RU2810214C2 - Кристалл диарилтиогидантоинового соединения - Google Patents
Кристалл диарилтиогидантоинового соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810214C2 RU2810214C2 RU2021124367A RU2021124367A RU2810214C2 RU 2810214 C2 RU2810214 C2 RU 2810214C2 RU 2021124367 A RU2021124367 A RU 2021124367A RU 2021124367 A RU2021124367 A RU 2021124367A RU 2810214 C2 RU2810214 C2 RU 2810214C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- crystal
- formula
- androgen
- treatment
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 125
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 10
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC([O-])=O BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011093 chipboard Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- GGQPTOITOZXLBE-QXROXWLYSA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-6-fluoro-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 GGQPTOITOZXLBE-QXROXWLYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001142 back Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- -1 inhalant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к кристаллу диарилтиогидантоинового соединения формулы I, где на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании Cu Kα излучения дифракционные пики находятся при следующих значениях угла 2θ: 13,47±0,2°, 15,32±0,2°, 15,98±0,2°, 18,68±0,2°, 23,11±0,2° и 26,41±0,2°. Кристалл соединения формулы I имеет пик поглощения при 238,92°С согласно анализу посредством метода дифференциальной сканирующей калориметрии. Способ получения кристалла соединения формулы I осуществляют путем смешивания соединения формулы I с растворителем при температуре 35-70°С для осаждения кристалла, где растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, смеси метанола и воды, смеси этанола и воды и смеси ацетона и воды. Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения андроген-опосредованного рака, содержащей терапевтически эффективное количество кристалла соединения формулы I по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент. Изобретение также относится к способу лечения андроген-опосредованного рака у млекопитающих, включающему введение млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристалла соединения формулы I или фармацевтической композиции по изобретению. Кристалл соединения формулы I или фармацевтическую композицию по изобретению применяют для лечения андроген-опосредованного рака. Технический результат - кристалл диарилтиогидантоинового соединения для лечения андроген-опосредованного рака, обладающий стабильностью и низкой гигроскопичностью. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 8 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка имеет преимущества и приоритет заявки на патент Китая CN 201910104953.5, поданной в Государственное ведомство интеллектуальной собственности Китая 1 февраля 2019 года, описание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящая заявка относится к области медицины и, в частности, к кристаллу диарилтиогидантоинового соединения, способу его получения и его применению в получении лекарственных средств для лечения андроген-опосредованных заболеваний.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Андрогеновый рецептор (AR) является стероидным рецептором в суперсемействе ядерных рецепторов. При связывании с андрогенами (такими как тестостерон и дигидротестостерон) AR высвобождается из комплекса, образованного белками теплового шока, для реакции фосфорилирования с образованием димера. Димер переносится в ядро и связывается с ассоциированным с ним фрагментом ДНК, тем самым стимулируя транскрипцию его гена-мишени. Транскрипционная активность андрогеновых рецепторов, активируемых посредством связывания с лигандом, координируется белками-коактиваторами. Антагонисты AR выполняют основную функцию лечения рака предстательной железы, напрямую предотвращая связывание тестостерона или дигидротестостерона с андрогеновыми рецепторами и, таким образом, блокируя действие андрогенов на клетки, играя роль препятствия действию андрогенов и ингибируя рост клеток, что в конечном итоге приводит к апоптозу. В продаже появился энзалутамид, антагонист андрогеновых рецепторов, разработанный Medivation & Astell as.
Ввиду важной роли антагонистов андрогеновых рецепторов особенно важно разработать антагонисты андрогеновых рецепторов, подходящие для использования в качестве терапевтических лекарственных средств.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящей заявке, предложен кристалл диарилтиогидантоинового соединения, 2-хлор-4-(3-(2-этил-9-фтор-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоимидазолидин-1-ил)бензонитрила, (соединения формулы I) для применения в качестве антагониста андрогеновых рецепторов, который является превосходным с точки зрения по меньшей мере одного из следующих показателей: биологическая активность, безопасность, фармакокинетика, биодоступность, гигроскопичность, стабильность, растворимость, чистота, легкость получения и тому подобное, и, таким образом, отвечает требованиям получения, хранения, приготовления и тому подобного для лекарственных средств.
В одном аспекте, согласно настоящей заявке, предложен кристалл соединения формулы I
В другом аспекте, согласно настоящей заявке, предложен кристалл соединения формулы I, у которого на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании Cu Kα излучения дифракционные пики находятся при следующих значениях угла 2θ: 13,47°±0,2°, 15,32°±0,2°, 15,98°±0,2°, 18,68°±0,2°, 23,11°±0,2° и 26,41°±0,2°.
