图80：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)的DSC谱图。
图81：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)的TGA谱图。
图82：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)的 1H-NMR谱图。
图83：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)的PLM照片。
图84：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)的XRPD谱图。
图85：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)的DSC谱图。
图86：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)的TGA谱图。
图87：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)的 1H-NMR谱图。
图88：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)的HPLC谱图叠图。
图89：无定形自由碱在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中由上至下，第一条迹线为对照用结晶态自由碱的XRPD，第二条迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，第三条迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，第四条迹线为原始固体的XRPD。
图90：无定形1当量盐酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图91：无定形2当量盐酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图92：无定形2当量盐酸盐在固体储存稳定性实验中的照片，其中左侧图片为原始固体的照片，右侧图片为在实验BS1中所得固体的照片。
图93：无定形1当量甲磺酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图94：无定形2当量甲磺酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图95：无定形2当量甲磺酸盐在固体储存稳定性实验中的照片，其中左侧图片为原始固体的照片，中间图片为在实验BS1中所得固体的照片，右侧图片为在实验BS2中所得固体的照片。
图96：无定形1当量苯磺酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图97：无定形2当量苯磺酸盐在固体储存稳定性实验中的照片，其中左侧图片为原始固体的照片，右侧图片为在实验BS1中所得固体的照片。
图98：无定形2当量苯磺酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图99：无定形1当量乙磺酸盐在固体储存稳定性实验中的照片，其中左侧图片为原始固体的照片，右侧图片为在实验BS1中所得固体的照片。
图100：无定形1当量乙磺酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图101：无定形1当量马来酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图102：无定形1当量马来酸盐在固体储存稳定性实验中的照片，其中左侧图片为原始固体的照片，右侧图片为在实验BS1中所得固体的照片。
图103：结晶态1当量氢溴酸盐在固体储存稳定性实验中的XRPD叠图，其中上方迹线为在实验BS2中所得固体的XRPD，中间迹线为在实验BS1中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
图104：结晶态1当量氢溴酸盐在2小时固体溶解度实验中所得固体的XRPD谱图，其中上方迹线为在2小时固体溶解度实验中所得固体的XRPD，下方迹线为原始固体的XRPD。
发明详细描述
在一个方面，本发明涉及下述式(I)化合物与酸形成的盐：
Figure PCTCN2021101778-appb-000003
Figure PCTCN2021101778-appb-000004
其中，所述酸选自：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸、L-酒石酸和对甲苯磺酸。优选的是，其中所述酸选自：盐酸、甲磺酸和马来酸。更优选的是，其中式(I)化合物与酸的当量比为1:1或1:2。进一步优选的是，其中所述酸为甲磺酸。更进一步优选的是，其中式(I)化合物与酸的当量比为1:1。
本申请的发明人发现，在将式(I)化合物与有机酸或无机酸进行反应时，令人意想不到的是，式(I)化合物与有些酸能够成盐，而与其他酸根本无法形成盐。
更令人惊讶的是，当以1:1的式(I)化合物:酸摩尔投料比使式(I)化合物与以下酸反应：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、磺基水杨酸、L-苹果酸、柠檬酸或L-酒石酸时，所形成的有些盐具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比，而式(I)化合物与有些酸根本无法形成具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比的盐。具体地：
盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸和L-酒石酸能够使所得到的盐具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比(相应的盐在下文中分别称为1当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐、1当量马来酸盐、1当量氢溴酸盐、1当量柠檬盐和1当量L-酒石酸盐)，然而磺基水杨酸和L-苹果酸无法使所得到的盐具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比。
