BR112020017353A2

BR112020017353A2 - Processos para a preparação de um composto e de uma modificação de cristal iv de elobixibat.

Info

Publication number: BR112020017353A2
Application number: BR112020017353-3A
Authority: BR
Inventors: Ganapati G. Bhat; Johnson M. Coutinho; Mikael Dahlström; Michael Lofthagen; Akinori Tatara
Original assignee: Elobix Ab
Priority date: 2018-03-09
Filing date: 2019-03-08
Publication date: 2020-12-15
Also published as: AU2019232477A1; TWI823573B; MX2020009332A; EP3762370A1; TW202003480A; KR20200130390A; KR20230159639A; CN111836804A; IL276917A; JP2021515023A; TW202302546A; JP2023109894A; KR102637395B1; JP7322048B2; CA3091338A1; WO2019172834A1; TWI822738B

Abstract

a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de certos compostos de 1,5-benzotiazepina e, em particular, a um processo para a preparação de elobixibat. o processo pode ser realizado sob condições moderadas e seguras e, pode ser usado para preparar elobixibat em uma escala industrial. a invenção refere-se também a um processo para a preparação de um monohidrato cristalino de elobixibat.

Description

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PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO E DE UMA MODIFICAÇÃO DE CRISTAL IV DE ELOBIXIBAT

[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de certos compostos de 1,5-benzotiazepina e, em particular, a um processo para a preparação de elobixibat. O processo pode ser realizado sob condições moderadas e seguras e, pode ser usado para preparar elobixibat em uma escala industrial. A invenção refere-se também a um processo para a preparação de um monohidrato cristalino de elobixibat.

FUNDAMENTOS

[002] Elobixibat (1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)- 1'-fenil-1'-[N'-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetra- hidro-1,5-benzotiazepina) é um inibidor do transportador de ácido biliar ileal (IBAT) e pode ser usado no tratamento de prevenção de dislipidemia (WO 02/50051), constipação (WO 2004/089350) e doenças hepáticas tais como doenças hepáticas colestáticas e esteato-hepatite não alcoólica (WO 2012/064266).

[003] O transportador de ácido biliar ileal está localizado no intestino delgado, particularmente no íleo, e é responsável por mediar a absorção de ácidos biliares do intestino delgado para o fígado, como parte de um processo conhecido como circulação entero-hepática. Tipicamente, aproximadamente 95 por cento de ácidos biliares são recirculados através do IBAT para o fígado, com os 5 por cento restantes sendo secretados para o cólon. Por supressão da reabsorção de ácidos biliares do intestino delgado para o fígado, uma quantidade aumentada de ácidos biliares é secretada para o cólon. A concentração maior de ácidos biliares no cólon, por sua vez, leva a uma secreção aumentada de eletrólitos e água, resultando em um amolecimento das fezes e motilidade maior no intestino grosso. Como um inibidor do transportador de ácido biliar ileal, elobixibat pode, portanto, ser usado no tratamento de constipação.

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[004] A preparação de elobixibat e vários compostos de 1,5- benzotiazepina relacionados é divulgada e WO 02/50051. A preparação de elobixibat compreendeu um grande número de etapas consecutivas, e envolveu vários reagentes que são menos desejáveis de uma perspectiva ambiental ou de segurança. A purificação do produto final (elobixibat) e vários dos produtos intermediários exigiu cromatografia preparativa, que funciona bem para síntese em pequena escala, mas que é menos apropriada para produção em escala industrial.

[005] Várias modificações estáveis de cristal de elobixibat foram divulgadas em WO 2014/174066 e WO 2016/062848, incluindo modificação de cristal IV de elobixibat. No entanto, os métodos para obter as formas hidrato e anidrato descritos nestes documentos não são otimizados para produção em uma escala industrial.

[006] Assim, existe uma necessidade de um processo melhorado para a preparação de elobixibat, ou um monohidrato cristalino do mesmo tal como modificação de cristal IV. Tal processo deve tornar possível produzir elobixibat em uma escala industrial, e em rendimentos maiores e pureza maior do que os processos previamente descritos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[007] A presente invenção fornece um processo melhorado para a preparação de elobixibat e compostos de 1,5-benzotiazepina intimamente relacionados.

[008] Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I): R5

O O H N HO N O O

H S O O R1 R3 R2

S N R4 (I)

3 / 26 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R2 são cada independentemente C1-4 alquila; R3 é C1-4 alquila; R4 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, hidróxi, halo, nitro, ciano e C1-4 alquila; e R5 é selecionado dentre o grupo consistindo de hidrogênio, hidróxi, halo, nitro, ciano e C1-4 alquila; compreendendo reagir um composto de fórmula (II):

(II) em que R1 a R4 são como definidos acima, com um composto de fórmula (III):

(III) em que R5 é como definido acima; e R6 é um grupo de proteção apropriado; para obter um composto de fórmula (IV):

(IV)

4 / 26 e desproteger dito composto de fórmula (IV) para obter o composto de fórmula (I).

[009] Como usado aqui, o termo “halo” refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.

[0010] Como usado aqui, o termo “C1-4 alquila” refere-se a um grupo alquila reto ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de C1- 4 alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila e terc-butila.

[0011] Como usado aqui, o termo “C1-4 haloalquila” refere-se a um grupo C1-4 alquila como definido acima, mas no qual pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído com halogênio. Exemplos de C1-4 haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila.

[0012] Como usado aqui, o termo “grupo de proteção” refere-se a um substituinte temporário que protege um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas. Exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, tais como ésteres alquílicos e ésteres silílicos de ácidos carboxílicos. O campo da química de grupo de proteção foi extensivamente revisado; ver, por exemplo, Wuts, P.G.M. e Greene, T.W., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed.; John Wiley & Sons, Hoboken, 2006.

