CN117769560A - Egfr抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用 - Google Patents

Egfr抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用。本发明式I所示EGFR抑制剂的盐、晶型可用于治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医学病症(例如，L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、T790M抗性突变体和C797S抗性突变体)。

Description

EGFR抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用。本发明EGFR抑制剂的盐、晶型可用于治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医学病症(例如，L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、T790M抗性突变体和C797S抗性突变体)。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族。EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶的自磷酸化，参与调节细胞增殖、分化和存活的下游信号传导途径的级联反应。EGFR被各种机制异常激活，如受体过表达、突变，配体依赖性受体二聚化、配体非依赖性激活，并且与多种人类癌症的发展有关。
PCT国际申请PCT/CN2021/075994描述了一类用作EGFR抑制剂的喹啉基膦氧化合物，这些化合物中的大部分能有效地抑制EGFR。由于EGFR介导疾病的治疗选择方面仍有未满足的需求，在此我们进一步筛选喹啉基膦氧化合物的盐及其晶型作为EGFR抑制剂以满足患者的医疗需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种如式I所示化合物的晶型：
在一些实施方案中，所述晶型选自晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述晶型α的X射线粉末衍射谱图为基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型α基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型β的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.7±0.2°、 10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.6±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.5±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型β的X射线粉末衍射谱图为基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型β基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型γ的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.8±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.0±0.2°、11.6±0.2°、19.8±0.2°的特征峰；进一步地为4.8±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.0±0.2°、11.6±0.2°、14.3±0.2°、14.8±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°、23.9±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型γ的X射线粉末衍射谱图为基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型γ基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型δ的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.9±0.2°、8.2±0.2°、9.6±0.2°、10.7±0.2°、11.2±0.2°、15.7±0.2°、21.8±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型δ的X射线粉末衍射谱图为基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型δ基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I所示化合物的晶型；进一步地，所述晶型选自上述晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的辅料。
一种抑制各种不同形式EGFR突变的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突变中的一种或多种，所述方法包括给患者施用式I所示化合物的晶型或包含治疗有效量的式I所示化合物晶型的组合物；进一步地，所述晶型选自上述晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一种或多种。
一种治疗EGFR驱动的癌症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I所示化合物的晶型或包含治疗有效量的式I所示化合物晶型的组合物；进一步地，所述晶型选自上述晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一种或多种。
在一些实施方案中，EGFR驱动的癌症的特征在于存在选自以下的一种或多种突变：(i)C797S，(ii)L858R和C797S，(iii)C797S和T790M，(iv)L858R，T790M，和C797S，(v)△19del，T790M和C797S，(vi)△19del和C797S，(vii)L858R和T790M，或(viii) △19del和T790M。
在一些实施方案中，EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些实施方案中，所述肺癌为携带EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
一种抑制患者体内突变型EGFR的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I所示化合物的晶型或包含治疗有效量的式I所示化合物晶型的组合物；进一步地，所述晶型选自上述晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一种或多种。
一种式I所示化合物的晶型或包含治疗有效量的式I所示化合物晶型的组合物在制备药物中的用途；进一步地，所述晶型选自上述晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的一种或多种。
在一些实施方案中，其中所述药物用于治疗或预防癌症。
在一些实施方案中，其中癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些实施方案中，所述肺癌为携带EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
另一方面，本发明还提供了一种式I所示化合物的盐。
在一些实施方案中，一种式I所示化合物与酸形成相应的盐。这些盐可以以各种物理形式存在。例如，可以是溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施方式中，盐为固体形式。为固体形式时，所述盐可以是无定形物，结晶物或其混合物。
具体地，式I所示化合物的盐为式I所示化合物的苹果酸盐、盐酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐等。
下面示范性列举了式I所示化合物的苹果酸盐。
在一些实施方式中，所述苹果酸盐是指L-苹果酸盐。
在一些实施方式中，L-苹果酸盐具有如式II所示化合物的结构：
其中，x选自0.5～5。
在一些实施方式中，x选自0.5～3.0，进一步地为0.8～3.0；更进一步地为1.0、2.0或3.0。
在一些实施方式中，x选自0.5、0.8、1.0、1.2、1.5、1.8、2.0、2.2、2.5、2.8、3.0、3.2、3.5、3.8、4.0、4.2、4.5、4.8、5.0或0.5～5范围内的任意其它值。
本发明提供式II所示化合物的固体形式。
在一些实施方式中，所述固体形式选自无定形或晶型。
在一些实施方式中，式II所示化合物选自如下的式III所示化合物：
本发明提供式III所示化合物的固体形式。
在一些实施方式中，所述固体形式选自无定形或晶型。
在一些实施方案中，所述式III所示化合物的晶型选自晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J中的任一种或多种。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.5±0.2°、8.3±0.2°、15.1±0.2°和17.9±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图包括以下衍射角2θ中一个或多个：7.8±0.2°、9.2±0.2°、11.3±0.2°、11.7±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、16.4±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°；进一步地为具有5.5±0.2°、8.3±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.6±0.2°和17.9±0.2°的特征峰；更进一步地为具有5.5±0.2°、8.3±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.6±0.2°和17.9±0.2°的特征峰；更更进一步地为具有5.5±0.2°、7.8±0.2°、8.3±0.2°、9.2±0.2°、11.3±0.2°、11.7±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.4±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°的特征峰；更更更进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型A为水合物。
在一些实施方案中，所述晶型A基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型A为水合物晶型；进一步地，所述晶型A含有y摩尔当量的水，所述y选自0.5～4.0；更进一步地，所述y选自0.5、0.8、1.0、1.2、1.5、1.8、2.0、2.2、2.5、2.8、3.0、3.2、3.5、3.8或4.0。
在一些实施方案中，所述y选自0.5～2.5；进一步地，所述y选自1.0～2.5。
在一些实施方案中，所述y选自0.5～2.0；进一步地，所述y选自1.0～2.0。更进一步地，y为1.0。
在一些实施方案中，式III所示化合物晶型A中所含水分含量为1％～5％；进一步地，式III所示化合物晶型A中所含水分含量为1％～4％；进一步地，式III所示化合物晶型A中所含水分含量为1.0％～3.70％；更进一步地，式III所示化合物晶型A中所含水分含量为2.0％～3.7％。
在一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.6±0.2°、10.0±0.2°、11.1±0.2°、13.0±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图为基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型B基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型B为水合物晶型。
在一些实施方案中，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.2±0.2°、8.4±0.2°、9.2±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、14.2±0.2°、16.8±0.2°、18.0±0.2°、20.6±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图为基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型C基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型C为无水晶型。
在一些实施方案中，所述晶型D的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.4±0.2°、8.3±0.2°、14.8±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射谱图为基本上如图8所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型D基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型D为无水晶型。
在一些实施方案中，所述晶型E的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.1±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型E的X射线粉末衍射谱图为基本上如图9所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型E基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型E为无水晶型。
在一些实施方案中，所述晶型F的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为6.6±0.2°、7.4±0.2°、10.5±0.2°、16.4±0.2°、21.1±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型F的X射线粉末衍射谱图为基本上如图10所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型F基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型F为四氢呋喃溶剂合物晶型。
在一些实施方案中，所述晶型G的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.0±0.2°、10.0±0.2°、15.0±0.2°、19.5±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型G的X射线粉末衍射谱图为基本上如图11所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型G基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型G为无水晶型。