此外，还令人惊讶的是，当以1:2的式(I)化合物:酸摩尔投料比使式(I)化合物与以下酸反应：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、硝酸、硫酸、对甲苯磺酸或磺基水杨酸时，所形成的有些盐具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比，而式(I)化合物与有些酸根本无法形成具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比的盐。具体地：
盐酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸能够使所得到的盐具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比(相应的盐在下文中分别称为2当量盐酸盐、2当量甲磺酸盐、2当量苯磺酸盐和2当量对甲苯磺酸盐)，然而硝酸、硫酸和磺基水杨酸无法使所得到的盐具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比。
更具体地说，如上得到的盐包括1当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐、1当量马来酸盐、1当量氢溴酸盐、1当量柠檬盐、1当量L-酒石酸盐、2当量盐酸盐、2当量甲磺酸盐、2当量苯磺酸盐 和2当量对甲苯磺酸盐及不具有合理的成盐当量比的磺基水杨酸盐、L-苹果酸盐、硝酸盐和硫酸盐。例如，如上得到的盐包括无定形1当量盐酸盐、无定形1当量甲磺酸盐、无定形1当量苯磺酸盐、无定形1当量乙磺酸盐、无定形1当量马来酸盐、结晶态1当量氢溴酸盐、无定形1当量柠檬盐、无定形1当量L-酒石酸盐、无定形2当量盐酸盐、无定形2当量甲磺酸盐、无定形2当量苯磺酸盐和无定形2当量对甲苯磺酸盐及不具有合理的成盐当量比的无定形磺基水杨酸盐、无定形L-苹果酸盐、无定形硝酸盐和无定形硫酸盐。
如上得到的盐在制备结束时是否具有化学稳定性和物理稳定性对于药物开发来说是至关重要的。盐在制备结束时的化学稳定性和物理稳定性包括：
所述盐在制备结束时的化学稳定性，即与用于制备所述盐的游离碱的纯度相比，在制备结束时得到的所述盐的纯度不显著降低；和
所述盐在制备结束时的物理稳定性，即所述盐在制备结束时不立刻发生晶型转变、吸湿和/或颜色变化等。
就在制备结束时的化学稳定性和物理稳定性而言，不同的盐具有不同的表现，这表明某种盐具有什么样的表现是不可预期的。具体地：
1当量柠檬盐、1当量L-酒石酸盐、硝酸盐和L-苹果酸盐在制备结束时在化学方面是不稳定的；
2当量对甲苯磺酸盐和硫酸盐在制备结束时在物理方面是不稳定的；和1当量盐酸盐、2当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、2当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、2当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐、1当量马来酸盐、1当量氢溴酸盐和磺基水杨酸盐在制备结束时在化学和物理方面都是稳定的。
如上具有合理的成盐当量比且在制备结束时在化学和物理方面都是稳定的盐包括1当量盐酸盐、2当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、2当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、2当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐、1当量马来酸盐和1当量氢溴酸盐。这些盐在储存后是否仍然具有化学稳定性和物理稳定性对于药物开发来说也是至关重要的。盐在储存后的化学稳定性和物理稳定性包括：
所述盐在储存后的化学稳定性，即与所述盐在储存前的纯度相比，所述盐在储存后的纯度不显著降低；和
所述盐在储存后的物理稳定性，即所述盐在储存前后不发生晶型转变、吸湿和/或颜色变化等。
就在储存后的化学稳定性和物理稳定性而言，不同的盐具有不同的表现，这表明某种盐具有什么样的表现是不可预期的。具体地：
1当量盐酸盐、1当量苯磺酸盐和1当量马来酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和/或“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在化学方面是不稳定的；
2当量盐酸盐、2当量甲磺酸盐、2当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐和1当量马来酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和/或“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在物理方面是不稳定的；和
1当量甲磺酸盐和1当量氢溴酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在化学和物理方面都是稳定的。
如上具有合理的成盐当量比且在制备结束时在化学和物理方面都是稳定的盐包括1当量盐酸盐、2当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、2当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、2当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐、1当量马来酸盐和1当量氢溴酸盐。这些盐是否具有更好的溶解度对于药物开发来说也是至关重要的。不同的盐具有不同的溶解度，这表明某种盐具有什么样的溶解度是不可预期的。具体地：
2当量苯磺酸盐和1当量氢溴酸盐在一些模拟生理条件的溶剂中未达到2mg/mL的溶解度；和
1当量盐酸盐、2当量盐酸盐、1当量甲磺酸盐、2当量甲磺酸盐、1当量苯磺酸盐、1当量乙磺酸盐和1当量马来酸盐在各种模拟生理条件的溶剂中都具有大于2mg/mL的溶解度。
由上述内容可知，1当量甲磺酸盐令人惊讶和预料不到地同时具有合理的成盐当量比、更好的化学稳定性、更好的物理稳定性和更好的溶解度，这使其成为适于进行进一步药物开发的式(I)化合物的盐。
根据本发明的另一个方面，本申请涉及包含本发明所述的盐的药物组合物，其包含本发明所述的盐和药学上可接受的载体。
根据本发明的再一个方面，本申请涉及一种治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括将根据本发明所述的盐给药于患者。
