CN113603642A - 硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用 - Google Patents
硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113603642A CN113603642A CN202011276242.5A CN202011276242A CN113603642A CN 113603642 A CN113603642 A CN 113603642A CN 202011276242 A CN202011276242 A CN 202011276242A CN 113603642 A CN113603642 A CN 113603642A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxychloroquine sulfate
- crystal form
- sulfate hydrate
- hydrate
- hydroxychloroquine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 226
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 title claims abstract description 221
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 123
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 21
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 claims 3
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 24
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- -1 glidant Substances 0.000 description 2
- JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical group C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DONPBOYMUMBGCQ-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[3.3.1]nona-1(9),2,4-triene Chemical compound C1=CC(COC2)=CC2=C1 DONPBOYMUMBGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明公开了一种硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用。本发明的硫酸羟氯喹水合物，尤其是水合物的晶型B、C、D具有较好的吸湿稳定性，易于工业化生产，及后续的制剂操作，质量稳定可靠、具有较好的成药前景。
Description
技术领域
本发明涉及硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用。
背景技术
硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquine Sulfate)，化学名：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基、乙氨基]乙醇硫酸盐，CAS号为：747-36-40。硫酸羟氯喹由Winthrop公司研发，于1956年在美国首次上市，已在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。硫酸羟氯喹因其独特的作用机制和较好的安全性在风湿领域的临床应用越来越广泛。20世界90年代以后，90％以上风湿病的临床治疗均选用硫酸羟氯喹，其结构如下：
专利CN108727263A公开了硫酸羟氯喹的晶型A，该晶型在2θ值为16.9°、17.1°、17.5°、19.9°、21.3°、23.5°、23.9°、和26.7°处有特征衍射峰，其通过将羟氯喹、乙酸乙酯和/或乙醇以及质量分数为40～60％的硫酸水溶液混合结晶得到。
多晶型是同一药物分子因晶体排列与填充方式的不同，以不同晶体形式存在的现象。由于同一药物不同多晶型之间存在显着理化性质差异，如溶解度、溶出速度、生物利用度、稳定性、流动性、抗压缩性等机械性能，这些性质对药物的应用产生一定的影响。因此，深入研究硫酸羟氯喹的晶型及相关制备方法，改善硫酸羟氯喹的各方面性质是很有必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中硫酸羟氯喹的晶型吸湿性差的缺陷，而提供了一种硫酸羟氯喹水合物、其晶型及其制备方法。本发明的硫酸羟氯喹水合物，尤其是水合物的晶型B、C、D具有较好的吸湿稳定性，易于工业化生产，及后续的制剂操作，质量稳定可靠、具有较好的成药前景。
本发明提供了一种硫酸羟氯喹的水合物，所述硫酸羟氯喹的水合物为硫酸羟氯喹的一水合物、二水合物或半水合物。
本发明还提供了一种硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.1±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、15.4±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、24.2±0.2°、24.4±0.2°、25.4±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.2±0.2°、28.5±0.2°和32.0±0.2°处具有特征衍射峰。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.1±0.2°、10.3±0.2°、11.6±0.2°、12.0±0.2°、13.4±0.2°、13.9±0.2°、14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、24.4±0.2°、25.4±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.2±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.1±0.2°、29.3±0.2°、30.6±0.2°、31.0±0.2°和32.0±0.2°处具有特征衍射峰。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如表1所示：
表1
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本上如图2所示。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其差示扫描量热分析(DSC)曲线基本上如图3所示。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其热重分析(TGA)曲线在150℃之前对应失重为4.140％。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其热重分析(TGA)曲线基本上如图4所示。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其卡尔费休水分(KF)分析测定该晶型含水量为3.73％。
本发明提供了一种硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法，其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹无定型混悬在第一有机溶剂中，进行转晶，得到硫酸羟氯喹一水合物的晶型B；所述第一有机溶剂中有机溶剂为醚类溶剂、酮类溶剂、氯代烷烃类溶剂、酯类溶剂、3-甲基-1-丁醇或其组合；所述第一有机溶剂含有水，所述水的含量可为0.05-4wt％。