在一些实施方案中，所述晶型H的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.7±0.2°、9.3±0.2°、14.0±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型H的X射线粉末衍射谱图为基本上如图12所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型H基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型H为乙醇溶剂合物晶型。
在一些实施方案中，所述晶型I的X射线粉末衍射谱图为基本上如图13所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型I基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型I为水合物晶型。
在一些实施方案中，所述晶型J的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为9.0±0.2°、 11.2±0.2°、11.7±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型J的X射线粉末衍射谱图为基本上如图14所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型J基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型J为无水晶型。
在一些实施方式中，式II所示化合物中的x选自2.0，其结构如式IV所示：
本发明提供式IV所示化合物的固体形式。
在一些实施方式中，所述固体形式选自无定形或晶型。
在一些实施方案中，所述式IV所示化合物的晶型选自晶型A、晶型B、晶型C中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.5±0.2°、6.2±0.2°、6.5±0.2°、9.1±0.2°、9.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、15.1±0.2°、18.0±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图16所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型A基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.6±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图为基本上如图17所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型B基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为8.0±0.2°、 8.7±0.2°、12.3±0.2°、21.9±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图为基本上如图18所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型C基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方式中，式II所示化合物中的x选自3.0，其结构如式V所示：
本发明提供式V所示化合物的固体形式。
在一些实施方式中，所述固体形式选自无定形或晶型。
在一些实施方案中，所述式V所示化合物的晶型为晶型A。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为6.4±0.2°、7.4±0.2°、9.7±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.2±0.2°、23.0±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图19所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型A基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
下面示范性列举了式I所示化合物的盐酸盐。
在一些实施方式中，在式I所示化合物的盐酸盐中，所述式I所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1。
本发明提供式I所示化合物盐酸盐的固体形式。
在一些实施方式中，所述固体形式选自无定形或晶型。
在一些实施方案中，所述式I所示化合物盐酸盐晶型选自晶型A、晶型B中一种或多种。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为6.0±0.2°、7.4±0.2°、11.0±0.2°、13.8±0.2°、14.2±0.2°、16.1±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、21.4±0.2°、23.1±0.2°、23.9±0.2°、24.0±0.2°、25.6±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图15所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型A基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为6.6±0.2°、7.1±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、19.3±0.2°、23.7±0.2°、24.0±0.2°、26.5±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图为基本上如图20所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型B基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型B为水合物晶型。
下面示范性列举了式I所示化合物的酒石酸盐。
在一些实施方式中，所述酒石酸盐为L-酒石酸盐。
本发明提供式I所示化合物L-酒石酸盐的固体形式。
在一些实施方式中，所述固体形式选自无定形或晶型。
在一些实施方案中，所述式I所示化合物L-酒石酸盐晶型为晶型A。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.8±0.2°、7.0±0.2°、9.9±0.2°、11.7±0.2°、12.6±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、18.9±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图21所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型A基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型A为水合物晶型。
下面示范性列举了式I所示化合物的富马酸盐。
本发明提供式I所示化合物富马酸盐的固体形式。
在一些实施方式中，所述固体形式选自无定形或晶型。
在一些实施方案中，所述式I所示化合物富马酸盐晶型为晶型B。
在一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.2±0.2°、8.1±0.2°、8.4±0.2°、9.2±0.2°、14.3±0.2°、17.0±0.2°、18.1±0.2°、20.7±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图为基本上如图22所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型B基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型B为溶剂合物晶型；进一步地，为丙酮溶剂合物晶型。
下面示范性列举了式I所示化合物的琥珀酸盐。
本发明提供式I所示化合物琥珀酸盐的固体形式。
在一些实施方式中，所述固体形式选自无定形或晶型。
在一些实施方案中，所述式I所示化合物琥珀酸盐晶型为晶型A。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.2±0.2°、8.0±0.2°、8.4±0.2°、9.1±0.2°、11.7±0.2°、12.4±0.2°、14.1±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、20.6±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图23所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型A基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型A为无水晶型。
下面示范性列举了式I所示化合物的甲磺酸盐。
本发明提供式I所示化合物甲磺酸盐的固体形式。
在一些实施方式中，所述固体形式选自无定形或晶型。
在一些实施方案中，所述式I所示化合物甲磺酸盐晶型为晶型A。
在一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.3±0.2°、10.5±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图24所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型A基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型A为溶剂合物晶型；进一步地，为乙腈溶剂合物晶型。
下面示范性列举了式I所示化合物的磷酸盐。
本发明提供式I所示化合物磷酸盐的固体形式。
在一些实施方式中，所述固体形式选自无定形或晶型。
在一些实施方案中，所述式I所示化合物磷酸盐晶型为晶型D。
在一些实施方案中，所述晶型D的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.9±0.2°、7.0±0.2°、10.3±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.8±0.2°、14.1±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射谱图为基本上如图25所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述晶型D基本上纯净的，其晶型纯度≥85％；进一步地，所述 晶型纯度≥95％；进一步地，所述晶型纯度≥99％；进一步地，所述晶型纯度≥99.5％。
在一些实施方案中，所述晶型D为水合物晶型。
一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I所示化合物的盐。
在一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的辅料。
一种抑制各种不同形式EGFR突变的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突变中的一种或多种，所述方法包括给患者施用式I所示化合物的盐或包含治疗有效量的式I所示化合物盐的组合物。
一种治疗EGFR驱动的癌症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I所示化合物的盐或包含治疗有效量的式I所示化合物盐的组合物。
在一些实施方案中，EGFR驱动的癌症的特征在于存在选自以下的一种或多种突变：(i)C797S，(ii)L858R和C797S，(iii)C797S和T790M，(iv)L858R，T790M，和C797S，(v)△19del，T790M和C797S，(vi)△19del和C797S，(vii)L858R和T790M，或(viii)△19del和T790M。
在一些实施方案中，EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些实施方案中，所述肺癌为携带EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR△19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
一种抑制患者体内突变型EGFR的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I所示化合物的盐或包含治疗有效量的式I所示化合物盐的组合物。
一种式I所示化合物的盐或包含治疗有效量的式I所示化合物盐的组合物在制备药物中的用途。
在一些实施方案中，其中所述药物用于治疗或预防癌症。
在一些实施方案中，其中癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些实施方案中，所述肺癌为携带EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
进一步地，式I所示化合物的盐可选自落入其范围内的所有前述盐及其晶体的类型，如选自式I所示化合物的盐的晶型；选自所述式II所示化合物；选自式III所示化合物；选自式III所示化合物晶型；选自式III所示化合物晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J中的一种或多种。
技术效果
本发明包括式I所示化合物晶型以及式I所示化合物的盐及其晶型在内的所有化合物均具有良好的药学性质，例如，具有高的C max及高的暴露量等，其中的晶型具有好的稳定性，例如具有好的光照、高温、高湿稳定性等，因而具有好的成药性。
定义和说明
除非另有说明，本发明所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
如本文所述，新晶型可以通过X射线粉末衍射谱进行鉴定。然而，本领域技术人员知道，X射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件的不同而不同，如不同的衍射测试条件和/或取向优先等。同时由于不同仪器的精准度不同，测得的衍射角2θ会有约±0.2°的误差。然而，已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，例如样品中晶体的尺寸、结晶的取向作用和被分析的材料的纯度，因此所显示的峰强度偏差在约±20％或更大范围是可能出现的。但是，尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还可以从本专利提供的XRPD数据获取足够的鉴别晶型的信息。
本发明中，“具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图”或“具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图”，是指X射线粉末衍射图示出的主要的峰如图1或图2所示，其中主要的峰是指与图1或图2中最高的峰(其相对强度指定为100％)相比，相对强度数值超过10％，优选超过30％的那些峰。
本发明所述“晶型”可以以0.0001％-100％存在于样品中，因此，只要样品中含有即使痕量例如大于0.0001％，大于0.001％，大于0.001％或者大于0.01％的本发明所述的“晶型”都应当理解为落入本发明的保护范围内。为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚，本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。术语“基本上纯净的”是指样品中基本上均由一种主要晶型组成，基本上不含有另一种或另外多种其它晶型或无定形，其主要晶型纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％。
如无其他说明，本文所用的术语“晶型”、“晶体形式”、“形式”和相关术语可互换使用，是指结晶的固体形式。晶体形式包括单组分晶体形式和多组分晶体形式，包括但不限于无溶剂形式(例如无水晶型)，溶剂合物，水合物，共晶和其他分子复合物和他们的多晶型物，以及盐，盐的溶剂合物，盐的水合物，盐的共晶体，盐的其他分子复合物和它们 的多晶型物。在一些实施方式中，物质的晶体形式可以基本上不含无定型和/或其他晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以含有以重量计小于约50％以下的一种或多种无定型和/或其他晶体形式。在一些实施方案中，物质的晶体形式可以是物理和/或化学纯的。
如无其他说明，本文所用的术语“溶剂合物”是指包括原料药及化学计量或非化学计量量的溶剂分子的分子复合物，所述原料药可以为游离碱，或其可药用的盐，共晶，盐的共晶或其他分子复合物。当溶剂是水时，溶剂合物为“水合物”。
水合物形式可以为化学计量的水合物，其中水以确定的摩尔当量存在于晶格中，与湿度无关，例如半水合物，单水合物，二水合物等。水合物形式也可以为非化学计量的水合物，又称为可变水合物，其中水含量是可变的且依赖于外部条件，例如湿度，温度，干燥条件等，因此诸如通道水合物等的其他水合物形式也包括在该术语的含义内。
如无其他说明，本文所用的术语“无水晶型”是指无水无溶剂的结晶型式。
如无其他说明，本文所用的术语“无定形”是指分子和/或离子的一种无序的固体形式，其不是结晶的。无定形不显示具有尖锐确定峰的确定X射线衍射图谱。在没有其他说明的情况下，化合物旨在涵盖游离碱的任意单一固体形式，或多种固体形式的混合物。
可以通过本领域已知的许多方法获得化合物的多晶型物。这样的方法包括但不限于熔体重结晶、熔体冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散和升华。
本发明中，术语“治疗有效量”是指一个化合物/晶型施用于治疗对象时对于治疗一种疾病、或一种疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响对疾病、病症或症状的这种治疗的量。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症状，疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重程度，被治疗的患者的年龄，和/或被治疗的患者的体重等变化。在任意特定的情况下，一个合适的量对那些本领域的技术人员可以是显而易见的，也可以是用常规实验确定的。在联合治疗的情况下，“治疗有效量”是指有效治疗疾病、病症或病状的联用对象的总量。
本发明的药物组合物的所有剂型都可以通过药学领域的常规方法制备。例如，将活性成分与一种或多种辅料混合，然后制成所需的剂型。
“药学上可接受的辅料”是指适合于期望药物制剂的常规的药用辅料，例如：诸如水、各种有机溶剂等的稀释剂、赋形剂；诸如淀粉、蔗糖等的填充剂；诸如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的黏合剂；诸如甘油的湿润剂；诸如琼脂、碳酸钙 和碳酸氢钠的崩解剂；诸如季铵化合物的吸收促进剂；诸如十六烷醇的表面活性剂；诸如高岭土和膨润土的吸收载体；诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇等的润滑剂。另外还可以在药物组合物中加入其它药学上可接受的辅料，如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。优选使用适合期望剂型和期望给药方式的辅料。
术语“疾病”、“病症”或“病状”是指任意的疾病、不适、病、症状或者适应症。
术语“多”的含义是指二或二以上，如“多种”是指“二种或二种以上”，“多个”是指“二个或二个以上”。
如无特殊说明，本发明化合物包括游离碱、盐、晶型、溶剂合物等各种类型。所述的溶剂合物指溶剂分子参与了化合物分子的晶格形成，如水合物，四氢呋喃溶剂合物、甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物等。
需要说明的是，对于同种晶型，DSC的吸热峰出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对于任何特定的晶型，吸热峰的位置可能存在误差，误差可以为±10℃(例如误差可以为±9℃、±8℃、±6℃、±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃、±0.5℃)。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本发明的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，TGA的失重温度的出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对于任何特定的晶型，失重温度的位置可能存在误差，误差可以为±10℃(例如误差可以为±9℃、±8℃、±6℃、±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃、±0.5℃)。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本发明的范围。
仪器及分析方法
X射线粉末衍射(X-ray Powder diffractometer,XRPD)
本领域技术人员可以理解，XRPD谱图的获取过程中，为减少误差可以将相关数据经过适当科学处理，如基线校正处理等。本领域技术人员也可以理解，在不同实验室条件下 操作，所得XRPD谱图的衍射角2θ或分离度等会存在少许差异。应当理解，本发明提供的式I所示化合物晶型、式I所示化合物盐的晶型的XRPD谱图不限于附图所示的X射线粉末衍射图谱，与附图所示基本相同的X射线粉末衍射图的晶体都落在本发明的范围内。
附图说明
图1：式I所示化合物晶型α的XRPD图谱。
图2：式I所示化合物晶型β的XRPD图谱。
图3：式I所示化合物晶型γ的XRPD图谱。
图4：式I所示化合物晶型δ的XRPD图谱。
图5：式III所示化合物晶型A的XRPD图谱。
图5-1：式III所示化合物晶型A的DSC图谱。
图5-2：式III所示化合物晶型A的DVS图谱。
图5-3：式III所示化合物晶型A的单晶分子立体结构椭球图。
图6：式III所示化合物晶型B的XRPD图谱。
图7：式III所示化合物晶型C的XRPD图谱。
图8：式III所示化合物晶型D的XRPD图谱。
图9：式III所示化合物晶型E的XRPD图谱。
图10：式III所示化合物晶型F的XRPD图谱。
图11：式III所示化合物晶型G的XRPD图谱。
图12：式III所示化合物晶型H的XRPD图谱。
图13：式III所示化合物晶型I的XRPD图谱。
图14：式III所示化合物晶型J的XRPD图谱。
图15：式I所示化合物盐酸盐晶型A的XRPD图谱。
图16：式IV所示化合物晶型A的XRPD图谱。
图17：式IV所示化合物晶型B的XRPD图谱。
图18：式IV所示化合物晶型C的XRPD图谱。
图19：式V所示化合物晶型A的XRPD图谱。
图20：式I所示化合物盐酸盐晶型B的XRPD图谱。
图21：式I所示化合物L-酒石酸盐晶型A的XRPD图谱。
图22：式I所示化合物富马酸盐晶型B的XRPD图谱。
图23：式I所示化合物琥珀酸盐晶型A的XRPD图谱。
图24：式I所示化合物甲磺酸盐晶型A的XRPD图谱。
图25：式I所示化合物磷酸盐晶型D的XRPD图谱。
以上附图1-图25中，横坐标(X-轴)均表示衍射角2θ，单位为“°”；纵坐标(Y-轴)均表示衍射强度，单位为“计数”。
具体实施方式
下面通过给出的实施例对本发明作出进一步说明，但所述实施例并不对本发明要求保护的范围构成任何限制。在本发明的具体实施例中，除非特别说明，所述技术或方法为本领域的常规技术或方法等。本发明所使用的溶剂是市售的，所使用的原料无特别说明为市售产品。
缩略语：
AcOH：乙酸；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
EA：乙酸乙酯；
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
Xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；
Pd(OAc) 2：醋酸钯
n-BuOH：正丁醇；
PTSA：对甲苯磺酸；
PTLC：制备薄层层析；
LCMS：液相色谱-质谱；
h或hrs：小时；
Pd/C：钯碳；
MeOH：甲醇；
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；
TLC：制备型薄层色谱；
Pd(dppf)Cl 2：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯；
Pd(PPh 3) 4：四三苯基膦钯；
Pd-Ruphos G 3：甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'- 联苯-2-基)钯(II)；
Ruphos：2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基联苯；
Cs 2CO 3：碳酸铯；
ACN：乙腈；
XRPD：X射线粉末衍射。
DSC：差示扫描量热
DVS：动态蒸汽吸附
实施例1式I所示化合物的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物1-2的合成
将化合物1-1(25g,172.23mmol)溶于浓硫酸(100mL)中，0℃下滴加浓硝酸(16.28g,175.67mmol)，滴加完毕室温搅拌2h。TLC监控原料反应完全。将反应液缓慢倒入2L冰水中淬灭，析出淡黄色固体，搅拌1h，过滤，滤饼用1L水淋洗，收集滤饼，烘干得到化合物1-2(24.5g,128.84mmol,产率：74.81％)。MS:191.04[M+H] +
步骤二：化合物1-3的合成
将化合物1-2(24.5g,128.84mmol)溶于三氯氧膦(200mL)中，加热至100℃搅拌过夜。LCMS监控原料反应完全。将反应液降至室温，浓缩，残余物倒入1L冰水中，搅拌0.5h，过滤，滤饼用1L水淋洗。收集滤饼，烘干得到化合物1-3(25g,119.85mmol，产率：93.02％)。步骤三：化合物1-4的合成
将化合物1-3(25g,119.85mmol)溶于150mL乙醇中，加入30mL H 2O，然后加入铁粉(33.47g,599.23mmol)，氯化铵(32.05g,599.23mmol)，将反应液加热至90℃搅拌3h。反应液降至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙醇淋洗多次，收集滤液，浓缩。残余物Flash硅胶柱纯化(A:DCM，B:MeOH；)，得到化合物1-4(16.9g,94.62mmol,产率：78.95％)。MS:179.03[M+H] +
步骤四：化合物1-5的合成
将化合物1-4(16.9g,94.62mmol)溶于冰醋酸(320mL)中，室温滴加氯化碘(18.43g,113.54mmol)的醋酸(80mL)溶液，加毕继续室温搅拌2h。LCMS监控原料反应完全。在反应液中加入500mL正己烷稀释，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷淋洗，抽干。将滤饼溶于DCM:MeOH＝10:1的混合溶剂中，依次用饱和碳酸钠溶液洗2次，饱和硫代硫酸钠溶液洗2次，饱和氯化钠洗1次，干燥，过滤，浓缩。残余物Flash硅胶柱纯化(A:DCM，B:MeOH；)，得到化合物1-5(22.23g,73.00mmol,产率：77.16％)。MS:304.93[M+H] +
步骤五：化合物1-6的合成
将化合物1-5(10.00g,32.84mmol)，二甲基氧化膦(2.69g,34.48mmol)，Xantphos(3.80g,6.57mmol)，醋酸钯(737.27mg,3.28mmol)和无水磷酸钾(13.94g,65.68mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。降温，将反应液过滤，滤液浓缩；残余物Flash硅胶柱纯化，先用石油醚/乙酸乙酯(乙酸乙酯由0-50％，运行10min)，再用二氯甲烷/甲醇(甲醇0-6％，20min)洗脱得到化合物1-6(6.18g,24.27mmol,产率：73.90％)。MS:255.04[M+H] +
步骤六：化合物1-7的合成
将化合物1-6(4g，15.71mmol)，环丙基硼酸(5.40g，62.83mmol)，醋酸钯(352.65mg， 1.57mmol)，三苯基膦(0.82g，3.14mmol)，Cs 2CO 3(15.35g，47.12mmol)，加入甲苯(60mL)和H 2O(10mL)混合溶剂中，氮气保护下加热至100℃,搅拌12h。LCMS监控反应完全，冷却至室温。加入40mL水，分液，取有机相，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)。得到化合物1-7(2.2g，8.45mmol，产率：53.81％)，黄色固体。MS:261.11[M+H] +
步骤七：化合物1-8的合成
于反应瓶中依次加入化合物1-7(2.2g,8.45mmol),5-溴-2,4-二氯嘧啶(3.85g,16.91mmol),DIEA(3.28g,25.36mmol),n-BuOH(40mL)，加热至120℃搅拌10h。LCMS监控反应完毕。将反应冷却到室温，过滤，烘干滤饼，得到化合物1-8(2.4g,5.31mmol,产率：62.86％)，淡黄色固体。MS:451.00[M+H] +
步骤八：化合物1-11的合成
向反应瓶中依次加入化合物1-9(1g,5.40mmol)，化合物1-10(1.19g,6.48mmol)，K 2CO 3(1.49g,10.8mmol)和DMSO(10mL)，升温至90℃，加热搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液加入50mL DCM，水洗(100x 2mL)，100mL饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙醚打浆，抽滤，干燥，得到1-11(1.61g,4.62mmol，产率：85.55％)，黄色固体。MS:349.22[M+H] +
步骤九：化合物1-12的合成
向反应瓶中依次加入化合物1-11(1.61g,4.62mmol)、Pd/C(0.5g，10％)和MeOH(30mL)，通入H 2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物1-12(1.3g,4.08mmol，产率：88.31％)。MS:319.24[M+H] +
步骤十：式I所示化合物的合成
于反应瓶中依次加入化合物1-12(67.05mg,210.54umol)，化合物1-8(104.61mg,231.59umol)，对甲苯磺酸(65.26mg,378.97umol)和n-BuOH(2mL)，加热至100℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na 2CO 3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品通过PTLC纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到式I所示化合物(24mg,32.71umol,产率：15.54％)，为式I的无定形物。MS:733.27[M+H] +
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ11.88(s,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.27-8.26(m,1H),8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(br,1H),6.69(s,1H),3.75(s,3H),3.02-3.00(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.51-2.50(m,4H),2.30–2.26(m,6H),2.14(s,3H),1.98(d,J＝13.5Hz,6H),1.90(s,3H),1.84-1.82(m,2H)1.55-1.52(m,2H),1.06-1.05(m,4H).
按照上述制备方法，加大投料量，得到式I所示化合物的无定形物20g。
实施例2式I所示化合物晶型γ的合成
向10L反应釜中加入正丁醇(6L)、化合物1-8(600.00g)和化合物1-12(634.50g)。搅拌升温至65±5℃。向反应体系中加入PTSA(573.51g)，加毕升温至110±5℃，保温反应。HPLC监控至反应完全，停止反应，冷却降温。反应体系浓缩，浓缩残余物加入二氯甲烷9L溶解，所得溶液用盐酸水溶液(0.5N)洗涤(6L×2)，水相合并后用二氯甲烷萃取(6L×2)，有机相弃掉，水相控制温度低于25℃搅拌下加入5N氢氧化钠水溶液至pH>10。再加入二氯甲烷萃取(6L×2)。合并有机相，加入纯化水洗涤(6L×2)。有机相减压浓缩至剩余约3L时，加入乙腈3L×2，继续浓缩至剩余约3L溶剂。过滤，滤饼用乙腈淋洗(1.2L×5)，得到粗品849.11g灰色固体。
取849.11g粗品溶于6L二氯甲烷后，用L-苹果酸水溶液(5.4L×3，0.2％Wt)洗涤。水相合并后，用二氯甲烷萃取(3L×3)，合并有机相，有机相用碳酸钾水溶液洗涤(6L，2％Wt)、纯化水洗涤(6L×2)。有机相加入240.21g活性炭和360.71g除钯剂(SMA-90 5金属脱除剂)，回流搅拌2h，降至室温，硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷淋洗(3L×4)。滤液减压浓缩至约3L溶剂后加入3L乙酸乙酯，继续浓缩至剩余约3L溶剂，重复此操作一次。浓缩液过滤，滤饼用3L乙酸乙酯淋洗，25±5℃减压干燥至恒重，得类白色固体657.73g，并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物晶型γ，其XRPD谱图详见图3，XRPD代表性特征衍射峰数据见表1。
表1式I所示化合物晶型γ的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 4.8 11.5
2 7.6 16.9
3 9.8 36.8
4 10.0 19.2
5 11.6 12.2
6 14.3 12.5
7 14.8 15.7
8 15.5 20.6
9 19.1 56.9
10 19.5 30.2
11 19.8 100.0
12 20.0 15.7
13 22.2 50.1
14 23.1 33.3
15 23.9 25.6
实施例3式I所示化合物晶型α、β、δ的合成
晶型α：于反应瓶中依次加入化合物1-12(7.45g,23.38mmol)，化合物1-8(8.80g,19.48mmol)，对甲苯磺酸(8.39g,48.71mmol)和n-BuOH(200mL)，加热至100℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na 2CO 3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至20mL，加入50mL乙腈析出晶体，过滤，将粗品烘干，经DCM:MeOH(8:1)层析柱分离，浓缩至干，将固体用30mL二氯甲烷溶解，再加入50mL乙腈，浓缩至将要出现固体，再加入10mL EA超声，过滤得到式I所示化合物(8.4g,11.47mmol,产率：58.88％)。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物晶型α，其XRPD谱图详见图1。
晶型β：称取19.89mg式I所示化合物的无定形物，放置于HPLC小瓶中，加入0.5mL丙酮，室温搅拌两天。将固体样品离心分离，40℃真空干燥3小时得到式I所示化合物，并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物晶型β，其XRPD谱图详见图3，XRPD代表性特征衍射峰数据见表2。
表2式I所示化合物晶型β的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 4.7 11.9
2 10.3 11.8
3 11.2 37.2
4 11.6 16.3
5 13.1 62.0
6 13.3 16.4
7 14.5 42.8
8 17.5 32.6
9 18.6 45.0
10 18.9 44.8
11 19.7 30.4
12 20.3 56.7
13 21.4 41.9
14 21.8 100.0
晶型δ：称取19.99mg式I所示化合物的无定形物，放置于HPLC小瓶中。加入0.5mL乙腈，室温搅拌两天。将固体样品离心分离，40℃真空干燥3小时得到式I所示化合物。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物晶型δ，其XRPD谱图详见图4。
实施例4式III所示化合物晶型A的合成
方法一：向50L反应釜中加入丙酮(21.7L)、正丁醇(3.10L)、纯化水(0.62L)和式I所示化合物晶型γ(619.13g)，搅拌升温至回流。向反应体系中滴加L-苹果酸的丙酮溶液(59.40g L-苹果酸溶解于0.62L丙酮)，滴加完毕后继续滴加L-苹果酸的丙酮溶液(59.41g L-苹果酸溶解于0.62L丙酮)。滴加完毕，保温0.5h，降温至30-35℃过滤，滤饼用6.2L丙酮淋洗，25±5℃真空干燥，称重得621.47g类白色固体，并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式III所示化合物晶型A，测得其水分含量为3.51％；并进行DSC测定，所得DSC图谱如图5-1所示。
其XRPD谱图详见图5，XRPD代表性特征衍射峰数据见表3。
表3式III所示化合物晶型A的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 5.5 100.0
2 7.8 3.8
3 8.3 15.9
4 9.2 2.9
5 11.3 8.9
6 11.7 4.5
7 13.6 8.4
8 13.8 12.5
9 15.1 30.5
10 16.4 12.9
11 16.6 28.0
12 17.2 13.3
13 17.9 51.3
14 20.1 10.7
15 20.9 17.9
其核磁数据如下： 1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ11.84(s,1H),8.47(d,1H),8.27-8.26(m,1H),8.19(s,1H),8.01(s,1H),7.76(d,1H),7.43(d,1H),7.26(s,1H),6.70(s,1H),4.03(dd,1H),3.75(s,3H),3.05-3.03(m,2H),2.74(br,8H),2.65-2.61(m,2H),2.45(s,3H),2.47-2.45(m, 1H),2.46(dd,2H),2.31-2.26(m,1H),1.98(d,6H),1.90(s,3H),1.90-1.87(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.07-1.06(m,4H).
方法二：称取19.70mg式I所示化合物的无定形物，和3.86mg L-苹果酸放置于HPLC小瓶中。加入0.5mL四氢呋喃/水(19:1,v/v)混合溶剂，室温搅拌两天。将固体样品离心分离，40℃真空干燥3小时，得到式III所示化合物晶型A，其具有与实施例4方法一相同的XRPD图谱。
方法三：称取5mg式III所示化合物晶型A，加入到1mL异丙醇中，室温搅拌溶清后过滤，滤液转移到玻璃小瓶中，盖上塑封膜，扎一个小孔，室温下缓慢挥发，即得到式III所示化合物晶型A的单晶样品，其具有与实施例4方法一相同的XRPD图谱。
方法四：向50L反应釜中加入丙酮(26L)、纯化水(0.65L)和式I所示化合物晶型γ(650.00g)，搅拌升温至55-60℃。向反应体系中滴加L-苹果酸的丙酮溶液(124.70g L-苹果酸溶解于1.3L丙酮)，滴加完毕后加入晶种式III所示化合物晶型A(28.40g)。搅拌0.5h，降温至室温过滤，滤饼用6L丙酮淋洗，65±5℃真空干燥，称重得685.00g类白色固体，即得到式III所示化合物晶型A，其具有与实施例4方法一相同的XRPD图谱。测得其水分含量为1.08％。
方法五：向100L反应釜中加入丙酮(36.75L)、正丁醇(5.25L)、纯化水(1.05L)和式I所示化合物晶型γ(1050.08g)，搅拌升温至回流。向反应体系中滴加L-苹果酸的丙酮溶液(100.74g L-苹果酸溶解于1.05L丙酮)，滴加完毕后加入晶种式III所示化合物晶型A(21.00g)，继续滴加L-苹果酸的丙酮溶液(100.75g L-苹果酸溶解于1.05L丙酮)。滴加完毕，保温0.5h，降温至30-35℃过滤，滤饼用10.5L丙酮淋洗，25±5℃真空干燥，称重得1040.71g类白色固体，即得到式III所示化合物晶型A，其具有与实施例4方法一相同的XRPD图谱。测得其水分含量为3.45％。
方法六：向100L反应釜中加入丙酮(37.60kg)、正丁醇(5.50kg)、纯化水(1.36kg)和式I所示化合物晶型γ(1.36kg)，搅拌升温至回流。向反应体系中滴加L-苹果酸的丙酮溶液(0.13kg L-苹果酸溶解于1.07kg丙酮)，滴加完毕后加入晶种式III所示化合物晶型A(0.03kg)。继续滴加L-苹果酸的丙酮溶液(0.13kg L-苹果酸溶解于1.08kg丙酮)。滴加完毕，保温0.5h，降温至30-35℃过滤，滤饼用10.75kg丙酮淋洗，25±5℃真空干燥，称重得1.36kg类白色固体，即得到式III所示化合物晶型A，其具有与实施例4方法一相同的XRPD图谱。测得其水分含量为3.70％。
实施例5式III所示化合物晶型B的合成
称取20.01mg式I所示化合物的无定形物和3.96mg L-苹果酸，放置于HPLC小瓶中。加入0.5mL乙腈，室温搅拌两天。将固体样品离心分离，40℃真空干燥3小时得到式III所示化合物。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式III所示化合物晶型B，其XRPD 谱图详见图6，XRPD代表性特征衍射峰数据见表4。
表4式III所示化合物晶型B的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 5.6 100.0
2 6.0 26.3
3 10.0 37.5
4 11.1 27.3
5 13.0 32.8
6 13.5 35.9
7 13.7 36.6
8 14.4 36.6
9 18.0 33.1
10 18.2 57.1
11 19.0 24.0
12 20.2 70.6
13 20.6 23.2
14 21.0 39.0
15 21.2 51.4
16 21.6 38.1
17 22.5 42.9
18 22.9 42.1
19 23.2 22.6
20 24.6 21.4
21 25.4 29.3
实施例6式III所示化合物晶型C的合成
称取2.00g式I所示化合物晶型α和366.35mg L-苹果酸加入到装有40mL丙酮的100mL单口瓶中，室温搅拌7小时后抽滤，湿品50℃真空干燥11小时，再60℃真空干燥5小时，得到式III所示化合物。通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式III所示化合物晶型C，其XRPD谱图详见图7，XRPD代表性特征衍射峰数据见表5。
表5式III所示化合物晶型C的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 7.2° 31.6％
2 8.1° 4.9％
3 8.4° 9.3％
4 9.2° 8.3％
5 11.6° 12.0％
6 12.3° 12.4％
7 14.2° 15.2％
8 16.8° 23.8％
9 18.0° 100.0％
10 20.6° 35.2％
实施例7式III所示化合物晶型D的合成
称取80mg式I所示化合物晶型α溶于2mL无水甲醇，加热至60℃，搅拌溶清。缓慢滴加1mL L-苹果酸的甲醇溶液(称取147.32mg L-苹果酸溶于10mL甲醇)，降温析出固体，室温搅拌5小时后离心分离，湿品50℃真空干燥11小时，得到式III所示化合物。 并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式III所示化合物晶型D，其XRPD谱图详见图8，XRPD代表性特征衍射峰数据见表5。
表5式III所示化合物晶型D的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 5.4 100.0
2 8.3 17.7
3 14.8 47.6
4 16.4 34.4
5 16.6 34.1
6 17.6 91.9
7 25.2 26.2
实施例8式III所示化合物晶型E的合成
称取80mg式I所示化合物晶型α溶于2mL无水乙醇，加热至60℃，搅拌溶清。缓慢滴加1mL L-苹果酸的乙醇溶液(称取146.46mg L-苹果酸溶于10mL乙醇)，降温析出固体，室温搅拌5小时后离心分离，湿品50℃真空干燥11小时，得到式III所示化合物晶型E。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式III所示化合物晶型E，其XRPD谱图详见图9，XRPD代表性特征衍射峰数据见表6。
表6式III所示化合物晶型E的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 7.1° 27.4％
2 11.9° 10.8％
3 14.3° 20.1％
4 15.1° 12.3％
5 15.9° 11.2％
6 19.3° 12.1％
7 20.5° 100.0％
8 26.7° 10.3％
实施例9式III所示化合物晶型F的合成
称取5.03g式I所示化合物晶型α溶于75mL四氢呋喃，加热至回流，搅拌溶清。称取1.03g L-苹果酸溶于25mL四氢呋喃，快速加入到反应液中，回流状态下反应4小时，降到室温后抽滤，得到式III所示化合物。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式III所示化合物晶型F，其XRPD谱图详见图10，XRPD代表性特征衍射峰数据见表7。
表7式III所示化合物晶型F的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 6.6 43.6
2 7.4 24.2
3 10.5 25.8
4 16.4 33.8
5 21.1 100.0
6 22.1 28.7
7 22.7 32.1
8 24.4 23.1
9 26.9 19.8
实施例10式III所示化合物晶型G的合成
方法一：称取1.00g式I所示化合物晶型γ加入到装有23mL丙酮的100mL单口瓶中，加入L-苹果酸溶液(0.18g溶于2mL丙酮)，室温搅拌2天后抽滤，烘干得到式III所示化合物。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式III所示化合物晶型G，其XRPD谱图详见图11，XRPD代表性特征衍射峰数据见表8。
表8式III所示化合物晶型G的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 5.0 85.7
2 10.0 100.0
3 15.0 83.1
4 19.5 30.5
方法二：称取约20mg L-苹果酸盐晶型A样品，放置于HPLC小瓶中，加入0.5mL丙酮或异丙醇，50℃悬浮搅拌4天后，将固体分离，50℃真空干燥12小时后得到式III所示化合物，通过X射线粉末衍射进行鉴定，其XRPD图谱与方法一得到的晶型G的XRPD图谱具有相同或相接近的特征峰，故其也为式III所示化合物晶型G。
实施例11式III所示化合物晶型H的合成
方法一：称取2.5g式I所示化合物晶型γ于100mL单口瓶中，加入50mL无水乙醇搅拌溶清，再称取482mg L-苹果酸溶于10mL乙醇，缓慢滴加到反应液中，通过晶种诱导，析出固体，搅拌过夜后抽滤，湿品50℃真空干燥5小时得到式III所示化合物。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式III所示化合物晶型H，其XRPD谱图详见图12，XRPD谱图解析代表性数据见表9。
表9式III所示化合物晶型H的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 4.7 71.8
2 9.3 100.0
3 9.7 23.5
4 14.0 61.2
5 14.9 18.3
6 17.2 12.0
7 18.4 12.0
8 22.7 17.6
9 23.3 17.1
方法二：称取约20mg L-苹果酸盐晶型A样品，放置于HPLC小瓶中，加入0.5mL乙醇，室温悬浮搅拌4天后，将固体分离，50℃真空干燥12小时后得到式III所示化合物，通过X射线粉末衍射进行鉴定，其XRPD图谱与方法一得到的晶型H的XRPD图谱具有相同或相接近的特征峰，故其也为式III所示化合物晶型H。
实施例12式III所示化合物晶型I的合成
称取80.36mg式I所示化合物晶型γ于HPLC小瓶中，加入2mL乙腈和15.14mg L-苹果酸，室温搅拌过夜。将固体离心分离，湿品50℃真空干燥12小时得到式III所示化合物。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式III所示化合物晶型I，其XRPD谱图详见图13。
实施例13式III所示化合物晶型J的合成
称取2.00g式III所示化合物晶型A于100mL夹套反应釜中，加入50mL丙酮。升温至65℃搅拌2小时。缓慢降到室温后抽滤，湿品60℃真空干燥2.5小时，得到式III所示化合物。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式III所示化合物晶型J，其XRPD谱图详见图14，XRPD代表性特征衍射峰数据见表10。
表10式III所示化合物晶型J的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 9.0 77.7
2 11.2 43.6
3 11.7 32.8
4 12.2 30.6
5 14.0 31.7
6 15.5 51.1
7 16.2 20.5
8 18.0 41.4
9 19.2 20.1
10 20.0 63.0
11 20.4 49.7
12 21.3 100.0
13 23.1 26.0
14 24.6 42.7
15 25.5 38.9
实施例14式IV所示化合物晶型A的合成
称取约200mg式I所示化合物晶型γ于10mL小瓶中，加入4mL乙醇和110.23mg L-苹果酸，室温搅拌三天。将固体离心分离，湿品50℃真空干燥12小时得到式IV所示化合物。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式IV所示化合物晶型A，其XRPD谱图详见图16，XRPD代表性特征衍射峰数据见表11。
表11式IV所示化合物晶型A的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 5.5 23.7
2 6.2 19.5
3 6.5 39.3
4 9.1 21.4
5 9.4 24.7
6 11.2 41.7
7 13.1 43.1
8 13.4 100.0
9 15.1 29.0
10 18.0 45.8
11 18.2 59.1
12 19.5 19.3
13 20.4 41.2
14 21.2 75.7
15 21.3 51.1
16 21.7 69.6
17 23.3 30.0
18 24.9 25.6
实施例15式IV所示化合物晶型B的合成
称取约200mg式I所示化合物晶型γ于10mL小瓶中，加入4mL异丙醇和110.92mgL-苹果酸，室温搅拌三天。将固体离心分离，湿品50℃真空干燥12小时得到式IV所示化合物。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式IV所示化合物晶型B，其XRPD谱图详见图17，XRPD代表性特征衍射峰数据见表12。
表12式IV所示化合物晶型B的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 7.6 21.4
2 9.8 56.1
3 11.6 31.0
4 19.1 71.6
5 19.5 46.0
6 19.8 100.0
7 21.3 26.2
8 22.2 62.3
9 23.1 20.3
实施例16式IV所示化合物晶型C的合成
称取约50mg式I所示化合物晶型γ于HPLC小瓶中，加入1mL四氢呋喃和19.27mgL-苹果酸，室温搅拌三天。将固体离心分离，湿品50℃真空干燥12小时得到式IV所示化合物。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式IV所示化合物晶型C，其XRPD谱图详见图18，XRPD代表性特征衍射峰数据见表13。
表13式IV所示化合物晶型C的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 8.0 29.6
2 8.7 30.0
3 12. 100.0
4 21.9 55.3
实施例17式V所示化合物晶型A的合成
称取约50mg式I所示化合物晶型γ于HPLC小瓶中，加入1mL丙酮/水(19:1，v/v)和19.27mg L-苹果酸，室温搅拌四天，再升温到50℃搅拌20小时，再恢复室温，经过2次温度循环得到固体。将固体离心分离，湿品50℃真空干燥9小时得到式IV所示化合物。 并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式V所示化合物晶型A，其XRPD谱图详见图19，XRPD代表性特征衍射峰数据见表14。
表14式V所示化合物晶型A的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 6.4 24.6
2 7.4 100.0
3 9.7 31.2
4 11.4 58.1
5 12.7 66.1
6 16.7 39.2
7 18.0 85.3
8 19.0 40.9
9 20.5 62.5
10 21.0 54.5
11 22.2 57.0
12 23.0 18.6
实施例18式I所示化合物盐酸盐晶型B的合成
称取约20mg式I所示化合物盐酸盐晶型A，于HPLC小瓶中，加入0.5mL无水甲醇，室温悬浮搅拌1天。将固体离心分离，50℃真空干燥3小时，得到式I所示化合物单盐酸盐。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物盐酸盐晶型B，其XRPD谱图详见图20，XRPD代表性特征衍射峰数据见表15。
表15式I所示化合物单盐酸盐晶型B的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 6.6 100.0
2 7.1 25.7
3 9.2 19.2
4 11.4 19.8
5 12.5 27.6
6 13.1 18.9
7 19.3 56.8
8 23.7 18.9
9 24.0 40.8
10 26.5 27.3
实施例19式I所示化合物L-酒石酸盐晶型A的合成
称取约800mg的式I所示化合物晶型α和163.97mg L-酒石酸，加入10mL乙腈溶剂，置室温下磁力搅拌过夜后，离心得到固体，并于50℃下真空干燥4小时，得到式I所示化合物L-酒石酸盐。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物L-酒石酸盐晶型A，其XRPD谱图详见图21，XRPD代表性特征衍射峰数据见表16。
表16式I所示化合物L-酒石酸盐晶型A的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 5.8 73.0
2 7.0 45.8
3 9.9 47.5
4 11.7 42.7
5 12.6 47.1
6 14.0 42.5
7 14.7 25.9
8 17.6 54.4
9 17.8 100.0
10 18.9 61.7
11 21.2 33.8
12 21.5 30.0
13 22.7 33.8
14 23.6 54.6％
实施例20式I所示化合物富马酸盐晶型B的合成
称取约400mg的式I所示化合物晶型α和63.42mg富马酸，加入8mL丙酮溶剂，置于室温下磁力搅拌过夜后，离心得到固体，并于50℃下真空干燥4小时，得到式I所示化合物富马酸盐。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物富马酸盐晶型B，其XRPD谱图详见图22，XRPD代表性特征衍射峰数据见表17。
表17式I所示化合物富马酸盐晶型B的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 7.2 40.6
2 8.1 17.2
3 8.4 21.7
4 9.2 15.5
5 14.3 55.6
6 17.0 65.3
7 18.1 100.0
8 20.7 44.0
实施例21式I所示化合物琥珀酸盐晶型A的合成
称取约400mg的式I所示化合物晶型α和64.64mg琥珀酸，加入10mL丙酮溶剂，置于室温下磁力搅拌过夜后，离心得到固体，并于50℃下真空干燥9小时，得到I化合物琥珀酸盐。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物琥珀酸盐晶型A，其XRPD谱图详见图23，XRPD代表性特征衍射峰数据见表18。
表18式I所示化合物琥珀酸盐晶型A的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 7.2 31.5
2 8.0 9.5
3 8.4 14.1
4 9.1 7.5
5 11.7 12.4
6 12.4 12.7
7 14.1 26.0
8 16.8 40.3
9 18.1 100.0
10 20.6 40.5
实施例22式I所示化合物甲磺酸盐晶型A的合成
称取约800mg的式I所示化合物晶型α和104.73mg甲磺酸，加入10mL乙腈溶剂， 置于室温下磁力搅拌过夜后，离心得到固体，并于50℃下真空干燥4小时，得到式I所示化合物甲磺酸盐。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物甲磺酸盐晶型A，其XRPD谱图详见图24，XRPD代表性特征衍射峰数据见表19。
表19式I所示化合物甲磺酸盐晶型A的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 7.3 52.2
2 10.5 100.0
3 15.1 44.5
4 15.5 49.2
5 20.9 41.8
6 21.4 80.4
7 21.9 38.9
8 22.2 60.7
实施例23式I所示化合物磷酸盐晶型D的合成
称取约800mg的式I所示化合物晶型α和107.18mg磷酸，加入10mL甲醇溶剂，置于室温下磁力搅拌过夜后，离心得到固体，并于50℃下真空干燥4小时，得到I化合物磷酸盐。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物磷酸盐晶型D，其XRPD谱图详见图25，XRPD代表性特征衍射峰数据见表20。
表20式I所示化合物磷酸盐晶型D的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 5.9 23.1
2 7.0 20.9
3 10.3 61.6
4 11.0 82.0
5 12.2 51.7
6 13.8 49.0
7 14.1 39.7
8 16.6 94.4
9 17.6 51.6
10 18.9 90.5
11 19.2 100.0
12 19.7 74.6
13 20.3 61.5
14 20.6 74.5
15 22.6 94.8
16 23.1 68.3
实施例24式I所示化合物盐酸盐晶型A的合成
称取约60g的式I所示化合物晶型α溶于150mL二氯甲烷和20mL甲醇溶剂，旋干后，加入200mL二氯甲烷溶解，冰浴下缓慢滴加22.49mL 4M的盐酸二氧六环溶液。滴加完毕后，旋去约40mL二氯甲烷后，超声10分钟，过滤分离。滤饼用100mL二氯甲烷淋洗，真空干燥至恒重，得到54g式I所示化合物盐酸盐。并通过X射线粉末衍射进行鉴定，显示其为式I所示化合物盐酸盐晶型A，其XRPD谱图详见图15，XRPD代表性特征 衍射峰数据见表21。
表21式I所示化合物盐酸盐晶型A的XRPD衍射峰
编号 衍射角2θ(°) 相对强度(％)
1 6.0 35.2
2 7.4 17.5
3 11.0 22.2
4 13.8 48.7
5 14.2 97.4
6 16.1 55.1
7 18.1 100.0
8 18.5 98.9
9 20.1 64.2
10 21.4 72.3
11 23.1 23.7
12 23.9 60.0
13 24.0 46.2
14 25.6 73.7
实施例A L-苹果酸含量检测
检查方法：离子色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0513)
仪器：Thermo ICS-2100离子色谱仪
色谱柱：Dionex AS11-HC Analytical Column，4.0×250mm
保护柱：Dionex AG11-HC，4×50mm
抑制器：ASRS 300-4mm或AERS 500-4mm
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
柱温：30℃
进样模式：Pushseq Full
淋洗液：15mmol/L氢氧化钾溶液
电流：38mA
稀释剂：水
运行时间：约主成分保留时间的1.2倍
具体实验操作：
供试品溶液的配制：取式III所示化合物晶型A(实施例4，方法一)约20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加水适量，超声使溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照品溶液的配制：取L-苹果酸对照品约30mg，精密称定，置于100mL量瓶中，加水适量，超声使溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL置10mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
测定法：精密量取供试品溶液及对照品溶液各10μL，分别注入离子色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
计算公式：
测试计算结果如表22所示：
表22
通过上表中离子色谱仪检测得到的结果得出：式III所示化合物晶型A中游离碱(式I所示化合物)与L-苹果酸之间的摩尔比约为1:1。
实施例B单晶试验
照《中国药典》2020年版四部通则0451第一法测定，测试条件：MoKα、 单晶衍射仪：Bruker D8 Venture单晶衍射仪。
取实施例4方法三制得的样品收集单晶衍射数据，单晶结构解析结果显示所得单晶为一水合物，对应的理论水分含量为2.03％，单晶结构信息总结如表23所示，其分子结构椭球图如图5-3所示。
表23式III所示化合物晶型A的单晶结构信息总结表
实施例C水分含量测定
使用梅特勒-托利多库仑法卡尔费休滴定仪C20测定，向测试池和无隔膜电解电极中分别加入适量阴阳极共享液，待水分滴定仪达到平衡后，称取约100(±10)mg供试品至测试池中，记录测得的水分含量，平行测试三份。直接从仪器的显示数据读取供试品中的水分含量，求取三份供试品水分含量结果的平均值。
水分含量测定值见晶型制备的实施例，针对式III所示化合物晶型A，不同摩尔当量的水分对应理论含量如表24所示：
表24
摩尔当量 含量百分比
0.5mol 1.03％
1.0mol 2.03％
1.5mol 3.02％
2.0mol 3.98％
2.5mol 4.93％
实施例D DSC试验
DSC试验的仪器及参数如表25所示：
表25
设备名称 差示扫描量热仪(DSC)
设备型号 Discovery DSC 2500
样品盘 铝坩埚
保护气体 氮气
气体流速 50mL/min
升温速率 10℃/min
温度范围 30℃-设置终点温度
实施例E DVS试验
DVS试验的仪器及参数如表26所示：
表26
设备名称 动态蒸汽吸附仪(DVS)
厂家 Surface Measurement Systems
设备型号 DVS Resolution
样品盘 铝坩埚
保护气体 氮气
气体流速 200sccm
检测温度 25℃
dm/dt 0.002％/分钟
最小dm/dt平衡时间 5分钟
最大平衡时间 360分钟
RH梯度 10％(50％RH-95％RH,95％RH-0％RH-95％RH)
取式III所示化合物晶型A进行DVS测定，所得DVS图谱如图5-2所示。DVS结果显示样品在25℃/80％RH吸湿增重约为3.43％，测试前后样品晶型未发生变化；另外将样品在DVS中以25℃/80％RH条件放置24小时，结果显示样品重量基本不变且24小时后晶型也未发生变化。
对照例1
上述化合物按照WO2019015655A1化合物41制备得到。
试验例1激酶抑制实验
由于本发明包括式I所示化合物晶型以及式I所示化合物的盐及其晶型在内的所化合物均具有与游离碱相同的活性成分，其激酶抑制活性与游离碱相似，其中PCT国际申请PCT/CN2021/075994已记载了游离碱的激酶抑制活性，具体为：
进行迁移率变动分析以确定化合物对EGFR△19del/T790M/C797S、EGFR WT和IGF1R激酶的抑制活性。酶反应方案如下：
1.如下制备1*激酶缓冲液。
1*激酶缓冲液 终浓度
HEPES PH7.5(mM) 50
Brij-35 0.0150％
DTT(mM) 2
Mgcl 2,Mncl 2(mM) 10
2.化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试起始浓度为3000nM或100nM，在384 source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Precision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物。
3.用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
4.在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
5. 1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
6.用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。
7.加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
8.将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
9.加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
10.用Caliper EZ Reader读取转化率。
11.计算公式
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response–Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC 50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
结果用IC 50值表示，如表27所示。
表27
试验例2细胞增殖实验
由于本发明包括式I所示化合物晶型以及式I所示化合物的盐及其晶型在内的所化合物均具有与游离碱相同的活性成分，其细胞增殖抑制活性与游离碱相似，其中PCT国际申 请PCT/CN2021/075994已记载了游离碱的细胞增殖抑制活性，具体为：
1.细胞培养
细胞系：
悬浮细胞：具有△19del/T790M/C797S突变基因稳定过表达的Ba/F3细胞，名为Ba/F3-△19del/T790M/C797S；过表达EGFR WT的细胞，名为Ba/F3 EGFR WT；
贴壁细胞：携带EGFR WT的人表皮癌细胞A431
A.培养基
RPMI 1640和10％FBS和1％青链霉素，或DMEM和10％FBS和1％青链霉素
B.细胞复苏
a)将介质预先在37℃水浴中预热。
b)从液氮罐中取出冻存管，迅速将其放入37℃水浴中，并在1分钟内完全融化。
c)将细胞悬浮液转移到含有8mL培养基的15mL离心管中，以1000rpm离心5min。
d)弃去上清液，将细胞重悬于1mL培养基中，转移至含有15mL培养基的75cm 2培养瓶中，添加适量体积的培养基，在37℃，5％CO 2的培养箱中培养。
C.细胞传代
a)将介质预先在37℃水浴中预热。
b)悬浮细胞直接将细胞收集到15mL离心管中，贴壁细胞用PBS洗涤后，加入适当的胰酶消化，加入培养基吹打后转移至15mL离心管中，然后1000rpm离心5分钟。弃上清，重悬细胞后按合适的比例进行传代，置于37℃，5％CO 2培养箱中。
2.化合物制备
a)将测试化合物(20mM储备溶液)用100％DMSO作为起始浓度稀释至10mM，然后对化合物进行3倍梯度稀释，将每个化合物稀释12个浓度梯度(Cat#P-05525，Labcyte)；
b)将上述化合物溶液用培养基稀释100倍，制备得到10倍工作液；
3.细胞接种96孔板
a)将对数期生长细胞以1000rpm离心5分钟，弃上清，用培养基重悬细胞，然后计数细胞；
b)将细胞接种到96孔细胞培养板中，密度为2000或3000个细胞/孔，135μL/孔。
4.化合物处理
a)将步骤2中制备的化合物按每孔15μL加入细胞板中，最终最高浓度为10000nM或1111nM，9个浓度梯度，3倍稀释，DMSO的最终浓度为0.1％。空白对照孔是培养基(0.1％DMSO)；
b)将细胞在培养箱中再孵育72小时。
5.检测
a)取出96孔细胞培养板，加入50μL CTG试剂(CellTiter Glo试剂盒，promega，Cat #G7573)。
b)震荡2分钟，室温反应10分钟。
c)使用PerkinElmer reader读取发光信号值Lum。
6.实验数据处理
计算各孔的细胞生存抑制率，采用GraphPad Prism 6.0软件对数据进行分析，利用非线性回归方程拟合数据得出剂量-效应曲线，计算化合物IC 50：
细胞生存抑制率(％)＝(1-(Lum 待测化合物-Lum 培养基对照)/(Lum 细胞对照-Lum 培养液对照))×100％
Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC 50-X)*斜率))；
X：化合物浓度的对数；Y：细胞生存抑制率。
细胞增殖测定结果用IC 50表示，如表28所示。
表28
试验例3晶型稳定性的测定
本发明的X射线粉末衍射图谱检测设备和方法如仪器及分析方法中X射线粉末衍射表所示。将受试化合物分别在不同温度、湿度及光照条件下放置一段时间后，进行纯度检测。纯度检测方法：采用高效液相色谱法(HPLC)检测本品的化学纯度。按照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters XBridge Shield RP18(4.6×250mm，5μm))，以0.1％三乙醇胺、0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.8)为流动相A，乙腈为流动相B。检测波长为220nm，流速为1.0mL/min，柱温35℃，检测结果详见表29。并对在不同温度、湿度及光照条件下放置一段时间后的样品进行XRPD表征，XRPD检测结果(除表28化合物外，受试物还包括式I所示化合物晶型β)XRPD谱图基本无变化。
表29不同晶型化学稳定性测试结果
试验例4药代动力学测试
使用从北京维通利华实验动物技术有限公司购买得到的雄性SD大鼠进行口服给药PK研究，剂量为50mg/kg，制剂为蒸馏水，受试化合物对应的化合物浓度分别为5mg/mL，现用现配。口服给药是以10mL/kg通过口服灌胃来进行的。通过大鼠眼眶静脉丛采血，每个时间点取300μL至EDTA抗凝管中。采血时间为：15min、30min、1h、2h、4h、7h、24h、30h、48h，4000rpm离心10min，取上清得到100μL血浆，放入-80℃冰箱保存备用。将上述血浆样品，通过乙腈沉淀蛋白后，取上清液，并与水1:1混合，取10μL至LC-MS/MS检测。结果见表30。
表30药代动力学测试结果

Claims (69)

  1. 一种如式I所示化合物的晶型，其特征在于，所述晶型选自晶型α、晶型β、晶型γ和晶型δ中的任一种或多种；
    其中，所述晶型α的X射线粉末衍射谱图为基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；
    所述晶型β的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.7±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.6±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.5±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型β的X射线粉末衍射谱图为基本上如图2所示的X射线粉末衍射图；
    所述晶型γ的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.8±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.0±0.2°、11.6±0.2°、19.8±0.2°的特征峰；进一步地为4.8±0.2°、7.6±0.2°、9.8±0.2°、10.0±0.2°、11.6±0.2°、14.3±0.2°、14.8±0.2°、15.5±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.0±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°、23.9±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型γ的X射线粉末衍射谱图为基本上如图3所示的X射线粉末衍射图；
    所述晶型δ的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.9±0.2°、8.2±0.2°、9.6±0.2°、10.7±0.2°、11.2±0.2°、15.7±0.2°、21.8±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型δ的X射线粉末衍射谱图为基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。
  2. 一种式I所示化合物的盐，其中式I的结构为：
  3. 根据权利要求2所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述盐为苹果酸盐、盐酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐。
  4. 根据权利要求3所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述苹果酸盐为L-苹果酸盐。
  5. 根据权利要求4所述式I所示化合物的盐，其特征在于，具有如式II所示化合物的结构：
    其中，x选自0.5～5；进一步地，x选自0.5～3.0，更进一步地为0.8～3.0；更更进一步地为1.0、2.0或3.0。
  6. 根据权利要求5所述式I所示化合物的盐，其特征在于，x选自0.5、0.8、1.0、1.2、1.5、1.8、2.0、2.2、2.5、2.8、3.0、3.2、3.5、3.8、4.0、4.2、4.5、4.8、5.0或0.5～5范围内的其它任意值。
  7. 根据权利要求6所述式I所示化合物的盐，其特征在于，式II所示化合物具体为式III所示化合物：
  8. 根据权利要求7所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式III所示化合物为无定形或晶型。
  9. 根据权利要求8所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式III所示化合物的晶型为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I、晶型J中的任一种或多种。
  10. 根据权利要求9所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.5±0.2°、8.3±0.2°、15.1±0.2°和17.9±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图还包括以下衍射角2θ值中一个或多个：7.8±0.2°、9.2±0.2°、11.3±0.2°、11.7±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、16.4±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、 20.1±0.2°、20.9±0.2°；进一步地为具有5.5±0.2°、8.3±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.6±0.2°和17.9±0.2°的特征峰；更进一步地为具有5.5±0.2°、8.3±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.6±0.2°和17.9±0.2°和的特征峰；更更进一步地为具有5.5±0.2°、7.8±0.2°、8.3±0.2°、9.2±0.2°、11.3±0.2°、11.7±0.2°、13.6±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、16.4±0.2°、16.6±0.2°、17.2±0.2°、17.9±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°的特征峰；更更更进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。
  11. 根据权利要求9或10所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型A为水合物。
  12. 根据权利要求9-11任一项所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型A含有y摩尔当量的水，所述y选自0.5～4.0。
  13. 根据权利要求9-12任一项所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型A含有y摩尔当量的水，所述y选自0.5～2.5；进一步地，所述y选自1.0～2.5；更优选地，y为1.0。
  14. 根据权利要求9-11任一项所述式I所示化合物的盐，其特征在于，式III所示化合物晶型A中所含水分含量为1％～5％；进一步地，式III所示化合物晶型A中所含水分含量为1％～4％；进一步地，式III所示化合物晶型A中所含水分含量为1.0％～3.70％；进一步地，式III所示化合物晶型A中所含水分含量为2.0％～3.7％。
  15. 根据权利要求9所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.6±0.2°、10.0±0.2°、11.1±0.2°、13.0±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图为基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。
  16. 根据权利要求9所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.2±0.2°、8.4±0.2°、9.2±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、14.2±0.2°、16.8±0.2°、18.0±0.2°、20.6±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图为基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。
  17. 根据权利要求9所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型D的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.4±0.2°、8.3±0.2°、14.8±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射谱图为基本上如图8所示的X射线粉末衍射图。
  18. 根据权利要求9所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型E的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.1±0.2°、11.9±0.2°、14.3±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、19.3±0.2°、 20.5±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型E的X射线粉末衍射谱图为基本上如图9所示的X射线粉末衍射图。
  19. 根据权利要求9所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型F的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为6.6±0.2°、7.4±0.2°、10.5±0.2°、16.4±0.2°、21.1±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型F的X射线粉末衍射谱图为基本上如图10所示的X射线粉末衍射图。
  20. 根据权利要求9所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型G的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.0±0.2°、10.0±0.2°、15.0±0.2°、19.5±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型G的X射线粉末衍射谱图为基本上如图11所示的X射线粉末衍射图。
  21. 根据权利要求9所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型H的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为4.7±0.2°、9.3±0.2°、14.0±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型H的X射线粉末衍射谱图为基本上如图12所示的X射线粉末衍射图。
  22. 根据权利要求9所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射谱图为基本上如图13所示的X射线粉末衍射图。
  23. 根据权利要求9所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型J的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为9.0±0.2°、11.2±0.2°、11.7±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型J的X射线粉末衍射谱图为基本上如图14所示的X射线粉末衍射图。
  24. 根据权利要求5所述式I所示化合物的盐，其特征在于，x选自2.0，其结构如式IV所示：
  25. 根据权利要求24所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式IV所示化合物为无定形或晶型。
  26. 根据权利要求25所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式IV所示化合物的晶型为晶型A、晶型B、晶型C中的任一种或多种。
  27. 根据权利要求26所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型A的X射线 粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.5±0.2°、6.2±0.2°、6.5±0.2°、9.1±0.2°、9.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、13.4±0.2°、15.1±0.2°、18.0±0.2°、18.2±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°、21.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图16所示的X射线粉末衍射图。
  28. 根据权利要求26所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.6±0.2°、9.8±0.2°、11.6±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图为基本上如图17所示的X射线粉末衍射图。
  29. 根据权利要求26所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为8.0±0.2°、8.7±0.2°、12.3±0.2°、21.9±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图为基本上如图18所示的X射线粉末衍射图。
  30. 根据权利要求5所述式I所示化合物的盐，其特征在于，x选自3.0，其结构如式V所示：
  31. 根据权利要求30所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式V所示化合物为无定形或晶型。
  32. 根据权利要求31所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式V所示化合物的晶型为晶型A。
  33. 根据权利要求32所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为6.4±0.2°、7.4±0.2°、9.7±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.0±0.2°、22.2±0.2°、23.0±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图19所示的X射线粉末衍射图。
  34. 根据权利要求2所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式I所示化合物的盐为盐酸盐；进一步地，所述式I所示化合物与盐酸的摩尔比为1:1。
  35. 根据权利要求34所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式I所示化合物 的盐酸盐为无定形或晶型。
  36. 根据权利要求35所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式I所示化合物盐酸盐的晶型为晶型A、晶型B中一种或其混合物。
  37. 根据权利要求36所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为6.0±0.2°、7.4±0.2°、11.0±0.2°、13.8±0.2°、14.2±0.2°、16.1±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、20.1±0.2°、21.4±0.2°、23.1±0.2°、23.9±0.2°、24.0±0.2°、25.6±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图15所示的X射线粉末衍射图。
  38. 根据权利要求36所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为6.6±0.2°、7.1±0.2°、9.2±0.2°、11.4±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、19.3±0.2°、23.7±0.2°、24.0±0.2°、26.5±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图为基本上如图20所示的X射线粉末衍射图。
  39. 根据权利要求2所述式I所示化合物的盐，其特征在于，式I所示化合物的盐为酒石酸盐；进一步地，所述酒石酸盐为L-酒石酸盐。
  40. 根据权利要求39所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式I所示化合物的L-酒石酸盐为无定形或晶型。
  41. 根据权利要求40所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式I所示化合物L-酒石酸盐晶型为晶型A。
  42. 根据权利要求41所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.8±0.2°、7.0±0.2°、9.9±0.2°、11.7±0.2°、12.6±0.2°、14.0±0.2°、17.8±0.2°、18.9±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图21所示的X射线粉末衍射图。
  43. 根据权利要求2所述式I所示化合物的盐，其特征在于，式I所示化合物的盐为富马酸盐。
  44. 根据权利要求43所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式I所示化合物的富马酸盐为无定形或晶型。
  45. 根据权利要求44所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式I所示化合物富马酸盐晶型为晶型B。
  46. 根据权利要求45所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.2±0.2°、8.1±0.2°、8.4±0.2°、9.2±0.2°、14.3±0.2°、17.0±0.2°、 18.1±0.2°、20.7±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图为基本上如图22所示的X射线粉末衍射图。
  47. 根据权利要求2所述式I所示化合物的盐，其特征在于，式I所示化合物的盐为琥珀酸盐。
  48. 根据权利要求47所述式I所示化合物的盐，其特征在于，式I所示化合物的琥珀酸盐为无定形或晶型。
  49. 根据权利要求48所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式I所示化合物琥珀酸盐晶型为晶型A。
  50. 根据权利要求49所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.2±0.2°、8.0±0.2°、8.4±0.2°、9.1±0.2°、11.7±0.2°、12.4±0.2°、14.1±0.2°、16.8±0.2°、18.1±0.2°、20.6±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图23所示的X射线粉末衍射图。
  51. 根据权利要求2所述式I所示化合物的盐，其特征在于，式I所示化合物的盐为甲磺酸盐。
  52. 根据权利要求51所述式I所示化合物的盐，其特征在于，式I所示化合物的甲磺酸盐为无定形或晶型。
  53. 根据权利要求52所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式I所示化合物甲磺酸盐晶型为晶型A。
  54. 根据权利要求53所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为7.3±0.2°、10.5±0.2°、15.1±0.2°、15.5±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.2±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图为基本上如图24所示的X射线粉末衍射图。
  55. 根据权利要求2所述式I所示化合物的盐，其特征在于，式I所示化合物的盐为磷酸盐。
  56. 根据权利要求55所述式I所示化合物的盐，其特征在于，式I所示化合物的磷酸盐为无定形或晶型。
  57. 根据权利要求56所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述式I所示化合物磷酸盐晶型为晶型D。
  58. 根据权利要求57所述式I所示化合物的盐，其特征在于，所述晶型D的X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ为5.9±0.2°、7.0±0.2°、10.3±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、 13.8±0.2°、14.1±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°、19.2±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°的特征峰；进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射谱图为基本上如图25所示的X射线粉末衍射图。
  59. 一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1所述的式I所示化合物的晶型、权利要求2-58任一项所述的式I所示化合物的盐中的一种或其混合物，和药学上可接受的辅料。
  60. 一种抑制各种不同形式EGFR突变的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突变中的一种或多种，所述方法包括给患者施用权利要求1所述的式I所示化合物的晶型、权利要求2-58任一项所述的式I所示化合物的盐、权利要求59所述组合物中的一种或其混合物。
  61. 一种治疗EGFR驱动的癌症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1所述的式I所示化合物的晶型、权利要求2-58任一项所述的式I所示化合物的盐、权利要求59所述组合物中的一种或其混合物。
  62. 根据权利要求61所述的方法，其特征在于，EGFR驱动的癌症选自以下的一种或多种突变：(i)C797S，(ii)L858R和C797S，(iii)C797S和T790M，(iv)L858R，T790M，和C797S，(v)△19del，T790M和C797S，(vi)△19del和C797S，(vii)L858R和T790M，或(viii)△19del和T790M。
  63. 根据权利要求61或62所述的方法，其特征在于，EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
  64. 根据权利要求63所述的方法，其特征在于，所述肺癌为携带EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR△19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
  65. 一种抑制患者体内突变型EGFR的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1所述的式I所示化合物的晶型、权利要求2-58任一项所述的式I所示化合物的盐、权利要求59所述组合物中的一种或其混合物。
  66. 一种权利要求1所述的式I所示化合物的晶型、权利要求2-58任一项所述的式I所示化合物的盐、权利要求59所述组合物中的一种或其混合物在制备药物中的用途。
  67. 根据权利要求66所述的用途，其特征在于，其中所述药物用于治疗或预防癌症。
  68. 根据权利要求67所述的用途，其特征在于，其中癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
  69. 根据权利要求68所述的用途，其特征在于，所述肺癌为携带EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR △19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
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