В некоторых воплощениях настоящей заявки предложен кристалл соединения формулы I, раскрытого здесь, у которого на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании С Cu Kα излучения дифракционные пики находятся при следующих значениях угла 2θ: 13,01°±9,2°, 13,47°±9,2°, 14,09°±9,2°, 15,32°±9,2°, 15,98°±0,2°, 18,68°±0,2°, 22,78°±0,2°, 23,11°±0,2°, 24,49°±0,2° и 26,41°±0,2°; в некоторых воплощениях настоящей заявки предложен кристалл соединения формулы I, раскрытого здесь, у которого на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании Cu Kα излучения дифракционные пики находятся при следующих значениях угла 2θ: 9,34°±0,2°, 13,01°±0,2°, 13,47°±0,2°, 14,00°±0,2°, 15,32°±0,2°, 15,98°±0,2°, 18,68°±0,2°, 22,78°±0,2°, 23,11°±0,2°, 24,49°±0,2°, 25,85°±0,2°, 26,41° ±0,2° и 30,73°±0,2°; в некоторых воплощениях настоящей заявки предложен кристалл соединения формулы I, раскрытого здесь, у которого на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании Cu Kα излучения дифракционные пики находятся при следующих значениях угла 2θ: 9,34°±0,2°, 13,01°±0,2 °, 13,47°±0,2°, 13,78°±0,2°, 14,00°±0,2°, 15,32°±0,2°, 15,72°±0,2°, 15,98°±0,2°, 18,68°±0,2°, 22,31°±0,2°, 22,78°±0,2°, 23,11°±0,2°, 24,49°±0,2°, 25,85°±0,2°, 26,05°±0,2°, 26,41°±0,2°, 26,65°±0,2° и 30,73°±0,2°; в некоторых воплощениях настоящей заявки предложен кристалл соединения формулы I, раскрытого здесь, у которого на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании Cu Kα излучения дифракционные пики находятся при следующих значениях угла 2θ: 9,34°±0,2°, 13,01°±0,2°, 13,47°±0,2°, 13,78°±0,2°, 14,00°±0,2°, 15,32°±0,2°, 15,72°±0,2°, 15,98°±0,2°, 18,68°±0,2°, 19,12°±0,2°, 21,69°±0,2°, 22,31°±0,2°, 22,78°±0,2°, 23,11°±0,2°, 23,39°±0,2°, 24,49°±0,2°, 24,83°±0,2°, 25,38°±0,2°, 25,85°±0,2°, 26,05°±0,2°, 26,41°±0,2°, 26,65°±0,2°, 30,73°±0,2°, 31,08°±0,2°, 32,15°±0,2°, 32,75°±0,2°, 35,50°±0,2° и 35,87°±0,2°.
В некоторых воплощениях настоящей заявки на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке кристалла соединения формулы I, раскрытого в данном описании, при использовании Cu Kα излучения положения пиков и относительные интенсивности дифракционных пиков показаны в таблице 1 ниже:
В некоторых воплощениях настоящей заявки картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) кристалла соединения формулы I, раскрытого в данном описании, показана на Фиг. 1.
В некоторых воплощениях настоящей заявки кристалл соединения формулы I, раскрытого в данном описании, имеют пик поглощения при 238,92°С согласно его анализу посредством метода дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
В некоторых воплощениях настоящей заявки термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристалла соединения формулы I, раскрытого в данном описании, показана на Фиг. 2.
В некоторых воплощениях настоящей заявки термограмма термогравиметрического анализа (ТГА) кристалла соединения формулы I, раскрытого в данном описании, показана на Фиг. 3.
В другом аспекте согласно настоящей заявке предложен способ получения кристалла соединения формулы I, включающий смешивание соединения формулы I с растворителем для осаждения кристалла.
В некоторых воплощениях настоящей заявки в способе получения кристалла соединения формулы I, описанном выше, время смешивания составляет не менее 48 часов.
В некоторых воплощениях настоящей заявки в способе получения кристалла соединения формулы I, описанном выше, смешивание проводят посредством встряхивания или перемешивания. В некоторых воплощениях настоящей заявки смешивание проводят посредством перемешивания.
В некоторых воплощениях настоящей заявки способ получения кристалла соединения формулы I, описанный выше, включает добавление соединения формулы I к растворителю для получения суспензии и затем перемешивание суспензии для осаждения кристалла.
В некоторых воплощениях настоящей заявки в способе получения кристалла соединения формулы I, описанном выше, растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, смеси метанола и воды, смеси этанола и воды и смеси ацетона и воды.
В некоторых воплощениях настоящей заявки в способе получения кристалла соединения формулы I, описанном выше, растворитель выбран из метанола.
В некоторых воплощениях настоящей заявки требуемый объем растворителя составляет 5-50 мл на 1 г соединения формулы I.
В некоторых воплощениях настоящей заявки требуемый объем растворителя составляет 40 мл на 1 г соединения формулы I.
В некоторых воплощениях настоящей заявки способ получения кристалла соединения формулы I, описанный выше, осуществляют в условиях нагревания, например, при температуре нагревания 35-70°С; в некоторых воплощениях настоящей заявки температура нагревания составляет 40-60°С; в некоторых воплощениях настоящей заявки температура нагревания составляет 40°С.
В некоторых воплощениях настоящей заявки в способе получения кристалла соединения формулы I стадию смешивания проводят в отсутствие света.
В некоторых воплощениях настоящей заявки способ получения кристалла соединения формулы I дополнительно включает выделение осажденного кристалла, например выделение посредством фильтрации или центрифугирования; в некоторых конкретных воплощениях настоящей заявки способ дополнительно включает сушку выделенного кристалла.
В другом аспекте согласно настоящей заявке предложена кристаллическая композиция, содержащая не менее 50% (мас.), предпочтительно не менее 80% (мас.), более предпочтительно не менее 90% (мас.), наиболее предпочтительно не менее 95% (мас.) кристалла соединения формулы I.
В другом аспекте согласно настоящей заявке предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристалла соединения формулы I или его кристаллической композиции. В некоторых воплощениях раскрытая в данном описании фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый эксципиент.
В еще одном аспекте согласно настоящей заявке предложен способ лечения андроген-опосредованных заболеваний у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристалла соединения формулы I, или его кристаллической композиции, или его фармацевтической композиции, где заболевания включают клеточное пролиферативное заболевание (например рак), но не ограничиваются им.
В еще одном аспекте согласно настоящей заявке предложено применение кристалла соединения формулы I, или его кристаллической композиции, или его фармацевтической композиции в получении лекарственных средств для лечения андроген-опосредованных заболеваний, где заболевания включают клеточное пролиферативное заболевание (например рак), но не ограничиваются им.
В еще одном аспекте согласно настоящей заявке предложено применение кристалла соединения формулы I, или его кристаллической композиции, или его фармацевтической композиции в лечении андроген-опосредованных заболеваний, где заболевания включают клеточное пролиферативное заболевание (например рак), но не ограничиваются им.
