EA026425B1

EA026425B1 - Малатная соль n-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее кристаллические формы для лечения рака

Info

Publication number: EA026425B1
Application number: EA201400110A
Authority: EA
Inventors: Эйдриан Ст. Клер Браун; Питер Лэмб; Уилльям П. Галлахер
Original assignee: Экселиксис, Инк.
Priority date: 2009-01-16
Filing date: 2010-01-15
Publication date: 2017-04-28
Also published as: US20210163416A1; US20180037552A1; KR102187034B1; JP2012515220A; TW201726627A; TWI511956B; KR20200137052A; CN106083714A; TWI447108B; KR20180105259A; PT2387563E; US20220259151A9; TWI577664B; MX2022014444A; US8877776B2; PL2387563T3; PL2387563T5; KR20200027580A; US20120035212A1; TW202112751A

Abstract

Изобретение относится к малатным солям N-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, включая (L)-малатную соль, (D)-малатную соль, (DL)-малатную соль и их смеси; и кристаллическим и аморфным формам малатных солей. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одну малатную соль N-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида; и способам лечения рака, включающим введение по меньшей мере одной малатной соли N-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.

Description

Настоящее изобретение относится к малатным солям ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, как описано в настоящем изобретении, их фармацевтическим композициям, как описано в настоящем изобретении, и их применению, как описано в настоящем изобретении.

Другой аспект относится к кристаллическим и аморфным формам малатных солей Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, как описано в настоящем изобретении, их фармацевтическим композициям, как описано в настоящем изобретении, и их применению, как описано в настоящем изобретении.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 показывает экспериментальную ΧΚΡΌ рентгенограмму для кристаллического соединения (I), форма Ν-1 при 25°С.

Фиг. 2 показывает твердофазный ¹³С ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-1.

Фиг. 3 показывает твердофазный ¹⁵Ν ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-1.

Фиг. 4 показывает твердофазный ¹⁹Р ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-1.

Фиг. 5 показывает термический гравиметрический анализ (ТОА) кристаллического соединения (I), форма Ν-1.

Фиг. 6 показывает дифференциальную сканирующую калориметрию (О8С) кристаллического соединения (I), форма Ν-1.

Фиг. 7 показывает поглощение влаги кристаллическим соединением (I), форма Ν-1.

Фиг. 8 показывает экспериментальную ΧΚΡΌ рентгенограмму для кристаллического соединения (I), форма Ν-2 при 25°С.

Фиг. 9 показывает твердофазный ¹³С ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

Фиг. 10 показывает твердофазный ¹⁵Ν ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

Фиг. 11 показывает твердофазный ¹⁹Р ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

Фиг. 12 показывает термический гравиметрический анализ (ТОА) кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

Фиг. 13 показывает дифференциальную сканирующую калориметрию (О8С) кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

Фиг. 14 показывает поглощение влаги кристаллическим соединением (I), форма Ν-2.

Фиг. 15 показывает экспериментальную и смоделированную ΧΚΡΌ рентгенограммы для кристаллического соединения (III), форма Ν-1 при комнатной температуре.

Фиг. 16 показывает твердофазный ¹³С ЯМР спектр кристаллического соединения (III), форма Ν-1.

- 2 026425

Фиг. 17 показывает твердофазный ¹⁵Ν ЯМР спектр кристаллического соединения (III), форма N-1.

Фиг. 18 показывает твердофазный ¹⁹Р ЯМР спектр кристаллического соединения (III), форма Ν-1.

Фигура 19 показывает термический гравиметрический анализ (ТОЛ) кристаллического соединения (III), форма Ν-1.

Фигура 20 показывает дифференциальную сканирующую калориметрию (Ό8Ο) кристаллического соединения (III), форма Ν-1.

Фиг. 21 показывает поглощение влаги кристаллическим соединением (III), форма Ν-1.

Фиг. 22 показывает ΧΚΡΌ рентгенограмму аморфного соединения (I) при комнатной температуре.

Фиг. 23 показывает твердофазный ¹³С ЯМР спектр аморфного соединения (I).

Фиг. 24 показывает твердофазный ¹⁵Ν ЯМР спектр аморфного соединения (I).

Фиг. 25 показывает твердофазный ¹⁹Р ЯМР спектр аморфного соединения (I).

Фиг. 26 показывает дифференциальную сканирующую калориметрию (И8С) аморфного соединения (I).

Фиг. 27 показывает поглощение влаги аморфным соединением (I).

Подробное описание

Настоящее изобретение относится к улучшению физико-химических свойств ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, в результате данное соединение может быть пригодно для разработки лекарственного средства. Описанными в настоящем изобретении являются малатные соли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида. Также описывают новые твердые формы данных солей. Малатные соли, а также их кристаллические и аморфные формы, описанные в настоящем изобретении, каждая представляет собой отдельный аспект настоящего изобретения. Хотя малатные соли и их твердые формы описывают в настоящем изобретении, настоящее изобретение также относится к новым композициям, содержащим описанные соли и твердые формы. Терапевтическое применение описанных солей и твердых форм, а также содержащих их терапевтических композиций представляют собой отдельные аспекты настоящего изобретения. Способы, применяемые для характеристики солей и их твердых форм, описывают в примерах ниже. Данные способы, отдельно или в комбинации, можно применять для характеристики солей и их солевых форм, описанных в настоящем изобретении. Соли и их солевые формы можно также характеризовать на основе описанных фигур.

Было найдено, что ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид обладает Ю₅₀ величиной для фермента Ке! приблизительно равной 5,2 нМ (наномолярный) и Ю₅₀ величиной для фермента с-Ме! приблизительно равной 1,3 нМ (наномолярный). Анализ, который применяли для измерения данной с-Ме! активности, описывают в параграфе [0458] в ^02005-030140.

КЕТ биохимическую активность оценивали, применяя люцифераза-сопряженный хемилюминесцентный киназный анализ (ЬССА), как описано в \νθ2005-030140. Киназную активность измеряли в виде количества АТФ в процентах, оставшегося после киназной реакции. Оставшийся АТФ обнаруживали люцифераза-люциферин-комбинированной хемилюминесценцией. Более определенно, реакцию инициировали смешиванием испытуемых соединений, 2 мкМ АТФ, 1 мкМ поли-ΕΥ и 15 нМ КЕТ (человеческий КЕТ киназный домен Μ700-Ό1042, экспрессированный бакуловирусом, с (Ηΐδ)₆ меткой на Ν-конце) в 20 мкл буфере для анализа (20 мМ Тпз-НСЬ рН 7,5, 10 мМ МдС1₂, 0,01% ТтЪои Х-100, 1 мМ ОТТ, 3 мМ МпС1₂). Смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, после чего добавляли 20 мкл смеси люцифераза-люциферин и хемилюминисцентный сигнал регистрировали, применяя ναΚκ УЮот² ридер. Смесь люцифераза-люциферин состоит из 50 мМ ΗΕΡΕδ, рН 7,8, 8,5 мкг/мл щавелевой кислоты (рН 7,8), 5 мМ ОТТ, 0,4% ТтЪоп Х-100, 0,25 мг/мл коэнзима А, 63 мкМ АМР, 28 мкг/мл люциферина и 40000 единиц света/мл люциферазы.

Малатные соли Ν-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.

Настоящее изобретение относится к малатным солям ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида. Данные малатные соли являются комбинацией ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида с оксиянтарной кислотой, которые образуют 1:1 малатную соль ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.

Оксиянтарная кислота имеет следующую структуру:

о

Из-за ее хирального атома углерода существует два энантиомера оксиянтарной кислоты: (Ь)оксиянтарная кислота и (П)-оксиянтарная кислота.

(Ь)-оксиянтарная кислота имеет следующую структуру:

- 3 026425

О

Существуют различные названия или обозначения (Ь) -оксиянтарной кислоты, которые являются известными в данной области техники. Они включают бутандикислоту, гидрокси-, (28)-(9С1); бутандикислоту, гидрокси-, (8)-; оксиянтарную кислоту, Ь-(8С1); оксиянтарную кислоту, 1-(3С1); (-)-(8)оксиянтарную кислоту; (-)-гидроксиянтарную кислоту; (-)-(Ь)-оксиянтарную кислоту; (-)-оксиянтарную кислоту; (28)-2-гидроксибутандикислоту; (28)-2-гидроксиянтарную кислоту; (8)-оксиянтарную кислоту; яблочную кислоту; Ь-(-)-оксиянтарную кислоту; (Ь)-оксиянтарную кислоту; Ы8С 9232; 8-(-)оксиянтарную кислоту; и 8-2-гидроксибутандикислоту.

(Ό) оксиянтарная кислота имеет следующую структуру:

о

Существует различные названия или обозначения (И) -оксиянтарной кислоты, которые являются известными в данной области техники. Они включают бутандикислоту, 2-гидрокси-, (2К)-, бутандикислоту, гидрокси-, (2К)-(9С1); бутандикислоту, гидрокси-, (К)-; (+)-оксиянтарную кислоту; (2К)-2гидроксибутандикислоту; (2К)-оксиянтарную кислоту; (К)-(+)-оксиянтарную кислоту; (К)-оксиянтарную кислоту; И-(+)-2-гидроксиянтарную кислоту; И-(+)-оксиянтарную кислоту; и Ό-оксиянтарную кислоту.

Как описано выше, химическая структура ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида представляет собой

В ее химической структуре нет хиральных атомов углерода. Существуют различные названия для Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, которые являются известными для всех, и некоторые из данных различных названий или обозначений включают 1,1-циклопропандикарбоксамид, №-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил]-М-(4-фторфенил)- и 1,1-циклопропандикарбоксамид, Ы-[4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил]-№-(4-фторфенил)-(9С1).

Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид можно получить согласно любой из нескольких различных методик, или в граммовом масштабе (<1 кг) или в килограммовом масштабе (>1 кг). Способ в граммовом масштабе изложен в ЭДО 2005030140, который описывает синтез Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида (примеры 25, 37, 38 и 48), который вводится в настоящее изобретение с помощью ссылки. Альтернативно, Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, включая активное соединение(я), можно получить в килограммовом масштабе, применяя методику, изложенную в примере 1 ниже.

Настоящее изобретение относится к малатным солям Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида:

(Ь)-малатной соли Ν-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида (соединение (I));

(И)-малатной соли Ν-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида (Соединение (II)); и (ИЬ)-малатной соли Ν-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида (соединение (III)).

Каждое соединение обладает улучшенными свойствами по сравнению с Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы¹-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамидом и его другими солями. Названия, применяемые в настоящем изобретении для характеристики конкретной формы, например, Ν-2 и т.д., не должны быть ограничивающими, чтобы исключать любое другое вещество, обладающее аналогичными или идентичными физическими и химическими характеристиками, но, скорее, данные названия применяют в качестве просто идентификаторов, которые следует толковать в соответствии с информацией о характеристиках, представленной в настоящем изобретении.

Малатные соли Ν-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, и в частности соединение (I), обладают предпочтительными комбинациями фармацевтических свойств для разработки. В условиях 25°С/60% относительной влажности (КН) и 40°С/60%КН, соединение (I) не показало изменений в анализе, по чистоте, влажности и растворении. И8С/ТСА показало, что соединение (I) является стабильным вплоть до 185°С. Потерю растворителя не наблюдали. Поглощение воды (Ь)-малатной солью было обратимым с небольшим гистерезисом. Количе- 4 026425 ство поглощенной воды рассчитывали при приблизительно 0,60% по весу при 90%КН. (Ь)-Малатную соль получали с высоким выходом и чистотой >90%, и она обладала достаточной растворимостью для применения в фармацевтической композиции. Количество воды, связанное с данной солью, рассчитывали при приблизительно 0,5% по весу анализом Карла Фишера и сравнивали с ТСА и СУ8 анализом. (Ό)Малатная соль Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-М¹-(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамида будет обладать теми же свойствами как (Ь)-малатная соль Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси) хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.

Сама соль соединения (I), и отдельно ее кристаллическая и аморфная формы, обладают выгодными свойствами по сравнению со свободным основанием и другими солями Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, например, гидрохлоридная соль Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида обладает нежелательной чувствительностью к влаге, изменяя фазу под воздействием высокой влажности (75% влажность) и высокой температуры (40°С). Малеатная соль обладала низкой растворимостью. Тартратная соль имела низкую степень кристалличности и низкую растворимость. Фосфатная соль обладала 8% увеличением массы вследствие поглощения Н₂О - самая тяжелая среди испытуемых солей.

Растворимость в воде различных солей определяли, применяя 10 мг твердых веществ на 1 мл воды. Соли получали в солевом сите реакцией ацетонового раствора свободного основания с исходными тетрагидрофурановыми (ТНР) растворами ряда солей при приблизительно 1:1 молярном соотношении. В табл.1 ниже сведены растворимость в воде и другие данные, относящиеся к свободному основанию и каждой соли.

Таблица 1

	Растворимость (мг/мл)
Свободное основание	«0,001	Очень низкая растворимость
Пропионат	«0,001	Отсутствие образования соли, смесь свободного основания и кислоты
Ацетат	«0,001	Отсутствие образования соли, смесь свободного основания и кислоты
Сукцинат	0,010	Отсутствие образования соли, смесь свободного основания и кислоты
Бензоат	0,005	Отсутствие образования соли, смесь свободного основания и кислоты
Ь-лактат	0,015	Аморфная, соль
Пирроглутамат	0,44	Аморфная, соль
Гликолат	0,016	Аморфная, соль
Ь-аскорбат	0,053	Низкая степень кристалличности
Сульфат	0,004	Кристаллическая соль, низкая растворимость
Тозилат	0,007	Кристаллическая соль, низкая растворимость

- 5 026425

Малонат	0,003	Кристаллическая соль _г низкая растворимость
2,5- дигидроксибензоат	«0,001	Кристаллическая соль, низкая растворимость
Фумарат	0,008	Кристаллическая соль, низкая растворимость
Цитрат	0,002	Кристаллическая соль, низкая растворимость
Мезилат	0,175	Кристаллическая соль, возможно образование сульфокислоты при получении со спиртом
Эзилат	0,194	Кристаллическая соль, возможно образование сульфокислоты при получении со спиртом
Бензолсульфонат	0,039	Кристаллическая соль, возможно образование сульфокислоты при получении со спиртом
Хлорид	0,070	Кристаллическая, но гигроскопичная; возможное образование гидрата, Изменение ХКРЭ рентгенограммы под воздействием влажности
Малеат	0,005	Кристаллическая соль, возможное образование гидрата, низкая растворимость, отличная ΧΗΡΟ рентгенограмма наблюдалась при масштабировании (возможная проблема полиморфизма)

Фосфат	0,026	Кристаллическая, но гигроскопичная
Ь-тартрат	0, 014	Низкая степень кристалличности; гигроскопичная
(Ь)-малат	0,059	Кристаллическая; негигроскопичная, без образования гидрата. Достаточная растворимость и химическая/физическая стабильность)

- 6 026425

Другой аспект настоящего изобретения относится к кристаллическим формам соединения (I), которые включают N-1 и/или N-2 кристаллическую форму соединения (I), как описано в настоящем изобретении. Каждая из форм соединения (I) представляет собой отдельный аспект настоящего изобретения. Аналогично, другой аспект настоящего изобретения относится к кристаллическим формам соединения (II), которые включают N-1 и/или N-2 кристаллическую форму соединения (II), как описано в настоящем изобретении. Каждая из которых также представляет собой отдельный аспект настоящего изобретения. Как известно в данной области техники, кристаллическая (О)-малатная соль будет образовывать ту же кристаллическую форму и иметь те же свойства как кристаллическое соединение (I). См. νθ 2008/083319, который описывает свойства кристаллических энантиомеров. Смеси кристаллических форм соединений (I) и (II) представляют собой другой аспект настоящего изобретения.

Кристаллические N-1 формы соединений (I) и (II), как описано в настоящем изобретении, можно характеризовать по меньшей мере одним из следующего:

(ί) твердофазным ¹³С ЯМР спектром с пиками при 18,1, 42,9, 44,5, 70,4, 123,2, 156,2, 170,8, 175,7 и 182,1 ррт, ±0,2 ррт;

(ίί) твердофазным ¹³С ЯМР спектром в основном согласно спектру, показанному на фиг. 2;

(ίίί) порошковой рентгенограммой (СиКа λ=1,5418Α), содержащей четыре или более пиков, выбранных из 6,4, 9,0, 12,0, 12,8, 13,5, 16,9, 19,4, 21,5, 22,8, 25,1 и 27,6°2θ±0,2°2θ, для которой измерение кристаллической формы осуществляли при комнатной температуре;

(ίν) порошковой рентгенограммой (ΧΚΡΌ) в основном в соответствии со спектром, показанным на фиг. 1;

(ν) твердофазным ¹⁵Ы ЯМР спектром с пиками при 118,6, 119,6, 120,7, 134,8, 167,1, 176,0 и 180 ррт, ±0,2 ррт; и/или (νί) твердофазным ¹⁵К ЯМР спектром в основном в соответствии со спектром, показанным на фиг. 3.

Другие свойства твердого состояния, которые можно применять для характеристики кристаллических N-1 форм соединений (I) и (II), показаны на фигурах и обсуждаются в примерах ниже. Для кристаллического соединения (I) твердая фаза и степень кристалличности остаются без изменения после воздействия 75%РН при 40°С в течение 1 недели.

Кристаллические N-2 формы соединений (I) и (II), как описано в настоящем изобретении, можно характеризовать по меньшей мере одним из следующего:

(ί) твердофазным ¹³С ЯМР спектром с пиками при 23,0, 25,9, 38,0, 54,4, 56,11, 41,7, 69,7, 102,0, 122,5, 177,3, 179,3, 180,0 и 180,3, ±0,2 ррт;

(ίί) твердофазным ¹³С ЯМР спектром в основном в соответствии со спектром, показанным на фиг. 9;

(ίίί) порошковой рентгенограммой (СиКа λ=1,5418Α), содержащей четыре или более пиков, выбранных из 6,4, 9,1, 12,0, 12,8, 13,7, 17,1, 20,9, 21,9, 22,6 и 23,7°2θ±0,2°2θ, для которой измерение кристаллической формы осуществляли при комнатной температуре;

(ίν) порошковой рентгенограммой (ΧΚΡΌ) в основном в соответствии со спектром, показанным на фиг. 8:

(ν) твердофазным ¹⁵К ЯМР спектром с пиками при 118,5, 120,8, 135,1, 167,3 и 180,1 ррт; и/или (νί) твердофазным ¹⁵К ЯМР спектром в основном в соответствии со спектром, показанным на фиг.

10.

Другие свойства твердого состояния, которые можно применять для характеристики кристаллических N-2 форм соединений (I) и (II), показаны на фигурах и обсуждаются в примерах ниже.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения (I), как описано в настоящем изобретении, в любом из аспектов и/или вариантов осуществления, которая является практически чистой N-1 формой.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения (I), как описано в настоящем изобретении, в любом из аспектов и/или вариантов осуществления, которая является практически чистой N-2 формой.

Настоящее изобретение также относится к аморфным формам соединений (I) и (II). Получение и свойства и характеристики твердых состояний аморфной формы соединения (I) описывают в примерах ниже. Аморфные формы соединений (I) и (II) представляют собой другой аспект настоящего изобретения.

Один другой аспект настоящего изобретения относится к смеси соединения (I) и соединения (II). Смеси могут содержать от более чем 0% по весу до менее чем 100% по весу соединения (I) и от менее чем 100% по весу до более чем 100% по весу соединения (II), на основе суммарного веса соединения (I) и соединения (II). В других вариантах осуществления смесь содержит от приблизительно 1 до приблизительно 99% по весу соединения (I) и от приблизительно 99 до приблизительно 1% повесу соединение (II), на основе суммарного веса соединения (I) и соединения (II) в упомянутой смеси. В следующем варианте осуществления смесь содержит от приблизительно 90% по весу до менее чем 100% по весу соединения (I) и от более чем 0% по весу до приблизительно 10% по весу соединения (II), на основе суммарного веса

- 7 026425 соединения (I) и соединения (II).

Соответственно, смесь может содержать 1-10% по весу соединения (I); 11-20% по весу соединения (I); 21-30% по весу соединения (I); 31-40% по весу соединения (I); 41-50% по весу соединения (I), 51-60% по весу соединения (I); 61-70% по весу соединения (I); 71-80% по весу соединения (I); 81-90% по весу соединения (I); или 91-99% по весу соединения (I), причем оставшиеся массовые проценты малатной соли являются массовыми процентами соединения (II).

Другой аспект настоящего изобретения относится к кристаллическим формам (ОЬ)-малатной соли Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, соединение (III). (ОЬ)-малатную соль получают из рацемической оксиянтарной кислоты. Кристаллическую N-1 форму соединения (III), как описано в настоящем изобретении, можно характеризовать по меньшей мере одним из следующего:

(ί) твердофазным ¹³С ЯМР спектром с четырьмя или более пиками, выбранными из 20,8, 26,2, 44,8, 55,7, 70,7, 100,4, 101,0, 114,7, 115,2, 116,0, 119,7, 120,4, 121,6, 124,4, 136,9, 138,9, 141,1, 145,7, 150,3, 156,5, 157,6, 159 6, 165,2, 167,4, 171,2, 176,3, 182,1 ррт, ±0,2 ррт, (ίί) твердофазным ¹³С ЯМР спектром в основном в соответствии со спектром, показанным на фиг.

16;

(ίίί) порошковой рентгенограммой (СиКа λ=1,5418Α), содержащей четыре или более 29 величин, выбранных из 12,8, 13,5, 16,9, 19,4, 21,5, 22,8, 25,1 и 27,6,±0,2°2θ, для которой измерение кристаллической формы осуществляли при комнатной температуре;

(ίν) порошковой рентгенограммой (ΧΚΡΌ) в основном в соответствии со спектром, показанным на фиг. 15;

(ν) твердофазным ¹⁵Ν ЯМР спектром с пиками при 119,6, 134,7 и 175,5 ррт, ±0,2 ррт; и/или (νί) твердофазным ¹⁵Ν ЯМР спектром в основном в соответствии со спектром, показанным на фиг. 17.

Другие свойства твердого состояния, которые можно применять для характеристики кристаллической Ν-1 формы соединения (III), показаны на фигурах и обсуждаются в примерах ниже. В одном варианте осуществления Ν-1 форма соединения (III) характеризуется параметрами элементарной ячейки, практически равными следующим:

Размеры ячейки: а=14,60 А,

Ь=5,20 А, с=39,09 А, а=90,0°, β=90,4°, γ=90,0°, пространственная группа: Р2|/п. молекулы соединения (^/единичная ячейка: 4, объем = 2969 А³, плотность (рассчитанная) = 1,422 г/см³.

Параметры элементарной ячейки формы Ν-1 соединения (III) измеряли при температуре приблизительно 25°С, например, при комнатной температуре или температуре окружающей среды.

