CN111171031B - 一种含parp抑制剂倍半水合物产物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含PARP抑制剂(R)‑2‑氟‑10a‑甲基‑7,8,9,10,10a,11‑六氢‑5,6,7a,11‑四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴‑4(5H)‑酮倍半水合物的产物的制备方法,所述方法使用醇类溶剂和水作为重结晶的溶剂,减少了反应溶剂的体积,提高了生产通量,缩短蒸馏时间,提高生产效率,在产物干燥时提供一定湿度以实现水分吸收平衡,减少在干燥过程中倍半水合物结晶水的流失,抑制了晶型的改变,将该产物的水含量控制在8.0~9.5%之间。
Description
技术领域
本发明公开了一种含PARP抑制剂倍半水合物产物的制备方法,特别涉及含(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮倍半水合物的产物的制备方法。
背景技术
WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂,并具体公开了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮(BGB290,以下称为″化合物A″),该化合物的制备方法可如WO2017/032289A1所公开的方式制备。该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂,其对PARP-1/2具有高选择性,并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖,在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退,该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的倍半水合物,其具有如下结构:该倍半水合物具有优良的化学稳定性,特别是长期化学/物理稳定性,这使其成为制剂和临床应用合适的API候选物,该化合物,即化合物A的倍半水合物在水中具有约0.04mg/mL的溶解度。在诸如模拟胃液(pH 1.2)的低pH水环境下,可快速地溶出成为可能且可在动物和人中获得良好吸收的药物。水中的低溶解度和高结晶稳定性使得化合物A倍半水合物结晶形式特别适合药品生产中的湿法制粒和包衣方法。
WO2017/032289A1公开了化合物A倍半水合物(形式C)的制备方法,其采用异丙醇-水作为重结晶溶剂以产生化合物A的倍半水合物,然而,异丙醇对化合物A的溶解度较少。结晶前需要对化合物A的粗品进行完全溶解,如果使用异丙醇,则需要更大体积量的溶剂(大于50倍质量),会导致生产通量下降,效率降低,成本升高。
本发明人意外发现,使用乙醇作为重结晶的溶剂,则仅需要相对于化合物A的12-18倍质量体积比的乙醇,从而大大减小了反应体积,提高了生产通量。在后续的减压蒸馏(溶剂置换)中,由于加入的有机溶剂量更少,也使得蒸馏时间大大缩短,提高了生产效率。此外,发明人还发现化合物A的倍半水合物在较高温度下烘干时,容易导致结晶水丢失,导致晶型改变。而乙醇沸点较异丙醇低,在目前较低温度的烘干条件下,更容易去除,有利于原料药晶型保持和溶残控制。
本发明人经过创造性实验摸索发现,倍半水合物的晶型为形式C,当水含量(KF)小于8.0%,晶型会发生转变;而水含量高于9.5%,则会包含较多的自由水,产品容易粘连团聚从而影响后续的制剂生产。在进行合倍半水合物的产物干燥时,将产物的含水量控制在8.0~9.5%将是重要的工艺步骤。
本发明人经研究发现在化合物A倍半水合物干燥过程中,在保持一定湿度的条件下进行干燥,以实现水分吸收平衡,可确保能稳定的生产出含水量在8.0~9.5%范围产物,且晶型符合要求。
发明内容
本发明涉及一种含PARP抑制剂(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮(化合物A)倍半水合物的产物的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
(ii)补加水和晶种,诱导结晶;
(iii)减压蒸馏去除溶剂,过滤收集固体;
(iv)任选地提供一定湿度,干燥所述固体,取样,测定所述固体中的水分含量百分比:
(a)当水分含量百分比<8.0重量%时,在提供一定湿度的情况下进行干燥,以实现水分吸收平衡,获得水分含量百分比在8.0~9.5重量%范围的产物;
(b)当水分含量百分比>9.5重量%时,干燥至获得水分含量百分比在8.0~9.5重量%范围的产物;
(c)当水分含量百分比在8.0~9.5重量%之间,则该固体即为产物。
优选地,所述水分含量百分比采用卡尔费休氏容量法测定。当所述的水分含量百分比采用卡尔费休氏容量法测定时,水分含量百分比也表示为KF。
因此,优选地,步骤(iv)为任选地提供或不提供一定湿度,干燥固体,取样,测定固体中的水分含量百分比(KF):
(a)当KF<8.0重量%时,在提供一定湿度的情况下对固体进行干燥,以实现水分吸收平衡,获得KF在8.0~9.5%范围的产物;
(b)当KF>9.5重量%时,对固体进行干燥以获得KF在8.0~9.5重量%范围的产物;
(c)当水分含量百分比在8.0~9.5重量%之间时,则直接获得产物。
优选地,所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶5~40(w/v,g/ml),优选为1∶12~18(w/v,g/ml),更优选为1∶15~16(w/v,g/ml)。
优选地,所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶1.0~10.0(w/v,g/ml),优选为1∶3.0~6.0(w/v,g/ml),更优选为1∶4.0~5.0(w/v,g/ml)。
优选地,步骤(i)中的温度为40-80℃,优选为50~60℃。
优选地,步骤(i)中的醇优选为乙醇和甲醇,最优选为乙醇。优选地,步骤(iv)中,提供一定湿度的方式包括但不限于在干燥容器中放置水或水溶液;或鼓入水蒸气或保持湿度的其他方式。
优选地,步骤(iv)所述的干燥所述固体为真空干燥。
优选地,步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的温度为25~45℃。
优选地,步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的时间为2~240h;更优选2~120h;更优选2~8小时。
优选地,步骤(iv)(a)中提供一定湿度的方式包括但不限于在干燥容器中放置水或水溶液;或鼓入水蒸气或保持湿度的其他方式。
优选地,所述的水溶液为不挥发的无机盐水溶液。
优选地,所述的无机盐选自但不限于氯化钠,氯化钾,硫酸钠,硫酸钾。
优选地,所述湿度>50%。
优选地,步骤(iv)(a)所述的水分吸收平衡时干燥的温度为25~45℃。
优选地,步骤(iv)(a)所述的水分吸收平衡时干燥为烘箱常压干燥或密闭环境干燥。
优选地,步骤(iv)(a)所述的水分吸收平衡的时间为24~120小时。
优选地,步骤(iv)(b)所述的干燥为真空干燥。
优选地,步骤(iv)(b)所述的干燥温度为25~35℃。
优选地,步骤(iv)(b)所述的干燥时间为1~5小时。
本发明所述的8.0~9.5重量%的水分含量是指样品(产物)中所有形式的水含量的总和,其包含结晶水以及部分微量的游离水。
优选地,所述的水含量通过KF方法测试,使用梅特勒-托利多卡尔费休容量水分滴定仪进行测定,测试的水含量结果包括结晶水和少量游离水。
本发明所述的制备方法是一种可用于大量生产制备包含化合物A的倍半水合物的产物工艺。该方法存在多个创新之处:
(a)、采用乙醇替换现有技术中的异丙醇减少了反应溶剂的体积,提高了生产通量,缩短蒸馏时间,提高生产效率。
(b)、采用乙醇作为重结晶溶剂相比于异丙醇烘干温度更低,减少在干燥过程中结晶水的流失,抑制了晶型的改变。
(c)、通过摸索发现在进行倍半水合物干燥时,将倍半水合物的含水量控制在8.0~9.5重量%是重要的工艺条件。
(d)、在保持一定湿度的条件下进行干燥(如在干燥容器中放置水或水溶液;或鼓入水蒸气等),以实现水分吸收平衡,可确保能稳定地生产出含水量在8.0~9.5重量%范围的产物,且晶型符合要求。
附图说明
图1.是化合物A倍半水合物的X射线粉末衍射(XRPD)图
具体实施方式
本文中使用的化合物A的粗品是按照WO2017/032289A1中公开的方法获得的,该专利文献的全部内容通过引用并入本文中。
如本文所用,″水分含量百分比″是指固体中的水分(包括结晶水和少量游离水)占该固体的质量百分比。
下文意在示例性说明且着重于确保关于所使用的数字(例如,量、温度等)的准确性,但应该考虑到在本领域技术人员认知范围内的一些实验误差和偏差。除非另作说明,否则温度以℃计。下文中未注明具体条件的,均按常规条件或制造商建议的条件进行。
实施例1
化合物A的粗品(10g)在55℃下完全溶解在155mL乙醇和45mL水的混合溶液中。溶液冷却到室温后,加入水和晶种,得到悬浮液。将悬浮液搅拌老化一段时间后,再加入水,通过浓缩移除乙醇,过滤后得到的固体用水洗涤。洗涤后的固体在水存在的情况下,在35℃下真空干燥8小时(KF=10.29%,w/w),之后在30℃下真空干燥2小时获得目标产物(经测定,KF=8.65%,w/w,产率为98.46%),化合物A倍半水合物XRPD图如图1所示,其特征峰与WO2017/032289A1中化合物A倍半水合物晶型C的谱图附图7A一致。
实施例2
化合物A的粗品(10g)在55℃下完全溶解在155mL乙醇和60mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后,加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后,再加入水,通过浓缩移除乙醇,过滤后得到的固体用水洗涤。湿滤饼在水存在的情况下,在35℃下真空干燥8小时(KF=11.30%,w/w),30℃下真空干燥2小时获得目标产物(经测定,KF=8.93%,产率93.00%)。
此外,经TGA失重测定,经25.8℃升温至150℃,样品失重(产水量)8.94%,该TGA结果与WO2017/032289A1说明书表14中形式C*晶型的表征数据一致。
实施例3
化合物A的粗品(10g)在65℃下完全溶解在155mL乙醇和45mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后,加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后,再加入水,通过浓缩移除乙醇,过滤后得到的固体用水洗涤。湿滤饼和水在35℃真空干燥8小时,获得目标产物(经测定,KF=8.52%,w/w,产率93.71%)。
实施例4
化合物A的粗品(60g)在55℃下完全溶解在930mL乙醇和270mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后,加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后,再加入水,通过浓缩移除乙醇,过滤后得到的固体用水洗涤。湿滤饼被分为两部分,一部分在水存在的情况下25℃真空干燥4小时(KF=10.75%,w/w),之后,在35℃下真空干燥2小时获得BGB290倍半水合物(KF=8.89%,w/w)。另一部分在水存在的情况下45℃真空干燥120小时,获得目标产物(经测定,KF=8.76%,w/w)。
实施例5
化合物A的粗品(60g)在55℃下完全溶解在930mL乙醇和270mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后,加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后,再加入水,通过浓缩移除乙醇,过滤后得到的固体用水洗涤。湿滤饼在50℃真空干燥8小时(KF=4.5%w/w),之后在水存在的情况下45℃常压干燥120小时以进行水分吸收平衡,获得目标产物(经测定,KF=8.72%,w/w)。
实施例6
化合物A的粗品(60g)在55℃下完全溶解在930mL乙醇和270mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后,加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后,再加入水,通过浓缩移除乙醇,过滤后得到的固体用水洗涤。湿滤饼在水存在的情况下35℃真空干燥2小时(KF=10.07%,w/w),之后被分为两部分,一部分在25℃真空干燥1小时以获得化合物A倍半水合物(KF=8.78%,w/w),另一部分35℃真空干燥3小时获得目标产物(经测定,KF=8.58%,w/w)。
对比例1
化合物A的粗品(30g)在55℃下完全溶解在465mL乙醇和135mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后,再加入水,通过浓缩移除乙醇,过滤后得到的固体用水洗涤一次。湿滤饼在40℃下干燥40h后得到目标产物(经测定,KF=5.41%,w/w)。
对比例2
化合物A倍半水合物(5g)在70℃下干燥5h后得到化合物A无水合物(KF=0.8%w/w)。
由实施例1-6可知,不论是在进行湿滤饼干燥时使用水进行干燥(实施例3),或者是最初未使用水进行干燥,之后再采用水分平衡(实施例5),最终均获得了KF在8.0重量%~9.5重量%之间的含化合物A的倍半水合物的产物。而在对比例1中湿滤饼未使用水平衡,且后续也没有提供一定湿度来达到水分平衡,其最终产物的KF值仅为5.41%(w/w)。对比例2显示,在升高温度(70℃)不加湿度烘干时,产物的结晶水会失去成为无水物。
上文中已经用一般性说明、具体实施方式和试验对本发明做了详尽的描述,在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (15)
1.一种含PARP抑制剂(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮倍半水合物的产物的制备方法,其中所述制备方法包括以下步骤:
(i)使化合物A:(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的粗品溶解在醇和水的混合溶剂中,醇选自乙醇,所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶5~40(w/v,g/ml),所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶1.0~10.0(w/v,g/ml);
(ii)补加水和晶种,诱导结晶;
(iii)减压蒸馏去除溶剂,过滤收集固体;
(iv)任选地提供或不提供一定湿度,干燥所述固体,取样,测定所述固体中的水分含量百分比,其中:
(a)当水分含量百分比<8.0重量%时,在提供一定湿度的情况下对所述固体进行干燥,以实现水分吸收平衡,获得水分含量百分比在8.0~9.5重量%范围的产物;
(b)当水分含量百分比>9.5重量%时,对所述固体进行干燥以获得水分含量百分比在8.0~9.5重量%范围的产物;
(c)当水分含量百分比在8.0~9.5重量%之间时,则该固体即为产物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述水分含量百分比采用卡尔费休氏容量法测定;当所述的水分含量百分比采用卡尔费休氏容量法测定时,水分含量百分比也表示为KF。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶12~18(w/v,g/ml);和/或所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶3.0~6.0(w/v,g/ml)。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶12~18(w/v,g/ml);和/或所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶4.0~5.0(w/v,g/ml)。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶15~16(w/v,g/ml);和/或所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶3.0~6.0(w/v,g/ml)。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶15~16(w/v,g/ml);和/或所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶4.0~5.0(w/v,g/ml)。
7.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中步骤(i)的溶解粗品的温度为40-80℃。
8.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中步骤(i)的溶解粗品的温度为50~60℃。
9.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中在步骤(iv)中,提供一定湿度的方式选自在干燥容器中放置水或水溶液;或鼓入水蒸气或保持湿度的其他方式,以及它们的任意组合。
10.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中步骤(iv)中所述的干燥所述固体为真空干燥;和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的温度为25~45℃;和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的时间为2~240h。
11.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中步骤(iv)中所述的干燥所述固体为真空干燥;和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的温度为25~45℃;和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的时间为2~120h。
12.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中步骤(iv)中所述的干燥所述固体为真空干燥;和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的温度为25~45℃;和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的时间为2~8小时。
13.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中步骤(iv)(a)中提供一定湿度的方式包括在干燥容器中放置水或水溶液;或鼓入水蒸气或保持湿度的其他方式以及它们的任意组合。
14.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中在步骤(iv)(a)中,所述的水分吸收平衡时干燥的温度为25~45℃;和/或在步骤(iv)(a)中所述的干燥的持续时间为24~120小时;和/或在步骤(iv)(a)中,所述的干燥为烘箱常压干燥或密闭环境干燥。
15.根据权利要求1-2中任一项所述的方法,其中在步骤(iv)(b)中所述的干燥温度为25~35℃;和/或所述的干燥时间为1~5小时;和/或在步骤(iv)(b)中所述的干燥为真空干燥。
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