В еще одном аспекте согласно настоящей заявке предложен кристалл соединения формулы I, или его кристаллическая композиция, или его фармацевтическая композиция для лечения андроген-опосредованных заболеваний, где заболевания включают клеточное пролиферативное заболевание (например рак), но не ограничиваются им.
В некоторых воплощениях настоящей заявки заболевание представляет собой рак предстательной железы.
В настоящей заявке прибор для спектрометрии дифракции рентгеновских лучей на порошке представляет собой рентгеновский дифрактометр D8 Advance фирмы Bruker (рентгеновская трубка: Cu, K-альфа,
В настоящей заявке спектр ДСК определяют при следующих условиях: прибор: дифференциальный сканирующий калориметр Q2000 фирмы ТА; температурный диапазон: 30-300°С; скорость нагрева: 10°С/мин при 50 мл/мин N2.
В настоящей заявке термогравиметрический анализ ТГА проводят при следующих условиях: прибор: термогравиметрический анализатор Q5000IR фирмы ТА; температурный диапазон: от комнатной температуры до 300°С или потеря при высыхании 20%; скорость нагрева: 10°С/мин при 50 мл/мин N2.
Для любой данной кристаллической формы относительные интенсивности дифракционных пиков могут изменяться из-за предпочтительной ориентации, обусловленной, например морфологией кристалла, что хорошо известно в области кристаллографии. Интенсивность пика изменяется в месте, где присутствует предпочтительный эффект ориентации, тогда как положение дифракционного пика кристаллической формы невозможно изменить. Кроме того, могут быть небольшие ошибки в положениях пиков для любой данной кристаллической формы, что также хорошо известно в области кристаллографии. Например, положения пиков могут сдвигаться из-за изменений температуры, движения образца или калибровки прибора при анализе образца, и погрешность измерения 29 иногда составляет приблизительно ±0,2 градуса, и поэтому специалистам в данной области техники хорошо известно, что эту ошибку следует принимать во внимание при определении каждой кристаллической структуры.
Температуру перехода определяют посредством ДСК, когда кристалл поглощает или выделяет тепло из-за изменения кристаллической структуры или плавления кристалла. Для одних и тех же кристаллических форм одного и того же соединения погрешности в температурах теплового перехода и температурах плавления в последовательных анализах обычно находятся в пределах приблизительно 5°С, и данный пик ДСК или температура плавления соединения, когда упоминается, означает пик ДСК или температуру плавления ±5°С.ДСК обеспечивает вспомогательный способ идентификации различных кристаллических форм. Различную морфологию кристалла можно идентифицировать по разным температурам перехода. Следует отметить, что для смеси ее пик ДСК или температура плавления могут изменяться в большем диапазоне. Кроме того, температура плавления связана со скоростью нагрева из-за разложения вещества в процессе плавления.
Термин "фармацевтически приемлемый" использован в данном описании в отношении соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск.
Термин "фармацевтически приемлемая соль", в качестве фармацевтически иприемлемой соли могут быть упомянуты соль металла, соль аммония, соль, образованная с органическим основанием, соль, образованная с неорганической кислотой, соль, образованная с органической кислотой, соль, образованная с основной или кислой аминокислотой, или тому подобные.
"Фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к инертному веществу, вводимому с активным ингредиентом для облегчения введения активного ингредиента, включая, без ограничения, любой скользящий агент, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/красящее вещество, усилитель вкуса и аромата, поверхностно-активное вещество, смачивающее вещество, диспергирующее вещество, разрыхлитель, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, приемлемые для применения у людей или животных (например домашних животных), как разрешено Национальным управлением по изделиям медицинского назначения. Неограничивающие примеры эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси, состоящей из одного или более чем одного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в данном описании, и фармацевтически приемлемого эксципиента. Фармацевтическая композиция предназначена для облегчения введения соединения в живой организм.
Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном описании, может быть получена посредством объединения соединения, раскрытого в данном описании, с подходящим фармацевтически приемлемым эксципиентом и может быть приготовлена в виде, например твердых, полутвердых, жидких или газообразных препаратов, таких как таблетка, пилюля, капсула, порошок, гранула, мазь, эмульсия, суспензия, суппозиторий, инъекция, средство для ингаляции, гель, микросфера и аэрозоль.
Типичные пути введения кристаллической формы или ее фармацевтической композиции, описанных в данном описании, включают пероральное, ректальное, местное, ингаляционное, парентеральное, сублингвальное, интравагинальное, интраназальное, внутриглазное, интраперитонеальное, внутримышечное, подкожное и внутривенное введение, но не ограничиваются ими.
Фармацевтическая композиция, раскрытая в данном описании, может быть приготовлена посредством общеизвестных в данной области техники способов, таких как традиционное смешивание, растворение, гранулирование, дражирование, растирание в порошок, эмульгирование и лиофилизация.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция находится в форме для перорального введения. Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть приготовлена посредством смешивания активных соединений с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, хорошо известными в данной области техники. Эти эксципиенты дают возможность приготовить соединения, раскрытые в данном описании, в виде таблеток, пилюль, пастилок, драже, капсул, жидкостей, гелей, взвесей, суспензий и тому подобного для перорального введения пациенту.
Терапевтические дозы соединения, раскрытого в данном описании, могут быть определены в соответствии, например, с конкретно применяемым лечением, способом введения соединения, здоровьем и состоянием пациента и заключением лечащего врача. Доля или концентрация соединения, раскрытого в данном описании, в фармацевтической композиции может не являться фиксированной и зависит от множества факторов, включая дозировку, химические свойства (например гидрофобность) и путь введения.
Термин "лечение" означает введение соединения или композиции, описанных в данном описании, для ослабления или устранения заболевания или одного или более чем одного симптома, связанного с заболеванием, и включает:
I) подавление заболевания или болезненного состояния, то есть подавление его развития; и
II) облегчение заболевания или болезненного состояния, то есть осуществление его регрессирования.