Каждая из Ν-1 и Ν-2 кристаллических форм соединений (I) и (II) и кристаллическая форма Ν-1 соединения (III) обладают уникальными характеристиками, которые отличают их друг от друга. Данные характеристики можно понять сравнением физических свойств твердых форм, которые представлены в примерах ниже, например, в табл. 2 перечислены характеристические ΧΚΡΌ положения пиков (°26±0,2°2θ) для кристаллического соединения (III), формы Ν-1 и форм Ν-1 и Ν-2 кристаллического соединения (I). Аморфные формы не обладают пиками отражения на своих ΧΚΡΌ рентгенограммах.

Таблица 2. Положения характеристических дифракционных пиков (градусы 26±0,2) @ ΚΤ, на основе рентгенограммы, полученной на дифрактометре (СиКа) с вращающимся капилляром

Соединение (I)	Соединение (I)	Соединение (III)
форма Ы-1	форма Ν-2	форма И-1
6,4	6,4	6,4
9,0	9,1	9,1
12,0	12,0	12,1

- 8 026425

12,8	12,8	12,8
13,5	13,7	13,6
16, э	17,1	17,1
19,4*	20,9*	19,3
21,5*	21, Э*	21,4
22,8*	22,6	22,8
25,1*	23,7	25,1
27,6*	--	27,6

Специфические отраженные сигналы между соединением (I), форма N-1 и соединением (I), форма

N-2.

Специфические отраженные сигналы между формами N-1 и N-2 кристаллического соединения (II) обозначают звездочкой (*). Как описано выше, соединение (II) представляет собой энантиомер соединения (I) и, таким образом, соединение (II), форма N-1 будет иметь такую же характеристичную дифракционную картину и уникальные пики, как пики, приведенные в таблице 2 для соединения (I), форма N-1. Аналогично, соединение (II), форма N-2 будет иметь такую же характеристичную дифракционную картину и уникальные пики, как пики, приведенные в табл.2 для соединения (I), форма N-2. Соединения (I) и (II) являются отличными друг от друга на основании их абсолютной стереохимии, т.е. (Ь)-малатной соли относительно (О)-малатной соли, соответственно. Кристаллическое соединение (III), форма N-1, является отличной как (П,Ь)-малатная соль.

Характеристичные пики из твердофазной ЯМР могут также служить для различия кристаллической и аморфной форм, описанных в настоящем изобретении. Например, в таблице 3 приведены характеристичные твердофазные ¹³С ЯМР пики для кристаллического соединения (III), форма N-1; кристаллического соединения (I), формы N-1 и N-2, и аморфной формы соединения (I).

Таблица 3. Твердофазные углерод-13 ЯМР резонансы (ррт, ±0,2 ррт)

(I) форма Ν-1	(I) форма Ы-2	(III) форма Ν-1	(I), аморфная
18,1	23,0	20,8	27,2
42,9	25,9	26,2	33,8
44,5	38,0	44,8	142,9
54,4	54,4	70,7	- -
56,1	56,1	114,7	--
70,4	41,7	141,1	--
123,2	69,7	145,7	--
156,2	102,0	176,3	--
170,8	122, 5	182,1	- -
175,7	177,3	- - '	--
182,1	179,3	- -	--
--	180,0		- -
	180, 3	- -	- -

Твердофазные ¹⁹Р и ¹⁵И ЯМР спектры, обсуждаемые ниже, обеспечивают данными для аналогичного сравнения и характеристики. Как описано выше, будучи энантиомером соединения (I), кристаллические формы N-1 и N-2 и аморфная форма соединения (II) будут иметь те же твердофазные ЯМР резонансы, и уникальные пики между ними, как те, что перечислены в табл.3 для форм N-1 и N-2 кристаллического соединения (I).

Фармацевтические композиции и способы лечения

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинации, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Количество соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинации в фармацевтической композиции может представлять собой терапевтически эффективное количество. Соединение (I), соединение (II) или соединение (III) может отдельно присутствовать в фармацевтической композиции в виде одной из твердых форм, описанных выше, или их комбинаций. Кристаллические формы представляют собой предпочтительные твердые формы. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к твердой или дисперсной фармацевтической компози- 9 026425 ции, содержащей, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество кристаллической формы одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций. Вводимое количество соединения (I), соединения (II) или их комбинаций может представлять собой терапевтически эффективное количество. Соединение (I), соединение (II) или соединение (III) можно вводить отдельно в виде одной из твердых форм, описанных выше, или их комбинаций. Кристаллические формы представляют собой предпочтительные твердые формы, причем кристаллическое соединение (I), форма N-1 или N-2 являются предпочтительными. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций, в которых соединение (I), соединение (II) или соединение (III) присутствует в кристаллической форме. В другом аспекте настоящего изобретения, способ лечения можно осуществлять на практике введением фармацевтической композиции по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций, так как описано выше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака, как описано выше, где рак, подвергаемый лечению, представляет собой рак желудка, рак пищевода, рак почки, рак печени, рак яичника, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак тонкой кишки, рак мозга (включая астроцитарную опухоль, которая включает глиобластому, гигантоклеточную глиобластому, глиосаркому и глиобластома с олигодендроглиальными компонентами), рак легкого (включая немелкоклеточный рак легкого), рак костей, рак простаты, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак костей, лимфому, солидные опухоли, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому или рак щитовидной железы (включая медуллярный рак щитовидной железы).

Ингибиторы тирозинкиназ применяют также для лечения немелкоклеточного рака легкого (№СЬС). Гефитиниб и эрлотиниб являются ингибиторами ангиогенеза, которые направлены на рецепторы эпидермального фактора роста, названного тирозинкиназой. Эрлотиниб и гефитиниб в настоящее время применяют для лечения №СЬС. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения немелкоклеточного рака легкого (№СЬС) у субъекта, причем способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в комбинации с эрлотинибом или гефитинибом. В другом варианте осуществления комбинация представляет собой комбинацию с эрлотинибом.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения немелкоклеточного рака легкого (№СЬС) у субъекта, причем способ включает введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества эрлотиниба или гефитиниба в комбинации по меньшей мере с одним из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций. Соединение (I), соединение (II) или соединение (III) можно вводить отдельно в виде одной из твердых форм, описанных выше, или их комбинаций. Кристаллические формы представляют собой предпочтительные твердые формы. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения немелкоклеточного рака легкого (№СЬС) у субъекта, причем способ включает введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества эрлотиниба или гефитиниба в комбинации по меньшей мере с одним из соединения (I)., соединения (II), соединения (III) или их комбинаций, в которых соединение (I), соединение (II) или соединение (III) присутствует в кристаллической форме. В другом аспекте настоящего изобретения данный способ лечения можно осуществлять на практике введением фармацевтической композиции по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций, так как описано выше. В другом варианте осуществления вводимая комбинация в данном способе представляет собой эрлотиниб по меньшей мере с одним из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения астроцитарной опухоли (которая включает глиобластому, гигантоклеточную глиобластому, глиосаркому и глиобластому с олигодендроглиальными компонентами у субъекта) у субъекта, причем способ включает введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил] окси}фенил) -№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения астроцитарной опухоли (которая включает глиобластому, гигантоклеточную глиобластому, глиосаркому и глиобластому с олигодендроглиальными компонентами у субъекта) у субъекта, причем способ включает введение нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций. Соединение (I), соединение (II) или соединение (III) можно вводить отдельно в виде одной из твердых форм, описанных выше, или их комбинаций. Кристаллические формы представляют собой предпочтительные твердые формы.

- 10 026425

Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения астроцитарной опухоли, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций, в которых соединение (I), соединение (II) или соединение (III) присутствует в кристаллической форме. В другом аспекте настоящего изобретения данный способ лечения можно осуществлять на практике введением фармацевтической композиции по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II) , соединения (III) или их комбинаций, так как описано выше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака щитовидной железы (включая медуллярный рак щитовидной железы) у субъекта, причем способ включает введение нуждающемуся в лечении пациенту М-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил) циклопропан-1,1-дикарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли. Вводимое количество может представлять собой терапевтически эффективное количество.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака щитовидной железы (включая медуллярный рак щитовидной железы) у субъекта, причем способ включает введение нуждающемуся в лечении пациенту по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций. Соединение (I), соединение (II) или соединение (III) можно вводить отдельно в виде одной из твердых форм, описанных выше, или их комбинаций. Кристаллические формы представляют собой предпочтительные твердые формы.

Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака щитовидной железы, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества по. меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций, в которых соединение (I), соединение (II) или соединение (III) присутствует в кристаллической форме. В другом аспекте настоящего изобретения данный способ лечения можно осуществлять на практике введением фармацевтической композиции по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций, так как описано выше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболеваний или расстройств, связанных с неконтролируемыми, ненормальными и/или нежелательными клеточными активностями. В данном способе нуждающемуся в лечении субъекту вводят по меньшей мере одно из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций. Вводимое количество соединения (I), соединения (II) или их комбинаций может представлять собой терапевтически эффективное количество. Соединение (I), соединение (II) или соединение (III) можно вводить отдельно в виде одной из твердых форм, описанных выше, или их комбинаций. Кристаллические формы представляют собой предпочтительные твердые формы.

Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболеваний или расстройств, связанных с неконтролируемыми, ненормальными и/или нежелательными клеточными активностями, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций, в которых соединение (I), соединение (II) или соединение (III) присутствует в кристаллической форме. В другом аспекте настоящего изобретения данный способ лечения можно осуществлять на практике введением фармацевтической композиции по меньшей мере одного из соединения (I), соединения (II), соединения (III) или их комбинаций, так как описано выше. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболеваний или расстройств, связанных с неконтролируемыми, ненормальными и/или нежелательными клеточными активностями. В данном способе нуждающемуся в лечении субъекту вводят кристаллическую форму соединения (I), соединения (II) или любую комбинацию соединения (I) и (II). Вводимое количество соединения (I), соединения (II) или любой комбинации соединения (I) и (II) может представлять собой терапевтически эффективное количество.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению малатной соли Ы-(4-{ [6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления для получения лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, описанного выше. При растворении кристаллическая или аморфная форма согласно настоящему изобретению теряет свою структуру твердого состояния, и, следовательно, ее называют раствором, например, соединения (I). По меньшей мере одну кристаллическую форму, описанную в настоящем изобретении, можно применять для получения по меньшей мере одной жидкой рецептуры, в которой по меньшей мере одну кристаллическую форму согласно настоящему изобретению растворяют и/или суспендируют.

Фармацевтическая композиция, такая как описано выше, может представлять собой любую фармацевтическую форму, которая содержит активное соединение (I), соединение (II) и/или соединение (III), включая их твердые формы (далее в настоящем изобретении называемые активное соединение(я). Фармацевтическая композиция может представлять собой, например, таблетку, капсулу, жидкую суспензию, инъецируемую, местную или трансдермальную. Фармацевтические композиции обычно содержат от приблизительно 1% до приблизительно 99% по весу активного соединения(ий) или кристаллическую форму активного соединения(ий) и 99%-1% по весу подходящего фармацевтического вспомогательного

- 11 026425 вещества. В одном примере композиция будет содержать от приблизительно 5% до приблизительно 75% по весу активного соединения, причем остаток представляет собой подходящие фармацевтические вспомогательные вещества или другие вспомогательные вещества, как описано ниже.