[0013] Como usado aqui, o termo “cerca de” refere-se a um valor ou parâmetro aqui que inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas a este valor ou parâmetro por si. Por exemplo, descrição referindo-se a “cerca de 20” inclui descrição de “20”. Faixas numéricas são inclusivas dos números definindo a faixa. De modo geral, o termo “cerca de” refere-se ao valor indicado da variável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental do valor indicado (por exemplo, dentro do intervalo de confiança de 95% para a média) ou dentro de 10 por cento do valor indicado, o que for maior.

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[0014] Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), em que R1 e R2 são cada n-butila. Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), em que R3 é metila. Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), em que R4 é hidrogênio. Em ainda outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), em que R5 é hidrogênio. Em uma modalidade mais preferida, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R1 e R2 são cada n-butila, R3 é metila e R4 e R5 são cada hidrogênio (isto é, elobixibat).

[0015] Na primeira etapa do processo reivindicado, um ácido carboxílico de fórmula (II) é submetido a uma reação de condensação com um peptídeo O-protegido de fórmula (III), preferivelmente na presença de um reagente de acoplamento e uma base apropriada.

[0016] O composto de fórmula (III) é usado preferivelmente em leve excesso do composto de fórmula (II), mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 1,3 equivalentes com relação ao composto de fórmula (II), o mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 1,2 equivalentes com relação ao composto de fórmula (II).

[0017] R6 na fórmula (III) é um grupo de proteção apropriado, mais preferivelmente um grupo de proteção que pode ser removido sob condições acídicas. Em uma modalidade preferida, R6 é selecionado dentre o grupo consistindo de C1-4 alquila e silila tri-substituída. Mais preferivelmente, R6 é terc-butila ou trimetilsilila, e o mais preferivelmente terc-butila.

[0018] Exemplos de reagentes de acoplamento apropriados incluem carbodi-imidas tais como diciclo-hexilcarbodi-imida e di-isopropilcarbodi- imida; N,N'-carbonildi-imidazol; tetrafluroborato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (TBTU); e hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-

6 / 26 1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HBTU). Em uma modalidade preferida, o reagente de acoplamento é uma carbodi-imida ou tetrafluroborato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio, e o mais preferivelmente tetrafluroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio.

[0019] O reagente de acoplamento pode ser usado em leve excesso do composto de fórmula (II), o mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 1,0 a cerca de 1,3 equivalentes com relação ao composto de fórmula (II).

[0020] Exemplos de bases apropriadas incluem alquil aminas terciárias tal como trietilamina; e aminas aromáticas tais como piridina e 2,6- lutidina. Em uma modalidade preferida, a base é 2,6-lutidina.

[0021] A base é usada preferivelmente em excesso do composto de fórmula (II), preferivelmente em uma quantidade de cerca de 1,5 a cerca de 4,0 equivalentes, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 3,5 equivalentes com relação ao composto de fórmula (II).

[0022] Solventes apropriados para a reação de condensação incluem éteres tais como tetra-hidrofurano, dioxano, ciclopentil metil éter e 1,2- dimetoxietano; ésteres tais como acetato de etila e acetato de isopropila; hidrocarbonetos tais como hexano e heptano; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e xileno; cetonas tais como acetona e 2-butanona; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano e clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos halogenados tais como clorobenzeno; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; amidas tais como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; e misturas de qualquer um destes solventes. Em uma modalidade preferida, o solvente é um hidrocarboneto halogenado ou uma nitrila, mais preferivelmente um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano ou clorofórmio, e o mais preferivelmente diclorometano.

[0023] A reação pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do solvente de reação. A reação é realizada

7 / 26 preferivelmente a uma temperatura de cerca de 10°C ou mais alta, o mais preferivelmente a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 35°C.

[0024] Uma vez que a reação está terminada, a mistura pode ser lavada consecutivamente com uma solução aquosa de um ácido (por exemplo, uma solução aquosa de ácido clorídrico), água, uma solução aquosa de uma base (por exemplo, uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio) e água, e o solvente pode ser evaporado. Depois disso, o produto pode ser purificado adicionalmente, tal como por cristalização. O composto de fórmula (IV) é cristalizado preferivelmente a partir de acetonitrila ou heptano, e o mais preferivelmente a partir de acetonitrila. Em uma modalidade mais preferida, o composto de fórmula (IV) é recristalizado duas vezes a partir de acetonitrila.

[0025] Na segunda etapa, o composto de fórmula (IV) é desprotegido por hidrólise do grupo C(O)OR6, e preferivelmente por hidrólise ácida de dito grupo. A hidrólise pode ser realizada na presença de um ácido apropriado e resulta no ácido carboxílico correspondente de fórmula (I).

[0026] Exemplos de ácidos apropriados incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, e ácido trifluoroacético. Em uma modalidade preferida, o ácido é ácido trifluoroacético.

[0027] Solventes apropriados para a reação de hidrólise incluem éteres tais como tetra-hidrofurano, dioxano, ciclopentil metil éter e 1,2- dimetoxietano; ésteres tais como acetato de etila e acetato de isopropila; hidrocarbonetos tais como hexano e heptano; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano e clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos halogenados tais como clorobenzeno; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; amidas tais como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; e misturas de qualquer um

8 / 26 destes solventes. Em uma modalidade preferida, o solvente é um hidrocarboneto aromático, mais preferivelmente um hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou xileno, e o mais preferivelmente tolueno.

[0028] A reação pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do solvente de reação. A reação é realizada preferivelmente a uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 35°C.

