JP7244487B2 - ステロイド系誘導体fxrアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用 - Google Patents
ステロイド系誘導体fxrアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7244487B2 JP7244487B2 JP2020504099A JP2020504099A JP7244487B2 JP 7244487 B2 JP7244487 B2 JP 7244487B2 JP 2020504099 A JP2020504099 A JP 2020504099A JP 2020504099 A JP2020504099 A JP 2020504099A JP 7244487 B2 JP7244487 B2 JP 7244487B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- crystal
- error range
- ray diffraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
ルモン受容体と密接に関係する。FXRはステロイド、レチノイド、甲状腺ホルモン受容体を含むリガンド-活性化転写因子核内受容体ファミリーのメンバーである(DJ.Mangelsdorf,et al.,Cell 83:841-850(1995))。ノーザンブロッティング及びインサイチュ分析
によって、肝臓、腸、腎臓及び副腎におけるFXRの大量発現が確認された(BM. Forman,et al.,Cell 81:687-693(1995)、W. Seol,et al.,Mol. Endocrinnol,9:72-85(1995))。FXRは9-シス型レチノイン酸受容体(RXR)とヘテロ二量体を形成してDNAと結合する。FXR/RXRヘテロ二量体はAG(G/T)TCAを共有する2コピーの核内受容体ハーフサイトからなる成分と優先的に結合して、逆方向の反復を形成して単一ヌクレオチドによって分離される(IR-1モチーフ)(BM. Forman,et al.,Cell 81:687-693(1995))。しかしながら、これらの化合物はマウス及びヒトのFXRを活性化できない
ため、内因性FXRリガンドが自然由来であるかどうかは決定できない。一部の自然発生したコール酸は生理的濃度でFXRとの結合後に活性化させる(国際出願第0037077(A1)号、2000年6月29日公表))。従って、FXRリガンドとしてのコール酸はケノデオキシコール酸(CDCA)、デオキシコール酸(DCA)、リトコール酸(LCA)、これらのコール酸のタウリンとグリシン共役物を含む。
が5.9°、10.1°、15.1°、18.8°、20.2°の回折ピークを有し、典型的には、2θが5.9°、7.9°、10.1°、13.3°、15.1°、15.8°、18.8°、20.2°を有し、より典型的には、2θが5.9°、7.9°、10.1°、13.3°、14.1°、15.1°、15.8°、18.8°、19.1°、20.2°、24.6°の回折ピークを有し、さらに典型的には、2θが5.9°、7.9°、10.1°、13.3°、14.1°、14.5°、15.1°、15.8°、18.2°、18.8°、19.1°、20.2°、24.6°、25.8°の回折ピークを有し、ただし、2θの誤差範囲は±0.3°であり、好ましくは±0.2°である。
1)水、又は水を含む混合溶媒から選択される結晶溶媒に式Iに示す化合物を懸濁/溶解して、攪拌する。
2)濾過し、そして任意選択的に洗浄する且つ/又は乾燥させる。
合溶媒における非水溶媒は、水相溶性の有機溶媒から選択される。好ましくは、前記水相溶性の有機溶媒はC1-4アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル又はDMFから選択され、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール又はt-ブタノールから選択され、より好ましくはエタノールに選択される。
1)式Iに示す化合物を酢酸エチルに懸濁/溶解する。
2)析晶させ、そして任意選択的に濾過し、洗浄する且つ/又は乾燥させる。
かの実施形態において、式Iに示す化合物の結晶Bは結晶組成物の重量の50%以上を占め、好ましくは80%以上を占め、より好ましくは90%以上を占め、さらに好ましくは95%以上を占める。
1)メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール
、イソブタノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、DMF又はこれらの混合溶媒から選択される無水溶媒に式Iに示す化合物を溶解する。
2)冷却して固体を析出させる又は溶媒を完全に蒸発し、そして任意選択的に濾過し、洗浄する且つ/又は乾燥させる。
