CN117242070A - 4h-吡喃-4-酮结构化cyp11a1抑制剂的固体形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑(异吲哚啉‑2‑基甲基)‑5‑((1‑(甲基磺酰基)哌啶‑4‑基)甲氧基)‑4H‑吡喃‑4‑酮(I)的新型固体形式，特别是晶体形式。化合物(I)是CYP11A1酶的选择性抑制剂并且在治疗激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌中有用。
Description
技术领域
本发明涉及2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的新型固体形式并且涉及其制备。此外，本发明涉及包含这些新型形式的药物组合物。
背景技术
已在WO 2018/115591中公开了化学式(I)所示的化合物2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮及其衍生物。化学式(I)所表示的化合物是CYP11A1酶的选择性抑制剂并且在治疗激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌中有用。
通常，在药物组合物的制备中，寻找具有所期望的性质，如溶解速率、生物利用度、流动性、可加工性、过滤性、吸湿性、压缩性和/或储存稳定性的平衡的活性成分形式。例如，期望具有必要溶解度和生物利用度的活性成分形式也具有在所述药物组合物的生产或储存期间不转化为具有不同性质的不同形式的足够的稳定性。
因此，具有允许大规模生产适合于治疗疾病，如癌症的可销售药物产品的性质和稳定性的化合物(I)的一种或多种形式是所期望的。
发明概述
已发现可以以一种或多种具有所必需的性质，包括稳定性和可加工性的固体形式获得化合物(I)，所述性质允许它们在药物产品，如片剂或胶囊剂的大规模生产中使用。
在一个方面，本发明公开提供了处于晶体形式的2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)。
在另一个方面，本发明公开提供了处于晶体形式1的2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)。
在另一个方面，本发明公开提供了处于晶体形式2的2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)。
在另一个方面，所述晶体形式2处于二水合物的形式。
在另一个方面，本发明公开提供了处于晶体形式3的2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)。
在另一个方面，本发明公开提供了处于晶体形式4的2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)。
在另一个方面，本发明公开提供了处于晶体形式5的2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)。在另一个方面，所述晶体形式5处于可变水合物的形式。
在另一个方面，本发明公开提供了处于无定形形式的2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)。
在另一个方面，本发明公开提供了基本纯的化合物(I)的晶体形式1至5，其中至少90％，优选地至少95％，更优选地至少98％每化合物(I)的重量以所述晶体形式存在。
在另一个方面，本发明公开提供了其中期望CYP11A1抑制，具体地，在激素调节的癌症，如前列腺癌和乳腺癌的治疗中期望CYP11A1抑制的疾病治疗方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的化合物(I)的任何上述固体形式。
在另一个方面，本发明公开提供了包含化合物(I)的任何上述固体形式以及一种或多种赋形剂的药物组合物。
附图说明
图1显示了化合物(I)的晶体形式1的X射线粉末衍射谱图。
图2显示了化合物(I)的晶体形式2的X射线粉末衍射谱图。
图3显示了化合物(I)的晶体形式3的X射线粉末衍射谱图。
图4显示了化合物(I)的晶体形式4的X射线粉末衍射谱图。
图5显示了化合物(I)的晶体形式5(含水量0.3-0.6)的X射线粉末衍射谱图。
图6显示了化合物(I)的晶体形式5(含水量0.3)的X射线粉末衍射谱图。
图7显示了化合物(I)的晶体形式5(含水量0.6)的X射线粉末衍射谱图。
图8显示了化合物(I)的无定形形式的X射线粉末衍射谱图。
图9显示了化合物(I)的晶体形式1的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图10显示了化合物(I)的晶体形式2的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图11显示了化合物(I)的晶体形式3的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图12显示了化合物(I)的晶体形式4的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图13显示了化合物(I)的晶体形式5(含水量0.3-0.6)的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图14显示了化合物(I)的晶体形式5(含水量0.3)的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图15显示了化合物(I)的晶体形式5(含水量0.6)的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图16显示了化合物(I)的晶体形式3的扫描电子显微镜图像(100倍放大倍数，比例尺200μm)。
图17显示了化合物(I)的晶体形式5(含水量0.3-0.6)的扫描电子显微镜图像(100倍放大倍数，比例尺200μm)。
发明详述
本发明公开提供了处于晶体形式的2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)。
已通过X射线粉末衍射(XRPD)研究表征了化合物(I)的晶体形式1-5。
因此，在一个方面，本发明公开提供了化合物(I)的晶体形式1，其具有包含位于约4.5、8.8、9.0、15.9、17.6和20.5度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)的晶体形式2，其具有包含位于约4.6、7.2、9.1、14.8、16.6和17.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)的晶体形式3，其具有包含位于约9.2、12.7、14.8、16.3、17.0和21.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)的晶体形式4，其具有包含位于约6.3、15.7、16.5、19.6、20.8和21.5度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)的晶体形式5，其具有包含位于约9.4、10.0、10.5、11.6、13.5、15.2、16.5和20.0度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射谱图。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)的晶体形式1，其具有包含位于约4.5、8.8、9.0、15.9、17.6、19.6、19.7、20.5和21.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射谱图。在另一个方面，如图1所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了晶体形式1。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)的晶体形式2，其具有包含位于约4.6、7.2、9.1、10.7、11.1、12.1、13.7、14.8、16.6、17.0、17.3、17.8、18.3、21.7和22.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射谱图。在另一个方面，如图2所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了晶体形式2。在另一个方面，所述晶体形式2处于二水合物的形式。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)的晶体形式3，其具有包含位于约5.0、8.2、9.2、10.1、10.8、12.7、14.8、15.6、16.3、17.0、17.2、18.5、18.9、19.3、20.2、21.3和21.7度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射谱图。在另一个方面，如图3所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了晶体形式3。
在另一个方面，本发明公开提供了化合物(I)的晶体形式4，其具有包含位于约6.3、15.7、16.5、17.1、17.8、18.2、18.7、19.1、19.6、20.8、21.3、21.5、22.2、22.9和27.7度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射谱图。在另一个方面，如图4所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了晶体形式4。
在另一个方面，，本发明公开提供了化合物(I)的晶体形式5，其具有包含位于约9.4、10.0、10.5、11.6、13.5、14.6、15.2、16.5、16.9、18.1、18.8、20.0、22.3和23.3度2-θ处的特征峰的X射线粉末衍射谱图。在另一个方面，所述晶体形式5处于可变水合物的形式。
如本文所使用的，术语“可变水合物”是指在不破坏晶格的情况下可以引入多种数目的水分子的晶体形式。因此，这种晶体形式可以在其晶格结构内引入化学计量的或非化学计量的量的水分子。通常，化合物(I)的晶体形式5可以含有多至约1个水分子每1个化合物(I)分子。具体地，化合物(I)的晶体形式5含有约0.3到约0.6个水分子每1个化合物(I)分子。
在图5、6和7中分别显示了含水量为约0.3-0.6、约0.3和约0.6个水分子每1个化合物(I)分子的晶体形式5的X射线粉末衍射谱图。因此，在一个方面，如图5、6和7中的任一个中所示，通过X射线粉末衍射谱图进一步表征了晶体形式5。图5、6和7之间峰位置的微小变化与嵌入可变水合物晶体形式5的晶体结构中的可变、非化学计量的含水量有关。
以上XRPD峰位置表示当使用CuKα辐射测量时的值。技术人员认识到根据多种因素，如温度、样品处理和所使用的仪器，在本文中所提及的X射线粉末衍射谱图峰位置可以经受±0.2度2-θ的变化。
可以(例如)通过在适当的罐中研磨化合物(I)，然后加热直至发生熔化来适当制备无定形化合物(I)。然后，可以使用(例如)液氮快速冷却熔融物，从而导致产生玻璃样的无定形材料。
可以(例如)通过在二氯甲烷中溶解化合物(I)，然后添加反溶剂，如二乙醚并分离结晶产物来适当制备化合物(I)的晶体形式1。具体地，可以通过在二氯甲烷中溶解化合物(I)并在搅拌下添加二乙醚，然后优选地在较低的温度，如0-10℃，例如在约5℃老化混合物来制备晶体形式1。二乙醚与二氯甲烷之比可以为(例如)按体积约3:1至约5:1，例如约4:1。老化通常持续几个小时，例如至少3小时，例如约24小时。可以(例如)通过过滤并减压干燥来回收晶体形式1。
可以(例如)通过在水和共溶剂，如2-丙醇、丙酮、乙醇、乙腈或四氢呋喃的混合物中溶解化合物(I)，然后冷却溶液，例如，冷却至0-10℃来适当制备化合物(I)的晶体形式2。优选地，通常将冷却的混合物在较低的温度，例如0-10℃，老化几个小时，例如至少3小时，例如约24小时。水与共溶剂的适当比例通常为按体积约1:2至约2:1，例如约1:1。可以(例如)通过过滤回收晶体形式2，或者可以蒸发溶剂，例如在室温下蒸发溶剂，以获得晶体形式2，其通常作为针状晶体结晶。
作为另外一种选择，可以通过冷冻干燥制备晶体形式2。化合物(I)可以首先溶于适当溶剂，如水和共溶剂，如乙醇、甲醇或2-丙醇的混合物。水与共溶剂的适当比例通常为按体积约1:2至约2:1，例如约1:1。此后，将溶液冷冻，例如在约-20℃至约-40℃的温度下冷冻，随后在低压和该冷冻温度除去溶剂。然后，可以回收所得晶体形式2。
作为另外一种选择，可以通过快速蒸发制备晶体形式2。例如，在低压和高温下，例如在100-200毫巴和50-70℃下，蒸发化合物(I)在水中的浓缩溶液(例如0.795mg/ml)。然后，可以回收所得晶体形式2。
可以(例如)通过在加热下，例如，加热至60-80℃，在乙醇中溶解化合物(I)来适当制备化合物(I)的晶体形式3。然后，在2-10小时内，例如在3小时内将溶液冷却至室温。可以(例如)通过过滤和在高温，例如在40-60℃真空干燥回收晶体形式3。晶体形式3通常作为针状晶体结晶。
作为另外一种选择，可以通过将化合物(I)与乙酸乙酯混合，然后加热，例如，加热至60-80℃来制备晶体形式3。然后，添加乙腈直至获得透明溶液。在2-10小时内，例如在3小时内，使所得溶液冷却至室温。可以(例如)通过过滤和在高温，例如在40-60℃真空干燥回收晶体形式3。
可以(例如)通过在乙醇和水的混合物中溶解化合物(I)，然后蒸发溶剂来适当制备化合物(I)的晶体形式4。乙醇：水之比适当地为约90:10至约98:2，例如约96:4。化合物(I)在溶剂中的浓度适当地为约5-10mg/ml，例如约7.5mg/ml。可以(例如)通过在大气压力下煮沸来实施溶剂蒸发。然后，可以回收所得晶体形式4。
可以(例如)通过在丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷(DCM)、甲基乙基酮(MEK)或硝基甲烷中溶解化合物(I)，在加热下，例如加热至50-70℃以使其完全溶解来适当制备化合物(I)的晶体形式5。然后，在几个小时，例如2小时期间冷却溶液，随后在低温，例如在0-10℃老化至少3小时，例如约24小时。老化后，例如在室温下进行溶剂蒸发，随后在真空下，在高温，例如在约40℃完全除去溶剂。然后，可以回收含有约0.6个水分子每1个化合物(I)分子的晶体形式5。晶体形式5通常作为具有优良可加工性和过滤性的大块柱状晶体结晶。
作为另外一种选择，可以通过在甲醇、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中溶解化合物(I)，随后添加反溶剂，如二乙醚、甲基叔丁基醚、己烷或庚烷来制备晶体形式5。溶剂：反溶剂之比适当地为按体积约1:3至约1:5，例如约1:4。然后，将混合物在低温，如0-10℃，例如在约5℃下适当老化几个小时，例如至少3小时，例如约24小时。可以(例如)通过过滤和干燥回收固体材料以获得具有约0.6个水分子每1个化合物(I)分子的晶体形式5。
作为另外一种选择，可以通过反溶剂蒸气扩散法制备晶体形式5，所述方法通过首先在适当溶剂，例如甲醇、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙腈或硝基甲烷中，在高温，例如在约40-60℃中溶解化合物(I)以使其完全溶解。然后，将处于开放容器中的所述溶液转移至含有适当反溶剂，如戊烷或二乙醚的罐中。将所述开放容器在密闭罐中在室温下或在低温下，例如在0-10℃保持足以使结晶发生的一段时间，例如，2周。可以(例如)通过过滤和干燥回收所得固体材料以获得具有约0.3个水分子每1个化合物(I)分子的晶体形式5。
作为另外一种选择，可以通过蒸气扩散法制备晶体形式5，所述方法通过将处于开放容器中的无定形化合物(I)分配至含有适当溶剂，如甲醇、乙酸乙酯或丙酮的罐中。将所述开放容器在密闭罐中在低温下，例如在0-10℃保持足以使结晶发生的一段时间，例如，1周。可以(例如)通过过滤和干燥回收所得固体材料以获得具有约0.6个水分子每1个化合物(I)分子的晶体形式5。
最终，可以通过将5-羟基-2-(异吲哚-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮与(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸盐在熔融的环丁砜中在存在碳酸铯的情况下，在加热，例如在75℃加热下反应直至反应完成来制备晶体形式5。然后，将混合物冷却(例如)至约55℃，然后添加丙酮，随后添加水。然后，在几个小时内，例如，在3小时内，将所得混合物冷却(例如)至约0-10℃，然后搅拌。可以(例如)通过过滤、清洗和在约40℃真空干燥回收固体材料以获得具有0.3-0.6个水分子每1个化合物(I)分子的晶体形式5。
可以将以上化合物(I)的固体形式与本领域中已知的赋形剂一起配制成药物剂量形式，如片剂、胶囊、粉剂或混悬液。
通过以下非限制性实例进一步说明了本发明。
分析方法
在室温下，使用填充铜的X射线管(40kV×40mA)作为X射线源，CuKα0.6mm固定发散狭缝、0.0125mm Ni滤波片和2.5°的第一索勒缝隙以及具有2.5°第二索勒缝隙的LynxEye 1-维检测器，通过X射线粉末衍射仪Bruker D8 Advance进行XRPD测量。以0.3°/s的扫描速度，在3-33°2θ的范围内以0.02°的步长进行数据收集。
在氮气流下(80ml/min)，以10℃/min的恒定加热速率，在刺穿的Al坩埚中在Mettler Toledo DSC 823e量热计上实施差示扫描量热法(DSC)。
在Rigaku Oxford Diffraction SuperNova双波长衍射仪上，以运行镜面单色CuKα或者Mo Kα辐射模式/>收集单晶衍射数据。监测X射线数据收集，并且使用CrysAlisPro程序，将所有数据对于洛伦兹、极化和吸收效应进行修正。将Olex2程序用于晶体结构解析和精修，将SHELXS97用于结构解析，并且将SHELXL用于对F2进行完全矩阵最小二乘法精修。
根据Karl Fischer(KF)，使用库仑计式滴定计(来自SI Analytics的7500KF trace)以1ppm-5％的水的典型工作范围进行水的确定。
实施例1.无定形化合物(I)的制备
将约200mg的化合物(I)的形式5在瓷坩埚中(通过玻璃搅拌棒)轻轻研磨，然后在用玻璃搅拌棒搅拌下在135-137℃加热5min直至观察到熔化。然后，将具有熔融物的坩埚在液N2中速冷2min，从而导致产生了玻璃样材料，将所述材料研磨并通过XRPD分析。该程序产生了化合物(I)的无定形形式。
实施例2.通过反溶剂添加的化合物(I)的晶体形式1的制备
在室温下，将10mg无定形化合物(I)在380μl二氯甲烷(DCM)中分配。将混合物在室温下搅拌(600-1000rpm)10-20秒直至完全溶解。此后，在室温下，在恒定磁力搅拌(600-1000rpm)下分4步加入1.5ml二乙醚。添加之间的搅拌时间为15min。将小瓶在5℃老化24h，随后通过倾析分离沉淀固体。将获得固体在室温下空气干燥并通过XRPD分析。该程序产生了处于粉末形式的化合物(I)的晶体形式1。图1显示了晶体形式1的XRPD图，并且表1列出了主要的峰。DSC分析显示出约134℃的熔化温度(起始)(图9)。
表1.晶体形式1的X射线粉末反射(多至33°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位/>
实施例3a.通过冷却和蒸发结晶的化合物(I)的晶体形式2的制备
称量约30mg的晶体形式3化合物(I)样品并置于4ml玻璃小瓶。在室温下，逐步添加表2中定义的多种溶剂并在60℃将所得溶液/混悬液加热10min直至获得透明溶液。将所有溶液在60℃保持另外20min，随后在2h内，在7℃冷却并在5℃进一步老化24h。在冷却程序后，在RT下在开放小瓶中继续溶剂蒸发。通过XRPD分析所得固体。每种所测试的溶剂产生了无色针状的化合物(I)的晶体形式2。图2显示了晶体形式2的XRPD图，并且表3列出了主要的峰。DSC分析显示出约68℃、81℃、134℃和145℃的熔化温度(起始)(图10)。
表2.
| 溶剂(体积-％) | 浓度(mg/ml) |
| 2-丙醇/水(50:50) | 14.8 |
| 丙酮/水(50:50) | 9.0 |
| EtOH/水(50:50) | 7.3 |
| 乙腈/水(50:50) | 24.6 |
| THF/水(50:50) | 25.8 |
表3.晶体形式2的X射线粉末反射(多至33°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位/>
实施例3b.通过冷冻干燥的化合物(I)的晶体形式2的制备
将14-17mg化合物(I)的晶体形式3样品溶于10-15ml表4中所定义的多种溶剂。将溶液冷冻，随后在-33℃，0.2毫巴溶剂除去24h。通过XRPD分析所得固体。每种所测试的溶剂产生了无色针状的化合物(I)的晶体形式2。
表4.
| 溶剂(体积-％) | 浓度(mg/ml) |
| EtOH/水(50：50) | 1.5 |
| MeOH/水(50：50) | 1.5 |
| 2-丙醇/水 | 1.6 |
实施例3c.通过快速蒸发的化合物(I)的晶体形式2的制备
通过将15mg化合物(I)的晶体形式3在水中溶解以达到0.8mg/ml的浓度来制备浓溶液。将溶剂在150毫巴和58℃蒸发24h。通过XRPD分析所得固体。该程序产生了化合物(I)的晶体形式2。
实施例3d.晶体形式2的单晶X射线衍射数据
根据单晶X射线衍射数据确定了化合物(I)的晶体形式2的晶胞参数并且总结如下：T＝293(2)K，辐射波长CuKα晶体尺寸0.06×0.06×0.3mm3，结构式C21H26N2O5S,2(H2O)：
实施例4a.化合物(I)的晶体形式3的制备
在氮气下，向罐中添加5g化合物(I)，随后添加乙醇(100ml)。将混合物加热至75℃。使所得透明溶液在约3小时内冷却至室温。通过过滤收集产物，用冷冻乙醇清洗并在50℃真空干燥以获得无色的针(4.3g)。通过XRPD分析产物。该程序产生了化合物(I)的晶体形式3。图3显示了晶体形式3的XRPD图，并且表5列出了主要的峰5。DSC分析显示出约148℃的熔化温度(起始)(图11)。图16显示了晶体形式3的扫描电子显微镜图像(100倍放大倍数，比例尺200μm)。
表5.晶体形式3的X射线粉末反射(多至33°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位/>
实施例4b.用于化合物(I)的晶体形式3的制备的替代方法
在氮气下，向罐中添加5g化合物(I)，随后添加乙酸乙酯(50ml)。将混合物加热至75℃。添加乙腈直至获得透明溶液(10ml)。使所得透明溶液在约3小时内冷却至室温。通过过滤收集产物，用冷冻乙醇清洗并在50℃真空干燥以获得无色针状的产物(3.9g)。通过XRPD分析产物。该程序产生了化合物(I)的晶体形式3。
实施例4c.晶体形式3的单晶X射线衍射数据
根据单晶X射线衍射数据确定了化合物(I)的晶体形式3的晶胞参数并且总结如下：T＝293(2)K，辐射波长CuKα结构式C21H26N2O5S：
实施例5.通过快速蒸发的化合物(I)的晶体形式4的制备
通过将20mg化合物(I)的晶体形式3在EtOH/水(按体积96：4)中溶解以达到7.5mg/ml的浓度来制备浓溶液。通过在大气压力下，在80℃煮沸来蒸发溶剂。通过XRPD分析所得固体。该程序产生了处于粉末形式的化合物(I)的晶体形式4。图4显示了晶体形式4的XRPD图，并且表6列出了主要的峰6。DSC分析显示出约144℃的熔化温度(起始)(图12)。
表6.晶体形式4的X射线粉末反射(多至33°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位/>/>
实施例6a.化合物(I)的晶体形式5(含水量0.3-0.6)的制备
在氮气下，向罐中添加熔融的环丁砜(250ml)、随后添加5-羟基-2-(异吲哚-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮(50g)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸盐(64.1g)和碳酸铯(80g)。将混合物加热至约75℃并保持4h。将混合物冷却至55℃，然后添加丙酮(125ml)，随后添加水(250ml)，同时保持T>50℃。将混合物搅拌15分钟。将所得混合物在3h内冷却至5℃，并搅拌2h，然后过滤。用水(50ml)和异丙醇(50ml)清洗产物，然后在40℃在真空下干燥以作为具有优良可加工性和过滤性的大块柱状晶体提供66.9g产物。通过XRPD分析所得固体。该程序产生了化合物(I)的晶体形式5。使用库仑计式滴定计的Karl Fisher分析证实了在晶格中约0.3至约0.6个水分子每1个化合物(I)分子的含水量。图5显示了晶体形式5(含水量0.3-0.6)的XRPD图并且表7列出了主要的峰。DSC分析显示了约136℃的熔化温度(发生)(图13)。图16显示了晶体形式5(含水量0.3-0.6)的扫描电子显微镜图像(100倍放大倍数，比例尺200μm)。
表7.晶体形式5(含水量0.3-0.6)的X射线粉末反射(多至33°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位/>
/>
实施例6b.通过反溶剂蒸气扩散的化合物(I)的晶体形式5(含水量0.3)的制备
将20mg化合物(I)在如表8所定义的400-3000μl的多种溶剂中分配。将混合物在室温(RT)下搅拌(600-1000rpm)10-15秒，并在必要时，在50℃加热最长10min以使其完全溶解。将具有浓透明溶液的4ml小瓶开放插入到含有2-10ml如表3所定义的反溶剂的20ml罐中。随后，将20ml罐密封并在5℃或RT保持2周。然后，打开20ml罐，回收4ml小瓶并倾析其中所得固体，在RT下空气干燥并通过XRPD分析。每种所测试的溶剂/反溶剂组合作为具有优良可加工性和过滤性的大块柱状晶体产生了晶体形式5。Karl Fisher分析证实了在晶格中约0.3个水分子每1个化合物(I)分子的含水量。图6显示了晶体形式5(含水量0.3)的XRPD图并且表9列出了主要的峰。DSC分析显示出约139℃的熔化温度(发生)(图14)。
表8.
| 溶剂 | 浓度(mg/ml) | Tmax | 蒸气扩散温度 | 反溶剂 |
| MeOH | 20 | 50℃ | 5℃ | 戊烷 |
| MeOH | 20 | 50℃ | 5℃ | 二乙醚 |
| DCM | 51.3 | RT | 5℃ | 戊烷 |
| DCM | 51.5 | RT | 5℃ | 二乙醚 |
| 丙酮 | 6.8 | RT | 5℃ | 戊烷 |
| 丙酮 | 6.7 | RT | 5℃ | 二乙醚 |
| 乙腈 | 10.3 | RT | RT | 二乙醚 |
| 硝基甲烷 | 20.3 | RT | RT | 戊烷 |
表9.晶体形式5(含水量0.3)的X射线粉末反射(多至33°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位/>
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实施例6c.晶体形式5(含水量0.3)的单晶X射线衍射数据
根据单晶X射线衍射数据确定了化合物(I)的晶体形式5的晶胞参数并且总结如下：T＝293(2)K，辐射波长MoKα结构式C21H26N2O5S,0.29(O)：
实施例6d.通过反溶剂添加的化合物(I)的晶体形式5(含水量0.6)的制备
在室温下，将10mg无定形化合物(I)样品在表10中定义的多种溶剂中分配。将混合物在室温下搅拌(600-1000rpm)10-20秒直至完全溶解。此后，在室温下在恒定磁力搅拌(600-1000rpm)下分4步添加表4中定义的多种反溶剂。添加之间的搅拌时间为15min。将小瓶在5℃老化24h，随后通过倾析分离沉淀固体。在无沉淀的实验中，在开放小瓶中在室温下蒸发溶剂或者真空干燥(200毫巴，40℃)。在室温下空气干燥所得固体并通过XRPD分析。每种所测试的溶剂/反溶剂组合作为具有优良可加工性和过滤性的大块柱状晶体产生了晶体形式5。Karl Fisher分析证实了在晶格中约0.6个水分子每1个化合物(I)分子的含水量。图7显示了晶体形式5(含水量0.6)的XRPD图并且表11列出了主要的峰。DSC分析显示出约133℃的熔化温度(发生)(图15)。
表10.
*无初始沉淀
表11.晶体形式5(含水量0.6)的X射线粉末反射(多至33°2θ)和强度(归一化)。值2θ[°]表示单位为度的衍射角并且值表示晶格面之间所指明的距离，单位/>
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实施例6e.通过冷却和蒸发结晶的化合物(I)的晶体形式5(含水量0.6)的制备
在室温(RT)下，将10mg无定形化合物(I)样品在如表12中定义的多种溶剂中分配。将混合物在RT下搅拌(600-1000rpm)，随后在60℃加热30min以使其完全溶解。然后，在2h期间，在RT下冷却溶液，然后在5℃老化24h。在老化期之后，继续在RT下在开放小瓶中溶剂蒸发6-7h，然后在真空下(40℃，200毫巴)完全溶剂除去24h。
每种所测试的溶剂产生了化合物(I)的晶体形式5(含水量0.6)。
表12.
| 溶剂 | 浓度(mg/ml) |
| 丙酮 | 16.8 |
| 乙腈 | 49.5 |
| 乙酸乙酯 | 3.3 |
| 二氯甲烷(DCM) | 50.0 |
| 甲基乙基酮(MEK) | 10.3 |
| 硝基甲烷 | 51.5 |
实施例6f.通过蒸气扩散的化合物(I)的晶体形式5(含水量0.6)的制备
将10mg无定形化合物(I)样品在4ml小瓶中分配，然后将其开放插入含有2ml溶剂的20ml罐中。所测试的溶剂为甲醇、乙酸乙酯和丙酮。随后，将20ml罐密封并在5℃保持1周。然后，打开20ml罐，回收4ml小瓶并倾析其中所得固体，在RT下空气干燥并通过XRPD分析。每种所测试的溶剂产生了化合物(I)的晶体形式5(含水量0.6)。
实施例7.使用化合物(I)的晶体形式5(含水量0.3-0.6)的浆液实验
将20mg化合物(I)的晶体形式5(含水量0.3-0.6)的样品在室温(RT)下或者在40℃在磁力搅拌(600-1000rpm)下在如表13中定义的300μl多种溶剂中分配。将所得混悬液在各个温度下老化1周。在老化期之后，回收样品，在RT下空气干燥并通过XRPD分析。老化后，样品由化合物(I)的晶体形式5(含水量0.3)组成。因此，形式5在低水活度条件下稳定。
表13.
| 溶剂(体积-％) | 浓度(mg/ml) | 温度 |
| MeOH/水(95：5) | 67.7 | RT |
| EtOH/水(93：7) | 66.3 | RT |
| EtOH/水(80：20) | 66.7 | RT |
| THF/水(50：50) | 67.7 | RT |
| 乙腈/水(50：50) | 67.0 | RT |
| 丙酮/水(50：50) | 67.3 | RT |
| 乙酸乙酯 | 68.3 | RT |
| 四氢呋喃(THF) | 6.3 | 40℃ |
实施例8.晶体形式4向晶体形式3的转化
在室温下在密闭容器中储存化合物(I)的晶体形式4。2周后，通过XRPD再次分析固体材料，并且发现含有晶体形式4和晶体形式3的混合物，表明形式4向形式3转化。
实施例9.晶体形式3向晶体形式2的转化
使用Retsch球磨机，将25-30mg的化合物(I)的晶体形式3与80μl水一起研磨。两步完成水的添加，总研磨时间为1.5h并且ν＝30Hz。在研磨时间过去后，收获固体样品并通过XRPD分析，并且发现含有晶体形式2，表明形式3向形式2转化。
Claims (22)
1.作为2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的晶体形式1的化合物，其具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的4.5、8.8、9.0、15.9、17.6和20.5处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述晶体形式1具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的4.5、8.8、9.0、15.9、17.6、19.6、19.7、20.5和21.3处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
3.作为2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的晶体形式2的化合物，其具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的4.6、7.2、9.1、14.8、16.6和17.3处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述晶体形式2具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的4.6、7.2、9.1、10.7、11.1、12.1、13.7、14.8、16.6、17.0、17.3、17.8、18.3、21.7和22.3处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中所述晶体形式2在T＝293(2)K具有根据下列的晶胞参数：
6.作为2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的晶体形式3的化合物，其具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的9.2、12.7、14.8、16.3、17.0和21.3处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述晶体形式3具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的5.0、8.2、9.2、10.1、10.8、12.7、14.8、15.6、16.3、17.0、17.2、18.5、18.9、19.3、20.2、21.3和21.7处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中所述晶体形式3在T＝293(2)K具有根据下列的晶胞参数：
9.作为2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的晶体形式4的化合物，其具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的6.3、15.7、16.5、19.6、20.8和21.5处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述晶体形式4具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的6.3、15.7、16.5、17.1、17.8、18.2、18.7、19.1、19.6、20.8、21.3、21.5、22.2、22.9和27.7处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
11.作为2-(异吲哚啉-2-基甲基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4H-吡喃-4-酮(I)的晶体形式5的化合物，其具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的9.4、10.0、10.5、11.6、13.5、15.2、16.5和20.0处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述晶体形式5具有以位于以度2-θ(±0.2)表示的9.4、10.0、10.5、11.6、13.5、14.6、15.2、16.5、16.9、18.1、18.8、20.0、22.3和23.3处的峰为特征的X射线粉末衍射谱图。
13.根据权利要求11或12所述的化合物，其中所述晶体形式5在T＝293(2)K具有根据下列的晶胞参数：
14.制备根据权利要求1或2所述的化合物的方法，其包括在二氯甲烷中溶解化合物(I)，将所述混合物与二乙醚接触，并分离所述结晶产物。
15.制备根据权利要求3、4或5所述的化合物的方法，其包括在水和2-丙醇、丙酮、乙醇、乙腈或四氢呋喃的混合物中溶解化合物(I)，冷却所述混合物并分离所述结晶产物。
16.制备根据权利要求6、7或8所述的化合物的方法，其包括在乙醇或者乙酸乙酯和乙腈的混合物中溶解化合物(I)，冷却所述混合物并分离所述结晶产物。
17.制备根据权利要求9或10所述的化合物的方法，其包括在乙醇和水的混合物中溶解化合物(I)，蒸发所述溶剂并分离所述结晶产物。
18.制备根据权利要求11、12或13所述的化合物的方法，其包括将5-羟基-2-(异吲哚-2-基甲基)-4H-吡喃-4-酮与(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基甲烷磺酸盐在熔化的环丁砜中在存在碳酸铯的情况下在加热下反应，添加丙酮，然后添加水，冷却所述混合物并分离所述结晶产物。
19.制备根据权利要求11、12或13所述的化合物的方法，其包括在丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷(DCM)、甲基乙基酮(MEK)或硝基甲烷中溶解化合物(I)，冷却所述混合物，蒸发所述溶剂并分离所述结晶产物。
20.制备根据权利要求11、12或13所述的化合物的方法，其包括在甲醇、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃中溶解化合物(I)，将所述混合物与二乙醚、甲基叔丁基醚、己烷或庚烷接触，并分离所述结晶产物。
21.药物剂量形式，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。
22.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，用于治疗激素调节的癌症例如前列腺癌和乳腺癌。
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