Термин "предупреждение" означает введение соединения или композиции, описанного в данном описании, для предупреждения одного или более чем одного симптома, связанного с заболеванием, и включает: предупреждение возникновения заболевания или болезненного состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не диагностировано, что страдает болезненным состоянием.
Терапевтически эффективное количество кристаллической формы, описанной в данном описании, составляет от приблизительно 0,0001 до 20 мг/кг массы тела/сутки, например от 0,001 до 10 мг/кг массы тела/сутки.
Частоту введения кристаллической формы, описанной в данном описании, определяют в соответствии с потребностями каждого пациента, например один раз в сутки, два раза в сутки или несколько раз в сутки. Введение может быть прерывистым, например, пациент получает суточную дозу кристаллической формы в течение периода в несколько суток, за которым следует период в несколько суток или более, во время которого пациент не получает суточную дозу кристаллической формы.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, раскрытого в данном описании, для (I) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (II) облегчения, ослабления или устранения одного или более чем одного симптома конкретного заболевания, состояния или расстройства или (III) предупреждения или задержки возникновения одного или более чем одного симптома конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в данном описании. Количество соединения, раскрытого в данном описании, составляющее «терапевтически эффективное количество», изменяется в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, способа введения и возраста млекопитающего, которого лечат, но может быть определено согласно обычной практике специалистами в данной области техники в соответствии с их знаниями и настоящим описанием.
В нижеследующее описание включены некоторые конкретные детали для обеспечения полного понимания различных раскрытых воплощений. Однако специалистам в соответствующей области техники будет понятно, что воплощения могут быть реализованы на практике с помощью других способов, компонентов, материалов и тому подобного, а не с помощью одной или более чем одной конкретной детали.
Если не оговорено особо, слово "содержать" и его варианты, такие как "содержит" или "содержащий", используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать в открытом, неисключающем смысле, то есть "включающий, но не ограничивающийся ими".
Фразы "одно воплощение", "воплощение", "в другом воплощении" или "в некоторых воплощениях", используемые в описании, означают, что конкретный ссылочный элемент, структура или характеристика, описанные в рамках воплощения, включены по меньшей мере в одно воплощение. Таким образом, фразы "в одном воплощении", "в воплощении", "в другом воплощении" и "в некоторых воплощениях" в различных местах описания необязательно относятся к одному и тому же воплощению. Кроме того, конкретные элементы, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим способом в одном или более чем одном воплощении.
Следует понимать, что, если четко не оговорено особо, формы единственного числа, используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения, включают множественные ссылки. Таким образом, например, упомянутое взаимодействие, включающее "катализатор", включает один катализатор или два или более катализаторов. Следует понимать, что, если четко не оговорено особо, термин "или" обычно используют в том смысле, в котором он включает "и/или".
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 представлена картина ДРЛП кристалла соединения формулы I, полученного в примере 2;
на Фиг. 2 представлена термограмма ДСК кристалла соединения формулы I, полученного в примере 2;
на Фиг. 3 представлена термограмма ТГА кристалла соединения формулы I, полученного в примере 2; и
на Фиг. 4 представлена картина динамической сорбции паров (ДСП) кристалла соединения формулы I, полученного в примере 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Следующие конкретные примеры представлены, чтобы дать возможность специалистам в данной области техники более четко понимать и применять на практике настоящую заявку. Эти конкретные примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящей заявки, а следует рассматривать просто как иллюстративное описание и показательные примеры для настоящей заявки. Специалистам в данной области техники следует понимать, что существуют другие пути синтеза соединений по настоящей заявке, и представлены следующие неограничивающие примеры.
Если не оговорено особо, все исходные вещества, использованные в настоящей заявке, имеются в продаже и используются без дополнительной очистки. Все растворители, используемые в настоящей заявке, имеются в продаже и используются без специальной обработки.
Пример 1: получение соединения формулы I
Стадия 1: в одногорлую колбу добавляли воду (10 мл) с последующим добавлением по каплям тиофосгена (1,13 г). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота, затем добавляли порциями соединение а (1,00 г) и перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном (10 мл×3), и органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения b. 1Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7.67 (d, J=8,38 Гц, 1H), 7.37 (d, J=l,98 Гц, 1H) 7.21 (dd, J=8,38, 1,98 Гц, 1H).
Стадия 2: к раствору соединения с (4,00 г) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли метилпропионилацетат (4,00 г). Реакционный раствор нагревали до 110°С и перемешивали в течение 94 часов. В реакционный раствор затем добавляли метилпропионилацетат (8,26 г), перемешивали в течение 16 часов и концентрировали. Концентрат разбавляли этилацетатом (80 мл) и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (80 мл). После разделения жидкостей органическую фазу промывали насыщенным рассолом (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения d. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8.89 (s, 1H), 7.45 (dd, J=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6.36 (s, 1H), 2.70 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1.25 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Стадия 3: в пробирку для микроволновой печи добавляли соединение d (500 мг), трет-бутилкарбамат (324 мг), карбонат цезия (1,50 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (107 мг), бис(дибензилиденацетон)палладий (170 мг) и толуол (6 мл). Пробирку герметизировали, и реакционный раствор подвергали взаимодействию в микроволновой печи при 120°С в течение 30 минут. Реакционный раствор фильтровали и промывали этилацетатом (20 мл), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения е. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8.90 (s, 1Н), 8.15 (br s, 1Н), 7.57 (br s, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 2.71 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1.49 (s, 9Н), 1.26 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Стадия 4: к раствору соединения е (200 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,4 мл). Полученный реакционный раствор перемешивали при 26°С в течение 4 часов, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (значение рН приблизительно 7) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения f. ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) (ИЭР (ионизация электрораспылением)) m/z: 208 (М+1).
Стадия 5: в сухую реакционную колбу добавляли соединение f (300 мг), хлорид цинка (59 мг), сульфат натрия (823 мг), ацетон (505 мг), триметилсилилцианид (431 мг) и тетрагидрофуран (3 мл). Реакционный раствор подвергали взаимодействию при 25°С в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор непосредственно концентрировали, и остаток очищали посредством препаративной ТСХ (тонкослойная хроматография) с получением соединения g. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8.52 (s, 1Н), 7.33 (dd, J=9,98, 2,32 Гц, 1Н), 6.46 (s, 1Н), 2.78 (q, J=7,65 Гц, 2Н), 1.78 (s, 6Н), 1.33 (t, J=7,59 Гц, 3Н).
Стадия 6: в сухую реакционную колбу добавляли соединение g (200 мг), соединение b (568 мг), толуол (2 мл) и DMF (0,5 мл). В атмосфере азота в реакционный раствор добавляли гидрид натрия (44 мг; чистота 60%) и повергали взаимодействию при 25°С в течение 0,5 часа. Реакционный раствор концентрировали, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения h.
Стадия 7: в сухую реакционную колбу добавляли соединение h (110 мг), толуол (1,1 мл) и ледяную уксусную кислоту (1,1 мл). Реакционный раствор подвергали взаимодействию при 110°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционный раствор концентрировали, и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с получением соединения формулы I в аморфной форме, как определяли посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8.83 (s, 1H), 7.84 (d, J=8,16 Гц, 1H), 7.68 (d, J=l,98 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=8,27, 2,09 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=8,71, 2,09 Гц, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.82 (q, J=7,57 Гц, 2H), 1.68 (s, 6Н), 1.36 (t, J=7,61 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР) m/z: 470 (М+1).
Пример 2: получение кристалла соединения формулы I
В реакционную колбу (4,0 мл) добавляли соединение формулы I (50,1 мг), полученное согласно примеру 1, и метанол (2,0 мл) с получением суспензии. Суспензию помещали на магнитную мешалку с подогревом (40°С) для перемешивания (в отсутствие света), перемешивали при 40°С в течение 2 суток и центрифугировали для отделения твердого вещества. Твердое вещество сушили в течение ночи с получением кристалла соединения формулы I. Результаты ДРЛП полученного кристалла показаны на Фиг. 1, результаты ДСК показаны на Фиг. 2, и результаты ТГА показаны на Фиг. 3.
Пример 3: антагонизм соединения формулы I в отношении переноса в ядро андрогеновых рецепторов (AR)
1. Клетки линии PathHunter NHR размораживали, культивировали и амплифицировали.
2. Перед тестированием клетки высевали в 384-луночный планшет и инкубировали при 37°С. Сыворотку для культур фильтровали с помощью смеси древесный уголь-декстран для снижения уровня гормонов в ней.
3. При обнаружении антагонистической функции соединение добавляли к клеткам и инкубировали в течение 60 мин, и рабочие концентрации соединения формулы I, полученные посредством разбавления от 10 мкМ при 3-кратном градиенте концентраций, составляли 10000 нМ, 3333,3 нМ, 1111,1 нМ, 370,4 нМ, 123,5 нМ, 41,2 нМ, 13,7 нМ и 4,67 нМ. Затем агонист 6α-фтортестостерон в концентрации 0,06 мкМ (концентрация составляет ЕС80, т.е. концентрация соединения для 80% агонизма). Затем смесь инкубировали при 37°С или комнатной температуре в течение 3-16 часов.
4. Детектирование сигнала: добавляли 12,5 мкл или 15 мкл (50%, об./об.) детекционной смеси PathHunter (набор: DiscoverX; номер по каталогу: серия 93-0001), и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Сигнал хемилюминесценции считывали с помощью прибора PerkinElmer Envision™.
5. Анализ данных: активность соединения анализировали при использовании программного обеспечения для анализа данных CBIS (ChemInnovation, СА), и процент ингибирования антагониста рассчитывали следующим образом: степень ингибирования IC50 (%)=100%×(1-(среднее значение RLU (относительные единицы люминесценции) тестируемого соединения-среднее значение RLU контрольной группы с холостой пробой)/(среднее значение RLU контроля EC80-среднее значение RLU контрольной группы с холостой пробой)).
Результаты исследования антагонизма соединения формулы I из примера 1 в отношении переноса в ядро андрогеновых рецепторов (AR) показывают, что IC50 составляет 0,95 мкМ.
Пример 4: исследование фармакокинетики соединения формулы I
1. Аннотация
Концентрации лекарственного средства в плазме мышей в различные моменты времени после внутривенного и внутрижелудочного введения соединения формулы I определяли посредством метода ЖХ/МС/МС (жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия), взяв самцов мышей линии CD-1 в качестве подопытных животных. Этот пример направлен на исследование фармакокинетических показателей соединения формулы I на мышах и оценку фармакокинетических свойств.
2. Схема проведения эксперимента
2.1. Исследуемое лекарственное средство: соединение формулы I
2.2. Подопытные животные: 4 взрослых здоровых самца мышей линии CD-1, которых разделили на 2 группы (по 2 мыши в каждой группе) в соответствии с массой тела. Животные были приобретены у Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd., номер лицензии на производство животных SCXK (Шанхай) 2013-0016.
2.3. Приготовление лекарственного средства
Соответствующее количество образца взвешивали и последовательно добавляли соответствующее количество DMSO (диметилсульфоксид), PEG400 (полиэтиленгликоль 400) и воды в соответствии с объемным соотношением 10:40:50, и смесь перемешивали и обрабатывали ультразвуком до прозрачного состояния (0,4 мг/мл) для внутривенного введения.