があり、2θ値の測定誤差は約±0.3°又は±0.2°になる可能性もある。従って、各種の結晶形構造を決定する際、この誤差も考慮に含めるべきである。XRPDパターンにおいて、通常2θ角又は面間隔dでピーク位置を表す。両者にはd=λ/2sinθという簡単な変換関係がある。ここで、dは面間隔、λは入射X線の波長、θは回折角である。同一種類の化合物の同一種類の結晶形の場合、そのXRPDパターンにおけるピーク位置は全体的に類似性を有し、相対強度の誤差が大きいという可能性がある。なお、混合物を同定する際、含有量の低減などの要素により回折線の一部欠失が生じる可能性があるが、このような場合、高純度の試料に観察された全てのバンドではなく、1つのバンドだけで結晶が同定されるという可能性がある。本分野で周知のように、当該ピーク相対強度(I%)はピーク高さ(Height)に基づいて算出できる、又はピーク面積(Area)に基づいて算出できる。本願において、典型的には、ピーク高さ(Height)に基づいて算出する。
ステップ1-1 式3の化合物の製造
45-7.34(m,6H),3.77(br t,J=6.1Hz,1H),3.69(s,3H),3.54-3.44(m,1H),2.57(q,J=6.1Hz,1H),2.46(br dd,J=3.0,14.6Hz,1H),2.36-2.21(m,2H),2.08-1.67(m,9H),1.62-1.17(m,12H),1.12-0.87(m,14H),0.70-0.62(m,6H)。
した。15℃で反応系を3時間攪拌した。TLCによって反応がほぼ完了したことを検出した。15℃で反応系に水10Lを加えて、攪拌し、分液した。水10Lと、飽和食塩水10Lとを順に使用してそれぞれ有機相を1回洗浄した。
7.33-7.21(m,6H),4.48-4.27(m,2H),3.50(s,1H),3.31-3.18(m,1H),1.98-1.03(m,27H),0.95(s,9H),0.73-0.64(m,4H),0.58-0.46(m,6H),0.00(s,9H)。
ことが検出されると、反応液を10℃に冷却して、2時間静置し、底部に固体が析出した。上清から19.5Lを除去して、反応液に水39.0Lを加えて、内部温度を12℃に制限して、36時間攪拌した。濾過して、水6.0Lと、アセトニトリル6.0Lとで固体を洗浄して、アセトニトリル10.0Lで2時間スラリー化させて、濾過すると、固体を得た。アセトン12.0Lで16時間スラリー化させ、濾過して、固体を得た。アセトン12.0Lで再度16時間スラリー化させた。濾過して、製品を乾燥させて、白色固体2332.3gの式9の化合物を得た。(2332.3g、収率94.7%、純度99.7%)。
酸エチルで(30L×2)抽出し、水で有機相を(30L×4)洗浄し、有機相を濃縮させて、産物1350gを得た。酢酸エチル2.0Lとn-ヘプタン5.0Lの混合溶媒で当該産物を一晩スラリー化させ、濾過して、産物1280gを得た。酢酸エチル9.0Lを加えて加熱して(80℃)清澄化させた後、徐々に室温(10℃)に冷却して、式Iの化合物1222gを得た。
方法1:
式Iの化合物58gをエタノール(225mL)と水(175mL)の混合溶媒に懸濁させて、45℃で18時間攪拌して、大量の白色固体が生成すると、濾過して、フィルターケーキを乾燥させて産物48gを得た。
式Iの化合物200mgを水(2mL)に加えて懸濁液を調製して、40℃で1日半攪拌した後、温度を50℃に調整して引き続き1日攪拌し、試料を遠心分離して30℃の真空乾燥器に入れて乾燥させて産物を得た。
式Iの化合物122gを無水エタノール(500mL)に溶解して、15℃で30分間攪拌し、溶液を加熱して清澄化させた後、遠心脱水して、オイルポンプで吸引して固体の重量が変わらなくなると、白色固体119gを得た。
1)40℃(開放)、2)60℃(開放)、3)室温/92.5%RH(開放)、4)室温/75%RH(開放)、5)40℃/75%RH(開放)、6)60℃/75%RH(開放)といった条件における結晶Aの固体の安定性を調べた。前記室温は20~30℃から選択された。
PD検出を行い、検出結果を0日の初期検出結果と比較すると、いずれも結晶形試料は変化しなかった結果であった。
1)室温/92.5%RH(開放)、2)室温/75%RH(開放)、3)40℃/75%RH(開放)、4)60℃/75%RH(開放)といった条件における結晶Bの固体の安定性を調べた。前記室温は20~30℃から選択された。
1)室温/75%RH(開放)、2)40℃/75%RH(開放)、3)60℃/75%RH(開放)といった条件における式Iに示す化合物の固体非晶質固体の安定性を調べた。前記室温は20~30℃から選択された。
下記の方法と条件で、結晶A及び式Iに示す化合物の固体非晶質に対し動的水蒸気吸着測定(Dynamic Vapor Sorption、DVS)分析を行った。試料(10~15mg)を秤量して試料トレイに入れる。装置型番:SMS DVS Advantage動的水蒸気吸着測定装置、温度:25℃、平衡:dm/dt=0.01%/分(最短:10分間、最長:180分間)、乾燥:0%RHで120分間乾燥、RH(%)測定勾配:10%、RH(%)測定勾配範囲:0%~90%~0%。次のように吸湿性を分類している。
5±1℃及び80±2%RHにおける吸湿による重量増加が1.775%であり、やや吸湿性があることが判明した。
FXR生化学実験
実験目的:
化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ(alphascreen)により化合物のFXR結合反応に対する活性化作用を検出する。
1.タンパク質:グルタチオン-S-転移酵素で標識されたFXRヒトタンパク質(インビトロジェン社提供)
2.共活性化因子:ビオチンで標識されたステロイド受容体補助因子(アナスペック社提供)
3.検出試薬:化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ(alphascreen)検出キット(パーキンエルマー社提供)
1.化合物の希釈:被験化合物の40μMのDMSO溶液を調製して、化合物を3倍希釈して10の濃度を設定した。参照化合物の400μMのDMSO溶液を調製して、1.5倍希釈して10の濃度を設定した。希釈されたDMSO溶液を各ウェル150nLで384マイクロプレートのウェルに加えた。
実験目的:
β-ラクタマーゼレポーター遺伝子を利用して化合物の細胞機能活性に対する影響を検出する。
1.細胞株:FXR HEK 293T DA
2.細胞培地:DMEM培地に10%血清及びペニシリン/ストレプトマイシン(1×)添加
3.検出試薬:GeneBLAzer(登録商標)レポーター遺伝子検出キット(インビトロジェン社提供)
1.化合物の希釈:被験化合物の100μMのDMSO溶液を調製して、化合物を3倍希釈して10の濃度を設定した。参照化合物の100μMのDMSO溶液を調製して、1.3倍希釈して10の濃度を設定した。希釈されたDMSO溶液を各ウェル200nLで384マイクロプレートのウェルに加えた。
単独投与マウスの薬物動態学研究:
C57BL/6J雄マウス12匹を、1群6匹でランダムに2群に分けた。群1は静脈投与群として、2mg/kg、2mL/kg尾静脈注射投与した(溶媒は10%HPbC
D水溶液で、医薬の溶解度が好ましくない場合は、共溶媒を加える)。群2は経口投与群として、10mg/kg、10mL/kg胃内投与した(溶媒は0.5%HPMC水溶液)。静脉投与群は投与後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間に血漿試料を採取した(K2-EDTAで抗凝固)。経口投与群は投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間に血漿試料を採取した。各群の6匹の動物に対し、同一の時刻には3匹の血液サンプルを採取し、1回目の3匹の採取と2回目の3匹の採取は交互に実施した。LC-MS/MSを利用して血漿試料分析を行った。血漿濃度と時間の関係性を示すグラスをプロットし、Phoenix WinNonlin 6.3でPKパラメータを算出した。
Claims (40)
- X線回折パターンは、2θが5.95°、7.95°、10.10°、13.32°、15.14°、15.85°、18.83°、20.23°の回折ピークを有し、ただし、2θの誤差範囲は±0.2°であることを特徴とする、請求項1に記載の結晶A。
- X線回折パターンは、2θが5.95°、7.95°、10.10°、13.32°、14.17°、15.14°、15.85°、18.83°、19.18°、20.23°、24.69°の回折ピークを有し、ただし、2θの誤差範囲は±0.2°であることを特徴とする、請求項1に記載の結晶A。
- 前記結晶AはH2O分子を含む、ことを特徴とする請求項1に記載の結晶A。
- 式Iの化合物に対する前記H2O分子の当量比は、0.1~2.0eqから選択される、ことを特徴とする請求項4に記載の結晶A。
- 式Iの化合物に対する前記H 2 O分子の当量比は、0.2~0.8eqから選択される、ことを特徴とする請求項5に記載の結晶A。
- X線回折パターンは、2θが5.9°、7.9°、10.1°、13.3°、15.1°、15.8°、18.8°、20.2°の回折ピークを有し、ただし、2θの誤差範囲は±0.3°である、ことを特徴とする請求項7に記載の結晶A。
- X線回折パターンは、2θが5.9°、7.9°、10.1°、13.3°、14.1°、15.1°、15.8°、18.8°、19.1°、20.2°、24.6°の回折ピークを有し、ただし、2θの誤差範囲は±0.3°である、ことを特徴とする請求項7に記載の結晶A。
- 前記結晶AはH2O分子を含む、ことを特徴とする請求項7に記載の結晶A。
- 式Iの化合物に対する前記H2O分子の当量比は、0.1~2.0eqから選択される、ことを特徴とする請求項10に記載の結晶A。
- 式Iの化合物に対する前記H 2 O分子の当量比は、0.2~0.8eqから選択される、ことを特徴とする請求項11に記載の結晶A。
- 水、又は水を含む混合溶媒から選択される結晶溶媒に式Iに示す化合物を懸濁/溶解して撹拌する、ステップ1)と、
濾過し、そして任意選択的に洗浄する及び/又は乾燥させる、ステップ2)とを含む、請求項1又は請求項7に記載の式Iに示す化合物の結晶Aの製造方法。 - 前記水を含む混合溶媒における非水溶媒は、水相溶性の有機溶媒から選択される、ことを特徴とする請求項13に記載の製造方法。
- 前記水相溶性の有機溶媒は、C 1-4 アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル又はDMFから選択される、ことを特徴とする請求項14に記載の製造方法。
- X線回折パターンは、2θが6.21°、9.49°、9.77°、10.71°、12.33°、13.04°、14.29°、15.13°の回折ピークを有し、ただし、2θの誤差範囲は±0.2°である、ことを特徴とする請求項16に記載の結晶B。
- X線回折パターンは、2θが6.21°、9.00°、9.77°、10.71°、12.33°、13.04°、14.29°、14.72°、15.13°、15.59°の回折ピークを有し、ただし、2θの誤差範囲は±0.2°である、ことを特徴とする請求項16に記載の結晶B。
- 前記結晶Bは酢酸エチル分子を含む、ことを特徴とする請求項16に記載の結晶B。
- 式Iの化合物に対する前記酢酸エチル分子の当量比は、0.1~0.5eqから選択される、ことを特徴とする請求項19に記載の結晶B。
- 式Iの化合物に対する前記酢酸エチル分子の当量比は、0.2~0.4eqから選択される、ことを特徴とする請求項20に記載の結晶B。
- X線回折パターンは、2θが6.2°、9.4°、9.7°、10.7°、12.3°、13.0°、14.2°、15.1°の回折ピークを有し、ただし、2θの誤差範囲は±0.3°である、ことを特徴とする請求項22に記載の結晶B。
- X線回折パターンは、2θが6.2°、9.0°、9.4°、9.7°、10.7°、12.3°、13.0°、14.2°、14.7°、15.1°、15.5°の回折ピークを有し、ただし、2θの誤差範囲は±0.3°である、ことを特徴とする請求項22に記載の結晶B。
- 前記結晶Bは酢酸エチル分子を含む、ことを特徴とする請求項22に記載の結晶B。
- 式Iの化合物に対する前記酢酸エチル分子の当量比は、0.1~0.5eqから選択される、ことを特徴とする請求項25に記載の結晶B。
- 式Iの化合物に対する前記酢酸エチル分子の当量比は、0.2~0.4eqから選択される、ことを特徴とする請求項26に記載の結晶B。
- 式Iに示す化合物を酢酸エチルに懸濁/溶解する、ステップ1)と、
晶析させ、そして任意選択的に濾過し、洗浄する及び/又は乾燥させる、ステップ2)とを含む、ことを特徴とする請求項16又は請求項22に記載の式Iに示す化合物の結晶Bの製造方法。 - メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、DMF又はこれらの混合溶媒から選択される無水溶媒において製造される、ことを特徴とする請求項29に記載の固体非晶質物質。
- メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、DMF又はこれらの混合溶媒から選択される無水溶媒に式Iに示す化合物を溶解する、ステップ1)と、
冷却して固体を析出させる又は溶媒を完全に蒸発し、そして任意選択的に濾過し、洗浄する及び/又は乾燥させる、ステップ2)とを含む、ことを特徴とする請求項29に記載の式Iに示す化合物の固体非晶質物質の製造方法。 - 前記溶媒はエタノール又はイソプロパノールから選択される、ことを特徴とする請求項31に記載の製造方法。
- 有効量の、請求項1~請求項6のいずれか1項に記載の式Iに示す化合物の結晶A、又は請求項7~請求項12のいずれか1項に記載の式Iに示す化合物の結晶Aを含む、ことを特徴とする医薬組成物。
- 有効量の、請求項16~請求項21のいずれか1項に記載の式Iに示す化合物の結晶B、又は請求項22~請求項27のいずれか1項に記載の式Iに示す化合物の結晶Bを含む、ことを特徴とする医薬組成物。
- 有効量の、請求項29又は請求項30に記載の式Iに示す化合物の固体非晶質物質を含
む、ことを特徴とする医薬組成物。 - ファルネソイドX受容体に関連する各種疾患と症状の治療又は予防に用いることを特徴とする請求項33~請求項35のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ファルネソイドX受容体に関連する各種の疾患と症状の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項1~請求項6のいずれか1項に記載の式Iに示す化合物の結晶A、又は請求項7~請求項12のいずれか1項に記載の式Iに示す化合物の結晶Aの使用。
- ファルネソイドX受容体に関連する各種の疾患と症状の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項16~請求項21のいずれか1項に記載の式Iに示す化合物の結晶B、又は請求項22~請求項27のいずれか1項に記載の式Iに示す化合物の結晶Bの使用。
- ファルネソイドX受容体に関連する各種の疾患と症状の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項29又は請求項30に記載の式Iに示す化合物の固体非晶質物質の使用。
- 前記ファルネソイドX受容体に関連する各種疾患と症状は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、C型肝炎感染、アルコール性肝疾患、肝線維化、原発性硬化性胆管炎、胆石、胆道閉鎖症、下部尿路症状と良性前立腺過形成(BPH)、尿路結石、肥満、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症が誘発する又は高コレステロール血症と高脂血症が誘発する肝機能障害を含む、ことを特徴とする請求項37~請求項39のいずれか1項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710619423.5 | 2017-07-26 | ||
CN201710619423 | 2017-07-26 | ||
PCT/CN2018/097161 WO2019020068A1 (zh) | 2017-07-26 | 2018-07-26 | 甾体类衍生物fxr激动剂的结晶或无定型物、其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020528067A JP2020528067A (ja) | 2020-09-17 |
JP7244487B2 true JP7244487B2 (ja) | 2023-03-22 |
Family
ID=65039986
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020504099A Active JP7244487B2 (ja) | 2017-07-26 | 2018-07-26 | ステロイド系誘導体fxrアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11059853B2 (ja) |
EP (1) | EP3660031A4 (ja) |
JP (1) | JP7244487B2 (ja) |
CN (1) | CN110869382B (ja) |
AU (1) | AU2018305612B2 (ja) |
CA (1) | CA3070631A1 (ja) |
WO (1) | WO2019020068A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3660030A4 (en) * | 2017-07-26 | 2021-04-21 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | METHOD OF MANUFACTURING STEROID-DERIVATIVE FXR AGONISTS |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017129125A1 (zh) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 甾体类衍生物fxr激动剂 |
WO2019020067A1 (zh) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 甾体类衍生物fxr激动剂的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1140079B1 (en) | 1998-12-23 | 2009-06-03 | Glaxo Group Limited | Assays for ligands for nuclear receptors |
WO2016086169A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
CN105801653B (zh) * | 2014-12-30 | 2018-04-17 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 奥贝胆酸的晶型a及其制备方法 |
CN107250150B (zh) * | 2015-04-28 | 2019-11-22 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 胆酸衍生物及其制备方法和医药用途 |
-
2018
- 2018-07-26 JP JP2020504099A patent/JP7244487B2/ja active Active
- 2018-07-26 EP EP18839437.3A patent/EP3660031A4/en active Pending
- 2018-07-26 CA CA3070631A patent/CA3070631A1/en active Pending
- 2018-07-26 WO PCT/CN2018/097161 patent/WO2019020068A1/zh unknown
- 2018-07-26 US US16/633,111 patent/US11059853B2/en active Active
- 2018-07-26 AU AU2018305612A patent/AU2018305612B2/en active Active
- 2018-07-26 CN CN201880047097.8A patent/CN110869382B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017129125A1 (zh) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 甾体类衍生物fxr激动剂 |
WO2019020067A1 (zh) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 甾体类衍生物fxr激动剂的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3660031A1 (en) | 2020-06-03 |
CN110869382A (zh) | 2020-03-06 |