Терапевтически эффективное количество активного соединения или кристаллической или аморфной формы активного соединения(ий), согласно настоящему изобретению, для ингибирования, регулирования и/или модулирования передачи сигнала киназ (описанные в настоящем изобретении относительно фармацевтических композиций) относится к количеству, достаточному для лечения пациента, страдающего от любого из ряда типов рака, связанных с нарушенной клеточной пролиферацией и ангиогенезом. Терапевтически эффективное количество согласно настоящему изобретению представляет собой количество, терапевтически пригодное для лечения или предотвращения болезненных состояний и расстройств, описанных в настоящем изобретении. Соединения (I), (II) и/или (III) (включая их твердые формы), обладают терапевтической активностью относительно ингибирования, регулирования и/или модулирования передачи сигнала киназ, так как описано в ^02005-030140. И-(4-{[6,7-бис(метилокси) хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид.

Реальное количество, требуемое для лечения любого конкретного пациента, будет зависеть от ряда факторов, включая болезненное состояние, подвергаемое лечению, и его тяжесть; конкретную применяемую фармацевтическую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; способ введения; время введения; путь введения; и скорость выведения активного соединения(ий) или кристаллическую форму активного соединения(ий), согласно настоящему изобретению; продолжительность лечения; любые лекарственные средства, применяемые в комбинации или совместно с конкретным применяемым соединением; и другие данные факторы, хорошо известные в медицинской области техники. Данные факторы описывают в Ооойтаи аий Ойтаи'к ТЬе РЬагтасо1одюа1 Ва515 оГ ТЬегареийск, ТеШЬ ЕйШои, А. Ойшаи, 1. Нагйтап и Ь. ЫтЫгй, ейк., МсСга\\-НП1 Ргекк, 155-173, 2001, которая вводится в настоящее изобретение с помощью ссылки. Активное соединение(я) или кристаллическую форму активного соединения(ий) согласно настоящему изобретению и содержащие их фармацевтические композиции можно применять в комбинации с противораковыми или другими агентами, которые обычно вводят пациенту, который подвергается лечению рака. Их можно также совместно формулировать с одним или более из данных агентов в единичной фармацевтической композиции.

В зависимости от типа фармацевтической композиции фармацевтически приемлемый носитель можно выбирать из любого одного или комбинации носителей, известных в данной области техники. Выбор фармацевтически приемлемого носителя частично зависит от требуемого способа введения, который будет применяться. Для фармацевтической композиции настоящего изобретения, т.е. одного активного соединения(ий) или кристаллической формы активного соединения(ий) настоящего изобретения, носитель следует выбирать так, чтобы в основном сохранять конкретную форму активного соединения(ий), будет ли она кристаллической или нет. Другими словами, носитель не должен значительно изменять форму активного соединения(ий). Иначе, носитель не должен быть несовместимым с формой активного соединения(ий), таким как производящим любой нежелательный биологический эффект или, иначе, взаимодействуя неблагоприятным способом с любым другим компонентом(ами) фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить способами, известными в области получения фармацевтических средств, например, см. РетшдЮп'к РЬагшасеийса1 Заепсек. 18Ш Ей., (Маск РиЬйкЬтд Сотрапу, Еак1ои, Ра., 1990). В твердых лекарственных формах соединение (I) смешивают по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция или (а) наполнителем или разбавителем, таким как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (Ь) связующими, такими как, например, производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (с) увлажняющими агентами, такими как, например, глицерин, (й) разрыхлителями, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, кроскармелоза натрия, комплексные силикаты и карбонат натрия, (е) замедлителями растворения, такими как, например, парафин, (ί) ускорителями абсорбции, такими как, например, четвертичные аммониевые соединения, (д) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, стеарат магния и подобные; (Ь) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит и (ί) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсулы, таблетки и пилюли лекарственные формы могут также содержать буферные вещества.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, известные в области получения фармацевтических средств, можно также применять в фармацевтических композициях настоящего изобретения. Они включают, но не ограничиваются, консерванты, смачивающие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, ароматизирующие добавки, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить различными антибактериальными и антигрибковыми агентами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и подобными. Может также быть желательно включать изотонические агенты, например, сахара, хлорид на- 12 026425 трия и подобные. По желанию, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие агенты или эмульгаторы, рН буферные вещества и антиоксиданты, такие как, например, лимонная кислота, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина и бутилированный гидрокситолуол.

Твердые лекарственные формы, как описано выше, можно получить с покрытием и оболочками, такими как энтеросолюбильное покрытие таблетки, и другими, хорошо известными в данной области техники. Они могут содержать замедляющие высвобождение добавки, и также могут быть такой композицией, что они высвобождают активное соединение или соединения в определенной части кишечника замедленным способом. Примерами включенных композиций, которые можно применять, являются полимерные вещества и воски. Активное соединение может быть также в микроинкапсулированной форме, при необходимости, с одним или более из вышеупомянутых вспомогательных веществ.

Суспензии, в добавление к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитол и эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси данных веществ и подобные.

Композициями для ректального введения являются, например, суппозитории, которые можно получить смешиванием активного соединения(ий) или кристаллической формы активного соединения(ий), например, с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозитория, которые являются твердыми при обычной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в подходящей полости тела и высвобождают в ней активный компонент.

Поскольку активное соединение(я) или кристаллическую форму активного соединения(ий) сохраняют в процессе их получения, твердые лекарственные формы являются предпочтительными для фармацевтической композиции настоящего изобретения. Твердые лекарственные формы для перорального введения, которые включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы, являются особенно предпочтительными. В данных лекарственных формах активное соединение(я), смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом (также известным как фармацевтически приемлемый носитель). Введение активного соединения(ий) или кристаллической формы активного соединения(ий), в чистой форме или в подходящей фармацевтической композиции, можно осуществлять с помощью любого из приемлемых способов введения или компонентов, служащих для аналогичного применения. Таким образом, введение можно осуществлять, например, перорально, назально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), местно, трансдермально, интравагинально, интравезикально, интрацистемально или ректально, в форме твердого, полутвердого, лиофилизированного порошка или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или подобные, предпочтительно в стандартных лекарственных формах, подходящих для простого введения точных доз. Одним предпочтительным путем введения является пероральное введение, применяя общепринятый режим дозирования, который можно приспособить в зависимости от степени тяжести болезненного состояния, которое будут лечить.

Способы получения кристаллических форм

Кристаллические формы можно получить рядом способов, включая, но не ограничиваясь, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящей смеси растворителей; возгонку; рост кристаллов из расплава; твердофазный переход из другой фазы; кристаллизацию из сверхкритической жидкости; и струйное распыление. Способы кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из смеси растворителей включают, но не ограничиваются, например, упаривание растворителя; понижение температуры смеси растворителей; затравливание кристалла перенасыщенной смеси растворителей соединения и/или его соли; затравливание кристалла из перенасыщенной смеси растворителей соединения и/или соли; лиофилизацию смеси растворителей; и добавление антирастворителей (противорастворители) к смеси растворителей. Способы высокопроизводительной кристаллизации можно применять для получения кристаллических форм, включая полиморфы.

Кристаллы лекарственных средств, включая полиморфы, способы получения и характеристику кристаллов лекарственного средства описывают в 8оМ-81а1с СНстМгу οί Эгид5. 8.К Вугп, К..К.. РГс1ГГсг, и ТО. 8!0№с11, 2'¹ Εάίίίοη 88С1, АсЧ ЬаГаусйс, 1пШапа (1999).

В способе кристаллизации, в котором применяют растворитель, растворитель(и) обычно выбирают, исходя из одного или более факторов, включая, но не ограничиваясь, например, растворимость соединения; применяемый способ кристаллизации; и давление паров растворителя. Можно применять комбинации растворителей. Например, соединение можно растворять в первом растворителе для получения раствора, к которому затем добавляют антирастворитель для снижения растворимости соединения (I) в растворе, и для того, чтобы вызвать образование кристаллов. Антирастворитель представляет собой растворитель, в котором соединение обладает низкой растворимостью.

В одном способе, который можно применять для получения кристаллов, соединение (I), соединение (II) и/или соединение (III) можно суспендировать и/или перемешивать в подходящем растворителе для

- 13 026425 получения суспензии, которую можно нагревать для того, чтобы способствовать растворению. Термин суспензия, как применяют в настоящем изобретении, относится к насыщенному раствору соединения, в котором данный раствор может содержать дополнительное количество соединения для получения гетерогенной смеси соединения и растворителя при заданной температуре.

Зародыши кристаллов можно добавлять к любой смеси для кристаллизации для того, чтобы способствовать кристаллизации. Затравливание можно применять для контролирования роста конкретного полиморфа и/или контролирования распределения размера частиц кристаллического продукта. Соответственно, расчет необходимого количества зародышей кристаллов зависит от размера имеющихся зародышей кристаллов и требуемого размера средних частиц продукта, как описано, например, в Ргодгаттей СооБпд Ва1сБ СгукаШ/ещ ΤΆ МиШи апй 1. Νγνίί, СБетюа1 Епдшеегтд Заепсе, 1971, 26, 3690377. В общем, зародыши кристаллов маленького размера требуются для эффективного контроля роста кристаллов в смеси. Зародыши кристаллов маленького размера можно получить грохочением, дроблением или тонким измельчением больших кристаллов, или микрокристаллизацией раствора. При дроблении или тонком измельчении кристаллов необходимо проявлять осторожность для того, чтобы избежать изменения кристалличности желательной кристаллической формы (т.е. превращение в аморфную или другую полиморфную форму).

Охлажденные кристаллизационные смеси можно фильтровать под вакуумом и отделенный твердый продукт промывать подходящим растворителем, таким как, например, холодный растворитель для перекристаллизации. После промывки продукт сушат продувкой азотом для получения требуемой кристаллической формы. Продукт можно анализировать подходящим спектроскопическим или аналитическим способом, включая, но не ограничиваясь, например, дифференциальную сканирующую калориметрию (О8С); рентгеновскую порошковую дифрактометрию (ΧΚΡΌ); и термогравиметрический анализ (ТОЛ) для того, чтобы убедиться в образовании кристаллической формы соединения. Полученную в результате кристаллическую форму можно получить в количестве, большем чем приблизительно 70% по весу выход после выделения, на основе веса соединения, первоначально применяемого в способе кристаллизации, и предпочтительно больше, чем приблизительно 90% по весу выход после выделения. Необязательно, продукт можно размалывать измельчением или пропусканием через грохот с отверстиями.

Особенности и преимущества настоящего изобретения будут более понятны специалистам в данной области техники при чтении следующего подробного описания. Должно быть ясно, что определенные особенности настоящего изобретения, которые для ясности описывают выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, можно также комбинировать для получения одного варианта осуществления. Кроме того, различные особенности настоящего изобретения, которые для краткости описывают в контексте одного варианта осуществления, можно также комбинировать так, чтобы образовать их субкомбинации. Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые не следует истолковывать как ограничивающие настоящее изобретение по объему или сущности до конкретных способов, описанных в них.

Определения, приведенные в настоящем изобретении, имеют преимущество по сравнению с определениями, приведенными в любом патенте, патентной заявке и/или опубликованной патентной заявке, введенной в настоящее изобретение с помощью ссылки. Все измерения имеют экспериментальную ошибку и находятся в пределах сущности настоящего изобретения.

Как применяют в настоящем изобретении, аморфная относится к твердой форме молекулы и/или иона, которая не является кристаллической. Аморфное твердое вещество не обладает определенной дифракционной рентгенограммой с четкими максимумами.

Как применяют в настоящем изобретении, термин практически чистая обозначает кристаллическую форму соединения (I), о которой упоминается, что она содержит по меньшей мере приблизительно 90% по весу на основе веса данной кристаллической формы. Термин по меньшей мере приблизительно 90% по весу, не предполагая ограничения применения теории эквивалентов до объема формулы изобретения, включает, но не ограничивается, например, приблизительно 90, приблизительно 91, приблизительно 92, приблизительно 93, приблизительно 94, приблизительно 95, приблизительно 96, приблизительно 97, приблизительно 98, приблизительно 99 и приблизительно 100% по весу, на основе веса упоминаемой кристаллической формы. Остаток кристаллической формы соединения (I) может содержать другую форму(ы) соединения (I) и/или реакционные примеси и/или производственные примеси, которые появляются, например, при получении кристаллической формы. Наличие реакционных примесей и/или производственных примесей можно определить аналитическими способами, известными в данной области техники, такими как, например, хроматография, спектроскопия ядерного магнитного резонанса, массспектроскопия и/или ИК-спектроскопия.

Примеры получения

Пример 1. Получение ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли (соединение (I)).

Синтетическая схема, применяемая для получения ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли изображена на схеме 1.

- 14 026425

Способ, показанный на схеме 1, описывают более подробно ниже.

1.1. Получение 4-хлор-6,7-димеаюксихинолина.

В колбу последовательно помещали 6,7-диметоксихинолин-4-ол (1 л, 10,0 кг) и ацетонитрил (64,0 л). Полученную в результате смесь нагревали до приблизительно 65°С и добавляли оксихлорид фосфора (РОС1₃, 50,0 кг). После добавления РОС1₃ температуру реакционной смеси повышали до приблизительно 80°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 9,0 ч), когда оставалось <2% исходного вещества (в процессе анализа с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [ВЭЖХ]). Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 10°С и затем быстро охлаждали в охлажденном растворе дихлорметана (ЭСМ, 238,0 кг), 30% ΝΗ₄ΟΗ (135,0 кг) и льде (440,0 кг). Полученную в результате смесь нагревали до приблизительно 14°С и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (40,0 кг) и концентрировали отгонкой в вакууме с удалением растворителя (приблизительно 190,0 кг). Метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 50,0 кг) добавляли к реакционной смеси, и смесь охлаждали до приблизительно 10°С, в процессе чего продукт кристаллизовался. Твердый остаток выделяли центрифугированием, промывали н-гептаном (20,0 кг) и сушили при приблизительно 40°С для получения заявленного в заголовке соединения (8,0 кг).

1.2. Получение 6,7-диметил-4-(4-нитрофенокси)хинолина.

В колбу последовательно помещали 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (8,0 кг), 4-нитрофенол (7,0 кг), 4диметиламинопиридин (0,9 кг), и 2,6-лутидин (40,0 кг). Содержимое колбы нагревали до приблизительно 147°С. После завершения реакции (<5% оставшегося исходного вещества, как определено в процессе ВЭЖХ анализа, приблизительно 20 ч), содержимое колбы охлаждали до приблизительно 25°С. Добавляли метанол (26,0 кг), с последующим добавлением карбоната калия (3,0 кг), растворенного в воде (50,0 кг). Содержимое колбы перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Полученный в результате твердый остаток фильтровали, промывали водой (67,0 кг) и сушили при 25°С в течение приблизительно 12 ч для получения заявленного в заголовке соединения (4,0 кг).

1.3. Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина Раствор, содержащий формиат калия (5,0 кг), муравьиную кислоту (3,0 кг) и воду (16,0 кг), добавляли к смеси 6,7-диметокси-4-(4-нитрофенокси)хинолина (4,0 кг), 10% палладия-на-угле (50% смоченный водой, 0,4 кг) в тетрагидрофуране (40,0 кг), которая была нагрета до приблизительно 60°С. Добавление осуществляли так, чтобы температура реакционной смеси сохранялась приблизительно равной 60°С. Когда реакцию считали завершенной, как определено, применяя в процессе ВЭЖХ анализ (<2% оставшегося исходного вещества, обычно 15 часов), содержимое колбы фильтровали. Фильтрат концентрировали отгонкой в вакууме при приблизительно 35°С до половины его первоначального объема, что приводило в результате к выпадению продукта. Продукт выделяли фильтрацией, промывали водой (12,0 кг) и сушили в вакууме при приблизительно 50°С для получения заявленного в заголовке соединения (3,0 кг; 97% ЛИС).

1.4. Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты.

Триэтиламин (8,0 кг) добавляли к охлажденному (приблизительно 4°С) раствору имеющейся в продаже циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (21, 10,0 кг) в ΤΗΡ (63,0 кг) с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Раствор перемешивали в течение приблизительно 30 мин и затем добавляли тионилхлорид (9,0 кг), поддерживая температуру смеси ниже 10°С. После завершения добавления добавляли раствор 4-фторанилина (9,0 кг) в ΤΗΡ (25,0 кг) с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 4 часов и затем разбавляли изопропилацетатом (87,0 кг). Данный раствор промывали последовательно водным гидроксидом натрия (2,0 кг, растворенные в 50,0 л воды), водой (40,0 л) и водным хлоридом натрия (10,0 кг, растворенные в

- 15 026425

40,0 л воды). Органический раствор концентрировали отгонкой в вакууме с последующим добавлением гептана, что приводило в результате к выпадению осадка. Твердый остаток выделяли центрифугированием и затем сушили при приблизительно 35°С в вакууме для получения заявленного в заголовке соединения. (10,0 кг).

1.5. Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.

Оксалилхлорид (1,0 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (2,0 кг) в смеси ТНР (11 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ΌΜΡ; 0,02 кг) при такой скорости, чтобы температура смеси не превышала 30°С. Данный раствор применяли в следующей стадии без дополнительной обработки.

1.6. Получение №(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил) циклопропан-1,1-дикарбоксамида.

Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил) циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (3,0 кг) и карбоната калия (4,0 кг) в ТНР (27,0 кг) и воде (13,0 кг) при такой скорости, чтобы температура смеси не превышала 30°С. После завершения реакции (обычно за 10 мин) добавляли воду (74,0 кг). Смесь перемешивали при 1530°С в течение приблизительно 10 ч, что приводило в результате к выпадению продукта. Продукт выделяли фильтрацией, промывали предварительно полученным раствором ТНР (11,0 кг) и воды (24,0 кг), и сушили при приблизительно 65°С в вакууме в течение приблизительно 12 ч для получения заявленного в заголовке соединения (свободное основание, 5,0 кг). Ή ЯМР (400 МГц, 6₆-ΌΜδΘ): δ 10,2 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,4 (с, 1Н), 4,0 (д, 6Н), 1,5 (с, 4Н). ЬС/Μδ: М+Н=502.

1.7. Получение (Ь)-малатной соли №(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида ((соединение (I)).

Раствор (Ь)-оксиянтарной кислоты (2,0 кг) в воде (2,0 кг) добавляли к раствору [4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты в форме свободного основания (1 5, 5,0 кг) в этаноле, поддерживая температуру смеси приблизительно равной 25°С. Затем добавляли уголь (0,5 кг) и оксид кремния, содержащий тиольные якорные группы, (0,1 кг), и полученную в результате смесь нагревали до приблизительно 78°С, при которых добавляли воду (6,0 кг). Затем реакционную смесь фильтровали с последующим добавлением изопропанола (38,0 кг), и охлаждали до приблизительно 25°С. Продукт выделяли фильтрацией и промывали изопропанолом (20,0 кг) и сушили при приблизительно 65°С для получения соединения (I) (5,0 кг).

Приммер 2. Получение кристаллического соединения (I), форма Ν-1.

Раствор получали добавлением тетрагидрофурана (12 мл/г веса ЬК (лимитирующий реагент); 1,20 л) и №(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида (100 г; 1,00 экв; 100,00 г) и (Ь)-оксиянтарной кислоты (1,2 экв. (молярные); 32,08 г) в 1 л реактор. Добавляли воду (0,5317 мл/г веса ЬК; 53,17 мл), и раствор нагревали до 60°С и выдерживали при данной температуре в течение одного часа до полного растворения твердых веществ. Раствор пропускали через Фильтр для тонкой очистки.

При 60°С добавляли ацетонитрил (12 мл/г веса ЬК; 1,20 л) в течение 8 ч. Раствор выдерживали при 60°С в течение 10 ч. Затем раствор охлаждали до 20°С и выдерживали в течение 1 ч. Твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрилом (12 мл/г веса ЬК; 1,20 л). Твердые вещества сушили при 60°С (25 мм рт.ст.) в течение 6 ч для получения соединения. (I), форма Ν-1 (108 г; 0,85 экв.; 108,00 г; 85,22% выход) в виде белого кристаллического твердого остатка.

Пример 3. Альтернативное получение кристаллического соединения (I), форма Ν-1.

Раствор получали с 190 мл тетрагидрофурана, 110 мл метилизобутилкетона и 29 мл воды. Затем 20 мл данного раствора переносили в желтый сосуд и затем насыщали добавлением (Ь) -малата Ν-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида до образования густой суспензии, и выдерживали в течение по меньшей мере 2 ч с перемешиванием при комнатной температуре. Твердые вещества удаляли фильтрацией через воронку Бюхнера, получая прозрачный насыщенный раствор.

Отдельно, получали порошковую смесь с известными количествами двух порций соединения (I): (1) 300 мг порции 1, которая содержала приблизительно 41% соединения (I), форма Ν-1 и 59% соединения (I), форма Ν-2 на основании анализа с помощью рамановской спектроскопии, и (2) 200 мг порции 2, которая имела ΧΡΚΌ рентгенограмму, аналогичную рентгенограмме соединения (I), форма Ν-2.

Порошковую смесь, содержащую соединение (I), форма Ν-1 и соединение (I), форма Ν-2, добавляли в насыщенный раствор и суспензию выдерживали с перемешиванием магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение 25 дней. Затем суспензию отбирали и фильтровали через воронку Бюхнера для получения 162 мг влажного остатка на фильтре. Влажный остаток сушили в вакуумной печи при 45°С для получения 128 мг кристаллического соединения (I) в Ν-1 форме.

Пример 4. Получение кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

4.1. Получение зародышей кристаллов кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

Раствор получали смешиванием 20 мл ацетона и 300 мг свободного основания Ν-(4-{[6,7- 16 026425 бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида в 25 мл пробирке с завинчивающейся крышкой. Затем 0,758 мл 0,79М исходного раствора (Ь)-оксиянтарной кислоты добавляли в пробирку с перемешиванием магнитной мешалкой. Затем раствор перемешивали в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Затем образец фильтровали с подсосом с помощью 0,45 мкс РТРЕ фильтровального картриджа и сушили в вакууме при температуре окружающей среды в течение ночи.

4.2. Получение кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

В колбу добавляли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (48 г; 1,00 экв. ; 48,00 г) и тетрагидрофуран (16,5 мл/г веса ЬК; 792,00 мл). Содержание воды доводили до 1% по весу воды. Раствор нагревали до 60°С. После растворения раствор пропускали через фильтр для тонкой очистки для получения первого раствора. В отдельной колбе (Ь)оксиянтарную кислоту (1,2 экв. (молярные); 15,40 г) растворяли в метилизобутилкетоне (10 мл/г веса ЬК; 480,00 мл) и тетрагидрофуране (1 мл/г веса ЬК; 48,00 мл). Затем 50 мл раствора (Ь)-оксиянтарной кислоты добавляли к первому раствору при 50°С. Добавляли зародыши кристаллов (1%, 480 мг), и раствор оксиянтарной кислоты добавляли при 50°С по каплям через капельную воронку (1,3 мл/мин (3 ч)). Суспензию выдерживали при 50°С в течение 18 ч и затем охлаждали до 25°С в течение 30 мин. Твердые вещества фильтровали и промывали 20% тетрагидрофуран/метилизобутилкетон (10У, 480 мл).

Твердые вещества сушили в вакууме при 60°С в течение 5 ч для получения соединения (I) (55,7 г; 0,92 экв.; 55,70 г; 91,56% выход) в виде грязно-белого кристаллического остатка.

Пример 5. Получение кристаллического соединения (III), форма Ν-1.

мл аликвоту соли (ПЬ)-оксиянтарной кислоты и ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, суспендированной в тетрагидрофуране (ТНР), нагревали до 60°С на горячей плитке в 1/16 унцевой пробирке. Затем добавляли по каплям тетрагидрофуран до получения практически прозрачного раствора. Пробирку закрывали, удаляли с горячей плиты и приводили в равновесие при комнатной температуре без перемешивания. Кристаллизацию наблюдали через несколько часов и раствор оставляли стоять в течение ночи для завершения кристаллизации. Несколько капель полученной в результате суспензии помещали на предметное стекло для микроскопического анализа.

Кристаллическое вещество состояло из большого количества вытянутых пластинок, размер которых доходил до 60 мкм в направлении наибольшего размера.

Альтернативное получение кристаллического соединения (III), форма Ν-1.

В колбу добавляли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид (15 г; 1,00 экв.; 15,00 г) и тетрагидрофуран (16,5 мл/г веса ЬК; 792,00 мл). Содержание воды доводили до 1% по весу воды. Раствор нагревали до 60°С. После растворения раствор пропускали через фильтр для тонкой очистки для получения первого раствора.

В отдельной колбе (ПЬ)-оксиянтарную кислоту (1,2 экв. (молярные); 4,53 г) растворяли в метилизобутилкетоне (8 мл/г веса ЬК; 120,00 мл) и тетрагидрофуране (1 мл/г веса ЬК; 15,00 мл). Затем 20 мл раствора добавляли к первому раствору при 50°С. Раствор оксиянтарной кислоты добавляли при 50°С по каплям через капельную воронку (1,3 мл/мин (3 ч)). Суспензию выдерживали при 50°С в течение 18 ч и затем охлаждали до 25°С в течение 30 мин. Твердые вещества фильтровали и промывали 20% ТНР/МТВК (10У, 150 мл). Твердые вещества сушили в вакууме при 60°С в течение 5 ч для получения соединения (III) (15,52 г; 86,68% выход) в виде не совсем белого твердого остатка.

Пример 6. Получение аморфного соединения (I).

Раствор получали с 5 г (Ь)-малата ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и 250 мл 1:1 (об.:об.) смеси метанола и дихлорметана. Мутный раствор фильтровали через 0,45-микронный фильтр для получения прозрачного желтоватого раствора. Раствор откачивали через наконечник для распылительной сушки при скорости 12,9 см³/мин и распыляли подачей газообразного азота при скорости 10,9 л/мин. Температуру входного отверстия циклона устанавливали на 65°С для сушки влажных капель. Собирали сухой аморфный порошок (1,5 г) (выход = 30%).

Примеры получения характеристик

I. ЯМР спектры в растворе диметилсульфоксида.

Σ.1, Соединение (I), форма Ν-1.

¹Н ЯМР (400 МГц, й₆-ЭМ8О) : δ 1,48 (с, 4Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 2,60-2,65 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 4,25-4,30 (дд, 1Н, 1=5, 8 Гц), 6,44 (д, 1Н, 1=5 Гц, 1Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н),

7,51 (с, 1Н), 7,63-7,68 (м, 2Н), 7,76-7,80 (м, 2Н), 8,46-8,49 (м, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н).

¹³С ЯМР (й₆-ЭМ8О) : 15,36, 31,55, 55,64, 55,67, 66,91, 99,03, 102,95, 107,66, 114,89, 115,07, 115,11,

121,17, 122,11, 122,32, 122,39, 135,15, 136,41, 146,25, 148,7, 149,28, 149,38, 152,54, 157,03, 159,42, 160,02, 168,07, 171,83, 174,68.

1.2. Соединение (I), форма Ν-2.

’Н ЯМР (400 МГц, й₆-ЭМ8О) : δ 1,48 (с, 4Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 2,60-2,65 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,96 (с,

- 17 026425

3Н), 4,25-4,30 (дд, 1Н, 1=5, 8 Гц), 6,44 (д, 1=5 Гц, 1Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н),

¹³С ЯМР (ά₆-ΌΜ8Θ) : 15,36, 31,55, 55,64, 55,67, 66,91, 99,03, 102,95, 107,66, 114,89, 115,07, 115,11,

I. 3. Соединение (III), форма Ν-1.

^!Н ЯМР (400 МГц, ά₆-ΌΜ8Θ) : δ 1,48 (с, 4Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 2,60-2,65 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 4,25-4,30 (дд, 1Н, 1=5, 8 Гц), 6,44 (д, 1=5 Гц, 1Н), 7,12-7,19 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н),

Характеристика твердых форм малата ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.

II. Исследования с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей (ΧΚΡΌ).

Порошковые (ΧΚΡΌ) рентгенограммы получали на Вгикег ΆΧ8 С2 ΟΛΌΌ8 дифрактометре, снабженном автоматическим ΧΥΖ координатным лазерным видеомикроскопом для автоматической ориентации образца и Н181аг 2-мерным площадным детектором. Применяемым источником радиоактивного излучения была медь (СиКа=1,5406 А), в котором напряжение устанавливали на 40 кВ и силу тока устанавливали на 40 мА, рентгеновская оптика состоит из одного СбЬе1 многослойного зеркала в сочетании с 0,3 мм коллиматором типа пинхол. Расходимость пучка, т.е. эффективный размер рентгеновского луча на образце, была равна приблизительно 4 мм. θ-θ непрерывный сканирующий режим применяли с расстоянием образец - детектор 20 см, которое давало эффективный 2Θ диапазон 3,2-29,8°. Образцы для проведения опытов при температурах окружающей среды (от приблизительно 18°С до приблизительно 25°С) получали в виде плоских образцов, применяя порошок, каким он был получен без измельчения. Приблизительно 1-2 мг образца слегка спрессовывали на предметном стекле для получения плоской поверхности. Обычно образец подвергают действию рентгеновских лучей в течение 120 с. Расходимость пучка (т.е. эффективный размер поверхности, на которую падают рентгеновские лучи, дает величину приблизительно равную 4 мм. Альтернативно, порошковые образцы помещают в герметизированные стеклянные капилляры с диаметром 1 мм или менее; капилляр вращают в процессе сбора данных при расстоянии образец-детектор 15 см. Данные получали для 3<2Θ<35° со временем воздействия на образец по меньшей мере 2000 с. Полученные в результате двухмерные дифракционные линии интегрировали для получения стандартной одномерной ΧΚΡΌ рентгенограммы с размером шага 0,02°2Θ в диапазоне 335°2Θ±0,2°2Θ. Программным обеспечением, применяемым для сбора данных, было ΟΆΌΌ8 для νΝΤ 4.1.16, и данные анализировали и представляли, применяя Όΐίδαο Ρ1ιΐ5 ЕУЛ ν 9.0.0.2 или ν 13.0.0.2.

П.1. Соединение (I), форма Ν-1.

Фиг. 1 показывает экспериментальную ΧΚΡΌ рентгенограмму кристаллического соединения (I), форма Ν-1, полученную при комнатной температуре (приблизительно 25°С). Перечень пиков показан в таблице 2 выше. 2Θ величины при 19,4, 21,5, 22,8, 25,1, и 27,6 (±0,2°20ц) являются подходящими для характеристики кристаллического соединения (I), форма Ν-1. Полный перечень пиков или их поднабор, может быть достаточным для характеристики кристаллического соединения (I), форма Ν-1.

11.2. Соединение (I), форма Ν-2.

Фиг. 8 показывает экспериментальную ΧΚΡΌ рентгенограмму кристаллического соединения (I), форма Ν-2, полученную при комнатной температуре (приблизительно 25°С). Перечень пиков показан в таблице 2 выше. 20 величины при 20,9 и 21,9 (±0,2°2Θ) являются подходящими для характеристики кристаллического соединения (I), форма Ν-2. Полный перечень пиков или их поднабор может быть достаточным для характеристики кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

II. 3 Соединение (III), форма Ν-1.

Фиг. 15 показывает экспериментальную и смоделированную ΧΚΡΌ рентгенограмму кристаллического соединения (III), форма Ν-1, полученные при 25°С, с применением вращающегося капиллярного образца. Перечень пиков показан в табл.2 выше. Полный перечень пиков или их поднабор может быть достаточным для характеристики кристаллического соединения (III), форма Ν-2.

П.4 Аморфное соединение (I).

Фиг. 22 показывает экспериментальную ΧΚΡΌ рентгенограмму аморфного соединения (I), полученную при комнатной температуре (приблизительно 25°С). Спектр характеризуется широким пиком и отсутствием узких пиков, что согласуется с аморфным веществом.

III. Монокристаллическое рентгеноструктурное исследование соединения (III), форма Ν-1.

Данные получали на Вгикег-№пш8 дифрактометре ί'.’ΛΌ4 серии. Параметры элементарной ячейки получали с помощью анализа методом наименьших квадратов экспериментальных показаний дифрактометра 25 отраженных сигналов под большим углом. Интенсивности измеряли, применяя СиКа излучение (λ=1,5418 А) при постоянной температуре с Θ-2Θ переменным способом сканирования и отбирали

- 18 026425 только для лоренцевых поляризационных факторов. Фоновый счет получали в крайних точках скана для половины времени скана. Альтернативно, данные для монокристалла получали на Вгикег-Хошну Карра ССЭ 2000 системе, применяя СиКа излучение (λ=1,5418 А). Индексирование и обработку данных об измеренных интенсивностях осуществляли с помощью НКЕ2000 пакета программ (ОШшоуукц Ζ. & Μίпог, V. (1997) ίη Масгото1еси1аг Стуу!а11одгарбу, ебу. Сайет, \ν.ί'.’. й & 8уее!, Κ.Μ. (Лсабетк, ^Υ), Уо1. 276, рр,307-326) в Собес! комплекте программ (Собес! Иа!а собесбоп апб ртосеуушд иуег 1п!егГасе: Собес!: Иа!а собесбоп уойуате, К. Ноой, йогину В.У., 1998). Альтернативно, данные для монокристалла получали на Вгикег-ΆΧδ ΑΡΕΧ2 ССИ системе, применяя СиКа излучение (λ=1,5418 А). Индексирование и обработку данных об измеренных интенсивностях осуществляли с помощью АРЕХ2 пакета программ/комплекта программ (АРЕХ2 Иа!а собесбоп апб ртосеуушд иуег ш!егГасе: ΑΡΕΧ2 Иуег Мапиа1, ν1.27). Когда показано, кристаллы охлаждали в холодном потоке ОхГогб криосистеме (ОхГогб Сгуоууу!ету Сгуоубеат соо1ег: I. Соу1ег и Α.Μ. О1а/ег, I. Арр1. Сгуу!., 1986, 19, 105) в процессе получения данных.

Структуры разрешали прямыми способами и уточняли на основе наблюдаемых отраженных сигналов, применяя или 8ΌΡ пакет программ (8ΌΡ, пакет программ для определения структуры, ЕпгаГ-Хошиу, Вобет1а КУ 11716. коэффициенты рассеяния, включая Г¹ и Г , в 8ΌΡ программе брали из международных кристаллографических таблиц, Купосб Ргеуу, ВитшдЬат, ЕпЦапб, 197 4; том IV, таблицы 2.2А и 2.3.1) с незначительными локальными модификациями или кристаллографический пакет программ ΜΑΧυ8 (таXиу уо1ибоп апб гейпетеп! уойуате уш!е: 8. Маскау, С.1. Обтоге, С. Еб\уагбу, М. Тгетаупе, N. 8!еуай, К. 8Ьапк1апб. таXиу: компьютерная программа для разрешения и уточнения кристаллических структур по данным дифракции) или 8ΗΕΌΧΤΕ (ΑΡΕΧ2 Иа!а собесбоп апб ртосеуушд иуег ш!егГасе: ΑΡΕΧ2 иуег Μаηиа1, ν1.27).

Полученные параметры решетки атомного кристалла (координаты и температурные факторы) уточняли с помощью полноматричного способа наименьших квадратов. Минимизированная функция при уточнении представляла собой Е„(|Р_о|-|Р_с|)². К определяют как Е||Ро|-|Рс||/Е|Ро|, тогда как Κν=[Σν(|Ρ0||Рс|)²/Е„|Ро|²]^1/2, в которых ν представляет собой подходящую весовую функцию на основе ошибок в наблюдаемых интенсивностях. Топограммы сравнения исследовали на всех стадиях уточнения. Атомы водорода вводили в теоретические позиции с изотропными температурными факторами, но параметры атомов водорода не изменяли.

Гибрид смоделированные порошковые рентгенограммы получали, как описано в литературе (Υίη.

8.; 8саппде, Κ.Ρ.; ^^Μа^сο, ί.; Оа1е11а, Μ. апб Ооидои!ау, ΙΖ., Лтепсап Рбагтасеийса1 Кеу1еу, 2003, 6,2, 80). Параметры ячейки при комнатной температуре получали проведением уточнения параметров ячейки, применяя Се11Кейпе.х1у программу. Вводимые в программу данные включают 2-тета положения приблизительно 10 отраженных сигналов, полученных из экспериментальной порошковой рентгенограммы при комнатной температуре; соответствующие индексы Миллера, Ьк1, оценивали на основе данных монокристалла, полученных при низкой температуре. Новую (гибридную) ΧΚΡΌ рассчитывали (с помощью одной из двух компьютерных программ, ΑΕ.χ или Ьабтсе^еу) вставкой молекулярной структуры, полученной при низкой температуре, в ячейку при комнатной температуре на первой стадии способа. Молекулы вставляли способом, который сохранял размер и форму молекулы и положение молекул относительно исходного положения ячейки, но позволял увеличиваться межмолекулярным расстояниям с ячейкой.

Монокристалл с размерами 40x30x10 мкм выбирали из суспензии кристаллов, описанной в примере 5, для монокристаллического дифракционного анализа. Отобранный кристалл прикрепляли к тонкому стекловолокну с небольшим количеством неплотной смазки и помещали при комнатной температуре на Вгикег ЛреxII монокристальный дифрактометр, снабженный вращающимся медным анодом.

Кристаллическое соединение (III), форма N-1 характеризовали параметрами элементарной ячейки, приблизительно равными параметрам, приведенным в табл.4. Параметры элементарной ячейки измеряли при температуре, приблизительно равной 25°С.

Таблица 4 а=14,б0 А

Ь=5,20 А с=39,09 А α=90,0 ° β=90,4°

- 19 026425

Разрешение и уточнение структуры раствора были стандартными в моноклинной пространственной группе, Ρ2ι/η, с четырьмя молекулами в элементарной ячейке. Структура содержит катионы Ш(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, протонированные по хинолиновому атому азота, и однократно ионизированные анионы оксиянтарной кислоты, в 1: 1 отношении. Кроме того, кристалл содержал 1: 1 отношение ионов (Ь)-оксиянтарной кислоты к ионам (О)-оксиянтарной кислоты. Относительные атомные координаты в таблице 5 для соединения (III), форма N-1 рассчитывали при температуре, приблизительно равной 25°С.

На основе монокристаллических данных рентгеновского анализа кристаллическое соединение (III), форма N-1 можно характеризовать смоделированной порошковой рентгенограммой (ΧΡΡΌ) в основном в соответствии со смоделированной рентгенограммой, показанной на фигуре 15, и/или наблюдаемой порошковой рентгенограммой ΧΡΡΌ, в основном в соответствии с экспериментальной рентгенограммой, показанной на фиг. 15.

Таблица 5. Относительные атомные координаты для соединения (III), форма N-1, рассчитанные при температуре, приблизительно равной 25°С

Атом	X	Υ	Ζ	Атом	X	Υ	Ζ
01	0,30601	-0,52166	0,22875	С40	0,25712	-0,35516	0,17574
02	0,29518	0,12504	0,09391	С41	0,63543	0,13842	0,29041
03	0,19041	-0,53232	0,18147	С42	0,22703	0,46640	0,06306
РБ	-0,07307	2,12170	-0,08311	С43	0,34559	1,01717	-0,10021
06	0,18186	1,20500	-0,03241	С44	0,39312	1,20834	-0,08137
07	0,57137	0,22739	0,23473	С45	0,48224	0,32340	0,15059
08	0,58700	-0,17911	0,24998	046	0,77400	0,04784	0,34652
09	0,41742	0,76377	-0,04319	С47	0,79349	0,09920	0,31966
N10	0,28649	0,82210	-0,01420	ню	0,22646	0,91057	-0,01479
011	0,87391	0,22086	0,31241	Н16	0,24790	1,42164	-0,10317

N12	0,46887	0,17029	0,17613	Н19	-0,04176	1, 82973	-0,03893
С13	0,29647	0,64836	0,01247	Н20	0,16347	1,73025	-0,13083
С14	0,31416	1,08187	-0,06304	И22	0,43179	-0,17902	0,22447
С15	0,33900	-0,02207	0,14761	Н23	0,17093	0,73524	0,03244
N16	0,20651	1,40640	-0,08267	Н27	0,21953	-0,24212	0,12962
С17	0,40079	-0,01723	0,17602	Н29	0,07954	1,50390	-0,03492
С13	0,29743	0,29956	0,06604	НЗО	0,04671	2,05317	-0,13354
С19	0,00418	1,80556	-0,05630	.НЗЗ	0,41851	0,16255	0,04395
С20	0,11925	1,73626	-0,11097	Н34	0,43433	0,41859	0,10106
С21	0,22556	1,24019	-0,05791	НЗЗ	0,41440	0,45648	-0,00227
С22	0,39150	-0,17467	0,20389	Н41	0,61062	0,02238	0,31086
С23	0,22553	О,63870	0,03619	Н42	0,17752	0,45794	0,07911
024	0,62714	0,39565	0,29760	Н45	0,53033	0,44239	0,15049
С25	0,34591	0,37438	-0,03961	Н31а	О,76754	0,12071	0,26693
С26	0,36467	-0,51389	0,25773	Н31Ь	0,74726	-0,15247	0,28137
С27	0,26562	-0,20277	0,14359	Н43а	0,30237	1,06909	-0,12187
С28	0,35380	0,15272	0,12054	Н43Ь	0,36868	0,85693	-0,10836
С29	0,07365	1,60604	-0,05443	Н44а	0,45563	1,18725	-0,07495
СЗО	0,04897	1,92890	-0,11212	Н44Ь	0,33932	1,39942	-0,03346
С31	0,73841	0,04517	0,28641	Н26а	0,35958	-0,37184	0,27147
С32	0,32089	-0,35160	0,20385	Н26Ь	0,42813	-0,55605	0,25348
сзз	0,36641	0,29052	0,04302	И26С	0,34954	-0,66814	0,27571
С34	0,42453	0,32272	0,12143	Н35а	0,08189	-0,39941	0,15398
С35	0,11723	-0,54030	0,15742	Н35Ь	0,06671	-0,68838	0,16269
С36	0,12933	1,59042	-0,08228	Н35С	0,13276	-0,61095	0,13323
С37	-0,00344	1, 93494	-0,08547	НИ	0,8В335	0,21926	0,28968
СЗЗ	0,36439	0,47245	0,01536	Н12	0,50720	0,16494	0,19477
С39	0,59040	0,05797	0,25625	Н24	0,61522	0,45898	0,27789

- 20 026425

IV. Твердофазный ядерный магнитный резонанс (δδΝΜΚ).

Все твердофазные С-13 ЯМР измерения осуществляли на Вгикег ΌδΧ-400, 400 МГц ЯМР спектрометре. Спектры высокого разрешения получали, применяя развязку от протонов высокой мощности и ТРРМ импульсный режим и поперечную поляризации с быстро изменяющейся амплитудой (КАМР-СР) с вращением образца под магическим углом (ΜΑδ) при приблизительно 12 кГц (А.Е. Веиией е1 а1., 1. СЬет. Ркуз., 1995, 103, 6951), (С. МеЩ X. Ап и δ.Ο. διιιιΐΐι 1. Мадп. Резои. А,. 1994, 110, 219-227). Приблизительно 70 мг образца, упакованного в циркониевый ротор с емкостью, применяли в каждом эксперименте. Химические сдвиги (5) приводили относительно внешнего стандарта - адамантана, причем высокочастотный резонанс устанавливали на 38,56 ррт (А.Ь. Еаг1 апй Э.Е Vапάе^Ηай, 1. Мадп. Резон. 1982, 48, 35-54).

ΐν.1. Соединение (I), форма Ν-1.

Твердофазный ¹³С ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-1 показан на фиг. 2. Полный перечень пиков или его подгруппа могут быть достаточными для характеристики кристаллического соединения (I), форма Ν-1.

δδ ¹³С ЯМР пики: 18,1, 20,6, 26,0, 42,9, 44,5, 54,4, 55,4, 56,1, 70,4, 99,4, 100,1, 100,6, 114,4, 114,9,

115.8, 119,6, 120,1, 121,6, 123,2, 124,1, 136,4, 138,6, 140,6, 145,4, 150,1, 150,9, 156,2, 157,4, 159,4, 164,9, 167,1, 170,8, 175,7 и 182,1 ррт, ±0,2 ррт.

Фиг. 3 показывает твердофазный ¹⁵Ν ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-1. Спектр показывает пики при 118,6, 119,6, 120,7, 134,8, 167,1, 176,0 и 180 ррт, ±0,2 ррт. Полный перечень пиков или его подгруппа могут быть достаточными для характеристики кристаллического соединения (I), форма Ν-1.

Фиг. 4 показывает твердофазный ¹⁹Р ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-1. Спектр показывает пики при -121,6, -120,8 и -118,0 ррт, ±0,2 ррт.

!ν.2. Соединение (I), форма Ν-2.

Твердофазный ¹³С ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-2 показан на фигуре 9. Полный перечень пиков или его подгруппа, могут быть достаточными для характеристики кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

δδ ¹³С ЯМР пики: 20,5, 21,8, 23,0, 25,9, 26,4, 38,0, 41,7, 54,7, 55,8, 56,2, 56,6, 69,7, 99,4, 100,0, 100,4,

100.8, 102,3, 114,5, 115,5, 116,7, 119,0, 120,2, 121,1, 121,2, 122,1, 122,9, 124,5, 136,0, 137,3, 138, 1, 138,9, 139,5, 140,2, 144,9, 145,7, 146,1, 150,7, 156,7, 157,7, 159,6, 159,7, 165,1, 167,0, 168,0, 171,5, 177,3, 179,3, 180,0, и 180,3 ззь, ±0,2 ррт.

Фиг. 10 показывает твердофазный ¹⁵Ν ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-2. Спектр показывает пики при 118,5, 120,8, 135,1, 167,3 и 180,1 ррт, ±0,2 ррт.

Полный перечень пиков или его подгруппа могут быть достаточными для характеристики кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

Фиг. 11 показывает твердофазный ¹⁹Р ЯМР спектр кристаллического соединения (I), форма Ν-2. Спектр показывает пики при -121,0 и -119,1 ррт, ±0,2 ррт. Данные пики, отдельно или вместе, могут быть достаточными для характеристики кристаллического соединения (I), форма Ν-2.

Γν.3. Соединение (III), форма Ν-1.

Твердофазный ¹³С ЯМР спектр кристаллического соединения (III), форма Ν-1 показан на фигуре 16. Полный перечень пиков или его подгруппа могут быть достаточными для характеристики кристаллического соединения (III), форма Ν-1.

δδ ¹³С ЯМР пики: 20,8, 26,2, 44,8, 55,7, 70,7, 100,4, 101,0, 114,7, 115,2, 116,0, 119,7, 120,4, 121,6,

124.4, 136,9, 138,9, 141,1, 145,7, 150,3, 156,5, 157,6, 159,6, 165,2, 167,4, 171,2, 176,3 и 182,1 ррт, ±0,2 ррт.

Фиг. 17 показывает твердофазный ¹⁵Ν ЯМР спектр кристаллического соединения (III), форма Ν-1.

Спектр показывает пики при 119,6, 134,7 и 175,5 ррт, ±0,2 ррт. Полный перечень пиков или его подгруппа могут быть достаточными для характеристики кристаллического соединения (III), форма Ν-1.

Фиг. 18 показывает твердофазный ¹⁹Р ЯМР спектр кристаллического соединения (III), форма Ν-1. Спектр показывает пики при -120,5 ррт, ±0,2 ррт.

!ν.4. Соединение (I), аморфное.

Фиг. 23 показывает твердофазный ¹³С ЯМР спектр аморфного соединения (I). Полный перечень пиков или его подгруппа могут быть достаточными для характеристики аморфного соединения (I).

δδ ¹³С ЯМР пики (ррт): 12,2, 17,8, 20,3, 21,8, 27,2, 33,8, 41,7, 56,9, 69,9, 99,9, 102,2, 115,6, 122,2,

134.4, 137,8, 142,9, 149,1, 150,9, 157,3, 159,7, 167,0, 171,7, 173,1, 177,4 и 179,5 ррт, ±0,2 ррт.

Фиг. 24 показывает твердофазный ¹⁵Ν ЯМР спектр аморфного соединения (I). Спектр показывает пики при 120,8, 131,8, 174,7 и 178,3 ррт, ±0,2 ррт. Полный перечень пиков или его подгруппа могут быть достаточными для характеристики аморфного соединения (I).

Фиг. 25 показывает твердофазный ¹⁹Р ЯМР спектр аморфного соединения (I). Спектр показывает пики при -118,9 ррт, ±0,2 ррт.

V. Измерение термических характеристик.

Термический гравиметрический анализ (ТСА).

- 21 026425

ТОА измерения осуществляли на ТА Тплбитейз™ модели 0500 или 2950, применяя схему с открытым тигелем. Образец (приблизительно 10-30 мг) помещали в предварительно тарированный платиновый тигель. Вес образца точно измеряли и значения записывали до тысячных миллиграмма с помощью устройства для измерения. Термопечь продували газообразным азотом при 100 мл/мин. Данные регистрировали в диапазоне температур от комнатной температуры до 300°С при скорости нагревания 10°С/мин.

Анализ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ΌδΟ).

О8С измерения осуществляли в ТА ПиЛгитепЮ™ модели 02000. 01000 или 2920, применяя схему с открытым тиглем. Образец (приблизительно 2-6 мг) взвешивали в алюминиевом тигле и записывали точное значение до сотых миллиграмма и переносили в ΌδΟ Прибор продували газообразным азотом при 50 мл/мин. Данные регистрировали в диапазоне температур от комнатной температуры до 300°С при скорости нагревания 10°С/мин. Построение графика осуществляли с помощью эндотермических пиков, направленных вниз.

У.1. Соединение (I), форма Ν-1.

Фиг. 5 показывает ТОА термограмму для кристаллического соединения (I), форма Ν-1, которая показывает потерю веса, приблизительно равную 0,4% по весу при температуре 170°С.

Фиг. 6 показывает ЭЗС термограмму кристаллического соединения (I), форма Ν-1, которая показывает температуру плавления, приблизительно равную 187°С.

У.2. Соединение (I), форма Ν-2.

Фиг. 12 показывает ТОА термограмму для кристаллического соединения (I), форма Ν-2, которая показывает потерю веса, приблизительно равную 0,1% по весу при температуре 170°С.

Фиг. 13 показывает ЭЗС термограмму кристаллического соединения (I), форма Ν-2, которая показывает температуру плавления, приблизительно равную 186°С.

У.3. Соединение (III), форма Ν-1.

Фиг. 19 показывает ТОА термограмму для кристаллического соединения (III), форма Ν-1, которая показывает потерю веса, приблизительно равную 0,2% по весу при температуре 170°С.

Фиг. 20 показывает Όδί'.' термограмму кристаллического соединения (III), форма Ν-1, которая показывает температуру плавления, приблизительно равную 186°С.

V. 2. Соединение (I), аморфное.

Фиг. 26 показывает Όδί'.' для кристаллического соединения (I).

VI. Измерения изотерм водяного пара.

Изотермы поглощения влаги получали в νΠ 8ОА-100 5>утте1пс газоанализаторе, применяя приблизительно 10 мг образца. Образец сушили при 60°С до получения скорости потери веса 0,0005% по весу/мин в течение 10 минут. Образцы испытывали при 25°С и 3 или 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85 и 95% КН. Равновесия при каждой КН достигали при достижении скорости 0,0003% по весу/мин в течение 35 минут или максимум 600 мин.

νΣ.1. Соединение (I), форма Ν-1.

Фиг. 7 показывает изотерму поглощения водяного пара кристаллическим соединением (I), форма Ν1.

νΐ2. Соединение (I), форма Ν-1.

Фиг. 14 показывает изотерму поглощения водяного пара кристаллическим соединением (I), форма

Ν-2.

νΣ.3. Соединение (III), форма Ν-1.

Фиг. 21 показывает изотерму поглощения водяного пара кристаллическим соединением (III), форма

Ν-1.

νΐ4. Соединение (I), аморфное.

Фиг. 27 показывает изотерму поглощения водяного пара аморфным соединением (I).

Вышеизложенная сущность изобретения описана довольно подробно посредством иллюстраций и примеров, с целью ясности и понимания. Настоящее изобретение описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты осуществления и способы. Однако должно быть ясно, что многие изменения и модификации можно осуществлять, оставаясь в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники ясно, что изменения и модификации можно осуществлять на практике в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, должно быть ясно, что предполагается, что вышеуказанное описание является иллюстративным и неограничивающим. Следовательно, объем настоящего изобретения должен определяться не ссылкой на вышеуказанное описание, но должен, вместо этого, определяться со ссылкой на следующую прилагаемую формулу изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, по отношению к которым данная формула изобретения является правомочной.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая (Ь)-малатная соль ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4- 22 026425 фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.
2. Кристаллическая (Ь)-малатная соль ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида по п.1, где указанная соль находится в кристаллической форме N-2, которая характеризуется по крайней мере одним из следующих:

(ί) твердофазным ¹³С ЯМР спектром с четырьмя или более пиками, выбранными из 23,0, 25,9, 38,0,

41,7, 69,7, 102,0, 122,5, 177,3, 179,3, 180,0 и 180,3, ±0,2 ррт;

(ίί) порошковой рентгенограммой (СиКа λ=1,5418 А), содержащей 2Θ величины при 20,9±0,2°2θ и 21,9±0,2°2Θ, и две или более 2Θ величины, выбранные из 6,4±0,2°2Θ, 9,1±0,2°2Θ, 12,0±0,2°2Θ, 12,8±0,2, 13,7±0,2, 17,1±0,2, 22,6+0,2, 23,7±0,2, в которой измерение кристаллической формы осуществляли при комнатной температуре; и/или (ίίί) порошковой рентгенограммой (ΧΚΡΌ) в основном в соответствии с рентгенограммой, показанной на фиг. 8.
3. Кристаллическая (Ь)-малатная соль ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида по п.1 или 2, которая содержит минимум 90 вес.% формы N-2 в расчете на вес соли.
4. Кристаллическая (Ь)-малатная соль ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида по п.1, где указанная соль находится в кристаллической форме N-1, которая характеризуется по крайней мере одним из следующих:

(ί) твердофазным ¹³С ЯМР спектром с четырьмя или более пиками, выбранными из 18.1, 42.9, 44.5,

70.4, 123.2, 156.2, 170.8, 175.7 и 182.1, ±0.2 ррт;

(ίί) порошковой рентгенограммой (СиКа λ=1,5418 А), содержащей четыре или более 2Θ величины, выбранные из 12.8±0.2°2Θ, 13.5±0.2°2Θ, 16.9±0.2°2Θ, 19.4±0.2°2Θ, 21.5±0.2°2Θ, 22.8±0.2°2Θ, 25.1±0.2°2Θ, 27.6±0.2°2Θ, В которой измерение кристаллической формы осуществляли при комнатной температуре; и/или (ίίί) порошковой рентгенограммой (ΧΚΡΌ) в основном в соответствии с рентгенограммой, показанной на фиг. 1.
5. Кристаллическая (Ь)-малатная соль ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида по п.4, которая содержит минимум 90 вес.% формы N-1 в расчете на вес соли.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую (Ь)-малатную соль N-^-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида согласно одному из пп.1-5; и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
7. Применение кристаллической (Ь)-малатной соли ^{4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида согласно одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения рака.
8. Применение кристаллической (Ь)-малатной соли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида согласно одному из пп.1-5 в терапии для лечения рака.
9. Применение кристаллической (Ь)-малатной соли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида согласно одному из пп.1-5 в качестве лекарственного средства для лечения рака щитовидной железы у субъекта.
10. Применение кристаллической (Ь)-малатной соли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида согласно одному из пп.1-5 в качестве лекарственного средства для лечения глиобластомы у субъекта.
11. Способ получения (Ь)-малатной соли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида включающий стадии:

(а) получения соединения путем восстановления соединения

- 23 026425 с соединением с образованием соединения (Ь) взаимодействия соединения (с) взаимодействия раствора Ь-малатной кислоты в воде с раствором соединения в этаноле при температуре приблизительно 78°С, добавления воды в реакционную смесь с последующим фильтрованием и охлаждением полученной смеси, добавлением изопропанола к фильтрату и выделением (Ь)-малатной соли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил) циклопропан-1,1-дикарбоксамида путем фильтрования.
12. Способ по п.11, дополнительно включающий стадию получения соединения .,N02 путем взаимодействия соединения с соединением
13. Способ по п.12, дополнительно включающий стадию получения соединения путем взаимодействия соединения с РОСТ.
14. Способ получения (Ь)-малатной соли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№- 24 026425 (4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида включающий стадии:

(а) получения соединения путем взаимодействия соединения с РОС1з;

(Ь) получения соединения путем взаимодействия соединения с соединением (с) получения соединения путем восстановления соединения и

(ά) получения соединения Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил) циклопропан-1,1-дикарбоксамида путем взаимодействия соединения с соединением

- 25 026425 и

(е) получения (Ь)-малатной соли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида путем взаимодействия раствора (Ь)-малатной кислоты в воде с раствором соединения в этаноле при температуре приблизительно 78°С, добавления воды в реакционную смесь с последующим фильтрованием и охлаждением полученной смеси, добавлением изопропанола к фильтрату и выделением (Ь)-малатной соли ^(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил) циклопропан-1,1-дикарбоксамида путем фильтрования.