[0029] Uma vez que a hidrólise está terminada, o ácido pode ser removido por lavagem com água e o solvente orgânico pode ser evaporado. Depois disso, o produto pode ser adicionalmente purificado, tal como por cristalização ou precipitação. O composto de fórmula (I) é cristalizado preferivelmente a partir de etanol, ou precipitado a partir de uma solução pela adição de heptano, em particular, n-heptano.

[0030] Em uma modalidade adicional da invenção, o composto de fórmula (II) é preparado por uma reação de alquilação compreendendo reagir um composto de fórmula (V): (V) em que R1 a R4 são como definidos acima com um composto de fórmula (VI): (VI) em que R7 é um grupo de proteção apropriado; e X é um grupo de saída apropriado; para obter um composto intermediário de fórmula (VII):

9 / 26 (VII) seguido por hidrólise do éster R7O-C(O)-, para obter o composto de fórmula (II).

[0031] No agente de alquilação de fórmula (VI), R7 é selecionado preferivelmente dentre o grupo consistindo de C1-4 alquila e C1-4 haloalquila. Mais preferivelmente, R7 é C1-4 alquila tal como metila, etila ou terc-butila, e o mais preferivelmente R7 é etila. X é selecionado preferivelmente dentre o grupo consistindo de halo, trifluorometanossulfonato, metanossulfonila e p- toluenossulfonila. Mais preferivelmente, X é halogênio, e mais preferivelmente um halogênio selecionado dentre cloreto, brometo e iodeto. Em uma modalidade mais preferida, o composto de fórmula (VI) é bromoacetato de etila.

[0032] O composto de fórmula (VI) pode ser usado em leve excesso com relação ao composto de fórmula (V). Os melhores rendimentos podem ser obtidos se o composto de fórmula (VI) é usado em cerca de 1,1 a cerca de 1,4 equivalentes com relação ao composto de fórmula (V).

[0033] A reação de alquilação entre compostos de fórmulas (V) e (VI) é realizada preferivelmente na presença de um catalisador de transferência de fase e uma base. Exemplos de catalisadores de transferência de fase apropriados incluem brometo de tetra-n-butilamônio (TBAB), cloreto de benziltrimetilamônio, cloreto de benziltrietilamônio, cloreto de metiltricaprilamônio, cloreto de metiltributilamônio e cloreto de metiltrioctilamônio. Brometo de tetra-n-butilamônio é o mais preferido. Exemplos de bases apropriadas incluem hidróxidos de metal tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio; carbonatos de metal tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de

10 / 26 lítio; e hidrogeno carbonatos de metal tais como hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e hidrogeno carbonato de lítio. Em uma modalidade preferida, a base é um carbonato de metal, o mais preferivelmente carbonato de sódio. A base pode ser usada em excesso do composto de fórmula (VI), preferivelmente em uma quantidade de cerca de 3,0 a cerca de 6,0 equivalentes, e mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 3,5 a cerca de 4,0 equivalentes com relação ao composto de fórmula (VI).

[0034] Solventes apropriados para a reação de alquilação incluem éteres tais como tetra-hidrofurano, dioxano, ciclopentil metil éter e 1,2- dimetoxietano; ésteres tais como acetato de etila e acetato de isopropila; hidrocarbonetos tais como hexano e heptano; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e xileno; cetonas tais como acetona e 2-butanona; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano e clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos halogenados tais como clorobenzeno; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; e amidas tais como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; e misturas de qualquer um destes solventes. Em uma modalidade preferida, o solvente é um hidrocarboneto aromático ou um hidrocarboneto halogenado, mais preferivelmente tolueno ou xileno, e o mais preferivelmente tolueno.

[0035] A reação pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do solvente de reação. A reação é realizada preferivelmente a uma temperatura de cerca de 20°C ou mais alta, e o mais preferivelmente a uma temperatura de cerca de 75°C a cerca de 85°C, especialmente quando usando hidrocarbonetos aromáticos como solvente.

[0036] Uma vez que a reação de alquilação está terminada, água pode ser adicionada e o catalisador de transferência de fase e a base extraídos para a camada aquosa. O composto intermediário de fórmula (VII) pode ser, então, isolado e purificado adicionalmente. Foi verificado que pelo menos quando

11 / 26 usando hidrocarbonetos aromáticos como o solvente, o composto de fórmula (VII) é obtido com altos rendimentos e com alta pureza. Em tais casos, o composto intermediário de fórmula (VII) pode ser usado imediatamente na etapa seguinte sem isolamento e purificação adicional. Em uma modalidade preferida, portanto, o composto intermediário de fórmula (VII) não é isolado, mas usado imediatamente na etapa seguinte.

[0037] Em dita etapa seguinte, o composto de fórmula (VII) é hidrolisado, preferivelmente sob condições básicas, resultando em um composto de fórmula (II). A hidrólise pode ser realizada em um solvente orgânico, ao qual uma solução aquosa de uma base é adicionada.

[0038] Exemplos de bases apropriadas incluem hidróxidos de metal tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio; carbonatos de metal tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de lítio; e hidrogeno carbonatos de metal tais como hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e hidrogeno carbonato de lítio. Em uma modalidade preferida, a base é um hidróxido de metal, o mais preferivelmente hidróxido de sódio. A base é usada preferivelmente em excesso do composto de fórmula (VII), preferivelmente em uma quantidade de cerca de 2,0 a cerca de 6,0 equivalentes, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 3,0 a cerca de 5,0 equivalentes e mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 3,5 a cerca de 4,5 equivalentes com relação ao composto de fórmula (VII).

[0039] Solventes apropriados para a reação de hidrólise incluem álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol e t- butanol; éteres tais como tetra-hidrofurano, dioxano, ciclopentil metil éter e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos tais como hexano e heptano; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno e xileno; cetonas tais como acetona e 2-butanona; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano e clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos halogenados tal como

12 / 26 clorobenzeno; e misturas de qualquer um destes solventes. Em uma modalidade preferida, o solvente é um álcool ou um hidrocarboneto aromático, mais preferivelmente um hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou xileno, e o mais preferivelmente tolueno.

[0040] É especialmente vantajoso se o mesmo solvente durante a alquilação e a reação de hidrólise subsequente.

[0041] A reação pode ser realizada a uma temperatura entre cerca de 0°C e o ponto de ebulição do solvente de reação. A reação é realizada preferivelmente a uma temperatura de cerca de 20°C ou mais alta, o mais preferivelmente a uma temperatura de cerca de 45°C a cerca de 55°C quando hidrocarbonetos aromáticos são usados como o solvente, ou a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C quando álcoois são usados como o solvente.

[0042] Uma vez que a reação de hidrólise está terminada, a mistura de reação pode ser acidificada por adição de um ácido, tal como ácido fórmico, e a camada orgânica pode ser lavada e concentrada. O produto de reação, depois disso, pode ser adicionalmente purificado. Tanto o composto de fórmula (II) como o sal de sódio correspondente podem ser precipitados ou cristalizados a partir de um solvente orgânico. Portanto, em uma modalidade preferida da invenção, o composto de fórmula (II) é cristalizado primeiro como o sal de sódio correspondente e, despois disso, protonado e cristalizado como o composto parental. Em algumas modalidades, a cristalização do composto de fórmula (II) como o sal de sódio correspondente remove todas as impurezas orgânicas não salinas. O sal de sódio do composto de fórmula (II) é cristalizado preferivelmente a partir de uma mistura de acetato de etila e hidróxido de sódio aquoso, e o composto de fórmula (II) é cristalizado preferivelmente a partir de uma mistura de acetato de etila e n-heptano.

[0043] Em uma modalidade adicional da invenção, o processo compreende também transformar o composto de fórmula (I) em um hidrato

13 / 26 cristalino estável de fórmula (I). Isto pode ser alcançado por recristalização do composto de fórmula (I) a partir de etanol, ou a partir de uma mistura de solvente compreendendo etanol e um ou mais outros solventes apropriados. Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (I) é elobixibat e o hidrato cristalino estável de fórmula (I) é um monohidrato cristalino de elobixibat, o mais preferivelmente modificação de cristal IV de elobixibat (também referida como forma de cristal IV de elobixibat).

[0044] Foi divulgado previamente que modificação de cristal IV pode ser obtida por cristalização de elobixibat bruto a partir de etanol, ou a partir de uma mistura de etanol e água. Sob tais condições, um etanolato cristalino de elobixibat é inicialmente formado, que pode ser isolado e seco. A secagem do etanolato cristalino resulta em um anidrato, que absorve rapidamente umidade do ar, tornando-se assim, modificação de cristal IV de elobixibat. Verificou-se agora que resultados melhorados são obtidos quando elobixibat bruto é dissolvido em uma mistura de etanol e acetato de etila. Visto que, elobixibat é completamente solúvel nesta mistura de solventes, etapas adicionais de filtração da solução resultante podem ser realizadas a fim de remover quaisquer partículas ou microrganismos estranhos. Resultados melhorados também podem ser obtidos se n-heptano é adicionado à solução do composto de fórmula (I) na mistura de etanol e acetato de etila.

[0045] Em um segundo aspecto, a invenção refere-se a um processo para a preparação de modificação de cristal IV de elobixibat, compreendendo as etapas de: (i) dissolver elobixibat bruto em uma mistura de etanol e acetato de etila; (ii) cristalizar um etanolato cristalino de elobixibat a partir da solução de elobixibat bruto na mistura de etanol e acetato de etila obtida na etapa (i); (iii) secar o etanolato cristalino de elobixibat para obter um

14 / 26 anidrato cristalino de elobixibat; e (iv) hidratar o anidrato cristalino de elobixibat para obter modificação de cristal IV de elobixibat.

[0046] Modificação de cristal IV de elobixibat pode ter um padrão de difração de pó de raios X (XRPD), obtido com radiação CuKα1, com pelo menos picos específicos nas posições °2θ 6,3±0,2 e/ou 19,4±0,2.

[0047] Em uma modalidade, modificação de cristal IV de elobixibat pode ter um padrão de difração de pó de raios X (XRPD), obtido com radiação CuKα1, com picos específicos nas posições °2θ 6,3±0,2 e 19,4±0,2 e um ou mais dos picos característicos: 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 12,5±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2 e 23,3±0,2.

[0048] Em outra modalidade, modificação de cristal IV de elobixibat pode ter um padrão de difração de pó de raios X (XRPD), obtido com radiação CuKα1, com picos específicos nas posições °2θ 6,3±0,2, 19,4±0,2, 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2 e 9,5±0,2.

[0049] Em outra modalidade, modificação de cristal IV de elobixibat pode ter um padrão de difração de pó de raios X (XRPD), obtido com radiação CuKα1, com picos característicos nas posições °2θ 6,3±0,2, 19,4±0,2, 10,2±0,2, 10,5±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 12,5±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2 e 23,3±0,2, e um ou mais de 8,3±0,2, 11,3±0,2, 13,4±0,2, 13,9±0,2, 16,3±0,2, 16,6±0,2, 18,2±0,2, 18,8±0,2, 19,1±0,2, 19,3±0,2, 19,7±0,2, 19,8±0,2, 20,5±0,2, 21,0±0,2, 21,3±0,2, 21,4±0,2, 22,6±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,9±0,2, 24,5±0,2, 24,7±0,2, 25,0±0,2, 25,2±0,2, 25,4±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 26,9±0,2, 28,3±0,2 e 28,9±0,2.

[0050] Em outra modalidade, a modificação de cristal IV de elobixibat pode ter um padrão de difração de pó de raios X (XRPD), obtido com radiação CuKα1, com picos característicos nas posições °2θ 6,3±0,2, 8,3±0,2, 9,4±0,2, 9,5±0,2, 10,2±0,2, 10,5±0,2, 11,3±0,2, 12,5±0,2, 13,4±0,2, 13,9±0,2, 14,6±0,2, 15,6±0,2, 16,3±0,2, 16,6±0,2, 18,2±0,2, 18,8±0,2,

15 / 26 19,1±0,2, 19,3±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 19,8±0,2, 20,5±0,2, 21,0±0,2, 21,3±0,2, 21,4±0,2, 22,6±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,3±0,2, 23,9±0,2, 24,5±0,2, 24,7±0,2, 25,0±0,2, 25,2±0,2, 25,4±0,2, 25,7±0,2, 26,7±0,2, 26,9±0,2, 28,3±0,2 e 28,9±0,2.

[0051] A mistura de etanol e acetato de etila na qual elobixibat bruto é dissolvido pode ser uma mistura 10:1 a 0,5:1 (peso/peso) de etanol e acetato de etila. Em uma modalidade preferida, elobixibat bruto é dissolvido em uma mistura de cerca de 1,85:1 (peso/peso) de etanol e acetato de etila.

[0052] Em uma modalidade, a cristalização na etapa (ii) é iniciada pela adição de um cristal de semente de modificação de cristal IV de elobixibat à solução de elobixibat bruto em uma mistura de etanol e acetato de etila.

[0053] Em outra modalidade, n-heptano é adicionado na etapa (ii) à solução de elobixibat bruto na mistura de etanol e acetato de etila.

[0054] A invenção divulgada aqui tem várias vantagens. O processo reivindicado para a preparação de elobixibat compreende menos etapas do que processos divulgados previamente e é, portanto, mais eficiente e econômico. Também permite que elobixibat seja isolado com rendimentos mais altos e com níveis mais baixos de impureza. O processo compreende etapas de purificação melhoradas e elimina a necessidade de várias etapas de cromatografia, que não são apropriadas para uso em síntese em larga escala. O processo, além disso, envolve um melhoramento na preparação de modificação de cristal IV de elobixibat. No geral, o processo permite que elobixibat (ou um monohidrato cristalino estável do mesmo) seja preparado em uma escala industrial.

[0055] Os compostos de fórmula (I) são inibidores do transportador de ácido biliar ileal (IBAT). Eles são, portanto, utilizáveis no tratamento ou prevenção de condições, distúrbios e doenças em que a inibição da circulação de ácido biliar é desejável, tais como metabolismo de ácido graxo e distúrbios

16 / 26 da utilização de glicose, doenças e distúrbios gastrointestinais e doenças e distúrbios hepáticos.

[0056] Distúrbios de metabolismo de ácido graxo e utilização de glicose incluem, mas não estão limitados a, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome metabólica, obesidade, distúrbios de metabolismo de ácido graxo, distúrbios de utilização de glicose, distúrbios em que resistência à insulina está envolvida, e diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2.

[0057] Doenças e distúrbios gastrointestinais incluem constipação (incluindo constipação crônica, constipação funcional, constipação idiopática crônica (CIC) e síndrome do intestino irritável com predominância de constipação (IBS-C)); doença de Crohn; má absorção primária de ácido biliar; síndrome do intestino irritável (IBS); doença inflamatória intestinal (IBD); inflamação ileal; e doença de refluxo e complicações dos mesmos.

[0058] Uma doença hepática como definido aqui é qualquer doença dependente de ácido biliar no fígado e em órgãos conectados a ele, tal como pâncreas, veia porta, o parênquima hepático, a árvore biliar intra-hepática, a árvore biliar extra-hepática, e a vesícula biliar. Doenças e distúrbios hepáticos incluem, mas não estão limitados a, um distúrbio metabólico hereditário do fígado; erros inatos de síntese de ácido biliar; anomalias congênitas do duto biliar; atresia biliar; atresia biliar após Kasai; atresia biliar após transplante de fígado; hepatite neonatal; colestase neonatal; formas hereditárias de colestase; xantomatose cerebrotendinosa; um defeito secundário da síntese de BA; síndrome de Zellweger; fibrose cística (manifestações no fígado); deficiência de alfa1-antitripsina; síndrome de Alagilles (ALGS); síndrome de Biler; um defeito primário de síntese de ácido biliar (BA); colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) incluindo PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 e PFIC não específico, PFIC com diversão pós-biliar e PFIC após transplante de fígado; colestase intra-hepática recorrente benigna (BRIC) incluindo BRIC1, BRIC2 e BRIC não especificado, BRIC com diversão pós-biliar e BRIC após

17 / 26 transplante de fígado; hepatite autoimune; cirrose biliar primária (PBC); fibrose hepática; doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD); esteato- hepatite não alcoólica (NASH); hipertensão portal; colestase geral; icterícia durante a gravidez; icterícia devido a fármacos; colestase intra-hepática; colestase extra-hepática; colangite esclorosante primária (PSC); cálculos biliares e coledocolitíase; malignidade causando obstrução da árvore biliar; prurido devido a colestase ou icterícia; pancreatite; doença hepática autoimune crônica levando a colestase progressiva; esteatose hepática; hepatite alcoólica; fígado gorduroso agudo; fígado gorduroso da gravidez; hepatite induzida por fármaco; distúrbios de sobrecarga de ferro; fibrose hepática; cirrose hepática; amiloidose; hepatite viral (incluindo hepatite A, hepatite B, hepatite C, hepatite D e hepatite E); carcinoma hepatocelular (hepatoma); e problemas em relação à colestase devido a tumores e neoplasia do fígado, do trato biliar e do pâncreas.

[0059] Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) preparado pelo processo divulgado aqui, em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes podem incluir enchimentos, ligantes, desintegrantes, deslizantes e lubrificantes. Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (I) preparado pelo processo divulgado aqui é elobixibat.

[0060] Como usado aqui, o termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se aos compostos e materiais que são apropriados para uso farmacêutico humano e que são geralmente seguros, não tóxicos e nem biologicamente nem de outra forma indesejáveis.

[0061] A composição farmacêutica pode estar em uma forma que é apropriada para administração oral, para injeção parenteral (incluindo injeção intravenosa, subcutânea, intramuscular e intravascular), para administração tópica ou para administração retal. Em uma modalidade preferida, a

18 / 26 composição farmacêutica está em uma forma que é apropriada para administração oral, tal como um comprimido ou uma cápsula.

[0062] Exemplos de enchimentos apropriadas incluem, mas não estão limitados a, fosfato dicálcico di-hidratado, sulfato de cálcio, lactose (tal como lactose monohidratada), sacarose, manitol, sorbitol, celulose, celulose microcristalina, amido seco, amidos hidrolisados e amido pré-gelatinizado. Em certas modalidades, o enchimento é manitol e/ou celulose microcristalina.

[0063] Exemplos de ligantes apropriados incluem, mais não estão limitados a, amido, amido pré-gelatinizado, gelatina, açúcares (tais como sacarose, glicose, dextrose, lactose e sorbitol), polietileno glicol, ceras, gomas naturais e sintéticas (tais como goma acácia e goma tragacanto), alginato de sódio, derivados de celulose (tais como hidroxipropilmetilcelulose (ou hipromelose), hidroxipropilcelulose e etilcelulose) e polímeros sintéticos (tais como copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, copolímeros de ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico e polivinilpirrolidona (povidona)). Em certas modalidades, o ligante é hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose).

[0064] Exemplos de desintegrantes apropriados incluem, mas não estão limitados a, amido seco, amido modificado (tal como amido pré- gelatinizado (parcialmente), amido glicolato de sódio e carboximetil amido de sódio), ácido algínico, derivados de celulose (tais como carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil celulose, e hidroxipropil celulose de baixa substituição (L-HPC)), e polímeros reticulados (tais como carmelose, croscarmelose de sódio, carmelose cálcica e PVP reticulado (crospovidona)). Em certas modalidades, o desintegrante é croscarmelose de sódio.

[0065] Exemplos de deslizantes e lubrificantes apropriados incluem, mas não estão limitados a, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, behenato de glicerila, sílica coloidal, dióxido de silício

19 / 26 aquoso, silicato de magnésio sintético, óxido de silício granulado fino, amido, lauril sulfato de sódio, ácido bórico, óxido de magnésio, ceras (tal como cera de carnaúba), óleo hidrogenado, polietileno glicol, benzoato de sódio, polietileno glicol, e óleo mineral. Em certas modalidades, o deslizante ou lubrificante é estearato de magnésio ou sílica coloidal.

[0066] A composição farmacêutica pode ser convencionalmente revestida com uma ou mais camadas de revestimento. Camadas de revestimento entérico ou camadas de revestimento para liberação retardada ou direcionada do composto de fórmula (I) também são contempladas. As camadas de revestimento podem compreender um ou mais agentes de revestimento, e podem compreender opcionalmente plastificantes e/ou pigmentos (ou colorantes).

[0067] Exemplos de agentes de revestimento apropriados incluem, mas não estão limitados a, polímeros à base de celulose (tal como etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (ou hipromelose), hidroxipropilcelulose, ftalato de acetato de celulose, acetato succinato de celulose, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose e ftalato de hidroxipropil metilcelulose), polímeros à base de vinila (tal como álcool polivinílico) e polímeros à base de ácido acrílico e derivados dos mesmos (tais como copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, copolímeros de ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico). Em certas modalidades, o agente de revestimento é hidroxipropilmetilcelulose. Em outras modalidades, o agente de revestimento é álcool polivinílico.

[0068] Exemplos de plastificantes apropriados incluem, mas não estão limitados a, citrato de trietila, triacetato de glicerila, citrato de tributila, ftalato de dietila, acetil tributil citrato, ftalado de dibutila, sebacato de dibutila e polietileno glicol. Em certas modalidades, o plastificante é polietileno glicol.

[0069] Exemplos de pigmentos apropriados incluem, mas não estão

20 / 26 limitados a, dióxido de titânio, óxidos de ferro (tais como óxidos de ferro amarelo, marrom, vermelho ou preto) e sulfato de bário.

[0070] Exemplos de composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I), particularmente elobixibat, são divulgadas em, por exemplo, WO 2014/174066, US 2017/0143738 e US 2017/0143783, que são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

[0071] A dosagem necessária para o tratamento ou prevenção de condições citadas aqui dependerá da via de administração, a gravidade da doença, a idade e peso do paciente e outros fatores normalmente considerados pelo médico responsável, quando determinando o regime e nível de dosagem apropriados para um paciente particular.

[0072] A quantidade do composto a ser administrado irá variar para o paciente sendo tratado, e pode variar de cerca de 1 µg/kg de peso corporal a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Uma forma de dose unitária, tal como um comprimido ou cápsula, irá conter usualmente cerca de 1 a cerca de 250 mg de ingrediente ativo, tal como cerca de 1 a cerca de 100 mg, ou tal como cerca de 1 a cerca de 50 mg, ou tal como cerca de 1 a cerca de 20 mg, por exemplo, cerca de 2,5 mg, ou cerca de 5 mg, ou cerca de 10 mg, ou cerca de 15 mg. A dose diária pode ser administrada como uma única dose ou dividida em uma, duas, três ou mais doses unitárias. Uma dose diária administrada oralmente de um inibidor IBAT é preferivelmente dentro de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg, mais preferivelmente dentro de cerca de 1 a cerca de 100 mg, tal como dentro de cerca de 1 a cerca de 5 mg, tal como dentro de cerca de 1 a cerca de 10 mg, tal como dentro de cerca de 1 a cerca de 15 mg, ou tal como dentro de cerca de 1 a cerca de 20 mg.

[0073] Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a um método de tratar ou prevenir qualquer uma das doenças citadas aqui em um indivíduo, tal como um homem, compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de

21 / 26 uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) preparado pelo processo divulgado aqui. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) preparado pelo processo divulgado aqui, para uso no tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças citadas aqui. A invenção refere-se também ao uso de um composto de fórmula (I) preparado pelo processo divulgado aqui, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças citadas aqui. Em uma modalidade preferida deste aspecto, o composto de fórmula (I) preparado pelo processo divulgado aqui é elobixibat.

[0074] A invenção é ilustrada adicionalmente por meio dos exemplos seguintes, que não limitam a invenção em qualquer aspecto.

MÉTODOS EXPERIMENTAIS Métodos gerais

[0075] Os reagentes e materiais de partida para os exemplos seguintes estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos padrão conhecidos na técnica. Os materiais de partida 3,3-dibutil-7- (metilsulfanil)-1,1-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1,5-benzotiazepin-8- ol e 1,1-dimetiletil 2-[(2R)-2-benziloxicarbamido-2-fenilacetamido]acetato podem ser preparados como descrito em WO 02/50051 (ver métodos 26 e 85, respectivamente).

[0076] Espectroscopia de massa de alta resolução (HRMS) foi realizada em um Waters Acquity H Class UPLC/Xevo G2-XS QTof.

EXEMPLOS Exemplo 1 Preparação de ácido {[3,3-dibutil-7-(metilsulfanil)-1,1- dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-8-il]oxi}acético

22 / 26

[0077] Em um reator, 3,3-dibutil-7-(metilsulfanil)-1,1-dioxo-5-fenil- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1,5-benzotizepin-8-ol (70,00 kg), carbonato de sódio (69,30 kg), brometo de tetrabutilamônio (4,55 kg), tolueno (606,20 kg), e bromoacetato de etila (30,10 kg) foram misturados e agitados a 80°C por 4 h. Após resfriamento, a massa de reação foi lavada com água (1680 kg), e a camada aquosa foi descartada.

[0078] Solução de hidróxido de sódio (uma mistura de 25,04 kg de hidróxido de sódio e 225,4 kg de água) foi adicionada à camada de tolueno acima. Esta mistura foi agitada a 47°C por 3,5 h. Após resfriamento, acetato de etila (374,74 kg) foi adicionado a esta solução de reação, e, depois disso ácido fórmico foi adicionado enquanto agitando até que o pH se tornou 3,6. A camada aquosa foi descartada e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 333,84 kg).

[0079] A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e acetato de etila (599,24 kg) foi adicionado ao resíduo concentrado. Após resfriamento, solução de hidróxido de sódio (uma mistura de 125,19 kg de hidróxido de sódio e 709,41 kg de água) foi adicionada lentamente enquanto agitando. Cristais do sal de sódio precipitaram-se e foram depois disso isolados por centrifugação.

[0080] O sal de sódio, acetato de etila (599,24 kg) e água (333,8 kg) foram misturados. Ácido fórmico foi adicionado enquanto agitando até que o pH se tornou 3,5. A camada orgânica foi lavada com água (333,8 kg x 2) e concentrada sob vácuo. n-Heptano (228,68 kg) foi adicionado ao resíduo concentrado e a mistura foi agitada. O cristal precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter cristal seco do composto título como um sólido

23 / 26 esbranquiçado (65,38 kg). HRMS (ESI, m/z) Calculado Para C26H34NO5S2 [M-H]-:

504.1880. Encontrado: 504.1832 Exemplo 2 Preparação de terc-butil-N-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil] glicinato

[0081] Em um reator, álcool absoluto (266,30 kg), terc-butil 2-[(2R)- 2-benziloxicarbamido-2-fenilacetamido]acetato (33,75 kg), 10% de paládio em carbono (contendo 50% de água) (4,05 kg), e tolueno (87,75 kg) foram misturados. Esta mistura foi agitada a 18°C sob hidrogênio a uma pressão de 3,5 kg/cm2 por 3 h.

[0082] A massa de reação foi filtrada e o leito do filtro foi lavado com etanol absoluto (106,65 kg). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o composto título foi obtido como um líquido viscoso sem cor (21,70 kg). HRMS (ESI, m/z) Calculado Para C14H21N2O3 [M+H]+:

265.1553. Encontrado: 265.1452 Exemplo 3 Preparação de terc-butil-N-{(2R)-2-[({[3,3-dibutil-7- (metiltio)-1,1-dioxido-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-8- il]oxi}acetil)amino]-2-fenilethanoil}glicinato

24 / 26

[0083] Em um reator, o composto de Exemplo 1 (65,00 kg), o composto de Exemplo 2 (40,95 kg), e diclorometano (864,50 kg) foram misturados. 2,6-Lutidina (37,05 kg foi adicionada e, então, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (46,15 kg) foi adicionado a 5°C. Esta mistura foi agitada a 25°C por 15 h. Diclorometano (1037,40 kg) foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com os líquidos seguintes em uma ordem sequencial: (1) ácido clorídrico diluído (uma mistura de 74,10 kg de ácido clorídrico e 667,55 kg de água); (2) água (260,00 kg); (3) solução de bicarbonato de sódio (uma mistura de 26,00 kg de hidrogeno carbonato de sódio e 260,00 kg de água); e (4) água (260,00 kg).

[0084] A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. Após a adição de acetonitrila (306,80 kg), a mistura foi aquecida até estar dissolvida e, então, resfriada para 13°C. Cujos cristais precipitados foram então centrifugados e lavados com acetonitrila (51,35 kg).

[0085] Acetonitrila (606,45 kg) foi adicionada a quantidade total do cristal bruto obtido. A mistura foi aquecida até estar dissolvida e, então, resfriada para 0°C. Cujos cristais precipitados foram centrifugados e lavados com acetonitrila (51,35 kg). Os cristais úmidos foram secos a vácuo para obter o composto título como um pó branco (81,20 kg). HRMS (ESI, m/z) Calculado Para C40H52N3O7S2 [M-H]-:

750.3250. Encontrado: 750.3164 Exemplo 4 Preparação de elobixibat bruto

25 / 26

[0086] Em um reator, tolueno (1331,10 kg) e o composto de Exemplo 3 (76,50 kg) foram misturados. Ácido trifluoroacético (341,95 kg) foi adicionado a 3°C e a mistura foi agitada a 25°C por 29 h. A mistura de reação foi lavada repetidamente com água (306,00 kg) até que o pH da camada aquosa se tornou 3,4.

[0087] Após a camada orgânica ser filtrada, o filtrado foi concentrado sob vácuo. n-Heptano (520,20 kg) foi adicionado ao resíduo concentrado e a mistura foi agitada. Os cristais precipitados foram centrifugados e lavados com n-heptano (104,04 kg). Os cristais foram secos a vácuo para obter elobixibat bruto como um sólido esbranquiçado (64,34 kg). HRMS (ESI, m/z) Calculado Para C36H44N3O7S2 [M-H]-:

694.2623. Encontrado: 694.2553 Exemplo 5 Preparação de modificação de cristal IV de elobixibat

[0088] Elobixibat bruto (64,00 kg), acetato de etila (154,88 kg), e álcool absoluto (288,00 kg) foram misturados em um reator e a mistura foi agitada a 40°C até estar dissolvida. Após a solução ser filtrada, o filtrado foi lavado com uma mistura de acetato de etila (17,28 kg) e álcool absoluto (15,36 kg).

[0089] Após a solução filtrada estar resfriada, cristais de semente de modificação de cristal IV de elobixibat (0,032 kg) foram adicionados a 25°C e a mistura foi agitada por 2 h. n-Heptano (832,00 kg) foi adicionado e a mistura continuou a ser agitada a 23°C. Cujos cristais precipitados foram

26 / 26 lavados e centrifugados com n-heptano (43,52 kg). Os cristais úmidos foram secos sob vácuo para obter cristais secos.

[0090] Os cristais secos, depois disso, foram hidratados (umedecidos) expondo os mesmos à condições úmidas (40±25 %RH) a 25°C até alcançar um teor de água de 2,4% a 3,4% (como determinado por titulação Karl Fischer). Modificação de cristal IV de elobixibat foi obtida como um pó branco (50,64 kg).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I): (I) caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula (II): (II) com um composto de fórmula (III): (III) em que R6 é um grupo de proteção apropriado; para obter um composto de fórmula (IV): (IV) e desproteger dito composto de fórmula (IV) para obter o composto de fórmula (I).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado dentre o grupo consistindo de C1-4 alquila e silila tri-substituída.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R6 é terc-butila.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a reação entre os compostos de fórmulas (II) e (III) é realizada na presença de 2,6-lutidina.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IV) é recristalizado a partir de acetonitrila.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a hidrólise do composto de fórmula (IV) é realizada em tolueno.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é precipitado de uma solução pela adição de heptano.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) é preparado por uma reação de alquilação compreendendo reagir um composto de fórmula (V):

O O

HO S

S N (V) com um composto de fórmula (VI): (VI)

em que R7 é um grupo de proteção apropriado; e X é um grupo de saída apropriado; para obter um composto intermediário de fórmula (VII): (VII) seguido por hidrólise do éster R7O-C(O)-, para obter o composto de fórmula (II).

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado dentre o grupo consistindo de C1-4 alquila e C1-4 haloalquila.

10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que X é selecionado dentre o grupo consistindo de halo, trifluorometanossulfonato, metanossulfonila e p-toluenossulfonila.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) é precipitado primeiro como o sal de sódio correspondente e, despois disso protonado e cristalizado.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que a preparação do composto intermediário de fórmula (VII) é realizada em tolueno.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto intermediário de fórmula (VII) não é isolado, mas usado imediatamente na etapa seguinte.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizado pelo fato de que a reação de alquilação e a reação de hidrólise subsequente são realizadas no mesmo solvente.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente transformar o composto de fórmula (I) em um hidrato cristalino estável de fórmula (I).

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é dissolvido em uma mistura de etanol e acetato de etila.

17. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que n-heptano é adicionado à solução do composto de fórmula (I) na mistura de etanol e acetato de etila.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o hidrato cristalino estável é um monohidrato cristalino.

19. Processo para a preparação de uma modificação de cristal IV de elobixibat, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) dissolver elobixibat bruto em uma mistura de etanol e acetato de etila; (ii) cristalizar um etanolato cristalino de elobixibat a partir da solução de elobixibat bruto na mistura de etanol e acetato de etila obtida na etapa (i); (iii) secar o etanolato cristalino de elobixibat para obter um anidrato cristalino de elobixibat; e (iv) hidratar o anidrato cristalino de elobixibat para obter a modificação de cristal IV de elobixibat.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que na etapa (ii) n-heptano é adicionado à solução de elobixibat bruto na mistura de etanol e acetato de etila.