根据本发明的进一步的一个方面，本申请涉及本发明所述的盐在制备用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途。 本申请通过以下的实施例来进行说明。
实施例
在实施例中使用以下实验条件：
Figure PCTCN2021101778-appb-000005
Figure PCTCN2021101778-appb-000006
Figure PCTCN2021101778-appb-000007
通过IC对同一样品中的自由碱浓度和酸根离子浓度进行测定，然后如下计算该样品中的碱:酸化学计量比：
自由碱:
Figure PCTCN2021101778-appb-000008
其中C F为自由碱浓度(mg/mL)，M F为自由碱摩尔质量(g/mol)，C C为酸根离子浓度(mg/mL)，M C为酸根离子摩尔质量(g/mol)。
实施例1：无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入10mL甲醇/乙腈(v:v＝1:1)，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法(即旋转蒸发法)除去溶剂，得到约290mg类白色固体，产率为约97％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图5)。XRPD显示产物为无定形(图1)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为68.4℃和104.7℃(图2)。TGA显示产物在150℃失重约5.1％(图3)。
无定形自由碱(样品编号：Y11526-45-RV-FWD1509-AF-SU12)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的。
实施例2：无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入20mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)和1当量盐酸稀释溶液(518μL,44mg/mL,在甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)中)，在50℃反应2小时，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约306mg淡黄色固体，产率为约95％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图10)。XRPD显示产物为无定形(图6)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为128.5℃(图7)。TGA显示产物在150℃失重约5.1％(图8)。IC显示产物的自由碱浓度为0.5mg/mL，且氯离子浓度为33.7mg/L，因此产物中的碱:酸化学计量比为约1:1。
无定形1当量盐酸盐(样品编号：Y11526-42-SU11-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例3：无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入5mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)和2当量盐酸稀释溶液(1010μL,44mg/mL,在甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)中)，在50℃反应2小时，降温至25℃继续反应约2小时，得到澄清溶液。将所得澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约310mg黄色固体，产率为约90％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图15)。XRPD显示产物为无定形(图11)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为154.0℃(图12)。TGA显示产物在110℃失重约4.3％(图13)。IC显示产物的自由碱浓度为0.5mg/mL，且氯离子浓度为77.4mg/L，因此产物中的碱:酸化学计量比为约1:2。
无定形2当量盐酸盐(样品编号：Y11526-28-SU5-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例4：无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)
在搅拌下将所称取的式(I)化合物加到丙酮(按重量计为所称取的式(I)化合物的11.70倍)中且升温至45～55℃。溶解后，将反应混合物趁热过滤，将滤液加热至45～55℃，加入水(按重量计为所称取的式(I)化合物的1倍)，在45～55℃继续搅拌，在30分钟内滴加甲磺酸(按重量计为所称取的式(I)化合物的0.188倍)，在45～55℃搅拌60±10分钟。将反应混合物在1.0～2.0小时内降温至20～30℃，析晶，在10-30℃在搅拌下析晶1.0～2.0小时。将反应混合物过滤，滤饼用丙酮(按重量计为所称取的式(I)化合物的0.78倍*2)淋洗两次。将滤饼在40±5℃和≤-0.07MPa的条件下干燥至恒重，得到高结晶度物质。
称取约300mg所得高结晶度物质，加入约50mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约268mg淡黄色固体，产率为约72％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图20)。XRPD显示产物为无定形(图16)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为111.1℃(图17)。TGA显示产物在140℃失重约3.9％(图18)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图19)。
无定形1当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU10-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例5：无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入2mL甲醇和2当量甲磺酸稀释溶液(798μL,148mg/mL,在甲醇中)，由澄清溶液变为黄色不透明体系。加入2mL二氯甲烷，溶液变为澄清，继续加入1mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)。在50℃反应2小时，降温至25℃继续反应约3小时，得到澄清溶液。将所得澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约380mg黄色固体，产率为约85％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图25)。XRPD显示产物为无定形(图21)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为131.7℃(图22)。TGA显示产物在130℃失重约2.4％(图23)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:2(图24)。
无定形2当量甲磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU4-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例6：无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量苯磺酸一起置于250mL圆底烧瓶中，加入15mL水，在50℃反应2小时，得到澄清溶液后有固体析出。将混悬液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去水，得到低结晶度样品。将冷冻干燥后的样品溶解在5mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)中，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约320mg淡黄色固体，产率为约83％。
HPLC显示产物的纯度为99.7％。PLM显示产物为不规则样品(图30)。XRPD显示产物为无定形(图26)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为100.7℃和114.7℃(图27)。TGA显示产物在150℃失重约3.8％(图28)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图29)。
无定形1当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-42-SU9-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例7：无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与2当量苯磺酸一起置于250mL圆底烧瓶中，加入15mL水，在50℃反应2小时，得到澄清溶液。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去水，得到约380mg黄色固体，产率为约81％。
HPLC显示产物的纯度为99.7％。PLM显示产物为不规则样品(图35)。XRPD显示产物为无定形(图31)。DSC显示产物无玻璃化转变温度(图32)。TGA显示产物在100℃失重约1.9％(图33)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:2(图34)。
无定形2当量苯磺酸盐(样品编号：Y11526-30-SU1-水)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例8：无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入5mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)和1当量乙磺酸稀释溶液(541μL,128mg/mL,在甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)中)，在50℃反应2小时，降温至25℃继续反应约2小时，得到澄清溶液。将所得澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约340mg黄色固体，产率为约90％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图40)。XRPD显示产物为无定形(图36)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为102.4℃(图37)。TGA显示产物在101℃失重约1.6％(图38)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图39)。
无定形1当量乙磺酸盐(样品编号：Y11526-28-SU7-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例9：无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量马来酸一起置于250mL圆底烧瓶中，加入20mL水，在50℃反应2小时，得到澄清溶液。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去水，得到约330mg淡黄色固体，产率为约89％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为不规则样品(图45)。XRPD显示产物为无定形(图41)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为89.2℃和125.2℃(图42)。TGA显示产物在100℃失重约0.9％(图43)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图44)。
无定形1当量马来酸盐(样品编号：Y11526-30-SU2-水)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例10：结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)
称取约300mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入20mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)和1当量氢溴酸稀释溶液(728μL,70mg/mL,在甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)中)，在50℃反应2小时，得到近澄清溶液(微量不溶性杂质)。将杂质用0.45μm滤膜过滤，得到澄清溶液，将所得澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到约310mg淡黄色固体，产率为约90％。
HPLC显示产物的纯度为99.9％。PLM显示产物为棒状和块状样品(图 50)。XRPD显示产物具有高结晶度(图46)。DSC显示产物由约30℃开始脱水(图47)。TGA显示产物在110℃失重约1.8％(图48)。KF显示产物含有1.9％水。IC显示产物的自由碱浓度为0.5mg/mL，且溴离子浓度为68.1mg/L，因此产物中的碱:酸化学计量比为约1:1。
结晶态1当量氢溴酸盐(样品编号：Y11526-33-SU8-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的且在碱:酸化学计量比方面是合理的。
实施例11：无定形硝酸盐(样品编号：Y11526-18-RV7-甲醇-二氯甲烷)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，加入2当量硝酸稀释溶液(144μL,180mg/mL,在1,4-二氧六环中)，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到近无定形物质。
称取约80mg所得近无定形物质，置于40mL玻璃瓶中，加入约10mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到无定形硝酸盐。
XRPD显示产物为无定形(图51)。 1H-NMR显示产物发生降解(图52)。
无定形硝酸盐(样品编号：Y11526-18-RV7-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时至少在化学方面是不稳定的。
实施例12：无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，加入2当量硫酸稀释溶液(228μL,180.3mg/mL,在1,4-二氧六环中)，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到近无定形物质。
称取约80mg所得近无定形物质，置于40mL玻璃瓶中，加入约10mL甲醇/乙腈(v:v＝1:1)，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到无定形硫酸盐。
HPLC显示产物的纯度为99.7％。PLM显示产物为不规则样品(图57)。XRPD显示产物为无定形(图53)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为103.3℃和152.8℃(图54)。TGA显示产物在100℃失重约3.2％(图55)。IC显示产物的自由碱浓度为0.5mg/mL，且硫酸根浓度为162.5mg/L，因此产物中的碱:酸化学计量比为约1:1.7，其是不合理的。
无定形硫酸盐(样品编号：Y11526-15-RV3-甲醇-乙腈)在制备结束时在化学方面是稳定的，但是由于具有一定的吸湿性而在物理方面是不稳定的，且在碱:酸化学计量比方面是不合理的。
实施例13：无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与2当量对甲苯磺酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到近无定形物质。将所得近无定形物质在10mL水中充分溶解，将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去水，得到无定形2当量对甲苯磺酸盐。
HPLC显示产物的纯度为99.6％。PLM显示产物为块状样品(图62)。XRPD显示产物为无定形(图58)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为98.4℃(图59)。TGA显示产物在140℃失重约3.8％(图60)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:2(图61)。
无定形2当量对甲苯磺酸盐(样品编号：Y11526-23-FD11-水)在制备结束时在化学方面是稳定的，且在碱:酸化学计量比方面是合理的，但是由于短时间暴露于环境条件即结块并融合为玻璃态(图63)而在物理方面是不稳定的。
实施例14：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量磺基水杨酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时，将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到无定形磺基水杨酸盐。
HPLC显示产物的纯度为99.7％。PLM显示产物为不规则样品(图68)。XRPD显示产物为无定形(图64)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为72.1℃(图65)。TGA显示产物在80℃失重约1.2％(图66)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:0.8(图67)，其是不合理的。
无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD13-1,4-二氧六环)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的，但是在碱:酸化学计量比方面是不合理的。
实施例15：无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与2当量磺基水杨酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时，将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到无定形磺基水杨酸盐。
HPLC显示产物的纯度为99.8％。PLM显示产物为不规则样品(图73)。XRPD显示产物为无定形(图69)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为86.3℃(图70)。TGA显示产物在110℃失重约2.7％(图71)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1.5(图72)，其是不合理的。
无定形磺基水杨酸盐(样品编号：Y11526-25-FD12-1,4-二氧六环)在制备结束时在化学和物理方面是稳定的，但是在碱:酸化学计量比方面是不合理的。
实施例16：无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量L-苹果酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到高结晶度物质。
称取约80mg所得高结晶度物质，置于40mL玻璃瓶中，加入约10mL甲醇/二氯甲烷(v:v＝1:1)，得到澄清溶液。将该澄清溶液通过快速挥发法除去溶剂，得到无定形L-苹果酸盐。
HPLC显示产物的纯度为91.1％，即与用于制备所述盐的游离碱的纯度相比，在制备结束时得到的所述盐的纯度显著降低。PLM显示产物为不规则样品(图78)。XRPD显示产物为无定形(图74)。DSC显示产物的玻璃化转变温度为80.8℃(图75)。TGA显示产物在120℃失重约3.3％(图76)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:0.6(图77)，其是不合理的。
无定形L-苹果酸盐(样品编号：Y11526-17-RV6-甲醇-二氯甲烷)在制备结束时至少在化学方面是不稳定的，且在碱:酸化学计量比方面是不合理的。
实施例17：无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量柠檬酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到无定形1当量柠檬酸盐。
HPLC显示产物的纯度为94.4％，即与用于制备所述盐的游离碱的纯度相比，在制备结束时得到的所述盐的纯度显著降低。PLM显示产物为不规则样品(图83)。XRPD显示产物为无定形(图79)。DSC显示产物无玻璃化转变温度(图80)。TGA显示产物在120℃失重约9.6％(图81)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图82)。
无定形1当量柠檬酸盐(样品编号：Y11526-10-FD6-1,4-二氧六环)在制备结束时在碱:酸化学计量比方面是合理的，但是至少在化学方面是不稳定的。
实施例18：无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)
称取约100mg式(I)化合物(其纯度为99.9％)，与1当量L-酒石酸一起置于40mL玻璃瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，在50℃反应2小时。将所得澄清溶液在干冰/乙醇混合物中预冻2小时，然后通过冷冻干燥法除去1,4-二氧六环，得到无定形1当量L-酒石酸盐。
HPLC显示产物发生降解(图88)。XRPD显示产物为无定形(图84)。DSC显示产物无玻璃化转变温度(图85)。TGA显示产物在120℃失重约8.7％(图86)。 1H-NMR显示产物中的碱:酸化学计量比为约1:1(图87)。
无定形1当量L-酒石酸盐(样品编号：Y11526-10-FD7-1,4-二氧六环)在制备结束时在碱:酸化学计量比方面是合理的，但是至少在化学方面是不稳定的。
由实施例1-18可知：
当碱:酸摩尔投料比为1:1时，磺基水杨酸和L-苹果酸无法使所得到的盐具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比；
当碱:酸摩尔投料比为1:1时，盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸和L-酒石酸能够使所得到的盐具有1:1的式(I)化合物:酸化学计量比；
当碱:酸摩尔投料比为1:2时，硝酸、硫酸和磺基水杨酸无法使所得到的 盐具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比；和
当碱:酸摩尔投料比为1:2时，盐酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸能够使所得到的盐具有1:2的式(I)化合物:酸化学计量比。
由实施例1-18亦可知：
无定形1当量柠檬盐、无定形1当量L-酒石酸盐、无定形硝酸盐和无定形L-苹果酸盐在制备结束时在化学方面是不稳定的；
无定形2当量对甲苯磺酸盐和无定形硫酸盐在制备结束时在物理方面是不稳定的；和
无定形1当量盐酸盐、无定形2当量盐酸盐、无定形1当量甲磺酸盐、无定形2当量甲磺酸盐、无定形1当量苯磺酸盐、无定形2当量苯磺酸盐、无定形1当量乙磺酸盐、无定形1当量马来酸盐、结晶态1当量氢溴酸盐和无定形磺基水杨酸盐在制备结束时在化学和物理方面都是稳定的。
实施例19：固体储存稳定性实验
称取每种无定形盐固体(称取2mg样品两份用于固体储存稳定性研究后纯度测试，称取10mg样品1份用于固体储存稳定性研究后XRPD测试)，置于玻璃瓶中。在25℃/60％RH固体储存稳定性实验中，将无定形盐固体敞口置于25℃/60％RH恒温恒湿箱中，避光放置1周(即“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”)，而在60℃固体储存稳定性实验中，将无定形盐固体密闭置于60℃烘箱中，避光加热1周(即“固体/60℃/密闭容器/1周”)。然后取出样品，分别进行纯度测定、晶型检测和外观观察。
对实施例1-10进行了上述固体储存稳定性实验，结果见表1。
Figure PCTCN2021101778-appb-000009
无定形自由碱在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下由无定形转变为中等结晶度。
无定形1当量盐酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下发生纯度降低(约2％)。
无定形2当量盐酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下发生轻度颜色变化且呈现出一定的吸湿性(部分团聚)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性。