US11059853B2 (en) | 2021-07-13 |
AU2018305612B2 (en) | 2022-04-14 |
JP2020528067A (ja) | 2020-09-17 |
CA3070631A1 (en) | 2019-01-31 |
CN110869382B (zh) | 2021-06-25 |
US20200231621A1 (en) | 2020-07-23 |
RU2020106148A (ru) | 2021-08-10 |
WO2019020068A8 (zh) | 2019-05-02 |
WO2019020068A1 (zh) | 2019-01-31 |
AU2018305612A1 (en) | 2020-02-06 |
EP3660031A4 (en) | 2021-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6924765B2 (ja) | ステロイド誘導体fxr作動薬 | |
JP7266538B2 (ja) | Fxr受容体作動薬としてのラクタム系化合物 | |
EP2970123B1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
US10273263B2 (en) | Pro-drug forming compounds | |
US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
JP2724114B2 (ja) | トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤 | |
KR101545068B1 (ko) | Cddo 에틸 에스테르의 다형체 및 이의 용도 | |
JP7244487B2 (ja) | ステロイド系誘導体fxrアゴニストの結晶又は非晶質、その製造方法及び使用 | |
WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
RU2622105C2 (ru) | Кристаллическая форма соединения, используемая в качестве антагониста минералокортикоидного рецептора, и способ ее получения | |
RU2753335C9 (ru) | Кристалл ингибитора DPP-IV длительного действия и его соли | |
RU2800751C2 (ru) | Кристаллическая или аморфная форма агонистов fxr, представляющих собой производные стероидов, способ их получения и их применение | |
JP7350854B2 (ja) | Fxr作動薬の固体形態、結晶形態、結晶体a、その調製方法および応用 | |
RU2804320C2 (ru) | Твердая форма, кристаллическая форма и кристаллическая форма а агониста fxr, и способ их получения, и их применение | |
CA3080091A1 (en) | Amorphous pyrrolidine derivative as ppar agonist and preparation method thereof | |
RU2810214C2 (ru) | Кристалл диарилтиогидантоинового соединения | |
WO2021023271A1 (zh) | 作为前列环素受体激动剂的化合物的晶型及其制备方法 | |
CN110317179B (zh) | 类赤霉素化合物、其制备方法、药物组合物及应用及其中间体 | |
TW202140493A (zh) | 2-吲哚啉螺環酮類化合物或其鹽、溶劑錯合物之非晶形式或結晶形式 | |
JPH0434541B2 (ja) | ||
CN114213501A (zh) | A环并异噁唑环常春藤皂苷元c-23位含氮杂环衍生物及其制备方法 | |
JPS5837312B2 (ja) | ニコチノイルカルニチンユウドウタイノ セイホウ | |
JPS6259254A (ja) | ε−グアニジノカプロン酸・P−エトキシカルボニルフエニルエステルの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220809 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221107 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230207 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230309 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7244487 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |