CN116075503A - 普拉替尼的固体形式 - Google Patents

Abstract

化合物顺式)‑N‑((S)‑1‑(6‑(4‑氟‑1H‑吡唑‑1‑基)吡啶‑3‑基)乙基)‑1‑甲氧基‑4‑(4甲基‑6‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基氨基)嘧啶‑2‑基)环己烷甲酰胺可制备成呈多种结晶固体形式的游离碱，以及呈各自具有一种或多种固体形式的多种盐形式。

Description

普拉替尼的固体形式

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年5月29日提交的美国临时专利申请第63/032,121号和于2020年7月2日提交的美国临时专利申请第63/047,353号的权益和优先权，所述临时专利申请各自的公开内容特此出于所有目的以引用的方式整体并入。

技术领域

本公开涉及可用于制备药物组合物和用于选择性抑制在转染期间重排(RET)的受体酪氨酸激酶的某些普拉替尼的固体形式和盐。

背景技术

用专门定制的抑制剂靶向致癌驱动激酶已改变对各种血液系统恶性肿瘤和实体瘤的管理。在转染期间重排(RET)的受体酪氨酸激酶为一种致癌驱动因子，其在多种癌症中被活化，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)和甲状腺乳头状癌(PTC)。致癌RET改变促进非配体依赖性的组成型RET激酶活化，从而驱动肿瘤发生(例如，在10％-20％的PTC、1％-2％的NSCLC和多种其他癌症亚型中见到RET融合)。

普拉替尼为一种高效且具选择性的RET抑制剂，其旨在经由高效和选择性靶向致癌RET改变(包括最普遍的RET融合和某些RET活化突变)来克服这些限制。普拉替尼也可称为：(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺，且具有以下化学结构：

在早期临床试验中，普拉替尼减弱RET信号传导，且在RET改变的NSCLC和MTC患者中产生持久临床反应，没有显著的脱靶毒性，为RET驱动的恶性肿瘤中的高选择性RET靶向建立初步原理验证。

化学化合物通常可形成一种或多种不同的盐和/或固体形式，包括非晶形和多晶型晶体固体形式。活性药物成分(API)的盐和固体形式可具有不同特性。需要发现和选择适合开发用于治疗各种疾病的药学上可接受的剂型的API化合物的适当盐和/或固体形式(例如API的结晶盐形式)。

普拉替尼在专利公布WO2017/079140中被公开为许多RET抑制剂化合物之一。NCT03037385下的临床试验，题为“Phase 1/2 Study of the Highly-selective RETInhibitor,Pralsetinib(BLU-667),in Patients With Thyroid Cancer,Non-Small CellLung Cancer,and Other Advanced Solid Tumors(ARROW)”。然而，治疗性化合物通常以具有不同性质的多种固体形式存在。仍然需要鉴别可用于制备包括口服剂型在内的治疗性组合物的普拉替尼的固体形式。

发明内容

在第一实施方案中，本发明涉及固体形式，和用于选择性产生(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺(本文中为化合物(I))的游离碱固体形式的多晶型物的方法。

呈各固体形式的化合物(I)的存在可通过一种或多种技术来鉴别，包括DSC、TGA、DVS和XRPD。

图1A为显示经鉴别和表征的化合物(I)的游离碱的三种结晶固体形式的示意图：无水固体形式指定为固体形式A，水合物固体形式指定为固体形式C，且固体形式C的脱水固体形式指定为固体形式B。在50℃下干燥后，固体形式C转变成脱水物，固体形式B。

在一些实施方案中，游离碱固体形式可为普拉替尼的游离碱的第一无水固体形式。指定为固体形式A的第一普拉替尼游离碱固体形式可通过以下特征中的一个或多个来鉴别：(a)在大约(±0.2度)5.0、9.7、12.7、13.6和16.1的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(b)在约205℃(±0.2度)处观察到吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图；和/或(c)根据动态蒸汽吸附(DVS)在2％-95％相对湿度之间约10％的可逆质量变化。

普拉替尼的固体形式A可为普拉替尼的游离碱的结晶无水固体形式。化合物(I)的游离碱的固体形式A可展现具有以大约以下(±0.2)的2θ度数表示的特征峰的XRPD图案：5.0、9.7、12.7、13.6和16.1，所述角度分别对应于17.8、9.1、7.0、6.5和5.5的晶格间距(埃±0.2)。化合物(I)的游离碱的固体形式A的进一步特征可在于在6.8、19.2、19.5、23.1的角度(2θ±0.2)处具有额外衍射的XRPD，所述角度分别对应于13.0、4.6、4.5和3.8的晶格间距(埃±0.2)。图3A、图20B和图22A为从普拉替尼的游离碱的固体形式A的样品获得的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物(I)的游离碱的固体形式为在表1A的相同或基本上相同的角度(2θ±0.2)处包括峰和对应晶格间距(埃±0.2)如下的XRPD图案A：

表1A

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			4.95	17.82	62
9.74	9.07	29
			12.71	6.96	48
13.62	6.50	100
			16.06	5.52	39

在一些实施方案中，化合物(I)的游离碱的固体形式A的特征在于在约205℃处观察到吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图(±0.2度)；和/或根据动态蒸汽吸附(DVS)在2％-95％相对湿度之间约10％的可逆质量变化。图3B为DSC/TGA热谱图且图20A为从普拉替尼的游离碱的固体形式A的样品获得的DVS等温线图。普拉替尼的游离碱的固体形式A的特征可在于在约205℃处观察到吸热事件(±0.2度)的DSC热谱图。普拉替尼的游离碱的固体形式A根据DVS在2％-95％相对湿度之间约10％的可逆质量变化。化合物(I)的游离碱的固体形式A可为通过包括选自由以下组成的组的步骤的方法获得的固体形式：(a)在醇、丙酮或ACN中形成浆液；(b)在IPA和1-丙醇中蒸发结晶和冷却结晶；和(c)在丙酮：水中再结晶。普拉替尼的固体形式A也可通过以下获得：在适合形成固体形式A的条件下(例如于醇、诸如IPA中的浆液)加热呈固体形式B的普拉替尼游离碱的样品至至少约190℃；或在适合形成固体形式A的条件下(例如于醇、丙酮或ACN中的浆液)加热呈固体形式C的普拉替尼游离碱的样品至至少约190℃。

在一些实施方案中，游离碱固体形式可为普拉替尼的游离碱的第二种无水固体形式。指定为固体形式B的第二种普拉替尼游离碱固体形式可通过以下一个或多个特征来鉴别：(a)在大约(±0.2度)5.9、8.8、11.6、14.7和19.5的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案；和/或(b)包括在约149℃(±0.2度)下起始的吸热，接着162℃(±0.2度)下起始的放热在，和在约205℃(±0.2度)下起始的熔化的DSC热谱图。

化合物(I)的游离碱的固体形式B展现具有以大约以下(±0.2)的2θ度数表示的特征峰的XRPD图案：5.9、8.8、11.6、14.7和19.5，所述角度分别对应于15.0、10.0、7.6、6.0和4.6的晶格间距(埃±0.2)。化合物(I)的游离碱的固体形式B的进一步特征可在于在17.0、17.6和22.2的角度(2θ±0.2)处具有额外衍射的X射线粉末衍射(XRPD)，所述角度分别对应于5.2、5.0和4.0的晶格间距(埃±0.2)。图4A、图22B和图23B为从普拉替尼的游离碱的固体形式B的样品获得的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物(I)的游离碱的固体形式为在表2A的相同或基本上相同的角度(2θ±0.2)处包括峰和对应晶格间距(A±0.2)如下的XRPD图案B：

表2A

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.89	14.99	100
8.81	10.03	28
			11.58	7.64	33
14.73	6.01	23
			19.45	4.56	13

普拉替尼的游离碱的结晶无水固体形式B的特征可在于DSC热谱图包括在约149℃(±0.2度)下起始的吸热，接着在162℃(±0.2度)下起始的放热和在约205℃(±0.2度)下起始的熔化。化合物(I)的游离碱的固体形式B可为通过包括以下的步骤的方法获得的固体形式：加热呈固体形式C的普拉替尼游离碱的样品至约150℃。图4B为呈固体形式C的普拉替尼游离碱的样品的DSC和TGA热谱图，用于获得图4A中的XRPD图案。图23A为从普拉替尼的游离碱的固体形式B的样品获得的DVS等温线图。

在一些实施方案中，游离碱固体形式可为普拉替尼的游离碱的水合固体形式。指定为固体形式C的水合物普拉替尼游离碱固体形式可通过以下一个或多个特征来鉴别：(a)在大约(±0.2度)5.8、8.7、11.0、13.6和20.2的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(b)起始发生在122°(±0.2度)、127°(±0.2度)和206°(±0.2度)下的差示扫描量热法(DSC)热谱图；和/或(c)具有约3wt.％观察质量损失的TGA。

化合物(I)的游离碱的固体形式C可展现具有以大约以下(±0.2)的2θ度数表示的特征峰的XRPD图案：5.8、8.7、11.0、13.6和20.2，所述角度分别对应于15.2、10.2、8.1、6.5和4.4的晶格间距(埃±0.2)。化合物(I)的游离碱的固体形式C的进一步特征可在于在11.6、14.5、22.2和23.2的角度(2θ±0.2)处具有额外衍射的X射线粉末衍射(XRPD)，所述角度分别对应于7.6、6.1、4.0和3.8的晶格间距(埃±0.2)。化合物(I)的固体形式C可具有图5A中所示的XRPD图案。图5A、图21B和图22C为从普拉替尼的游离碱的固体形式C的样品获得的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物(I)的游离碱的固体形式为在如表3A中所示的相同或基本上相同的角度(2θ±0.2)处包括XRPD峰和对应晶格间距(A±0.2)如表3A中所示的XRPD图案C：

表3A

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.81	15.21	100
8.69	10.17	32
			10.96	8.06	60
13.56	6.52	48
			20.19	4.39	29

普拉替尼的固体形式可为描述为固体形式C的普拉替尼的游离碱的结晶水合固体形式，其具有通过DSC和/或TGA分析测定的某些特征。在一些实施方案中，化合物(I)的游离碱的固体形式C的特征在于起始发生在122°、127°和206°下的差示扫描量热法(DSC)热谱图(例如图5B)。化合物(I)的游离碱的固体形式C的TGA可具有相关的约3wt.％观察质量损失(例如图5B)。普拉替尼的游离碱的结晶水合固体形式的特征可在于在约122(±0.2度)、127(±0.2度)和206℃(±0.2度)处观察到多个吸热事件的DSC热谱图。图5B为从普拉替尼的游离碱的固体形式C的样品获得的DSC/TGA热谱图。图21A为从普拉替尼的游离碱的固体形式C的样品获得的DVS等温线。普拉替尼的游离碱的结晶无水固体形式根据DVS在2％-95％相对湿度之间约1.4％的可逆质量变化。普拉替尼的游离碱的固体形式C可通过使呈无水固体形式的普拉替尼游离碱的样品形成浆液且接着再结晶获得(例如使普拉替尼游离碱固体形式A在水和甲醇中形成浆液，接着在丙酮/IPA/甲醇和水中再结晶以获得普拉替尼游离碱的水合结晶固体形式C)。

申请人已发现普拉替尼的游离碱的大量额外固体形式。图1B为展示除图1A中所示的化合物(I)的游离碱的固体形式外，化合物(I)的游离碱的额外固体形式和可用于制备这些固体形式的方法的示意图。图2为总结普拉替尼的游离碱的固体形式的特征的表。

固体形式D、F和G的特征可分别在于XRPD图案D(图6)、图案F(图7A)和图案G(图8A)，且使用甲醇：氯仿1：1浆液法获得。通过在真空中干燥和加热至50℃，可将呈固体形式D的普拉替尼游离碱转变成固体形式F(固体形式D的去溶剂化物1)或固体形式G(固体形式D的去溶剂化物2)。这些固体形式可随后进一步转化成无水固体形式B(例如通过加热至140℃)。

固体形式I、O和N的特征可分别在于XRPD图案I(图10A)、图案O(图16)和图案N(图15)，且使用THF方法获得。呈固体形式I的普拉替尼游离碱的特征可在于XRPD图案I且可通过普拉替尼游离碱在THF/庚烷中的反溶剂再结晶以及在THF中缓慢冷却获得(产生与固体形式O的混合物)。固体形式O的特征可在于XRPD图案O，且可通过在THF中缓慢冷却呈与固体形式I的混合物获得。固体形式N的特征可在于XRPD图案N且可通过在THF中快速冷却获得。

固体形式J、K和M的特征可分别在于XRPD图案J(图11)、图案K(图12A)和图案M(图14A)，且使用多种反溶剂方法获得。呈固体形式J的普拉替尼游离碱的特征可在于XRPD图案J且可从THF/环己烷中的反溶剂再结晶获得。固体形式K的特征可在于XRPD图案K，且可从DMSO/水反溶剂再结晶获得。固体形式M的特征可在于XRPD图案M且可通过进一步干燥从DMSO:水中的反溶剂结晶获得的固体形式K样品获得。

固体形式L和P的特征分别在于XRPD图案L(图13A)和图案P(图17)，且使用多种反溶剂方法获得。呈固体形式L的普拉替尼游离碱的特征可在于XRPD图案L且可从甲醇/水中的反溶剂再结晶获得。固体形式P的特征可在于XRPD图案P，且可通过甲醇中快速冷却至0℃，接着停滞冷却至-20℃获得。

固体形式Q的特征可在于XRPD图案Q(图18A)且可通过1.4-二噁烷中冷却获得。

普拉替尼的游离碱也可形成固体形式H，其特征在于XRPD图案H(图9A)。

固体形式E可从固体形式B(无水)于MtBE中的浆液获得。

还提供普拉替尼的游离碱的非晶形形式，包括提供图19A的XRPD图案的组合物。

在第二实施方案中，本发明还涉及呈无水或含水形式的化合物(I)的盐形式，以及呈这些盐的其多种多晶型固体形式的化合物(I)的盐形式。化合物(I)的盐包括使用选自由以下组成的组的抗衡离子形成的某些盐形式：苯磺酸(BSA)(例如呈特征在于图44中所示的XRPD图案18-A或18-B的固体形式)、甲烷磺酸(MSA)(例如呈普拉替尼MSA盐组合物的固体形式，其特征在于图43A中的XRPD图案2-B、图43C中的2-A或2-B、图43E中的2-C或图43D中的2-D)、氢溴酸(HBr)(例如呈特征在于图45A中所示的XRPD图案19-A、图45C中所示的图案19-A或19-B或19-C或图45D中所示的图案19-C的固体形式)或硝酸(HNO3)(例如呈特征在于图46A中所示的XPRD图案20-A的固体形式)。图3-A提供从普拉替尼的柠檬酸盐的固体形式3-A获得的XRPD图案。图40A和图40B提供从普拉替尼的富马酸盐的多种固体形式获得的XRPD图案(即，来自图40A中的固体形式4-A和4-C的样品的XRPD图案和从普拉替尼的富马酸盐的固体形式4-B和4-D的样品获得的XRPD图案)。图41为从呈本文中指定为固体形式6-A的固体形式的普拉替尼的糖精盐的样品获得的XRPD图案。图42为从普拉替尼的龙胆酸盐的固体形式7-A获得的XRPD图案。图32为从普拉替尼的马来酸盐的固体形式8-A获得的XRPD图案。图33A为从普拉替尼的草酸盐的固体形式9-A获得的XRPD图案。图34A为从普拉替尼的水杨酸盐的固体形式10-A获得的XRPD图案。图29A和图30为从普拉替尼的戊二酸盐的固体形式11-A和11-B(分别)获得的XRPD图案。图35A和图35G为从普拉替尼的硫酸盐的固体形式12-A和12-G(分别)获得的XRPD图案。图36A为从普拉替尼的酒石酸盐的固体形式13-A获得的XRPD图案。图36E展示从普拉替尼的酒石酸盐的固体形式13-A、13-B和13-C获得的XRPD图案。图28A为从普拉替尼的磷酸盐的固体形式14-A获得的XRPD图案。图31A为从普拉替尼的琥珀酸盐的固体形式15-A获得的XRPD图案。图37A为从普拉替尼的脲盐的固体形式16-A获得的XRPD图案。图47为从普拉替尼的槲皮素二水合物(QD)盐的固体形式17-A获得的XRPD图案。

在一些实施方案中，普拉替尼的盐酸盐可为选自包含固体形式5-A、固体形式5-B和/或固体形式5-C的HCl盐的结晶固体形式(例如通过干燥化合物(I)的HCl盐的固体形式5-B获得)。普拉替尼盐酸(HCl)盐可制备成特征在于图27A中的XRPD图案5-A、图27C中的XRPD图案5-B和图27E中的XRPD图案5-C的固体形式。