无定形1当量甲磺酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和“固体/60℃/密闭容器/1周”这两个储存稳定性实验条件下都呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性。
无定形2当量甲磺酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下由无定形转变为低结晶度且呈现出一定的吸湿性(团聚)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下呈现出一定的吸湿性(部分团聚)。
无定形1当量苯磺酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下发生纯度降低(约2％)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性。
无定形2当量苯磺酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下发生轻度颜色变化且呈现出明显的吸湿性(结块并融合为玻璃态)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性。
无定形1当量乙磺酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下呈现出明显的吸湿性(结块并融合为玻璃态)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下呈现出良好的物理稳定性和化学稳定性。
无定形1当量马来酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”储存稳定性实验条件下发生轻度颜色变化且呈现出一定的吸湿性(团聚)；在“固体/60℃/密闭容器/1周”储存稳定性实验条件下发生纯度降低(约2％)且由无定形转变为低结晶度。
结晶态1当量氢溴酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和“固体/60℃/密闭容器/1周”这两个储存稳定性实验条件下都呈现出良好的物理稳定性和化 学稳定性。
由实施例19可知：
无定形1当量苯磺酸盐、无定形1当量盐酸盐和无定形1当量马来酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和/或“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在化学方面是不稳定的；
无定形2当量盐酸盐、无定形2当量甲磺酸盐、无定形2当量苯磺酸盐、无定形1当量乙磺酸盐和无定形1当量马来酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和/或“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在物理方面是不稳定的；和
无定形1当量甲磺酸盐和结晶态1当量氢溴酸盐在“固体/25℃/60％RH/敞口/1周”和“固体/60℃/密闭容器/1周”储存条件下在化学和物理方面都是稳定的。
实施例20：固体溶解度实验
称取每种无定形盐固体(相当于20mg自由碱)5份，分别加入10mL以下溶剂：0.1N HCl溶液(pH 1.0)、50mM磷酸盐缓冲液(pH 4.5)、FeSSIF-V1(pH 5.0)、FaSSIF-V1(pH 6.5)和SGF(pH 2.0)，在37℃搅拌2小时。然后将混悬液在37℃离心，上清液用HPLC测定溶解度，固体部分测定其XRPD。目标溶解度为至少2mg(按自由碱计)/mL。
对实施例1-10进行了上述2小时固体溶解度实验，结果见表2。类似地，对实施例1和4进行了24小时固体溶解度实验，结果见表3。
Figure PCTCN2021101778-appb-000010
Figure PCTCN2021101778-appb-000011
表3：24小时固体溶解度实验结果
Figure PCTCN2021101778-appb-000012
在2小时固体溶解度实验中，无定形2当量苯磺酸盐在0.1N HCl溶液(pH 1.0)中和结晶态1当量氢溴酸盐在FaSSIF-V1(pH 6.5)中未达到2mg/mL的溶解度，无定形1当量盐酸盐、无定形2当量盐酸盐、无定形1当量甲磺酸盐、无定形2当量甲磺酸盐、无定形1当量苯磺酸盐、无定形1当量乙磺酸盐和无定形1当量马来酸盐在全部测试溶剂中都具有大于2mg/mL的溶解度。另外，在24小时固体溶解度实验中，无定形自由碱和无定形1当量甲磺酸盐在FeSSIF-V1(pH 5.0)和FaSSIF-V1(pH 6.5)中具有大于2mg/mL的溶解度。
由实施例1-20可知，无定形1当量甲磺酸盐同时具有合理的成盐当量比、更好的化学稳定性、更好的物理稳定性和更好的溶解度。
虽然出于清楚理解的目的，已通过说明和实施例详细描述了上述发明，但是这些描述和实施例不应解释为限制本发明的范围。

Claims (8)

  1. 下述式(I)化合物与酸形成的盐：
    Figure PCTCN2021101778-appb-100001
    其中，所述酸选自：盐酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、马来酸、氢溴酸、柠檬酸、L-酒石酸和对甲苯磺酸。
  2. 根据权利要求1所述的盐，其中所述酸选自：盐酸、甲磺酸和马来酸。
  3. 根据权利要求1或2所述的盐，其中式(I)化合物与酸的当量比为1:1或1:2。
  4. 根据权利要求3所述的盐，其中所述酸为甲磺酸。
  5. 根据权利要求4所述的盐，其中式(I)化合物与酸的当量比为1:1。
  6. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的盐和药学上可接受的载体。
  7. 一种治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括将根据权利要求1-5中任一项所述的盐或根据权利要求6的药物组合物给药于患者。
  8. 根据权利要求1-5中任一项所述的盐在制备用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的药物中的用途。
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