CN117980295A - 一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法 - Google Patents

一种依洛西巴特晶型ii及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种依洛西巴特的晶体形式II，其X射线粉末衍射图谱在2θ值9.4±0.2°及7.8±0.2°处具有特定峰且具有一个或多个以下特征峰：3.9±0.2°、11.7±0.2°、16.1±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°及25.8±0.2°。该晶体形式II稳定好，低吸湿性，暴露于25℃/92.5％RH高湿度环境中，晶体形式II化学纯度无明显变化，晶型X射线粉末衍射图谱也无改变，且该晶体形式II制备方法简便，对制备工艺以及存储条件要求低，具有很强的药用价值。

Description

一种依洛西巴特晶型II及其制备方法 技术领域
本发明涉及依洛西巴特的晶体形式，属于药物和化学技术领域。
背景技术
依洛西巴特(Elobixibat)是由Albireo AB公司研发的药物(商品名：Goofice)，是全球首款获得批准上市的胆汁酸转运抑制药物，2018年1月获PMDA批准，用于治疗慢性便秘。与传统的肠道促分泌药和肠道促动力药相比，依洛西巴特可以有效降低排便的硬度并增加排便次数，提高排便流畅性的同时较少引起腹部痉挛或疼痛。该化合物结构式如下图所示：
专利WO2002050051A1公开了式(1)化合物及其制备方法和药物组合物。
专利WO2014174066A1公开了一种依洛西巴特的结晶单水合物IV，其X射线粉末衍射图谱在2θ值特征峰为6.3±0.2°、19.4±0.2°、10.2±0.2°、10.5±0.2°、9.4±0.2°和9.5±0.2°；还公开了依洛昔巴特的结晶修饰物EtOH-1、结晶修饰物MeOH-1、结晶修饰物1-PrOH-1和结晶修饰物2-PrOH-1。
专利CN112375044A(WO2016062848A1)公开了无水晶型C、二水合物晶型E、无水晶型F、无水晶型L和二水合物晶型N；其中无水晶型C和无水晶型L吸湿性强，在30～70％RH会转晶水合物，在实际生产或者制剂过程中要严格控制水分及环境湿度。CN112375044A专利中还公开了无水晶型F的制备方法需要通过溶剂合物固-固转变制备得到，具体为先制备成溶剂合物MIBK溶剂合物G或EA溶剂合物 H，再在100℃高温条件下真空干燥才能制备得到，制备工艺要求苛刻，在实际生产过程中难以实现；通过高温干燥制备无水晶型F的过程往往存在样品不均匀的问题，且无法进行中控进而带来一系列混晶的风险，重现性差。
根据现有报道晶型可见：依洛西巴特化合物容易形成溶剂合物，由于溶残问题，这些溶剂合物成药性差；依洛西巴特水合物和无水物，又多有引湿性或者制备条件苛刻；仅无水晶型F引湿性尚可，稳定性相对较好，但是它的制备工艺是通过相应的MIBK溶剂合物G和EA溶剂合物H在100℃高温干燥获得的，这个方式不利于产业化生产和质量控制。
本发明提供一种依洛西巴特的新晶型及其制备方法，该晶型理化性质稳定，可满足药用低吸湿要求，且该晶型的制备方法操作简便，有利于实现产业化生产。
发明内容
针对以上背景技术，本发明提供了一种具有良好稳定性的依洛昔巴特的无水晶体形式II(下文也称为“晶型II”)及其制备方法。
本发明提供了一种依洛西巴特的晶体形式II，其X射线粉末衍射图谱在2θ值为9.4±0.2°及7.8±0.2°处具有特征峰。
本发明提供了一种依洛西巴特的晶体形式II，其X射线粉末衍射图谱在2θ值9.4±0.2°及7.8±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：3.9±0.2°、11.7±0.2°、16.1±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°及25.8±0.2°。
更进一步地，本发明的依洛西巴特的晶体形式II的X射线粉末衍射图谱在2θ值3.9±0.2°、8.8±0.2°、19.6±0.2°处还具有特征峰。