Соответствующее количество образца взвешивали и добавляли в раствор 0,5% CMC (карбоксиметилцеллюлоза) плюс 0,2% Tween 80 (полисорбат), смесь перемешивали и обрабатывали ультразвуком до состояния суспензии (0,4 мг/мл) для внутрижелудочного введения.
2.4. Введение
Четырех самцов мышей линии CD-1 делили на 2 группы, и после голодания в течение ночи мышам в первой группе проводили внутривенное введение в объеме 2,5 мл/кг и дозе 1 мг/кг, а мышам во второй группе проводили внутрижелудочное введение в объеме 5 мл/кг и дозе 2 мг/кг.3.
Ход исследования
У самцов мышей линии CD-1 после внутривенного введения соединения формулы I проводили отбор 30 мкл крови через 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 и 48 часов, и кровь помещали в пробирки, содержащие 2 мкл EDTA-K2 (этилендиаминтетрауксусная кислота). У самцов мышей линии CD-1 после внутрижелудочного введения соединения формулы I проводили отбор 30 мкл крови через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 и 48 часов, и кровь помещали в пробирки, содержащие 2 мкл EDTA-K2. Пробирки центрифугировали при 3000 g в течение 15 мин для отделения плазмы, которую хранили при -60°С. Через 4 часа после введения животные получали доступ к еде.
Метод ЖХ/МС/МС использовали для определения содержания исследуемого соединения в плазме мышей после внутривенного и внутрижелудочного введения. Линейный диапазон метода составлял 2,00-6000 нмоль/л; образцы плазмы анализировали после обработки ацетонитрилом для осаждения белков.
Результаты фармакокинетического исследования соединения формулы I показаны в таблице 2 ниже.
Пример 5: исследование тканевого распределения соединения формулы I
1. Аннотация
Концентрации лекарственного средства в плазме и головном мозге мышей после внутрижелудочного введения соединения формулы I определяли посредством метода ЖХ/МС/МС, взяв самцов мышей линии CD-1 в качестве подопытных животных.
2. Схема проведения эксперимента
2.1. Исследуемое лекарственное средство: соединение формулы I
2.2. Подопытные животные: 2 взрослых здоровых самца мышей линии CD-1. Животные были приобретены у Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltd.
2.3. Приготовление лекарственного средства
Соответствующее количество образца добавляли в водный раствор 0,5% CMC/0,2% Tween, и смесь перемешивали и обрабатывали ультразвуком до состояния суспензии (0,4 мг/мл).
2.4. Введение
Двум самцам мышей линии CD-1 после голодания в течение ночи проводили внутрижелудочное введение в объеме 5 мл/кг и дозе 2 мг/кг.
3. Ход исследования
У самцов мышей линии CD-1 после внутрижелудочного введения соединения формулы I проводили отбор 100 мкл крови посредством пункции сердца через 4 часа, и кровь помещали в пробирки, содержащие 2 мкл EDTA-K2, и центрифугировали при 3000 g в течение 15 мин для отделения 30 мкл плазмы, которую хранили при -60°С. В то же время ткани головного мозга собирали, промывали, гомогенизировали с помощью 9-кратной смеси 15 мМ PBS (фосфатно-солевой буферный раствор)/МеОН (об./об., 2:1) и хранили при -60°С.Через 4 часа после введения животные получали доступ к еде.
Метод ЖХ/МС/МС использовали для определения содержания исследуемого соединения в плазме и головном мозге мышей после внутрижелудочного введения. Линейный диапазон метода составлял 2,00-6000 нмоль/л; образцы плазмы анализировали после обработки ацетонитрилом для осаждения белков.
Результаты исследования тканевого распределения показаны в таблице 3.
Пример 6: фармакодинамическое исследование соединения формулы I in vivo на подкожной модели ксенотрансплантата опухоли, состоящей из клеток LNCaP-FGC рака предстательной железы человека
1. Дизайн эксперимента
2. Материалы эксперимента
2.1. Экспериментальные животные Вид: мышь
Линия: мышь СВ-17 SCID
Возраст в неделях и масса тела: 6-8-недельная, масса тела 18-22 г Пол: мужской
Поставщик: Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. Номер сертификата на животное: 11400700184227
3. Способы и методики проведения эксперимента
3.1. Клеточная культура
LNCaP-FGC клетки рака предстательной железы человека (АТСС, Manassas, VA) культивировали in vitro в виде монослоя в среде RPMI1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки при 37°С и 5% СО2. Обычное ферментативное расщепление смесью панкреатин-EDTA проводили дважды в неделю для пассирования. Когда степень насыщения клеток составляет 80-90%, клетки собирают, подсчитывают и инокулируют.
3.2. Инокулирование опухолевых клеток 0,2 мл (10×106) клеток LNCaP-FGC (10×106 плюс матригель, 1:1) подкожно инокулировали в правую часть спины каждой мыши СВ-17 SCID. Мышей делили на группы для введения, когда средний объем опухоли достигал 100-150 мм3.
3.3. Измерение опухоли
Диаметры опухолей измеряли дважды в неделю с помощью штангенциркуля с нониусом. Формула расчета объема опухоли была следующей: V=0,5а×b2, где а и b представляют собой длинный и короткий диаметры опухоли соответственно. Противоопухолевый терапевтический эффект соединения оценивали по TGI (ингибирование роста опухоли) (%) или относительной скорости пролиферации опухоли Т/С (%). TGI (%)=[(1-(средний объем опухоли в группе лечения в конце введения - средний объем опухоли в группе лечения в начале введения))/(средний объем опухоли в контрольной группе носителя в конце лечения - средний объем опухоли в контрольной группе носителя в начале лечения)] × 100%. Формула расчета для относительной скорости пролиферации опухоли Т/С (%) была следующей: T/C%=TRTV/CRTV×100% (TRTV: RTV группы лечения; CRTV: RTV группы отрицательного контроля). Относительный объем опухоли (RTV) рассчитывали на основании результатов измерения опухоли. Формула расчета была следующей: RTV=Vt/V0, где V0 представлял собой средний объем опухоли, измеренный во время распределения по группам и введения (то есть d0), Vt представлял собой средний объем опухоли при некотором измерении, и данные TRTV и CRTV. были получены на те же сутки. 3.4.