举例而言，指定为固体形式5-A的普拉替尼HCl盐固体形式可通过在大约(±0.2度)5.0°、6.1°、9.1°、9.9°和14.7°的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案鉴别。化合物(I)的HCl盐的固体形式5-A可展现具有以大约以下(±0.2)的20度数表示的特征峰的XRPD图案：5.0°、6.1°、9.1°、9.9°和14.7°，分别对应于17.6、14.5、9.7、9.0和6.0的晶格间距(埃±0.2)。化合物(I)的HCl盐的固体形式5-A的进一步特征可在于在13.8、15.3、17.2、18.1、19.6、20.3、20.7、21.8、24.2、25.6和26.3的角度(2θ±0.2)处具有额外衍射的X射线粉末衍射(XRPD)，所述角度分别对应于6.4、5.8、5.2、4.9、4.5、4.4、4.3、4.1、3.7、3.5和3.4的晶格间距(埃±0.2)。

化合物(I)的HCl盐的固体形式5-A可具有图27A中所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物(I)的盐酸盐的固体形式为在表17A的相同或基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有峰和对应晶格间距(A±0.2)如下的XRPD图案5-A：

表17A

在一些实施方案中，化合物(I)的HCl盐的固体形式5-A的DSC的特征在于非常广泛的吸热，其中起始温度为70.9℃且急剧吸热在240.5°下。

举例而言，指定为固体形式5-B的普拉替尼HCl盐固体形式可通过在大约(±0.2度)6.1、8.9、9.5、15.0和16.6的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案鉴别。化合物(I)的HCl盐的固体形式5-B可展现具有以大约以下(±0.2)的2θ度数表示的特征峰的XRPD图案：6.1、8.9、9.5、15.0和16.6，分别对应于14.5、9.9、9.3、5.9和5.3的晶格间距(埃±0.2)。化合物(I)的HCl盐的固体形式5-B的进一步特征可在于在17.2、17.9、18.4、19.8、25.8和28.3的角度(2θ±0.2)处具有额外衍射的X射线粉末衍射(XRPD)，所述角度分别对应于5.2、5.0、4.8、4.5、3.5和3.3的晶格间距(埃±0.2)。

化合物(I)的HCl盐的固体形式5-B可具有图27C中所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物(I)的盐酸盐的固体形式为在表18A的相同或基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有峰和对应晶格间距(A±0.2)如下的XRPD图案5-B：

表18A

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			6.10	14.47	56
8.90	9.93	100
			9.54	9.26	22
15.02	5.89	6
			16.64	5.32	15
17.19	5.15	7
			17.89	4.95	13
18.41	4.82	8
			19.80	4.48	6
25.82	3.45	21
			26.83	3.32	36

在一些实施方案中，化合物(I)的HCl盐的固体形式5-B的TGA/DSC的特征在于约3wt.％(例如3.4wt.％)的初始质量损失，与广泛吸热相关，其中起始为约89℃(例如88.7℃)且熔化起始为约244℃(例如244.2℃)。

举例而言，指定为固体形式5-C的普拉替尼HCl盐固体形式可通过在大约(±0.2度)6.4°、8.5°、8.9°、9.6°和17.3°的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案鉴别。化合物(I)的HCl盐的固体形式5-C可展现具有以大约以下(±0.2)的2θ度数表示的特征峰的XRPD图案：6.4°、8.5°、8.9°、9.6°和17.3°，分别对应于13.9、10.4、9.9、9.2和5.1的晶格间距(埃±0.2)。化合物(I)的HCl盐的固体形式5-C的进一步特征可在于在11.5、16.7和19.2的角度(2θ±0.2)处具有额外衍射的X射线粉末衍射(XRPD)，所述角度分别对应于7.7、5.3、4.6的晶格间距(埃±0.2)。

化合物(I)的HCl盐的固体形式5-C可具有图27E中所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物(I)的盐酸盐的固体形式为在表18C的相同或基本上相同的角度(2θ±0.2)处具有峰和对应晶格间距(A±0.2)如下的XRPD图案5-C：

表18C

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.99	14.75	6
6.38	13.85	42
			8.49	10.40	55
8.92	9.91	100
			9.60	9.21	48
11.51	7.68	9
			12.70	6.97	8
15.89	5.57	5
			16.74	5.29	21
17.34	5.11	28
			19.19	4.60	9
21.00	4.23	7
			26.88	3.31	7

在一些实施方案中，化合物(I)的HCl盐的固体形式5-C的TGA的特征在于3.4wt.％的初始质量损失和2wt.％的第二个质量损失事件。在一些实施方案中，化合物(I)的HCl盐的固体形式5-C的DSC的特征在于起始为86.8℃、224.1℃和241.7℃。

附图说明

图1A为普拉替尼的游离碱的某些无水和水合固体形式的示意图。

图1B为显示普拉替尼的游离碱的额外固体形式的示意图。

图2为总结普拉替尼的游离碱的多种固体形式的特征的表。

图3A为指定为图案A的XPPD图案，其从指定为固体形式A的普拉替尼游离碱获得，4-40°2θ。

图3B显示图3A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从指定为固体形式A的普拉替尼游离碱的样品获得。

图4A为指定为图案B的XPPD图案，其从指定为固体形式B的普拉替尼游离碱获得。

图4B显示DSC和TGA热谱图，其从呈指定为固体形式B的固体形式的普拉替尼游离碱获得。

图5A为指定为图案C的XPPD图案，其从指定为固体形式C的普拉替尼游离碱获得，4-40°2θ。

图5B示出图4A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从指定为固体形式C的普拉替尼游离碱获得。

图6为指定为图案D的XPPD图案，其从指定为固体形式D的普拉替尼游离碱获得。

图7A为指定为图案F的XPPD图案，其从指定为固体形式F的普拉替尼游离碱获得。

图7B示出图7A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从指定为固体形式F的普拉替尼游离碱获得。

图8A为指定为图案G的XPPD图案，其从指定为固体形式G的普拉替尼游离碱获得。

图8B示出图8A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从指定为固体形式G的普拉替尼游离碱获得。

图9A为指定为图案H的XPPD图案，其从指定为固体形式H的普拉替尼HCl盐获得。

图9B示出图9A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从指定为固体形式H的普拉替尼HCl盐获得。

图10A为指定为图案I的XPPD图案，其从指定为固体形式I的普拉替尼HCl盐获得。

图10B示出图10A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从指定为固体形式I的普拉替尼HCl盐获得。

图11为指定为图案J的XPPD图案，其从指定为固体形式J的普拉替尼游离碱获得。

图12A为指定为图案K的XPPD图案，其从指定为固体形式K的普拉替尼游离碱获得。

图12B示出图12A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从指定为固体形式K的普拉替尼游离碱获得。

图13A为指定为图案L的XPPD图案，其从指定为固体形式L的普拉替尼游离碱获得。

图13B示出图13A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从指定为固体形式L的普拉替尼游离碱获得。

图13C示出指定为来自固体形式C的图案C与从指定为固体形式L的普拉替尼游离碱获得的图案L的XPPD图案的重叠图。

图14A为指定为图案M的XPPD图案，其从指定为固体形式M的普拉替尼游离碱获得。

图14B示出图14A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从指定为固体形式M的普拉替尼游离碱获得。

图15为指定为图案N的XPPD图案，其从指定为固体形式N的普拉替尼游离碱获得。

图16为指定为图案O的XPPD图案，其从指定为固体形式O的普拉替尼游离碱获得。

图17为指定为图案P的XPPD图案，其从指定为固体形式P的普拉替尼游离碱获得。

图18A为指定为图案Q的XPPD图案，其从指定为固体形式Q的普拉替尼游离碱获得。

图18B展示图18A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从指定为固体形式Q的普拉替尼游离碱获得。

图19A为从非晶形普拉替尼游离碱获得的XPPD图案。

图19B示出图19A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从非晶形普拉替尼游离碱获得。

图20A为呈固体形式A的普拉替尼游离碱的样品的DVS等温线。

图20B示出在图20A中所示的DVS等温线测量之前(1)和之后(2)从普拉替尼游离碱的样品获得的XRPD图案。

图21A为呈固体形式C的普拉替尼游离碱的样品的DVS等温线。

图21B示出在图21A中所示的DVS等温线测量之前(1)和之后(2)从普拉替尼游离碱的样品获得的XRPD图案。

图22A示出在湿度暴露一周(75％ RH，在40℃下，一周)之前(1)和之后(2)从呈固体形式A的普拉替尼游离碱的样品获得的XRPD图案。

图22B示出在湿度暴露一周(75％ RH，在40℃下，一周)之前(1)和之后(2)从呈固体形式B的普拉替尼游离碱的样品获得的XRPD图案。

图22C示出在湿度暴露一周(75％ RH，在40℃下，一周)之前(1)和之后(2)从呈固体形式C的普拉替尼游离碱的样品获得的XRPD图案。

图23A为从呈固体形式B的普拉替尼游离碱的样品获得的DVS等温线。

图23B示出在图23A中所示的DVS测量之前(顶部迹线)和之后(底部迹线)从呈固体形式C的普拉替尼游离碱的样品获得的XRPD图案。

图24为总结呈多种普拉替尼盐获得的固体形式的某些物理特征的表。

图25为总结呈多种普拉替尼盐获得的固体形式的某些物理特征的表。

图26A为总结呈多种普拉替尼盐获得的固体形式的某些物理特征的表。

图26B为总结呈多种普拉替尼盐获得的固体形式的某些物理特征的表。

图27A为从呈固体形式5-A的普拉替尼的盐酸盐获得的XRPD图案。

图27B示出固体形式5-A的DSC。

图27C为从呈固体形式5-B的普拉替尼的盐酸盐获得的XRPD图案。

图27D示出固体形式5-B的TGA/DSC。

图27E为从呈固体形式5-C的普拉替尼的盐酸盐获得的XRPD图案。

图27F示出固体形式5-C的TGA/DSC。

图28A为从呈固体形式14-A的普拉替尼的磷酸盐获得的XRPD图案。

图28B示出图28A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从呈固体形式14-A的普拉替尼的磷酸盐获得。

图28C为从呈固体形式14-A的普拉替尼的磷酸盐的样品获得的DVS等温线。

图29A为从呈固体形式11-A的普拉替尼的戊二酸盐获得的XRPD图案。

图29B示出图29A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从呈固体形式11-A的普拉替尼的戊二酸盐获得。

图29C为从呈固体形式11-A的普拉替尼的戊二酸盐的样品获得的DVS等温线。

图30为从呈固体形式11-B的普拉替尼的戊二酸盐获得的XRPD图案。

图31A为从呈固体形式15-A的普拉替尼的琥珀酸盐获得的XRPD图案。

图31B示出图31A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从呈固体形式15-A的普拉替尼的琥珀酸盐获得。

图31C为从呈固体形式15-A的普拉替尼的琥珀酸盐的样品获得的DVS等温线。

图32为从呈固体形式8-A的普拉替尼的马来酸盐获得的XRPD图案。

图33A为从呈固体形式9-A的普拉替尼的草酸盐获得的XRPD图案。

图33B示出图33A中测试的物质的DSC和TGA热谱图，其从呈固体形式9-A的普拉替尼的草酸盐获得。

图34A为从呈固体形式10-A的普拉替尼的水杨酸盐获得的XRPD图案。

图34B示出图34A中测试的物质的DSC热谱图，其从呈固体形式10-A的普拉替尼的水杨酸盐获得。

图34C示出图34A中测试的物质的DSC热谱图，其从呈固体形式10-A和10-B的普拉替尼的水杨酸盐获得。

图35A为从呈固体形式12-A的普拉替尼的硫酸盐获得的XRPD图案。

图35B示出从呈固体形式12-A的普拉替尼的硫酸盐获得的DSC热谱图。

图35C示出从呈固体形式12-B的普拉替尼的硫酸盐获得的DSC热谱图。

图35D示出从呈固体形式12-C的普拉替尼的硫酸盐获得的DSC热谱图。

图35E示出从呈固体形式12-E的普拉替尼的硫酸盐获得的DSC热谱图。

图35F示出从呈固体形式12-H的普拉替尼的硫酸盐获得的DSC热谱图。

图35G示出从来自硫酸盐的定性水溶性的残留固体获得的XRPD图案(1)和从呈固体形式12-G的普拉替尼的硫酸盐获得的XPRD图案12-G(2)。

图36A为从呈固体形式13-A的普拉替尼的酒石酸盐获得的XRPD图案。

图36B示出从呈固体形式13-A的普拉替尼的硫酸盐获得的DSC热谱图。

图36C示出从呈固体形式13-B的普拉替尼的硫酸盐获得的DSC热谱图。

图36D示出从呈固体形式13-C的普拉替尼的硫酸盐获得的DSC热谱图。

图36E示出从来自酒石酸盐的定性水溶性的残留固体(1)和固体形式13-A(2)、固体形式13-B(3)和固体形式13-C(4)的普拉替尼酒石酸盐获得的XRPD图案。

图37A为从以下各者获得的XRPD图案：脲(1)、普拉替尼游离碱图案FB-A(2)、游离碱图案FB-C(3)和在由游离碱和脲呈湿饼从MeOH共蒸发后(4)、干燥固体(5)和暴露于97％RH后(6)产生的固体(呈固体形式16-A的普拉替尼的脲盐形式)。

图37B示出从呈固体形式16-A的普拉替尼的脲盐获得的DSC热谱图。

图38A为从呈固体形式1-A的普拉替尼的丙酮酸盐获得的XRPD图案。

图38B为呈固体形式1-B的普拉替尼的丙酮酸盐的XRPD图案，其从由游离碱和丙酮酸在EtOAc中呈湿饼(1)、干燥固体(2)和暴露于97％ RH后(3)产生的固体获得，

图39为呈固体形式3-A的普拉替尼的柠檬酸盐的XRPD图案，其从由游离碱和柠檬酸在IPA:水(:1vol)中呈湿饼(1)和干燥固体(2)产生的固体获得。

图40A为呈固体形式4-A的普拉替尼的富马酸盐的XRPD图案和从呈固体形式4-C的普拉替尼的富马酸盐获得的XRPD图案，其从由游离碱和富马酸在EtOH中呈湿饼(1)、干燥固体(2)和暴露于97％RH后(3)产生的固体获得。

图40B为从呈固体形式4-B的普拉替尼的富马酸盐获得的XRPD图案和从呈固体形式4-D的普拉替尼的富马酸盐获得的XRPD图案，其从由游离碱和富马酸在IPA:水(9:1vol)中呈湿饼(1)、干燥固体(2)和暴露于97％ RH后(3)产生的固体获得。

图41为从呈固体形式6-A的普拉替尼的糖精盐获得的XRPD图案，其从由游离碱和糖精在EtOAc中呈湿饼(1)、干燥固体(2)和暴露于97％ RH后(3)产生的固体获得。

图42为从呈固体形式7-A的普拉替尼的龙胆酸盐获得的XRPD图案(5)，显示从龙胆酸(1)、游离碱图案FB-A(2)、游离碱图案FB-C(3)和游离碱与龙胆酸呈于MtBE(4)、EtOAc(5)和IPAc(6)中的湿饼获得的XRPD图案。

图43A为从呈固体形式2-B的普拉替尼的甲磺酸盐获得的XRPD图案。

图43B示出从呈固体形式2-B的普拉替尼的甲磺酸盐获得的TGA/DSC热谱图。

图43C为呈固体形式2-A的普拉替尼的甲磺酸盐的XRPD图案和从呈固体形式2-B的普拉替尼的甲磺酸盐获得的XRPD图案，其从通过于EtOH中湿(1)和干燥(2)下用MSA筛选获得。

图43D为在(1)和(2)中呈固体形式2-B的普拉替尼的甲磺酸盐的XRPD图案和从呈固体形式2-D的普拉替尼的甲磺酸盐获得的XRPD图案(3)，其通过于EtOAc中湿(1)、干燥(2)和湿度(3)下用MSA筛选获得。

图43E为呈固体形式2-C的普拉替尼的甲磺酸盐的XRPD图案(1)，其通过于IPA:水(9:1vol)中湿(1)和干燥(2)下用MSA筛选获得。

图44为在(1)和(2)中呈固体形式18-A的普拉替尼的BSA盐的XRPD图案和从呈固体形式18-B的普拉替尼的甲磺酸盐获得的XRPD图案(3)，其通过用BSA湿饼(1)、IPA:水(9:1vol)、干燥固体(2)和湿度(3)条件筛选获得。

图45A为从呈固体形式19-A的普拉替尼的HBr盐获得的XRPD图案。

图45B示出从呈固体形式19-A的普拉替尼的HBr盐获得的TGA和DSC热谱图。

图45C为从呈固体形式19-A的普拉替尼的HBr盐(1)、呈固体形式19-B的普拉替尼的HBr盐(2)获得的XRPD图案，和从呈固体形式19-C的普拉替尼的HBr盐获得的XRPD图案(3)，其从由通过于(1)EtOH、(2)EtOAc和(3)IPA:水(9:1vol)中用HBr筛选获得的湿固体获得。

图45D为从呈固体形式19-C的普拉替尼的HBr盐获得的XRPD图案。

图45E示出从呈固体形式19-C+D的普拉替尼的HBr盐获得的TGA和DSC热谱图。

图46A为从呈固体形式20-A的普拉替尼的硝酸盐获得的XRPD图案。

图46B示出从呈固体形式20-A的普拉替尼的HBr盐获得的TGA/DSC热谱图。

图47为呈固体形式17-A的普拉替尼的槲皮素二水合物(QD)盐的XRPD图案，从由游离碱和槲皮素二水合物在呈湿饼自MeOH共蒸发后(4)、干燥固体(5)和暴露于97％ RH后(6)产生的固体获得。

图48示出从呈固体形式11-A的普拉替尼的戊二酸盐获得的TGA/DSC热谱图。

具体实施方式

生物活性化合物(I)，也称为普拉替尼，或如下所示的(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺，可制备成游离碱的固体形式或呈各种盐形式。

普拉替尼也可称为CAS号：2097132-94-8，顺式-N-{(1S)-1-[6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]乙基}-1-甲氧基-4-{4-甲基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}环己烷1-甲酰胺，或BLU-667，且可包括游离碱或其盐形式。普拉替尼的人类临床试验包括将普拉替尼施用至被诊断患有不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)或甲状腺髓样癌(MTC)(例如NCT04204928)的患者、被诊断患有RET融合阳性、转移性非小细胞肺癌(例如NCT04222972)的患者和被诊断患有甲状腺髓样癌、RET改变的NSCLC和其他RET改变的实体瘤(例如NCT03037385)的患者。

当单独使用时，术语“固体形式A”是指普拉替尼的结晶多晶型固体形式A。术语“固体形式A”、“形式A”、“普拉替尼的形式A”、“((顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的形式A”或“化合物(I)的形式A”可互换使用。形式A可通过例如单独的XRPD或XRPD与DSC、DVS和TGA中的任一者或多者组合来表征。形式A为无水的。

当单独使用时，术语“固体形式B”是指普拉替尼的结晶多晶型固体形式B。术语“固体形式B”、“形式B”、“普拉替尼的形式B”、“((顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的形式B”或“化合物(I)的形式B”可互换使用。形式B可通过例如单独的XRPD或XRPD与DSC、DVS和TGA中的任一者或多者组合来表征。形式B为脱水物。

当单独使用时，术语“固体形式C”是指普拉替尼的结晶多晶型固体形式C。术语“固体形式C”、“形式C”、“普拉替尼的形式C”、“((顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的形式C”或“化合物(I)的形式C”可互换使用。形式C可通过例如单独的XRPD或XRPD与DSC、DVS和TGA中的任一者或多者组合来表征。形式C为水合物。

如本文所用，“结晶”是指具有晶体结构的固体，其中单个分子具有高度均匀的规则锁定化学构型。

如本文所用，“无水”是指在晶格中基本上不包含水，例如，如由卡尔费雪(KarlFisher，KF)确定，小于1重量％，或由另一定量分析确定，小于1重量％的结晶形式。

如本文所用，术语“水合物”是指在晶体结构内含有化合物(I)且并入化学计量或非化学计量的量的水的结晶固体形式。“脱水物”是指含有化合物(I)的结晶固体形式，其中在晶体结构中并入的化学计量或非化学计量的量的水已被去除。本领域的技术人员已知的确定存在的水量的技术包括例如TGA和KF。

固体的固态排序可通过本领域已知的标准技术，例如通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)或动态蒸汽吸附(DVS)来确定。非晶形固体也可例如通过使用偏振光显微镜的双折射与结晶固体区分开来。非晶形固体由无序排列的分子组成，且不具有可区分的晶格。

相对强度计算为目标峰的峰强度与最大峰的峰强度的比率。在某些实施方案中，峰的相对强度可能因样品的优选取向而变化。试样中的优选取向影响各种反射的强度，因此与从完全随机试样预期相比，有些反射较强，而另一些则不太强烈。通常，许多结晶粒子的形态往往会使试样在试样架中展现一定程度的优选取向。当尺寸减小产生更细的针状或片状晶体时，这对于针状或片状晶体尤为明显。

在一些实施方案中，形式A的纯度至少为70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。通过将包含化合物(I)的组合物中化合物(I)的形式A的重量除以组合物中化合物(I)的总重量来确定形式A的纯度。

在一些实施方案中，形式B的纯度至少为70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。通过将包含化合物(I)的组合物中化合物(I)的形式B的重量除以组合物中化合物(I)的总重量来确定形式B的纯度。

在一些实施方案中，形式C的纯度至少为70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。通过将包含化合物(I)的组合物中化合物(I)的形式C的重量除以组合物中化合物(I)的总重量来确定形式C的纯度。

在一些实施方案中，形式5-A的纯度至少为70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。通过将包含化合物(I)的组合物中化合物(I)的形式5-A的重量除以组合物中化合物(I)的总重量来确定形式5-A的纯度。

在一些实施方案中，形式5-B的纯度至少为70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。通过将包含化合物(I)的组合物中化合物(I)的形式5-B的重量除以组合物中化合物(I)的总重量来确定形式5-B的纯度。

在一些实施方案中，形式5-CI的纯度至少为70％、80％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。通过将包含化合物(I)的组合物中化合物(I)的形式5-C的重量除以组合物中化合物(I)的总重量来确定形式5-C的纯度。

本申请中公开的结晶形式，例如形式A、形式B、形式C、形式5-A、形式5-B和形式5-C具有许多优点。特别地，形式A、形式B、形式C、形式5-A、形式5-B和形式5-C的优点包括易于分离、过程再现性、大规模制造过程的适用性等。

普拉替尼游离碱固体形式

化合物(I)的游离碱形式可呈非晶形固体形式或呈不同固体形式，或固体形式的混合物存在，其可另外包括一个或多个当量的水(例如无水或水合物形式)。如本文所提供，化合物(I)的结晶固体形式可通过在化合物(I)的先前公开中未表征的独特XRPD峰来鉴别。本文提供化合物(I)的游离碱的某些结晶固体形式以及制备和使用这些固体形式物质的相关方法。

化合物(I)的游离碱的第一种固体形式可通过在大约(±0.2°5.0°、9.7°、12.7°、13.6°和16.1°的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案鉴别。固体形式A为一种无水固体，其可通过多种方法产生。举例而言，在醇、丙酮和ACN中形成浆液之后观察到固体形式A。通过在多种溶剂中蒸发结晶和在IPA和1-丙醇中冷却结晶来制备固体形式A。还可通过在丙酮：水中再结晶来产生固体形式A。实施例中提供制造呈化合物(I)的固体形式A的普拉替尼游离碱的方法。

图3A为从普拉替尼的游离碱固体形式A获得的XRPD图案；表1A、表1B、表1C和表1D各自为从普拉替尼的游离碱的固体形式A的样品获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表1A

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			4.95	17.82	62
9.74	9.07	29
			12.71	6.96	48
13.62	6.56	100
			16.06	5.52	39

表1B

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			4.95	17.82	62
6.80	12.98	16
			9.74	9.07	29
12.71	6.96	48
			13.62	6.50	100
16.06	5.52	39
			19.22	4.62	20
19.52	4.54	35
			23.51	3.78	16

表1C

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			4.95	17.82	62
6.80	12.98	16
			9.74	9.07	29
12.71	6.96	48
			13.62	6.50	100
14.82	5.97	9
			16.06	5.52	39
17.18	5.16	5
			17.83	4.97	8
19.22	4.62	20
			19.52	4.54	35
20.50	4.33	5
			21.56	4.12	6
23.09	3.85	14
			23.51	3.78	16
24.77	3.59	5
			25.59	3.48	10

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			25.97	3.43	9
27.86	3.20	7
			29.41	3.03	7

表1D

化合物(I)的固体形式A通过图3B中所示的差示扫描量热法(DSC)吸热和热重分析(TGA)图表征。发现普拉替尼游离碱的固体形式A(本文称为“固体形式A”)在整个筛选过程中为结晶，且样品展现约205℃的熔化开始。当在醇、丙酮和乙腈中形成浆液时观察到固体形式A。通过在多种溶剂中蒸发结晶和在异丙醇和1-丙醇中冷却结晶来制备固体形式A。还可通过在丙酮:水中再结晶来产生固体形式A(例如，如实施例中所述)。通过X射线粉末衍射(75％相对湿度和40℃一周，且根据动态蒸汽吸附循环升高至95％相对湿度)，固体形式A在暴露于湿度时为稳定的，但动态蒸汽吸附测量显示样品具有吸湿性，在25℃下在2％与95％之间相对湿度下获得10％的水质量。然而，在15％至75％相对湿度之间吸水率约为2％。

此外，对普拉替尼的游离碱的固体形式A的样品进行动态蒸汽吸附(DVS)实验。这种固体形式A样品通过IPA浆液制备，其中固体从先前再结晶中回收。在2％-95％相对湿度之间观察到的总质量机会为10.2wt.％，这表明样品为吸湿的。大多数质量变化发生在高湿度下(70％的质量变化发生在超过80％的相对湿度下，80％的质量变化发生在超过70％的相对湿度)。质量变化为可逆的。DVS等温线如图20A所示。DVS测量之前和之后样品的XRPD为图案A(图20B)。

指定为固体形式B的第二种普拉替尼游离碱固体形式可通过在大约(±0.2度)5.9°、8.8°、11.6°、14.7°和19.5°的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案鉴别。图4A为从普拉替尼的游离碱固体形式B获得的XRPD图案；表2A、表2B和表2C各自为从化合物(I)的游离碱的固体形式B获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表2A

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.89	14.99	100
8.81	10.03	28
			11.58	7.64	33
14.73	6.01	23
			19.45	4.56	13

表2B

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.89	14.99	100
8.81	10.03	28
			11.58	7.64	33
14.73	6.01	23
			17.01	5.21	11
17.63	5.03	8
			19.45	4.56	13
22.21	4.00	5

表2C

化合物(I)的固体形式B可通过将固体形式B的样品加热至150℃获得，通过差示扫描量热法(DSC)吸热和通过热重分析(TGA)表征以获得图4B中所示的图。

图案B的DVS等温线如图23A所示。样品在2％与95％相对湿度之间显示出1.4wt.％的总质量变化。通过将图案C(从浆液样品中过滤)置于50℃下真空进行简单的干燥实验。通过XRD，所得固体为图案B。在高湿度暴露期间，未观察到特征在于XRPD图案B(图案C的脱水物)的普拉替尼游离碱的样品转变回水合物XRPD图案C。

指定为形式C的第三种普拉替尼游离碱固体形式可通过在大约(±0.2度)5.8°、8.7°、11.0°、13.6°和20.2°的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案鉴别。图5A为从化合物(I)的游离碱的游离碱固体形式C获得的XRPD图案；表3A、表3B、表3C和表3D各自为从化合物(I)的游离碱的固体形式C获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表3A

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.81	15.21	100
8.69	10.17	32
			10.96	8.06	60
13.56	6.52	48
			20.19	4.39	29

表3B

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.81	15.21	100
8.69	10.17	32
			10.96	8.06	60
11.59	7.63	21
			13.56	6.52	48
14.49	6.11	21
			20.19	4.39	29
22.18	4.00	20
			23.20	3.83	10

表3C

表3D

固体形式C为一种水合物固体形式，当将此固体形式在多种溶剂中形成浆液时保留。固体形式C还在各种含水溶剂系统(丙酮:水、MeOH:水、IPA:水、DMAc:水、THF:水)中再结晶。化合物(I)的游离碱的固体形式C通过图5B中所示的差示扫描量热法(DSC)吸热和热重分析(TGA)图表征。DSC热谱图起始出现在122°、127°和206°下。TGA展示3.09 wt.％质量损失。

对呈固体形式C的普拉替尼游离碱样品进行DVS。观察到的总质量变化为1.4wt.％。DVS等温线如图21A中所示。DVS测量之前和之后样品的XRPD相同(图22C)。

特征在于XRPD图案A的呈固体形式的普拉替尼游离碱在甲醇:水中在高水与甲醇比率和较低温度下进行竞争性浆液实验期间转变成特征在于XRPD图案C的普拉替尼游离碱物质。还发现在整个筛选过程中，普拉替尼游离碱的固体形式C为结晶的。使普拉替尼游离碱的固体形式C在各种含水溶剂系统(丙酮:水、甲醇:水、异丙醇:水、二甲基乙酰胺:水、四氢呋喃:水)中再结晶。在长时间暴露于湿度后，普拉替尼游离碱的固体形式A未转变成普拉替尼游离碱的固体形式C。

固体形式C的普拉替尼游离碱物质在50℃真空下稳定干燥，且在加热至150℃时转变成图案B(无水)。接着呈固体形式B的普拉替尼游离碱在熔化前转变成固体形式A的普拉替尼物质。在湿度测试(75％相对湿度和40℃下一周，且根据动态蒸汽吸附循环降低至2％相对湿度)期间，通过X射线粉末衍射，普拉替尼游离碱的固体形式C保持稳定。在动态蒸汽吸附测量期间，普拉替尼游离碱的固体形式C不像呈固体形式A的普拉替尼游离碱那样具有吸湿性，仅获得1.44％水。在丙酮和异丙醇中的竞争性浆液实验期间，普拉替尼游离碱的固体形式C转变成普拉替尼游离碱的固体形式A。图案A和C特性的总结呈现在下表3E中。

表3E

特征在于XRPD图案A、B(具有小的额外峰)和C的化合物(I)的游离碱的固体形式的样品在40℃下暴露于75％相对湿度一周。一周后收集固体用于XRPD分析。图案A、B和C的XRPD在一周后保持不变。图22A为在暴露于湿气一周之前(1)和之后(2)化合物(I)的游离碱的固体形式A的XRPD图案。图22B为在暴露于湿气一周之前(1)和之后(2)化合物(I)的游离碱的固体形式B的XRPD图案。图22C为在暴露于湿气一周之前(1)和之后(2)化合物(I)的游离碱的固体形式C的XRPD图案。

图1B为总结普拉替尼的游离碱的额外固体形式的示意图。还制备和观察普拉替尼游离碱的总共14种额外固体形式(指定为固体形式D、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P和Q，非晶形形式除外)，且如实施例中所述制备。这些固体形式中的许多可转变成普拉替尼游离碱的固体形式A、B或C。

观察到呈湿固体的固体形式D，随后转变成固体形式B(例如，由图4A中的XPRD图案和/或图4B中的TGA或DSC热谱图)、固体形式F(例如，特征在于图7A中的XRPD图案和/或图7B中的DSC/TGA热谱图)或固体形式G(例如，特征在于图8A中的XRPD图案和/或图8B中的DSC/TGA热谱图)，这取决于所使用的干燥方案。置于大气中，固体形式D还转变成其他固体形式。图6为从化合物(I)的游离碱固体形式D获得的XRPD图案；表4为从化合物(I)的游离碱的固体形式D获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表4

当将游离碱固体形式B样品在MtBE中形成浆液时观察到化合物(I)的固体形式E。

观察到呈固体形式D的去溶剂化物的化合物(I)的游离碱的固体形式F。图7A为从化合物(I)的游离碱固体形式F的两个不同样品获得的XRPD图案。图7A中所示的固体形式F的XRPD图案在50℃下真空干燥固体形式D的样品(提供图6中的XRPD图案D)后获得。固体形式F物质未直接再结晶。表5为从化合物(I)的游离碱的固体形式F获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表5

通过在50℃下真空干燥固体形式D的样品(特征在于图6中的XRPD图案)获得的化合物(I)的游离碱的固体形式F通过差示扫描量热法(DSC)吸热和通过热重分析(TGA)表征以获得图7B所示的图。

观察到呈固体形式D(特征在于图6中的XRPD图案D)的去溶剂化物的化合物(I)的游离碱的固体形式G。在大气中干燥固体形式D的物质后获得固体形式G。固体形式G未直接再结晶。图8A显示两种XRPD图案：(a)通过空气干燥化合物(I)的游离碱固体形式D的样品获得的呈固体形式G的化合物(I)的游离碱的上部XRPD图案；和(b)来自呈固体形式G的化合物(I)的游离碱的下部XRPD图案。固体形式G物质未直接再结晶。表6为从化合物(I)的游离碱的固体形式G获得的XPRD(2θ)峰的列表，具有图8A中的上部XRPD图案。

表6

化合物(I)的游离碱的固体形式G(特征在于图8A的上部XRPD图案)通过差示扫描量热法(DSC)吸热和通过热重分析(TGA)表征以获得图8B中所示的图。

在氯仿中形成浆液后观察到呈粘性固体的化合物(I)的游离碱的固体形式H。在从氯仿蒸发获得的固体经受非晶形浆液之后，也观察到化合物(I)的游离碱的固体形式H。通过在氯仿中过滤两天的浆液，首先观察到特征为固体形式H的组合物。氯仿浆液相有点油，但在过滤过程中得到固体。通过这种方法获得的固体为粘性的。在非晶形浆液实验中也观察到普拉替尼的游离碱的固体形式H。图9A显示从呈固体形式H的化合物(I)的游离碱获得的XRPD图案。表7为从化合物(I)的游离碱的固体形式H获得的XPRD(2θ)峰的列表，具有图9A中的XRPD图案。

表7

通过氯仿浆液制备的化合物(I)的游离碱的固体形式H(特征在于图9A中的XRPD图案)通过差示扫描量热法(DSC)吸热和通过热重分析(TGA)表征以获得图9B所示的图。固体形式H样品的DSC热谱图显示熔化起始为235℃，比提供XRPD图案A的无水化合物(I)游离碱物质的熔化起始高约30℃。残留溶剂低于质子NMR可检测水平。

从THF/庚烷中的反溶剂再结晶以及THF中缓慢冷却观察到化合物(I)的游离碱的固体形式I(呈与固体形式O的混合物)。基于DSC和质子NMR中残留的THF，固体形式I最可能为THF溶剂合物。图10A为从呈固体形式I的化合物(I)的游离碱的样品获得的XRPD图案。表8为从化合物(I)的游离碱的固体形式I获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表8

化合物(I)的游离碱的固体形式I(特征在于图10A的上部XRPD图案)通过差示扫描量热法(DSC)吸热和通过热重分析(TGA)进一步表征以获得图10B所示的图。

从THF/环己烷中的反溶剂再结晶观察到化合物(I)的游离碱的固体形式J。固体形式J为不稳定的，且在真空和大气中干燥后迅速转变成非晶形。图11为从呈固体形式J的化合物(I)的游离碱的样品获得的XRPD图案。表9为从化合物(I)的游离碱的固体形式J获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表9

从DMSO/水反溶剂再结晶观察到化合物(I)的游离碱的固体形式K。固体形式K在干燥时不稳定且转变成特征在于XRPD图案M的物质。图12A为从呈固体形式K的化合物(I)的游离碱的样品获得的XRPD图案。表10为从化合物(I)的游离碱的固体形式K获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表10

通过DMSO/水中的反溶剂结晶制备的化合物(I)的游离碱的固体形式K的样品通过差示扫描量热法(DSC)吸热和热重分析(TGA)进一步表征以获得图12B所示的图。

经由MeOH/水反溶剂再结晶观察到化合物(I)的游离碱的固体形式L。图案L在干燥时稳定。图13A为从呈固体形式L的化合物(I)的游离碱的样品获得的XRPD图案。表11A、表11B、表11C和表11D各自为从化合物(I)的游离碱的固体形式L的样品获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表11A

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.81	15.19	59
8.69	10.17	100
			11.57	7.64	68
13.32	6.64	64
			23.55	3.77	35

表11B

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.81	15.19	59
8.69	10.17	100
			10.89	8.12	38
11.57	7.64	68
			13.32	6.64	64
19.40	4.57	35
			19.40	4.57	35
19.75	4.49	47
			22.47	3.95	27
23.55	3.77	35

表11C

表11D

通过DMSO/水中的反溶剂结晶制备的化合物(I)的游离碱的固体形式L的样品通过差示扫描量热法(DSC)吸热和通过热重分析(TGA)进一步表征以获得图13B所示的图。

化合物(I)的游离碱的固体形式M与特征在于XRPD图案B的化合物(I)游离碱组合物共享所有峰，但在XRPD中观察到一些额外峰(例如，2θ13.84、16.11、19.09)。固体形式M通过干燥由DMSO:水中的反溶剂结晶制备的特征在于XRPD图案K的化合物(I)的游离碱的固体形式来制备。图14A为从呈固体形式M的化合物(I)的游离碱的样品获得的XRPD图案。表12为从化合物(I)的游离碱的固体形式M获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表12

化合物(I)的游离碱的固体形式M的样品通过差示扫描量热法(DSC)吸热和通过热重分析(TGA)表征以获得图14B所示的热谱图。

在THF中快速冷却后观察到化合物(I)的游离碱的固体形式N。获得极少固体用于分析。固体形式N可能为THF溶剂合物。图15为从呈固体形式N的化合物(I)的游离碱的湿样品获得的XRPD图案。表13为从化合物(I)的游离碱的固体形式N获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表13

化合物(I)的游离碱的固体形式O呈与特征在于XRPD图案I的化合物(I)的游离碱的组合物的混合物从THF中缓慢冷却获得。固体形式O可能为THF溶剂合物。图16为从呈固体形式O的化合物(I)的游离碱的湿样品获得的XRPD图案。表14为从化合物(I)的游离碱的固体形式O获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表14

化合物(I)的游离碱的固体形式P通过在MeOH中快速冷却至0℃，然后停滞冷却至-20℃而获得。固体形式P在干燥时不稳定且在干燥后转变成特征在于XRPD图案P和XRPD图案L的物质与额外峰的混合物。图17为从呈固体形式P的化合物(I)的游离碱的湿样品获得的XRPD图案。表15为从化合物(I)的游离碱的固体形式P获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表15

在1,4-二噁烷中冷却后观察到化合物(I)的游离碱的固体形式Q。固体形式Q在干燥时失去结晶性，且可能为1,4-二噁烷溶剂合物。图18A为从呈固体形式Q的化合物(I)的游离碱的湿样品获得的XRPD图案。表16为从化合物(I)的游离碱的固体形式Q获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表16

从1,4-二噁烷中冷却结晶后获得的化合物(I)的游离碱的固体形式Q的样品通过差示扫描量热法(DSC)吸热和通过热重分析(TGA)表征以获得图18B所示的热谱图。

通过从氯仿溶液中蒸发产生化合物(I)的非晶形固体。蒸发后的固体为硬凝胶，可能破碎成更易流动的粉末。后来确定非晶形固体含有痕量的特征在于XRPD图案H的化合物(I)游离碱物质，其是在许多非晶形浆液中所得到的固体。在质子NMR中观察到显著氯仿，这与在TGA中在低温下观察到的质量损失一致。图19A为从DCM溶液中蒸发产生的非晶形固体的XRPD获得的XRPD图案。图19B显示通过从氯仿溶液蒸发获得的化合物(I)的非晶形固体的DSC和TGA热谱图。

普拉替尼盐形式

使用各种抗衡离子和溶剂(例如，如实施例3中所述)形成普拉替尼的各种盐。本文描述至少二十种不同普拉替尼盐的制备和表征。例如，图24和图25为总结五种普拉替尼盐形式(使用BSA、MSA、HCl、HBr和HNO3抗衡离子形成)的特征的表。图26A和26B为总结普拉替尼的十三种盐形式(使用丙酮酸、柠檬酸、富马酸、HCl、糖精、马来酸、草酸、水杨酸、戊二酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸和磷酸形成)的特征的表。

用实施例中测试的许多但非所有抗衡离子获得普拉替尼盐的结晶图案。干燥时富马酸盐和硫酸盐发生变化。如实施例中所述，某些柠檬酸盐、盐酸盐和龙胆酸盐在暴露于>95％相对湿度时会潮解。从1.1当量实验产生的丙酮酸盐、糖精盐和硫酸盐在暴露于>95％相对湿度后均发生变化。许多盐的X射线粉末衍射图案对于干燥和湿气暴露均为稳定的(例如，马来酸盐8-A、草酸盐9-A、戊二酸盐11-A、琥珀酸盐15-A和磷酸盐14-A)。用丙酮酸、硫酸、柠檬酸、富马酸和糖精筛选获得低结晶性图案，而从盐酸、马来酸、草酸、水杨酸、戊二酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸和磷酸获得中等至高结晶性图案。基于熔点、结晶性、干燥和暴露于湿气的稳定性、水溶性、多晶型和抗衡离子的可接受性来表征和评估结晶盐的生存力。

转向本文提供的特定普拉替尼盐，化合物(I)制备成多种不同的固体盐酸盐(HCl)，包括化合物(I)的多种结晶固体HCl形式。

在一个方面中，本公开提供结晶普拉替尼HCl盐形式5-A。在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-A通过x射线粉末衍射图案表征。可使用本文所述的Rigaku MiniFlex 600获得x射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-A的特征在于在选自5.0°、6.1°、9.1°、9.9°和14.7°的2θ角(±0.2度)处的至少三个、至少四个或至少五个x-射线粉末衍射峰。

或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-A的特征在于在2θ角(±0.2度)5.0°、6.1°、9.1°、9.9°、13.8°、14.7°、15.3°、17.2°、18.1°、19.6°、20.3°、20.7°、21.8°、24.2°、25.6°和26.3°处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-A的特征在于在2θ角(±0.2度)5.0°、6.1°、9.1°、9.9°、13.8°、14.7°、15.3°、17.2°、18.1°、19.6°、20.3°、20.7°、21.8°、24.2°、25.6°和26.3°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，以上针对结晶普拉替尼HCl盐形式5-A所述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，普拉替尼的结晶普拉替尼HCl盐形式5-A具有与图27A所示的XRPD图案基本上相同的XRPD图案。

在另一方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-A具有基本上包括表17A-B中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-A具有与图27B中所示的DSC图案基本上相同的DSC图案。特别地，观察到普拉替尼HCl盐形式5-A具有非常广泛的吸热，其中起始温度为70.9℃(±0.2度)，且在240.5℃(±0.2度)处有急剧吸热。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-A的特征在于在2θ角(±0.2度)5.0°、6.1°、9.1°、9.9°和14.7°处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；任选地连同上文针对普拉替尼HCl盐形式5-A所述的TGA和DSC参数。或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-A的特征在于在选自5.0°、6.1°、9.1°、9.9°、13.8°、14.7°、15.3°、17.2°、18.1°、19.6°、20.3°、20.7°、21.8°、24.2°、25.6°和26.3°的2θ角(±0.2度)处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰，任选地连同上文针对普拉替尼HCl盐形式5-A所述的DSC参数。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-A的特征在于以下特征中的一个或多个：(a)在大约(±0.2度)5.0°、6.1°、9.1°、9.9°和14.7°的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案；和/或(b)具有非常广泛的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图，其中起始温度为70.9℃(±0.2度)且急剧吸热在240.5℃(±0.2度)下。

普拉替尼HCl盐5-A可通过包括从HCl盐于EtOH或IPA:水(9:1Vol)中的浆液中分离固体的方法来获得。

在一个方面中，本公开提供结晶普拉替尼HCl盐形式5-B。在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-B通过x射线粉末衍射图案表征。可使用本文所述的Bruker D8获得x射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-B的特征在于在选自6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°的2θ角(±0.2度)处的至少三个、至少四个或至少五个x-射线粉末衍射峰。

或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-B的特征在于在2θ角(±0.2度)6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°、17.2°、17.9°、18.4°、19.8°、25.8°和26.8°处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少10个x射线粉末衍射峰。或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-B的特征在于在2θ角(±0.2度)6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°、17.2°、17.9°、18.4°、19.8°、25.8°和26.8°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，以上针对结晶普拉替尼HCl盐形式5-B所述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，普拉替尼的结晶普拉替尼HCl盐形式5-B具有与图27C所示的XRPD图案基本上相同的XRPD图案。

在另一方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-B具有基本上包括表18A-B中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-B具有与图27D中所示的DSC图案基本上相同的DSC图案。特别地，观察到普拉替尼HCl盐形式5-B具有广泛吸热，其中起始为88.7℃(±0.2度)，且熔化起始为244.2℃(±0.2度)。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-B具有与图27D所示的TGA图案基本上相同的TGA图案。特别地，初始质量损失为3.4wt.％，与广泛吸热相关，其中起始为88.7℃(±0.2度)，且从第一次广泛吸热结束至起始为244.2℃(±0.2度)的熔化结束时观察到6.7wt.％的第二个质量损失事件。在普拉替尼HCl盐形式5-B的TGA热谱图中观察到。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-B的特征在于在选自6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°的2θ角(±0.2度)处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；任选地连同上文针对普拉替尼HCl盐形式5-B所述的一种或两种TGA和DSC参数。或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-B的特征在于在选自6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°、17.2°、17.9°、18.4°、19.8°、25.8°和26.8°的2θ角(±0.2度)处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个x射线粉末衍射峰，任选地连同上文针对普拉替尼HCl盐形式5-B所述的TGA、DSC参数。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-B的特征在于以下特征中的一个或多个：(a)在大约(±0.2度)6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案；(b)具有广泛吸热的DSC热谱图，其中起始为88.7℃(±0.2度)且熔化起始为244.2℃(±0.2度)；和/或(c)初始质量损失为3.4wt.％，与广泛吸热相关，其中起始为88.7℃，且从第一次广泛吸热结束至起始为244.2℃(±0.2度)的熔化结束时观察到6.7wt.％的第二个质量损失事件。

普拉替尼HCl盐5-B可通过包括从EtOAc和IPA:水(9:1Vol)分离固体的方法来获得。

在一个方面中，本公开提供结晶普拉替尼HCl盐形式5-C。在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C通过x射线粉末衍射图案表征。可使用如本文所述的Bruker D8 Advance获得x射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C的特征在于在选自6.4°、8.5°、8.9°、9.6°和17.3°的2θ角(±0.2度)处的至少三个、至少四个或至少五个x-射线粉末衍射峰。

或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C的特征在于在2θ角(±0.2度)6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、16.7°、17.3°、19.2°处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个x射线粉末衍射峰。或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C的特征在于在2θ角(±0.2度)6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、16.7°、17.3°、19.2°处的x射线粉末衍射峰。或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C的特征在于在选自6.0°、6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、12.7°、15.9°、16.7°、17.3°、19.2°、21.0°、26.9°的2θ角(±0.2度)处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰。在另一替代方案中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C的特征在于在2θ角(±0.2度)6.0°、6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、12.7°、15.9°、16.7°、17.3°、19.2°、21.0°、26.9°处的x射线粉末衍射峰。在一些实施方案中，以上针对结晶普拉替尼HCl盐形式5-C所述的峰具有至少10％、至少15％、至少20％或至少25％的相对强度。

在另一方面中，普拉替尼的结晶普拉替尼HCl盐形式5-C具有与图27E所示的XRPD图案基本上相同的XRPD图案。

在另一方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式II具有基本上包括表18C-E中的峰的XRPD图案。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C具有与图27F中所示的DSC图案基本上相同的DSC图案。特别地，观察到普拉替尼HCl盐形式5-C具有起始为86.8℃(±0.2度)、224.1℃(±0.2度)和241.7℃(±0.2度)的DSC。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C具有与图27F所示的TGA图案基本上相同的TGA图案。特别地，在普拉替尼HCl盐形式5-C的TGA热谱图中观察到3.4wt.％的初始质量损失和2wt.％的第二个质量损失事件。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C的特征在于在选自6.4°、8.5°、8.9°、9.6°和17.3°的2θ角(±0.2度)处的至少三个、至少四个或至少五个x射线粉末衍射峰；任选地连同上文针对普拉替尼HCl盐形式5-C所述的一种或两种TGA和DSC参数。或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C的特征在于在选自6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、16.7°、17.3°、19.2°的2θ角(±0.2度)处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个x射线粉末衍射峰，任选地连同上文针对普拉替尼HCl盐形式5-C所述的TGA、DSC、DVS参数。或者，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C的特征在于在选自6.0°、6.4°、8.5°、8.9°、9.6°、11.5°、12.7°、15.9°、16.7°、17.3°、19.2°、21.0°、26.9°的2θ角(±0.2度)处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个x射线粉末衍射峰，任选地连同上文针对普拉替尼HCl盐形式5-C所述的一种或两种TGA、DSC参数。

在一个方面中，结晶普拉替尼HCl盐形式5-C的特征在于以下特征中的一个或多个：(a)在大约(±0.2度)6.4°、8.5°、8.9°、9.6°和17.3°的2θ角处包含特征衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案；和(b)观察到起始为86.8℃(±0.2度)、224.1℃(±0.2度)和241.7℃(±0.2度)的DSC；和/或(c)在普拉替尼HCl盐形式5-C的TGA热谱图中观察到3.4wt.％的初始质量损失和2wt.％的第二个质量损失事件。

普拉替尼HCl盐5-C可通过包括干燥所分离的普拉替尼HCl盐形式5-B的方法获得。

表17A.普拉替尼HCl盐形式5-A的XRPD峰列表

表17B.普拉替尼HCl盐形式5-A的选定XRPD峰列表

表18A.普拉替尼HCl盐形式5-B的XRPD峰列表

表18B.普拉替尼HCl盐形式5-B的选定XRPD峰列表

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			6.10	14.47	56
8.90	9.93	100
			9.54	9.26	22
15.02	5.89	6
			16.64	5.32	15

表18C.普拉替尼HCl盐形式5-C的XRPD峰列表

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.99	14.75	6
6.38	13.85	42
			8.49	10.40	55
8.92	9.91	100
			9.60	9.21	48
11.51	7.68	9
			12.70	6.97	8
15.89	5.57	5
			16.74	5.29	21
17.34	5.11	28
			19.19	4.60	9
21.00	4.23	7
			26.88	3.31	7

表18D.普拉替尼HCl盐形式5-C的选定XRPD峰列表

表18E.普拉替尼HCl盐形式5-C的进一步选定XRPD峰列表

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			6.38	13.85	42
8.49	10.40	55
			8.92	9.91	100
9.60	9.21	48
			17.34	5.11	28

化合物(I)可制备成固体磷酸盐形式。呈固体形式14A的磷酸盐普拉替尼盐形式(例如，特征在于图28A中的XRPD图案14A)为从所有三种溶剂系统中分离的唯一图案且具有高结晶性且对于干燥和加湿均稳定。普拉替尼磷酸盐固体形式14-A还为筛选期间针对这种抗衡离子观察到的唯一图案，且发现对于干燥和加湿均稳定。表19A、表19B、表19C和表19D各自为从呈固体形式14-A的普拉替尼的磷酸盐的样品获得的XPRD(2θ)峰的列表。

表19A

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			10.05	8.80	85
12.99	6.81	88
			15.16	5.84	50
19.51	4.55	49
			21.23	4.18	100

表19B

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.88	15.01	39
8.8O	10.04	48
			9.62	9.18	41
10.05	8.80	85
			12.99	6.81	88
15.16	5.84	50
			17.55	5.05	43
19.51	4.55	49
			21.23	4.18	100
22.54	3.94	47

表19C

表19D

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.88	15.01	53
8.80	10.04	57
			9.62	9.19	43
10.05	8.80	100
			11.23	7.88	30
12.99	6.81	86
			14.66	6.04	6
15.15	5.84	58
			16.39	5.40	7
16.69	5.31	9
			17.57	5.04	51
18.95	4.68	23
			19.49	4.55	60
20.17	4.40	39
			21.21	4.19	89
21.87	4.06	5
			2250	3.05	67
23.55	3.77	13
			24.29	3.66	29
25.43	3.50	13
			26.09	3.41	20
26.53	3.36	23
			27.40	3.25	8
28.48	3.13	24
			29.07	3.07	8
30.71	2.91	9
			32.95	2.72	6
35.27	2.54	6

呈固体形式14-A的磷酸盐普拉替尼盐具有低残留溶剂(EtOH中0.06wt.％)。热谱图显示高温熔化，起始为198.4℃。图28B中呈固体形式14-A的普拉替尼磷酸盐的TGA/DSC显示初始质量损失为1.3wt.％，与起始为105.8℃的小的广泛吸热相关。从初始吸热结束至起始为241.9℃的熔化事件结束，观察到1.6wt.％的第二次质量损失，然后分解。发现通过KF测定的水含量为1.1wt.％，且1H-NMR显示干燥固体中0.32wt.％残留EtOH。

呈固体形式14-A的普拉替尼磷酸盐的样品展现高纯度(通过HPLC，99.88％)。通过XRPD和HPLC，呈固体形式14-A的普拉替尼磷酸盐在EtOH、EtOAc和EtOH:水(95:5vol)中形成浆液7天稳定，但从EtOAc分离的物质减少0.07％。在40℃下暴露于75％RH 7天后，普拉替尼磷酸盐也稳定。此外，呈固体形式14-A的普拉替尼磷酸盐在水和一些模拟流体中展现高溶解度。在禁食状态模拟肠液中的溶解度为0.20mg/mL，且残留固体经鉴别为普拉替尼游离碱固体形式A。在进食状态模拟肠液中溶解度为0.49mg/mL，残留固体为非晶形。在禁食状态模拟胃液中的溶解度为1.76mg/mL，且所得固体为非晶形。在水中的溶解度为1.70mg/mL，且残留固体特征为XRPD图案14-A(图28A)。呈固体形式14-A的普拉替尼磷酸盐在2％与90％相对湿度之间显示出0.94wt.％的质量变化。在15％与75％相对湿度之间，质量变化为0.86wt.％。在图中观察到最小滞后现象，且这种水损失似乎可逆。如图28C所示，获得呈固体形式14-A的普拉替尼磷酸盐的DVS等温线。

化合物(I)可制备成固体戊二酸盐形式。例如，呈固体形式11-A的普拉替尼戊二酸盐(图29A)作为高度结晶的物质从多种溶剂系统中分离出来，且对于干燥和加湿稳定。室温下的水溶性适中，为0.24mg/mL，而残留溶剂低(例如，一个样品中0.09wt.％EtOH)且热谱图(图29B)显示单一急剧吸热，起始为177.8℃。下文提供普拉替尼戊二酸盐的固体形式11-A的XRPD图案(图29A)和峰列表(表20A、表20B、表20C和表20D)。

表20A

20(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.89	14.99	68
8.20	10.78	31
			8.82	10.02	100
10.15	8.71	96
			11.76	7.52	45

表20B

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.89	14.99	68
8.20	10.78	31
			8.82	10.02	100
10.15	8.71	96
			11.76	7.52	45
16.75	5.29	21
			17.46	5.07	18
20.63	4.30	21
			21.42	4.15	16
23.70	3.75	17

表20C

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.89	14.99	68
8.20	10.78	31
			8.82	10.02	100
10.15	8.71	96
			11.76	7.52	45
14.26	6.21	15
			14.36	6.16	11
16.45	5.38	6
			16.75	5.29	21
16.91	5.24	15
			17.46	5.07	18
18.53	4.78	10
			18.78	4.72	13
19.64	4.52	6
			20.63	4.30	21
20.93	4.24	9
			21.42	4.15	16
23.70	3.75	17
			24.35	3.65	9
24.74	3.60	12
			26.69	3.34	9

表20D

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			4.36	20.25	41
5.90	14.97	75
			8.25	10.71	28
8.85	9.98	100
			10.15	8.71	95
11.76	7.52	51
			14.34	6.17	18
16.81	5.27	32
			17.48	5.07	14
18.80	4.72	15
			20.62	4.30	14
20.96	4.24	6
			21.43	4.14	14
23.74	3.75	27
			24.70	3.60	25
26.68	3.34	10

在最初筛选实验期间，最初观察到此抗衡离子的普拉替尼戊二酸固体形式11-A，且发现其对于干燥和加湿均稳定。呈固体形式11-A的普拉替尼戊二酸盐的TGA/DSC(图29B)显示从40℃至起始为187.9℃的熔化事件结束0.8wt.％的逐渐质量损失。发现通过KF测定的水含量低于14.4mg样品尺寸的检测限，且1H-NMR显示干燥固体中0.11wt.％的残留EtOH。通过NMR的化学计量高于预期，比率为1.16∶1(CI：API)。然而，应注意，对应于戊二酸的峰与API峰之一重叠，这会增加计算误差。普拉替尼戊二酸盐固体形式11-A展现高纯度(通过HPLC，99.85％)。呈固体形式11-A的普拉替尼戊二酸盐的DVS等温线如图29C所示。呈固体形式11-A的普拉替尼戊二酸盐在2％与90％相对湿度之间显示出0.48wt.％的小质量变化。在15％与75％相对湿度之间，质量变化为0.27wt.％。在图中观察到最小滞后现象，且这种水损失似乎可逆。

在一周浆液实验期间，呈固体形式11-A的普拉替尼戊二酸盐在EtOH和EtOAc中转变成指定为固体形式11-B的固体形式，且为图案11-B与另一种形式的混合物。化合物(I)戊二酸盐的这种固体形式的XRPD图案11-B(图30)提供有XRPD峰列表(例如，表21A、表21B、表21C和表21D)。

表21A

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			9.65	9.15	63
10.08	8.77	100
			13.02	6.79	59
21.25	4.18	93
			22.55	3.94	54

表21B

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			9.65	9.15	63
10.08	8.77	100
			11.26	7.85	25
13.02	6.79	59
			17.57	5.04	13
20.15	4.40	31
			21.25	4.18	93
22.55	3.94	54
			24.30	3.66	19
29.13	3.06	21

表21C

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			8.82	10.01	6
9.65	9.15	63
			10.08	8.77	100
11.26	7.85	25
			13.02	6.79	59
17.57	5.04	13
			19.54	4.54	5
20.15	4.40	31
			21.25	4.18	93
22.55	3.94	54
			24.30	3.66	19
29.13	3.06	21

表21D

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.93	14.90	6
8.83	10.01	5
			9.66	9.15	59
10.09	8.76	100
			11.27	7.84	29
13.03	6.79	58
			15.17	5.84	24
17.56	5.05	11
			19.53	4.54	10
20.16	4.40	23
			21.25	4.18	79
22.51	3.95	43
			24.28	3.66	19
26.48	3.36	7
			28.41	3.14	6
29.08	3.07	24
			29.68	3.01	7

化合物(I)可制备成固体琥珀酸盐形式。普拉替尼琥珀酸盐制备成固体形式15-A，其特征在于图31A中的XRPD图案15-A、图31B中的DSC/TGA热谱图和/或图31C中的DVS等温线图案。普拉替尼琥珀酸盐固体形式15-A，虽然作为稳定且高度结晶的固体从EtOH中分离，但具有比其他候选物更高的残留溶剂，且通过TGA/DSC观察到具有广泛的低焓热事件，而其他候选物展现单一急剧熔化事件。例如，普拉替尼琥珀酸盐固体形式15-A可通过包含表22中指定的2θ角处的峰的XRPD图案鉴别。

表22

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			4.33	20.38	100
5.70	15.48	20
			6.85	12.89	18
7.47	11.83	95
			8.63	10.24	94
11.42	7.74	30
			11.85	7.46	5
15.00	5.90	27
			17.20	5.15	20
17.53	5.05	7
			19.51	４.55	9
19.90	4.46	17
			21.26	4.18	5
21.89	4.06	5
			23.61.	3.77	1４
25.95	3.43	19
			28.63	3.12	5

提供XRPD图案15-A的普拉替尼琥珀酸盐固体形式为在初始筛选实验期间观察到的这种抗衡离子的唯一图案，且发现对于干燥和加湿均稳定。

从45℃至起始为151.9℃的第二次吸热结束，普拉替尼琥珀酸盐的固体形式15-A的TGA/DSC(图31B)显示1.7wt.％的逐渐质量损失。第一次吸热发生在140.1℃时开始。发现通过KF测定的水含量低于8.2mg样品尺寸的检测限，且1H-NMR显示干燥固体中0.74wt.％的残留EtOH和0.38wt.％的残留MeOH。通过NMR的化学计量高于预期，比率为1.10:1(CI:API)。

呈固体形式15-A的普拉替尼琥珀酸盐展现高纯度(通过HPLC，99.85％)。普拉替尼琥珀酸盐的固体形式15-A在EtOH、EtOAc中形成浆液7天稳定，但通过XRPD，在EtOH:水(95:5vol)中转变成图案15-C。通过HPLC，这种琥珀酸盐普拉替尼盐为稳定的，但在EtOH:水(95:5vol)浆液中纯度降低0.13％。琥珀酸盐在40℃下暴露于75％RH 7天后转变成图案15-A+B。

呈固体形式15-A的普拉替尼琥珀酸盐在禁食状态模拟胃液中展现高溶解度。在禁食状态模拟肠液中的溶解度为0.02mg/mL。在进食状态模拟肠液中的溶解度为0.84mg/mL，残留固体鉴别为非晶形。在禁食状态模拟胃液中的溶解度为1.12mg/mL，且所得固体指定为固体形式15-D。在水中的溶解度为0.45mg/mL。

呈固体形式15-A的普拉替尼琥珀酸盐的DVS等温线展示在图31C中。普拉替尼琥珀酸盐为固体形式15-A，在2％与90％相对湿度之间显示出3.4wt.％的质量变化。在15％与75％相对湿度之间，质量变化为1.9wt.％。在图中观察到最小滞后现象，且这种水损失似乎可逆。然而，在DVS中暴露于湿气后，XRPD图中出现不对应于游离碱或抗衡离子的新峰，且所述图案指定为图案/固体形式15A+B。

化合物(I)可制备成固体马来酸盐形式。马来酸盐8-A仅为中等结晶，结晶性低于其他候选物。然而，其确实具有熔融起始点，具有干净的热谱图，且NMR显示低残留溶剂。水杨酸盐10-A在水中的溶解度低，且仅从EtOAc中分离出来，而IPA:水(9:1vol)似乎给出混合图案，且从EtOH中分离出的物质为非晶形的。尽管水杨酸盐10-A的结晶性高且在167.3℃下有单一的急剧吸热，但这种物质的低溶解度排除其放大的可能性。

化合物(I)可制备成固体马来酸盐形式，其特征在于具有下表23中的XRPD 2θ度和晶格间距峰的XRPD图案8-A(图32)。

表23

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			6.69	13.21	100
7.55	11.69	75
			8.26	10.70	35
12.78	6.92	17
			13.28	6.66	30
14.02	6.31	26
			15.03	5.89	11
15.74	5.63	13
			16.42	5.39	38
18.99	4.67	12
			20.59	4.31	10
25.18	3.53	6
			26.20	3.40	9

化合物(I)可制备成固体草酸盐形式，其特征在于具有下表24中的XRPD 2θ度和晶格间距峰的XRPD图案9-A(图33A)。图33B中提供普拉替尼草酸盐的固体形式9-A的耦合TGA/DSC热谱图。

表24

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			6.69	13.19	100
7.89	11.19	30
			8.34	10.60	36
9.12	9.69	22
			9.99	3.34	5
11.28	7.84	11
			13.30	6.65	10
16.60	5.33	14
			17.05	5.19	1４
19.81	4.48	10
			24.74	3.60	22

化合物(I)可制备成固体水杨酸盐形式10-A，其特征在于图34A中的XRPD图案10-A和/或图34B的DSC热谱图。普拉替尼水杨酸盐的固体形式10-A的特征可在于如下表25中所示的20度和晶格间距峰的XRPD光谱。发现普拉替尼水杨酸盐的固体形式10-A在样品中具有0.12wt.％残留的EtOAc，通过1H-NMR，化学计量为1∶1(CI：API)，以及起始为167.3℃的单一急剧吸热。

表25

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			4.90	18.01	100
6.91	12.77	24
			8.90	9.93	22
11.64	7.60	13
			12.09	7.31	6
12.59	7.03	5
			14.12	6.27	21
15.88	5.57	27
			16.38	5.41	13
17.82	4.97	10
			18.24	4.86	14
20.28	4.37	5
			21.19	4.19	13
21.79	4.08	15
			22.64	3.92	6
24.47	3.64	5
			25.32	3.51	10
26.08	3.41	8
			30.19	2.96	9

图34C是指定为固体形式10-A+B的普拉替尼水杨酸盐的固体形式的DSC热谱图，在167.0℃下展现相同的吸热事件以及在87.03℃和127.0℃下起始的两次低温吸热。紧随127.0℃的吸热为起始为137.1℃的放热。

图48示出来自普拉替尼戊二酸盐的耦合DSC和TGA热谱图。呈固体形式11-A的戊二酸普拉替尼盐具有具单一吸热的TGA/DSC，其中起始为177.8℃，且从实验开始至熔化结束，质量损失低，为0.3wt％。熔化事件后的质量损失为0可能与物质分解有关。通过1H-NMR，发现呈固体形式11-A的普拉替尼戊二酸盐在样品中具有0.09wt.％残留EtOH和1∶1(CI：API)的化学计量。

化合物(I)可制备从固体硫酸盐形式，诸如特征在于图35A中的XRPD图案和/或图34B中的DSC热谱图的普拉替尼硫酸盐固体形式12-A。普拉替尼硫酸盐的固体形式12-A(0.55当量硫酸)的特征在于在DSC中观察到的低广泛吸热和低定性水溶性。普拉替尼硫酸盐的固体形式12-A从0.55当量硫酸获得，具有与水合物相关的广泛吸热，其中起始为81.7℃，以及两次较小吸热，其中起始为159.7℃和207.6℃，有证据表明在280℃以上分解。

表26

2θ(度)	晶格间距(埃)	相对强度
			5.99	14.75	100
8.93	9.90	47
			9.86	8.96	12
10.32	8.57	62
			11.37	7.78	58
13.07	6.77	95
			16.66	5.32	15
17.15	5.17	19
			18.04	4.91	21
18.73	4.73	5
			20.22	4.39	49
21.85	4.06	35
			23.02	3.86	7
25.28	3.52	54
			26.92	3.31	14
29.57	3.02	13

或者，化合物(I)可制备成具有图35G所示的XRPD图案的其他固体硫酸盐形式，包括特征在于XRPD图案12-B、图案12-C、图案12-D、图案12-E、图案12-F、图案12-G或图案12-H的普拉替尼硫酸盐的固体形式(参见图35G、图35H和图35I)。

普拉替尼硫酸盐的固体形式12-B的特征可在于相应的XRPD图案12-B(图35G)和/或图35C的DSC热谱图从1.1当量硫酸获得，其具有单一吸热，其中起始为184.9℃，有证据表明在260℃以上分解。

普拉替尼硫酸盐的固体形式12-C的特征可在于相应的XRPD图案12-C(图35G)和/或图35D的DSC热谱图从1.1当量硫酸获得，其在126.5℃处有一次广泛吸热，且1H-NMR显示有水存在，这可能表明这种物质为一种水合物。此事件之后为分解前在154.7℃和186.4℃处的两次额外吸热。

普拉替尼硫酸盐的固体形式12-D的特征可在于相应的XRPD图案12-D(图35G)。

普拉替尼硫酸盐的固体形式12-E的特征可在于相应的XRPD图案12-E(图35H)，和/或观察到图35E的DSC热谱图具有两次吸热，第一个吸热的起始为119.0℃，因为水从水合物中析出，且第二次吸热的起始为169.6℃。

普拉替尼硫酸盐的固体形式12-F的特征可在于相应的XRPD图案12-F(图35H)。

普拉替尼硫酸盐的固体形式12-G的特征可在于相应的XRPD图案12-G(图35G)。

普拉替尼硫酸盐的固体形式12-H的特征可在于相应的XRPD图案12-H(图35I)。固体形式12-H还通过DSC分析(图35F)且发现具有吸热，其中起始为60.2℃且相关质量损失为2.4wt.％。观察到0.8wt.％的另一逐渐质量损失直至起始为186.9℃的熔化吸热结束。

虽然硫酸盐的化学计量无法通过1H-NMR测定，但固体形式12-A的样品中的残留溶剂为0.10wt.％IPA，固体形式12-B为3.10wt.％EtOH，固体形式12-C为5.86wt.％EtOAc，且固体形式12-E为3.20wt.％IPA。

化合物(I)制备成多种不同的固体酒石酸盐形式。普拉替尼酒石酸盐的第一种固体形式13-A的特征在于XRPD图案13-A(图36A)。此外，虽然呈固体形式13-A的酒石酸盐普拉替尼盐的DSC热谱图(图36B)在150.1℃处有一次观察到的单一吸热，但是热谱图在低温下确实显示出大的广泛特征，且在超过180℃之后变得凌乱。普拉替尼酒石酸盐的固体形式13-B具有图36C中所示的DSC热谱图，具有广泛吸热，起始为99.3℃，随后为更急剧的吸热，起始为127.6℃。观察到第三次广泛吸热，其中起始为169.3℃。普拉替尼酒石酸盐的另一种固体形式13-C具有图36D中所示的DSC热谱图，观察到具有大的广泛特征，起始为77.3℃，随后在132.4℃处出现急剧吸热。所有三种酒石酸盐固体形式均显示样品中存在水。1H-NMR给出酒石酸盐样品的化学计量为固体形式13-A为0.79:1(CI:API)，残留溶剂为0.03wt.％EtOH，固体形式13-B为1.03:1(CI:API)，残留溶剂为0.34wt.％EtOAc，且固体形式13-C为1.03:1(CI:API)，残留溶剂为1.36wt.％IPA。

化合物(I)的固体形式可由脲和化合物(I)制备，其特征在于XRPD图案16-A(图37A)和/或图37B的DSC热谱图。发现用脲和游离碱固体形式FB-C产生的固体，图案16-A(图37A)，从低温至物质分解具有许多广泛的吸热特征。第一次吸热起始为78.3℃，然后为起始为131.1℃的吸热，这对应于脲的熔化温度。此吸热具有峰值位置为136.7℃的肩峰，随后为一系列非常广泛的吸热事件，其中起始分别为170.8℃、179.6℃和167.01℃。

化合物(I)可制备成普拉替尼与丙酮酸的盐。举例而言，普拉替尼的丙酮酸盐可为特征在于图38A所示的XRPD图案1-A的固体形式1-A，或特征在于图38B所示的XRPD图案1-B的固体形式1-B。

化合物(I)可制备成普拉替尼与柠檬酸的盐。举例而言，普拉替尼的柠檬酸盐可为特征在于图39所示的XRPD图案3-A的固体形式3-A。

化合物(I)可制备成固体富马酸盐形式。举例而言，普拉替尼的富马酸盐可为特征在于图40A所示的XRPD图案4-A的固体形式4-A、特征在于图40B所示的XRPD图案4-B的固体形式4-B、特征在于图40A所示的XRPD图案4-C的固体形式4-C或特征在于图40B所示的XRPD图案4-D的固体形式4-D。

化合物(I)可制备成普拉替尼与糖精的盐。举例而言，普拉替尼的糖精盐可为特征在于图41所示的XRPD图案6-A的固体形式6-A。

化合物(I)可制备成普拉替尼与龙胆酸的盐。举例而言，普拉替尼的龙胆酸盐可为特征在于图42所示的XRPD图案7-A的固体形式7-A。

化合物(I)可制备成普拉替尼与甲磺酸盐的盐。举例而言，普拉替尼的甲磺酸盐可为特征在于图43A所示的XRPD图案2-A和/或图43B所示的TGA/DSC热谱图的固体形式2-A。在其他实例中，普拉替尼的甲磺酸盐可为特征在于图43C所示的XRPD图案2-A+2B的固体形式2-A+2B，和/或特征在于图43D所示的XRPD图案2B或2D的固体形式2-B或2-D。在一些实例中，普拉替尼与甲磺酸盐的盐可为具有图43E所示的XRPD图案2-C的固体形式2-C。

化合物(I)可制备成普拉替尼与苯磺酸(BSA)的盐。举例而言，普拉替尼的BSA盐可为特征在于图44所示的XRPD图案18-A的固体形式18-A。

化合物(I)可制备成普拉替尼与氢溴酸(HBr)的盐。举例而言，普拉替尼的HBr盐可为特征在于图45A所示的XRPD图案19-A和/或图45B所示的TGA/DSC热谱图的固体形式19-A。在其他实例中，普拉替尼的HBr盐可为特征在于图45C所示的XRPD图案19-B或19-C的固体形式19-B或19-C，和/或特征在于图45D所示的XRPD图案19-C的固体形式19-C。在一些实例中，普拉替尼与HBr的盐可为具有图45E所示的TGA/DSC热谱图19C+D的固体形式19-C+D。

化合物(I)可制备成普拉替尼与硝酸的盐。举例而言，普拉替尼的硝酸盐可为特征在于图46A所示的XRPD图案20-A或图46B所示的TGA/DSC热谱图的固体形式20-A。

化合物(I)可制备成普拉替尼与槲皮素二水合物(QD)的盐。举例而言，普拉替尼的QD盐可为特征在于图47所示的XRPD图案17-A的固体形式17-A。

药物组合物

化合物(I)的盐和固体形式可用于制造和制备药物组合物。药物组合物可包含活性药物成分(API)，其包含根据适用的良好制造规范(GMP)制备的化合物(I)、基本上由其组成或由其组成。例如，药物组合物可为包含化合物(I)的分批组合物，其可在API制造或制备过程中从一种或多种合适的盐形式或游离碱固体形式转变或在其之间转变。例如，实施例提供制造呈多种盐和固体形式的化合物(I)的方法以及在多种游离碱固体形式与呈多种固体形式的化合物(I)的盐之间转变的技术。化合物(I)的盐形式和/或固体形式可在原料药制造的不同步骤中进行选择以提供期望的物理性质，例如储存稳定性。API可与一种或多种赋形剂组合以形成符合良好制造规范(例如ICH Harmonized Tripartite Guideline,GoodManufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Q7,2010年11月10日的现行版本第4阶段)的分批组合物中的原料药。FDA(食品与药物管理局(Foodand Drug Administration))为在适当的质量管理体系下制造活性药物成分(API)提供有关良好制造规范(GMP)的适用指南。就GMP下制造API而言，“制造”定义为包括材料接收、生产、包装、重新包装、贴标签、重新贴标签、质量控制、释放、储存和分配API的所有操作和相关控制。“API起始物质”为用于生产API且作为重要结构片段并入API结构中的原材料、中间体或API。API起始物质通常具有明确的化学特性和结构。

在一些实施方案中，口服剂型可在诸如片剂或胶囊剂的口服剂型中包含化合物(I)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，口服剂型通过将化合物(I)的结晶固体形式转变成非晶形形式，然后与一种或多种赋形剂组合来制备。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂型为包含本文公开的呈固体形式的化合物(I)的胶囊。在一些实施方案中，口服剂型包含填充剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂和/或抗静电剂。

实施例

仪器

除非本文另有说明，否则以下仪器用于实施例1-3的游离碱固体形式分析中和用于获得相应图中所示的数据。

如本文所用，将物质称为“图案”*(其中“*”表示任何字母或数字-字母组合(例如A、或1-A或其类似物))是指特征在于相应XRPD图案的普拉替尼游离碱或盐形式的相应固体形式(例如，图案A是指具有XRPD图案A的普拉替尼游离碱固体形式；图案5-A是指具有XRPD图案5-A的普拉替尼盐酸盐)。

差示扫描量热法(DSC)

差示扫描量热法使用Mettler Toledo DSC3+进行。直接在带针孔的密封铝盘中称量所需的样品量。典型样品质量为3-5mg。典型温度范围为30℃至300℃，加热速率为每分钟10℃(总时间为27分钟)。下面列出DSC的典型参数。

表27

动态蒸汽吸附(DVS)

使用DVS Intrinsic 1进行动态蒸汽吸附(DVS)。将样品装入样品盘中且从微量天平悬挂。DVS测量的典型样品质量为25mg。鼓泡穿过蒸馏水的氮气可提供所需的相对湿度。典型的测量包括以下步骤：

1-在50％ RH下平衡

2-50％至2％(50％、40％、30％、20％、10％和2％)

a.在各湿度下保持最少5分钟，最多60分钟。通过标准为变化小于0.002％

3-2％至95％(2％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％)

a.在各湿度下保持最少5分钟，最多60分钟。通过标准为变化小于0.002％

4-95％至2％(95％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、2％)

a.在各湿度下保持最少5分钟，最多60分钟。通过标准为变化小于0.002％

5-2％至50％(2％、10％、20％、30％、40％、50％)

a.在各湿度下保持最少5分钟，最多60分钟。通过标准为变化小于0.002％

高压液相色谱(HPLC)

使用Agilent 1220Infinity LC进行高压液相色谱(HPLC)。流速范围为0.2-5.0mL/min，操作压力范围为0-600巴(bar)，温度范围为高于环境温度5℃至60℃，且波长范围为190-600nm。

表28

热重分析和差示扫描量热法(TGA和DSC)

使用Mettler Toledo TGA/DSC3+进行热重分析和差示扫描量热法。直接在带针孔的密封铝盘中称量所需的样品量。用于测量的典型样品质量为5-10mg。典型温度范围为30℃至300℃，加热速率为每分钟10℃(总时间为27分钟)。保护气体和吹扫气体为氮气(20-30mL/min和50-100mL/min)。下面列出DSC/TGA的典型参数。

表29

X射线粉末衍射(XRPD)

使用Rigaku MiniFlex 600或Bruker D8 Advance.代替Rigaku进行粉末X射线衍射。

在Si归零晶片上制备样品。典型的扫描为从4至30度的2θ，在40kV和15mA下五分钟内步长为0.05度。高分辨率扫描为4至40度的2θ，在40kV和15mA下三十分钟内步长为0.05度。下面列出XRPD的典型参数。

表30

对于Bruker：

X射线粉末衍射使用配备Lynxeye检测器(即布伦塔诺几何学(Bragg-Brentanogeometry))的Bruker D8 Advance进行。在Si归零晶片上制备样品。XRPD的参数如下表A-1所示：

表A-1

除非本文另有说明，否则以下仪器用于实施例4-7的盐固体形式分析中和用于获得相应图中所示的数据。

差示扫描量热法(DSC)

差示扫描量热法使用Mettler Toledo DSC3+进行。直接在40μL带针孔的密封铝盘中称量样品(3-5mg)，且根据以下参数进行分析：

表31

动态蒸汽吸附(DVS)

使用DVS Intrinsic 1进行动态蒸汽吸附(DVS)。将样品(12-31mg)装入样品盘中，从微量天平悬挂且暴露于加湿氮气流。样品在每个水平下最少保持5分钟，仅在测量之间重量变化小于0.002％(时间间隔：60秒)或已过去240分钟时方进入下一个湿度水平。使用以下程序：

1-在50％ RH下平衡

2-50％至2％(50％、40％、30％、20％、10％和2％)

3-2％至95％(2％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％)

4-95％至2％(95％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、2％)

5-2％至50％(2％、10％、20％、30％、40％、50％)

高效液相色谱(HPLC)

Agilent 1220Infinity LC：使用Agilent 1220Infinity LC进行高效液相色谱(HPLC)。流速范围为0.2-5.0mL/min，操作压力范围为0-600巴，温度范围为高于环境温度5℃至60℃，且波长范围为190-600nm。

Agilent 1220Infinity 2LC：使用配备二极管阵列检测器(DAD)的Agilent1220Infinity 2LC进行高效液相色谱(HPLC)。流速范围为0.2-5.0mL/min，操作压力范围为0-600巴，温度范围为高于环境温度5℃至60℃，且波长范围为190-600nm。

本研究中使用的HPLC方法如下所示：

表32

卡尔费舍尔滴定

用于测定水的卡尔费舍尔滴定使用配备有带隔膜的电流发生器池和双铂针电极的Mettler Toledo C20S库仑法KF滴定仪以库仑法进行。仪器的检测范围为1ppm至5％的水。Aquastar^TM CombiCoulomat无玻璃料试剂用于阳极室和阴极室。将大约0.03-0.10g的样品溶解在阳极室中且滴定直至溶液电位降至100mV以下。Hydranal 1wt.％水标准用于样品分析前的验证。

同时热重分析和差示扫描量热法(TGA和DSC)

使用Mettler Toledo TGA/DSC3+对同一样品同时进行热重分析和差示扫描量热法。保护气体和吹扫气体分别为流速为20-30mL/min和50-100mL/min的氮气。直接在带针孔的密封铝盘中称量所需样品量(5-10mg)，且根据以下参数进行分析：

表33

常用缩写

除非另有说明，否则在整个说明书中使用以下缩写。

表34A

表34B

表36C

实施例1：化合物合成

1A.化合物(I)的合成

对于本文实施例1B中描述的化合物(I)(即，普拉替尼)的每一种形式和对于本文实施例4中描述的化合物(I)的每一种HCl盐，化合物(I)可如关于公布WO2017/079140中所公开的化合物130所描述来制备。

1B：化合物(I)的固体形式的合成

a)使固体形式A(无水)在甲醇/水系统中结晶。将化合物(I)(2-3g)添加至容器中，然后将6.5vol的MeOH添加至容器中。搅拌混合物，在整个过程中用后弯弧式叶轮保持以350rpm(大约0.25W/kg)搅拌。在35分钟时段内将混合物加热至60℃-65℃，在63℃-64℃下观察到溶解。然后将溶液冷却至44℃-45℃，且在20分钟时段内添加1体积的水。用在饱和甲醇:水(1:1vol)中的0.5wt.％固体形式A按原样接种所述溶液。在6小时内，添加4.5vol的水，得到最终的组成为甲醇:水(54:46体积)。溶液在45℃下保持6-10小时，然后在2小时内冷却至25℃(-10℃/h)，然后在25℃下保持1-2小时。然后将混合物过滤且用2×2体积的甲醇:水(1:1vol)洗涤，且在50℃下真空干燥过夜，得到85％-88％w/w的无水固体形式A。

长时间暴露于湿气，固体形式A未转变成固体形式C。在甲醇:水中的竞争性浆液实验中，在高水甲醇比和较低温度下，固体形式A转变成固体形式C。固体形式A在模拟肠液和水中展现低溶解度，但在模拟胃液中展现高溶解度(可能由于转变成HCl盐)。

b)使固体形式C(水合物)在丙酮/水系统中结晶。将化合物(I)添加至10体积的丙酮/水87:13v/v中且将混合物加热至50℃-55℃以溶解。将温度调节至40℃，且在30分钟时段内添加3体积水(速率为15毫升/小时，2.5g规模)，得到丙酮/水67:33v/v的溶剂系统。用0.5wt.％固体形式C接种所述溶液，其中晶种呈经声波处理的于水中的浆液添加。将浆液保持6小时，然后在8小时时段内添加7体积的水(速率为2.2毫升/小时，2.5g规模)，形成丙酮/水43:57v/v的溶剂系统。将混合物冷却至23℃且过滤，产率为85％-90％。

c)在50℃下干燥后，固体形式C(水合物)转变成脱水固体形式B实施例2：固体形式C的多晶型物筛选

从化合物(I)的游离碱形式的固体形式C的样品开始进行多晶型物筛选，包括(a)短期浆液、(b)蒸发结晶、(c)冷却结晶、(d)反溶剂结晶、(e)研磨、(f)非晶形浆液和(g)热处理，如下面实施例2的多晶型物筛选中所述。

实施例2A：短期浆液

在初始筛选期间，在15种溶剂中在两种温度下形成短期浆液。起始固体为图案C。大多数固体在形成浆液后为图案C。在两种温度下，固体在EtOH、IPA、丙酮和乙腈中转变成图案A。

在EtOAc中，固体在室温下保持为固体形式C，但在50℃时转变成固体形式A。在IPAc中，固体在室温下保持为固体形式C，且在50℃下观察到部分转变成固体形式A。在室温下在氯仿中形成浆液产生稀浆，其在离心时形成两相系统。上相为粘性的，在过滤时产生特征在于XRPD图案H的少量固体形式。

表37

实施例2B：蒸发结晶

回收一些浆液的上清液用于蒸发结晶。将溶液在大气压下在50℃下蒸发至干，然后在50℃下置放于真空下1.5小时。大多数所得固体为固体形式A；然而，从DCM和氯仿中蒸发产生通过XRPD为非晶形的固体。这些固体可能为溶剂合物，其结构在干燥时会坍塌成非晶形固体。结果总结在表38中。在指示两个实验编号的地方，蒸发浓度不同。

表38

*有待其他分析方法证实

实施例2C：冷却结晶

在一系列溶剂系统中进行冷却结晶。使用两种冷却方案：以每小时5℃从50℃冷却，以及从50℃急速冷却至0℃。在所有实验中，固体在冷却前完全溶解。如果对于缓慢或快速冷却，固体在室温或0℃下未从溶液中沉淀，则将溶液进一步冷却至-20℃。在大多数情况下，固体在-20℃下不沉淀。在IPA中冷却产生固体形式A。在丙酮中冷却在-20℃下得到非常稀的浆液，但固体在转移至室温进行过滤后迅速溶解。在THF中冷却得到两种低结晶性固体，固体形式N(快速冷却)和固体形式I(缓慢冷却)。图案I在干燥时失去结晶性。在MeOH:氯仿中快速冷却得到固体形式D，干燥后转变成固体形式B。这表明固体形式B可能不一定为固体形式C的脱水物，而为无水固体。结果总结在表39中。

表39

实施例2D：反溶剂结晶

反溶剂结晶在各种溶剂系统中进行。首先，使约30mg特征在于XRPD图案C的化合物(I)的固体游离碱(固体形式C)溶解在溶剂中。然后使用直接或反向添加法进行反溶剂结晶。对于直接添加，向溶液中滴加反溶剂直至形成浆液。对于反向添加，将溶液一次性添加至反溶剂中。所用反溶剂的体积为使固体溶解所需的溶剂体积的4倍。例如，如果需要0.15mL溶剂来溶解固体，则将溶液立即添加至0.30mL反溶剂中。一旦形成固体，将浆液过滤且回收固体用于XRPD分析。反向反溶剂实验的XRPD结果总结在表40A中。

表40A

直接反溶剂实验的XRPD结果总结在表40B中。

表40B

图案O与图案B共享峰，但在XRPD图案中在高角度处观察到差异，且与图案B相比，图案O具有额外峰。

在THF/环己烷系统中观察到图案J且在干燥时失去结晶性或变成非晶形(即随着THF蒸发，晶体结构开始坍塌)。

实施例2E：研磨

溶剂研磨使用小型球磨机以1/4”不锈钢球作为研磨介质进行。将约50mg特征在于XRPD图案C的化合物(I)的固体游离碱称重至容器中且添加一体积溶剂。研磨以3×30秒的增量进行，从容器壁上刮下固体，以将研磨之间的结块减至最少。干磨产生特征在于XRPD图案C的较低结晶性固体形式。在用MeOH和EtOH研磨后观察到转变成固体形式A，这与在浆液实验中所观察的情况(固体形式C在EtOH中转变成固体形式A)一致。在用THF研磨后观察到一些转变成固体形式A且固体也失去结晶性。固体保持为固体形式C，其中痕量固体转变成固体形式A，但在用EtOAc研磨时失去结晶性。结果总结在表41中。

表41

溶剂	XRPD图案(初始)	XRPD图案
			无	C	C(低结晶性)
MeOH	C	A
			EtOH	C	A÷痕量C
THF	C	C÷一些A(低结晶性)
			EOAc	C	C÷一些A(低结晶性)

实施例2F：非晶形浆液

通过在氯仿中形成非常稀的浆液，然后蒸发浆液来制备非晶形固体。通过XRPD，所得固体为非晶形的。将来自实验的非晶形固体(从氯仿浆液中蒸发)在250μL溶剂中形成浆液1小时，过滤且进行XRPD。在IPA的情况下观察到凝胶形成，因此将混合物离心且对凝胶进行XRPD。当在MtBE、IPAc、ACN、丙酮和IPA中形成浆液时，观察到具有XRPD图案H的低结晶性物质。保持非晶形的固体为环己烷，且固体保持呈IPAc溶液。结果总结在表42中。

表42

固体(mg)	溶剂	图案
			8.8	MIBE	H
8.3	IPAc	无固体
			10.5	ACN	H
9.5	丙酮	H
			11.4	环己烷	非晶形
11.1	IPA	H

实施例2G：热处理

选择的固体用于在DSC中进行热处理。将固体加热至指定温度，然后冷却回室温以通过XRPD进行分析。结果总结在表30中。固体形式C样品在加热至150℃时转变成固体形式B。保持在熔点后，固体形式A样品未转变成具有XRPD图案H的物质。当加热至190℃时，固体形式B转变成固体形式A。当加热至140℃时，固体形式F转变成固体形式B。

表43

起始图案	加热方案	所得到的图案
			C(1-1)	加热至150℃，然后冷却	B
A(23)	高达205℃，保持10分钟，然后冷却	A
			B(17-2)	高达190℃，然后冷却	A
F(17-4)	高达146℃，然后冷却	B

实施例3：盐筛选

使用15种抗衡离子和三种溶剂对化合物(I)进行盐筛选，而共晶筛选采用5种潜在的共形成物。大多数抗衡离子形成结晶图案。干燥时富马酸盐和硫酸盐发生变化。柠檬酸盐、盐酸盐(5-A)和龙胆酸盐在暴露于>95％相对湿度时会潮解。从1.1当量实验产生的丙酮酸盐、糖精盐和硫酸盐在暴露于>95％相对湿度后均发生变化。许多盐的X射线粉末衍射图案对于干燥和湿气暴露均为稳定的(马来酸盐8-A、草酸盐9-A、戊二酸盐11-A、琥珀酸盐15-A和磷酸盐14-A)。用丙酮酸、硫酸、柠檬酸、富马酸和糖精筛选获得低结晶性图案，而从盐酸、马来酸、草酸、水杨酸、戊二酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸和磷酸获得中等至高结晶性图案。盐均展现相比于游离碱提高的溶解度，且选择结果总结在表44中。

表44

在盐筛选期间使用表32中给出的五种抗衡离子评估化合物(I)。EtOH、EtOAc和IPA:水(9:1vol)为选择用于盐筛选的溶剂，且也将在此项目中使用。此项目期间产生的数据总结呈现于表45和表46中。还评估表45中列出的另外的化合物(I)抗衡离子。

表45

表46

表47

表48

ID	抗衡离子	pKa(最低)	用于筛选的当量数	储备溶液的溶剂
					1	丙酮酸	2.39	1.1	EtOH
2	苯甲酸	4.19	1.1	EtOH
					3	柠檬酸	3.13	1.1	EtOH
4	富马酸	3.03	1.1	EtOH
					5	盐酸	-6	2.2	EtOH
6	糖精	1.31	1.1	EtOH
					7	龙胆酸	2.93	1.1	EtOH
8	马来酸	1.92	1.1	EtOH
					9	草酸	1.27	1.1	EtOAc
10	水杨酸	2.97	1.1	EtOH
					11	戊二酸	2.93	1.1	EtOH
12	硫酸	-3.0	0.55，1.1	MeOH
					13	酒石酸	3.02	1.1	EtOH
14	磷酸	1.96	1.1	EtOH
					15	琥珀酸	4.21	1.1	EtOH

实施例3A：盐筛选

在MeOH中制备游离碱的储备溶液(60.09mg/mL)。取决于溶解度，在EtOH、MeOH或EtOAc中制备抗衡离子的储备溶液。盐的形成在室温下在2mL小瓶中进行。将30mg化合物(I)(499.3μL储备溶液)和1.1当量抗衡离子添加至各小瓶中，但例外为HCl，其为2.2当量，和硫酸，两者为0.55当量和1.1当量。周末使溶剂在室温下蒸发，然后在50℃下置放在真空下3小时以移除任何残留的溶剂。

将大约25体积的溶剂(0.6mL)添加至各小瓶中进行筛选。所选的三种溶剂为EtOH、EtOAc和IPA∶水(9∶1 vol)。添加溶剂后，将混合物(或溶液)在45℃下搅拌1.5小时，然后冷却至室温且搅拌过夜，然后收集任何产生的固体。

XRPD分析分三个阶段进行。对所有样品进行湿饼的XRPD。然后将独特固体留在XRPD盘上且在50℃下真空干燥。然后进行独特干固体的XRPD。然后将固体暴露于97％相对湿度至少一天，且对所得固体进行XRPD。潮湿环境通过将盛有饱和硫酸钾水溶液的烧杯置于密封容器中来产生。将所有XRPD图案与抗衡离子XRPD图案和已知的游离碱图案进行比较。

独特盐XRPD图案由其ID号标识，然后按字母顺序指定添加图案。例如，柠檬酸盐的第三个独特XRPD图案将被指定为3-C。

如果固体数量不足以分离，则在室温下蒸发溶剂，将物质在50℃下主动真空干燥3小时，然后在历时30分钟加热至45℃后，在室温下在MtBE或IPAc中重新形成浆液过夜。

在此项目的筛选部分期间，从化合物(I)游离碱于EtOH中的浆液中分离出图案FB-A(无水)(即普拉替尼的游离碱的固体形式A)，而从利用EtOAc的浆液中收集图案FB-C(水合物)(即，普拉替尼的游离碱的固体形式C)。从IPA:水(9:1vol)浆液中收集图案FB-A与FB-C的混合物。

丙酮酸盐为低结晶且对于干燥稳定，但是在加湿时具有XRPD图案1-B的固体形式1-B转变成图案1-C且在具有XRPD图案1-A的固体形式1-A中观察到峰移。在暴露于湿气时，几乎非晶形的图案在26.54处获得一个峰。用丙酮酸形成的固体可溶于IPA:水(9:1vol)且代替地从MtBE中分离。丙酮酸，图案1-B，具有单一吸热，其中起始为95.43℃，且相关质量损失为3.2wt.％，然后为9.9wt.％的质量损失，直至在300℃下操作结束。

未发现苯甲酸与化合物(I)形成盐且仅观察到与游离碱图案FB-C相关的峰。从MtBE和IPAc中分离出固体。

柠檬酸盐对于干燥稳定，其中从EtOH和IPA:水(9:1vol)收集到低结晶形式，且从EtOH系统观察到更高结晶性。从EtOAc中分离出非晶形物质。发现所有固体在暴露于湿气时均潮解。观察到低结晶性柠檬酸盐，图案3-A，具有三次广泛吸热，其中起始为124.4℃、153.7℃和195.9℃，且相关质量损失分别为3.8wt.％、9.8wt.％和4.6wt.％。

富马酸盐，图案4-A和图案4-B在干燥后分别转变成图案4-C和4-D，且在加湿时稳定。使用TGA/DSC分析图案4-D，且发现其具有三次广泛吸热，其中起始为111.8℃、167.9℃和203.2℃。第一次吸热的质量损失为3.5wt.％，而第二次吸热展现小得多的质量损失，为0.3wt.％。最后观察到的吸热具有6.2wt.％的质量损失。较低结晶性图案，图案4-C也通过TGA/DSC进行分析，且发现其也具有三次广泛吸热事件。观察到在起始101.0℃下的第一次广泛吸热，且相关质量损失为2.3wt.％。第二次吸热的起始为181.7℃，然后为205℃的吸热，其相关质量损失为8.5wt.％。图案4-D和图案4-C在DSC/TGA以及1H-NMR谱中均显示出形成水合物的证据。

通过1H-NMR确定图案4-D和图案4-C的化学计量分别为0.96:1和0.6:1(CI:API)。在图案4-D的1H-NMR中存在0.26wt.％IPA，而在图案4-C的1H-NMR中EtOH为BDL。

HCl盐(2.2当量)在所有三种溶剂系统中均形成粘稠浆液。从EtOAc和IPA:水(9:1vol)收集的物质经鉴别为图案5-B且干燥成图案5-C且在加湿后稳定。图案5-A从HCl盐于EtOH中的浆液中分离出来，且对于干燥稳定，但在湿度升高时潮解。

与糖精形成的盐为低结晶性或非晶形的且对于干燥稳定，但低结晶图案，图案6-A，在暴露于升高的湿度后变成具有一个峰的非晶形。非晶形形式在暴露于升高的湿度时潮解。用糖精形成的固体可溶于EtOH和IPA:水(9:1vol)且从MtBE和IPAc中分离出来。

龙胆酸形成非晶形或低结晶的盐。在两种情况下，物质在暴露于升高的湿度时潮解，且观察到具有宽峰的非晶形图案在实验室的环境储存条件下潮解(相对湿度大约为56％)。非晶形形式在暴露于湿气时获得一个低结晶、高角度的峰。用龙胆酸形成的固体可溶于EtOH和IPA:水(9:1vol)且从MtBE和IPAc中分离出来。

马来酸和草酸在所有三种溶剂中均与BLU-667游离碱形成结晶物质，且分别指定为图案8-A和9-A。两种图案对于干燥和加湿均稳定，其中在EtOH和EtOAc中形成白色浆液。然而，在IPA:水(9:1vol)中，两种浆液在搅拌过夜后均冻结。

马来酸形成一种图案，即图案8-A，其展现1.1wt.％的逐渐质量损失，直至在188.5℃开始第一次吸热，其相关质量损失为2.3wt.％。在第三个吸热事件中观察到6.5wt.％的进一步质量损失，其起始为196.1℃。

1H-NMR显示图案8-A的化学计量为0.91:1(CI:API)，0.13wt.％EtOH为残留溶剂。

与水杨酸形成的盐在EtOH中形成浆液时为非晶形的，且在EtOAc中为中等结晶图案10-A。从IPA:水(9:1vol)中分离的物质经鉴别为图案9-A，其具有与游离形式API或水杨酸不对应的额外峰，且指定为图案10-A+B。非晶形形式在加湿时转变成图案10-C，且图案10-A+B和10-A对于干燥和加湿均稳定。用水杨酸形成的固体可溶于EtOH和IPA:水(9:1vol)且代替地从MtBE和IPAc中分离。在MtBE中，固体形成胶状物质，而在EtOAc和IPAc中，固体在搅拌过夜后冻结。

戊二酸形成一种高度结晶的盐，称为图案11-A，其对于干燥和加湿稳定。用戊二酸形成的固体溶于IPA:水(9:1vol)且代替地从MtBE中分离。在过滤之前观察到所有固体均为稠浆液。

从EtOH和EtOAc中0.55当量硫酸产生的固体为非常低的结晶，经证实为图案12-A，其作为高度结晶的固体从IPA:水(9:1vol)中分离出来。1.1当量硫酸和游离碱形成高度结晶的物质，但极其多晶型。仅图案12-A对于干燥和加湿均稳定，而图案12-B和图案12-C对于干燥稳定。图案12-C与图案12-E非常相似，图案12-E由图案12-D干燥产生。用1.1当量硫酸形成的所有结晶固体在加湿时均变为低结晶图案，即图12-F。用0.55当量硫酸形成的固体可溶于EtOH且从MtBE中分离出来。浆液的稠度从白色且可流动(MtBE中0.55当量硫酸)至浓稠(EtOAc和IPA:水(9:1vol)中0.55当量硫酸以及EtOAc中1.1当量)至冻结(EtOH中1.1当量)或浓稠且凝胶状(IPA:水(9:1vol)中1.1当量)之间变化。

为完成图案12-A和12-B的表征，通过将30mg游离碱直接称重至2mL小瓶中且在1.0mL溶剂中形成浆液来产生额外固体。乙醇用于产生图案12-B，且IPA:水(9:1vol)用于图案12-A。滴加呈在适当溶剂系统中的溶液的硫酸。在室温下搅拌过夜后盐形成不完全，因此在冷却前将浆液加热至50℃半小时，且在室温下再搅拌4小时。收集固体且在50℃下主动真空干燥最少6小时。成功产生额外12-A，但是，产生一种新的硫酸盐(1.1当量硫酸)图案，其中一些峰类似于图案12-B。新图案被指定为图案12-G+2峰。此图案在干燥后转变成图案12-H，且在加湿时恢复为图案12-G。

酒石酸与普拉替尼游离碱形成高至中等结晶固体，每种溶剂产生不同的多晶型物。固体对于干燥和加湿均稳定。IPA:水(9:1vol)中的浆液在最初溶解后变得粘稠和凝胶状，且EtOH中的固体也非常粘稠，而EtOAc中的浆液较易流动。

磷酸和化合物(I)游离碱产生一种高度结晶的图案，图案14-A，其对于干燥和加湿稳定。所有三种溶剂中的浆液均粘稠。

与丁二酸形成的固体均指定为图案15-A，但仅从EtOH的湿饼具有高度结晶性。干燥降低结晶性，且从EtOAc和IPA:水(9:1vol)收集的固体的数量不足以产生结晶XRPD图案。固体在EtOH和EtOAc中为白色浆液，且在IPA:水(9:1vol)中稀薄。

图26A-26C中给出来自筛选的XRPD结果的总结。在来自筛选(湿、干和暴露于湿气后)的XRPD结果的总结表中，括号中的溶剂表示原始溶液已蒸发至干，且将新溶剂添加至浆液中。连字符表示未完成分析。

实施例3B：共研磨

将约30mg化合物(I)游离碱和1.05当量共形成物直接称重至研磨囊中且手动混合，然后添加1体积溶剂(MtBE、MeOAc或EtOH)。在收集固体之前，将每个系统研磨一次，持续30秒。对湿物质进行取样以用于‘湿’物质的XRPD，然后在主动真空下在50℃下干燥2小时。将独特图案进一步暴露于97％ R.H.24小时。

从共研磨实验中，仅脲和游离碱产生结晶固体，所述固体经鉴别为含有新图案，图案16-B。但是，此物质也含有游离碱图案FB-C。其他潜在的共形成物或产生含有结晶FB-C的粉末图案的物质，或产生结晶FB-C与共形成物的组合。

将含有16-B和FB-C的固体干燥以产生含有结晶脲的物质。与脲相关的峰在加湿后消失。

表49是来自共研磨筛选的共晶XRPD结果的总结。

表49

实施例3C：共熔

将约30mg普拉替尼游离碱和1.05当量共形成物直接称重至2mL小瓶中且充分混合，直至获得视觉上均质的混合物。将所得粉末装入100μL DSC盘中，且以10℃/min的速率加热至比最低熔化组分的熔化温度高10℃。将实验等温保持5分钟，然后以10℃/分钟的速率冷却至室温。然后取样用于XRPD。

仅脲与游离碱的共熔体产生结晶物质，且确定为具有脲的图案FB+A。

表50为来自共熔筛选的共晶XRPD结果的总结。

表50

对盐筛选过程中产生的结晶固体进行耦合的TGA/DSC或DSC，取决于样品。在产生足够物质的情况下，TGA/DSC为优选表征方法；然而，许多实验导致回收的固体数量低。在这些情况下，使用独立的DSC进行表征。数据总结在图26A和图26B的表中。

对作为允许的物质的结晶固体进行在DMSO-d6中的溶液1H-NMR且经表征以确定抗衡离子或共形成物的化学计量以及定量存在的残留溶剂。

实施例4：化合物(I)HCl盐固体形式

a)普拉替尼HCl盐形式5-A

在MeOH中制备化合物(I)的溶液(60mg/mL)。将2.2当量HCl添加至0.6mL EtOH中。将0.5mL MeOH/化合物(I)溶液添加至EtOH/HCl溶液中。将混合物在45℃下搅拌1.5小时，然后冷却至室温且搅拌过夜。然后过滤混合物且从湿固体中取出XRPD(图27A)。这种形式经鉴别为HCl盐的形式5-A。形式5-A对于干燥稳定但在高湿度下潮解。

b)普拉替尼HCl盐形式5-B和普拉替尼HCl盐形式5-C

在MeOH中制备化合物(I)的溶液(60mg/mL)。将2.2当量HCl添加至0.6mL(25体积)IPA/水(9:1)中。将0.5mL MeOH/化合物(I)溶液添加至IPA/HCl溶液中。将混合物在45℃下搅拌1.5小时，然后冷却至室温且搅拌过夜。然后过滤混合物且从湿固体中取出XRPD。这种湿形式经鉴别为HCl盐的形式5-B。然后将此物质在50℃下真空干燥3小时以移除任何残留的溶剂。干燥后，形式5-B转变成对于加湿和稳定性稳定的形式5-C。

HCl盐展现高纯度(通过HPLC，99.89％)。通过XRPD和HPLC，图案5-B在EtOH、EtOAc和EtOH:水(95:5体积)中形成浆液7天稳定。HCl盐在40℃下暴露于75％ RH 7天时也稳定。

实施例5：化合物(I)磷酸盐固体形式

在35℃下将0.5255g化合物(I)游离碱在7.5Vol EtOH中形成浆液。将1.1当量呈0.033g/mL于EtOH中的溶液的磷酸在1小时内以15分钟的增量滴加。在最初添加酸溶液后，将固体形式14-A的刮刀尖作为晶种添加。初始API浆液稀薄且混浊，但在第一次添加磷酸和晶种后开始变稠。在第二次添加磷酸溶液后，浆液非常粘稠，但每次添加酸均变得更易流动。将浆液加热至50℃以搅拌1小时且保持可流动。将浆液冷却至室温且搅拌过夜。

湿饼的XRPD证实在干燥前固体结晶为固体形式14-A。显微镜显示形态为细粒。

过滤固体且将湿饼置于50℃下静态真空下干燥过夜。

实施例6：化合物(I)戊二酸盐固体形式

在35℃下将0.5092g化合物(I)游离碱在7.5Vol EtOH中形成浆液。将1.1当量呈0.083g/mL于EtOH中的溶液的戊二酸在1小时内以15分钟的增量滴加。在最初添加酸溶液后，将固体形式11-A的刮刀尖作为晶种添加。初始API浆液稀薄且混浊，但在第一次添加戊二酸和晶种后开始变稠。第二次添加戊二酸溶液后，浆液非常粘稠，几乎不动。添加5vol.EtOH使浆液流动。在随后添加戊二酸的过程中，浆液继续变稠。将浆液加热至50℃以搅拌1小时且变得可流动。随后将浆液冷却至室温且搅拌过夜，然后形成具有大颗粒的可流动浆液。XRPD日显示仅形成部分盐。

将额外0.25当量戊二酸添加至浆液中，且蒸干溶剂。然后在50℃下将固体溶解在最少的MeOH中。将溶液从热源移开且用固体形式11-A接种。形成稀浆液且在室温下在温和的氮气流下蒸发MeOH以冷凝成溶剂直至形成稠浆液。

XRPD证实固体为戊二酸盐固体形式11-A，且过滤固体且在50℃下静态真空下干燥。收集到的固体量低，因此进行额外放大以产生足够进行分析的物质。用于显微镜检查的浆液样品显示固体的形态为针状。

实施例7：化合物(I)琥珀酸盐固体形式

在50℃下将0.5020g化合物(I)游离碱溶解在10vol MeOH中。将1.1当量呈0.028g/mL于EtOH中的溶液的琥珀酸在1小时内以15分钟的增量滴加。在最初添加酸溶液后，将固体形式15-A的刮刀尖作为晶种添加且在第二次添加酸后再次进行。添加晶种后溶液变混浊，且在加酸过程中开始稍微变稠，但在最后添加戊二酸后仍然稀薄。在35℃下用温和的氮气流蒸发MeOH，且在50℃下在主动真空下干燥固体。然后将固体在45℃下在EtOH中形成浆液20分钟。然后将浆液冷却至室温且添加2.5vol额外EtOH以使非常稠的不动浆液松散，以便可对其进行过滤。通过真空过滤收集固体且在静态和主动真空的组合下干燥过夜。浆液的显微镜检查显示其形态为纤细针状，倾向于形成一些杏仁状聚集体，且通过XRPD分析证实固体形式15-A。

额外实施方案

应当理解，虽然本发明已结合其详细描述进行描述，但前述描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在权利要求的范围内。本领域的技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的本发明的特定实施方案的许多等效物。意欲此类等效物为以下权利要求所涵盖。上面引用的所有参考文献和公布均以引用的方式并入本文中。

Claims (59)

1.一种化合物(I)或其药学上可接受的盐的结晶固体形式，

2.如权利要求1所述的固体形式，其包含化合物(I)的游离碱。

3.一种化合物(I)的药学上可接受的盐，

4.如权利要求3所述的固体形式，其包含化合物(I)与选自由以下组成的组的抗衡离子的盐：苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、氢溴酸和硝酸。

5.如权利要求3所述的固体形式，其包含化合物(I)与选自由以下组成的组的抗衡离子的盐：丙酮酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、糖精、龙胆酸、马来酸、草酸、水杨酸、戊二酸、硫酸、酒石酸、磷酸和琥珀酸。

6.如权利要求1或3-5中任一项所述的固体形式，其包含化合物(I)的盐酸盐。

7.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的游离碱的无水结晶固体形式。

8.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的游离碱的结晶固体形式A。

9.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的游离碱的固体形式，其展现具有以大约以下(±0.2)的2θ度数表示的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案：5.0°、9.7°、12.7°、13.6°和16.1°。

10.如权利要求7-9中任一项所述的固体形式，其进一步特征在于在5.0°、9.7°、12.7°、13.6°和16.1°的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图案，所述角度分别对应于17.8、9.1、7.0、6.5和5.5的晶格间距(埃±0.2)。

11.如权利要求7-10中任一项所述的固体形式，其特征在于在6.8、19.2、19.5和23.5的角度(2θ±0.2)处具有额外衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。

12.如权利要求11所述的固体形式，其特征在于在6.8、19.2、19.5和23.5的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图案，所述角度分别对应于13.0、4.6、4.5和3.8的晶格间距(埃±0.2)。

13.如权利要求7-12中任一项所述的固体形式，其特征在于在如下相同或基本上相同的角度(20±0.2)处具有峰和对应晶格间距(A±0.2)如下的X射线粉末衍射(XRPD)：

。

14.如权利要求7-13中任一项所述的固体形式，其进一步特征在于以下中的一者或多者：

a.在约205℃处观察到吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图；和

b.根据DVS在2％-95％相对湿度之间约10％的可逆质量变化。

15.如权利要求9-14中任一项所述的固体形式，其为(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的游离碱的固体形式A。

16.如权利要求7-15中任一项所述的固体形式，其特征在于XRPD图案A。

17.如权利要求7-16中任一项所述的固体形式，其通过包括选自由以下组成的组的步骤的方法获得：

a.在醇、丙酮或ACN中形成浆液；

b.在IPA和1-丙醇中蒸发结晶和冷却结晶；以及

c.在丙酮:水中再结晶。

18.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的游离碱的结晶固体形式B。

19.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的游离碱的固体形式，其展现具有以大约以下(±0.2)的2θ度数表示的特征峰的X射线粉末衍射(XRPD)图案：5.9°、8.8°、11.6°、14.7°和19.5°。

20.如权利要求18-19中任一项所述的固体形式，其进一步特征在于在5.9°、8.8°、11.6°、14.7°和19.5°的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图案，所述角度分别对应于15.0、10.0、7.6、6.0、4.6的晶格间距(埃±0.2)。

21.如权利要求18-20中任一项所述的固体形式，其特征在于在17.0、17.6和22.2的角度(2θ±0.2)处具有额外衍射的X射线粉末衍射(XRPD)。

22.如权利要求11所述的固体形式，其特征在于在17.0、17.6和22.2的角度(2θ±0.2)处具有衍射的XRPD图案，所述角度分别对应于5.2、5.0和4.0的晶格间距(埃±0.2)。

23.如权利要求18-22中任一项所述的固体形式，其特征在于在如下相同或基本上相同的角度(20±0.2)处具有峰和对应晶格间距(A±0.2)如下的X射线粉末衍射(XRPD)：

。

24.如权利要求18-23中任一项所述的固体形式，其进一步特征在于以下中的一者或多者：

a.在约205℃处观察到吸热事件的差示扫描量热法(DSC)热谱图；和

b.根据DVS在2％-95％相对湿度之间约10％的可逆质量变化。

25.如权利要求18-24中任一项所述的固体形式，其特征在于XRPD图案A。

26.如权利要求18-24中任一项所述的固体形式，其通过包括选自由以下组成的组的步骤的方法获得：

a.在醇、丙酮或ACN中形成浆液；

b.在IPA和1-丙醇中蒸发结晶和冷却结晶；以及

c.在丙酮:水中再结晶。

27.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的游离碱的水合结晶固体形式。

28.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的游离碱的结晶固体形式C。

29.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的丙酮酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案1-A或XRPD图案1-B；和

b.通过TGA/DSC测量的单一吸热，其中起始为95.43℃且相关质量损失为3.2wt.％，接着为9.9wt.％的质量损失，直至在300℃下操作结束。

30.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的MSA盐固体形式，其特征在于XRPD图案2-A、XRPD图案2-B、XRPD图案2-C或XRPD图案2-D。

31.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的柠檬酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案3-A；和

b.通过TGA/DSC测量的三次广泛吸热，其中起始为124.4℃、153.7℃和195.9℃且相关质量损失分别为3.8wt.％、9.8wt.％和4.6wt.％。

32.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的富马酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案4-A或XRPD图案4-B或XRPD图案4-C或XRPD图案4-D；和

b.通过TGA/DSC测量的三次广泛吸热，其中起始为111.8℃、167.9℃和203.2℃，其中第一次吸热具有约3.5wt.％的质量损失，第二次吸热具有约0.3wt.％的质量损失，且第三次吸热具有约6.2wt.％的质量损失。

33.一种普拉替尼的结晶盐酸盐的固体形式5-A。

34.一种普拉替尼的结晶盐酸盐的固体形式5-B。

35.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的盐酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：

a.在大约(±0.2度)6.1°、8.9°、9.5°、15.0°、16.6°的2θ角处包含特征衍射峰的XRPD图案；和

b.特征在于以下的TGA/DSC热谱图：与起始为88.7℃(±0.2度)的广泛吸热相关的3.4wt.％的初始质量损失，以及从第一次广泛吸热结束至起始为244.2℃(±0.2°的熔化结束观察到6.7wt.％的第二个质量损失事件。

36.一种普拉替尼的结晶盐酸盐的固体形式5-C。

37.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的盐酸盐固体形式，其特征在于XRPD图案5-C。

38.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的糖精盐固体形式，其特征在于XRPD图案6-A。

39.一种龙胆酸与(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的固体形式盐，其特征在于XRPD图案7-A。

40.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的马来酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案8-A；和

b.通过TGA/DSC测量的吸热，其中起始为188.5℃，具有2.3wt.％的相关质量损失，以及为196.1℃，具有6.5wt.％的相关质量损失。

41.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的草酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案9-A；和

b.通过TGA/DSC测量的2.4wt.％的逐渐质量损失，直至起始为约231.8℃的熔化事件。

42.一种水杨酸与(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的盐，其呈特征在于XRPD图案10-A的固体形式，或呈非晶形固体形式。

43.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的戊二酸盐固体形式，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案11-A或XRPD图案11-B；和

b.特征在于以下的TGA/DSC：单一吸热，其中起始为约177.8℃且从实验开始至熔化结束，质量损失为约0.3wt.％。

44.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的硫酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：包含XRPD图案12-A、XRPD图案12-B、XRPD图案12-C、XRPD图案12-D、XRPD图案12-E、XRPD图案12-F、XRPD图案12-G或XRPD图案12-H的XRPD图案。

45.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的硫酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案12-A；和

b.特征在于以下的TGA/DSC：起始为81.7℃、159.7℃和207.6℃的吸热。

46.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的硫酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案12-B；和

b.特征在于以下的TGA/DSC：单一吸热，其中起始为184.9℃，有证据表明在260℃以上分解。

47.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的硫酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案12-C；和

b.特征在于以下的TGA/DSC：在126.5℃、154.7℃和186.4℃下的吸热。

48.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的硫酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案12-E；和

b.特征在于以下的TGA/DSC：在约119.0℃和约169.6℃下的吸热。

49.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的酒石酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：包含XRPD图案13-A、XRPD图案13-B和XRPD图案13-C的XRPD图案。

50.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的酒石酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案13-A；和

b.特征在于以下的TGA/DSC：在约150.1℃下的单一吸热。

51.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的酒石酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案13-B；和

b.特征在于以下的TGA/DSC：在约99.3℃、127.6℃和169.3℃下的吸热。

52.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的酒石酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案13-C；和

b.特征在于以下的TGA/DSC：在约77.3℃和132.4℃下的吸热。

53.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的磷酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案14-A；和

b.特征在于以下的TGA/DSC：约113.3℃的吸热和约1.1wt.％的相关质量损失，和在约198.4和237.5℃下的具有约1.6wt.％的组合质量损失的两次吸热。

54.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的琥珀酸盐，其特征在于以下中的一者或多者：

a.XRPD图案15-A；和

b.特征在于以下的TGA/DSC：在约126.8℃和约150.9℃下的吸热。

55.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的脲盐，其特征在于XRPD图案16-A。

56.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的槲皮素二水合物盐，其特征在于XRPD图案17-A。

57.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的苯磺酸盐，其特征在于XRPD图案18-A或XRPD图案18-B。

58.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的氢溴酸盐，其特征在于XRPD图案19-A、XRPD图案19-B或XRPD图案19-C。

59.一种(顺式)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺的硝酸盐，其特征在于XRPD图案20-A。

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