本发明提供了一种依洛西巴特的晶体形式II，其X射线粉末衍射图谱在2θ值3.9±0.2°、7.8±0.2°、9.4±0.2°、11.7±0.2°、16.1±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°及25.8±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：8.5±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、 26.6±0.2°、27.2±0.2°、27.5±0.2°、28.4±0.2°、28.6±0.2°、29.9±0.2°、30.5±0.2°、31.6±0.2°、32.5±0.2°、33.5±0.2°、34.5±0.2°、35.4±0.2°、37.1±0.2°及38.1±0.2°。
进一步优选地，本发明所述式I化合物的晶体形式II，晶体形式II的XRPD图谱与图1或图2一致。
在另一方面中，本发明涉及用于制备晶体形式II的方法，包含以下方法：
方法一：
a)将原料依洛昔巴特溶于酮类或酮类与液态烷烃的混合溶剂中；
b)搅拌并降温至晶体析出，滤集析出结晶、干燥得到晶体形式II；
方法二：
1)在适宜温度(例如10～40℃，优选室温)下，将原料依洛昔巴特于酮类或酮类与液态烷烃的混合溶剂中得到混悬液；
2)搅拌并降温(例如，至0～8℃，优选约5℃)，继续搅拌一定时间(例如12小时以上，优选24～48小时)至晶体完全析出，滤集析出结晶、干燥得到晶体形式II。
进一步地，所述方法一或方法二中原料依洛昔巴特是无定形依洛昔巴特或依洛昔巴特的另一晶体形式。在优选实施方式中，原料依洛昔巴特为WO2014174066A1报道的依洛昔巴特单水合物晶体形式IV。此外，也可以采用其他原料依洛昔巴特，例如依洛昔巴特的其他溶剂化物(例如可以是WO2014174066A1或CN112375044A(WO2016062848A1)所报道的那些或者通过其他常规结晶方法制备的晶型)，或者还可以是无定形。
在某些实施方式中，所述方法一或方法二中依洛昔巴特与酮类或酮类与液态烷烃的混合溶剂的质量体积比(g：mL)为1：5～100，优选为1：15～30。
在某些实施方式中，所述方法一或方法二中酮类优选为丙酮；液态烷烃优选为戊烷、正己烷或正庚烷中的至少一种，进一步优选正己烷或正庚烷中的至少一种。
在某些实施方式中，所述方法一或方法二中所述酮类与液态烷烃 的体积比优选2：1～1：15；优选酮类为丙酮，液态烷烃为正己烷或正庚烷；所述丙酮与正己烷或正庚烷体积比2：1～1：15，优选1：3～1：10。
在某些实施方式中，所述方法一或方法二中干燥，优选在30～60℃真空或常压鼓风干燥；优选干燥时间1～24小时。
在某些实施方式中，方法一的步骤a)将原料依洛昔巴特溶于酮类或酮类与液态烷烃的混合溶剂中，可采用溶液升温使之溶解。本发明方法中，优选升温至50～60℃；升温和降温的速率对于晶型II的形成不具有决定性影响。然而，综合产业实施等多方面的考虑，升温建议以5～30℃/min的速率进行加热；具体例如以5～15℃/min的速率进行加热。
在某些实施方式中，方法一的步骤b)中，建议以1～15℃/min的速率降温，优选为自然降温，使其冷却至室温。
本发明的依洛西巴特的晶体形式II的DSC图谱包括在169.5±0.5℃处的吸热峰。
更进一步地，本发明的依洛西巴特的晶体形式II的DSC图谱的吸热峰位置与图4所示基本相同。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明上述提供的依洛昔巴特晶体形式II，当采用热重分析仪(TGA)10℃/min的加热速率从室温升温到300℃时，150℃之前有不超过2％的失重，更优地，不超过1.2％的失重。晶体形式II是无水晶型。无水晶型没有在减压及升高的温度下失去溶剂从而转晶的风险。因此只需去除表面的溶剂即可。优选地，在室温真空环境下干燥固体。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的依洛昔巴特晶体形式II，在室温环境下物理形态稳定，将无水晶体形式II暴露于来自空气的水分时，晶体形式II不会吸收水分子形成水合物晶体形式IV或其它任意水合物晶型。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的依洛昔巴特晶体形式II，在室温环境下化学纯度稳定，将无水合物晶体形式II暴露于40℃/75％RH或25℃/92.5％RH环境中，晶体形式II化 学纯度无明显变化。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的依洛昔巴特晶体形式II，在25℃，0～90％RH环境下轻微吸湿，且XRPD显示没有转晶现象。
本发明提供的晶型II的DVS等温线，没有水分的明显变化(图8水分吸收量1.1％明显低于CN112375044A(WO2016062848A1)报道晶型C的5.0％，0～90％RH)，且吸湿性测试后的样品XRPD谱图前后一致，即在吸附解吸附过程中没有转晶风险。本发明晶型II更加有利于工业化生产；经过图10比对，本发明晶体形式II与CN112375044A中所有报道晶型有明显差异，可认定为不同晶型。
本发明还提供一种治疗便秘的药物，包含活性成分，该活性成分包含如上所述的依洛昔巴特晶体的晶体形式II；所述药物包括活性成分之外的辅料，辅料的选择、药物的制备等是常规选择，例如药用辅料可选自：微晶纤维素，D-甘露醇，羟丙甲纤维素，交联羧甲基纤维素钠，轻质无水硅酸，硬脂酸镁，聚乙二醇6000，氧化钛，黄色三氧化二铁或巴西棕榈蜡等。
本发明的药物的活性成分可以仅包含依洛昔巴特的晶体形式II，此时，依洛昔巴特的晶体形式II以有效量存在。与现有的依洛昔巴特的晶型的药物(单水合物)相比，本发明由于晶体形式II具有显著提高的溶解性，辅料选择更灵活，药物安全性更高。
与现有技术相比，本发明提供的依洛昔巴特晶体形式II的无水新晶型，不仅稳定性好，引湿性低，满足药用要求，且同时溶解度有显著提高，期望其具有更理想的药物选择和更好的生物利用度，以及有助于提高药效和降低剂量。
此晶体形式较晶体形式IV具有更灵活的干燥条件，本发明的晶体形式II在30～60℃真空干燥，无失去水而导致转晶的风险。
附图说明
图1为本发明实施例1.1所得晶体形式II的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图2为本发明实施例1.2所得晶体形式II的X-射线粉末衍射(XPRD)图谱；
图3为本发明实施例1.1所得晶体形式II的热重分析(TGA)图谱；
图4为本发明实施例1.1所得晶体形式II的差式扫描量热(DSC)图谱；
图5为显示本发明实施例1.1所得晶体形式II放置前后的稳定性的X射线粉末衍射对比图；
图6为显示本发明对比实施例所得晶体形式C放置前后的稳定性的X射线粉末衍射对比图；
图7为显示根据WO2014174066A1的方法制备得到的晶体形式IV放置前后的稳定性的X射线粉末衍射对比图；
图8为本发明实施例1.1所得晶体形式II的引湿性测试(DVS)图谱；
图9为本发明实施例1.1所得晶体形式II引湿性测试前后的X射线粉末衍射对比图；
图10为本发明实施例1.1所得晶体形式II与现有技术报道晶型的X射线粉末衍射对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，并且不经处理就可使用。
XPRD谱图是在Bruker D8 ADVANCE衍射仪上采集得的，所述的 X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
管电压：40仟伏特(kV)
管电流：40毫安培(mA)
狭缝：2#散射狭缝：1°，3#防散射狭缝：1°，4#接收狭缝：0.3mm。
扫描模式：步进
步进角度：0.02°
采样时间：0.2s
扫描范围：自3.0至40.0°
动态蒸气吸附(DVS)
将大约5～16mg样品称重放入金属容器中，将金属容器置于Intrinsic DVS Advantage仪器中。样品经过两个连续的吸附-解吸循环，每次运行在0％至90％至0％相对湿度(％RH)。一个循环由10个步骤组成，在0～90％RH之间的那些步骤各自相差10％RH。在每一阶段，使用以下平衡标准：历时5分钟的dm/dt<0.002％以及在每一阶段的最小和最大时间分别为10和360分钟。
对比实施例
将111mg依洛昔巴特形式IV单水合物(根据WO2014174066A1实施例6的方法制备得到)称重放入10mL试管中，添加磁性搅拌子和2.0mL丙酮：水50：50％v/v混合溶液。观察现象：产生凝胶状物质，其不得不用手动搅拌并剧烈摇晃几分钟。然后将试管关闭并在20～30℃进行磁性搅拌。
将试管内容物过滤，倒入结晶碗中，然后将其在60℃真空干燥2小时。将该样品用XRPD分析，其显示，该固体形态为形式C无水物，经比对XRPD谱图与专利CN112375044A(WO2016062848A1)公开的无水晶型C为同一晶型。
实施例1：依洛西巴特晶型II
实施例1.1
取依洛西巴特粗品30mg，加入0.5mL丙酮/正己烷(体积比1：1)， 加热至50～55℃，继续搅拌，边搅拌边降温，降温速率控制在5℃/min的速率，直至降温至25℃，继续搅拌、保温24h。抽滤，滤饼于50～60℃真空干燥16h，取样检测。
经检测，所得固体产物的X射线粉末衍射谱图如图1所示，所得晶型II的X射线粉末衍射图谱在2θ值3.9±0.2°、7.8±0.2°、9.4±0.2°、11.7±0.2°、16.1±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、25.8±0.2°及以下位置：8.5±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、26.6±0.2°、27.2±0.2°、27.5±0.2°、28.4±0.2°、28.6±0.2°、29.9±0.2°、30.5±0.2°、31.6±0.2°、32.5±0.2°、33.5±0.2°、34.5±0.2°、35.4±0.2°、37.1±0.2°及38.1±0.2°处具有特征峰。
所得晶型II的TGA图谱如图3所示，TGA数据显示该晶型在0～150℃的加热区间有约1.02％的失重。
所得晶型II的DSC图像如图4所示，晶型II在164～200℃存在单一熔化吸热峰。具体地，晶型II具有在169.5±0.5℃处的单一吸收峰。
实施例1.2
取依洛西巴特粗品30mg，加入0.6mL丙酮，50～60℃条件下搅拌，边搅拌边降温，直至降温至25℃，保温24h。真空抽滤，滤饼于40℃真空干燥16h，取样检测，得晶型II。
经检测，所得固体产物的X射线粉末衍射谱图XRPD图如图2所示。所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.3
取依洛西巴特粗品30mg，加入0.5mL丙酮/正己烷(体积比1：3)，55～60℃条件下搅拌，边搅拌边降温，直至降温至25℃，保温24h。真空抽滤，滤饼于60℃真空干燥12h，取样检测，得晶型II。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.4
取依洛西巴特粗品30mg，加入0.6mL丙酮/正己烷(体积比1：5)，20～30℃条件下搅拌，得到混悬液，边搅拌边降温，直至降温至5℃，保温48h。真空抽滤，滤饼于30℃真空干燥16h，取样检测，得晶型II。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.5
取依洛西巴特粗品30mg，加入0.5mL丙酮/正己烷(体积比1：9)，50～55℃条件下搅拌，边搅拌边降温，直至降温至25℃，保温24h。真空抽滤，滤饼于30℃鼓风干燥16h，取样检测，得晶型II。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.6
取依洛西巴特粗品30mg，加入0.5mL丙酮/正庚烷(体积比1：3)，50～55℃条件下搅拌，边搅拌边降温，直至降温至25℃，保温24h。真空抽滤，滤饼于30℃鼓风干燥12h，取样检测，得晶型II。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.7
取依洛西巴特粗品30mg，加入0.5mL丙酮/正己烷(体积比1：7)，20～30℃条件下搅拌，得到混悬液，边搅拌边降温，直至降温至5℃，保温48h。真空抽滤，滤饼于30℃真空干燥16h，取样检测，得晶型II。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.8
取依洛西巴特粗品30mg，加入3mL丙酮/正己烷(体积比1：15)，50～55℃条件下搅拌，边搅拌边降温，直至降温至25℃，保温24h。真空抽滤，滤饼于30℃鼓风干燥16h，取样检测，得晶型II。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例1.9
取依洛西巴特粗品30mg，加入0.15mL丙酮/正己烷(体积比2：1)，50～55℃条件下搅拌，边搅拌边降温，直至降温至25℃，保温24h。真空抽滤，滤饼于30℃鼓风干燥16h，取样检测，得晶型II。
所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1.1相同。
实施例2
稳定性实验
由实施例1.1获得的化合物目标晶型II、根据WO2014174066A的方法制备得到的晶型IV、对比实施例获得的晶型C于不同温度、不同湿度环境下放置3天或一周，取样品测定XRPD对比晶型，测HPLC对比化学纯度，见下表1所示：
表1
结果显示，由表1数据可知，本发明的依洛西巴特的晶体形式II和根据WO2014174066A1的方法制备得到的晶型IV具有相似的稳定性。
如图5和图7所示，本发明所得晶体形式II和根据 WO2014174066A1的方法制备得到的晶型IV存放于表1所示的五种不同湿度和温度条件(25℃/60％RH、40℃/75％RH、25℃/92.5％RH、室温环境(28℃/66％RH)或25℃/10％RH)一周，其X射线粉末衍射图谱无明显变化，说明所述晶型在上述环境下能保存至少一周。
如图6所示，晶体形式C在表1所示的五种不同湿度和温度条件(25℃/60％RH、40℃/75％RH、25℃/92.5％RH、室温环境(28℃/66％RH))下保存三天已经发生晶型改变，转晶为CN112375044A中公布的晶型E。
晶型II和晶型IV在高温、高湿条件下仍然具有良好的稳定性，特别是依洛西巴特的晶体形式II在40℃/75％RH和25℃/92.5％RH条件下都表现出特别突出的稳定性，依洛西巴特的晶体形式II的纯度均无变化。
实施例3
引湿性实验
取实施例1.1制备的晶体形式II约15mg，在0-90-0％RH程序中进行吸附解吸附水测试，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表2所示：
表2
晶型II的引湿性实验的DVS图如图8所示，样品测试前后的XRPD对比图如图9所示。
结果表明，本申请的晶体形式II在90％湿度下平衡后增重约1.14％，属于略有引湿性。说明本申请的晶型形式II在不同湿度条件下均能保持稳定，具有良好的低引湿性。
专利CN112375044A(WO2016062848A1)公开了无水晶型C和晶型E的DVS，晶型C在30～70％RH会转晶水合物E，在90％湿度下吸水大约5％，在实际生产或者制剂过程中要严格控制水分及环境湿 度。
专利WO2014174066A1公开了单水合物晶型IV的DVS，晶型IV在0％RH与10％RH之间吸收约2.45％水，在90％湿度下吸水超过3％，在实际生产或者制剂过程中也要控制水分及环境湿度，防止转晶。
即，本申请的晶型II相较于专利CN112375044A(WO2016062848A1)公开的无水晶型C和WO2014174066A1公开的单水合物晶型IV具有良好的低吸湿性。在药品生产与存放过程中，无需严格的湿度控制即可保持稳定。对药品制备工艺以及存储条件要求低。
实施例4
在室温条件(约35℃)下，将对比实施例制备的晶型C、实施例1.1制备的晶型II与根据WO2014174066A1的方法制备得到的晶型IV的样品分别加入到pH 6.8的磷酸缓冲溶液(模拟人工小肠液)中，分别在2小时、6小时和24小时后采用高效液相色谱(HPLC)测定溶液中依洛西巴特的含量。实验结果如表3所示：
表3动态溶解度对比研究
结果表明，本申请的新晶型II与根据WO2014174066A1的方法得到的晶型IV相比，在pH 6.8磷酸缓冲溶液中具有显著更高的溶解度和溶解速率。
工业上的可利用性
本发明提供一种依洛西巴特的晶体形式II及其制备方法，该晶体形式理化性质稳定，可满足药用低吸湿要求，且制备方法操作简便，可实现产业化生产。

Claims (13)

  1. 一种依洛西巴特晶体形式II，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱在2θ值9.4±0.2°及7.8±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：3.9±0.2°、11.7±0.2°、16.1±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°及25.8±0.2°。
  2. 根据权利要求1所述依洛西巴特晶体形式II，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱在2θ值3.9±0.2°、8.8±0.2°、19.6±0.2°处具有特征峰。
  3. 根据权利要求1所述依洛西巴特晶体形式II，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱在2θ值3.9±0.2°、7.8±0.2°、9.4±0.2°、11.7±0.2°、16.1±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、19.6±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°及25.8±0.2°处具有特征峰且具有一个或多个以下特征峰：8.5±0.2°、8.8±0.2°、10.4±0.2°、11.1±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、26.6±0.2°、27.2±0.2°、27.5±0.2°、28.4±0.2°、28.6±0.2°、29.9±0.2°、30.5±0.2°、31.6±0.2°、32.5±0.2°、33.5±0.2°、34.5±0.2°、35.4±0.2°、37.1±0.2°及38.1±0.2°。
  4. 根据权利要求1所述依洛西巴特晶体形式II，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱与图1或图2一致。
  5. 根据权利要求1所述的依洛西巴特晶体形式II，其特征在于：晶体形式II的DSC图谱包括在169.5±0.5℃处的吸收峰。
  6. 根据权利要求1所述的依洛西巴特晶体形式II，其特征在于：晶体形式II的TGA图谱包括0～150℃之前有不超过2％的失重，优选不超过1.2％的失重。
  7. 一种如权利要求1～6之一所述的依洛西巴特晶体形式II的制备方法，包括以下方法：
    方法一：
    a)将原料依洛昔巴特溶于酮类或酮类与液态烷烃的混合溶剂中；
    b)搅拌并降温至晶体析出，滤集析出结晶、干燥得到晶体形式II；
    方法二：
    1)在10～40℃下，将原料依洛昔巴特于酮类或酮类与液态烷烃的混合溶剂中得到混悬液；
    2)搅拌并降温至0～8℃，继续搅拌12小时以上，优选24～48小时至晶体完全析出，滤集析出结晶、干燥得到晶体形式II。
  8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述方法一或方法二中原料依洛昔巴特是无定形依洛昔巴特或依洛昔巴特的另一晶体形式，优选依洛昔巴特单水合物晶体形式IV。
  9. 根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述方法一或方法二中依洛昔巴特与酮类或酮类与液态烷烃的混合溶剂的质量体积比(g：mL)为1：5～100，优选为1：15～30。
  10. 根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述方法一或方法二中酮类为丙酮；液态烷烃为戊烷、正己烷或正庚烷中的至少一种，进一步优选为正己烷或正庚烷中的至少一种。
  11. 根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：所述方法一或方法二中所述酮类与液态烷烃的体积比优选2：1～1：15；优选酮类为丙酮，液态烷烃为正己烷或正庚烷。
  12. 根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：方法一的步骤a)将原料依洛昔巴特溶于酮类或酮类与液态烷烃的混合溶剂中，采用升温溶解，优选升温至50～60℃。
  13. 一种药物组合物，包含如权利要求1～4之一中所述的依洛西巴特晶体形式II和药学可接受的辅料。
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