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法中，所述有机溶剂可为间苯二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、环己酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、3-甲基-1-丁醇或其组合。
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法中，所述硫酸羟氯喹无定型与有机溶剂的质量体积比可为15-60mg/mL，例如37.5mg/mL。
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法中，所述转晶的温度可为本领域中常规的转晶温度，例如20-40℃，例如25℃。
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法中，所述转晶的时间不做特殊限制，只要能使晶体析出即可，例如24-72小时，例如24、48或63小时。
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法中，所述悬浮可在搅拌或震荡条件下进行。
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法还可进一步包括后处理，所述的后处理可为本领域的常规后处理，例如，干燥。所述干燥的操作和条件可为本领域常规，所述干燥优选为真空干燥。所述干燥温度优选为30-60℃，例如35℃。所述干燥时间选优为18-36小时，例如24小时。
所述硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备方法还可包含如下步骤：(1)将硫酸羟氯喹晶型A的2,2,2-三氟乙醇溶液旋转蒸发除去溶剂，得到硫酸羟氯喹无定形；(2)将得到的硫酸羟氯喹无定形悬浮在所述含水的有机溶剂中进行转晶，得到硫酸羟氯喹一水合物的晶型B。所述硫酸羟氯喹晶型A与2,2,2-三氟乙醇溶液的质量体积优选为0.1-0.5g/mL，例如0.33g/mL。所述旋转蒸发温度可采用本领域中常规的此类操作常规的温度，优选为40-70℃，又例如60℃。
本发明还提供了一种硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.2±0.2°、10.0±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、17.1±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、25.6±0.2°和27.1±0.2°处具有特征衍射峰。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.2±0.2°、10.0±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、14.4±0.2°、15.2±0.2°、17.1±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、25.6±0.2°和27.1±0.2°处具有特征衍射峰。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如表2所示：
表2
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本上如图5所示。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其差示扫描量热分析(DSC)曲线基本上如图6所示。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其热重分析(TGA)曲线在150℃之前对应失重为8.176％。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其热重分析(TGA)曲线基本上如图7所示。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其卡尔费休水分(KF)分析测定该晶型含水量为7.98％。
本发明提供了一种硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的制备方法，其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹溶解在水中，进行析晶，得到硫酸羟氯喹二水合物的晶型C。
所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的制备方法中，所述硫酸羟氯喹和水的质量体积比可为0.5-2.5g/mL，例如1.3025g/mL。
所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的制备方法中，所述析晶的方式可采用本领域中常规的析晶方式，例如溶剂挥发。
所述硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的制备方法中，所述析晶的温度可为本领域中常规的析晶温度，例如10-40℃。
本发明提供了一种硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.4±0.2°、10.2±0.2°、10.6±0.2°、14.9±0.2°、15.1±0.2°、17.5±0.2°、21.1±0.2°、22.4±0.2°和24.0±0.2°处具有特征衍射峰。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.4±0.2°、10.2±0.2°、10.6±0.2°、11.5±0.2°、13.1±0.2°、14.9±0.2°、15.1±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、21.1±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.0±0.2°、26.4±0.2°和27.6±0.2°处具有特征衍射峰。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如表3所示：
表3
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图基本上如图8所示。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其差示扫描量热分析(DSC)曲线基本上如图9所示。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其热重分析(TGA)曲线在150℃之前对应失重为2.422％。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其热重分析(TGA)曲线基本上如图10所示。
在一个实施方案中，所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其卡尔费休水分(KF)分析测定该晶型含水量为2.13％。
本发明还提供了一种硫酸羟氯喹半水合物的晶型D的制备方法，其包括如下步骤：将硫酸羟氯喹二水合物的晶型C干燥，得到硫酸羟氯喹半水合物的晶型D。
所述硫酸羟氯喹半水合物的晶型D的制备方法中，所述干燥的操作和条件可为本领域常规，例如，所述干燥可为鼓风干燥。所述干燥温度可为40～70℃，例如60℃。所述干燥时间可为0.3-1小时，例如0.5小时。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述硫酸羟氯喹的水合物，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种上述硫酸羟氯喹的水合物或上述药物组合物在制备治疗治疗红斑狼疮或类风湿性关节炎的药物中的应用。
在本发明中，所述的X射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。