Статистический анализ
Статистический анализ включал среднее значение и стандартную ошибку среднего (SEM) объема опухоли в каждый момент времени для каждой группы. Группа лечения показала лучший лечебный эффект на 21 сутки после введения в конце эксперимента, и поэтому статистический анализ был проведен на основе данных для оценки различий между группами. Сравнение между двумя группами анализировали при использовании Т-теста, сравнение между тремя или более группами было проанализировано с использованием однофакторного дисперсионного анализа. Если значения F существенно различались, для тестирования использовали метод Геймса-Хауэлла. Если не было значительной разницы в значениях F, для анализа использовали метод Даннета (двусторонний). Анализ всех полученных данных проводили с помощью пакета программ SPSS 17.0. "Р<0,05" было определено как значимое различие.
4. Результаты эксперимента
На 21 сутки после введения соединение формулы I демонстрировало значительный эффект ингибирования опухоли как в дозе 10 мг/кг, так и в дозе 20 мг/кг по сравнению с контрольной группой растворителя (Т/С=43,93% и 32,37%, соответственно; TGI=62,75% и 76,16% соответственно; р=0,003 и р<0,001, соответственно). В то же время животные обладали хорошей переносимостью исследуемого соединения, описанного выше.
Пример 7: изучение гигроскопичности кристалла соединения формулы I
Модель прибора: DVS Advantage компании SMS
Условия испытаний: образец (10-15 мг) кристалла соединения формулы I, полученный в примере 2, помещали в лоток для образцов ДСП для тестирования. Подробные параметры ДСП были следующими:
Уравновешивание: dm/dt=0,01%/мин (самое короткое: 10 минут, самое длинное: 180 минут)
Сушка: сушка при 0% относительной влажности в течение 120 мин.
Температура: 25°С
Исследуемый градиент относительной влажности (%): 10%
Диапазон исследуемого градиента относительной влажности (%): 0% -90% -0%
Результаты эксперимента:
Результирующая картина динамической сорбции паров (ДСП) показана на Фиг. 4, где ΔW%=1,018%.
Примечание: ΔW% представляет собой приращение влажности исследуемого соединения при 25±1°С и 80±2% относительной влажности.
Пример 8: эксперимент по испытанию стабильности в твердом состоянии кристалла соединения формулы I
Были сделаны ссылки на требования в «Руководстве по испытанию стабильности АФИ и препаратов» (Приложение ХГХ С второго тома Китайской фармакопеи, издание 2010 г.) в отношении условий и способа испытания стабильности кристалла, и стабильность кристаллического твердого вещества в условиях различных факторов влияния изучали на кристалле, полученном в примере 2, в качестве исследуемого образца.
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ): колонка: Waters Xbridge shiled RP18 (150 мм×4,6 мм; 3,5 мкм); каталожный номер: 186003045; длина волны: 228 нм; подвижная фаза А: рН 4,5, буферный раствор ацетата натрия 5 ммоль/л (рН регулировали фосфорной кислотой); подвижная фаза В: ацетонитрил; режим элюирования: градиентное элюирование. Результаты эксперимента представлены в таблице 6.
Claims (18)
1. Кристалл соединения формулы I
где на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании Cu Kα излучения дифракционные пики находятся при следующих значениях угла 2θ: 13,47±0,2°, 15,32±0,2°, 15,98±0,2°, 18,68±0,2°, 23,11±0,2° и 26,41±0,2°.
2. Кристалл соединения формулы I по п.1, где на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании Cu Kα излучения дифракционные пики находятся при следующих значениях угла 2θ: 13,01±0,2°, 13,47±0,2°, 14,00±0,2°, 15,32±0,2°, 15,98±0,2°, 18,68±0,2°, 22,78±0,2°, 23,11±0,2°, 24,49±0,2° и 26,41±0,2°.
3. Кристалл соединения формулы I по п.1, где на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании Cu Kα излучения дифракционные пики находятся при следующих значениях угла 2θ: 9,34±0,2°, 13,01±0,2°, 13,47±0,2°, 14,00±0,2°, 15,32±0,2°, 15,98±0,2°, 18,68±0,2°, 22,78±0,2°, 23,11±0,2°, 24,49±0,2°, 25,85±0,2°, 26,41±0,2° и 30,73±0,2°.
4. Кристалл соединения формулы I по п.1, где на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании Cu Kα излучения дифракционные пики находятся при следующих значениях угла 2θ: 9,34±0,2°, 13,01±0,2°, 13,47±0,2°, 13,78±0,2°, 14,00±0,2°, 15,32±0,2°, 15,72±0,2°, 15,98±0,2°, 18,68±0,2°, 22,31±0,2°, 22,78±0,2°, 23,11±0,2°, 24,49±0,2°, 25,85±0,2°, 26,95±0,2°, 26,41±0,2°, 26,65±0,2° и 30,73±0,2°.
5. Кристалл соединения формулы I по п. 1, где картина дифракции рентгеновских лучей на порошке этого кристалла показана на Фиг. 1.
6. Кристалл соединения формулы I, имеющий пик поглощения при 238,92°С согласно анализу посредством метода дифференциальной сканирующей калориметрии
7. Кристалл соединения формулы I по п. 6, где термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии этого кристалла показана на Фиг. 2.
8. Способ получения кристалла соединения формулы I по любому из пп. 1-7, включающий смешивание соединения формулы I с растворителем при температуре 35-70°С для осаждения кристалла, где растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, этилацетата, тетрагидрофурана, ацетонитрила, ацетона, смеси метанола и воды, смеси этанола и воды и смеси ацетона и воды.
9. Способ получения кристалла соединения формулы I по п. 8, где требуемый объем растворителя составляет 5-50 мл на 1 г соединения формулы I.
10. Фармацевтическая композиция для лечения андроген-опосредованного рака, содержащая терапевтически эффективное количество кристалла соединения формулы I по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
11. Способ лечения андроген-опосредованного рака у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристалла соединения формулы I по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 10.
12. Применение кристалла соединения формулы I по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 10 в получении лекарственных средств для лечения андроген-опосредованного рака.
13. Применение кристалла соединения формулы I по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 10 в лечении андроген-опосредованного рака.
14. Кристалл соединения формулы I по любому из пп. 1-7 или фармацевтическая композиция по п. 10 для лечения андроген-опосредованного рака.
15. Способ по п. 11, применение по п. 12 или 13, или кристалл, или фармацевтическая композиция по п. 14, где рак представляет собой рак предстательной железы.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910104953.5 | 2019-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021124367A RU2021124367A (ru) | 2023-03-01 |
| RU2810214C2 true RU2810214C2 (ru) | 2023-12-25 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201270720A1 (ru) * | 2010-02-16 | 2013-03-29 | Арагон Фармасьютикалс, Инк. | Модуляторы рецептора андрогенов и их применение |
| CN104341352A (zh) * | 2013-08-09 | 2015-02-11 | 南京衡杰生物科技有限公司 | 作为雄激素受体拮抗剂的二芳基乙内酰脲化合物及其应用 |
| WO2015018356A1 (zh) * | 2013-08-08 | 2015-02-12 | 上海医药集团股份有限公司 | 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 |
| CN104341342B (zh) * | 2014-10-23 | 2016-04-13 | 中国电子科技集团公司第四十六研究所 | 一种高产率、高纯度的dast源粉合成工艺 |
| CN106146474A (zh) * | 2015-04-24 | 2016-11-23 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 硫代咪唑二酮和咪唑二酮类化合物及其用途 |
| WO2018009678A1 (en) * | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted hydantoin and thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201270720A1 (ru) * | 2010-02-16 | 2013-03-29 | Арагон Фармасьютикалс, Инк. | Модуляторы рецептора андрогенов и их применение |
| WO2015018356A1 (zh) * | 2013-08-08 | 2015-02-12 | 上海医药集团股份有限公司 | 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 |
| CN104341352A (zh) * | 2013-08-09 | 2015-02-11 | 南京衡杰生物科技有限公司 | 作为雄激素受体拮抗剂的二芳基乙内酰脲化合物及其应用 |
| CN104341342B (zh) * | 2014-10-23 | 2016-04-13 | 中国电子科技集团公司第四十六研究所 | 一种高产率、高纯度的dast源粉合成工艺 |
| CN106146474A (zh) * | 2015-04-24 | 2016-11-23 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 硫代咪唑二酮和咪唑二酮类化合物及其用途 |
| WO2018009678A1 (en) * | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted hydantoin and thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MINO.R.CAIRA, Crystalline polymorphism of organic compounds, TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, Springer Verlag Berlin Heidelberg, 1998, V.198, p.163-208. Narayan Variankav al; et al.: "From form to function: Crystallization of active pharmaceutical ingredients", AlChE, 2008, vol.54(7), p.1682-1688. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021129820A1 (zh) | 含螺环的喹唑啉化合物 | |
| JP7042812B2 (ja) | トリアゾロピリミジン化合物の結晶形態 | |
| EP2949647B1 (en) | Deuterated phenyl amino pyrimidine compound and pharmaceutical composition containing same | |
| EA018152B1 (ru) | Кристаллическая форма дигидрохлорида метил ((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата | |
| KR20140138941A (ko) | 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염 | |
| EP3502103B1 (en) | Crystal form, salt type of substituted 2-hydro-pyrazole derivative and preparation method therefor | |
| CN111936467B (zh) | 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途 | |
| EP3919493A1 (en) | Crystal of diarylthiohydantoin compound | |
| WO2020147838A1 (zh) | 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法 | |
| RU2810214C2 (ru) | Кристалл диарилтиогидантоинового соединения | |
| EP3896063A1 (en) | Salt of syk inhibitor and crystalline form thereof | |
| CN117247382A (zh) | 吡啶并嘧啶酮化合物的晶型 | |
| EP4116300A1 (en) | Crystal of tricyclic compound acting on crbn protein and preparation method therefor | |
| CN111393368B (zh) | 一种茚并吡唑盐酸盐类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN117769560A (zh) | Egfr抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用 | |
| WO2020192637A1 (zh) | 固体形式的brd4抑制剂化合物及其制备方法与应用 | |
| JP7434273B2 (ja) | アゼチジン誘導体のボレート | |
| CN110869382B (zh) | 甾体类衍生物fxr激动剂的结晶或无定型物、其制备方法和用途 | |
| CN112125910A (zh) | 一种阿伐普替尼晶型及其制备方法 | |
| CN112851741B (zh) | 一种取代的甾体类化合物及其应用 | |
| WO2022237808A1 (zh) | 吡咯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法 | |
| EP4129998A1 (en) | Crystal of trifluoromethyl/chloro disubstituted sulfonamide selective bcl-2 inhibitor | |
| EP4092027A1 (en) | Crystal form and salt form of bromine domain protein inhibitor and preparation method therefor | |
| CN107849051A (zh) | 取代的氨基吡喃衍生物的晶型 | |
| EP1881829A2 (en) | Unsolvated and host-guest solvated crystalline forms of (2e,4s)-4-[(n-{[(2r)-1-isopropylpiperidin-2-yl]-carbonyl}-3-methyl-l-valyl)(methyl)amino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid and their pharmaceutical uses |