在本发明中，所述硫酸羟氯喹的晶型A可依据专利CN108727263A的实施例2-19合成。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的硫酸羟氯喹的水合物，尤其是水合物的晶型B、C、D具有较好的吸湿稳定性，制备方法简单可行，易于工业化生产及后续的制剂操作，质量稳定可靠、具有较好的成药前景。
术语及定义
本发明中，术语“药物组合物”是指本发明的盐酸度洛西汀晶型D与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体、赋形剂和/或介质的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的盐酸度洛西汀晶型D。
本发明中，术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的载体和稀释剂，其包括但不限于可用于人或家畜动物的任何载体、赋形剂、介质、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受给药模式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备，且可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
附图说明
图1为实施例1制得的硫酸羟氯喹无定形X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图2为实施例2制得的硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图3为实施例2制得的硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的差示扫描量热分析(DSC)曲线；
图4为实施例2制得的硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的热重分析(TGA)曲线；
图5为实施例5制得的硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图6为实施例5制得的硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的差示扫描量热分析(DSC)曲线；
图7为实施例5制得的硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的热重分析(TGA)曲线；
图8为实施例6制得的硫酸羟氯喹半水合物的晶型D的X-射线粉末衍射(XRPD)谱图；
图9为实施例6制得的硫酸羟氯喹半水合物的晶型D的差示扫描量热分析(DSC)曲线；
图10为实施例6制得的硫酸羟氯喹半水合物的晶型D的热重分析(TGA)曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所述室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃。
本发明中的检测方法：
1、X射线粉末衍射(XRPD)
采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，该仪器采用Cu-Kα照射(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟。
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
2、差示扫描量热分析(DSC)
采用TA Q2000差示扫描量热仪，N2气氛，气流流速为50mL/min，升温速度为10℃/min。
3、热重分析(TGA)
采用TA Q500热重分析仪，N2气氛，气流流速为50mL/min，升温速度为10℃/min。
4、卡尔费休水分(KF)分析
采用Mettler Toledo V 20卡尔费休水分仪，仪器经平衡与标定后，精确称取研细后的晶型B粉末样品，置于滴定池中，溶剂为单组分滴定用溶剂(无水甲醇)，搅拌5min，使其中的水分全部溶出，待卡尔费休滴定剂滴定到终点后，输入记录的样品质量。重复3次，取平均值作为测量结果，结果精确到小数点后2位。
由于检测仪器的不同和检测条件的偏差，XRPD、DSC、TGA以及KF可能存在检测误差。在甄别和确定各种晶型结构时，应当将检测误差考虑在内。
实施例1：硫酸羟氯喹无定形的制备
取3g的硫酸羟氯喹的晶型A(依据专利CN108727263A的实施例2合成)，加入9mL的2,2,2-三氟乙醇搅拌溶清，置于旋转蒸发仪上旋蒸，温度设置为60℃，转速设置为100rpm，旋干后得到标题产物。经XRPD检测产物为非晶态状态，其XRPD谱图如图1所示。
实施例2：硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入间苯二甲醚8mL(含杂质水，含水量为0.1wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为晶型B，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如下所示：
XRPD谱图如图2所示。
DSC谱图如图3所示。
TGA谱图如图4所示，显示样品在150℃之前对应失重为4.140％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1：1.04。
经卡尔费休水分(KF)分析样品含水量为3.73％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1:0.94。
水分分析结果与TGA测试结果均显示晶型B中硫酸羟氯喹与水的比例接近1:1，表示晶型B为一水合物。
实施例3：硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入3-甲基-1-丁醇8mL(含杂质水，含水量为0.1wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡24h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例4：硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入丙酮8mL(含杂质水，含水量为3wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡63h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例5：硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入苯甲醚20mL(含杂质水，含水量为0.1wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例6：硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入苯乙醚5mL(含杂质水，含水量为0.1wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例7：硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入2-甲基四氢呋喃8mL(含杂质水，含水量为2wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例8：硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入1,4-二氧六环8mL(含杂质水，含水量为2wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例9：硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入环己酮8mL(含杂质水，含水量为0.5wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡63h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例10硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入二氯甲烷8mL(含杂质水，含水量为0.1wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例11硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入1,2-二氯乙烷8mL(含杂质水，含水量为0.05wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例12硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入乙酸异丙酯8mL(含杂质水，含水量为0.2wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例13硫酸羟氯喹一水合物的晶型B的制备
取实施例1所制备的硫酸羟氯喹无定形300mg，加入碳酸二甲酯8mL(含杂质水，含水量为0.2wt％)，置于摇床，25℃，250rpm，震荡48h后过滤。过滤所得样品在35℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹一水合物的晶型B，其鉴定数据基本同实施例2。
实施例14：硫酸羟氯喹二水合物的晶型C的制备
称取5.21g硫酸羟氯喹的晶型A(依据专利CN108727263A的实施例2合成)，加入纯化水4mL搅拌溶清，过滤后室温敞口挥发，直至挥干得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹二水合物的晶型C，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如下所示：
XRPD谱图如图5所示。
DSC谱图如图6所示。
TGA谱图如图7所示，显示样品在150℃之前对应失重为8.176％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1：2.13。
经卡尔费休水分(KF)分析样品含水量为7.98％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1：2.08。
水分分析结果与TGA测试结果均显示晶型C中硫酸羟氯喹与水的比例接近1:2，表示晶型C为二水合物。
实施例15：硫酸羟氯喹半水合物的晶型D的制备
将硫酸羟氯喹二水合物的晶型C在60℃鼓风干燥箱中干燥0.5h得到标题产物。经XRPD检测产物为硫酸羟氯喹半水合物的晶型D，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的峰宽和峰高相对强度如下所示：
XRPD谱图如图8所示。
DSC谱图如图9所示。
TGA谱图如图10所示，显示样品在150℃之前对应失重为2.422％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1：0.61。
经卡尔费休水分(KF)分析样品含水量为2.13％。根据硫酸羟氯喹分子量计算对应硫酸羟氯喹与水的比例为1：0.53。
水分分析结果与TGA测试结果均显示晶型D中硫酸羟氯喹与水的比例接近1:0.5，表示晶型D为半水合物。
效果实施例1：硫酸羟氯喹不同晶型吸湿性比较
精密称取30mg左右硫酸羟氯喹晶型A(依据专利CN108727263A的实施例2合成)以及本发明的硫酸羟氯喹水合物的晶型B、C、D于DVS内置天平上，采用动态水分吸附测定仪(DVS Intrinsic，Surface Measurement Systems)进行DVS分析，温度：25℃；气体：氮气；气流：200+70sccm；湿度范围(RH％)：50-70％(因湿度大于70％出现潮解现象，故未测定更高湿度范围)；10％RH一个台阶。判断标准：10分钟内体重变化小于0.02％，且每一步的最大时间限制为360分钟。根据测试结果计算增重百分率。结果如表4所示：
表4：硫酸羟氯喹不同晶型吸湿性测试结果
| 晶型 | A | B | C | D |
| 增重(％) | 7.96 | 0.55 | 2.78 | 3.87 |
结果显示，在常规湿度范围内，本发明提供的硫酸羟氯喹水合物的晶型B、C、D吸湿性要优于晶型A，将有利于药物生产、储存、后续制剂加工等环节。
Claims (10)
1.一种硫酸羟氯喹的水合物，其特征在于，所述硫酸羟氯喹的水合物为硫酸羟氯喹的一水合物、二水合物或半水合物。
2.如权利要求1所述的硫酸羟氯喹的水合物，其特征在于，当所述硫酸羟氯喹的水合物为硫酸羟氯喹一水合物时，所述硫酸羟氯喹一水合物为晶型B，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.1±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、15.4±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、24.2±0.2°、24.4±0.2°、25.4±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.2±0.2°、28.5±0.2°和32.0±0.2°处具有特征衍射峰；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为硫酸羟氯喹二水合物时，所述硫酸羟氯喹二水合物为晶型C，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.2±0.2°、10.0±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、17.1±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、25.6±0.2°和27.1±0.2°处具有特征衍射峰；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为硫酸羟氯喹半水合物时，所述硫酸羟氯喹半水合物为晶型D，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.4±0.2°、10.2±0.2°、10.6±0.2°、14.9±0.2°、15.1±0.2°、17.5±0.2°、21.1±0.2°、22.4±0.2°和24.0±0.2°处具有特征衍射峰。
3.如权利要求2所述的硫酸羟氯喹的水合物，其特征在于，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.1±0.2°、10.3±0.2°、11.6±0.2°、12.0±0.2°、13.4±0.2°、13.9±0.2°、14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.7±0.2°、16.1±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、19.5±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、24.4±0.2°、25.4±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、27.2±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.1±0.2°、29.3±0.2°、30.6±0.2°、31.0±0.2°和32.0±0.2°处具有特征衍射峰；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.2±0.2°、10.0±0.2°、10.4±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、14.4±0.2°、15.2±0.2°、17.1±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、25.6±0.2°和27.1±0.2°处具有特征衍射峰；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图，在9.4±0.2°、10.2±0.2°、10.6±0.2°、11.5±0.2°、13.1±0.2°、14.9±0.2°、15.1±0.2°、17.5±0.2°、19.4±0.2°、21.1±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.0±0.2°、26.4±0.2°和27.6±0.2°处具有特征衍射峰。
4.如权利要求3所述的硫酸羟氯喹的水合物，其特征在于，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的2θ值和峰相对强度如下表所示：
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，其热重分析曲线在150℃之前对应失重为4.140％；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，其卡尔费休水分分析测定该晶型含水量为3.73％；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的2θ值和峰相对强度如下表所示：
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，其热重分析曲线在150℃之前对应失重为8.176％；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，其卡尔费休水分分析测定该晶型含水量为7.98％；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中的2θ值和峰相对强度如下表所示：
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，其热重分析曲线在150℃之前对应失重为2.422％；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，其卡尔费休水分分析测定该晶型含水量为2.13％。
5.如权利要求4所述的硫酸羟氯喹的水合物，其特征在于，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图2所示；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，其差示扫描量热分析曲线如图3所示；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，其热重分析曲线如图4所示；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图5所示；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，其差示扫描量热分析曲线如图6所示；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，其热重分析曲线如图7所示；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，以2θ角表示的X射线粉末衍射图如图8所示；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，其差示扫描量热分析曲线如图9所示；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，其热重分析曲线如图10所示。
6.一种如权利要求2至5中任一项所述的硫酸羟氯喹的水合物的制备方法，其特征在于，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，所述制备方法包括如下步骤：将硫酸羟氯喹无定型混悬在第一有机溶剂中，进行转晶，得到硫酸羟氯喹一水合物的晶型B；所述第一有机溶剂为醚类溶剂、酮类溶剂、氯代烷烃类溶剂、酯类溶剂、3-甲基-1-丁醇或其组合；所述第一有机溶剂含有水，所述水的含量为0.05-4wt％；
或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，所述制备方法包括如下步骤：将硫酸羟氯喹溶解在水中，进行析晶，得到硫酸羟氯喹二水合物的晶型C；
或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，所述制备方法包括如下步骤：将硫酸羟氯喹二水合物的晶型C干燥，得到硫酸羟氯喹半水合物的晶型D。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，所述第一有机溶剂为间苯二甲醚、苯甲醚、苯乙醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、环己酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、3-甲基-1-丁醇或其组合；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，所述硫酸羟氯喹无定型与第一有机溶剂的质量体积比为15-60mg/mL；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，所述悬浮在搅拌或震荡条件下进行；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，所述转晶的温度20-40℃；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，所述转晶的时间为24-72小时；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，所述制备方法还包括后处理步骤，所述后处理步骤为干燥；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，所述硫酸羟氯喹和水的质量体积比为0.5-2.5g/mL；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，所述析晶的方式为溶剂挥发；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，所述析晶的温度为10-40℃；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，所述干燥为鼓风干燥；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，所述干燥温度为40～70℃；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，所述干燥时间为0.3-1小时。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B时，所述硫酸羟氯喹与有机溶剂的质量体积比为37.5mg/mL；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型B，所述后处理为干燥时，所述干燥温度为30-60℃；所述干燥时间为18-36小时；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型C时，所述硫酸羟氯喹和水的质量体积比为1.3025g/mL；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，所述干燥温度为60℃；
和/或，当所述硫酸羟氯喹的水合物为晶型D时，所述干燥时间为0.5小时。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至5中任一项所述的硫酸羟氯喹的水合物，以及药学上可接受的载体。
10.一种如权利要求1至5中任一项所述的硫酸羟氯喹的水合物或如权利要求9所述的药物组合物在制备治疗治疗红斑狼疮或类风湿性关节炎的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011276242.5A CN113603642A (zh) | 2020-11-16 | 2020-11-16 | 硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011276242.5A CN113603642A (zh) | 2020-11-16 | 2020-11-16 | 硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113603642A true CN113603642A (zh) | 2021-11-05 |
Family
ID=78303180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011276242.5A Pending CN113603642A (zh) | 2020-11-16 | 2020-11-16 | 硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113603642A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080044390A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Xiaowei Jin | Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders |
| WO2010101649A2 (en) * | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Pablo Gastaminza | Sigma 1 receptor inhibition as a novel therapeutical approach against hepatitis c virus infection |
| RU2580656C1 (ru) * | 2014-11-20 | 2016-04-10 | Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения |
| CN111377861A (zh) * | 2018-12-28 | 2020-07-07 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 一种硫酸羟氯喹的纯化方法 |
| CN111793026A (zh) * | 2020-07-23 | 2020-10-20 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种硫酸羟氯喹及其对映体的晶型和制备方法 |
-
2020
- 2020-11-16 CN CN202011276242.5A patent/CN113603642A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080044390A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Xiaowei Jin | Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders |
| WO2010101649A2 (en) * | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Pablo Gastaminza | Sigma 1 receptor inhibition as a novel therapeutical approach against hepatitis c virus infection |
| RU2580656C1 (ru) * | 2014-11-20 | 2016-04-10 | Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения |
| CN111377861A (zh) * | 2018-12-28 | 2020-07-07 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 一种硫酸羟氯喹的纯化方法 |
| CN111793026A (zh) * | 2020-07-23 | 2020-10-20 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种硫酸羟氯喹及其对映体的晶型和制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 计周正 等: "顶空气相色谱法测定埃索美拉唑镁中的残留溶剂", 《今日药学》, vol. 27, no. 7, pages 466 - 468 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3470400A1 (en) | Crystal form of ozanimod, crystal form of hydrochloride thereof, and preparation method therefor | |
| EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| EP3891151A1 (en) | Crystalline phosphate salt of selective jak1 inhibitor upadacitinib | |
| EP4039684A1 (en) | Novel salts and polymorphs of scy-078 | |
| US9169257B2 (en) | Crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same | |
| CN116075503A (zh) | 普拉替尼的固体形式 | |
| CN108976234B (zh) | 一种依鲁替尼和糖精的共无定型物及其制备方法 | |
| CN113603642A (zh) | 硫酸羟氯喹水合物、其晶型、其制备方法及其应用 | |
| US20120196876A1 (en) | (9e)-15-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetracyclo[18.3.1.1(2.5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaene citrate salt | |
| CN111620879B (zh) | Pf-06651600马来酸盐，晶型及其制备方法 | |
| CN111620880B (zh) | Pf-06651600 dl-酒石酸盐，晶型及其制备方法 | |
| CN111732591B (zh) | Pf-06651600 l-酒石酸盐，晶型及其制备方法 | |
| EP3272734A1 (en) | Ahu377 crystal form, preparation method and use thereof | |
| CN111171031B (zh) | 一种含parp抑制剂倍半水合物产物的制备方法 | |
| CN108264465B (zh) | 盐酸达泊西汀一水合物及其制备方法和用途 | |
| CN110790791A (zh) | 一种洛铂的无水合物晶体、制备方法及药物应用 | |
| CN108727417B (zh) | 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用 | |
| CN107868117B (zh) | 司坦唑醇糖精盐及其制备方法和应用 | |
| CN111278828B (zh) | 巴瑞替尼磷酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| WO2022171117A1 (zh) | 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN111848677B (zh) | 一种alk激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用 | |
| WO2018209667A1 (zh) | 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物 | |
| CN113603673A (zh) | 一种盐酸度洛西汀的晶型、其制备方法及其应用 | |
| CN111094313B (zh) | 盐酸伊达比星一水合物的晶型 | |
| CN117886783A (zh) | 一种紫杉烷化合物的水合物晶型c及其制备方法、用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |