CZ2003486A3

CZ2003486A3 - Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ2003486A3
Application number: CZ2003486A
Authority: CZ
Inventors: Laurent Francois Andre Hennequin; Patrick Ple; Christine Marie Paul Lambert
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-08-21
Filing date: 2001-08-15
Publication date: 2003-05-14
Also published as: MXPA03001332A; NO326515B1; AU7860901A; IL154131A0; BR0113358A; CA2419301C; AR033560A1; EP1313727A1; IL154131A; SK2142003A3; CA2419301A1; PL360591A1; RU2267489C2; US20040034046A1; AU2001278609B2; EE05387B1; KR100821446B1; PL202812B1; NZ523702A; US7115615B2

Description

Chinazolinové deriváty, způsob j prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují protinádorovou účinnost a jsou proto užitečné ve způsobech léčby lidského nebo zvířecího těla. Vynález se dále týká způsobů přípravy uvedených chinazolinových derivátů, farmaceutických prostředků, které je. obsahují a jejich použití v terapeutických metodách, například při přípravě léčiv pro použití nebo prevenci k léčbě pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

Dosavadní stav techniky.

Řada běžných léčebných režimů chorob buněčné proliferace, jako je psoriáza a rakovina využívá sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Takové sloučeniny jsou toxické vůči buňkám

- -----cbecně, ale je j i ch t ox i cký ú č i n e k - n a r y chl e s e dě1í c í buň kv,-----------jako jsou nádorové buňky může být příznivý. Alternativní přístup k protirakovinovým činidlům, které působí jiným mechanismem než je inhibice syntézy DNA má potenciál, projevující se zvýšenou selektivitou působení.

V minulých letech bylo objeveno, že buňka se může stát rakovinnou cestou transformace části své DNA na onkogen, tj. gen, který po aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986,. 1, 91) . Některé takové onkogeny zvyšují produkci peptidů, které jsou receptory pro růstové faktory. Aktivace komplexu receptorů růstového faktoru následně vede ke zvýšení buněčné proliferace. Je známo, například, že některé onkogeny kódují tyrosinkinázové enzymy a že některé receptory růstového faktoru jsou také tyrosinkiná• ·· · zové enzymy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen a kol., Ann. Reports in Med, Chem., 1989, kapitola 13). Bylo identifikováno, že první skupina tyrosinkinázy vzniká z virálních onkogenů, například pp60^v_Src tyrosinkinázy (jinak známé jako v-Src) a odpovídajících tyrosinkináz v normálních buňkách, například pp60^c_Src tyrosinkinázy (jinak známé jako c-Src).

Receptory tyrosinkináz jsou důležité při přenosu biochemických signálů, které iniciují buněčnou replikaci. Tyto velké enzymy, které pokrývají buněčnou membránu a které vykazují extracelulární vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF) a intracelulární část, která působí jako kináza na fosforylátové tyrosinové aminokyseliny v proteinech a tak ovlivňují buněčnou proliferaci. Jsou známé různé třídy receptorů tyrosinkináz (Wilks, Advanced in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) založené na rodinách růstových faktorů, které se váží k různým receptorúm tyrosinkináz. Klasifikace zahrnuje třídu I receptorů tyrosikináz, zahrnující rodinu EFG receptorů tyrosinkináz, jako jsou EGF, TGFa, Neu a erbB receptory, třídu II receptorů tyrosinkináz, zahrnující “irTžúrinóvoYYodinu receptorů tyrosinkináz, jako je inzulín a receptory IGFI a inzulínu příbuzné receptory (IRR) a třídu III receptorů tyrosinkináz, zahrnující rodinu růstového faktor odvozeného od destiček (PDGF), jako jsou PDGFa, PDGF3 a receptory kolonií stimulující faktor 1 (CSF1) .

Je také známé, že některé tyrosinkinázy patří do třídy nereceptorových tyrosinkináz, které jsou umístěny intracelulárně a které jsou zahrnuty při přenosu biochemických signálů, jako jsou ty, které ovlivňují motilitu nádorových buněk, roztroušení a invazivnost a následný metastázový růst nádoru (Ullrich a kol., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen a kol., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell a kol., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen a kol., Oncogene, 1993,

8, 2025-2031, Courtneidge a kol., Semin. Cancer. Biol., 1994, • · · ·

5, 239-246, Lauffenburger a kol., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks a kol., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons a kol., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown a kol., Bichimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 a Schlaepfer a kol., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-437). Jsou známé různé třídy nereceptorových tyrosinkináz, zahrnující rodinu Src, jako Src, Lyn a Yes tyrosinkinázy, rodinu Abl, jako je Abl a Arg a rodinu Jak, jako Jak 1 a Tyk 2.

Je známo, že že nereceptorové tyrosinkinázy rodiny Src jsou značně regulovány v normálních buňkách a v nepřítomnosti extracelulárních stimulů jsou udržovány v inaktivní konformaci. Nicméně, některé členy Src rodiny, například c-Src tyrosinkináza,. jsou často významně aktivovány (ve srovnání s normálními buněčnými úrovněmi) u obvyklých rakovin u lidí, , jako jsou gastrointestinální rakovina, například rakovina tlustého střeva, rakovina konečníku a, žaludku (Cartwright a kol, Proč. Nati. Acad. Sci, USA, 1990, 87, 558-562 a Mao a kol., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090), a rakovina prsu (Muthuswamy a kol., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810).

Nereceptorové tyrosinkinázy rodiny Src se také nacházej i........--v jiných rakovinách u lidí, jako je například rakovina nemalých plicních buněk (NSCLC), zahrnující adenokarcinomy a rakovinu plochých buněk plic (Mazurenko a kol., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7), rakovinu močového měchýře (Fanning a kol., Cancer Reasearch, 1992, 51,. 1457-62), rakovinu jícnu (Jankowski a kol., Gut, 1992, 33, 1033-8), rakovinu prostaty, rakovinu vaječníků (Wiener a kol., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70) a rakovinu slinivky (Lutz a kol., Biochem and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8).

S testováním dalších lidských tkání na nereceptorové tyrosinkinázy rodiny Src lze očekávat rozšíření na jiné typy rakovin.

• · *>«

Je dále známo, že převážná úloha c-Src nereceptorové tyrosinkinázy spočívá v regulaci uskupení fokálních adhezních komplexů interakcí s řadou cytoplazmatických proteinů, zahrnující například fokální adhezní kinázu a paxillin. Dále, c-Src se váže k signalizačním cestám, které regulují působení aktinového cytoskeletonu, který usnadňuje buněčnou motilitu. Podobně, důležitou úlohu hrají nereceptorové tyrosinkinázy cSrc, c-Yes a c-Fyn při signalizaci zprostředkované integrinem a při přerušení spojení buňka-buňka závislé na cadherinu (Owens a kol., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 a Klinghoffer a kol., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471). Buněčná motilita je nezbytně vyžadována pro lokalizované nádory k postupu přes stadia rozšíření do krevního řečiště, invazi dalších tkání a iniciaci metastázového nádorového růstu. Například: expanze nádoru tlustého střeva z lokalizovaných míst do invazivní metastázové fáze může být korelována s aktivitou c-Src nereceptorové tyrosikinázy (Brunton a kol., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham a kol., EMBO J, 1998, 17, 81-92 a Verbeek a kol., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531537).

--------Bylo—pozorováno,—že inhrLbitor takových nereceptorových tyrosinkináz bude cenný jako selektivní inhibitor motility nádorových buněk a jako selektivní inhibitor rozšíření a invazí savčích rakovinových buněk, vedoucí k inhibici metastázového nádorového růstu. Zejména inhibitor takových nereceptorových tyrosinkináz bude cenným jako anti-invazivní činidlo pro použití při omezení a/nebo léčbě pevných nádorů.

S překvapením jsme nyní objevili, že určité chinazolinové deriváty vykazují silnou protinádorovou účinnost. Aniž bychom chtěli naznačit, že sloučeniny popisované v předkládaném vynálezu vykazují farmaceutickou účinnost pouze schopností působit na tento jediný biologický postup, má se za to, že sloučeniny podle vynálezu poskytují protirakovinový účinek cestou inhibice jedné nebo více nereceptorové k tyrosinu • · • · · ·

specifické proteinové tyrosinkinázy, které jsou zahrnuty ve stupních přenosu signálu, které vedou k invazivnosti a migrační schopnosti metastázoVých nádorových buněk. Zejména se má za to, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu poskytují protirakovinový účinek cestou inhibice Src rodiny nereceptorových tyrosinkináz, například inhibicí jedné nebo více c-Src, c-Yes a c-Fyn.

Je také známo, že c-Src nereceptorvý kinázový enzym je zahrnut do regulace resorpce kostí řízené osteoklasty (Soriano a kol., Cell, 1991, 64, 693-702; Boyce a kol., J. Clin.

Invest,., 1992, 90, 1622-1627; Yoneda a kol., J. Clin. Invest., 1993, 91, 2791-2795 a Missbach a kol., Bone, 1999, 24, 43749). Inhibitor c-Src nereceptorové kinázy je proto cenným při prevenci a léčbě chorob kostí, jako' je osteoporóza, Pagetova nemoc, metastázové nemoci kostí a hyperkalcinémie indukovaná nádorem.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné k inhibicí neřízené buněčné proliferace, která vzniká při různých ňemaligních' chorobách, jako jsou zánětlivé nemoci (například.revmatická artritida a zánětlivé nemoci střev), f íbrotičké nemoci (například hepatická cirhóza, plicní fibróza), glomerulonefritida, násobná skleróza, psoriáza, přecitlivělost kůže, nemoci krevních cév (například ateroskleróza nebo restenóza), alergické astma, diabet závislý na inzulínu, diabetická retinopatie a diabetická nefropatie..

Obecně, sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou inhibiční účinnost na Src rodinu nereceptorových tyrosinkináz, například inhibicí c-Src a/nebo c-Yes, přičemž vykazují méně silnou inhibiční účinnost na jiné tyrosinkinázové enzymy, jako jsou receptory tyrosinkináz, například receptor tyrosinkinázy EGF a/nebo receptor tyrosinkinázy VEGF. Dále, určité sloučeniny podle vynálezu vykazují podstatně lepší sílu vůči nereceptorové tyrosinkináze Src rodiny, například c-Src a/nebo c-Yes než proti receptorů tyrosinkinázy VEGF. Takové

♦ ··	·· ··	« · · · · ·
• ··	• · *	• · ·
	· · ·	• · · ·
• · · · ·	·· ··«·	• · «·

sloučeniny vykazují dostatečnou sílu vůči nereceptorovým tyrosinkinázám Src rodiny, například c-Src a/nebo c-Yes, které se mohou použít v množství, které je dostatečné k inhibici, například c-Src a/nebo c-Yes, přičemž demonstrují malou účinnost vůči receptoru tyrosinkinázy kinázy VEGF.

Podstata vynálezu

Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I

I kde m je 0, 1, 2 nebo 3 ___._______každá R^:_ skupina, která muže být stejná nebo různá, se...... ' vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku

eeee • · · · · · e · * ·♦···· * · · · · • · · · · · · · · ₇ ··· ·« ·· ···· ·· ·· v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové. části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina -s.l až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonyl- . aminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:

Q¹-X¹kde X¹ je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO,' SOr , N (ΚΙ , CO, CH {OR⁴) , CON (R⁴), N (R⁴) CO, S0,·Ν (R⁴) , N(R⁴)SO2, OC(R⁴)2, SC(R⁴)2, a N(R⁴)C(R⁴)2, kde R⁴ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q¹ je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (R¹)m je alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku,

•	·· 99	• ·	« ·	• · · ·
• * «	* ·	•	•	•	«		Φ
• 9	• « »	•		•	9 9	•	•
9 V	• ·	•	•		9	•	• ·
• 9 ·	• · · ·		• ·	• .·		<-·	« ·

a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R¹ jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, N(R⁵), CO, CH(OR⁵), CON(R⁵), N(R^S)CO, SO2N(R⁵), N(R⁵)SO₂, CH=CH a C=C, kde R⁵ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo když vložená skupina je skupina N(R⁵), R⁵ může také být alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH₂=CH- nebo HC=C- v substituentu R¹ případně nese v zakončení CH₂= nebo HC= substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

Q²-X²- _ . _________________________ ________________________________-----.......kde X je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R⁶)CO, kde R⁶ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q² je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH₂ nebo CH3 v substituentu R¹případně nese na každé skupině CH₂ nebo CH₃ jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových substituentů s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituenty jsou vybrány ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až. 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová

4b · · · · skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonyl— aminová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:

—X³—Q³ kde X\je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S0₂, N(R⁷), CO, CH(OR⁷), C0N(R⁷), Νίκησα, S0₂N(R⁷),

-----------NtR⁷rSO—Cl'R’V207“'Č'(Ř^r2S'~á~ŇTŘ⁷Tc’(Ř⁷)2., kde R⁷ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6.atomy uhlíku a Q³ je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylové skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1, 2 nebo 3 «4

·· 4 · ····

substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxy skup ina,, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylcvá skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku,, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylóvá skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N, N-dialkylkarbamoylová., skupina s 1 a'ž 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová. skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s Ϊ až 6 atomy.uhlíku v alkylové části a 2 _:až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkýÍsulfamoylová

--------s-k-up-i-h a—s—l·^- -a’ž-^_6— a tomynihTiku, ’“ŇýN- dialkylsulf amo y 1 o vá s kup ina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až'6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce

-X⁴-R⁸ kde X⁴ je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R⁹), kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R^e je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé . alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

-X^s-Q⁴ kde X⁵ je přímá vazba nebo se vybere z O, CO a N(R¹⁰), kde R¹⁰je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q⁴je arylová skupina, arylalkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylové skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové slupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na. 'R^-1~prTpádhě“něse~l nebo 2 oxo nebo ťhioxosubstituenty;

. R² je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; n je 0, 1, 2 nebo 3; a

R³ je atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6'atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až. 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,

alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až'.. 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina.· se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až . 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části . a 3 až 6 atomy uhlíku v al.kynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy_;uhlíku a N-alkylalkansulfonyíaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:

-X⁶-R^lx

_.__._J<de_.X—j_e- -př-ímá-v-a-z-ba— nebo se^vybere ^^O^-á^NlR^TT kde Rⁱ² je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R¹¹ je halogenalkylov.á skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

Q⁷-X⁵kde X⁷ je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří SO₂, N(R¹³), CO, CH(OR¹³), CON(R¹³), N(R¹³)CO,

O, S, SO, i 13

SO₂N(R¹³), N(R¹³)SO2, C(R^í3)2O, , C(R¹³)2Sz a N(R¹³)C(R¹³)2, kde R¹³ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q^s je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které se vyberou ze souboru, který tvoří halogen, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a jakákoli heterocyklylová skupina v Q⁵ případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

V tomto, popise obecný výraz „alkylová skupina zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je propylová skupina, izopropylová skupina a terc-butylová skupina a cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová

-----—skupina-,—o-y-k-l-o-hex-y-l-o-v-á—s-k-upi-n-a—a—cykl-o'h-eptylová~'škupíná7

Nicméně, odkazy na individuální alkylové skupiny, jako, „propylová skupina jsou specifické pouze pro verzi s přímým řetězcem, reference na jednotlivé alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, jak „izopropylová skupina jsou specifické pouze pro verzi s rozvětveným řetězcem a reference na jednotlivé cykloalkylové skupiny , jako je cyklopentylová skupina jsou specifické pouze pro skupinu s 5-členným kruhem. Analogická konvence se uplatňuje i u ostatních generických termínů, jako je například alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, cyklopropyloxyskupinu a cyklopentyloxyskupinu, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu a cyklohexylaminoskupinu a dialkylaminoskupina

• *4 · · 4 4. ·· · · 4 · • 444 4 · · · 4 4 * s l· až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části zahrnuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, N-cyklobutyl-N-methylaminoskupinu a N-cyklohexyl-N-ethylaminoskupinu.

Je třeba vzít v úvahu, že pokud určité sloučeniny obecného vzorce I definované shora mohou existovat V opticky aktivních nebo racemických formách na základě jednoho nebo více asymetrických atomů uhlíku, vynález zahrnuje ve své definici jakoukoli opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje shora uvedenou aktivitu. Syntézy opticky aktivních forem se mohou provést standardními technikami organické chemie, které jsou velmi dobře známé v oboru, například syntézami z opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozštěpením racemické formy. Podobně, shora uvedená aktivita může být hodnocena za použití standardních laboratorních technik popsaných dále. .

Vhodné hodnoty pro generické skupiny uvedené shora zahrnují ty skupiny, které jsou uvedeny dále.

Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q (Q¹ až Q⁵), ' když je arylová skupina nebo arylová skupina ve skupině „Q j-.sou například fenylová skupina nebo naftylová skupina,

----------------výhodně—fenylová sUtuplriá?

Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q (Q¹ nebo Q³) , když je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku ve skupině „Q jsou například, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo bicyklo[2.2 . ljheptylová skupina a vhodné hodnoty pro kterékoli „Q skupiny (Q¹ nebo Q³ ), když je cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku ve skupině „Q jsou například cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina.

Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q (Q¹ až Q⁵), když je heteroarylová skupina nebo heteroarylová skupina ve

skupině „Q jsou například 5- nebo β-členná monocyklická nebo 9- nebo 10-členná bicyklická skupina s až 5 heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, jsou například furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl nebo nafthyridinylová skupina.

Vhodné hodnoty pro kteroukoli ze skupin „Q (Q¹ až Q⁵), když je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylová skupina ve skupině „Q jsou například nearomatické, nasycené nebo částečně nasycené 3 až 10 členné monocyklické nebo bicyklické kruhy, s až 5 heteroatomy vybranými z kyslíku, dusíku a síry, například oxirahyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1-dioxotetrahydro-l,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridínyl, dihydropyrimidinyl nebo ťéřřáhýdřopyrimidinyl, výhodně tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, 1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazinyl, piperidinyl nebo piperazinyl. Vhodná hodnota pro takovou skupinu, která nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty je například 2-oxopyrrolidinyl, 2-thioxopyrrolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2-thioxoimidazolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl,

2,5-dioxoimidazolidinyl nebo 2,6-dioxopiperidinylová skupina.

Vhodné hodnoty pro skupinu „Q když je heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou například heteroarylmethyl, 2-heteroarylethyl a 3-heteroarylpropylové skupiny. Vynález zahrnuje odpovídající hodnoty pro skupiny „Q, když, například, je přítomná spíše než heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylová

• ··	·'·	··	• ·	to···
• toto ·	•	to	• ·	to ·	•
• «·	•	•	•	• «	'to
• to to	«	•	•	• ·	• . ·
• · · toto		toto	.· toto'·	··	• to

skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylově části, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.

V obecném vzorci I je v každé 2- a 5- poloze chinazolinového kruhu atom vodíku. Je třeba vzít v úvahu, že substituenty R¹ se mohou nacházet pouze v 6-, 7- nebo 8- poloze na chinazolinovém kruhu, tj. 2- a 5- poloha zůstávají nesubstituované. Dále je třeba vzít v úvahu, že skupina R^J může být přítomná na 2, 3-methylendioxyfenylové skupině obecného vzorce v rámci obecného vzorce I může být umístěna na fenylovém kruhu nebo na methylenové skupině 2,3-methylendioxyskupiny. Výhodně jakákoli skupina R³, která je přítomná na 2,3-methylendioxyfenylové skupině v obecném vzorci 1 se nachází na jejím fenylovém kruhu.

Vhodné hodnoty pro kterékoli ze skupin „R (R¹ až R¹³) nebo pro různé skupiny v substituentu R¹ nebo R³ zahrnují: pro halogen __ _fJLuor_i__chl.or_,.._bro.m-._a_j-od-;-------------------------— ------------:.....

pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

methyl, ethyl, propyl, izopropyl a tert-butyl; pro alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku:

vinyl, izopropenyl, allyl a but-2-enyl; pro alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku:

ethynyl, 2-propynyl a but-2-ynyl; pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy a butoxy; pro alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku:

vinyloxy a allyloxy;

pro alkynyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: ethynyloxy a 2-propynyloxy;

pro alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

		44	9 9	94	9999
9 9 9	4	9	9 9	• 9	9
9 4 9	4	9	9	• «	··
9 9 ·	4	•	9	• ·	9 9
94 94		4 9	9 49 9	99	9 4

methylthio, ethylthio a propylthio; pro alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

methylsulfinyl a ethylsulfinyl; pro alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

methylsulfonyl a ethylsulfonyl; pro alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

methylamino, ethylamino, propylamino, izopropylamino a butylamino;

pro dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části:

dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino a diizopropylamino;

pro alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části:

, · methoxykarbonyl, eťhoxykarbonyl, propoxyka.rbonyl a tercbutoxykarbonyl;

pro N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:

N-methylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl a N-propylkarbamoyl; pro N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v--ka-žd'é^—adrkyTové^-'cašVÍ: ~.....

Ν,Ν-dimethylkarbamoyl, N-ethyl-N-methylkarbamoyl a N,N-diethylkarbamoyl;

pro alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetyl a propionyl;

pro alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetoxy a propionyloxy;

pro alkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetamido a propionamido;

pro N-alkyl-alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části:

N-methylacetamido a N-methylpropionamido; pro N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

N-methylsulfamoyl a N-ethylsulfamoyl;

& I λ

« *·	··		··	• ·· *
·· · ·	• » · ·	• ·	•
• ··	• '·	4	• <	·'·
• · · ·	• · · • * ♦·· ·	• · »·	• · · • ·

pro N,N-di-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

N,N-dimethylsulfamoyl;

pro alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methansulfonylamino a ethansulfonylamino;

pro N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části:

N-methylmethansulfonylamino a N-methylethansulfonylamino; pro alkenoylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku:

akrylamido, methakrylamido a krotonamido; pro N-alkylalkenoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části:

N-methylakrylamido a N-methylkrotonamido; pro alkynoylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku:

propiolamido;

pro N-alkýlalkynoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části:

N-methylpropiolamido;

pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoéthyí a 3-aminopropyl;

pro alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlových částech: __________________—-----------------------------------------methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1-methylaminoethyl,

2-methylaminoethyl, 2-ethylaminoethyl a 3-methylaminopropyl; pro di-alkylminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části:

dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl/ 1-dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl a 3-dimethylaminopropyl; pro halogenalkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

chlormethyl, 2-chlorethyl, 1-chlorethyl a 3-chlorpropyl; pro hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:

hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl;

pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:

♦ ** ee ©« *βββ ···· * · · · ♦ · · • 99 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 .9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999· 99 ·· methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl a 3-methoxypropyl;

pro kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:

kyanomethyl, 2-kyanoethyl, 1-kyanoethyl a 3-kyanopropyl; pro alkanoylaminoalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:

acetamidomethyl, propionamidomethyl a 2-acetamidoethyl; a pro alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:

methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbonyláminomethyl, terc-butoxykarbonylaminomethyl a 2-methoxykarbonylaminoethylová skupina.

Vhodné hodnoty pro (R¹)^, když je alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku jsou například methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina a atomy kyslíku se nacházejí na sousedních i polohách kruhu.

Když, jak je definováno shora, R¹ skupina tvoří skupinu ___________________vzor-ce—Qí-X^-_a—n-ap-ř-í-k-la-d—X-^1- j^_e^—vazebná^-skupírfa^OC (R⁴ I₂,' j ^e to atom uhlíku, nikoli atom kyslíku vazebné skupiny OC(R⁴)2, který je vázán.k chinazolinovému kruhu a atom kyslíku je vázán ke skupině ζΧ. Podobně, když například skupina.CH3 v substituentu Rⁱ nese skupinu -X³-Q^J a například, X³ je vazebná skupina C(R⁷)2O, je to atom uhlíku, nikoli atom kyslíku vazebné skupiny vazebné skupiny C(R⁷)₂O, který je vázán ke skupině CH₃ a atom kyslíku je vázán ke skupině Q³. Podobná konvence se aplikuje u připojení skupin obecného vzorce Q²-X²- a -X⁷-Q⁵.

Jak je definováno shora, sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku substituentu R¹mohou být případně odděleny vložením do řetězce skupiny, jako je 0, CON(R°) nebo CsC. Například vložením skupiny C=C do ethylenového řetězce s 2-morfolinoethoxyskupinou vznikne 4-mo .

l-J fe '»· ···· to · rfolinobut-2-ynyloxyskupina a například vložením skupiny CONH do ethylenového řetězce s 3-methoxypropoxyskupinou vznikne například 2-(2-methoxyacetamido)ethoxyskupina.

Když, jak bylo definováno shora, kterákoli ze skupin CH₂=CH- nebo HOC- v substituentu R¹, případně nese v terminálové poloze CH₂= nebo HC= substituent, jako je skupina vzorce Q²-X²-, kde X² je například NHCO a Q² je heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a vhodný substituent R¹ takto vzniklý zahrnuje například N-heterocyklylalkylkarbamoylvinylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)karbamoylvinylová skupina nebo N-heterocyklylalkylkarbamoylethynylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je N-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)karbamoylethynylová skupina.

Když, jak je definováno shora, kterákoli' CH₂ nebo CH₃skupina v substituentu R¹ případně nese na každé uvedené CH₂nebo CH₃ skupině jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, pak je vhodné, když jsou přítomné na každé CH₂ skupině 1 nebo 2 atomy halogenu nebo —-a-l-k-y-l-o-v-é—s-kup-iny— s-±-atomy'iihrí'ku’~á ná každé ČH₃ skupině když jsou přítomny 1, 2 - nebo 3 takové substituenty.

Když, jak je definováno shora, kterákoli skupina CH₂ nebo CH₃ v substituentu R¹ případně nese na každé uvedené CH₂skupině nebo CH₃ skupině substituent, jak je definováno shora, vhodné R¹ substituenty takto vzniklé zahrnují hydroxysubstituované heterocyklylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, hydroxysubstituované aminoalkoxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jako 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, hydroxysubstituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je 2-hydroxy-3-methylaminopropoxyskupina, hydroxysubstituované di-alkylaminoalkoxy21 skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina, hydroxysubstituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupina, hydroxysubstituované aminoalkylaminové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jak 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, hydroxysubstituované alkylaminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, jako 2-hydroxy-3-methylaminopropylaminoskupina, hydroxysubstituované di-alkylaminoalkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, jako 3-dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, hydroxysubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako 2-hydroxyethoxyskupina, alkoxysubstituované alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako 2-methoxyethoxyskupina a 3-ethoxypropoxyskupina, alkylsulfonylsubstituované alkoxyskupiny sl až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 2-methylsulfonyl______.____'e.tho.xy.s.kupina—a—he-t-e-roG-y-k-l-yl-su-bs-t-i-t-uované·—a”l''kyl“ami”n'OaTk'yÍbve“” skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, jako 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 2-piperazin-l-ylethylaminomethylová skupina a 3-morfolinopropylaminomethylová skupina.

Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I je například adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I s dostatečně kyselou solí, například solí alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je vápenatá nebo hořečnatá sůl nebo amoniová sůl nebo sůl

s organickou bází, jako je methylamin, dimethylamin, triethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin.

Zvláštní nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde, pokud není uvedeno jinak, každé z m, R¹, R², n a R³ mají jakýkoli význam definovaný shora nebo v odstavcích (a) až (k) dále:

(a) m je 1 nebo 2 a každá skupina R¹, která může být stejná nebo různá se vybere ze souboru, který tvoří halogen, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,Ndialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoyl—am-ino-s k-u-p-i-n-a—s e—3—až 6^—a tomyuhTí“ku7 'N^^aTkyl a 1 keno y 1 amino skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

Q¹-X¹kde X¹ je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, N(R⁴), C0N(R⁴), N(R⁴)CO a OC(R⁴)₂/ kde R⁴ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q¹ je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylové skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina • · nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R¹ jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, N(R⁵),

CON (R⁵) , N (R⁵) CO, CH=CH a C=C, kde R⁵ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo když je vložená skupina N(R⁵), R⁵ může také být alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH₂=CH- nebo HC=C- ve významu substituentu R¹ případně nese v zakončení CH₂= nebo HC= substituént, vybraný ze skupiny,· kterou tvoří atom karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

Q²—X²—

Uíd^X^2-prTmá^vá^žba^ liěbb“^' vybere””z“CO' á'N”(R⁶TCO7' kde R'^: j'é' ' · vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q² je heteroarylové skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH₂ nebo CH₃ v substituentu R¹případně nese na každé skupině CH₂ nebo CH₃ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkanoylamino€ · · · · I skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo ze skupiny obecného vzorce:

-X³-Q³ kde X³ je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, N(R⁷), C0N(R⁷), N(R⁷)C0, a C(R⁷)₂O, kde R⁷ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q³ je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substi.tuentu na R¹ případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být.stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo případně nese jeden substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:

-X⁴-R⁸

----------------kde-X—--j-e—pří-má—va-zba—nebo se^-vybere—z^__0“a^—NiR⁹j“7 kde^-'R°^—j~e' .......

atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁸ je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

-X⁵-Q⁴ • · · · · · ·ν· ···» »4 ·· kde X⁵ je přímá vazba nebo se vybere z O, N(R¹⁰) a CO, kde R¹⁰je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q⁴je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová. skupina v, substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;

(b) m je 1 nebo 2 a každá skupina R¹, které mohou být stejné nebo různé, je vybrána ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, propy.lová skupina, butylová skupina, vinylová skupina, ethynylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, N-methylkarbamoylová skupina, N,N-dimethylkarbamoylová skupina, ~ac’etamidoskupi“n'a7 p“r0'pi“onamidos’kupi“na,“”akrýlamiaoskupina a propionamidoskupina nebo ze skupiny obecného vzorce :

(ý-X¹kde X¹ je přímá vazba nebo se vybere ze skupiny., kterou tvoří 0, NH, CONH, NHCO a OCH₂ a Q¹ je fenyl, benzyl, cyklopropylmethyl, 2-thienyl, 1-imidazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-imidazol-l-ylethyl, 3-imidazol-l-ylpropyl, 2-(1., 2,3-triazolyl) ethyl, 3-(1,2,3-triazolyl)propyl, 2-(1,2,4-triazolyl)ethyl, 3-(1,2,4-triazolyl)propyl, 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl, 2-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)ethyl, 3-(2-,3- nebo 4-pyridyl)propyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinyl, morfolino, 1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-, 3- nebo 4-homopiperidinyl, piperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylmethyl, morfo<

, 4.¹ X., ··· · ϊ · · · · • · · · · ί ···* · • · · ·*· ···· ··» ·· ·· ··'·.· «« * · linomethyl, piperidinomethyl, 3- nebo 4-piperidinylmethyl, 1-,

3- nebo 4-homopiperidinylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 4-pyrrolidin-l-ylbutyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 4-morfolinobutyl, 2-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethyl, 3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 4-piperidinobutyl, 2-piperidin-3-ylethyl, 3-piperidin-3-ylpropyl, 2-piperidin-4-ylethyl, 3-piperidln-4-ylpropyl, 2-homopiperidin-l-ylethyl, 3-homopiperidin-l-ylpropyl,

2- piperazin-l-ylethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl, 4-piperazin-lylbutyl, 2-homopiperazin-l-ylethyl nebo 3-homopiperazin-l-ylpropylová skupina, .a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R¹ jsou případně odděleny, vložením do řetězce skupiny^;vybrané z O, NH, CONH, NHCO, CH=CH a C=C , a kde kterákoli ze skupin CH;-CH-nebo HC=C v substituentu

R¹ případně nese v koncové poloze CH₂= nebo HO substituent vybraný ze souboru, který tvoří karbamoyl, N-methylkarbamoyl, ~N-“ě’ťhýrkárbámdyT7’ N-pr ďpýTkarbámdýl, ΤΓ, N-dimeťhýlkárbamóýl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-méthylaminobutyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl,

3- dimethylaminopropyl nebo 4-dimethylaminobutylová skupina, ¹nebo ze skupiny obecného vzorce:

Q²-X²kde X² je přímá vazba nebo CO, NHCO nebo N(Me)CO a Q² je skupina vybraná ze souboru, který tvoří pyridyl, pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 4-pyrrolidin-l-ylbutyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl,

A

•i · morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 4-morfolinobutyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 4-piperidinobutyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, piperazin-l-ylmethyl, 2-piperazin-l-ylethyl, 3-piperazin-l-ylpropyl nebo 4-piperazin-l-ylbutylová skupina, λ

a kde kterákoli ze skupin CH₂ nebo CH₃ v substituentu R¹případně nesena každé skupině CH₂ nebo CH₃ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, diizopropylamino, N-ethyl-Nmethylamino, N-izopropyl-N-methylamino, N-methyl-Npropylamino, acetoxy, acetamido a N-methylacetamidoskupina nebo ze skupiny obecného vzorce:

-X³-q³ kde X³ je přímá vazba nebo se vybere z 0, NH, CONH, NHCO a CH₂O a Q³ je pyridyl, pyridylmethyl, pyrrolidin-l-yl, pyrrolidin-2—

-yl, morfolino, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2~^—...... -piperidTnOeťhyl·; 3^pťpé^_ri“di'nopropýT·;^- př^řTřiih^S^ýTměťliyll Τ-~~

-piperidin-3-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, a kde kterákoli arylová, heteroarylové nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl a methoxy, N-methylkarbamoyl a N,N-dimethylkarbamoylová skupina nebo případně nese 1 substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:

-X⁴-R⁸ kde X⁴ je přímá vazba nebo se vybere z 0 nebo NH a R⁸ je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl,

• · · · · ·

kyanomethyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyí, methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-ethylaminoethyl, 3-ethylaminopropyl, dimethylaminomethyl·, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, acetamidomethyl, methoxykarbonylaminomethyl, ethoxykarbonylaminomethyl nebo terc-butoxykarbonylaminomethylová skupina, a ze skupiny obecného vzorce:

-X⁵-Q⁴ kde X⁵ je přímá vazba nebo se vybere z 0 a NH a Q⁴ je pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, piperazin-l-ylmethyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin·. 1-ylpropylová skupina, přičemž každá případně nese 1 nebo 2 /substituenty, které jsou stejné nebo různé, vybrané z atomu fluru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocýklylová skupina v substituentu R¹případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;

(c) m je 1 nebo 2 a každá R~ skupina, která může být stejná ^—nebo různá a je umíštěňa v ’6-a^/hěbb^—T-pbíoze a je vybraná ^_žě^-’ souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, butyl, vinyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, fenoxy, benzyloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, cyklopropylmethoxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propoxy, pyrid-2-ylmethoxy, pyrid-3-ylmethoxy, pyrid-4-ylmethoxy, 2-pyrid-2-ylethoxy, 2-pyrid-3-ylethoxy, 2-pyrid-4-ylethoxy, 3-pyrid-2-ylpropoxy, 3-pyrid-3-ylpropoxy, 3-pyrid-4-ylpropoxy, pyrrolidin-l-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, ·'·

3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy,

2- morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 4-morfolinobutoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinobutoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy,

3- piperazin-l-ylpropoxy, 4-piperazin-l-ylbutoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy, 3-homopiperazin-l-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethylamino, 3-pyrrolidin-l-ylpropylamino, 4-pyrrolidin-l-yl. butylamino, pyrrolidin-3-ylamino, pyrrolidin-2-ylmethylamino,

2-pyrrolidin-2-ylethylamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, 2 — -morfolinoethylamino, 3-morfolinopropylamino, 4-morfolinobutylamino, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethylamino, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propylamino, 2-piperidinoethylamino, 3-piperidinopropylamino, 4-piperidino butylamino, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, piperi___din-3-ylmethylamino, 2-piperidin-3-ylethylaminopiperidin-4-ylmethylamino, 2-piperidin-4-ylethylamino, 2-homopiperidin-l-ylethylamino, 3-homopiperidin-l-yipropylamino, 2-piperazin-l-ylethylamino, 3-piperazin-l-ylpropylamino, 4-piperazin-l-ylbutylamino, 2-homopiperazin-l-ylethylamino nebo 3-homopiperazin1-ylpropylaminoskupina, a kde kterékoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R¹ jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z 0, NH, CH=CH a CsC, a kde R¹ je vinylová nebo ethynylová skupina, přičemž R¹případně nese v koncové poloze CH₂= nebo C= substituent vybraný ze souboru, který tvoří N-(2-dimethylaminoethyl)karbamoyl, N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl, methylaminomethyl, 2-methyl-

··

aminoethyl, 3-methylaminopropyl, 4-methylaminobutyl., dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl a 4-dimethylaminobutylová skupina, nebo ze skupiny obecného vzorce:

Q²-X²kde X² je přímá vazba nebo NHCO nebo N(Me)CO a Q² je imidazolylmethyl, 2-imidazolylethyl, 3-imidazolylpropyl, pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylpropyl, pyrrolidin-l-ylmethyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 4-pyrrolidin-l-ylbutyl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl, morfolinomethyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 4-morfolinobutyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 4-piperidinobutyl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, piperidin-4-ylmethyl, 2-piperidin-4-yléthyl, piperazin-l-ylmethýl, 2-piperažin-l-yleťhyl, 3-piperazin-l-ylpropyl nebo 4-piperazin-l-ylbutylová skupina, a kde kterákoli ze skupin CH₂ nebo. CH₃ v substituentu R¹případně nese na uvedené skupině CH₂ nebo CH₃ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methy lšul”f ony Í^_,”~iňetEýl amino dime thy lamino, di i zopr opy lamino, N-ethyl-N-methylamino, N-izopropyl-N-methylamino, N-methyl-N-propylamino, acetoxy, acetamido a N-methylacetamidoskupina, a kde kterákoli fenylová, imidazolylová, triazolylová, pyridylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl, N-methylkarbamoyl, N,N-diemethylkarbamoyl a methoxyskupina, a pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl nebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituentu R¹ je případně N-substituována substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, kyanmethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2·· tf · ·

·· ··

-methylaminoethyl, 3-methylaminopropýl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminoprúpyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledně uvedených 8 substituentu případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;

(d) m je 1 a skupina R¹ se nachází v poloze 6 nebo 7 a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, methyl amino, ethylamino, dimethylamino,. diethylamino, acetamido, propionamido, benzylóxy, 2-imidazol-l-ylethoxy/ 2-(1,2, 3-triazol-l-yl) ethoxy, 2-(1,2, 4-tríazol-l-yl) ethoxy, 2—pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 4-pyrrolidin1-ylbutoxy, pyrrolidin-3-yloxý, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolino-------.—ethoxy,—3-mo r f o 1 inoprcpoxy, 4 -mo r f o 1 i nobu t ox y.,2 - (1, 1 - d i ox o -—tetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinobutoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-1-ylpropoxyskupina, a kde kterékoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R¹jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z 0, NH, CH=CH a C=C,

• to ···· ·» ·· ··

a kde kterákoli ze skupin CH₂ nebo CH₃ v substituentu R¹případně nese na uvedené skupině CH₂ nebo CH₃ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino a dimethylamino, diizopropylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-izopropyl-N-methylamino a acetoxyskupina, a kde kterákoli fenylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané z atomů fluoru, chloru a trifluormethylové, hydroxy, amino, methylové, ethylové a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;

(e) R² je vodík;

(f) n je 1 nebo 2 a skupiny R^J, které mohou být stejné nebo různé se nachází v 5- a/nebo 6-poloze 2,3-methylendioxyfenylové skupiny a jsou vybrány ze souboru, který tvoří halogen, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku;

(g) n je 1 nebo 2 a skupiny R³, které mohou být stejné nebo různé se nachází v 5- a/nebo 6-poloze 2,3-methylendioxyfenylové skupiny a jsou vybrány ze souboru, který tvoří fluor, chlor, brom, jod, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, vinyl, allyl, izopropenyl, ethynyl, 1-propynyl,

2-propynyl, methoxy a ethoxyskupina;

(h) n je 1 a skupina R³ se nachází v 5- a/nebo 6-poloze 2,3-methylendioxyfenylové skupiny, zejména v 6-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří chlor, brom, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy a ethoxyskupina;

• φ · Φ Φ Φ φ φ φ · ··· Φ '· φ W · φ φ

ΦΦΦ ·· φ· φφφφ φφ φ» (i) η je 1 a skupina R³ se nachází v 6-poloze 2,3-methylendioxyfenylové skupiny a je vybrána ze souboru, který tvoří chlor, brom a trifluormethylová skupina;

(j) n je 0; a (k) m je 2 a každá skupina R¹,.které mohou být stejné nebo různé, se nachází v poloze 6 a/nebo 7 a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-pyrro.l-l-ylethoxy, 3-pyrrol-l-ylpropoxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(1,2,3-triazol-l-yl) ethoxy, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxy,. 2- (1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,4-trlazol-l-yl)propoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy, 4-pyridylmethoxy, 2-tetrahydropyran-4-ylethoxy, 3-tetrahydropyran-4-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethox.y, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 4-pyrrolidin-l-ylbutoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 4-morfolinobutoxy, 2- (1,l-dioxo.tetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-y.l) ethoxy, 3- (1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl) propoxy, ~2-piperidinoěthoxy, S^qpiperidinopropoxy, 4-piperidinbutoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 4-piperazin-l-ylbutoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterékoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R¹jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z O, NH, CH=CH a OC, a kde kterákoli ze skupin CH2 nebo CH3 v substituentu R¹případně nese na uvedené skupině CH₂ nebo CH₃ substituent i* .1 .

·· vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, diizopropylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-izopropyl-N-methylamino, N-izobutyl-N-methylamino, N-allyl-N-methylamino, acetoxy, acetamido, N-methylacetamido, 2-pyridyloxy, 3-pyridyloxy a 4-pyridyloxyskupina, a kde kterákoli fenylová, pyrrolylová, imidazolylová, triazolylová, pyridylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, kyano, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl, N-methylkarbamoyl,

N,N-dimethylkarbamoyl, methoxy, methoxymethylová skupina a ,morfolinomethyiová skupina, a píperidin-3-yl, piperidin-4-yl, ,;piperazin-l-yl nebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituentu R¹ je případně N-substituovánasubstituentem, vybraným ze souboru, který tvoří methyl, ethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, kyanmethyl, 2-aminoethyl,. 3-aminoprópyl, 2-me.thylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l~yTprppylV 2-murřoTinoeťhýli 3^morfoTinopropýlý 2^prpeřlci.inoethyl, 3-^piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-pipeřazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledně uvedených 8 substituentů případně nese 1 nebo 2 substituenty,' které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty.

Výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:

m je 1 nebo 2 a každá skupina R¹, které mohou být stejné nebo různé, se nachází v poloze 6 a/nebo 7 a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl,

• ··	• · 4 4	44 4444

• 44	* 4	• 4 4

• · ·	4 '· 4	• 4 4 4
4 4 4 .· 4	4 4 4444	.4 4 4 4

butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 4-pyrrolidin-l-ylbutoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin2- ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 4-morfolinobutoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy,

3- (1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinbutoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-hoiíiopiperidin-l-ylpropoxy, 2-pi^y perazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 4-piperazin-l-ylbutoxy, 2-homopiperazin-l-ylet.hoxy nebo 3-horoopiperazin-I-ylpropoxyskupina, a kde kterékoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci.se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R¹ .jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané

---------------a. kde kterákoli ze skupin CH₂ nebo CH₃ v substituentu R¹případně nese na uvedené skupině CH₂ nebo CH₃ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, Nethyl-N-methylamino, N-izopropyl-N-methyiamino> N-methyl-Npropylamino a ácetoxyskupina;

a kde kterákoli heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl, methoxy, N-methylkarbamoyl a N,N-dimethylkarbamoyl, a pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidín-4-yl, piperazin-l-yl nebo homopiperazin-l-ylová skupina

v substituentu R¹ je případně N-substituována substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, kyanmethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimeťhylaminopropyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledně uvedených .8 substituentů případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;

R² je vodík;

n je 0 nebo 1 a R³, pokud je přítomné, nachází se v 5nebo 6-poloze 2,3-methylendioxýfenylové skupiny a je vybráno ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, vinyl, allyl, ethynyl, methoxy a .ethoxyskupina;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou;

Další výhodná sloučenina podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:

m je 2 a každá skupina R¹, které mohou být stejné nebo různé, se nachází v poloze 6 a/nebo 7 a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-pyrrol-l-ylethoxy, 3-pyrrol-l-ylpropoxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy, 4-pyridylmethoxy, 2-tetrahydropyran-4-ylethoxy, 3-tetrahydropyran-4-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3* ¢-8.

• ·· • · · ·	• ’·	• 4 • «	• · 9	•	4 ·· · 4
4 ··	• ·	•	•	•	•
• 4 ·	• '·	•	•	•	• 4
4 · · '· ·	♦ ·	····	'··		• 4

-pyrrolidin-1-ylpropoxy, 4-pyrrolidin-l-ylbutoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy,

4-morfolinobutoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy,

2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinobutoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 4-piperazin-l-ylbutoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterékoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli <alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R¹ jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z 0, NH, CH=CH a OC, a kde kterákoli ze skupin CH₂ nebo CH₃ v substituentu R¹případně nese na uvedené skupině CH₂ nebo CH₃ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsul fonyl, methylamino . a dimethy lamího/ díěthyTáininbý diizopropylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-izopropyl-N-methylamino, N-izobutyl-N-methyiamino, N-allyl-N-methylamino, acetoxy, acetamido, N-methylacetamido, 2-pyridyloxy, 3-pyridyloxy a 4-pyridylóxyskupina, a kde kterákoli fenylová, pyrrolylová, imidazolylová, triazolylová, pyridylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, kyano, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl, N-methylkarbamoyl,

N,N-dimethylkarbamoyl, methoxy, methoxymethylová skupina a morfolinomethyl, a pyrrolidin-2-yl, pipéridin-3-yl, piperidin4-yl, piperazin-l-yl nebo homopiperazin-l-ylová skupina

·*. '·· ·· ···· • · · · · · • · · · ·

v .substituentu R¹ je případně N-substituována substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří methyl, ethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, kyanomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledně uvedených 8 substituentů případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;

R² je vodík;

n je 0, 1 a R^J, pokud je přítomné, nachází se v 6-poloze 2,3-methylendioxyfenylové skupiny a je vybráno ze skupiny, kterou tvoří chlor, brom a trifluormethyl;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

__ Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:

m je 2 a první skupina R¹ se nachází v 6-poloze a je vybrána z hydroxy, methoxy, ethoxy a propoxyskupiny a druhá skupina R¹ se nachází v 7-poloze a je vybrána z 2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, 4-dimethylaminobutoxy, 2-diethyláminoethoxy, 3-diethylaminopropoxy, 4-diethylaminobutoxy, 2-diizopropylaminoethoxy, 3-diizopropylaminopropoxy, 4-diizopropylaminobutoxy, 2-(N-izopropyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-izopropyl-N-methylamino) propoxy, 4-(N-izopropyl-N-methylamino)butoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 4-pyrrolidin-l-ylbutoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 4-morfolinobutoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4• ·

• ·· «· · ·	<« ·· 9 · · ·	*
• *<	• · ·	•
• · «	9 9 9	•
··· ,··	9 9 9,9 99

-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinobutoxy, piperidin-3-yloxy, N-methylpiperidin-3-ylox-y, piperidin-4-yloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3;-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-methylp,iperidin-3-yl) propoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2- (N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy,

3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 4-(4-methylpiperazin-l-yl)butoxy, 2-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-kyanmethylpiperázin-l-yl)propoxy, 4- (4-kyanmethylpiperazin-l-yl)butoxy,

2—[2 —(4-methylpiperazin-l-yl) ethoxy]ethoxy, 2-methylsulfonylethoxy a 3-methylsulfonylpropoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH? ve druhé skupině R¹, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese na uvedené CH₂skupině hydroxyskupínu nebo acetoxyskupinu, a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve druhé skupině R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;

R² je vodík; a n je 0 nebo n je 1 a skupina R^J se nachází v 5- nebo 6poloze 2,3-methylendioxyfenylové skupiny a je vybrána z fluoru, chloru, trifluormethylové, kyanové, methylové, ethylové, ethynylové, methoxy a ethoxyskupiny; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde:

m je 2 a první skupina R¹ je 6-methoxyskupina a druhá skupina R¹ se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří 2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, 4-dimethylaminobutoxy, 2-diethylaminoethoxy, 3-diethylaminopropoxy,

4- diethylaminobutoxy, 2-diizopropylaminoethoxy, 3-diizopropyl»· ·· '« · · ·· ··*« aminopropoxy, 4-diizopropylaminobutoxy, 2-(N-izopropyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-izopropyl-N-methylamino)propoxy, 4-(Nizopropyl-N-methylamino)butoxy, 2- (N-izobutyl-N-methylamino) ethoxy, 3-(N-izobutyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-izobutyl-Nmethylamino) butoxy, 2-(N-allyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(Nallyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-allyl-N-methylamino)butoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 4-pyrrolidin-l-ylbutoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pýrrolidin-2-ylethoxy, 3pyrrolidin-2-ýlpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 4-morfolinobutoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinobutoxy, p.iperidin-3-yloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, piperidin-4yloxy,.N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, Nmethylpiperidin-3-ylmethoxy, N-kyanmethylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, N-kyanmethylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-piperídin-3-ylethoxy, 2•(N-methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 3-(Nmethylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-piperiďin-4-ylpropoxy, 3-(N-methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropóxy, 4-homopiperidin-l-ylbutoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy> 2-(4^-methylpiperazin-l-yl) ethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 4-piperazin-l-ylbutoxy, 4-(4-methylpiperazin-l-yl)butoxy, 2-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)propoxy, 4-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)butoxy, 2-(2-piperazin1- ylethoxy) ethoxy, 2—[2— (4-methylpiperazin-l-yl) ethoxyjethoxy,

2- methylsulfonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, 2-tetrahydropyran-4-ylethoxy, 3-tetrahydropyran-4-ylpropoxy, 2-pyrrol-lylethoxy, 3-pyrrol-l-ylpropoxy, 2-(2-pyridyloxy) ethoxy, 3-(2pyridyloxy)propoxy, 2-(3-pyridyloxy)ethoxy, 3-(3-pyridyloxy):-¾ • ·· ·4 99 ········ • to · toto « • · · · · to · ' · to 9 9 9 » 4 2 · ·« ·* ·· ···· propoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 3-(4-pyridyloxy)propoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxy, a kde kterákoli skupina CH₂ ve druhé skupině R¹, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese na uvedené CH₂skupině hydroxyskupinu, a kde kterákoli heteroarylové skupina ve druhé skupině R¹případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z chloru, kyano, hydroxy a methylové skupina a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve druhé skupině R¹ případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z hydroxy, methylové a oxoskupiny;

R² je vodík; a n je 0 nebo n je 1 a skupina R³ se nachází v 6-poloze 2,3-methylendioxyfenylové skupiny a je vybrána z chloru a bromu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový. derivát obecného vzorce I, kde:

m je 2 a první skupina R¹ je 6-methoxyskupina a druhá skupina R¹ se nachází v 7-poloze a.je vybrána ze souboru, který tvoří 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-mo“rfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3- (1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-ylmethoxy,,N-methyípiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) ethoxyjethoxy, 2-methylsulfonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy,

3-pyridylmethoxy a 2-kyanpyrid-4-ylmethoxyskupina, ·· ····

- v £

·· ·«

4» · 4 V · 9 4 Q · « • ·· '· · φ> - < · · • · 4 4 4 · ··· · · ··· 4 4» ···· _ ···*· ······ 4··4

R² je vodík; a n je 0 nebo n je 1 a skupina R³ se nachází v 6-poloze 2,3methylendioxyfenylové skupiny a je vybrána z chloru a bromu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.;

m je 2 a první skupina R¹ je 6-methoxyskupina a druhá skupina R¹ se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří 3-(N-izopropyl-N-methylamino)propoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4•thiazin-4-yl)propoxy, 3-piperidinopropoxy, N-methylpiperidin4-ylmethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)propoxy a 2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl) ethoxyjethoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH₂ ve druhé skupině R¹, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese na uvedené.' CH₂skupině hydroxyskupinu,

R² je vodík; a njeO; ____ ___________________ _______.__________j_____________________ nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselipou.

Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například chinazolinový derivát obecného vzorce I, který je vybrán ze souboru, který tvoří:

6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin),

6-methoxy-4- (2,3-methylendioxyanilino) —7—[3— (1,1-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)propoxyjchinazolin,

6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) chinazolin,

6-methoxy-4- (2, 3-methylendioxyanilino) —7—[2— (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy]chinazolin, ·· ···· • ·

β-methoxy-4- (2,3-methylendioxyanilino) —7—[3— (4-methylpiperazin-1-yl) propoxyjchinazolin,

6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,

6- methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin,

7- (2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino) chinazolin,

7-[2-hydroxy-3- (N-izopropyl-N-methylamino) propoxyJ-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolin,

7-[3- (4-kyanmethylpiperazin-l-yl) -2-hydroxypropoxyJ-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolin a

6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)—7—{2-[2— (4-methylpipe$.' . razin-l-yl) ethoxyjethoxyjchinazolin;

í nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. i

Další zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je . například chinazolinový derivát obecného vzorce I, vybraný ze souboru, který tvoří:

______________4-( 6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino) - 7-[3- (4-kyanomethyl-----------------------piperazin-l-yl)propoxy-6-methoxychinazolin, .4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) chinazolin,

4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,

4-(6-brom-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin,

6-methoxy-4- (2, 3-methylendioxyanilino) -7-[2- (N-methylpiperidin-4-yl) ethoxyjchinazolin,

6-methoxy-4- (2,3-methylendioxyanilino) -7-[2- (4-pyridyloxy) ethoxyjchinazolin,

6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-pyridylmethoxy)chinazolin,

4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(2-kyanpyrid-4-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin a

4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou

Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl se může připravit jakýmkoli způsobem, který je znám pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Takové postupy, pokud se použijí k přípravě chinazolinového derivátu obecného vzorce I jsou pokládány za další rys předkládaného vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními postupovými variantami, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, m, R¹,. R², n a R³ mají významy uvedené shora. Nezbytné výchozí materiály se mohou získat standardními postupy organické chemie. Příprava výchozích.materiálů je popsána ve spojení s následujícími reprezentativními postupovými variantami a v doprovázejících příkladech. Alternativně se mohou nezbytné výchozí materiály získat analogickými postupy, k ilustrovaným postupům, které 3sóu~bdborniřovi známé.

(a) Reakce chinazolinu obecného vzorce II

kde L je odštěpitelná skupina a m a R¹ mají jakýkoli význam definovaný shora, s výjimkou, že kterákoli skupina může být, pokud to je nezbytné chráněna, s anilinem obecného vzorce III

i aktzs ·»

kde R², n a R³ mají jakékoli významy definované shora s výjimkou, že kterákoli skupina může být, pokud to je nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby.

Reakce se může obvykle provést v přítomnosti vhodné kyseliny nebo vhodné báze. Vhodná kyselina je.například anorganická kyselina, jako například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromoVodíková. Vhodná báze je například organická aminová báze, jako například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, Nmethylmorfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo například hydrid alkalického kovu, jako je .hydrid sodný.

Vhodná odštěpitelná. skupina L.je například atom halogenu, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo sulfonyloxýskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, pentafluorfenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen4^ulřdnýToxy skupinal Reakce Vše *obvýkle provádí v přít'omnosti Vhodného inertního rozpouštědla, jako je například alkohol nebo ester, jako methanol, ethanol, izopropanol nebo ethylacetát, halogenované rozpouštědlo, jako je methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, ether, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo, jako je toluen nebo dipolární ap.rotické rozpouštědlo, jako je N,N-dimethylformamid, N, N-dimethylacetamid, N,N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu například od 10 do 250 °C, výhodně v rozsahu od 40 do 120 °C.

Typicky, chinazolinový derivát obecného vzorce II může reagovat s anilinem obecného vzorce III v přítomnosti protického rozpouštědla, jako je izopropanol, obvykle v přítomnosti kyseliny, jako je například plynný, chlorovodík v diethyletheru nebo kyselina chlorovodíková, při teplotě v rozsahu například 25 až 150 °C, výhodně při teplotě blízko teploty refluxu reakčního rozpouštědla.

Chinazolinový derivát obecného vzorce I se může získat z tohoto postupu ve formě volné báze nebo se alternativně může získat ve formě soli s kyselinou obecného vzorce H-L, kde L má význam uvedený shora. Je-li žádoucí získat volnou bázi ze soli, sůl se může zpracovat s vhodnou bází, například organickým aminem, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických „zemin, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Chránící skupiny mohou být obecně vybrány z kterékoli skupiny popsané v literatuře nebo ze skupin, které jsou odborníkovi známé a mohou se zavést známými způsoby. Chránící skupiny se mohou odstranit jakýmkoli známým způsobem popsaným v literatuře nebo způsobem, který je odborníkovi známý, přičemž tyto způsoby jsou vybrány tak, aby odstranění chránících skupin proběhlo s minimálním škodlivým vlivem na jiné skupiny v molekule.

Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny dále, přičemž v případech, kde se používá výraz „nižší, jako je například nižší alkyl, pak to znamená, že skupina má 1 až 4 atomy uhlíku. Je třeba uvést, že tyto příklady nejsou výlučné. Pokud specifické příklady metod k odstranění chránících skupin jsou uvedeny dále, jsou podobně nevýlučné. Použití chránících skupin a způsoby jejich odstranění není specielně uváděno, avšak spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Chránící skupina karboxylové skupiny může být zbytek ester-tvořícího alifatického nebo arylalifatického alkoholu nebo ester-tvořícího silanolu (uvedený alkohol nebo silanol

..... výhodně obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylovou skupinu zahrnují alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku (například izopropylová skupina a tercbutylová skupina); nižší alkoxy-nižší alkylové skupiny (například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina a izobutoxymethylová skupina); nižší acyloxy-nižší alkylové skupiny, například acetoxymethylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina a pivaloyloxymethylová skupina); nižší alkoxykarbonyloxy-nižší alkylové skupiny (například 1-methoxykarbonyloxyethylová skupina a 1-ethoxykarbonyloxyethylová skupina); aryl-nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina, 4-methoxybenylová skupina, 2nitrobenzylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, benzhydry; lová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina); tri(nižší alkyl)silyl-nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylethylová skupina); a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například allylová skupiny). Metody zejména vhodné pro odstranění skupin

---- chránících karboxylovou skupinu zahrnují například štěpení ——-----------------katalyzované kyselinou, bází, kovem nebo enzpy.

Příklady skupin chránící hydroxylově skupiny zahrnují nižší alkylové skupiny (například terc-butylová skupina), nižší alkenylové skupiny (například allylová skupina), nižší alkanoylové skupiny (například acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc-butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina); aryl-nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina); aryl-nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (například trimethylsilylová 'tr 4,

·· ·· skupina a terc-butyldimethylsilylová skupina) a áryl-nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina).

Příklady skupin chránící aminové skupiny zahrnují fomylovou skupinu, aryl-nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, 4-methoxybenzylová skupina, 2-nitrobenzylová skupina a 1,4-dimethoxybenzylová skupina a trifenylmethylová skupina); di-4-anisylmethylové skupiny a furylmethylové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc-butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina); aryl-nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykárbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc-butyldime.thylsilylová skupina); alkylidenové skupiny (například methylidenová skupina) a benzylidenové skupiny a substituované benzylidenové skupiny.

Metody vhodné, pro odstranění chránících skupin hydroxylové skupiny a aminové skupiny zahrnují např i k1a d kyse1e, bá z i c ky,__________________ kovem nebo enzymy katalyzovanou hydrolýzu pro skupiny, jako je 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, hydrogenací pro skupiny, jako je benzylová skupina a fotolýzu pro skupiny, jako je 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.

Odkazuje se na Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, J.

March, publikoval John Wiley & Sons 1992, pokud se týká reakčních podmínek a reakčních činidel a na Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. Green a kol., rovněž publikoval John Wiley & Sons, pokud se týká chránících skupin.

Chinazolinové výchozí materiály obecného vzorce II se mohou získat obvyklými postupy. Například 3,4-dihydrochinzolin-4-on obecného vzorce IV · • e • «

Η O

Η

IV kde m a R¹ mají jakýkoli význam definovaný shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, může reagovat s halogenačním činidlem,.jako je thionylchlorid, fosforylchlorid nebo směs chloridu uhličitého a trifenylfosfinu, načež se kterákoli chránící skupina odstraní obvyklými způsoby.

Takto získaný 4-chlorchinazolin se může převést, je-li to žádoucí, na 4-pentafluorfenoxychinazolin, reakcí s pentafluorfenolem v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný -a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid.

2,3-Methylendioxyanilinové výchozí materiály obecného vzorce III se mohou, získat obvyklými způsoby, jak je popsáno v příkladech.

- - ·—- --------- (b) - Př i př í p r a vě sloučenin obecného vzor ce I, - -kde a 1 e spoň-----------------jedna skupina R je skupina obecného vzorce

kde Q¹ je arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo případně substituovaná alkylová skupina a X¹ je atom kyslíku se nechá kondenzovat, obvykle v přítomnosti dehydratačního činidla, chinazolinový derivát obecného vzorce V '£ &, • · • ·

kde m, R¹, R², n a R³ mají významy uvedené shora, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, pokud to je nezbytné, chráněna, s vhodným alkoholem, kde kterákoli funkční skupina je, pokud to je nezbytné chráněna, načež se kterákoli chránící skupina odstraní obvyklými způsoby.

Vhodné dehydratační činidlo je například karbodiimidové činidlo, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid nebo směs azosloučeniny, jako· je diethyl nebo di-terc-butylazodikarboxylát a fosfinu, jako je trifenylfosfin. Reakce se obvykle provede v přítomnosti vhodného inertního.rozpouštědla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý, při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně— při teplotě blízké teplotě okolí.

Reakce se obvykle provede v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě místnosti.

(c) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je aminosubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je 2-homopiperidin-l-ylethoxy nebo 3-dimethylaminopropoxyskupina) se provede reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je halogensubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku s heterocyklylovou sloučeninou nebo vhodným aminem.

• ·

Reakce se obvykle provede v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla jak bylo definováno shora a při teplotě v rozsahu v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě místnosti.’ (d) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ j e hydroxyskupina se provede štěpením chinazolinového derivátu obecného vzorce I, kde R¹ je alkoxyskupina.s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylmethoxyskupina.

Štěpení se obvykle může provést jakýmkoli způsobem známým pro takovou transformaci. Reakce, při které dochází ke štěpení se může provést například zpracováním chinazolinového derivátu s alkylsulfidem s 1 až 6 atomy uhlíku alkalického kovu, jako je ethanthiolát sodný, nebo například zpracováním s diarylfos.fidem alkalického kovu, jako je lithiumdifenylfosfid. Alternativně se štěpení může obvykle.provést například zpracováním chinazolinového derivátu s halogenidem hlinitým nebo boritým, jako je bromid boritý. Štěpení sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je arylmethoxyskupina se může provést například hydrogenací chinazolinového derivátu v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je palladium nebo reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou, například 'kyselinou trifluoroctovou. Takové reakce se obvykle provádějí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě blízké teplotě místnosti.

(e) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu se provede štěpením odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje chráněnou primární nebo sekundární aminoskupinu.

Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu jsou například jakákoli chránící skupina popsaná shora pro aminoskupinu.

• ·

Vhodné metody pro štěpení takových skupin chránících aminoskupinu jsou popsány shora. Zejména vhodná chránící skupina je nižší alkoxykarbonylová skupina, jako je terc-butoxykarbonylová skupina, která může být štěpena za obvyklých reakčních podmínek, jako je kysele katalyzovaná hydrolýza, například v přítomnosti kyseliny trifluoroctové.

(f) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku se provede alkylací, obvykle v přítomnosti vhodné báze, jak je popsána shora, chinazo.linového derivátu obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje hydroxyskupinu nebo primární nebo sekundární skupinu, jak to je vhodné.

Vhodné alkylační činidlo je například jakékoli známé činidlo ve stavu techniky pro alkylací hydroxyskupiny ha alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo pro adTyl'a“ci~aminOskupTny^—ffa^aTTYl“áífdnoškupilŤů^_Viebb““šubšťÍ“ťiiovanďu alkylaminoskupinu, například alkyl nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid, alkylb.romid nebo alkyljodid s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaný alkylchlorid, alkylbromid nebo alkyljodid s 1 až 6 atomy uhlíku, obvykle v přítomnosti vhodné báze jak je definováno shora, ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora, při teplotě v rozsahu například 10 až 140 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě okolí.

Obvykle se příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku provede reduktivní aminační reakcí. Například příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje N-methylovou skupinu se • ·

provede tak, že odpovídající sloučenina, obsahující skupinu NH může reagovat s formaldehydem v přítomnosti vhodného redukčního činidla. Vhodné redukční činidlo je například hydridové redukční činidlo například aluminiumhydrid alkalického kovu, jako je lithumaluminiumhydrid nebo výhodně, borohydrid alkalického kovu, jako je borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, trimethoxyborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Reakce se obvykle provede ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například tetrahydrofuranu a diethyletheru pro silnější redukční činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid a například methylenchloridu nebo protickém rozpouštědle jako je methanol a ethanol pro méně silná redukční činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný a kyanborohydrid sodný. Reakce se provede při teplotě v rozsahu například 10 až 80 °C, .obvykle při teplotě blízké teplotě okolí.

(’g) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je aminohydroxy-disubstituovahá alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je 2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxyskup.ina nebo 3-[N-alIyl-N-methylamino]-2-hydroxypropoxyskupina) se provede reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje epoxysubstituovanou alkoxýskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s heterocyklylovou sloučeninou nebo s vhodným aminem.

Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě okolí.

(h) Příprava těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje hydroxyskupinu se provede štěpením odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje chráněnou hydroxyskupinu.

Vhodné chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu jsou například jakékoli chránící skupiny popsané shora. Vhodné metody pro štěpení takových hydroxylových chráněných skupin

jsou také popsané shora. Zejména je vhodná chránící skupina je nižší alkanoylové skupina, jako je acetylová skupina, která se může štěpit při obvyklých reakčních podmínkách, jako jsou podmínky, kdy se používá bazického katalyzátoru, například v přítomnosti amoniaku.

Pokud se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, například adiční sůl s kyselinou, pak se tato sůl získá například reakcí chinazolinového derivátu s vhodnou kyselinou, za použití známého postupu.

Biologické zkoušky

Následující zkoušky se mohou použít k měření účinků sloučenin podle vynálezu jako inhibitory tyrosinkinázy c-Src, jako inhibitory in vitro proliferace c-Src transfektovaných f.ibroblastových buněk, jako inhibitory in vitro migrace plicních nádorových buněk lidí A54 9 a jako inhibitory in vivo růstu xenoimlantátů tkáně A549 u holých myší.

a) Zkouška enzymu in vitro

Schopnost testovaných sloučenin inhibovat fosforylaci peptidového substrátu obsahujícího tyrosin, enzymem c-Src kinázou se zkoumá za použití konvenční zkoušky ELISA.

Roztok substrátu [100 μΐ 20 μς/ιηΐ roztoku polyaminokyseliny Póly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma katalog č. P0275) ve fosfátovém pufrovém fyziologickém roztoku (PBS) obsahující 0,2 mg/ml azidu sodného] se přidá do každé jamky Nunc 96-jamkové imunodestičky (Katalog č. 439454) a destičky se utěsní a uloží se při 4 °C na dobu 16 hodin. Přebytek substrátového roztoku se odstraní, alikvoty hovězího sérumalbuminu (BSA; 150 μΐ 5% roztoku PBS) se převedou do každé substrátem povlečené zkušební jamky a provede se inkubace při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, aby se blokovala nespecifická vazba. Zkušební jamky

se promyjí postupně s PBS obsahujícím 0,05 % obj./obj. Tween 20 (PBST) a s Hepes pufrem pH 7,4 (50 mM, 300 μΐ/jamku) načež se vysají do sucha.

Každá testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu a zředí se destilovanou vodou, aby se získaly série ředění (od 100 μΜ do 0,001 μΜ) . Do každé jamky promyté zkušební destičky se přenesou části (25 μΐ) každého ředění testované sloučeniny. „Totální kontrolní jamky obsahují pouze zředěný DMSO místo testované sloučeniny. Do každé testované jamky (s výjimkou „slepých kontrolních jamek, které obsahují pouze chlorid horečnatý bez ATP) se přidají alikvoty (25 μΐ) vodného roztoku chloridu hořečnatého (80 mM), obsahující adenosin-5'-trifosfát (ATP; 40 μΜ) .

Aktivní lidská c-Src kináza (rekombinantní enzym, exprimovaný v hmyzích buňkách Sf9; získaná od Upstate Biotechnology Tne., produkt 14-117) se zředí bezprostředně před použitím faktorem 1:10 000 s enzymovým ředidlem, obsahujícím 100 mM pufru Hepes pH 7,4, 0,2 mM orthovanadičnan sodný, 2 mM dithiothreitol a 0,02% BSA. K zahájení reakcí se do každé jamky přidají alikvoty (50 μΐ) čerstvě zředěného enzymu a

-----------------destičky seinkubuj í při teplotě okolí po dobu 20 minut.--------------Supernatantová kapalina se odstraní z každé jamky a jamky se promyjí dvakrát s PBST. Myší IgG anti-fosfotyrosinóvá protilátka (Upstate Biotechnology lne., produkt 05-321; 100 μΐ) se zředí v poměru 1:6000 s PBST obsahující 0,5% hmotn./objem BSA a přidá se do každé jamky. Destičky se inkubují 1 hodinu při teplotě okolí. Kapalný supernatant se odstraní a.každá jamka se promyje s PBST (4x) . Ovčí antimyší Ig protilátka (Amersham číslo katalogu NXA 931; 100 μΐ) vázaná na křenovou peroxidázu (HRP) se zředí v poměru 1:500 s PBST obsahujícím 0,5% hmotn./objem BSA a tato směs se přidá do každé jamky. Destičky se inkubují po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Supernatantová kapalina se odstraní a jamky se promyjí s PBST (4x).

> · :‘4 .

PCSB tobolky (Sigma, číslo katalogu P4992) se rozpustí v destilované vodě, aby se získal fosfát-citrátový pufr pH 5 (50 mM) obsahující 0,03% peroxoborátu sodného. Alikvot (50 ml) tohoto pufru (50 ml) se smíchá s 50 mg tabletou 2,2'-azinobis(3-ethylbenzothiazolin-6-sulfonové kyseliny) (ABTS; Boehringer katalog č. 1204 521). Do každé jamky se přidají alikvoty (100 μΐ) výsledného roztoku. Destičky se inkubují 20 až 60 minut při teplotě okolí dokud hodnota optické hustoty „totálních kontrolních jamek, měřená při 405 nm za použití spektrofotometru pro čtení destiček není přibližně 1,0. „Slepé (bez ATP) a „totální (bez sloučeniny) kontrolní hodnoty se použijí ke stanovení rozsahu ředění testované sloučeniny, při které dojde k 50% inhibici aktivity enzymu.

b) Zkouška na proliferaci NIH3T3 (C-src 3T3) fibroblastů transfektovaného pomocí c-Src in vitro

Tato zkouška určuje schopnost testované sloučeniny inhibovat proliferaci fibroblastových buněk myši NI.H (National Institute of Health) 3T3, které byly stabilně transfektovány s aktivním mutantem (Y530F) lidské c-Src.

Za použití postupu podobného tomu, který popsal Shalloway a kol., Cell, 1987, 49, 65-73, byly buňky NIH 3T3 transfektovány s aktivujícím mutantem (Y530F) lidské c-Src. Výsledně buňky c-Src 3T3 byly typicky očkovány při 1,5 x 10⁴buněk na jamku do 96-jamkových tkáňovou kulturou ošetřených čistých zkušebních destiček (Costar), každá obsahující medium zahrnující Dulbeccovo modifikované Eagleho medium (DMEM; Sigma) plus 0,5 % zárodečného hovězího sera (FCS), 2 mM glutaminu,

100 jednotek/ml penicilinu a 0,1 mg/ml streptomycinu v 0,9% vodném roztoku chloridu sodného. Destičky se inkubují přes noc při 37 °C ve zvlhčeném (7,5 % CO₂; 95 % vzduchu) inkubátoru.

Testované sloučeniny se solibilizují v DMSO za vzniku 10 mM zásobního roztoku. Alikvoty zásobního roztoku se zředí «‘s

• ♦ · s mediem DMEM popsaným shora a přidají se do příslušných jamek. Provede se sériové zředění, aby se získal rozsah testovaných koncentrací. Každá destička obsahuje kontrolní jamky, do kterých nebyla přidána testovaná sloučenina. Destičky.se inkubují přes noc při teplotě 37 °C ve zvlhčeném (7,5 % C0₂; 95 % vzduchu) inkubátoru.

Značkovací činidlo BrdU (Boehringer Mannheim, č. katalogu 647 229) se zředí v poměru 1:100 v mediu DMEM, obsahujícím 0,5 % FCS a do každé jamky se přidají alikvoty (20 μΐ), aby se získala finální koncentrace 10 μΜ. Plotny se inkubují při 37 °C podobu 2 hodin. Medium se dekantuje. Do každé jamky se přidá denaturační roztok (roztok FixDenat, Boehringer Mannheim, katalog č, 647 229; 50 μΐ) a destičky se umístí na deskovou třepačku při teplotě okolí po dobu 45 minut. Supernatant se dekantuje a jamky se promyjí s PBS (200 μΐ na jamku). Poté se zředí anti-BrdU-peroxidázový roztok Boehringer Mannheim Catalogue č. 647 229) v poměru 1:100 v PBS, obsahující 1 % BSA a 0,025 % sušeného sebraného mléka (Marvel (registrovaná ochranná známka), Premier Beverages, Stafford, GB), a do každé jamky se přidá alikvot (100 μΐ) výsledného roztoku. Destičky se----umístí na deskovou třepačku při teplotě okolí na dobu 90 minut.. Jamky.se promyjí s PBS (5x), aby se odstranil nevázaný konjugát protilátky. Destičky se odsají do sucha a do každé jamky se přidá tetramethylbenzidinový substrátový roztok (Boehringer Mannheim, č. katalogu 647 229; 100 μΐ). Destičky se mírně třepou na deskové třepačce, přičemž dojde během 10 až 20 minut k vývoji barvy. Absorbance jamek se měří při 690 nm.

Stanoví se rozsah inhibice buněčné proliferace při každém rozsahu koncentrací testované sloučeniny a odvodí se antiproliferační hodnota IC50.

c) Mikrokapičková migrační zkouška in vitro ·· » 4 ·· * ·· • · « • · ·· ····

Tato zkouška určí schopnost testované sloučeniny inhibovat migraci adherentních buněčných linií, například lidské nádorové buněčné linie A549.

Medium RPMI (Sigma), obsahující 10 % FCS, 1 % L-glutaminu a 0,3 % agarózy (katalog Difco č. 0142-01) se zahřívá na vodní lázni na teplotu 37 °C. Zásobní roztok 2% agarového roztoku se tepelně zpracuje v autoklávu a uchová se při 42 °C. Poté se přidá bezprostředně před použitím k médiu RPMI (10 ml) alikvot (1,5 ml) agarového roztoku. Buňky A549 (přírůstkové číslo ATCC CCL 185) se suspendují při koncentraci 2 χ 10⁷ buněk/ml v médiu udržovaném při teplotě 37 °C.

Poté se přenese kapička (2 μΐ) směsi buňky/agaróza pipetou do středu každé jamky 96-jamkové mikrotitrační destičky s.plochým dnem, ošetřené netkáňovou kulturou (katalog Bibby Sterilin č. 642000). Destičky se, umístí na krátkou dobu na l-ed, aby se urychlilo gělovatění kapiček obsahujících agarózu. Do každé jamky se přenesou alikvoty (90 μΐ) media,. které bylo ochlazeno, na 4 °C, přičemž se dbá toho, aby nedošlo k porušení mikrokapiček. Poté se zředí testované sloučeniny z 10 mM zásobního roztoku v DMSO, za použití media RPMI, jak bylo popsáno shora. Do jamek se přenesou alikvoty (10 μΐ) zředěných testovaných sloučenin, přičemž se opět dbá, aby nedošlo k porušení mikrokapiček. Tyto destičky se inkubují při 37 °C ve zvlhčeném (7,5 % CO₂ : 95 % vzduch) inkubátoru po dobu okolo 48 hodin.

Migrace se zkoumá vizuálně a vzdálenost migrace se měří zpětně k okraji agarové kapičky. Migrační inhibiční IC₅₀ se odvodí proložením středních migračních hodnot vůči koncentraci testované sloučeniny.

d)

In vivo zkouška na růst xenoimplantátu

• ·* ·· »4 • · · · · · · · • ·* « · a • · · · · « · • · · · a · ··· ·· ·· ····

Tato zkouška měří schopnost sloučenin inhibovat růst lidského karcinomu A549 rostoucímu jako nádor u athymických holých myší (kmen Alderley Park nu/nu). Celkem okolo 5 x 10⁶buněk A549 v matrigelu. (katalog Beckton Dickinson č. 40234)· se injektuje podkožně do levého boku každé testované myši a výsledné nádory se nechají růst okolo 14 dnů. Velikost nádoru se měří dvakrát týdně, za použití kapilár a vypočítá se teoretický objem. Zvířata se vyberou aby bylo dosaženo kontroly a léčené skupiny měly přibližně stejnou průměrnou velikost nádoru.. Testované sloučeniny se připraví jako suspenze v kulovém mlýnu s 1 % polysorbátovým vehikulem a dávkují se jednou denně po'dobu okolo 28 dnů. Zjišťují se účinky na růst nádoru.

^: Ačkoliv farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I jsou různé díky jejich odlišným strukturám, může být obecně aktivita sloučenin obecného vzorce I demonstrována následujícími koncentracemi nebo dávkami v jednom nebo více výše uvedených testů.(a), (b) , (c) a (d):.

Test (a) , hodnota ICso v rozmezí např. 0,001 - 10 μΜ;

......Tesť (b):- hodnota ICso v rozmezí např. 0,01 - 20 μΜ;

Test (c)aktivita v rozmezí např. 0,01 - 25 μΜ;

Test (d):- ' aktivita v rozmezí např. 1 - 200 mg/kg.

Při testu d a při použití sloučeniny podle vynálezu v účinné dávce, nebyla zjištěna žádná fyziologicky neakceptovatelná toxicita. Proto nejsou očekávány žádné nevhodné účinky když se podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl jak je definována shora v rozsahu dávek popsaných shora.

V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický prostředek, který obsahuje výše definovanou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatel·· r···

v * .FA.

A *Φ · · • ·· • φ · • · · ··· ·«

Φ*

Φ ···· ·· φ··· > · « • · · • Φ · • · Φ · ·· Φ· nou sůl společně s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.

Prostředek může být ve formě vhodné pro perorální podání (např. tablety, pastilky, tvrdě nebo měkké kapsle, vodné nebo olejovité suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo léčebně nápoje), nebo ve formě vhodné pro místní podání (např. krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejovité roztoky nebo suspenze), nebo ve formě vhodné pro podání inhalací (např. jemně rozetřený prášek nebo tekutý aerosol), nebo ve formě vhodné pro podání insuflací (např. jemně rozetřený prášek), nebo ve formě vhodné pro parenterální injekce (např. sterilní roztok, suspenze nebo emulze pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulární nebo infuzní dávkování), nebo ve formě vhodné pro rektální podání (např. čípky).

Prostředky podle předloženého vynálezu se mohou získat za použití známých postupů a za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek, dobře známých v oboru. Tak mohou, prostředky předpokládané pro orální použití obsahovat například jedno nebo více barviv, sladidel, aromátů a/nebo konzervačních činidel.____________________________:______.________________ - -----^J—------------------------Množství aktivní složky, která se bude kombinovat s jednou nebo více pomocných látek k přípravě jednotlivé dávkové formy se bude lišit v závislosti na léčeném hostiteli a na konkrétní cestě podání. Například formulace předpokládané pro orální podání budou obecně obsahovat 0,5 mg až 0,5 g aktivního činidla (vhodněji 0,5 až 100 mg, například od 1 do 30 mg), smíšené s vhodným a obvyklým množstvím pomocných látek, které může tvořit od okolo 5 do okolo 98 procent hmotnostních celkového prostředku.

Velikost dávky pro terapeutické nebo profylaktické účely sloučeniny obecného vzorce I se bude přirozeně lišit podle povahy a vážnosti stavu, věku a pohlaví zvířete nebo pacienta a cestě podání, podle obecných principů medicíny.

Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude sloučenina obecně podávat tak, aby denní dávka byla v rozsahu například 0,1 mg až 75 mg/kg tělesné hmotnosti, pokud je to požadováno, byla rozdělena do několika dávek. Obecně, nižší dávky se podávají při parenterálním podání. Tak například, pro intravenózní podání se obecně použije dávka v rozsahu'například 0,1 mg až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Podobně, při podání inhalací je dávka v rozsahu například 0,05 mg/kg až 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Orální podání je nicméně výhodné, zejména ve formě tablety. Typicky, jednotkové dávkové formy budou obsahovat 0,5 mg až 0;5 g sloučeniny podle vynálezu.

Podle dalšího aspektu, vynález poskytuje chinazolinový' derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je definováno shora, pro použití v metodě léčení lidského nebo zvířecího těla terapií.

Jak bylo uvedeno shora, je známo, že hlavní úloha c-Src nereceptorové tyrosinkinázy spočívá v regulaci buněčné motility, která je nezbytně požadována pro lokalizované nádory, aby došlo k postupu rozšíření do krevního řečiště, invazi ostatních tkání a k iniciaci metastázového růstu nádoru. Nyní jsme-- zjistili, že chinazolinové deriváty podle předkládaného vynálezu vykazují silnou protinádorovou aktivitu, o které se předpokládá, že je získána inhibicí jedné nebo více nereceptorových, vůči tyrosinu specifických proteinkináz, jako je c-Src kináza, které jsou obsaženy ve stupních přenosu signálů, které vedou k agresivnosti a migrační schopnosti metastázických nádorových buněk.

Proto jsou chinazolinové deriváty podle předkládaného vynálezu cenné jako protinádorová činidla, zejména jako selektivní inhibitory motility, rozšíření a agresivnosti savčích rakovinových buněk vedoucí k inhibicí metastázového růstu nádoru. Zejména chinazolinové deriváty podle vynálezu jsou cenné jako antiinvazivní činidla při omezení a/nebo léčbě pevných nádorů. Zejména se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při prevenci nebo léčbě těch nádorů, které jsou senzitivní k inhibici jedné nebo více násobné, nereceptorové tyrosinkinázy, jako je c-Src kináza, která se podílí na přenosu signálů, vedoucích k agresivnosti a migrační schopnosti metastázujících nádorových buněk. Dále se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu budou užitečné při prevenci nebo léčbě těch nádorů, které jsou zprostředkovány toliko nebo částečně inhibicí enzymu c-Src, tj. sloučeniny podle vynálezu se mohou použít k produkci inhibičního účinku c-Src-enzymu u teplokrevných živočichů, v případě potřeby takové léčby. Zejména budou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě pevných nádorů.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli., jak je definována shora, k^přípravě léčiva pro použití jako antiinvazivní činidlo k omezení a/nebo léčbě pevných nádorů.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob pro vyvolání antiinvazivního účinku omezením a/nebo léčením pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jak je člověk, - - --------v případě potřeby takové léčby, který spočívá v tom, že se podá uvedenému živočichovi účinné množství chinazolinového derivátu nebo je farmaceuticky přijatelné soli, jak bylo definováno shora.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora, k přípravě léčiva pro použití v prevenci nebo léčbě pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob prevence nebo léčby pevných nádorů u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který spočívá v tom, že se podá v případě potřeby uvedenému člověkovi účinné množství chinazolinového 'V

Ji

derivátu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno shora, k přípravě léčiva pro použití k prevenci nebo léčbě těch nádorů, které jsou citlivé k inhibici nereceptorových kináz, jako je c-Src kináza a které se podílejí na přenosu signálů, vedoucích k invazivnosti a migrační schopnosti metastázujících nádorových buněk.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob prevence nebo léčby těch nádorů, které jsou citlivé k inhibici nereceptorových kináz, jako je c-Src kináza a které se podílejí na přenosu signálů, vedoucích k invazivnosti a migrační schopnosti metastázujících nádorových buněk, kde. způsob zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinné množství chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli,, jak je definováno shora, pro přípravu léčiva pro. použití k poskytování inhibi ční ho účinku na.c-Src kinázu.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob poskytnutí inhibičního účinku c-Src kinázy, který zahrnuje podání uvedenému živočichovi účinného množství chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je popsáno shora.

Anti-invazivní léčba, jak je popsána shora se může použít jako samotná terapie nebo může zahrnovat, vedle chinazolinového derivátu podle vynálezu, obvyklou chirurgii, radioterapii nebo chemoterapii. Taková chemoterapie může zahrnovat jednu nebo více z následujících kategorií:

·* · > · i · • ·· · · · ·· φ • · · · · ··« ·· ·» ·«♦· ·· (i) další anti-invazivní činidla (například inhibitory metalloproteinázy, jako je marimastat a inhibitory funkce receptorového aktivátoru plasminogenové urokinázy);

- (ii) antiproliferační/antineop.lastická léčiva a jejich kombinace používané v lékařské onkologii, např. alkylační činidla (například cis-platin, carboplatin, cyclophosphamid,· nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan a nitrosomočoviny); antimetabolity (např. antifoláty jako fluorpyrimidiny jako 5-fluouracil a tegafur, raltitrexed, methotrexat, cytosin-arabinosid a hydroxymočovina, například jedno z výhodných metabolitů popsaných v Evropské patentové přihlášce č. 562734, jako je (2S)-2-{o-fluor-p-[N-{2,7- dimethyl-4-oxo-3,4-dihydřochinazolin-6-ylmethyl)-N-prop-2-ynyl) amino]benzamido}-4- (tetrazol-5-yl)butanová kyselina) protinádorová antibiotika (např. anthracykliny jako adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin a mithramycin); antimitotika (např. vínka alkaloidy jako vinkristin, vinblastin, vindesin a vinorelbin a taxoidy jako taxol a taxoter);. inhibitory topoizomeráz (např. epipodofylotoxiny jako etóposid a teniposid, amsacrin, topotecan, camptothecin).

(iii) cytostatika, např. antioestrogeny (např. tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, iodoxyfen), antiandrogeny (např. bicalutamid, flutamid, nilutamid, cyproteron-acetát), agonisté a antagonisté LHRH (např. goserelin, leuprorelin a buserelin), progesteroný (například megesterolacetát), inhibitory aromatázy (například anastrozol, letrazol, vorazol a exemestan) a inhibitory 5a-reduktázy jako je finasterid;

(iv) inhibitory funkce růstového faktoru, například takové inhibitory zahrnují protilátky růstového faktoru, protilátky receptoru růstového faktoru, inhibitory tyrosinkinázy a serin/threoninkinázy, například inhibitory rodiny epidermálního růstového faktoru (například inhibitory tyrosinkinázy

- -.Ji

EGFR, N-(3-chlor-4-fluorfenyl)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy) chinazolin-4-amin (ZD1839), N-(3-ethynylfenyl)-6, 7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (CP 358774)a 6-akrylamido-N-(3-chlor-4-fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin-4amin (Cl 1033)), například inhibitory rodiny růstového faktoru odvozené od destiček a inhibitory rodiny růstového faktoru hepatocytů; a (v) antiangiogenní činidla, jako jsou ty, které inhibují vaskulární endotheliální růstový faktor, jako jsou sloučeniny popsané v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354 a ty, které působí jinými mechanizmy (např. linomid, inhibitory funkce integrinu ανβ3 a angiostatin).

Takové souběžné léčby může být dosaženo současným, postupným nebo odděleným podáním jednotlivých složek léčby. Takové kombinační produkty obsahující sloučeniny podle vynálezu v.dávkovém rozsahu popsaném shora a další farmaceuticky aktivní činidlo v odsouhlaseném dávkovém rozsahu.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický produkt, obsahující chinazolinový derivát

—. obecného vzorce I,—jak je definován shora a další prorirakovínové činidlo/ jak je definováno shora, pro spojitou léčbu rakoviny. ·

Ačkoli jsou sloučeniny obecného vzorce I primárně cenné jako terapeutická činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně lidí), jsou také užitečné, kdekoli je požadován inhibiční účinek na c-Src. Tak jsou užitečné jako farmakologické standardy pro použití ve vývoji nových biologických testů a při výzkumu nových farmakologických činidel.

Vynález bude v další části ilustrován příklady, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu a kde obecně:

«. ‘

··

(i) operace byly prováděny při teplotě okolí, což je teplota 17-25 °C, a v atmosféře inertního plynu jako je argon, pokud není uvedeno jinak;

(ii) odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce a zpracování směsi bylo prováděno po odstranění zbylých pevných podílů filtrací;

(iii) sloupcová flash-chromatografie a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) byly prováděny na Merck silikagelu (art. 9395) nebo na reverzní fázi Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany; nebo vysokotlatlaká kapalinová chromatografie (HPLC) byla prováděna na oxidu křemičitém pro reverzní fázi C18, například na koloně pro preparativní chromatografií v reverzní fázi Dynamax C-18 60Á;

Civ) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nezbytně maximálně dosažitelné hodnoty;

(v) konečné produkty obecného vzorce I měly uspokojivé výsledky při mikroanalýze; struktura konečných produktů vzorce I byla potvrzena jadernou magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostními spektrálními technikami; hmotnostní

---spektrální -data FAB se získala za použití Platformova spektrometru a sbírala se pozitivní iontová data nebo negativní iontová data; hodnoty posunů protonové magnetické rezonance se měřily na delta škále [protonová magnetická rezonanční spektra se určila za použití spektrometru Jeol JNM EX 400, operujícím při intenzitě pole 400 MHz, Varian Gemini 2000 spektrometru operujícím při intenzitě pole 300 MHz nebo Brucker AM300 spektrometru operujícím při intenzitě pole 300 MHz]; používají se následující zkratky: s-singlet; d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký;

(vi) intermediáty nebyly obecně plně charakterizovány a čistota byla odhadnuta podle chromatografie na tenké vrstvě (TLC), kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC), infračervené (IR) nebo NMR analýzy;

* ··*»*·.>

ř;: . ; ti i

e · í * · · · ‘ *« «· «··· «· (vii) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatickém zařízení Mettler SP62, na přístroji s olejovou lázní; teploty tání pro kenečné produkty obecného vzorce I byly stanoveny po krystalizaci z obvyklých organických rozpouštědel, jako jsou ethanol, methanol, aceton, ether, hexan, samotný nebo ve směsi;

(viii) používají se následující zkratky:

DMF N, N-dimethylf ormaitiid

DMSO dimethylsulfoxid THF tetrahydrofuran

J' .'i i-*: ¥

‘.Sfc£rí

φφ • φφ · φ φφφφ φφφφ φ φ φ • φφ 'Φ'φ · · φ φ ···#·· · «ί · » • «'ΐ» ·· ·· ···· ·· ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-Methoxy-4- (2, 3-methylendioxyanilino) -7- (3-morfolinopropoxy) chinazolin

Směs 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (0,1 g) , 2,3-methylendioxyanilinu (0, 048 g), pentan-2-olu (5 ml) a roztoku chlorovodíku v izopropanolu (6M, 4 kapky) se míchá a zahřívá 5 hodin při teplotě 100 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje filtrací, promyje pentan-2-olem a suší ve vakuu; Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,138 g) jako dihydrochlor.idová sůl; NMR Spektrum: (DMSO-dg a CF₃COOD) 2,35 (m, 2H) , 2,5 (m, 2H) , 3,15

(m, 2H) , 3,3	(m> 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8	(t,	2H) , 4,05 (s, 3H),
4,35 (t, 2H),	6,1 (s, 2H)., 7,0 (m, 3H) ,	7,4	(S., 1H) , 8,2 (s,
ÍH), 8,85 (s,	ÍH); Hmotnostní spektrum:	M+H⁺	4 39; Elementární

analýza: Nalezeno C 52,8; H, 5,56; N, 10,68;

C23H26N4O5 2HC1 0,5H₂O vyžaduje C, 53, 08; H, 5,62; N, 10,77%.________

4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (J. Med.

Chem., 1977, 20, 146 - 149; 10 g) , (3-dimethylamino-2-azaprop-2-en-l-yliden)dimethylammoniumchloridu (Goldovo činidlo, 7,4

g) a dioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Přidá se octan sodný (3,02 g) a kyselina octová (1,65 ml) a reakční směs se zahřívá další 3 hodiny. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Výsledná pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou a suší se. Materiál se rekrystalizuje i

z kyseliny octové a získá se 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g).

-V s

Po, opakování takto popsané reakce se směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (35 g), thionylchloridu (440 ml) a DMF (1,75 ml) zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje toluenem. Zbytek se rozpustí v N-methylpyrrolidin-2-onu (250 ml) a získá se roztok 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu.

Fenol (29,05 g) se rozpustí v N-methylpyrrolidin-2-onu (210 ml) a po částech se za chlazení přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 11,025 g). Výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolí. Výsledná viskózní suspenze se zředí N-methylpyrrolidin-2-onem (180 ml) a míchá přes noc. Přidá se výše zmíněný roztok 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu. a výsledná suspenze se míchá a zahřívá 2,5 hodiny při teplotě 100. °C. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí a za míchání se vlije do vody (1,5 1). Sraženina se sebere filtrací, promyje vodou a suší ve vakuu. Takto získaný materiál se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje solankou a filtruje přes filtrační papír. Roztok se odpaří ve vakuu a výsledný zbytek se trituruje pod diethyletherem.. Tak se získá ' 7-benzyloxy-6-methoxy-4-fenoxychmazolin (87,8 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 4,09 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,42 (m, 12H),

7, 63 (s, 1H) .

Směs části (36,95 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (420 ml) se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit a odpaří se ve vakuu. Zbytek se mechanicky míchá ve vodě, alkalizuje se přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá přes noc. Voda se dekantuje a výsledná pevná látka se suspenduje v acetonu. Po míchání se bílá pevná látka sebere filtrací, promyje acetonem a suší a získá se 7-hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolin (26,61 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆) 3,97 (s, 3H) , 7,22 (s, 1H), 7,3 (m, 3H) , 7,47 (t, 2H) , 7,56 (s, 1H) , 8,47 (s,

1H) , 10,7 (s, 1H) .

ΊΟ

• ·· • · ·	99 • · · ·	·· ···« • · *
• · · « · ' ·«	• · ·	• · · ·

Směs 7-hydroxy-6~methoxy-4-fenoxychinazolinu (25,27 g), 3-morfolinopropylchloridu (18,48 g), uhličitanu draselného (39>1 g) a DMF (750 ml) se míchá a zahřívá 3 hodiny při teplotě 90 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí a filtruje se.

Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod ethylacetátem. Tak se získá 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-fenoxychinazolin

(31,	4 g);	NMR	Spektrum:	(DMSOd₆) 1,97	(m,	2H), 2,39	(t, 4H),
2,47	(t,	2H) ,	3,58 (t,	4H), 3,95 (s,	3H) ,	4,23 (t,	2H) , 7,31
(m,	3H) ,	7,36	(S, 1H),	7,49 (t, 2H),	7,55	(S, 1H),	8,52 (s,

1H) .

Směs takto získaného materiálu a 6N roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové (800 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Reakční směs se dekantuje a koncentruje na objem 250 ml. Směs se alkalizuje na pH9 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem (4 x 400 ml) . Spojené extrakty, se filtrují přes filtrační papír a filtrát se odpaří. Výsledná pevná látka se trituruje pod ethylacetátem' a. získá se 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) -3, 4-dihydrochinazolin-4-on (23,9 g); NMR Spektrum:

(DMSOde) 1,91 (m, 2H) , 2,34 (t, 4H) , 2,42 (t, 2H) , 3,56 (t,___

-4 H )',3,85(3, ), 7,11 (s, 1H), 7,42 (s, 1H),

7,96 (s, 1H), 12,01 (s, 1H).

Směs takto získaného materiálu, thionylchloridu (210 ml) a DMF (1,8 ml) se zahřívá 1,5 hodiny při zpětném toku. Thionylchlorid se odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje toluenem. Zbytek sepřenese do vody a alkalizuje se na pH8 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (4 x 400 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Roztok se filtruje a odpaří. Výsledná pevná látka se trituruje pod ethylacetátem a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (17,39 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 2,1 - 2,16 (m, 2H), 2,48 (široký s, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,73 (t, 4H) , 4,05 ·· ····

• 99	9 9 9 »	♦ * . «
9 9 a	· · ·	'· 9 9 9
·· «·	·* ····	9 9· 9 9

(s, 3H) , 4,29 (t, 2H), 7,36 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 8,86 (s,

1H) .

3-Morfolinopropylchlorid, použitý jako činidlo, se.připraví následovně:

Směs morfolinu (52,2 ml), l-brom-3-chlorpropanu (30 ml) a toluenu (180 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 70 °C. Pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu.

Výsledný olej se dekantuje od další pevné látky, která se usadila a olej se čistí vakuovou destilací a získá se 3-morfolinopropylchlorid (37,91 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,85 (m,

2H) , 2,3 (t, 4H) , 2,38 (t, 2H) , 3,53 (t, 4H) , 3,65 (t, 2H) .

2,3-Methylendioxyanilin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 2, 3-dihydroxybenzoové kyseliny (5 g), methanolu (50 mlj a koncentrované kyseliny sírové (10 kapek) se míchá a zahřívá 24 hodin při teplotě 60 °C. Směs se odpaří a zbytek se sebere do ethylacetátu. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří a získá se 2,3-dihydroxybenzoát (2,19 g);

NMR Spektrum: (CDC1₃) 3,95 (s, 3H) , 5,7 (s, 1H) , 6,8 (t, 1H),___

7TT5^-(d, H), 7,35 (d, H) . '

Po opakování předchozí reakce se směs methyl 2,3-dihydroxybenzoátu (2,8 g) , fluoridu draselného (4,8 g) a DMF (45 ml) míchá 30 minut při teplotě okolí. Přidá se dibrommethan (1,28 ml) a směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 120 °C. Směs se ochladí na teplotu okolí, vlije se do vody a extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a ethylacetátu 9:1 jako elučního činidla. Tak se získá methyl 2,3-methylendioxybenzoát (2,3 g) jako pevná látka; NMR Spektrum: (CDCI3) 3,95 (s, 3H) , 6,1 (s,

2H), 6,1 (s, 2H) , 6,85 (t, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) .

Směs takto získaného materiálu, 2N vodného roztoku hydroxidu draselného (15,5 ml) a methanolu (40 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Roztok se koncentruje na zhruba jednu čtvrtinu původního objemu a ochladí se v ledové lázni. Směs se okyselí na pH 3,5 přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se sebere filtrací a promyje postupně vodou a diethyletherem. Tak se získá 2,3-methylendioxybenzoová kyselina (1,87 g); NMR Spektrum: (DMSOdg) 6,1 (s, 1H) , 6,9 (t, 1Ή), 7,15 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 13,0 (široký s, 1H).

Takto získaný materiál se suspenduje v bezvodém dioxanu (30 ml), a přidá se bezvodý difenylfosforylazid (2,45 ml), triethylamin (1,6 ml) a terc-butanol (9 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, koncentruje odpařením a zředí ethylacetátem. Organická fáze se promyje postupně 5% vodným roztokem kyseliny citrónové,.vodou, bezvodým roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a suší se nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a ethylacetátu -1-9:-1—j-áko—e-lučn-fhO^čfnďdfaV Tak se zTská^tčřc^butyl 2,3-methylendioxyfenylkarbamát (1,98 g) jako pevná látka; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,55 (s, 9H) , 5,95 (s, 2H) , 6,4 (široký s, 1H) , 6,55 (d, 1H), 6, 8 (t, 1H), 7,45 (d, 1H) .

5N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (30 ml) se přidá k roztoku terc-butyl 2,3-methylendioxyfenylkarbamátu (1,9 g) v ethanolu (38 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 20 hodin. Ethanol se odpaří a zbylá vodná fáze se promyje diethyletherem a neutralizuje se na pH7 přidáním pevného hydroxidu draselného. Výsledná směs se filtruje a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje solankou, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Tak se získá 2,3-methylendioxyanilin (1,0 g) jako olej; NMR Spektrum:

't.

<’ $

4*’

(CDC1₃) 3,0 (široký s, 2H) , 5,9 (s, 2H) , 6,3 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H) .

Příklad 2

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 1, reaguje vhodný 4-chlorchinazolin s vhodným 2,3methylendioxyanilínem a získají se sloučeniny popsané v tabulce I. Pokud není uvedeno jinak, každá sloučenina popsaná v tabulce I se získá jako sůl dihydrochloridu.

Tabulka I

Sloučenina p Ar np7p	R¹	R²

[1]	3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy	vodík
[2]	3-pyrrol id i n-1 -ylpropoxy	vodík
[3]	3-(4-methylpiperazin-1 -yl )propoxy	vodík
[4]	3-piperidinopropoxy	vodík
[5]	N-methylpiperidin-4-ylmethoxy	vodík
[6]	2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy	vodík
[7]	methoxy	vodík
[θ]	benzyloxy	vodík
[9]	3-pyrrolidin-1-ylpropoxy	6-chlor
[10]	3-morfolinopropoxy	6-chlor
[11]	3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy	6-chlor

a«„

Ί4

’· · ·	.· 9 ··	99 9999
9 9 9 9	'· · 9	!'· ‘· 9 9
	• 99	· ♦ 9
··· 9 9	9 9 9·99 9	• 9 99

[12]	N-methylpiperidin-4-ylmethoxy	6-chlor
[13]	benzyloxy	6-chlor
[14]	3-morfolinopropoxy	6-brom
[15]	3-methylsulfonylpropoxy	6-brom
[16]	3-morfolinopropoxy	5-methoxy
[17]	2-acetoxy-3-morfolinopropoxy	vodík
[18]	2-acetoxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy	vodík
[19]	2-acetoxy-3-piperidinopropoxy	vodík
[20]	2-acetoxy-3-(4-kyanmethylpiperazin-1-yl)propoxy	vodík
[21]	2-acetoxy-3-(N-izopropyl-N-methylamino)propoxy	vodík
[22]	3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy	5-methoxy
[23]	2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy	vodík
[24]	piperidin-4-ylmethoxy	vodík
[25]	2-piperidin-4-ylethoxy	vodík
[26]	N-(2-morfolinoethyl)piperidin-4-ylmethoxy	vodík

Poznámky:

[1] Produkt vykazuje následující charakteristická data: NMR Spektrum: (DMSOde a CF₃GOOD) 2,35 (m, 2H) , 3,45 (t, 2H)., 3,75 (široký s, 4H), 3,85 (široký s, 4H), 4,05 (s, 3H) , 4,35 (t,

2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0.(m, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 487.

4-Chlor-7-[3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy]-6methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (20,3 g), thionylchloridu (440 ml) a DMF (1,75 ml) se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropuje toluenem a získá se 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolin.

Směs takto získaného 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu, uhličitanu draselného (50 g) a 4-chlor-2-fluorfenolu (8,8 ml) a DMF (500 ml) se míchá a zahřívá 5 hodin při teplotě 100 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí, vlije se do vody (2 1) a několik minut se míchá při teplotě okolí. Výsledná pevná látka se izoluje a promyje vodou. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a filtruje a zpracuje odbarvovacím aktivním uhlím. Výsledný roztok se filtruje a odpaří a získá se pevná látka, která se trituruje pod diethyletherem. Tak se získá 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolin (23,2 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆) 3,98 (s, 3H) , 5,34 (s,

2H), 7,42 (m, 9H), 7,69 (m, 1H), 8,55 (s, 1H) .

Směs takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (15 ml) se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Reakční směs se nechá ochladit, přidá se toluen a směs se odpaří. Zbytek se trituruje pod diethyletherem a poté acetonem. Výsledná sraženina se izoluje a.suší a získá se·trifluoroctová sůl 4—(4— chior-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu. (21,8 g) , která se použije bez dalšího čištění.

3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propan-l-ol (4,2 g) a 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin (11,7 g) se přidají postupně ke směsi 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxyčJhífrazOttřnu (^νΟ^^υ^ίτί^ηΡγΤίοεΤύ-ηη—(-TivT—mlj—a-ume-th-yT-en=— chloridu (150 ml). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se zředí diethyletherem (300 ml) a sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 19:1 jako elučního činidla. Takto získaný materiál se trituruje pod ethylacetátem a suší a získá se 4- (4-chlor-2-fluorfenoxy) -7-[3- (1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4thiazin-4-yl) propoxy]-6-methoxychinazolin (5,4 g); NMR Spektrum: (DMSOdJ 1,86 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 3,97 (s, 3H) , 4,26 (t, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7,42 (s, 1H), 7,56 (m, 2H) , 7,68 (m, 1H) , 8,54 (s, 1H) .

Směs části (3,5 g) takto získaného materiálu a 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (56 ml) se míchá a zahřívá 2

000·

0*

0000 0000 0 < 0 0 00 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0' 0 0 0 0 0-0 0

0 ·· 0 0 0 00 0 0 0 0 0 hodiny při teplotě 95 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a zpracuje pevným hydrogenuhličitanem sodným a získá se hustá pasta, která se zředí vodou a filtruje. Pevná látka se přenese do baňky a dvakrát azeotropuje toluenem a získá se suchá pevná látka. Pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 19:1 jako elučního činidla. Tak se získá 7-[3-(l,l>dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl) propoxy]-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,26 g) jako bílá pevná látka; Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 368.

Po opakování předchozí reakce se směs 7—[3—(1,1-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)propoxy]-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (4,2 g), thionylchloridu (45 ml) a DMF (0,1 ml) zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny. Zbytek se zředí toluenem a odpaří ve vakuu. Zbytek se sebere vodou a alkalizuje se na pH8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem a organická vrstva se promyje postupně vodou a solankou. Organický roztok se filtruje přes filtrační papír a odpaří a získá se oranžová pevná látka, která se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 19:1 jako elučního činidla. Výsledná pevná látka se trituruje pod diethyletherem a suší a získá se 4-chlor-7-[3- (1,1-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin (2,27 g); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 386.

3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propan-l-ol, použitý jako meziprodukt, se připraví následovně:

Směs 3-aminopropan-l-olu (0,65 ml) a divinylsulfonu (1 g) se zahřívá 45 minut při teplotě 110 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí a čistí se sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 19:1 jako elučního činidla. Tak se získá 3-(l,l-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin~4-yl)propan-l-ol (0,8 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,7

99 ·· 99 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Π 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 • ' 99 9 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9

- 1,8 (ιτι, 2Η), 2,73 (t, 2Η) , 3,06 (široký s, 8Η) , 3,25 (s,

1Η) , 3,78 (t, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 194.

[2] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃COOD) 1,8 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,3 (m,

2H), 3,05 (m, 2H) , 3,35 (t, 2Hj , 3, 6 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,3 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,95 (m, 3H) , 7,4 (s, 1H) 8,2 (s, 1H) ,

8,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 423.

4-Chlor-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 4-hydroxy-3-methoxybenzoové kyseliny (8,4 g), 3-(pyrrolidin-l-yl)propylchloridu (J. Amer. Chem. Soc., 1955,

77, 2272; 14,75 g), uhličitanu draselného (13,8 g), jodidu draselného (1,66 g) a DMF (150 ml) se míchá a zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí, filtruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (75 ml), přidá se 2N vodný roztok hydroxidu sodného (75 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 90 °C. Směs se koncentruje odpařením a okyselí se přidáním koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se promyje diethyletherem a poté se čistí sloupcovou chromatografií za použití sloupce pryskyřice HP20SS Diaion (obchodní značka Mitsubishi), eluováním vodou a poté s gradientem methanolu (0 až 25%) ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2). Methanol se odstraní odpařením a vodný zbytek se vymrazí a získá se hydrochlorid 3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzoové kyseliny (12,2 g); NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 2,2 (m, 2H) , 3,15 (t, 2H) , 3,3 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (d, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H) .

Takto získaný materiál se rozpustí v kyselině trifluoroctové (40 ml) a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Pomalu se přidá dýmová kyselina dusičná (2,4 ml). Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí.

Směs se odpaří a ke zbytku se přidá směs ledu a vody. Směs se .Ulil · ·· • .· · · · · · ,· » ··· · • · · · '·'·· · • · · ’· Φ · ·

9 ···· · · 9 9

8 odpaří. Pevný zbytek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 2,2) a čistí sloupcovou chromatografií za použití sloupce pryskyřice Diaion HP20SS a za použití gradientu methanolu (0 až 50%) ve vodě. Koncentrací frakčních složek odpařením se získá sraženina, která se sebere a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Tak se získá hydrochlorid 5-methoxy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzoové kyseliny (12,1 g,

90%); NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,8 - 1,9 (m, 2H) , 2,0 2,1 (m, 2H) , 2,1 - 2,2 (m, 2H) , 3,0 - 3,1 (m, 2H) , 3,3 (t,

2H) , 3,6 - 3,7 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,25 (t, 2H) , 7,35 (s,

1H) , 7, 62 (s, 1H) .

Směs části (9,63 g) takto získaného methanolu, thionylchloridu (20 ml) a DMF (0,05 ml) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 45 °C.' Nadbytek thionylchloridu se odpaří za použití odpaření přidaného toluenu (2x), aby došlo k odstranění 'posledních stop. Výsledná pevná látka se suspenduje ve směsi THF (250 ml) a methylenchloridu (100 ml) a směsí se probublává 30 minut amoniak. Výsledná směs se míchá další 1,5 hodiny při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě a čistí sloupcovou chromatografií za použití sloupce p-r-y-s-k-y-ř-i-ce—Diaion H-P2-0-SS—e-l-u-o-ván-í-m—s—g-r-ad-i-e-n-te-m------------methanolu (0 - 5%) ve vodě. Rozpouštědlo se odstraní odpařením z frakčních složek, obsahujících produkt. Zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu a roztok se zředí diethyletherem a suší ve vakuu a získá se 5-methoxy-2-nitro-4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzamid (7,23 g); NMR Spektrum: (DMSOde a CF₃CO₂D) 1, 85 - 1, 95 (m, 2H) , 2-2,1 (m, 2H) , 2,15 - 2,25 (m,

2H) ,	3, 0	-3,1 (m, 2H),	3,31 (t, 2H) , 3,62	(t, 2H) , 3,93	(s,
3H) ,	4,2	(t, 2H) , 7,16	(s, 1H), 7,6 (s, 1H)	•
	Směs	části (1,5 g)	takto získaného materiálu, koncentro
váné	bezvodé kyseliny chlorovodíkové (5 ml)	a methanolu	(20

ml) se zahřeje na teplotu 50 °C a získá se roztok. Po částech se přidá železný prášek (1,3 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se nechá ochladit na teplotu

ΊΟ

• ·· • · · • ··	1· •	·· ·· ♦ · ·	• •	·· • •	·· · · !·
• · ·	•	• ·	··	•	• ·
♦ · X		XX		X	• ·

okolí. Nerozpustný materiál se odstraní filtrací přes infuzóriovou hlinku a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití sloupce pryskyřice Diaion HP20SS, eluováním vodou a poté zředěnou bezvodou kyselinou chlorovodíkovou (pH2). Frakční složky obsahující produkt se koncentrují odpařením a výsledná sraženina se sebere filtrací a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Tak se získá hydrochlorid 2-amino-5-methoxy-4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzamidu (1,44 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,9 (široký s, 2H) , 2,05 (široký s, 2H), 2,2 (široký s, 2H), 3,05 (široký s, 2H), 3,3 (t, 2H) , 3, 61 (široký s, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 4,11 (t, 2H) , 7,05 (s, IH), 7,53 (s, IH).

Po opakování předchozí reakce se směs hydrochloridu 2-amino-5-methoxy-4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)benzamidu (5,92 g), Goldova činidla (3,5 g) a dioxanu (50 ml) zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Přidá ,se kyselina octová (0,7 ml) a octan sodný (1,33 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku dalších 5 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve vodě, alkalizuje se na pH8 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a čistí na sloupci —pry-s-kyř-i-ce—Di-a-i-on—H-P-2-OS-S-el-UOván-í-m-met-hanOi-em-—(-grad±ent~0—až--50%) ve vodě. Frakce obsahující produkt se filtrují odpařením a poté se vymrazí a získá se 6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,55 g); NMR Spektrum: (DMSOds a CF₃CO₂D) 1,9 (m, 2H) , 2, 0 - 2,01 (m, 2H) , 2,2 - 2,3 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 3,34 (t, 2H) , 3,6 - 3,7 (široký s, 2H) , 3,94 (s, 3H), 4,27 (t, 2H) , 7,31 (s, IH) , 7,55 (s, IH) , 9,02 (s, IH).

Směs části (1,7 g) takto získaného materiálu, thionylchloridu (25 ml) a DMF (0,2 ml) se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Nadbytek thionylchloridu se odstraní odpařením a azeotropováním s toluenem (2x). Zbytek se suspenduje v diethyletheru a promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a •V

-· φφ , ·* φφ ·· φφφφ φφ φ · · ·φ φ' · · φ φ φ φφ · φ φφφφ <. 80 φφφ φφφ 'φφφφ • •φ φφ ·· φ·φφ φφ φφ odpaří a získá se 4-chlor-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (1,94 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,8 (široký s,

4H) , 2,17 (m, 2H) , 2,6 (široký s, 4H) , 2,7 (t, 2H) , 4,05 (s,

3H), 4,3 (t, 2H), 7,35 (s, IH), 7,38 (s, IH), 8,86 (s, IH) . .

[3] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMS0d₆ a CF₃COOD) 2,35 (m, 2H) , 2,9 (s, 3H) , 3, 3 4,0 (široký s, 10H) , 4,05 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) ,

7,0 (m, 3H) , 7,4 (s, IH) , 8,35 (s, 1H),.8,85 (s, 1Ή);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 452.

4-Chlor-7-[3- (4-methylpiperazin-l-yl) propoxy]-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 3-brompropanolu (20 ml), N-methylpiperazinu (29 ml), uhličitanu draselného (83 g) a ethanolu (200 ml) se míchá, a zahřívá při zpětném' toku 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje. pod diethyletherem. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí destilací při teplotě okolo.60 až 70 °C pod okolo 0,2 mm Hg a získá se 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazin (17 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,72 (m, 2H) , 2,3 (s, “3HT7“2,2 - 2,8 (m, W? 2, 6~7t7~2H)7 3,8 (t, 2H), 5,3 (široký s, IH).

4-Toluensulfonylchlorid (3,2 g) se přidá k míchané směsi 1-(3-hydroxypropyl)-4-methylpiperazinu (2,4 g), triethylaminu (4,6 ml) a methylenchloridu (60 ml) a výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Roztok se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a filtruje se přes filtrační papír. Organický filtrát se odpaří a získá se 4-toluensulfonát 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylu jako olej, který při stání krystalizuje (3,7 g); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 313.

Směs soli kyseliny trifluoroctové 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (3,2 g), 3-(4-methyl

·· 44 • · 4 4 • · · ·· 4···

Β · ·

Β 4 4

Β «4 4 • 4 4 4 piperazin-1-yl)propyl-4-toluensulfonátu (3,0 g), uhličitanu draselného (6,1 g) a DMF (60 ml) se míchá 5 hodin při teplotě 90 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu okolí, vlije se do vody (700 ml) a extrahuje ethylacetátem (pětkrát). Spojené extrakty se promyjí postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného (0,88 g/ml) 100:8:1 jako elučního činidla. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem. Tak se získá 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-[3- (4-methylpiperazin-l-yl) propoxyjchinazolin (1,64 g); NMR.Spektrum: (DMSOds) 1,95 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 2,35 (m, 8H) , 2,44 (t,

2»), 3,96 (s, 3H) , 4,22 (t, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H) ,

7.,.54 (m, 2H) , 7,68 (m, 1H) , 8,55 (s, 1H) .

Po opakování předchozí reakce se směs.4-(4-chlor-2-fluorfenoxy) -6-methoxy-7-[3- (4-methylpiperazin-l-yl) propoxyjchinazolinu (2,6 g) a 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (45 ml) míchá a zahřívá 2 hodiny při teplotě '95 °C. Směs se ochladí na teplotu okolí a alkalizuje se přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného 50:1:1 (0,88 g/ml) jako elučního činidla. Tak se získá 6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxy]-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,8 g); Hmotnostní spektrum: M+H⁺333.

Po opakování předchozí reakce se směs 6-methoxy-7-[3- (4-methylpiperazin-l-yl) propoxyJ-3, 4-dihydrochinazolin-4-onu (2,15 g), thionylchloridu (25 ml) a DMF (0,18 ml) míchá a zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Thionylchlorid se odpaří ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropuje toluenem. Zbytek se sebere do

• ·

v · ·· • · ·· ···· vody, alkalizuje se přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem (čtyřikrát). Spojené extrakty se promyjí postupně vodou a solankou a filtrují se přes filtrační papír. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného (0,88 g/ml) 100:8:1 jako elučního činidla. Takto získaná pevná látka se trituruje pod acetonem, filtruje se a suší a získá se 4-chloř-6-methoxy-7-[3- (4-methylpiperazin-l-yl) propoxyjchinazolin (1,2 g); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 351.

[4] Produkt vykazuje následující charakteristická data data; NMR Spektrum: (DMSOds a CF₃COOD) 1,4 (m, IH) , 1,7 - 1,9 (m, 5H) , 2,35 (m, 2H)„ 2,95 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,3 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 437.

4-Chlor-7-(3-piperidinopropoxy)-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Hydrid sodný (60% suspenze v minerálním oleji, 1,44 g) se během 20 minut přidá po částech k roztoku 7-benzyloxy-6-metho-χ y=3t4—ďi^_h’ydroUKÍ n a z o Tíh - 4-bhu (Mez inároďn í patentová přihláška WO 97/22596, příklad 1; 8,46 g) v DMF (70 ml) . Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě okolí. Po kapkách se přidá chlormethylpivalát (5,65 g) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a vlije do směsi (400 ml) ledu a vody, obsahující 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou (4 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje pod směsí diethyletheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a výsledná pevná látka se sebere a suší ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (10 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,11 (s, * ·· ·· ·· 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 9 ······ · 9 9 · · ··· · · · · φ 9 · • 99 99 99 9999 99 99

9H) , 3,89 (s, 3Η), 5,3 (s, 2H) , 5, 9 (s, 2H) , 7,27 (s, 1H) ,

7,35 (m, 1H) , 7,47 (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).

Směs části (7 g) takto získaného materiálu, 10% palladium na aktivním uhlí (0,7 g) jako katalyzátoru, DMF (50 ml), methanolu (50 ml), kyseliny octové (0,7 ml) a ethylacetátu (250 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem vodíku 40 minut. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje pod diethyletherem a výsledná pevná látka se sebere a suší ve vakuu. Tak se získá 7-hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,1 (s, 9H) , 3,89 (s, 3H) , 5,89 (s, 2H), 7,0 (s, 1H.) , 7,48 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) .

Diethylazodikarboxylát (3,9 ml) se po kapkách přidá k míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (5 g), 3-brompropanolu (2,21 ml), trifenylfosfinu (6,42 g) a methylenchloridu (50 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu'křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 19:1 jako elučního činidla. Tak s.e získá 7-(3-brompropoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (6 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,12 (s,

9H) , 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).

Směs části (2,89 g) takto získaného materiálu a piperidinu (10 ml) se míchá a zahřívá 1 hodinu při teplotě 100 °C. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2,4 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,15 (d, 9H) , 1,35 - 1,5 (m, 1H) , 1,6 - 1,8 (srn, 3H) , 1,8 - 1,9 (d,

2H), 2,2 - 2,3 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 3,25 (t, 2H) , 3,55 (d,

··· ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ··

2H), 3,95 (s, 3Η) , 4,25 (t, 2Η), 5,94 (s, 2Η) , 7,24 (s, 1Η) ,

7,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) .

Směs takto získaného materiálu a 7N roztoku amoniaku v methanolu (50 ml) se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje postupně diethyletherem a 1:1 směsí diethyletheru a methylenchloridu a suší ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-

4-on	(1,	65 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,3	- 1,4 (	m, 2H),	1,4
1,55	(m,	4H) , 1,85 - 1,95 (m, 2H) , 2,35	(široký	s, 4H),	2,4
(t,	2H) ,	3,9 (s, 3Hj, 4,15 (t, 2H), 7,11	(s, 1H)	, 7,44	(S,
1H) ,	7,9	(S, 1H). .

Směs takto získaného materiálu, thionylchloridu (15 ml) a DMF (1,5 ml) se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Směs se

Odpaří. Přidá se toluen a směs se znovu odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (jehož alkalita se upraví na pHIO přidáním 6N vodného hydroxidu sodného). Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (1,2 —— c; ; NMR Spektrum:—(DMSOd_ř) 1,35 1,45 (m,2H) ,- 1,5 - 1, 6 (m, —

4H), 1,9 - 2,05 (m, 2H) , 2,4 (široký s, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,29 (t, 2H) ,'7/41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H) , 8,9 (s,

1H) .

[5] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOde a CF₃COOD) 1,6 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,15

(m,	1H), 2,75	(s,	3H) , 3,05 (	]m, 2H) , 3,5 (m,	2H), 4,0 (s,	3H) ,
4,15	(d, 2H),	6,1	(S, 2H), 7,	0 (m, 3H), 7,4	(s, 1H), 8,2	(s,
1H) ,	8.85 (s,	1H);	Hmotnostní	spektrum: M+H⁺	423.

4-Chlor-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Roztok di-terc-butylkarbonátu (41,7 g) v ethylacetátu (75 ml) se po kapkách přidá k míchanému roztoku ethylpíperidin-4-karboxylátu (30 g) v ethylacetátu (150 ml), který byl v ledové (·>

taj?

lázni ochlazen na teplotu 0 až 5 °C. Výsledná směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí. Směs se vlije do vody (300 ml) . Organická vrstva se oddělí, promyje se postupně vodou (200 ml), O,1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a solankou (200 ml), suší se nad síranem horečnatým a odpaří. Tak se získá ethyl N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylát (48 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,25 (t, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 1,55

- 1,7 (m, 2H) , 1,8 - 2,0 (d, 2H) , 2,35 - 2,5 (m, 1H) , 2,7 2,95 (t, 2H), 3,9 - 4,1 (široký s, 2H), 4,15 (q, 2H).

Roztok takto získaného materiálu v THF (180 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá lithiumaluminiumhydrid (1M roztok v THF; 133 ml) . Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C.. Postupně se přidá voda (30 ml) a 2N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a směs se.míchá 15 minut. Výsledná směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku a pevné látky se promyjí ethylacetátem. Filtrát se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se. Tak se získá N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin (36,3 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,05 - 1,2 (m, 2H) , 1,35 - 1,55 (m, 10H) , 1,6

- 1,8 (m, 2H) , 2,6 - 2,8 (t, 2H) , 3,4 - 3,6 (t, 2H) , 4,0 - 4,2 (široký s, 2H).

1,4-Diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g) se přidá k roztoku N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxymethylpiperidinu (52,5 g) v terc-butylmethyletheru (525 ml) a směs se míchá 15 hodin při teplotě okolí. Směs se poté ochladí v ledové lázni na teplotu 5 °C a po kapkách se během 2 hodin přidá roztok 4-toluensulfonylchloridu (62,8 g) v terc-butylmethyletheru (525 ml), přičemž se reakční teplota udržuje na okolo 0 °C. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Přidá se petrolether (teplota varu 60 až 80 °C, 11) a sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a získá se pevný zbytek, který se rozpustí v diethyletheru. Organický roztok se promyje

postupně 0,5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové,, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se. Tak se získá N-terc-butoxykarbonyl-4-(4-toluensulfonyloxymethyl)piperidin (76,7 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,0 - 1,2 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,65 (d, 2H) , 1,75- 1,9 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,55 - 2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,0 - 4,2 (široký s, 2H),

7, 35 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) .

Část (40 g) takto získaného materiálu se přidá k suspenzi ethyl 4-hydroxy-3-methoxybenzoátu (19,6 g) a uhličitanu draselného (28 g) v DMF (200 ml) a výsledná směs se míchá a zahřívá 2,5 hodiny při teplotě 95 °C. Směs se ochladí na teplotu okolí á rozdělí mezi vodu a směs, ethylacetátu a diethyletheru. Organická vrstva se promyje postupně vodou a .solankou, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Výsledný olej se krystalizuje z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a suspenze se míchá přes noc při teplotě 5 °C. Výsledná pevná látka se sebere filtrací, promyje petroletherem a suší ve vakuu. Tak se získá ethyl 4-(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-3-methoxybenzoát (35 g), t.t. 81 až 83 °C; NMR

Spektrum:	(CDC1, Ί,	2 - 1,35 (m,	• 2H) , 1,4	(t, 3H), 1,48. (s, 9H),
1,8 -1,9·	(d, 2H),	2,0 - 2,15	(m, 2H), 2,	75 (t, 2H) , 3, 9 (d,
2H) , 3,95	(s, 3H),	4,05 - 4,25	(široký s,	2H), 4,35 (q, 2H),
6,85 (d, 1H) , 7,55	(s, 1H), 7,	65 (d, 1H) .
Takto	získaný	materiál se	rozpustí v	kyselině mravenčí (35

ml), přidá se formaldehyd (12M, 37% ve vodě, 35 ml) a směs se míchá a zahřívá 3 hodiny při teplotě 95 °C. Výsledná směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a přidá se chlorovodík (3M roztok v diethyletheru; 40 ml). Směs se zředí diethyletherem a poté se směs trituruje, dokud se neutvoří pevná látka. Pevná látka se sebere, promyje diethyletherem a suší ve vakuu přes noc při teplotě 50 °C. Tak se získá ethyl-3-methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoát (30,6 g); NMR

Spektrum: (DMSOd₆) 1,29	(t,	3H) , 1,5	- 1	, 7 (m,	2H) ,	1,95 (d,
2Ή), 2,0 - 2,15 (široký	s,	1H), 2,72	(s,	3H) ,	2,9 -	3,1 (m,.
2H) , 3,35 - 3,5 (široký	s,	2H), 3,85	(s,	3H) ,	3,9 -	4,05
(široký s, 2H), 4,3 (q,	2H)	, 7,1 (d,	1H)	, 7,48	(s,	1H), 7,6

(d, 1H).

Takto získaný materiál se rozpustí v methylenchloridu (75 ml) a roztok se ochladí v ledové lázni na teplotu 0 až 5 °C. Přidá se nejprve kyselina trifluoroctová (37,5 ml) a poté se během 15 minut přidá po kapkách roztok dýmavé kyseliny dusičné (24M; 7,42 ml) v methylenchloridu (15 ml). Výsledný roztok se nechá ohřát na.teplotu okolí a míchá 2 hodiny. Těkavé materiály se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a roztok se ochladí v ledové lázni na teplotu 0 až 5 °C. Přidá se dieťhylether a výsledná sraženina se sebere a.suší ve vakuu při teplotě 50 °C, Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu (500 ml) a přidá se chlorovodík (3M roztok v diethyletheru; 30 ml) a následně diethylether (500 ml). Výsledná pevná látka se sebere a suší ve vakuu při. teplotě 50 °C. Tak se získá ethyl-5-methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-2-nitrobenzoát (28, 4 _g);_NMR Spektrum: ' (DMSOde) 1,3 (t, 3H) , 1,45 - 1,65 (m, 2H) ,

1,75 - 2,1 (m, 3H) , 2,75 (s, 3H) , 2,9 - 3,05 (m,· 2H) , 3,4 3,5 (d, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,05 (d, 2H) , 4,3 (q, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7, 66 (s, 1H) .

Směs části (3,89 g) takto získaného materiálu, 10% platiny na aktivním uhlí (50% vlhkost, 0,389 g) a methanolu (80 ml) se míchá při tlaku vodíku 0,18 MPa, dokud neskončí sorpce vodíku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a alkalizuje se na pHIO přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí 1:1 směsí ethylacetátu a diethyletheru a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje 1:1 směsí ethylacetátu a diethyletheru a organické extrakty se spojí, promyjí postupně vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a í

iíSi „ .1*.

odpaří. Zbytek se trituruje od směsí petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a diethyletheru. Takto získaná pevná látka se izoluje, promyje petroletherem a suší ve vakuu při teplotě 60 °C. Tak se získá 2-amino-5-methoxy-4-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoát (2,58 g), t.t. 111 až 112 °C; NMR Spektrum: (CDCls) 1,35 (t, 3H) , 1,4 - 1,5 (m, 2H) , 1,85 (m, 3H) , 1,95 (t, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,9 (d, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,85 (d, 2H) , 4,3 (q, 2H) , 5,55 (široký s, 2H) , 6,13 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) .

Směs ethyl-2-amino-5-methoxy-4-(-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu (16,1 g) , formamidinové soli kyseliny octové (5,2 g) a 2-methoxyethanolu (160 ml) se míchá a zahřívá 2 hodiny při teplotě 115 °C. Každých 30 minut následujících 4 hodin se po částech přidá další formamidinová sůl kyseliny octové (10,4 g) a zahřívání pokračuje 30 minut po posledním přidání. Výsledná směs se odpaří. Pevný zbytek se míchá ve směsi methylenchloridu (50 ml) a ethanolu (100 ml). Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje na konečný objem 100 ml. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu 5 °C. Takto získané pevná látka se sebere, promyje studeným ethanolem a diethyletherem a suší ve vakuu při teplotě 60 °C. Tak se získá 6-methoxy-7-(N-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (12,7 g); NMR Spektrum (DMSOd_s) 1,25 - 1,4 (m, 2H) , 1,75 (d, 2H), 1,9 (t, 1H), 1,9 (s, 3H) , 2,16 (s, 2H) , 2,8 (d, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,0 (d, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) ,

7,97 (s, 1H) .

Směs části (2,8 g) takto získaného materiálu, thionylchloridu (28 ml) a DMF (0,28 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se odpaří a sraženina se trituruje pod diethyletherem. Výsledná pevná látka se izoluje a promyje diethyletherem. Pevná látka se poté rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá λ *'

itlít tá

4-chlor-6-methoxy-7- (N-methylpiperidin-4-ylmethoxy) chinazolin (2,9 g); NMR Spektrum: (DMSOdg) 1,3 - 1,5 (m, 2H) , 1,75 - 1,9 (m, 4H), 2,0 (t, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,02 (s,

3H), 4,12 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).

[6] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃COOD) 2,9 (s, 3H) , 3,5 - 3,95 (široký s, 14H) , 4,05 (s, 3H) , 4,4 (široký s, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m,

3H) , 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 482

4-Chlor-6-methoxy-7-{2-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) ethoxy]ethoxy}chinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Diizopropylazodikarboxylát (5,78 ml) se po kapkách přidá k míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-3^pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6,0 g), 2-(2-chlorethoxy)ethanolu (2,5 ml), trifenylfosfínu (7,7 g) a methylenchloridu (150 ml) a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a ethylacetátu 4:1 jako elučního činidla. Tak se získá 7—[2— (2-chlorethoxy) ethoxy]-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl)-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (6,32 g); NMR Spektrum: (DMSOdg) 1,15 (s, 9H) , 3,8 (m, 4H) , 3,85 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,3 (m, 2H) , 5,9 (s, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: Μ+Η¹' 413.

Směs části (4,0 g) takto získaného materiálu a N-methylpiperazinu (60 ml) se míchá a zahřívá 5 hodin při teplotě 80 °C. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá 6-methoxy-7-{2-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) ethoxyjethoxy}-3-pivaloyloxymethyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3,91 g); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 477.

• · · · · · η η ········· y υ ····« ··,···· ··

Směs takto získaného materiálu, 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (7,95 ml) a methanolu (20 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Alkalita roztoku se upraví na pHIO přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod methylenchloridem. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Výsledný zbytek se trituruje pod směsí diethyletheru a methanolu. Tak se získá 6-methoxy-7-{2-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) ethoxy]ethoxy}-3, 4-dihydrochinazolin4-on (2,24 g); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 363.

Směs takto získaného materiálu, thionylchloridu (22 ml) a DMF (0,2 ml) se míchá a zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 80 °C. Směs se odpaří, přidá se toluen a směs se znovu odpaří. Ke zbytku se. přidá methylenchlorid a voda a výsledná směs se ochladí na teplotu 0 °C a upraví se na pH12 postupným přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a 2N vodného roztoku hydroxidusodného. Organická fáze se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Výsledná žlutá pevná látka se trituruje pod směsí pentanu a diethyletheru. Tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-{2-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) ethoxyjethoxy}___chinazolin :(1,19 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 2,15 (s, 3H) , 2,2 2,45 (široký s, 8H) , 2,5 (t, 2H) , 3,6 (t, 2H) , 3,85 (t, 2H) ,

4, 05 . (s,... 3H) , 4,4 (t, 2H) ,. 7,45 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 8,9. (s,

1H); Hmotnostní spektrum: M+H 381.

[7] 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, je popsán v Evropské patentové přihlášce č. 0566226 (příklad 1). Produkt se získá jako monohydrochloridová sůl a vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOde) 4,0 (s, 6H) , 6, 05 (s, 2H) , 6,95 (m, 3H) , 7,35 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 326.

[8] Jako reakční rozpouštědlo se použije izopropanol místo pentan-2-olu a reakční směs se zahřívá 30 minut při teplotě 80 °C. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 4,0 (s, 3H) , 5,35 (s, 2H) , 6,1 (s, 2H), 6,95 (m, 3H) , 7,45 (m, 4H) , 7,55 (d, 2H) , 8,15. (s, 1H) , 8,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 402.

[9] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum:	(DMSOdg a CF₃CO₂D)	2,35 (m, 2H) , 3,15	(m, 2H) , 3,35
(m, 2H),	3, 55	(d, 2H),	3, 8	(m, 2H), 4,0 (m, 2H)	, 4,05 (s, 3H)
4,35 (m,	2H) ,	6,15 (s,	2H) ,	7,05 (d, 1H) , 7,15	(d, 1H), 7,45
(s, 1H),	8,25	(s, 1H),	8,9	(s, 1H); Hmotnostní	spektrum: M-H

455 a 457.

6-Chlor-2,3-methylendioxyanilin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Sulfurylchlorid (72,5 ml) se po kapkách přidá během 1,7 hodiny k míchané směsi benzodioxolu (100 g) , chloridu hlinitého (0,43 g) a difenylsulfidu (0,55 ml). Jakmile reakce začne vývojem oxidu siřičitého, reakční směs se ochladí ve.· vodní lázni na teplotu přibližně 22 °C. Po dokončení přidávání se reakční směs míchá 45 minut· při teplotě okolí. Reakční směs se odplyní ve vakuu a filtruje a filtrát se destiluje za atmosférického tlaku za použití destilační kolony Vigreux. Tak se získá 5-chlor-l,3-benzodioxol; teplota varu 185 až 187 °C;

NMR Spektrum: (CDC1₃) 6,0 (s, 2H); 6,7 (d, 1H); 6,75 - 6,9 (m, 2H) .

Směs diizopropylaminu (4,92. ml) a THF (100 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se přidá n-butyllithium (2,5 M v hexanu, 14 ml). Směs se míchá 15 minut při teplotě -78 °C. Po kapkách se přidá 5-chlor-l,3-benzodioxol (3,73 ml) a reakční směs se míchá.30 minut při teplotě -78 °C. Během 30 minut se probublává reakční směsí suchý plynný oxid uhelnatý. Výsledná reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se další hodinu. Přidá se voda a organické rozpouštědlo se odpaří.

Zbytek se okyselí na pH2 přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná látka se izoluje a promyje postupně vodou a diethyletherem. Tak se získá 5-chlor-l,3-ben ·« • · · · · ·

zodioxol-4-karboxylová kyselina (5,4 g); NMR Spektrum: (DMSOde)

6,15 (s, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 13,7 (široký s, IH) .

Část (1 g) takto získaného materiálu se rozpustí v 1,4-dioxanu (15 ml) a postupně se přidá bezvodý terc-butanol (4 ml), difenylfosforylazid (1,12 ml) a triethylamin (0,73 ml).

Výsledná směs se míchá a zahřívá 4 hodiny při teplotě 100 °C. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 5% vodný roztok kyseliny citrónové. Organická fáze se promyje postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a ethylacetátu 9:1 jako elučního činidla. Tak se získá terc-butyl 5-chlor-1,3-benzodioxol-4-ylkarbamát (1,1 g); NMR Spektrum: (DMSOde)

1,,45 (s, 9H) , 6,1 (s, 2H) , 6,85 (d, IH) , 6,95 (d, IH) , 8,75 :s, IH).

Směs takto získaného materiálu (1,1 g) , kyseliny trifluoroctové (6 ml) a methylechloridu (20 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu -so-dn-ěhot Organ beka^-“f áz“e^—šě promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá 6-chlor-2,3-methylendioxyanilin (0, 642 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 5,15 (s, 2H) , 6,0 (s, 2H) , 6,25 (d, IH) , 6,75 (d, IH) .

[10] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOde a CF₃CO₂D) 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H) ,

6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, IH) , 7,15 (d, IH) , 7,45 (s, IH) , 8,25 (s, IH), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ a 473 a 475.

[11] Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 4:1 jako elučního činidla. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se 6M

roztok chlorovodku v diethyletheru. Takto získaná dihydrochloridová sůl se izoluje a suší a vykazuje následující charakte-

ristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 2, 65	(m, 2H),
2,9 (s, 3H) , 3, 35 - 3,55 (široký m, 6H) , 3,7 - 3,9	(široký m,
4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H) , 7,05	(d, 1H),
7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H) , 8,85 (s,	1H);
Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 486 a 488 .

[12] Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, methanolu a nasyceného roztoku metalonického amoniaku 9:8:2 jako elučního činidla. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru. Takto získaná dihydrochloridová sůl vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a K-2CO3) 1,55 (m, 2H), 1,9 (m, 2H) , 2,0 (m, 1H) , 2,5 (m, 5H) ,

3.15 (m, 2H), 3,95 (s, 3H) , 4,05 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H) ,

9,55 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M-H' 455 a 457. .

[13] Použije se následující variace standardního reakčního postupu: ______

Směs 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (3 g) , 5-chlor-2,3-methylendioxyanilinu (1,88 g) , 6M roztoku chlorovodíku v izopropanolu (0,166 ml) a izopropanolu (60 ml) se míchá a zahřívá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu okolí a pevná látka se izoluje a promyje izopropanolem a diethyletherem. Tak se získá požadovaný produkt jako dihydrochloridová sůl (4,18 g); NMR Spektrum:

(DMSOd₆) 4,0 (s, 3H), 5,35 (s, 2H)', 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) ,

7.15 (d, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,25 (s, 1H) , 8, 8 (S, 1H).

[14] Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití polární směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku s rostoucí polai,.

ritou jako elučního činidla. Produkt se získá jako volná báze a vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 2,3 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 3,35 (t, 2H) ,

3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,05 (m, 2H) , 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, ÍH), 7,3 (d, ÍH), 7,4 (s, ÍH),

8,15 (s, ÍH) , 8, 9 (s, ÍH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 517 a 519.

6-Brom-2,3-methylendioxyanilin, použitý jako výchozí materiál, se připraví z 5-brom-l,3-benzodioxolu (Aldrich Chemical Company) za použití analogických postupů k těm, které jsou popsány v poznámce [9] pro přípravu 6-chlor-2,3-methylendioxyanilinu. Tak se postupně získají:

5- Brom-l,3^benzodioxol-4-karboxylová kyselina; NMR Spektrum: (DMSOds a CF₃CO₂D) 6,15 (s, 2H) , 6,95 (d, ÍH) , 7,1 (d, 1H); Hmotnostní spektrum: [M-H] 243;

terc-Butyl 5-brom-l,3-benzodioxol-4-ylkarbamát; NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,45 (s, 9H) , 6,1 (s, 2H) , 6,80 (d, ÍH), 7,1 (d, 1H) , 8,70 (s, ÍH); a '

6- Brom-2,3-methylendioxyanilin; NMR Spektrum: (DMSOd₆)· 5,05 (s, 2H) , .6,0 (s, 2H) , 6,25 (d, ÍH) , 6,9 (d, ÍH.); Hmotnostní spehtrum^—M+^~2T6a“2T8\ ^: [15] Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku s rostoucí polaritou jako elučního činidla. Produkt se získá jako volná báze a vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 2,3 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 3,35 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, ÍH) , 7,3 (d, 1H) , 7,35 (s, ÍH) , 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, ÍH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺510 a 512; Elementární analýza: Nalezeno C, 47, 44; H, 4,24; N, 7,92; C₂oH₂oBrN₃0₆S vypočteno C, 47, 07; H, 3,95; N, 8,23%.

• ·· • · ·	·»' ·· • * · ·	99 • ·	···· •
• · ·	• · 9	• ·	• ·
·· ··	99 9999	··	«·

4- Chlor-6-methoxy-7-(3-methylsulfonylpropoxy)chinazolin, použitý jako výchozí materiál, je popsán v Mezinárodní patentové přihlášce WO 00/47212 (příklad 50).

[16] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 2,35 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (široký s, 5H) , 4,35 (m, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 6,75 (s,

1H) , 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 469; Elementární analýza: Nalezeno C, 51,59; H, 6,01; N, 9,46; C₂₄H₂sN₄O₆ 2,1HC1 0, 8H₂O vypočteno C, 51,52; H,

5,71; N, 10,01%.

5- Methoxy-2,3-methylendioxyanilin, použitý jako výchozí materiál, se připraví z 4-brom-6-methoxy-l,3-benzodioxolu (J. Org. Chem., 1985, 50, 5077) za použití analogických postupů k těm, které jsou popsány v poznámce [9] pro přípravu 6-chlor-2,3-methylendioxyanilinu. Tak se získá postupně:

6-Methoxy-l,3-benzodioxol-4-karboxylová kyselina; NMR Spektrum: (DMSOd₆) 3,75 (s, 3H) , 6,1 (s, 2H) ,. 6,7 (s, 1H) , 6,85 (s,TH), 13,0 (široký s, 1H);

faerc-Butyl 6-methox.y^l.,_3-benzq di-o xol--4—vTk-a-r b amát :~~NMR~ Spektrum: (DMSOd₆) 1,45 (s, 9H) , 3,7 (s, 3H) , 5,95 (s, 2H); 6,4 (s, 1H); 6,55 (široký s, 1H); 8,85 (široký s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+Na⁺ 290; a

5-Methoxy-2,3-methyledioxyanilin; NMR Spektrum: (DMSOd₆) 3,6 (s, 3H) , 4,95 (široký s, 2H) , 5,85 (s, 2H) , 5,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 168.

[17] Produkt vykazuje následující charakteristická data; Hmotnostní spektrum: M+T 497.

7-(2-Acetoxy-3-morfolinopropoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 7-hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (40 g), 2, 3-epoxypropylbromidu (16,8 ml),

• ♦♦ ·· · · ·· ·· ···· • i • * · · • · · · • '· · · · uhličitanu draselného (36 g) a DMF (400 ml) se míchá a zahřívá .1,5 hodiny při teplotě 70 °C. Směs se vlije do směsi ledu a vody (1,5 1) a výsledná sraženina se izoluje, promyje postupně vodou a diethyletherem a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Tak se získá 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (46,7 g) .

Směs části (8 g) takto získaného materiálu, morfolinu (5,8 ml) a chloroformu (120 ml) se zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 19:1 jako elučního činidla. Tak se získá 7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl3,4-dihydrochinazolin-4-on jako pěna (8,2 g); NMR Spektrum: (CDCla) 1,2 (s, 9H) , 2,5 (m, 2Hj , 2,6 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) ,, 3,5 (široký s, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,9.5 (s, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7, 65 (s, 1H), 8,2 (s,

1H) .

Směs takto získaného materiálu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku se míchá 24 hodin při teplotě okolí. Směs se odpaří a výsledná pevná látka se promyje diethyl-et-he-rem—a smě*sú^dieTKyrebheru “áTměťhýTenchloridu 19:í. Tak se získá 7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinažolin-4-on (6,34 g); NMR Spektrum: (DMSOdg) 2,4 (m, 6H) ,

3,55 (m,. 4H) , 3, 85 (s, 3H) , 4,0 (m, 2H) , 4,15 (m, 1H) , 4,95 (široký s, 1H) , 7,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) .

Směs části (5,2 g) takto získaného materiálu, anhydridu octové kyseliny (20 ml) a pyridinu (1 ml) se míchá 30 minut při teplotě okolí. Výsledná směs se vlije do směsi ledu a vody a míchá se 30 minut. Směs se poté ochladí v ledové lázni a pomalu se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, aby došlo k úpravě pH na hodnotu 9. Směs se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi

a ,

Λ, «4

4' ti

4 ·♦»· • ·

methylenchloridu a methanolu 93:7 jako elučního činidla. Tak se získá .7-(2-acetoxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-3, 4-dihydrochinazolin-4-on jako pevná látka (5 g); NMR Spektrum:

(DMSOdg) 2,05 (s, 3H),.2,4 (m, 4H), 2,6 (m, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H) , 5,2.5 (m, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 378.

Směs takto získaného materiálu, thionylchloridu (60 ml) a DMF (0,5 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se odpaří, přidá se toluen a směs se odpaří. Ke zbytku se přidá směs ledu a vody a směs se alkalizuje na pH 8,5 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se a odpaří..Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a ...methanolu 91:3 jako elučního činidla. Tak se získá 7-(2-acetoxy-3-morfolinopropoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin jako pěna (4,56 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 2,1 (S, 3H) , 2,55 (m, 4H) ,

2,7 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 3H) , 4,35 (m, 1H), 4,45 (m, 1H) , 5,45 (m, 1H) ,. 7,4 (d, 2H) , 8,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 396 a 398.

[18] Produkt vykazuje následující charakteristická data; Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 481.

7-(2-Acetoxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

7-(2,3-(Epoxypropoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on reaguje s pyrrolidinem za použití analogického postupu k tomu, který je popsán ve druhém odstavci části poznámky [17] bezprostředně shora a která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 7-(2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on.

• • · *	φφ φ	φφ φ φ	φφ φ φ	•	φφ φ	φφφφ •
• Φ	• ·	φ φ	φ '	• ·	φ	•
• ·	•	φ ·	•	φ	φ	Φ 1
«· ·	··	φφ	• ΦΦΦ		··	• φ

Takto získaný materiál se podrobí analogickým reakcím k těm, které jsou popsány ve třetím až pátém odstavci poznámky [17] bezprostředně shora a která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 7-(2-acetoxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin; NMR Spektrum: (CDC1₃ a CD₃CO₂D)

2, 05	(s,	4Η) , 2,15 (s, 3Η) , 3,45 (široký	S, 4Η),	3, 65	(m, 2Η),
4,05	(s,	3Η) , 4,4 (d, 2Η) , 5,65 (m, 1Η) ,	7,4 (s,	1Η) ,	7,55 (s,
1Η) ,	8,9	(s, 1Η).

[19] Produkt vykazuje následující charakteristická data; Hmotnostní spektrum: M+H^Ť 495.

7-(2-Acetoxy-3-piperidinopropoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

7- (2,3-Epoxypropoxy) -6-měthoxy-3’-pivaloyloxymethyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-on reaguje se piperidinem za použití analogického postupu k tomu, který je popsán ve druhém odstavci části poznámky [17] bezprostředně shora a která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 7-(2-hydroxy3-piperidinopropoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on.

Takto získaný materiál se podrobí_analggické_ sekvenci ____ reakcí, které jsou popsány ve třetím až pátém odstavci části poznámky [17] bezprostředně shora a která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 7-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxý)-4-chlor-6-methoxychinazolin; NMR Spektrum: (CDC1₃ a CD3CO2D) 1,6 (m, 2H) , 1,9 (m, 4H) , 2,1 (s, 3H), 3,2 (široký s, 4H) , 3,5 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H) , 5,7 (m, IH) , 7,4 (s, IH), 7,5 (s, IH) , 8,9 (s, IH) .

[20] Produkt vykazuje následující charakteristická data; Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 535.

7-[2-Acetoxy-3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)propoxy]-4chlor-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

• · · ·· · • · « · • 4 ·

7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on reaguje s 1-kyanmethylpiperazinem za použití analogického postupu k tomu, který je popsán ve druhém odstavci části poznámky [17] bezprostředně shora a která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 7-[3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)-2-hxydroxypropoxy]-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl]-3, 4-dihydrochinazolin-4-on.

Takto získaný materiál se podrobí analogické sekvenci reakcí, které jsou popsány ve třetím až pátém odstavci části poznámky [17] bezprostředně shora a která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 7-[2-acetoxy-3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl) propoxy]-4-chlor-6-methoxychinazolin; NMR Spektrum: (CDČ1₃) 2,1 (s, 3H) , 2,65 (široký s, 10H) , 3,5 (s,

2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 5,45 (m, 1H) , 7,25 (s, 1H) ,

7,4 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 434 až 436.

1-Kyanmethylpiperazin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 1-(terc-butoxykarbonyl)piperazinu (5 g) , 2-chlbrace______tonitriiu__(1,9 ml), uhličitanu draselného__(4 g)_a DMF__(20 ml)_________ se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs. se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití diethyletheru jako elučního činidla. Tak se získá 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-kyanmethylpiperazin jako pevná látka (5,7 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,45 (s, 9H) , 2,5 (m, 4H) , 3,45 (m, 4H) , 3,55 (s, 2H) .

Směs takto získaného materiálu, kyseliny trifluoroctové (20 ml) a methylenchloridu (25 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě okolí. Směs se odpaří, přidá se toluen a směs se znovu odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 9:1

100

jako elučního činidla. Tak se získá trifluoroctová sůl 1-kyanmethylpiperazinu, která se zpracuje pevným hydrogenuhličitanem sodným vé směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu a získá se forma volné báze (2,9 g); NMR Spektrum: (CDC1₃ a DMSOd₆) 2,7 (m, 4H) , 3,2 (m, 4H) , 3,6 (s, 2H) , 6, 2 (široký s,

IH) .

Produkt vykazuje následující charakteristická data; Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 483.

7-[2-Acetoxy-3-(N-izopropyl-N-methylamino)propoxy]-4-chlor-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

7-(2,3-Epoxypropoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on reaguje s N-izopropyl-N-methylaminem za použití analogického postupu k tomu, který je popsán ve druhém odstavci části poznámky [17] bezprostředně shora a k.terá se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se. získá 7-[2-hydroxy-3- (N-izopropyl-N-methylamino) propoxy]- 6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl]-3,4-dihydrochinazolin-4-on .',

Takto získaný materiál se podrobí analogické sekvenci ______reakcí,___které j sou popsány ve třetím až pátém odstavci části__ . poznámky [17] .bezprostředně shora a. která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 7-[2-acetoxy-3-(N-izopropyl-N-me thyl amino) propoxy]-4-chlor-6-methoxychinazolin; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,0 (d, 6H) , 2,1 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H), 2,6 (m, IH) , 2,75 (m, IH)., 2,85 (m, IH) , 4,05 (s, 3H) , 4,35 (m,

IH), 4,45 (m, IH), 5,35 (m, IH), 7,25 (s, IH), 7,4 (s, IH),

8, 85 (s, IH) .

[22] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 1,9 2,2 (m, 4H) , 2,8 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 4,1 (m, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 6,55 (s, IH) ,

6,7 (s, IH) , 7,45 (s, IH), 8,2 (s, IH) , 8,85 (s, IH) .

101 [23] Jako reakční rozpouštědlo místo 2-pentanolu se použije izopropanol a reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří. Směs zbytku a methylenchloridu (5 ml) se zředí IN vodným roztokem hydroxidu sodného (2 ml) a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 9:10:1 jako elučního činidla. Takto získaný materiál se rozpustí v diethyletheru a přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu. Takto získaná dihydrochloridová sůl se izoluje a suší a vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMS0d₆ a CF₃CO₂D) 1,4 - 1,5 (m, 2H) , 1,7 - 1,9 (m, 3H), 2,0 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,45 (d, 2H),

4,0 (s, 3H) , 4,3 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,38 (s,

1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 437.

4-Chlor-6-methoxy-7-[2-(N-methylpiperidin-4-yl) ethoxy]chinazolin, použitý jako výchozí materiál, je popsán v Mezinárodní patentové přihlášce WO 00/47212 (v příkladu 241).

[24] 7 - (Ngterc-Butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin se.použije jako vhodný 4-chlorchinazolin, izopropanol se použije místo pentan-2-olu jako reakční rozpouštědlo, přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,02 ml) a reakční směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě 80 °C. Produkt se získá jako monohydrochloridová sůl a vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 1,5 - 1,65 (m, 2H) , 2,0 (d, 2H) , 2,15 - 2,3 (m, 1H) , 2,95 (m, 2H) , 3,3 - 3,4 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,1 (d, 2H) ,

6,07 (s, 2H) , 7,0 (s, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,25 (s, 1Ή) , 8,65 (m, 1H) , 8,8 (s, 1H) , 8,95 (m, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 409.

7-(N-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

102

Hydrid sodný (60% suspenze v minerálním oleji, 1,44 g) se během 20 minut přidá po kapkách k roztoku 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (Mezinárodní patentová přihláška WO 97/22596, příklad 1; 8,46 g) v DMF (70 ml) . Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě okolí. Po kapkách se přidá chlormethylpivalát (5,65 g) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a vlije se do směsi (400 ml) ledu a vody, obsahující 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou (4 ml) . Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje pod směsí diethyletheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a výsledná pevná látka se sebere a suší ve vakuu. Tak se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,11 (s, 9H) , 3,89 (S, 3H) , 5,3 (s, 2H) , 5,9 (s, 2H) , 7,27 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,47 (t, 2H), 7,49 (d, 2H) , 7,51 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) .

Směs části (7g) takto získaného materiálu,, katalyzátoru 10% palladia na aktivním uhlí (0,7 g), DMF (50 ml), methanolu (50 ml), kyseliny octové (0,7 ml) a ethylacetátu (250 ml) se míchá po d a tmo s f é r i o k ým 11 a k em vo díku 4 0 minut.—Katalyzátorse odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje pod diethyletherem a výsledná pevná látka se sebere a suší ve vakuu. Tak se získá 7-hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4'-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 1,1 (s, 9H) , 3,89 (s, 3H) , 5, 89 (s, 2H) , 7, 0 (s, 1H) , 7, 48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H) .

Směs 7-hydroxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-onu (4 g), N-terc-butoxykarbonyl-4-(4-toluensulfonyloxymethyl)piperidinu (10 g), uhličitanu draselného (7 g) v DMF (50 ml) se míchá a zahřívá 2,5 hodiny při teplotě 95 °C. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí mezi vodu a směs ethylacetátu a diethyletheru. Organická vrstva se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem horečnatým a

odpaří se. Výsledný olej se krystalizuje z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a suspenze se míchá přes noc při teplotě 5 °C. Výsledná pevná látka se sebere filtrací, promyje petroletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on, který se použije bez dalšího čištění.

Směs 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (6 g) a nasyceného roztoku methanolického amoniaku (100 ml) se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Výsledná směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Takto získaná pevná látka se izoluje, promyje směsí diethyletheru a methylenchloridu 49:1 a suší ve vakuu. Tak se získá 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (3,3 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,12 - .1,3 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H) , 1,8 (d,

2H), 2,02 (m, 1H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,02 (m,

4H) , 7,15 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) .

Směs části (0,2 g) takto získaného materiálu, chloridu uhličitého (0,15 ml), trifenylfosfinu (0,25 g) a 1,2-dichlor-___ ethanu (10 ml) se míchá a zahřívá 2 hodiny při teplotě 70 °C. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu 5:4:1 jako elučního činidla. Tak se získá 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolin (0,07 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,15 - 1,3 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,8 (d, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,7 - 2,9 (m,

2H), 4,02 (m, 5H), 4,12 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,5 (s, 1H),

8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 408.

N-terc-Butoxykarbonyl-4-(4-toluensulfonyloxymethyl)piperidin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Roztok di-terc-butyldikabonátu (41,7 g) v ethylacetátu (75 ml) se po kapkách přidá k míchanému roztoku ethylpiperidin-4,.L · ♦ » • · ·

104

-karboxylátu (30 g) v ethylacetátu (150 ml), který byl ochlazen' v ledové lázni na teplotu 0 až 5 °C. Výsledná směs se míchá 48 hodin při teplotě okolí. Směs se vlije do vody (300 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou (200 ml), 0,lN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (200 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a solankou (200 ml), suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá ethyl N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylát (48 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,25 (t, 3H) , 1,45 (s, 9H) , 1,55 1,7 (m, 2H) , 1,8 - 2,0 (d, 2H), 2,35 - 2,5 (m, 1H) , 2,7 - 2,95 (t, 2H) , 3,9 - 4,1 (široký s, 2H) , 4,15 (q, 2H) .

Roztok takto získaného materiálu v THF (180 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá lithiumaluminiumhydrid (,1M roztok v THF;· 133 ml) . Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °.C. Postupně se přidá voda (30 ml) a 2N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a směs se míchá 15 minut. Výsledná směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku a pevné látky se promyjí ethylacetátem. Filtrát se promyje postupně vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým.a odpaří se. Tak se získá N_-terc-butoxy.ka.rb.o.n-V-1—4-^-h-v-d-rQx-vme-t-h-vT-pÍperi~ďln~~(3’6T'3~~q')TNMR

Spektrum: (CDC1₃) 1, 05 - 1,2 (m, 2H) , 1, 35 - 1,55 (m, 10H.) , .1,6 - 1,8 (m, 2H), 2,6 - 2,8 (t, 2H) , 3,4 - 3,6 (t, 2H) , 4,0 - 4,2 (široký s, 2H).

1,4-Diazabicyklo[2,2,2]oktan (42,4 g) se přidá k roztoku N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxymethylpiperidinu (52,5 g) v terc-butylmethylesteru (525 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 15 minut. Směs se poté ochladí v ledové lázni na teplotu 5 °C a během 2 hodin se po kapkách přidá roztok 4-toluensulfonylchloridu (62,8 g) v terc-butylmethylesteru (525 ml), přičemž teplota reakční směsi se udržuje přibližně na 0 °C. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Přidá se petrolether (teplota varu 60 až 80 °C, 11) a sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a získá se ' ' ^{ ΐ,.' .,· ' ’ %. j .?· ··:’- ' 'vi

105

pevný zbytek, který se rozpustí v diethyletheru. Organický roztok se promyje postupně 0,5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá N-terc-butoxykarbonyl-4-(4-toluensulfonyloxymethyl)piperídin (76,7 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,0 1,2 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,65 (d, 2H) , 1,75 - 1,9 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2, 55 - 2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,0 - 4,2 (široký s, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H).

[25] Jako vhodný 4-chlorchinazolin se použije 7-[2-(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl) ethoxy]-4-chlor-6-methoxychinazolin, izopropanol se použije místo pentan-2-olu jako reakční rozpouštědlo, přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,02 ml) a reakční směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě 80 °C. Rrodukt se získá jako monohydrochloridová sůl a vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF3CO2D) 1,4 - 1,55 (m, 2H) , 1,9 (široký s, 2H) , 1,.95 (d, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 3,4 (d, 2H)., 4,1 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H),, 6,15 (s, 2H) , 7,0 (s, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 423. ____________._____,______

7—(2— (N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl) ethoxy]-4-chlor-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se získá následovně:

Směs 7-hydřoxy-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2 g) , N-terc-butoxykarbonyl-4-[2- (4-toluensulfonyloxy) ethyljpiperidinu (2,84 g) , uhličitanu draselného (1,8 g) a DMF (20 ml) se míchá a zahřívá 2,5 hodiny při 95 °C. Výsledná směs se ochladí na teplotu okolí a vlije do směsi ledu a vody. Směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá 7—[2—(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy]-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-on (2 g); NMR Spektrum; (DMSOd_s) 1,0 - 1,15 (m, 2H), 1,15

,’fr #·ί ·· ·* '·· • · ' · · « ·

106 (s, 9Η)., 1,6 - 1,8 (m, 3H) , 2,6 - 2,8 (m, 2H) , 3, 92 (s, 3H), 3,9 - 4,0 (m, 2H) , 4,2 (m, 2H) , 5,92 (s, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H).

Směs 7—[2— (N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy]-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2 g) a nasyceného roztoku methanolického amoniaku (30 ml) se míchá hodin při teplotě okolí. Výsledná směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Takto získaná pevná látka se izoluje, promyje směsí diethyletheru a methylenchloridu 49:1 a suší ve vakuu. Tak se získá 7—[2—(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy]-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,3 g); NMR Spektrum: (DMSOdg) 1,0 - 1,15 (m, 2H) , 1,4 (s, 9H) , l,č -1,8 (m, 3H) , 2,6 - 2, 8 (m, 2H), 3,3 - 3,5 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 3,9 - 4,0 (m, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 8,0 (s, 1H) ; Hmotnostní spektrum:. M+H 404.

' Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v posledním odstavci části poznámky [24] bezprostředně shora a která se týká přípravy 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl methoxy)-4-chlor-6-methoxychinazolinu, reaguje 7-[2-,(N-terc-bu - toxykarbonylpiperidin-4-yl) ethoxy]-6-měthoxy-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (0,2 g) s chloridem uhličitým a trifenylfosfinem a získá se 7-[2-(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy]-4-chlor-6-methoxychinazolin (0,03 g); NMR Spektrum: (DMS0d₆) 1,0

- 1,2 (m, 2H) , .1,4 (s, 9H) ,1,6 - 1, 8 (m, 5H) , 2,6-2,8 (m, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,0 (s, 3H) , 4,3 (m, 2H) , 7,4 (s, 1H) > 7,5 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H) .

N-terc-butoxykarbonyl-4-[2- (4-tolúensulfonyloxy) ethyl]piperidin, použitý jako výchozí materiál, se připraví reakcí 4-toluensulfonylchloridu s N-terc-butoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidinem (Mezinárodní patentová přihláška WO 00/47212, v příkladě 126) za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v posledním odstavci části poznámky

107

[24] bezprostředně shora a která se týká přípravy N-terc-butoxykarbonyl-4- (4-toluensulfonyloxymethyl)piperidinu.

[26] Jako reakční rozpouštědlo místo 2-pentanolu se použije izopropanol, přidá se 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu, a reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku se vzrůstající polaritou jako elučního činidla. Takto získaný materiál se rozpustí v diethyletheru a přidá se 3M roztok chlorovodíku v diethyletheru. Sraženina se izoluje a suší. Výsledný produkt se získá jako monohydrochloridová sůl a vykazuje následující . charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1/7 1, 9 (m, 2H) , 2,15 (d, 2H) , 2,37 (m, IH) , 3,1 - 3,35 (m, 6H) ,

3„ 6 - 3,7 (m, 6H) , 3,8 (m, 4H) , 4,05 (s, 3H) , 4,2 (široký s, 2H), 6,1 (s, 2H) , 7,02 (s,'3H), 7,4 (s, IH),, 8,15 (s, IH) , 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H^T 522.

4-Chlor-6-methoxy-7-[N- (2-morfolinoethyl) piperidin-4-ylmethoxy]chinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně: ___ . ______________ ______________.-------------—---------------Směs 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxy-3-pivaloyloxymethyl-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (12 g) , kyseliny trifluoroctové (25 ml) a methylenchloridu (100 ml) se míchá 1,5 hodiny při teplotě okolí. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje pod směsí diethyletheru a pentanu. Výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-7-piperidin-4-ylmethoxy-3-pivaloyloxymethyl-3, 4-dihydrochina-zolin-4-on (9,1 g); NMR Spektrum: (DMS0d₆) 1,15 (s, 9H) , 1,2 1,35 (m, 2H), 1,78 (d, 2H) , 1,95 (m, IH) , 2,6 (m, 2H) , 3,05 £

• · · ·

108

(d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H) , 5,92 (s, 2H) , 7,14 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 404.

Směs části (1 g) takto získaného materiálu, hydrochloridové soli 2-morfolinoethylchloridu (0,55 g), jodidu draselného (0,21 g), hydrogenuhličitanu sodného (0,625 g) a methanolu (23 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 9:1 jako elučního činidla. Zbytek se trituruje pod směsí diethyletheru a pentanu. Výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu.

Tak se získá 6-methoxy-7-[N- (2-morfolinoethyl) piperidin-4-ýlmethoxy]-3-pivaloyloxymethyl-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (0, 42 gl; NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,15 (s, 9H) , 1,25 - 1,4 (m, 2H) ,

1,7 - 1,9 (m, 3H) , 1,9 - 2,1 (m, 2H) , 2,4 (m, 8H) , 2,95 (široký s, 2H) , 3,58.(m, 4H) , 3,9 (s, 3H) , 4,01 (d, 2H) , 5,9 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,5 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 517. __ _ ___________________________.________________________________

Směs takto získaného materiálu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku (10 ml) se míchá 16 hodiny při teplotě okolí. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod 4:1 směsí diethyletheru a methylenchloridu. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 6-methoxy-7-[N- (2-morfolinoethyl)piperidin-4-ylme thoxy]-3, 4-dihydrochinazolin-4-on (0,29 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,25 1,4 (m, 2H) , 1,7 - 1,85 (m, 4H) , 1,9 - 2,1 (m, 2H) , 2,4 (d,

8H), 2,92 (široký s, 2H), 3,55 (m, 4H) , 3,88 (s, 3H) , 3,98 (d, 2H) , 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 403.

Směs takto získaného materiálu, thionylchloridu (5 ml) a DMF (0,05 ml) se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Směs se

109

odpaří, přidá se toluen a směs se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a ochlazený 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá 4-chlor-6-methoxy-7-[N- (2-morfolinoethy)piperidin-4-yl(0,115 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,25 - 1,4 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,4 (d, 8H), 2,92

4H), 4,02 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, IH), (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 421 a methoxyjchinazolin (m, 2H) ,1,7-1,9 (d, 2H) , 3,55 (m, 7,45 (s, IH) , 8,88 423.

Příklad 3

7-Hydroxy-6-methoxý-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolin

Směs hydrochloridu 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(2, 3-methylendioxyanilino) chinazolinu (21 g), formiátu amonného (30,2 g), katalyzátoru 10% palladia na aktivním uhlí (4,8 g), vody (26 ml) a DMF (350 ml) se míchá 2hodiny při teplotě okolí. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Výsledný olej se trituruje pOd'di^thyl'ěTHěremT Takto získaná pevná látka se trituruje pod vodou, sebere filtrací, promyje vodou a diethyletherem a suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu.a methanolu 9:1 jako elučního činidla. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (15 g); NMR Spektrum: (DMSOdg) 3,95 (s, 3H) , 6,0 (s, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 6,95 (d, IH) , 7,05 (s, IH) , 7,8 (s, IH), -8,3 (s, IH) , 9,4 (s, IH) , 10,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H’ 312.

Příklad 4

4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydrcxy-6-methoxychinazolin

i-*:

110

Směs dihydrochloridu 7-benzyloxy-4-(6-chlor-2,3-methyíendioxyanilino)-6-methoxychinazolinu (3,3 g) a kyseliny trifluoroctové (60 ml) se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Směs se odpaří. Zbytek se zředí vodou a methanolem a směs se alkalizuje na pH 7,5 přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Methanol se odpaří a výsledná pevná látka se izoluje a promyje vodou. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (2,5 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 3,95 (s, 3H) , 6,1 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,1 (m, 2H) , 8,1 (s, 1H) , 8,4 (s, 1H) , 9,85 (široký s, 1H) , 10,7 (široký s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 346 a 348.

Příklad 5

Monohydrochloridová sůl 6-methoxy-4-(2,3-methýlendioxyanilino) -7- (3-methyls'ulfonylpropoxy) chinazolinu

Diethylazodikarboxylát (0,101 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 7-hýdroxy-6-methoxy-4-(2,3-methyléndioxyan.i Η no) chinazolinu (0,1 g) , 3-methylsulfonylpropan-1-olu (0,057 g), trifenylfosfinu (0,168 g) a methylenchloridu (5 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí. Po několika minutách se přidá další část trifenylfosfinu (0,084 g) a 3-methylsulfonylpropan-l-olu (0,022 g) a následně se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (0,050 ml). Po několika minutách se přidá třetí část stejného množství těchto činidel. Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu 10:6:1 jako elučního činidla. Takto získaný materiál se trituruje pod 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,108 g) jako bílá pevná látka; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF3CO2D) 2,3 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 3,35 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 'Ι t&i

111

4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H) , 7,3 (s, 1H) , 8,1 (s,

1H) , 8,15 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 432.

3-Methylsulfonylpropan-l-ol, použitý jako výchozí materiál, se získá následovně:

3-Chlorperoxybenzoová kyselina (67%, 25 g) se po částech přidá k míchané směsi 3-methylthiopropan-l-olu (5 ml) a methylenchloridu a výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na alumině za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako 19:1 elučního činidla a získá se požadovaný výchozí materiál jako olej (4,18 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 2,1 (m, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 3,2 (t, 2H) , 3,8 (t, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 139.

Příklad 6

Monohydrochloridová sůl 6, 7-di-(2-methoxyethoxy)-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 1, reaguje 1,4-chlor-6,7-di-(2-methoxyethoxy)chinazolin (US Patent No. 5,747,498: 0,1 g) s 2,3-methylendíoxyanilinem (0,048 g) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,121 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 3,5 (s, 6H) , 3,8 (m, 4H) ,

4,35 (m, 4H), 6,05 (s, 2H) , 6,95 (m, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 414.

Příklad 7

4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin

Diethylazodikarboxylát (0,182 ml) se po kapkách přidá k míchané směsi 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydro

>.u Á · • ·· ·· ·'· 44 4 4 4 4 • 4 4 · 4 4 4 4 «4 4

44 44 444 4

112 xy-6-methoxychinazolinu (0,2 g), N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (0, 086 g) , trifenylfosfinu (0,303 g) a methylenchloridu (3 ml) a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě okolí. Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, methanolu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 45:4:1 jako elučního činidla. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0, 033 g) jako, bílá pevná látka: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,9 (m,

2H), 2,1	(m,	2H) ,	3,2	(m,	2H), 3,7	(m,	2H), 3,8	(m, 2H) , 4,05
(s, 3H),	4, 6	(m,	2H) ,	6, 2	(s, 2H),	7,1	(d, 1H),	7,2 (d, 1H),
7/5 (s,	1H) ,	8,2	(s,	1H) ,	8,95 (s,	1H);	Hmotnostní spektrum: M
H 441 a	443.

Příklad 8 . ·

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 7, reaguje vhodný 7-hydroxychinazolin s vhodným alkoholem a získají se sloučeniny popsané v tabulce II. Pokud není uvedeno jinak, každá sloučenina popsaná v tabulce II se získá jako volná báze.

Tabulka II

Sloučenina č. & pozn.	R¹	R²
[1]	3-diizopropylaminopropoxy	vodík
[2]	3-(1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy	6-chlor

• ·* φφ · φ • φ ·	·'«	* φ • · Φ	ΦΦ Φ Φ Φ Φ
• Φ	• •
Φ Φ Φ	♦	Φ	•	• Φ
ΦΦΦ ·«	• Φ		ΦΦΦΦ	• Φ

113

[3]	3-piperidinopropoxy	6-chlor
[4]	3-methylsulfonylpropoxy	6-chlor
[5]	3-diizopropylaminopropoxy	6-chlor
[6]	2-(4-methylpiperazin-1 -yl)ethoxy	vodík
[7]	2-piperidinoethoxy	6-chlor
[θ]	2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy	6-chlor
[9]	2-pyrrol-1-ylethoxy	6-chlor
[10]	2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethoxy	6-chlor
[11]	2-(4-pyridyloxy)ethoxy	6-chlor
[12]	3-(4-pyridyloxy)propoxy	6-chlor
[13]	3-(4-pyrÍdyloxy)propoxy	vodík
[14]	3-(6-methylpyrid-2-yloxy)propoxy	vodík
[15]	3-(6-methylpyrid-2-yloxy)propoxy	6-chlor
[16]	3-(2-pyridyloxy)propoxy	vodík
[17]	3-(2-pyridyloxy)propoxy	6-chlor
[18]	2-(6-chlorpyrid-2-yloxy)ethoxy	vodík
[19]	2-(6-chlorpyrid-2-yloxy)ethoxy	6-chlor
[20]	2-kyanpyrid-4-ylmethoxy	6-chlor
[21]	2-kyanpyrid-4-ylmethoxy -------------	vodík
[22]	2-(N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethoxy	vodík
[23]	2-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)ethoxy	vodík
[24]	2-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)ethoxy	6-chlor
[25]	ethoxy	vodík
[26]	3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1-ylpropoxy	6-chlor
[27]	3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1-yl)propoxy	vodík
[28]	2-(4-pyridyloxy)ethoxy	vodík
[29]	N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy	6-chlor
[30]	3-(cis-4-kyanmethyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)propoxy	vodík
[31]	3-(cis-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)propoxy	vodík
[32]	3-(4-mesylpiperazin-1-yl)propoxy	6-chlor
[33]	3-[4-(2-kyanethyl)piperazin-1-yl]propoxy	6-chlor

114

	• 9 <9 9	»9 • 9	94 9 9	49 9999 4 9 9
	9 9	9 9	9	• 9 9 9
• 9	9 4	99	9994	94 94

[34]

3-(4-izobutyrylpiperazin-1-yl)propoxy

6-chlor

Poznámky [1] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 1,3 (m, 12H) , 2,25 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,3 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 453.

3-Diizopropylaminopropan-l-ol, použitý jako výchozí materiál, se připraví podle postupu, který je popsán v Tet. Lett., 1994, 35, 761.

[2] Produkt vykazuje následující charakteristické data; NMR Spektrum (DMSOdg a CF₃CO₂D) 2,35 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 3, 65 (m, . 4H) , 3,85 (m, 4H), 4,05 (s, 3H),,4,35 (m, 2H) , 6,15 (s, '2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , . 7,4 (s, 1Ή) , 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s,· 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 521 a 523.

[3] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,85 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H), 3,55 (m, 2H) , _____V05 (s, 3H) ,. 4, 3 (m, . 2H) , 6, 15. (s, 2H) , 7, 05 (d, 1H) , 7, 15 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , ,8,95 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H*. 471 a 473.

[4] . Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum (DMSOdg a CF₃CO₂D) 2,3 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 466 a 468.

[5] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg) 0,95 (d, 12H) , 1,85 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H),

3,0 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,15 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) ,

9,45 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M-H* 485 a 487.

fe·

115

[6] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOde a CF3CO2D) 2,9 (s, 3H) , 3,3 - 3,9 (široký s,

8H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,6 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 438; Elementární analýza: Nalezeno C, 61,75; H, 6,24; N, 15,6; C₂₃H₂7NsO₄ 0,5H₂0 vyžaduje C, 61,87; H, 6,32; N, 15,68%.

1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 2-bromethanolu (2,36 g), N-methylpiperazinu (1,26 g), uhličitanu.draselného (5,0 g) a ethanolu (150 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod směsí methylenchloridu a acetonu. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří a získá se požadovaný výchozí materiál jako · olej (0,87 g); NMR Spektrum: (CDCl₃) 2,18 (s, 3H) , 2,3,- 2,7 (široký m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).

[7] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOde a CF₃CO₂D) 1,4 (m, 4H) , 1,7 (m, 3H) , 1,85 (m, 2H), 3,1 (m, 2H),_3_L6 (m, 2H).,_3,7 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H), .4,6 (m, 2H),.6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7,45 (s,

1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H); Hmotnostní. spektrum: M+H⁺ 455 a 457.

[8] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum:	(DMSOde a CF₃CO₂D)	2,9 (s, 3H),	3,3	-3,9 (široký s,
8H) , 3,75	(m, 2H) , 4,05 (s,	3H), 4,6 (m,	2H) ,	6,15 (s, 2H) ,
7,05 (d,	1H), 7,15 (d, 1H),	7,5 (s, 1H),	8,2	(s, 1H), 8,9 (s,

1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 472 a 474 .

[9] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOde a CF₃CO₂D) 4,05 (s, 3H) , 4,4 (m, 2H) , 4,5 (m, 2H), 6,05 (d, 2H), 6,15 (s, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 439 a 441.

116

2-Pyrrol-l-ylethanol, použitý jako výchozí materiál, se připraví analogickým postupem k tomu, který je popsán v J.C.S.’ Chem. Comm., 1974, 931.

[10] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum: (DMSOde a CF3CO2D)	1, 95 (m,	2H) ,	2,25 (t, 2H) ,.3,5
(t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,95	(s, 3H),	4,25	(t, 2H),	6,1	(s,
2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,05 (d,	1H), 7,2	(s,	1H), 7,85	(s,	1H) ,

8,3 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 457 a 459.

[11] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆) 3,95 (s, 3H) , 4,5 (m, 4H) , 6,05 (s, 2H),

6,95 (d, 1H) , 7,05 (m, 3H) , 7,25 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H), 8,4 (d, 2H), 9,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺

467 a 469.

4-(2-Hydro'xyethoxy) pyridin, použitý jako výchozí materiál, se připraví v souladu s postupem, který je popsán v J. Chem.. Soc. Perkin II, 1987, 1867.

[12] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOde) 2,3 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,3 (m, 4H) , 6,05 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,0 (d, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,25 (s, ___1H)_, 7, 85_ £s, _1H)_,_ 8,_3_(s, 1H) , 8,4 (d, 2H) ,_ 9, 45 (s_z 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 481 a 483.

4-(3-Hydroxypropoxyjpyridin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Hydroxid sodný (6,66 g) se přidá ke směsi 4-chlorpyridinhydrochloridu (10 g), 1,3-propandiolu (24 ml) a DMSO (100 ml) a směs se míchá a zahřívá 20 hodin při teplotě 100 °C. Směs se koncentruje odpařením DMSO (kolem 80 ml) ve vakuu a výsledná směs se zředí ledem a vodou a extrahuje ethylacetátem (4x). Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu 12:7:1 jako elučního činidla. Tak se získá 4-(3-hydroxypropoxy) pyridin (3,13 g) jako..olej; NMR Spektrum:

117 ··· ·· ·· <··· ·· ·· (CDC1₃) 2,05 (m, 2H) , 3,0 (široký s, 1H) , 3,85 (m, 2H) , 4,15 (t, 2H), 6,75 (d, 2H), 8,35 (d, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺154 [13] DMF se použije místo methylenchloridu jako reakční rozpouštědlo. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆) 2,3 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,3 (m, 4H) , 6,05 (s, 2H) , 6,85 (m, 2H) , 6, 95 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 8,4 (d, 2H) , 9,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M-H 445.

[14] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum:	(DMSOdg)	2,25 (m,	2H) , 2,4	(s, 3H), 3,95	(s, 3H), 4,3
(t, 2H), 4	,45 (t,	2H), 6,1	(á, 2H),	6,65 (d, 1H) ,	6,85 (m,
3H) , 6, 95	(d, 1H),	7,2 (s,	1H), 7,6	(t, 1H), 7,85	(s, 1H),

8,35 (s, 1Ή) , 9,5.(s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 461.

2-(3-Hydroxypropoxy)-6-methylp.yridin, požitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Hydroxid sodný (3 g) se přidá ke směsi 6-chlor-2-methylpyridinu (3,3 ml), 1,3-propandiolu (11 ml) a DMSO (35 ml) ,a směs se míchá a zahřívá 20 hodin při teplotě 100 °C. Směs-se ochladí na teplotu okolí, zředí ledem a vodou a extrahuje ethylacetátem (3x). Organické fáze se spojí, suší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu 4:1 jako elučního činidla. Tak se získá 2—(3— hydroxypropoxy)-6-methylpyridin (3,5 g) jako olej; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,95 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,7 (m,2H), 4,1 (široký s, 1H) , 4,5 (t, 2H) , 6,55 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 7,45 (t, 1H).

[15] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum: (DMS0d₆)	2,25 (m,	2H), 2,4 (s,	3H), 3,95	(s, 3H), 4,3
(t, 2H), 4,45 (t,	2H), 6,1	(s, 2H), 6,65	(d, 1H),	6,85 (d,
1H) , 6,95 (d, 1H),	7,1 (d,	1H), 7,25 (s,	1H), 7,6	(t, 1H),

(·

118

7,85 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 495 a 497.

[16] DMF se použije místo methylenchloridu jako reakční rozpouštědlo. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg) 2,2 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,1 (t, 2H) , 4,2 (t, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 6,2 (t, 1H) , 6,4 (d, 1H) , 6,9 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,4 (m, 1H) , 7,7 (d, 1H) ,

7,85 (s, 1H), 8,4 (s, 1H) , 9,6 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 447.

2-(3-Hydroxypropoxy)pyridin, použitý jako výchozí materiál,. se připraví reakcí 2-chlorpyridinu a 1,3-propandiolu za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v poznámce [14] bezprostředně shora.

[17] DMF se použije místo methylenchloridu jako. reakční rozpouštědlo. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOds) 2,2 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,1 (t, 2H) , 4,2 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,2 (t, 2H) , 6., 4 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H) , 7,65 (d, 1H) ,

7,85 (s, 1H), 8,35 (s, ΤΗ) , 9,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H’ 4 81 a 4 8 3---------------------------------------------------------(_____._____________ [18] DMF se použije místo methylenchloridu jako reakční rozpouštědlo. Reakční produkt se čistí· sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (kolona Isolute SCX) za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 18:1 jako elučního činidla. Takto získaný produkt vykazuje následující data; NMR Spektrum: (DMSOde) 3,95 (s, 3H) ,

4,5 (m, 2H) , 4,65 (m, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 6,9 (m, 4H) , 7,15 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 467 a 469.

6-Chlor-2-(2-hydroxyethoxy)pyridin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Hydrid sodný (50% disperze v minerálním oleji; 0,48 g) se po částech přidá k míchané směsi 2-tetrahydropyran-2-yloxy• » ·

119 ethanolu.(1,36 ml) a DMF (5 ml) a směs se míchá.30 minut při teplotě okolí a poté 15 minut při teplotě 80 °C. Směs se ochladí na teplotu okolí. Přidá se 2,6-dichlorpyridin (1,48 g)) a výsledná směs se zahřívá 16 hodin při teplotě 80 °C. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Tak se získá 2-chlor-6-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)pyridin (2 g) jako olej; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,4 - 1,9 (m, 6H) , 3,5 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 4,05 (m,

1H) , 4,5 (m, 2H) , 4,7 (m, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,5 (t, 1H) .

Směs takto získaného materiálu, kyseliny octové (20 ml), vody (4 ml) a THF (8 ml) se míchá a zahřívá 5 hodin při teplotě 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a.diethyletheru 3:2 jako elučního činidla. Tak se získá 6-chlor-2-(2-hydroxyethoxy)pyridin (0_, 98, g) jako olej; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF3CO2D) 2,5 (široký s, 1H) , 3,9 (m, 2H) , 4,45 (m, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 7,5 (t, 1H);. Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 174 a 176.

[19] Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (kolona Isolute SCX) za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku' methanolického amoniaku 18:1 jako elučního činidla. Takto získaný produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg) 4,05 (s, 3H) , 4,5 (m, 2H) , 4,65 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6, 9 (t, 2H) , 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 7,8 (t, 1H) , 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (široký s, 1H); Hmotnostní spektrum:

M+H⁺ 501 a 503.

120 » · · · · · • · [20] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 4,05 (s, 3H) , 5,55 (s, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, IH), 7,15 (d, IH) , 7,35 (s, IH) , 7,85 (d,

IH), 8,14 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,85 (d, IH), 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H^T 462 a 464.

2-Kyan-4-hydroxymethylpyridin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v J. Het. Chem., 1993, 30, 631, se 4-hydroxymethylpiperidin převede na 4-(terc-butyldimethylsilyloxymethyl)pyridin-2-karbonitril.

Směs takto získaného materiálu (3,37 g) , terc-butylammoniumfluoridu (1M roztok v THF; 24 ml) a THF (20 ml) se míchá 1' hodinu při teplotě okolí. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 'ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného.

Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a ethylacetátu s rostoucí polaritou jako elučního činidla. Tak_se ziská 2-kyan-4-hydroxymethylpyridin______________ jako pevná látka (1,37 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 2,25 (široký s, IH), 4,85 (s, 2H) , 7,55 (d, IH) , 7,75 (s, IH) , 8,7 (d, IH) .

[21] DMF se použije místo methylenchloridu jako reakční rozpouštědlo. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOde a CF₃CO₂D) 4,0 (s, 3H) , 5,45 (s,

2H), 6,0 (s, 2H) , 6,85 - 7,0 (m, 3H) , 7,3 (s, IH) , 7,85 (d,

IH), 7,9 (s, IH) , 8,1 (s, IH) , 8,4 (s, IH) , 8,8 (d, IH);

Hmotnostní spektrum: M+H” 428.

[22] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum: (CDC1₃)	1,45	(s,	9H) ,	1,6	(m,	4H), 2,1 (m,	2H), 3,2
(s, IH) , 3,25 (m,	2H) ,	3,8	(m,	2H) ,	4,0	(s, 3H), 4,4	(t, 2H),
6,05 (s, 2H) , 6,7	(d,	IH) ,	6,9	(t,	IH) ,	7, 0 (s, IH) ,	7,05 (s,

121

1H), 7,25 (s, 1H), 7,75 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 539.

N-terc-Butoxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)piperidin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs terc-butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu (5 g), ethylbromacetátu (4,17 ml), zinkového prášku (2,46 g) a THF (40 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku, aby došlo k zahájení reakce. Když reakce začne, teplota reakční směsi se reguluje občasným ponořením směsi do ledové lázně. Po 2 hodinách se reakční směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu 6:1 jako elučního činidla.· Tak se získá' terc-butyl 4-ethoxykarbonylmethyl-4-hydroxypiperidin-lkarboxylát jako olej (6,5 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,3 (t,

3H), 1,45 (s, 9H), 1,5 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,5 (s, 2H) , 3,2 (m, 2H), 3,6 (s, 1H), 3,85 (široký s, 2H), 4,2 (m, 2H).

Roztok takto získaného materiálu v THF (30 ml) se přidá k míchané suspnzi lithiumaluminuhydridu (0,86 g) v THF (45 mlj, který byl ochlazen v ledové lázni na teplotu 0 °C. Po dokončení přidávání se reakční směs zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se koncentrovaný. (40%) vodný roztok hydroxidu sodného. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje částečným odpařením. Zbytek se extrahuje methylenchloridem a extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)piperidin jako olej; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,45 (s, 9H) , 1,5 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 2,2 (široký s, 1H), 2,9 (s, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,75 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) .

[23] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,5 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 2,0 (m,

122

2H) , 3,65 (m, 4H) , 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H) , 6,05 (s, 2H) ,

7,0 (m, 3H) , 7,35 (s, IH), 8,05 (s, IH), 8,85 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 440.

4-Hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)tetrahydropyran, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Za použití analogických postupů k těm, které jsou popsány v poznámce [22] bezprostředně shora pro konverzi terc-butyl-4-oxopiperidin-l-karboxylátu na N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxyethyl)piperidine, reaguje tetrahydropyran-4-on s ethylbromacetátem a získá se ethyl 2-(4-hydroxytetrahydropyran-4-yl)acetát; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,3 (t, 3H) , 1,65 (m, 4H) , 2,5 (s, 2H) ,

4,6 (s, 1H),..3,75 (m, 2H) , 3,85 (m, 2H) , 4,2 (q, 2H); který se postupně redukuje a získá se 4-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)tetrahydropyran; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,7 (m, 4H) , 1,8 (m, 2H) , . 2.,-25 (široký s, IH) , 2,9 (široký s, IH) , 3,8 (m, 4H) , 3,95 (m, 2H) .

[24] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOds a CF₃CO₂D) 1,5 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 2, 0 (m, 2Ή) , 3,6 (m, 4H) , 4,0 (m, 5H) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, IH),

-----o--7-,-15-(-d-,—7-,-3-5-í-s-,—1-H-)—-8—1—(-S-—l-Hj—8t9—(-s—1-Hj-;-:-——

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 474 a 476..

[25] Chloroform se použije místo methylenchloridu jako reakční rozpouštědlo. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOds) 1,45 (t, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,2 (q, 2H), 6,05 (s, 2H) , 6,9 (m, 2H) , 6,95 (d, IH) , 7,15 (s,

IH), 7,8 (s, IH), 8,35 (s, IH), 9,5 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 340.

[2 6] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum: (DMSOds a CF₃CO₂D)	1,4 (s,	9H) ,	2,05	(m, 2H), 2,45
(m, 4H), 2,6 (m, 2H) , 3,35	(m, 4H),	3, 95	(S,	3H), 4,2 (m, 2H),
6,1 (s, 2H) , 6,95 (d, IH) ,	7,05 (d,	IH) ,	7,2	(s, IH), 7,85 (s,

IH), 8,3 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 572 a 574.

k · %

123

1-(terč-Butoxykarbonyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně za použité analogického postupu k tomu, který je popsán v Evropské patentové přihlášce č. 0388309:

Směs 3-brompropanolu (25 ml), 1-(terc-butoxykarbonyl)piperazinu (29 ml), uhličitanu draselného (83 g) a ethanolu (200 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Směs sě ochladí na teplotu okolí a filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Výsledná směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí destilací a získá se požadovaný výchozí materiál jako olej, [27] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,4 (s, 9H) , 1,95 (m, 2H) , 2,35 (m, 4H) , 2,45-2,6 (m, 6H), 3,95 (s, 3H) , 4,2 (t, 2H) , 6,05 (s, 2H),

6, 8 - 7,0 (m, 3H) , 7,2 (s, IH) , 7,8 (s, IH) , 8,35 (s, IH) , 9,5 (ís, IH); Hmotnostní spektrum:. M+H⁺ 538. .

[28] Volná báze z reakčního produktu se zpracuje 6M roztokem chlorovodíku v' diethyletheru a získá se dihydrochloridová sůl,, která,vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF3CO2D) 4,0 (s, 3H) , 4,68 (široký s, 2H) , 4,9 (široký s, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (2s, 2H) , 7, 5 (s, IH) , 7,7 (d, 2H), 8,2 (s, IH), 8,85 (d, 2H) , 8,85 (d, 2H) , 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 433.

[29] DMF se použije místo methylenchloridu jako reakční rozpouštědlo. Produkt vykazuje následující charakteristická data; Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 54 3 a 545.

[30] DMF se použije místo methylenchloridu jako reakční rozpouštědlo a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMS0d₆ a CF₃CO₂D) 1,12 (s, 3H) , 1,13 (s, 3H) , 2,3 (m, 2H) , 2,8 (m, 4H) , 3,3 (m, 2H) , 3,65 (d, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,05 (s, 2H), 4,35 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,35 (s, IH) , 8,1 (s, IH) , 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 505.

124

Cis-3, 5-dimethyl-4-kyanmethyl-l-(3-hydroxypropyl)piperazin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs cis-2,6-dimethylpiperazinu (4,3 g), 3-brompropanolu (5,2 g) , uhličitanu draselného (15,6 g) a acetonitrilu (30 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 80 °C 2,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 21:1 jako elučního činidla. Tak se získá cis-3,5-dimethyl-l-(3-hydroxypropyl)piperazin (5,84 g).

Směs části (2,5 g) takto získaného materiálu, tritylchloridu (4,25 g), 4-dimethylaminopyridinu (0,018 g), triethylaminu (2,2 ml) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 40 °C 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří a získá se cis-3,5-di-. methyl-1-(3-trityloxypropyl)piperazin jako pěna (5 g); NMR Spektrum: (DMSOds a CD₃CO₂D) 1,18 (s, 3H) , 1,2 (s, 3H) , 1,7. (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 3.,.15 (m, 2H) , 7,2 - 7,5 (m, 15H) .

Směs takto získaného materiálu, 2-bromacetonitrilu (0,925 ml), uhličitanu draselného (5 g), tri-n-butylammoniumjodidu (0,44 g) a DMF (12 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 40 °C 6 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití 17:3 směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Tak se získá cis-3,5-dimethyl-4-kyanmethyl-1-(3-trityloxypropyl)piperazin (2,7 g) jako guma.

Směs cis-3,5-dimethyl-4-kyanmethyl-l-(3-trityloxypropyl)piperazinu (3 g), IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a methanolu (100 ml) se míchá 17 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbývající vodný roztok se

<r;

,V, i O r ·······

ΙΖυ ♦·· *· ·· ···· ·· alkalizuje na pH 11 přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se a odpaří se. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 9:1 jako elučního činidla. Tak se získá cis-3,5-dimethyl-4-kyanmethyl-1-(3-hydroxypropyl)piperazin jako guma (0,4 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,07 (s, 3H) , 1,09 (s, 3H) , 1,75 (m, 2H) , 1,9 (t, 2H) , 2,55 (t, 2H) , 2,7 (m, 2H) , 2,95 (d, 2H) , 3,75 (s,

2H), 3,8 (t, 2H) .

[31] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 5 hodin. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum:

(DMSOd₆ a	CF₃CO₂D)	1,28 (s,	3H), 1,3 (s, 3H),	2,35 (m, 2H).,
3,05 (t,	2H), 3,4	(m, 2H) ,	3,65 (m, 2H),3,9	(d, 2H), 4,0 (s,
3H) , 4,3	(t, 2H) ,,	6,1 (s,	2H) , 7,0 (m, 3Ή) , 7	,4 (s, 1H) , 7,4
(s, 1H),	8,1 (s,	1H), 8,9	(s, 1H); Hmotnostní	spektrum: M+H*
4 66.

[32] Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum:

; '___,__„(DMSQd6_a___CF₃CO₂.D_)_2_,_3_(m.,—-2H-)-,—3-,_05—(-s-,--3-H-)-,-^-,-l----3—3—(-m₇------^;--4H) , 3,4 (t, 2H) , 3, 6 - 3,9 (m, 4H) , 4,05 (s, 3H) , 4,35 (t, . 2H), 6,15 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 550.

1- (3-Hydroxypropyl)-4-mesylpiperazin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Mesylchlorid (0,966 ml) se po kapkách přidá k míchané směsi 1-benzylpiperazinu (2 g), triethylaminu (1,74 ml) a methylenchloridu (30 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C.

Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a ethyl126

acetátu 7:3 jako elučního činidla. Tak se získá l-benzyl-4mesylpiperazin (2,5 g) jako pevná látka; NMR Spektrum: (CDC1₃)

2,6 (m, ' 4H) , 2,8 (s, 3H) , 3,3 (m, 4H) , 3,55 (s, 2H) , 7,3.(m,

5H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 255.

Směs takto získaného materiálu, cyklohexenu (30 ml), oxidu palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (20%; 0,5 g) a ethanolu (70 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 80 °C 4 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1-mesylpiperazin (1,58 g) jako pevná látka; NMR Spektrum: (CDC1₃) 2,8 (s, 3H) , 3,0 (m, 4H) , 3,2 (m, 4H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 165.

Směs takto získaného materiálu, 3-brompropanolu (1,13 ml), uhličitanu draselného (1,73 g) a acetonitrilu (10 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 40 °C 4 hodiny a poté při teplotě 70 °C 2 hodiny. Nadbytek uhličitanu draselného se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití rozpouštědla směsi methylenchloridu a methanolu se vzrůstající polaritou jako elučního činidla. Tak se získá 1-(3-hydroxypropyl)-4- - - me s y 1 p ip e r a z i n (-1,95g)jakope vná 1 ár ka; NMR· Spe k t r um: ~ (C DC1₃)-------1,8 (m, 2H) , 2,6 - 2,7 (m, 6H) , 2,8 (s, 3H) , 3,3 (m, 4H) , 3,8 (t, 2H) , 4,5 (široký s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 223.

[33] Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum:

(DMSOds a CF₃CO₂D) 2,3 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H) , 3,2 (t, 2H) , 3,4 (t, 2H) , 2,9 - 3,7 (širokým, 8H), 4,05 (s, 3H) , 4,35 (t, 2H) ,

6,2 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 8,15 (s,

1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 525.

3—[4 — (3-Hydroxypropyl)piperazin-l-yl]propionitril, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Akrylonitril (0,827 ml) se přidá ke směsi 1-benzylpiperazinu (2 g) , methylenchloridu (20 ml) a methanolu (20 ml) a

127 výsledná směs se míchá při teplotě okolí 24 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu. 97:3 jako elučního činidla. Tak se získá 3-(4-benzylpiperazin-l-yl) propionitril (2,63 g) jako tekutina; NMR Spektrum: (CDCI3) 2,5 (m, 10H), 2,7 (t, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 7,3 (m, 5H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 230.

Takto získaný materiál se zpracuje v souladu s postupy, které jsou popsány v posledních dvou odstavcích části poznámky [32] bezprostředně shora a která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 3-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yljpropionitril jako tekutina (1,36 g); NMR Spektrum: (CDC1₃)

1,7 (m, 2H), 2,3 - 2,7 (m, 14H), 3,8 (t, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 198.

[3.4] Reakční směs se míchá při teplotě okolí 5 hodin. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR spektrum:

(DMSOdg	a CF3CO2D) 0,95 (d,	6H) ,	2,	05 (t, 2H),	2,	45 (m,	4H) ,
2,, 6 (m,	2H), 2,85 (m, 1H),	3, 5	(m,	4H) , 3,95	(s,	3H) ,	4,2 (t,
2H), 6,	05 (s, 2H) , 6,9 (d,	1H) ,	7,	05 (d, 1H),	7,	2 (s,	1H).,

7-,-85-(s,“ IHj-, 8,3 (s, ΓΗ)'; Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 542 a 544. 1-(3-Hydroxypropyl)-4-izobutyrylpiperazin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Izobutyrylchlorid (1,3 ml) se po kapkách přidá k míchané směsi 1-benzylpiperazinu (2 g), triethylaminu (1,74 ml) a methylenchloridu (30 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 1 hodinu. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použitísměsi methylenchloridu a ethylacetátu 3:2 jako elučního činidla. Tak se získá l-benzyl-4-izobutyrylpiperazin (2,6 g) jako olej; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) á&y.. Fl' ·/.

j.

128

1,15 (d, 6H), 2,45 (m, 4H) , 2,8 (m, 1H) , 3,5 (m, 4H) , 3,65 (m, 2H) , 7,3 (m, 5H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 247.

Takto získaný materiál se zpracuje v souladu s postupy, které jsou popsány v posledních dvou odstavcích části poznámky [32] bezprostředně shora a která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá 1-(3-hydroxypropyl)-4-izobutyrylpiperazin jako tekutina (1,7 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,1 (d, 6H), 1,7 (m, 2H) , 2,45 (m, 4H) , 2,6 (t, 2H) , 2,75 (m, ÍH) , 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,7 (široký s, ÍH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 215.

Příklad 9

7-(2-Homopiperidin-l-ylethoxy)-4-(2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolin

Směs 7-(2-bromethoxy)-4-(2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolinu (0,48 g), homopiperidinu (0,322 ml), jodidu sodného (0,002 g), DMF (5 ml) a acetonitrilu (6 ml) se míchá a zahřívá při teplo tě__4_5_2C^5„_hodin-___Směs—s-e—odpař-í—a—zb-y/be-k—s-e— rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického· amoniaku 19:1 jako elučního činidla. Takto získaný materiál se trituruje pod diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,4 g); NMR Spektrum: (DMS0d₆ a CF₃CO₂D) 1,65 (m, 4H)', 1,9 (m, 4H) , 3,35 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3, 7 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,6 (m, 2H) ,

6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,45 (s, ÍH) , 8,15 (s, ÍH) , 8,9 (s, ÍH); Hmotnostní spektrum: M+H^T 437.

129

• ··	9 9	··	··	9999
·· · ·	9	•	• ·	•	•	9
• 99	9	•	•	•	•	9
9 9 9	•	•	•	•	•	9 9
99 9 99		• ·	• · · ·		9 9	9 9

7-(2-Bromethoxy)-4-(2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

1,1'-(Azodikarbonyl)dipiperidin (6 g) se přidá k míchané směsi 7-hydroxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolinu (3 g), 2-bromethanolu (1 ml), tributylfosfinu (5,9 ml) a chloroformu (300 ml), která se zahřeje na teplotu 40 °C. Směs se zahřívá 10 minut při teplotě 40 °C a poté se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a acetonitrilu 11:9 jako elučního činidla. Tak se získá 7- (2-rbromethoxy) -4- (2,3-methylendioxyanilino) -6-methoxychinazolin (1,8 g); NMR. Spektrum: (DMSOde) 3,9 (t, 2H) , 3,95 (s„ 3H) , 4,55 (t, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 6, 9 (m, 3H) , 7,2 (s, IH) ,

7/9 (s, IH), 8,4 (s, IH), 9,65 (široký s, IH).

Příklad 10 ,

Za použití ^analogického postupu k tomu, který je popsán vpříkladě 9, reaguje vhodný 7-haloalkoxychinazolin s vhodným _ aminem a získají se sloučeniny pospané v tabulce III. Pokud není uvedeno jinak, každá sloučenina popsaná v tabulce III se získá jako volná báze.

Tabulka III

Sloučenina

R¹

fV

130

č. & pozn.
[1]	2-py rrol idi n-1 -ylethoxy	vodík
[2]	2-piperidinoethoxy	vodík
[3]	3-homopiperidin-1 -ylpropoxy	vodík
[4]	3-(eis-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)propoxy	6-chlor
[5]	3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy	6-chlor
[6]	3-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy	6-chlor

Poznámky [1] 7-(2-Bromethoxy)-4-(2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolin se použije jako výchozí materiál, DMF se použije jako jediné reakční rozpouštědlo a reakční směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě 27 °C. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: . (DMSOdg a CF₃GO₂D) 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H), 4,55 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,45 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,9 (d, 1H); Hmotnostní spektrum: M-H 407.

[2] 7-(2-Bromethoxy)-4-(2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolin se použije jako výchozí materiál, DMF se použije jako jediné reakční rozpouštědlo a reakční směs se zahřívá 3,5 hodiny při teplotě 30 °C. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 1,4 (m,

1H) ,	1/7	(m,	3H) ,	1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H) ,	3,6 (m, 2H) , 3,65
(m,	2H) ,	4,05	(s,	3H) , 6,1 (s, 2H), 7,0 (m,	3H), 7,4 (s, 1H),
8, 15	(s,	1H) ,	8,9	(s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 423.

[3] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 1,6 (m, 4H) , 1,8 (m, 4H) , 2,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 451.

131

	·»	··	99		··«·
• « ·	* 9	• ·			•
• ··	9 ·	•	•	•	•
• · · ·· ««	• · ·	• 9 99 9	• • »	•	• · ··

7-(3-Chlorpropoxy)-4-(2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 7-hydroxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolinu (2 g) a DMF (40 ml) se zahřívá, dokud se výchozí materiál úplně nerozpustí. Roztok se ochladí na teplotu okolí a postupně se přidá 3-chlorpropylbromid (0,826 ml), tetrabutylammoniujodid (0,237 g) a uhličitan česný (4,2 g).

Výsledná směs se míchá 20 hodin při teplotě okolí. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické fáze se promyjí vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 21:1 jako elučního činidla·. Tak se získá 7-(3-chlorpropoxy)-4- (2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolin (1,8 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 2,3 (m, 2H) , 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,35 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 388 a 390..

[4] Acetonitril se použije jako jediné reakční rozpouštědlo a reakční směs se zahřívá 5 hodin při teplotě 60 °C. Produkt____ vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum:

(DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,23 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 2,35 (m, 2H) ,.

3,0 (m, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,85 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,05. (d, 1H), 7,15 (d, 1H),

7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: ΜΗ* 498 a 500.

7-(3-Brompropoxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

1,1'-(Azodikarbonyl)dipiperidin (0,725 g) se přidá k míchané směsi 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu (0,5 g), 3-brompropanolu (0,234 ml), tributylfosfinu (0,715 ml), methylenchloridu (50 ml) a THF (20 ml) ·· t »· ···» β· ·· ·· » 9 9 9 9 9 9. · ··« · · · · · ·

9 9 9 9 9 9099 »

- ~ ~ ······ · 9 · ·

132 ··· ·· ·· ···· *· ·· a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se druhá část tributylfosfinu (0,357 ml) a 1,1(azodikarbonyl)dipiperidinu (0,362 g) a reakční směs se míchá další 2 hodiny. Výsledná směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a acetonitrilu 7:3 jako elučního činidla. Tak se získá 7-(3-brompropoxy)-4-(6-chlor-2,3-methylendioxynilino)-6-methoxychinazolin jako pevná látka (0,3 g); NMR .Spektrum: (DMSOde) 2,35 (m, 2H) , 3,7 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,25 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,2 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H),

8,3 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H); Hmotností spektrum: M+H⁺ 466.

[5] Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum:.

(DMSOde	) 1,4	(m,. 2H), 1,75	(m, 2H) , 1,95	(m,	2H), 2,0	(m,	2H) ,
2, ·4 (t,	2H) ,	2,75 (m, 2H) ,	3, 5 (m, 1H),	3, 95	(s, 3H),	4,2	(t,
2H), 4,	55 (s,	1H), 6,1 (s,	2H) , 6, 95 (d,	1H)	, 7,1 (d,	1H)	, 7,2

(s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 487.

4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,5 g), 3 chlorpropylbromidu (0,54 ml), uhličitanu draselného (1,5 g) a DMF (20 ml) se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje pod diethyletherem a výsledná pevná látka se izoluje,.promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin (1,34 g); NMR Spektrum: (DMSOde) 2,25 (m, 2H) , 3,84 (t, 2H) , 3,95 (t, 3H) , 4,3 (t, 2H) ,

6,1 (s, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7, 85 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 9,5 (široký s, 1H) .

133

[6] 4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin se použije jako výchozí materiál a reakční směs se zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,9 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) , 3,35 - 3,5 (m, 8H) , 3,95 (s, 3H) , 4,2 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,95 (d, 1H) , 7,1 (d, 1H) ,

7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 491.

Příklad 11

Dihydrochloridová sůl 4-(6-chlor-2, 3-methylendioxyani.lino)-6-methoxy-7-(3-piperazin-l-ylpropoxy)chinazolinu ' Směs 7-[3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl]propoxy]-4—(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolinu (0,286

g) , kyseliny trifluoroctové (0,5 ml) a methylenchloridu (6 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto získaný materiál se trituruje pod 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,205 g); NMR Spektrum: (DMSOd_s a CF₃CO₂D) 2,35 (m, 2H) , 3,2 - 3,9 (m, 10H) , 4,0 (s, 3H), 4,35 (m, 2H) , 6,12 (s, 2H) , 7,0 (s, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 472 a 474.

f.

Příklad 12

4- (6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino) -7-[3- (4-kyanmethylpiperazin-l-yl) propoxy]-6-methoxychinazolin • · · « β · · ·

134 • · · · ·

Směs 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(3piperazin-l-ylpropoxy)chinazolinu (0,19 g), 2-chloracetonitrilu (0,038 ml), jodidu draselného (0,020 g), uhličitanu draselného (0,139 g) a DMF (2,5 ml ) se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 93:7 jako elučního činidla. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,13 g) jako pevná látka; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 2,3 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) , 3, 05 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) ,. 3,35 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,9 (s,

2H) , 3,9. (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H) , 6, 15 (s, 2H),

7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, . 1H); Hmotnostní spektrum: M-H' 509 a 511; Elementární analýza: Nalezeno C, 58,41; H, 5,62; N, 15,93; C₂5H27CIN₆O₄ 0,2H₂O vyžaduje C, 58,35; H, 5,37; N, 16,33%..

Příklad 13

Dihydrochloridová sůl 6-methoxy-4r(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-piperazin-l-ylpropoxy)chinazolinu

Za použití, analogického postupu k tomu, který.je popsán v příkladě 11, reaguje 7-[3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)propoxy]-6-methoxy-4- (2,3-methylendioxyanilino) chinazolin s kyselinou trifluoroctovou a získá se sloučenina uvedená v názvu; NMR Spektrum: (DMSOds a CF3CO₂D) 2,3 - 2,4 (m, 2H) , 3,2 - 3,95 (m, 10H) , 4,05 (s, 3H) , 4,38 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 438.

Příklad 14

135 · 4 4 4 4 444 4 ·

7—[3— (4-Kyanmethylpiperazin-l-yl) propoxy]-6-methoxy-4- (2, 3-methylendioxyanilino) chinazolin

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 12, reaguje 6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-piperazin-l-ylpropxy)chinazolin s 2-chloracetonitrilem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka; NMR Spektrum: (DMSOd₆) 2,1 (m, 2H) , 2,45 - 2,7 (m, 11H), 3,5 (s,

2H) , 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H) , 6,0 (s, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 6,9 (t, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,75 (d, 1H) , 8,7 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 477.

Příklad 15

4-(6-Brom-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy) chinazolin

Hexamethyldisilazan sodný (1M roztok v THF; 0, 626.ml) se přidá k roztoku 6-brom-2,3-methylendioxyanilinu (0,135 g) v DMF (2 ml) a směs- se'míchá 30 minut při teplotě okolí. Přidá se roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolinu (0,1 g) v DMF (3,5 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem (2x). Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, methanolu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 80:17:3 jako elučního činidla. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,045 g); NMR

Spektrum:	(DMSOd₆ a CF₃CO₂D)	1,4	(m,	1H) ,	1,7	(m, 3H) , 1,85	(m,
2H), 2,3	(m, 2H), 2,95 (m,	2H) ,	3,25	(m,	2H) ,	3,55 (m, 2H),
4,05 (s,	3H) , 4,3 (m, 2H) ,	6,15	(s,	2H) ,	7,05	(d, 1H), 7,3	(d,

«'4 • 4

136 • 4 · 4 • 44 ·

1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 515 a 517; Elementární analýza: Nalezeno C,

55, 74; H, 5,30; N, 10,76; C^H^BrN^ vyžaduje C, 55, 93; H, 5,28; N, 10,87%.

Příklad 16

4- (6-Brom-2,3-methylendioxyanilino) -6-methoxy-7-[3- (4-methylpiperazin-l-yl) propoxy]chinazolin

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 15, reaguje 4-chlor-6-metho.xy-7-[3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxy]chinazolin s 6-brom-2,3-methylendioxyanilinem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka; NMR Spektrum: (DMSOd₅’a CF₃CO₂D) 2,3 (m, 2H) , 2,95 (s,

3H) , 3,2 - 3,9 (široký s, 8H)', 3,4 (m, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 4,35 (m, 2H) , 6,15 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 530 a 532; Elementární analýza: Nalezeno C, 54,25; H, 5,54; N, 12,8; C₂4H₂gBrN₅O4 vyžaduje C, 54,35; Ή, 5,32; N, 13,2%.

Příklad 17

7-[2- (4-Hydroxypiperidin-4-yl) ethoxy]-6-methoxy-4- (2,3-methylendioxyanilino) chinazolin

Směs 7—[2—(N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)ethoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu (0,067 g), kyseliny trifluoroctové (0,5 ml) a methylenchloridu (3 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se

9

9 • 9 '9 9 9 ·· 9 9 9 9

9 -9 9 9-9 9 9 · · *

- --, 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

137 í·».. ······ «· «· promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,015 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,75 (m, 4H) , 2,05 . (t, 2H) , 3,1 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,95 (m,. 3H),

7,4 (s, 1H), 8,1 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum:

M+H⁺ 439.

Příklad 18

7—[2— (4-Hydroxy-N-methylpiperidin-4-yl) ethoxy]-6-methoxy-4- (2,3-methylendioxyanilino)chinazolin

Směs 7-[2-(4-hydroxypiperidin-4-yl) ethoxy]-6-methoxy-4•~(2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu (0, 065 g), formaldehydu * (40%.vodný roztok,· 0,2 ml) a kyseliny mravenčí (2 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C 1,5 hodiny. Směs se alkalizuje na. pH 9,5 přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a .'extrahuje ethylacetátem. Organická, fáze se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a.odpaří. Zbytek se 'čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, methanolu a nasyceného roztoku methanolického amoniaků 80:17:3 jako elučního činidla. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,021 g); NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 2H) , 2,8 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 4 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,05 (s, 2H) , 6,95 (m, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); Hmotností spektrum: Μ+Η¹' 453.

Příklad 19

Dihydrochloridová sůl 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolinu

138

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 11, reaguje 7-(N-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy) -4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolin s kyselinou trifluoroctovou. Takto získaný materiál se trituruje pod 6M roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu; NMR Spektrum: (DMSOde) 1,5 1,65 (m, 2H) , 2,0 (d, 2H) , 2,2 (m, IH) , 2,95 (m, 2H) , 3,2 3,4 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,12 (d, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, IH), 7,15 (d, IH), 7,42 (s, IH), 8,22 (s, IH), 8,8 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 443 a.445.

Příklad 20 .

•4-(6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-(N-kyanmethylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin

Za použití analogického postupu·k tomu, který je popsán v příkladě 12, reaguje 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin s 2-chloracetonitrilem.a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka; NMR Spektrum: (DMSOd₆) 1,65 (m, 2H) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d, IH) , 7,15 (d, IH), 7,4 (s, IH) , 7,4 (s, IH) , 8,15 (s, IH) , 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M-H 480 a 482.

Příklad 21

Dihydrochloridová sůl 7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu

Směs dihydrochloridu 7-(2-acetoxy-3-morfolinopropoxy)-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu (0,104 g) a nasyceného roztoku methanolického amoniaku (3 ml) se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (oxid křemičitý • o

139 ·« · · · · · * * · · • ·· · · · · * « • · · · '· · * · · · · ·«· '··· ···· ·« ·· ···· ·· ·» ošetřený amoniakem od firmy International Sorbent Technology Limited, číslo katalogu 9470 - 0100) za použití směsi methylenchloridu a methanolu 19:1 jako elučního činidla Takto získaný materiál se rozpustí v methylenchloridu (3 ml) a za míchání se přidá 6M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,3 ml). Přidá se diethylether (10 ml) a výsledná sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,095 g); NMR Spektrum: (DMSOdg a CF3CO2D) 3,15 - 3,45 (m, 4H), 3,54 (d, 2H) , 3,74 - 3,91 (d,

2H) , 3,97 (d, 2H), 4,02 (s, 3H) , 4,24 (d, 2H) , 4, 49 - 4,58 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6, 96 - 7, 04 (m, 3H) , 7,47 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,88, (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 455.

Příklad 22

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 21, se štěpí vhodný 7-(2-acetoxypropoxy)chinazolin a získají se sloučeniny'popsané v tabulce IV. Pokud není uvedeno jinak, každá sloučenina popsaná v tabulce IV se získá jako dihydrochloridová sůl.

Tabulka IV

Sloučenina č. & pozn.	R¹	R²
[1]	2-hydroxy-3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy	vodík
[2]	2-hydroxy-3-piperidinopropoxy	vodík

140 ·* · • · ·

[3]	3-(4-kyanmethylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropoxy	vodík
[4]	2-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-methylamino)propoxy	vodík

Poznámky [1] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 1,85 - 1, 98 (m, 2H) , 1,99 - 2,1 (m, 2H) , 3,07 - 3,2 (m, 2H) , 3, 33 - 3,42 (m, 2H) , 3,57 - 3,68 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 4,22 (d, 2H) , 4,34 - 4,43 (m, 1H) , 6,08 (s, 2H) , 6, 94 - 7,04 (m, 3H) , 7,45 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 439.

[2] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spe]	ktrum:	(DMS	;od₆ a CF₃CO₂D)	1,36 -	1,51	(m, 1H),	1, 65 -	1,78
(m,	2H) ,	1,79	- 1,92 (m, 3H)	, 2,93	- 3,	11 (m, 2H)	, ,32 -	- 3,74
(m,	2H) ,	3, 54	(t, 2H), 4,02	(s, 3H)	, 4,	24 (d, 2H)	, 4,46	- 4,54
(m,	1H) ,	6, 08	(s, 2H) , 6,95	- 7,03	(m,	3H), 7,44	(S, 1H)	, 8,2

(s, 1H) , 8,88 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 453.

[3] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 2,54 - 3,12 (m, 4H) , 3,13 - 3,48 (m, 3H) , 3,55 - 3,71 (m, 2H), 3,89 (s, 3H) , 4,03 (s, 3H), 4,22

4,3 (m, 2H) , '4,46 - 4,59 (m, 1H) , 6, 08 (s, 2H) , 7-, 95 - 7,03-----------(m, 3H), 7,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 493.

[4] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 1,2 - 1,36 (m, 6H) , 2,78 (d, 3H) ,

3,04 - 3,71 (m, 3H) , 4,03 (s, 3H), 4,24 (d, 2H) , 4,41 - 4,55 (m, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 5, 88 - 6, 06 (m, 3H) , 7,48 (d, 1H) , 8,36 (s, 1H), 8,82 (s, 1H) , 9,5 - 10,1 (m, 1H) , 11,65 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 441.

Příklad 23

Dihydrochloridová sůl 7-[(2R)-2-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu • · · ·

141

Směs pyrrolidinu (0,016 ml), 7-[ (2R)-2, 3-epoxypropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolinu (0,03 g), chloror formu (0,5 ml) a ethanolu (0,5 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 40 °C 7 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (4 ml). Přidá se polystyrénová izokyanátová pryskyřice (připravená v souladu s postupem, který je popsán v J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 4882; plnění: 1 mmol/g; 0,3 g) a směs se protřepává při teplotě okolí 1,5 hodiny. Pryskyřice se odstraní filtrací a promyje methylenchloridem. Filtrát se odpaří a takto získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku s rostoucí polaritou jako elučního činidla. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu 9:1 (3 ml) a přidá se 2,2M roztok chlorovodíku v diethyletheru (1 ml). Sraženina se izoluje a suší ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,026 g); NMR Spektrum: (DMSOde a CF3CO2D) 1,85 - 2,15 (m, 4H) , 3, 06 - 3,25 (m, 2H) , 3,31 - 3,47 (m, 2H) , 3, 6 - 3,74 (m, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 4,8 (d, 2H) , 4,38 4, 4 6 (m, 1H) , 6, 1 (s, 2 H) , 6 , 94 -' 7,05 (m, 3 H ), 7,49 (sp -1H) , - 8,27 (s, IH) , 8,88 (s., IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 439.

7-[ (2R) -2,3-Epoxypropoxy]-6-methoxy-4- (2,3-methylendioxyanilino)chinazolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

(2R)-(-)-Glycidyltosilát (3,2 g) se přidá ke směsi 7-hydroxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxychinazolinu (4 g), uhličitanu draselného (8,8 g) a DMF (80 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Výsledná sraženina se izoluje a filtrát se odpaří a získá se první várka reakčního produktu. Sraženina se trituruje pod směsí ethylacetátu a 5% vodného roztoku hydroxidu amonného. Směs se filtruje a filtrát se promyje vodou a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří

142

a získá se další dávka reakčního produktu. Dávky produktu se spojí a čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu:

12:7:1 jako elučního činidla. Tak se získá 7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolin jako pevná látka (3,11 g); NMR Spektrum: (DMSOd_s a CF₃CO₂D) 2,85 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,1 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H) , 7,35 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) .

Příklad 24

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 22, reaguje 7-[(2R)-2,3-epoxypropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolin s vhodným aminem a získají se sloučeniny popsané v tabulce V..Pokud není uvedeno jinak, každá sloučenina popsaná v tabulce V se získá jako dihydrochloridová sůl.

Sloučenina č. & pozn.
[1]	(2R)-2-hydroxy-3-piperidinopropoxy	vodík
[2]	(2R)-3-homopiperidin-1 -yl-2-hydroxypropoxy	vodík
[3]	(2R)-2-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-methylamino)propoxy	vodík
[4]	(2R)-2-hydroxy-3-(N-izobutyl-N-methylamino)propoxy	vodík

* · «

143

[5]	3-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-1-y!]- (2R)-2-hydroxypropoxy	vodík
[6]	(2R)-3-(N-allyl-N-cyklopentylamino)-2-hydroxypropoxy	vodík
[7]	(2R)-3-(N-allyl-N-methylamino)-2-hydroxypropoxy	vodík
[8]	(2R)-2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy	6-chlor
19]	(2R)-2-hydroxy-3-piperidinopropoxy	6-chlor
[10]	(2R)-3-homopiperidin-1-yl-2-hydroxypropoxy	6-chlor
[11]	(2R)-2-hydroxy-3-(N-izopropyl-N-methylamino)propoxy	6-chlor
[12]	(2R)-2-hydroxy-3-(N-izobutyl-N-methylamino)propoxy	6-chlor
[13]	3-[(2S)-2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]- (2R)-2-hydroxypropoxy	6-ehlor
[14]	(2R)-3-(N-allyl-N-methylamino)-2-hydroxypropoxy	6-chlor

Po známky [1] Produkt vykazuje následuj,ící charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,35 - 1,5 (m, 1H) , 1,65 - 1,94

(m,	5H) ,	2,	93 - 3,13	(m, 2H)	, 3,2-3,4 (m, 2H),	3, 49 - 3,61
(m,	2H) ,	4,	03 (s, 3H)	, 4,24	(d, 2H) , 4,47- 4,57	(m, 1Ή) , 6,	08
ís,	2H) ,	6,	94 - 7,05	(m, 3H)	, 7,47 (s, IH) , 8,24	(S, IH), 8,	88

(s, IH); Hmotnostní spektrum: M-H 451.

[2] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 1, 55 - 1,75 (m, 4H) , 1,76 - 1,96 (m, 4H) , 3,2 - 3,34 (m, 3H) , 3,38 - 3,57 (m, 3H) , 4,03 (s,

3H) , 4,24 (d, 2H) , 4,42 - 4,52 (m, IH) , 6,09 (s, 2H) , 6,94 7,04 (m, 3H), 7,45 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,88 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 467.

[3] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,21 - 1,39 (m, 6H) , 2,81 (s, 3H) , 3, 08 - 3, 77 (m, 3H) , 4,02 (s, 3H) , 4,26 (d, 2H) , 4,39 - 4,53 (m, IH) , 6,08 (s, 2H) , 6, 92 - 7,05 (m, 3H) , 7,46 (s, IH) , 8,22 (s, IH) , 8,83 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M-H' 439.

144

[4] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D)0,91 - 1,1 (m, 6H) , 2, 05 - 2,22 (s, IH) , 2,91 (široký s, 3H) , 2, 92 - 3,04 (m, IH) , 3, 08 - 3,48 (m, 3H) , 4,03 (s, 3H), 4,17 - 4,34 (m, 2H) , 4,45 - 4,59 (m, IH) , 6,08 (s, 2H) , 6, 92 - 7, 06 (m, 3H) , 7,49 (s, IH) , 8,28 (široký s, IH) , 8,87 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 455.

[5] Výchozí materiál aminu je N,N-dimethyl-L-prolinamid.

Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,78 - 2,0 (m, 2H) , 2,09 - 2,2 (m, IH) , 2,52 - 2, 63 (m, IH) , 2,95 (s, 3H) , 3,02 (m, 3H) , 3,23 3,36 (m, 2H), 3,51 (m, IH) , 3, 86 - 3, 96 (m, IH) , 4,03 (s, 3H) , 4,16 - 4,3 (m, 2H) , 4,39 - 4,48 (m, IH) , 4,85 (m, IH) , 6,09 (s, 2H), 6, 93 - 7,06 (m, 3H) , 7,44 (s, IH) , 8,23 (s, IH) , 8,88 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H* 510.

[6] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,5 - 2,16 (m, 8H) , 3,25 - 3,44

(m, 2H)	, 3, 65 - 4, 02	(m, 2H)	, 3,92 (d, IH) , 4,03	(s, 3H)	, 4,13
- 4,33	(m, 2H) , 4,42	- 4,57	(m, IH), 5,55 - 5,73	(m, 2H)	, 6/02
- 6, 17	(m, 3H-) , 6, 96	- 7, 03	(m, 3H) , 7, 41 (s, IH)	, 8,18	(s,

..IH), 8,,89 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 493.

[7] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum: (DMSÓds a CF₃CO₂D) 2,86 (široký s, 3H) , 3,19 - 3,46 (m, 2H), 3, 74 - 3, 98 (m, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 4,25 (d, 2H) , 4,42

- 4,53 (m, IH) , 5, 52 - 5, 65 (m, 2H) , 5, 94 - 6, 06 (m, IH) , 6,08 (s, 2H) , 6, 94 - 7,05 (m, 3H) , 7,43 široký s, IH) , 8,18 (s,

IH) , 8,89 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M-H* 437.

[8] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum:	(DMSÓds a CF₃CO₂D)	1,8 - 1, 99	(m,	2H), 2,0 - 2,11	(m,
2H) , 3,08	- 3,22 (m, 2H), 3,	33 - 3,46	(m,	2H), 3,59 - 3,71	(m,
2H) , 4,03	(s, 3H), 4,25 (d,	2H), 4,36	- 4,	45 (m, IH) , 6,16	(d,
2H), 7,07	(d, IH), 7,16 (d,	IH), 7,49	(s,	IH), 8,24 (s, IH)	Z
8,91 (s,	IH); Hmotnostní spektrum: M-H	471	. a 473.

145

• • · ·	·« ··	• ·	·· '·	···· «
• »	♦ · * ·	*	» ♦ ·	•
• ·		•	· ·	• *
• · ·	·· ··	• ·· ·	··	♦ ·

4- (6-Chlor-2,3-methylendioxyanilino) -7-[ (2R) -2,3-epoxypropoxy]-6-methoxychina.zolin, použitý jako výchozí materiál, se připraví reakcí 4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu a (2R)-(-)-glycidyltosylátu za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v části příkladu 23 a který se týká přípravy výchozích materiálů. Takto získaný materiál vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOds a CF₃CO₂D) 2,85 (m, ÍH) , 2,95 (t, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 4,05 (s, 3H) , 4,65 (m, ÍH) , 6,15 (s, 2H) , 7,05 (d,

ÍH) , 7,15 (d, ÍH) , 7,35 (s, ÍH) , 8,15 (s, ÍH) , 8,9 (s, ÍH); Hmotnostní spektrum: M-H 400 a 402.

[9] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum (DMSOds a CF₃CO₂D) 1,31 - 1,52 (m, ÍH) , 1,65 - 1,97

(m,	5H)	, 2,9 -	3,13 (	m, 2H),	3,19 - 3,42 (m, 2H),	3, 47 ·	- 3, 61
(m,	2H)	, 4,03	(s, 3H)	, 4,26 (	:a, 2H), 4,45 - 4,59 (	m, ÍH	), 6,16
(š,	2H)	, 7,07	(d, ÍH)	, 7,16 (	;d, 1H), 7,49 (s, ÍH),	8,24	(s,
ÍH) ,	8,	91 (s,	ÍH); Hmotnostní	spektrum: M-H 485 a	487.
[10]	Produkt vykazuje	následující charakteristická	data;	NMR

Spektrum: (DMSOds a CF₃CO₂D) 1,52 - 1,76 (m, 4H) , 1,77 - 2,02 (m, 4H) , 3,15 - 3,34 (m, ^;3H) , 3,36 - 3, 59 (m,. 3H) , 4,03 (s,

3H) , 4,26 (d, 2H) , 4, 42 -.4,57 (m, ÍH) , 6,52 (s, 2H) , 7,06 (d, ÍH), 7,16 (d, 1H), 7,53 (s, ÍH) , 8,29 (s, ÍH) , 8,9 (s, ÍH); Hmotnostní spektrum: M-H 499 a 501.

[11] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOds a CF₃CO₂D) 1,2 - 1,4 (m, 6H) , 2,81 (s, 3H) ,

3, 07 - 3, 74 (m, 3H) , 4,04 (s, 3H) , 4,27 (d, 2H) , 4,4 - 4,54 (m, 1H), 6,16 (m, 2H) , 7,07 (d, ÍH) , 7,15 (d, ÍH) , 7,51 (široký s, ÍH), 8,28 (široký s, ÍH) , 8,9 (s, ÍH); Hmotnostní spektrum: M-H 473 a 475.

[12] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOds a CF₃CO₂D) 0,91 - 1,13 (m, 6H) , 2,06 - 2,22 (m, ÍH) , 2,91 (s, 3H), 2,92 - 3, 04 (m, ÍH) , 3, 06 - 3, 47 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (d, 2H) , 4,44 - 4,61 (m, ÍH) , 6,16 (s, ·· * · · '·

146 • ’· · · · · · · · 444 49 94 4944 44 44

2Η), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M-H 487 a 489.

[13] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR

Spektrum: (m, 1H),

- 3,56 (m 3H), 4,17 6,16 (s, (S, 1H), (DMSOdg a CF₃CO₂D) 1,77 - 2,01 (m, 2H) , 2,08 - 2,22 2,53 - 2, 63 (m, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 3, 01 (s, 3H) , 3,22 , 2H), 3,51 (m, 1H), 3,85 - 3,96 (m, 1H), 4,03 (s,

- 4,3 (m, 2H), 4,39 - 4,49 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 2H), 7,07 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 8,22 8,91 (s, 1H);' Hmotnostní spektrum: M-H 542 a 544.

[14] Produkt vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF3CO2D) 2,83 (široký s, 3H) , 3,16 - 3,44 (m, 2H) , 3,73 - 4,0 (m, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 4,26 (d, 2H) , 4,42 - 4,55 (m, 1H) , 5,51 - 5,64 (m, 2H) , 5,91. - 6,02 (m, 1H) , 6,16 (s,, 2H) , 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H) , 7,50 (široký s, 1H) , 8,27 (široký s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M-H 471 a 473.

Příklad 25

Dihydrochloridová sůl 4- (2,2-diřluor-l,3-benzodioxol-4-ylamino)-6-methoxy-7- (3-morfolinopropoxy)chinazolinu

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 1, s výjimkou toho, že místo pentan-2-olu se jako reakční rozpouštědlo použije izopropanol a že reakční směs se zahřívá při teplotě 80 °C 3,5 hodiny, reaguje 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,15 g) s 2,2-difluor1,3-benzodioxol-4-ylaminem (0, 092 g). Takto získaná sraženina se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 19:1 jako elučního činidla. Takto získaný materiál se rozpustí v methylenchloridu a přidá se 6M roztok chlorovodíku v diethyletheru. Takto získaná dihydrochloridová

147

'· ' · · · ·· · · · · 9 · 9 9 9 9 · • 9 · · « ·

sůl se izoluje a suší a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,045 g); NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 2,35 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) , 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H) , 3,9 (m, 2H), 4,0 (s, 3H) , 4,35 (t, 2H), 7,35 (m, 2H) , 7,45 (m, 2H) , 8,3 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 475.

Příklad 26

6-Methoxy-7-[2- (5-methyl-2-morfolinomethylimidazol-l-yl) ethoxy]-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolin

Di-terc-butylazodikarboxylát (0,063 g) se po kapkách přidá k míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino) chinazolinu (0,055 g), 1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2-morfolinomethylimidazolu (0, 046 g) ; trifenylfosfinu (0,072 g) a methylenchloridu (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Výsledná sraženina se izoluje, promyje methylenchloridem a suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,052 g); NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 2,55 ,(s„, 3H) , 3,1 (široký s, 4H) , 3,8 (široký s,- 4H) , 4,05 (s, 3H) , 4,6 (s, 2H) , 4,9 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,0 (m, 3H) , 7,3 (s,

1H), .7,.6 (s, 1H), 8,12 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 519.

1-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-2-morfolinomethylimidazol, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 4-methyl-l-tritylimidazolu (J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 253; 32,5 g), methylbromacetátu (11,4 ml) a acetonu (500 ml) se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a zahřívá při zpětném toku 45 minut. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Výsledná sraženina se izoluje a míchá při teplotě okolí 1 hodinu ve směsi diethyletheru (200 ml) a nasyceného roztoku methanolického amoniaku (20 ml). Směs ··

148 se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a methanolu 49:1 jako elučního činidla. Tak se získá methyl 2-(5-methylimidazol-l-yl)acetát (6 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 2,16 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 4,61 (s, 3H) , 6,8 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H).

Roztok části (1,7 g) takto získaného materiálu v diethyletheru (20 ml) se po kapkách přidá k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,76 g) v diethyletheru (70 ml), která se ochladí na teplotu 0 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a postupně se po kapkách přidá 6N vodný roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a voda (2,4 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, suší nad síranem horečnatým a odpaří a získá se 1-(2-hydroxyethyl)-5methylimidazol (1,1 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 2,17 (s, 3H) ,

3,81 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,24 (s, 1H). ,

Terc-butyldimethylsilylchlorid (9,05 g), se přidá k míchané směsi 1-(2-hydroxyethyl)-5-methylimidazolu '(6, 4 g), imidazolu (7,5 g) a methylenchloridu (30 ml), která byla ochlazena na teplotu 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Směs se vlije do vody. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad síranem horečnatým a odpaří a získá se l-(2-terc-

butyldimethylsilyloxyethyl) -	-5-methylimida:	zol	(11,7	g);	NMR
Spektrum: (CDCI3) -0,04 (s,	6H) , 0,85 (s,	6H) ,	2,2	(s,	3H), 3,8
(m, 2H) , 3,94 (m, 2H) , 6,75	(s, 1H), 7,43	(s,	1H) .
Takto získaný materiál	se rozpustí v	THF	(400	ml)	a roztok

se ochladí na teplotu -60 °C. Po kapkách se přidá n-butyllithium (2,5M v hexanu, 40 ml) a směs se míchá při teplotě -50 °C 1 hodinu. Směs se ochladí na teplotu -60 °C a po kapkách se přidá DMF (12,5 ml). Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 2 hodiny. Přidá se diethylether (500 ml) a reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu

149

amonného. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku s rostoucí polaritou jako elučního činidla. Tak se získá 1-(2-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-formyl-5-methylimidazol (11 g); NMR Spektrum: (CDCI3) -0,1 (s, 6H) , 0,79 (s,

9H), 2,32 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).

Část (0,79 g) takto získaného materiálu se rozpustí v methylenchloridu (24 ml) přidá se morfolin (0,263 ml) a kyselina octová (0,175 ml). Po kapkách se přidá triacetát borhydridu sodného (0,8 g) a směs se míchá při teplotě okolí .16 hodin. Směs.se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatpgrafií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 49:1 jako elučního činidla. Tak.se získá 1-(2-terc-butyldimethylsilyloxyethyl)-5-methyl-2-morfolinomethylimidazol (0,5 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 0 (s, 6H),.0,82 (s, 9H), 2,25' (s, 3Hj , 2,45 (m, 4H), 3,6 (s, 2H) , 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H) , 4,1 (t, 2H) , '6jT (s, 1H) ....... ¹.........

Směs takto získaného materiálu, 12N vodné kyseliny chlorovodíkové (0,26 ml) a methanolu (10 ml) se míchá při teplotě okolí 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod pentanem.' Výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu. Pevná látka se míchá při teplotě okolí 1 hodinu ve směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 19:1 jako elučního činidla. Tak se získá 1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-2-morfolinomethylimidazol (0,25 g); NMR Spektrum:

(CDCI3) 2,2 (s, 3H) , 2,6 (široký s, 4H) , 3,58 (s, 2H) , 3,7 (m,

150 «»♦»·· · · · * · • · · « «· · · « · • <·· «.· ···· 9 9 9 9

4H) , 3,85 (t, 2Η) , 4,1 (t, 2Η) , 6,5 - 6,9 (široký s, 1H) , 6,65 (s, 1H).

Příklad 27

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v příkladě 26, s výjimkou toho, že reakční směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin, reaguje vhodný 7-hydroxychinazolin, s vhodným alkoholem a získají se sloučeniny popsané v tabulce VI. Když je každá reakce dokončena, reakční směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsí methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku s rostoucí polaritou jako elučních činidel. .Získaný produkt se po chromatografickém čištění rozpustí v diethyletheru a přidá se 6,3M, roztok chlorovodíku v izopropanolu. Výsledná dihydrochloridová sůl se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Pokud není uvedeno jinak, každá sloučenina popsaná v tabulce VI se získá jako dihydrochloridová sůl.

Tabulka VI

Č. & pozn.	R¹	R²
[1]	2-[2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy	vodík
[2]	2-[2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidin-1 -yl]ethoxy	vodík
[3]	2-(2-karbamoylpyrrolidin-1-yl)ethoxy	vodík
[4]	2-(2-piperidinokarbonylpyrrolidin-1-yl)ethoxy	vodík

• ·« *· ·· ·· ···· ·· · · ···· · · *

151

Λ · · · · · · ·· ···· ’·* ··

[5]	2-(2-morfolinokarbonylpyrrolidin-1-yl)ethoxy	vodík
[6]	2-[2-(4-methylpiperazin-1-ylkarbonyl)pyrrolidin-1-yl]ethoxy	vodík
[7]	2-[2-( pyrrol idi n-1 -ylkarbonyl)pyrrolidin-1 -yl]ethoxy	vodík
[8]	2-(2-methylpyrrolidin-1-yl)ethoxy	vodík
[9]	2-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)ethoxy	vodík
[10]	3-pyridylmethoxy	vodík
[11]	4-pyridylmethoxy	vodík

Poznámky [1] Volná báze se získá z chromatografického čištění a vykazuje následující charakteristická data; NMR Spektrum: (DMSOdg á CF3CO2D) 1,8 - 1,95 (m, 3H) , 2,05 - 2,2 (m, 1H) , 2,7 (s, 3H) , 3,0 (s, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3, 8 - 3,9 (m, 2H) , 4,02 (s, 3H) ,

4,5 (m, 2H) , 4,8 (m, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 6,96 (s, 3H) , 7,35 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 480.

(2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N,N-dimethylpyrrolidin-2-karboxamid, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolinu (10,75 g), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (10,6 g) , hydrochloridu dimethylaminu (5,33 g) , 4-dimethylaminopyridinu (6,1 g) a methylenchloridu (200 ml) se míchá při teplotě okolí '4' hodiny. Směs se vlije do vody. ‘Organická vrstva se oddělí, promyje se postupně IN vodným roztokem hydrogensíranu draselného, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se a získá se 1-(terc-butoxykarbonyl)-N,N-dimethyl-L-prolinamid (11,2 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,4 a 1,5 (2 s, 9H) , 1,8 - 1,9 (m, 2H) , 1,95 - 2,2 (m, 2H) , 3,0 a 3,1 (2 d, 6H) , 3,35 - 3,6 (m, 2H) , 4,55 a 4,7 (2 m, 1H) .

Směs části (0,24 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (3 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny.

Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Přidá se nepatrný nadbytek 2M roztoku chlorovodíku v diethyletheru a i·

152 ·· «4 44 *4 »444 ·· · 4 »»44 4 4. 4

44 4 4 4 44 4 • ••44* ···· 4

44· 4 4 « 4 4 4 4 ··· «4 44 4444 »4 44 sraženina se izoluje a suší ve vakuu a získá se hydrochloridová sůl N,N-dimethyl-L-prolinamidu (0,25 g); NMR Spektrum: (DMSOde a CF₃CO₂D) 1,7 - 2,0 (m, 3H) , 2,3 - 2,5 (m, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,1 - 3,4 (m, 2H) , 4,6 (m, 1H) .

Směs hydrochloridové soli N,N-dimethyl-L-prolinamidu (6,3 g), 2-bromethanolu (3,8 ml), uhličitanu draselného (14 g) a acetonitrilu (70 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 24:1 jako elučního činidla. Tak se získá (2S)-1-(2-hydroxyethyl )-N,N-dimethylpyrrolidin-2-karboxamid (3,4 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,6 (m, 1H) , 1,6 - 2,0 (m, 4H) , 2,1 - 2,3 (m,

2H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H) , 3,0 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,25 - 3,4 (m, 2H) , 3,75 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 5,1 (široký s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H^T 187.

[2] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid se použije jako výchozí materiál. Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data; NMR Spektrum: M+H⁺ 4 66.

(2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-N-methylprolinamid, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolinu (5,4 g) , 1-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidu (5,3 g), methylaminhydrochloridu (2,2 g), 4-dimethylaminopyridinu (3 g) a methylenchloridu (50 ml) se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Výsledná směs se vlije do vody a organická vrstva se oddělí, promyje postupně 1M vodným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá 1-(terc-butoxykarbonyl)-N-methyl-L-prolinamid (5,6 g);

Hmotnostní spektrum: M+H 229.

Směs části (4,4 g) takto získaného materiálu a kyseliny trifluoroctové (10 ml) se míchá při teplotě okolí 2 hodiny.

r

•4 »··· »· · ··

153 ίβ • · ♦ ··· ·♦ • 4 4444 l 4 « » · · «

44

Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu. Tak se získá sůl kyseliny trifluoroctové N-methyl-L-prolinamidu (3,7g); NMR Spektrum: (DMSOds a CF₃CO₂D) 1,85 2,05 (ni, 3H) , 2,2 - 2,3 (m, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 3,2 - 3,4 (m,

2H) , 4,2 (m, 1H) .

Směs části (2,5 g) takto získaného materiálu, 2-bromethanolu (2,15 ml), uhličitanu draselného (5,5 g) a acetonitrilu (20 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje a odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 49:1 jako elučního činidla. Tak se získá (2S)-1-(2-hydroxyethyl)-N-methylprolinamid (0,5 g); NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,6 - 2,0 (m, 4H) , 2,1 - 2,3 (m, 1H) , 2,3 2,45 (m, 1H) , 2,6 - 2,7 (m, 1H) , 2,85 (d, 3H) , 2,8 - 2,9 (m,

1H) , 3,1 - 3,2 (m, 1H) , 3,2 - 3,3 (m, 1H) , 3,6 - 3,8 (m, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 173.

[3] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)proiinamid se použije jako výchozí materiál. Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data; NMR Spektrum: (DMSOds a CF₃CO₂D) 1,75 - 2,02 (m, 2H)., 2,03 - 2,19. (m, 1H) , 2,56 - 2, 67 (m, 1H) , 3,3 - 3,43 (m, 1H) , 3,7 - 3,91 (m, 3H) ,. 4,03 .(s, 3H) , 4,28 - 4-, 43 (m, 1H) , 4,45 - 4, 65 (m,

2H) , 6,08 (s, 2H) , 6, 94 - 7,04 (m, 3H) , 7,42 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 452.

(2S)— 1 —(2-Hydroxyethyl)proiinamid, použitý jako výchozí materiál, se připraví reakcí L-prolinamidu a 2-bromethanolu za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v poznámce [2] bezprostředně shora. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,6 - 2,0 (m, 4H) , 2,1 - 2,25 (m, 1H), 2,35 - 2, 45 (m, 1H) , 2,6 - 2,7 (m, 1H) , 2,8 3,0 (m, 1H), 3,1 (m, 1H) , 3,2 - 3,3 (m, 1H) , 3,6 - 3,8 (m, • ·· · · ·· ·· • β β « β · · · · , ··· ·· · · ·

2Η) , 5,6 (široký s, 1Η), 7,4 (široký s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 159.

[4] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál. Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,28 -1,75 (m, 7H) , 1,76 - 1,99 (m, 2H) , 2,0 - 2,25 (m, 1H) , 3,02 - 3,19 (m, 1H) , 3,22 - 3,5 (m, 3H) , 3,53 - 3, 65 (m, 1H) , 3,68 - 3, 9 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,44 - 4,63 (m, 2H), 4,74 - 4,89 (m,

1H), 6,36 (s, 2H) , 6,91 - 7,07 (m, 3H) , 7,45 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) 8,89 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 520.

(2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin, použitý jako-výchozí materiál, se připraví následovně:

. Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v poznámce [2] bezprostředně shora, reaguje 1-terc-butoxykarbonyl)-L-prolin s piperidinem a získá se (2S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-piperidinokarbonylpyrrolidin, -jehož chránící skupina se odstraní, a reaguje' s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný výchozí materiál;. NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,5 - 1,9 (m, 10H), 1,9- 2,0 (m, 1H) ,. 2,1 - 2,2' (m,. 1H), 2, 45 - 2,5 (m, 1H) , 2,55 - 2,.65 ,(.m,.·. 1H) 2, 8 - 2,9 . (m,. 1H) , 3,3 - .3,7 (m, 6H) , 4,3 (široký s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 227.

[5] (2S) — 1 — (2-Hydroxyethyl) -2-morfolinokarbonylpyrrol'idin se použije jako výchozí, materiál. Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data; NMR Spektrum: (DMSOd₆ a CF₃CO₂D) 1,3 - 1,5 (m, 2Ή), 1,8 - 2,0 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 3,2 (m, 1H),,3,3 - 3,9 (m, 8H) , 4,05 (s, 3H) , .4,55 (m, 2H) , 4,8 (m, ‘ 1H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H 522.

(2S) -1-(2-Hydroxyethyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Za použití analogických postupů k těm, které jsou popsány v poznámce [2] bezprostředně shora, reaguje 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolin s morfolinem a získá se (2S)-1-(terc-butoxy155 • · karbonyl)-2-morfolinokarbonylpyrrolidin, jehož chránící skupina se odstraní, a reaguje s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,7 - 2,0 (m, 4H), 2,1 - 2,2 (m, 1H) , 2,4 - 2,5 (m, 1H) , 2,6 - 2,7 (m,

1H), 2,8 - 2,9 (m, 1H) , 3,3 - 3,4 (m, 2H) , 3,4 - 3,8 (m, 10H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 229.

[6] (2S) -1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin se použije jako výchozí materiál. Volná báze se získá z chromatografického čištění a vykazuje následující data; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,41 - 1,49 (m, 2H) , 1,81 - 1,91 (m, 2H) , 1,92 - 2,02 (m, 1H), 2,93 - 3,03 (m, 1H), 3,19 - 3,28 (m, 1H),

3,35 - 3,42 (m, 1H) , 3, 56 - 3,77 (m, 3H) , 4,01 (s, 3H) , 4,25 4,38 (m, 2H) , 6,03 (s, 2H) , 6,4 - 6,45 (m, 1H) , 6, 69 (d, 1H) ,

6,91 (m, 1H), 7,04 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 535.

(2S) -1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-methylpiperazin-l-ykarbonyl)pyrrolidin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Za použití analogických postupů k těm, které jsou popsány v poznámce [2] bezprostředně shora, reaguje 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolin s 1-methylpiperazinem a získá se (2Š)-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin, jehož chránící skupina se odstraní, a reaguje s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,7 - 2,05 (m, 4H) , 2,1 - 2,25 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H), 2,35 - 2,5 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H) , 3,3 - 3,7 (m, 8H), 4,15 (široký s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 242.

[7] (2S) -1-(2-Hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin se použije jako výchozí materiál. Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data; NMR Spektrum: (DMSOde a CF₃CO₂D) 1,29

- 1,52 (m, 2H) , 1, 55 - 2, 03 (m, 5H) , 2, 07 - 2,23 (m, 1H), 2,93

- 3,08 (m, 1H) , 3,18 - 3,45 (m, 3H) , 3, 46 - 3, 59 (m, 1H) , 3,72 • · • · • · · · · ·

156

- 3,93 (lil, 3H) , 4,03 (s, 3H) , 4,43 - 4,71 (m, 3H) , 6,09 (s,

2H), 7,94 - 7,06 (m, 3H) , 7,39 (s, IH) , 8,2 (s, IH) , 8,89 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M-H' 504.

(2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Za použití analogických postupů k těm, které jsou popsány v poznámce [2] bezprostředně shora, reaguje 1-(terc-butoxykarbonyl)-L-prolin s pyrrolidinem a získá se (2S)-1-(terc-butoxykarbonyl)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin, jehož chránící skupina se odstraní, a reaguje s 2-bromethanolem. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR Spektrum: (CDCI3) 1,7

- 2,05 (m, 8H) , 2,1 - 2,3 (m, IH) , .2,4 - 2,5 (m, IH) , 2,55 2,7 (m, IH) , 2,8 - 2,9 (m, IH) , 3,2 - 3,3 (m, 2H) , 3,4 - 3,7 (m, 5H) , 4,1 (široký s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 213.

[8] (2R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál. Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₅CO₂D) 1,45 (d, 3H) , 1,6 - 1,7 <m, IH) , 1,9 - 2,1 (m, 2H) , 2,1-2,3 (m, IH) , 3, 35 (m, IH) ,

3,, 5 - 3,7 (m, 2H) , 3,7 - 3,8 (m, IH) , 3,9 (m, IH) , 4,05 (s,

-3Ή-)-,—4v-6-(-š-i-rob-v-ST—^H-)-,--6-,-l—-(-s___2H-)___7.,.jQ_J_s_, 3H) , 7,45 (s,

IH) , .8,25 (s, IH) , 8,9 (s, IH); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 423.

(2R)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin, použitý jako výchozí materiál, se připraví následovně:

Směs (2R)-2-methylpyrrolidinu (0,853 g), 2-bromethanolu (1,1 ml), uhličitanu draselného (2,8 g) a acetonitrilu (10 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Výsledný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a nasyceného roztoku methanolického amoniaku 49:1 jako elučního činidla. Tak se získá (2R)-1-(2-hydroxyethyl)-2-methylpyrrolidin (0,35 g); NMR Spektrum: (CDCI3) 1,1 (d, 3H) , 1,3 -1,5 (m, IH) , 1,6 - 1,8 (iti, 3H) , 1,95 (m, IH) , 2,15 (m, IH) ,

157

2,28 (m, 1H) , 2,4 - 2,5 (m, 1H) , 2,95 - 3,05 (m, 1H) , 3,2 (m,

1H) , 3,5 - 3,8 (m, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 130.

[9] (2S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpyrrolidin se použije jako výchozí materiál. Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF3CO2D) 1,4 - 1,5 (m, 1H), 1,65 - 1,8 (m, 1H) , 1,8 - 2,0 (m, 1H) , 2, 0 - 2,12 (m,

1H), 2,12 - 2,25 (m, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 3,7 (m, 4H) , 3,8 - 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H) , 4,6 (m, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 6,1 (s, 2H), 7,0. (m, 3H) , 7,45 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum; M+H 453.

(2S) -1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxymethylpyrrolidin, použitý jako· výchozí materiál, se připraví následovně:

Za použití analogického postupu k tomu, který je popsán v poznámce [8] bezprostředně shora, reaguje (2S)-methoxymethylpyrrolidin s 2-bromethanolem a získá se (2S)-1-(2-hydroxyethyl) -2-methoxymethylpyrrolidin; NMR Spektrum: (CDC1₃) 1,5 1,65 (m, 1H), 1,6.5 - 1,8 (m, 2H) , 1,8 - 2,0 (m, 2H) , 2,3 (m,

1Ή) , 2, 6 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 2, 95 - 3, 05 (m, 1H) , 3,17 (m, 1Ή), 3,3 (t, 1H) , 3,35 (t, 1H) , 3,37 (s, 3H) , 3,5 - 3,7 (m, [10] Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data; NMR Spektrum: DMSOdg a CF₃CO₂D) 4,05 (s, 3H) , 5,6 (s, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (s, 3H), 7,6 (s, 1H) , 8,2 (m, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 8,9 (s, 1H) , 9,05 (d, 1H) , 9,2 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 403.

[11] Dihydrochloridová sůl vykazuje následující data; NMR Spektrum: (DMSOdg a CF₃CO₂D) 4,1 (s, 3H) , 5,75 (s, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 7,0 (s, 3H), 7,5 (s, 1H) , 8,2 (d, 2H) , 8,3 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H), 9,05 (d, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 403.

Dále jsou názorně uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkovači formy obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo

158

její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučeninu X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidských subjektů:

Tableta I	mg/tableta
Sloučenina X	100
Laktosa Ph.Eur	182,75
Croscarmellosa sodná	12,0
Pasta z kukuřičného škrobu (5 obj.%	pasty) 2,25
Stearát hořečnatý	3, 0
Tableta II	mg/tableta
Sloučenina X	50
Laktosa Ph.Eur	223,75
Croscarmellosa sodná	6,0
Kukuřičný škrob	15, 0
Polyvinylpyrrolidon (5 obj.% pasty)	2,25
Stearát hořečnatý	3,0

(c) Tableta III Sloučenina X

--------- L-_a]<t_o s a Ph.Eur--------mg/.tableta .1,0

Croscarmellosa sodná

Pasta z kukuřičného škrobu (5 obj.% pasty) Stearát hořečnatý

4,0 0, 75 1,0 (d) Kapsle

Sloučenina X Laktosa Ph.Eur Stearát hořečnatý mg/kapsle

488.5

1.5 (e) Injekce I

Sloučenina X

1M roztok hydroxidu sodného 0,lM HCl (k upravení pH na 7,6) (50 mg/ml)

5,0 % hmotn./obj.

15,0 % obj./obj.

159

	Polyethylenglykol 400		4,5 % hmotn/obj.
	Voda na doplnění injekce do	100%
(f)	Injekce II		(10 mg/ml)
	Sloučenina X		1,0 % hmotn/obj.
	Fosforečnan sodný BP		3,6 % hmotn./obj.
	0,lM roztok hydroxidu sodného	15,0 % obj./obj.
	Voda na doplnění injekce do	100%
(g)	Injekce III		(1 mg/ml,
			pufrovaná na pH 6)
	Sloučenina X		0,1 % hmotn./obj.
	Fosforečnan sodný BP		2,26 % hmotn./obj
	Kyselina citrónová		0,38 % hmotn./obj
	Polyethylenglykol 400		3,5 % hmotn./obj.
	Voda na doplnění injekce do	100%
(h)	Aerosol I		mg/ml
	Sloučenina X		10, 0
	Trioleát sorbitanu		13,5 91 0.0
	rricnior rruoritie cnan
	Dichlordifluormethan		490, 0
(i)	Aerosol II		mg/ml
	Sloučenina X		0, 2
	Trioleát sorbitanu		0, 27
	Trichlorfluormethan		70, 0
	Dichlordifluormethan		280, 0
	Dichlortetrafluorethan		1094,0
(j)	Aerosol III		mg/ml
	Sloučenina X		2,5
	Trioleát sorbitanu		3, 38
	Trichlorfluormethan		67,5

160

• ··	• · ·»	• ·
• · ·	• · ·	· ·
• · » • · · · ·	• · · • · · · · ·	• · « ·

Dichlordifluormethan	1086, 0
Dichlortetrafluorethan	191,6
Aerosol IV	mg/ml
Sloučenina X	2,5
Sójový lecitin	2,7
Trichlorfluormethan	67,5
Dichlordifluormethan	1086,0
Dichlortetrafluorethan	191, 6
Mast	ml
Sloučenina X	4 0 mg
Ethanol	300 μΐ
Voda	300 μΐ
l-Dodecylcyklohepten-2-on	50 μΐ
Propylenglykol	do 1 ml

Poznámka

Výše uvedené formulace mohou být připraveny standardními technikami používanými ve farmaceutickém oboru. Tablety (a)(c) mohou být entericky potaženy standardními prostředky, např. potáhnuty acetát-ftalátem celulózy. Aerosolové formulace (h)-(k) se mohou použít v spojení se standardními aerosolovými dávkovači a suspenzační činidla trioleát sorbitanu a sójový lecitin mohou být nahrazeny alternativním suspenzačním činidlem, jako je monooleát sorbitanu, seskvioleát sorbitanu, polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.

Claims

1. Chinazolinový derivát obecného vzorce I kde m je 0, 1, 2 nebo 3 každá R¹ skupina, která může být stejná nebo různá, se vybere ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, izokyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina,. merkaptoskupina, aminoskupina, formylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupina se 2' až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až c a torny un 1 i ku,—a 1 ky'inyloxy s kupina s e 2 až 6. a t omy uhlí ku,... . alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylóvá skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s.l až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové' části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6

162 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy'uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného vzorce:

Q¹-X¹kde X¹ je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(R⁴), CO, CH(0R⁴), C0N(R⁴), N(R⁴)C0, SO2N(R⁴), N(R⁴)SO2, OC(R⁴)2, SC (R⁴)2, a N(R⁴)C(R⁴)2, kde R⁴ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q¹ je arylová skupina, arylalkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku _ v alkylové části, heteroarylové skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo (R¹)_tnje alkylendioxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku,, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R^x jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny, vybrané z 0, S, SO, S02, N(R⁵), CO, CH(OR^S), CON (R⁵) , N(R⁵)C0, SO2N(R⁵), N(R⁵)SO₂, CH=CH a C=C, kde R⁵ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo když vložená skupina je skupina N(R⁵), R⁵ může také být alkanoylové skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, • · • to ·· • ·· ·

163 a kde kterákoli ze skupin CH₂=CH- nebo HC=C- v substituentu R¹ případně nese v zakončení CH₂= nebo HCs substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

kde X~ je přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R⁶) CO, kde R⁶ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až .6 atomy uhlíku a Q^z je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylové skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin ČH? nebo CH., v substituentu R' případně nese na každé skupině CH? nebo CH₃ jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových substituentů s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo substituent je vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiná s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina

164 se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až

6~atorny uhlíku v alkanové~části--nebo ze vybere, ze skupiny obecného vzorce:

-X³-Q³ kde X³ je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří 0, S, SO, S02, N(R⁷), CO, CH(0R⁷), CON(R⁷), N(R⁷)C0, SO2N(R⁷), N(R⁷)SO2, C(R⁷)2O, C(R⁷)2S a N(R⁷)C(R⁷)2, kde R⁷ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q³ je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy, uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylalkylová skupina

---se—3—a-ž—7 - atomy-uhlíku _ v .c.yklpalkenyloy^pásti a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroaryl alkylová skupina s 1 až .6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až

6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy'uhlíku v každé*al-kylové-část-i-/·“alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N-alkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkansulfonylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze skupiny obecného vzorce

-X⁴-R⁸ kde X ’ j e přímá vazba nebo . se vybere z 0 a N (R⁹) , kde R⁹ j e atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁸ je halogenalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

166

-X⁵-Q⁴ kde X⁵ je přímá vazba nebo se vybere z O, N(R¹⁰) a CO kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q⁴ je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být~šte jné' nebo různé^a—které-j sou vybrány z halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové slupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na

R¹ případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty;

R² je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; n je 0, 1, 2 nebo 3; a

R³ je atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová.skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylnyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a ·· · · · w · · ····

167

2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 áž 6 atomy uhlíku v alkylové části a '3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části, N-alkylsulf amoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N,Ν-dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyí^aminoskupina-s -l--' až 6 -atomy—uhlíku a N-a(l kylalkansulfpnyl-_ aminová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo ze vybere ze skupiny obecného.vzorce:

-X^s-R^u kde X^sje přímá vazba nebo se vybere z 0 a N(R¹²), kde R¹² je •atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a Ř¹¹. je halogenalkylová skupina s 1 až. .6, atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku ,v alkoxyióvé části' a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kýanoalkylová skupina s 1.až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina 's 1 až 6

.. atomy, uhlíku, alkylaminpalkylcvá skupina s 1 až 6 atomy uhlíku • v každé alkylové části nebo dialkylaminoalkylová skupina s 1 - až. 6 .atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo ze skupiny obecného vzorce:

Q'-X^£kde X' je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, S, SO, SO₂, N(R¹³), CO, CH(OR¹³), CON(R¹³), N(R¹³)CO,

SO₂N(R¹³), N(R¹³)SO2, C(R¹³)2O, C(R¹³)₂S, a N (R¹³) C (R¹³) 2/ kde R¹³ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q^s je arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou ti*-*

168

9 99 ·* 99 ·· ♦ ··· 9 9 · • 9 · Φ. • 9 • ·<· 6 • • • • 9 • · · • • • • • e · ·· . ·· • 9 • «·· ··

být stejné nebo různé a které se vyberou ze souboru, který tvoří halogen, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a jakákoli heterocyklylová skupina v kde Q⁵ případně nese 1 nebo 2 oxo nebo thioxosubstituenty, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

⁷2.' Chinazolinový derivát-obecného- vzorce· 5 -podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde, každé R², n a R³mají jakýkoli význam definovaný v nároku 1, m je 1 nebo 2 a každá skupina R¹, která může být stejná nebo různá se vybere ze souboru, který tvoří halogen, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až' 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina, se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N---------dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkenoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkenoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenoylové části, alkynoylaminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkynoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v alkynoylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

ζύ-Χ¹kde X¹ je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří O, N(R⁴), CON(R⁴), N(R⁴)CO a OC(R⁴)₂, kde R⁴ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q¹ je arylová skupina, • φ» φφ φφ _φφ · _ · _φ_· φφφ ·' 'φφ · φ ‘«» —· φ -< • * · * · φ φφφφ φ η ζγ ο φφφφφφ φ · * «

1υ_> φφφ φφ φφ φφφφ φφ φ· arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R¹ jsou případně odděleny vložením do ř e ťěžčě^s kup inyr vybrané-z-0, -N·(R⁵) , .

C0N(R⁵), N(R^S)CO, CH=CH a OC, kde R⁵ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo když je vložená skupina N(R⁵), R⁵ může také být alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli ze skupin CH₂=CH- nebo HC=C- ve významu substituentu R¹ případně nese v zakončení CH₂= nebo HC^ substí-, tuent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminóalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíků v každé alkylové části a dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

Q²-X²kde X² jé přímá vazba nebo se vybere z CO a N(R⁶)C0, kde R⁶ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q^z je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli ze skupin CH₂ nebo CH₃ v substituentu R¹případně nese na každé skupině CH₂ nebo CH₃ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až φφ φφφ*

170

6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku a N-alkylalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo ze skupiny obecného vzorce:

-X³-Q³ kde X³ je přímá vazba, nebo se vybere ze skupiny, kterou tvoří θ', N (R⁷) , CON (R j , N (R') CO,'a C(R') ₂O,~ kde' R'~je~ vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q³ je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocýklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom halogenu, trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina ^! s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 6 azcmy uhlíku v alkylové- částí a N,N-dialkylkarbamoylová - ·--------- -.....

skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo případně nese jeden substituent vybraný ze skupiny obecného vzorce:

-X⁴-R⁸ kde X⁴ je přímá vazba nebo se vybere z O a N(R⁹), kde R⁹ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁸ je hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylaminoalkylová

171 • · skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxykarbonylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo ze skupiny obecného vzorce:

-X⁵-Q⁴ kde X⁵ je přímá vazba nebo se vybere z 0, N(R¹⁰) a CO, kde R¹⁰je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a Q⁴je heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina s1 až 6 atomy uhlíku v^áTkylové' cástiT^která-případně - nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrány z halogenu, alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde kterákoli heterocyklylová. .skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty.

3. . Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná.sůl, kde každé R², n a R' mají jakýkoli význam definovaný v'nároku 1, m je 2 a každá skupina R\ které mohou být: stejné nebo ’· různé, se nachází v poloze 6 a/nebo 7 a‘ vybere se ze souboru, ~ který tvoří hydroxy, amino, methyl,. ethyl, methoxy, ethoxy,_________ .propoxy,, izopropoxy, butoxy, methylamino, ethylamino, dime thyl amino, diethylamino, acetamido, propipnamido, benzyloxý,' 2-pyrrol-l-ylethoxy, 3-pyrrol-l-ylpropóxy, 2-imidazol-l-ylethoxý, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(1,2,3-triazOl-l- , -yl)ethoxy, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy, 4-pyridylmethoxy, 2-tetrahydropyran-4-ylethoxy, 3-tetrahydropyran-4-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 4-pyrrolidin-l-ylbutoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 4-morfolinobutoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4K-l, 4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)propoxy,

172

2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinbutoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 4-piperazin-l-ylbutoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterékoli sousední“atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu Ft jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z 0, NH, CH=CH a OC, a kde kterákoli ze skupin CH₂ nebo CH₃ v substituentu R¹případně nese na uvedené skupině CH₂ nebo CH₃ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, diizopropylamino, N-ethy1-N-methylamino, N-izopropyl-N-methylamino, N-izobutyl-N-methylamino, N-allyl-N-methylamino, acetoxy, acetamido, N-methylacétamido, ,2-pyridyloxy, 3-pyridyloxy a 4-pyridyloxyskupina, ’a’ kde kterákoli fenylová, pyrrolylová, imidazolylová, triazolylová, pyridylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na.R¹ případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, kyano, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl, N-methylkarbamoyl,

N,N-dimethylkarbamoyl, methoxy, methoxymethylová skupina a morfolinomethylová skupina a pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl nebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituentu R¹ je případně N-substituována substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří methyl, ethyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, kyanmethyl, 2-aminoethyl> 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl,, 3-dimethylaminopropyl, 2-pyrrolidin-l-yl173 • · ethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledně uvedených 8 substituentů případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé a které jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty.

4. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé m, R¹, n a R^{3 * * 6 7}mají jakýkoli význam definovaný v nároku 1, a R² je vodík.

5. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé m, R¹ a R²mají jakýkoli význam definovaný v nároku 1, n je l nebo 2 a skupiny R³, které mohou být stejné nebo různé se nacházejí v 5- a/nebo 6-poloze 2,3methyiendioxyfenylové skupiny a jsou vybrány ze souboru, který tvoří halogen, trifluormethyl, kyano, hydroxy, alkylová skupin a s 1 až 6 atomy uhlíku, _aJLkany l.ová_S-k.upi n a—se—2—až—8—_:— atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

6. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde, každé m, R¹ a R²mají jakýkoli význam definovaný v nároku 1, a n je 0.

7. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde:

m je 1 nebo 2 a každá skupina R¹, které mohou být stejné nebo různé, se nachází v poloze 6 a/nebo 7 a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, • 4 methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, 2-imidazol-l-ylethoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 4-pyrrolidin-l-ylbutoxy, pyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 4-morfolinobutoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)ethoxy,

3-(1, l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-pipe„ridinoethoxyS-piperidinopropoxy,,-.» 4^-.piperid-inbutoxy·,*.-··«- piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 2-homopiperidin-l-ylethoxy, 3-homopiperidin-l-ylpropoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 4-piperazin-l-yl. butoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterékoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R¹jsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z 0, NH, CH=CH a C=G, _ a kde kterákoli ze skupin CH?. nebo CH^—V—S-ub.síi.t.uen-tii--RÍ-________._____ případně nese na uvedené skupině CH₂ nebo CH₃ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-izopropyl-N-methylamino, N-methyl-N-propylamino a acetoxyskupina;

a kde kterákoli heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl, methoxy, N-methylkarbamoyl a N,N-dimethylkarbamoyl, a pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl nebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituentu R¹ je případně N-substituována substituentem,

175 vybraným ze souboru, který tvoří 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, kyanmethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledně uvedených

8 substituentů případně nese 1 nebo 2 substituenty, které mohou .být stej né.-..sjiebos»různé ía»ík-t-erée*j sou* vybrané'⁵ '^*=»χ~χx u>^νϊιϊΌΓ’Π_r methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na

R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;

R² je vodík;

n je 0 nebo 1 a R³, pokud je přítomné,, nachází se v 5né.bo 6-poloze 2,3-methylendioxyfenylové skupiny á je vybráno ze skupiny, kterou tvoři fluor, chlor, trifluormethyl, kyano, hydroxy, methyl, ethyl, vinyl, allyl, ethynyl, methoxy a ethoxyskupina;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

-----------θ_-Uhř-na-zolri-no-vý“-derivát“obecného vzorce I, podle nároku 1, kde:

m je 2 a každá skupina R¹, které mohou být stejné nebo různé, se nachází v poloze 6 a/nebo 7 a vybere se ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, acetamido, propionamido, benzyloxy, 2-pyrrol-l-ylethoxy, 3-pyrrol-l-ylpropoxy, 2-imidazol-l-ylethoxy, 3-imidazol-l-ylpropoxy, 2-(1,2,3-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxy, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy, 3-(1,2,4-triazol-l-yl)propoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy, 4-pyridylmethoxy, 2-tetrahydropyran-4-ylethoxy, 3-tetrahydropyran-4-ylpropoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 4-pyrrolidin-l-ylbutoxy, pyrrolidin-317 6 •yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy,

4-morfolinobutoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4yl) ethoxy, 3- (1, l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl) propoxy,

2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinobutoxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 3-piperidin-3.ylpropoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 2hrannni npri-.rli η — 1 —\,1 et-hQvv.„SshomoOiOeridin— 1 — vlcroDoxv,^2—ni— perazin-l-ylethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 4-piperazin-l-ylbutoxy, 2-homopiperazin-l-ylethoxy nebo 3-homopiperazin-l-ylpropoxyskupina, a kde kterékoli sousední atomy uhlíku v kterémkoli alkylenovém řetězci se 2 až 6 atomy uhlíku v substituentu R^xjsou případně odděleny vložením do řetězce skupiny vybrané z 0, NH, CH=CH a. C=C, a kde kterákoli ze skupin CH₂ nebo CH₃ v substituentu R¹případně nese na uvedené skupině CH₂ nebo CH₃ substituent vybraný ze souboru, který tvoří hydroxy, amino, methoxy, methylsulfonyl, methylamino, dimethylamino, diethylamino, díizopropylamino,_N-ethy1-N-methylamino,_N-izopropyl-N-merhylamino, N-izobutyl-N-methylamino, N-allyl-N-methylamino, acetoxy, acetamido, N-methylacetamido, 2-pyridyloxy, 3-pyridyloxy a 4-pyridyloxyskupina, a kde kterákoli fenylová, pyrrolylová, imidazolylová, triazolylová, pyridylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které mohou být stejné nebo různé, které jsou vybrané ze souboru, který tvoří fluor, chlor, trifluormethyl, kyano, hydroxy, amino, karbamoyl, methyl, ethyl, N-methylkarbamoyl,

N,N-dimethylkarbamoyl, methoxy, methoxymethylová skupina a morfolinomethylová skupina, a pyrrolidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperazin-l-yl nebo homopiperazin-l-ylová skupina v substituentu R¹ je případně N-substituována »· ··· ·

1Π substituentem, vybraným ze souboru, který tvoří methyl, ethyl,

2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, kyanmethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 2-pyrrolidin-l-ylethyl, 3-pyrrolidin-l-ylpropyl, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-piperazin-l-ylethyl nebo 3-piperazin-l-ylpropylová skupina, přičemž posledně uvedených 8 substituentů případně nese 1 nebo 2 «substituenty,·» které mohou—být^stejné^nebo -různé-a*“které*jsou vybrané z fluoru, chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny, a kde kterákoli heterocyklylová skupina v substituentu na R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;

R² je vodík;

n je 0 nebo 1 a R³, pokud je přítomné, nachází se v 6poloze 2,3-methylendioxyfenylové skupiny a je vybráno ze skupiny, kterou tvoří chlor, brom a trifluormethyl; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

9. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde: . .

---------_m-“j-_e~2'“a‘p“rvn‘í~s“kupďna ^R^sé-Tiačfíerzí“^-v“6-pbToze ár'j^-e~ vybrána z hydroxy, methoxy, ethoxy a propoxyskupiny a druhá skupina R¹ se nachází v 7-poloze a je vybrána z 2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, 4-dimethylaminobutoxy, 2-diethylaminoethoxy, 3-diethylaminopropoxy, 4-diethylaminobutoxy, 2-diizopropylaminoethoxy, 3-diizopropylaminopropoxy, 4-diizopropylaminobutoxy, 2-(N-izopropyl-N-methylamino)ethoxy, 3- (N-izopropyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-izopropyl-N-methylamino) butoxy, 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 4-pyrrolidin-l-ylbutoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 4-morfolinobutoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4• · · · · «

178 yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinobutoxy, piperidin-3-yloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ýlmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 2-(Nmethylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-mesthylpiperidin-4-yl) p ropoxy,-^=-2-^sv4-methylpiperazin-l-yl) ethoxy,

3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 4-(4-methylpiperazin-l-yl)butoxy, 2-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)propoxy, 4-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)butoxy, 2-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) ethoxyjethoxy, 2-methylsulfonylethúxy a 3-methylsulfonylpropoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH₂ ve. druhé skupině R¹, která' je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese na uvedené CH₂skupině hydroxyskupinu nebo acetoxyskupinu, a kde kterákoli heterocyklýlová skupina ve druhé skupině R¹ případně nese 1 nebo 2 oxosubstituenty;

R² je vodík; a

---------n -j-e^-O-n-ebO^n^h^'^-εΤΰριη3'''Η“'^ί*Τθ'^ ηύοΕέζΊ~ν^_5~-~Έοδ_Ο^ 6poloze 2, 3-methylendioxyfenylové skupiny a je vybrána z fluoru, chloru, trifluormethylové, kyanové, methylové, ethylové, ethynylové, methoxy a ethoxyskupiny;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

10. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde:

4-diethylaminobutoxy, 2-diizopropylaminoethoxy, 3-diizopropylaminopropoxy, 4-diizopropylaminobutoxy, 2-(N-izopropyl-N-me·· » * ’ί

ΦΦ

179 thylamino)ethoxy, 3-(N-izopropyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-izopropyl-N-methylamino)butoxy, 2-(N-izobutyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-izobutyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-izobutyl-N-methylamino)butoxy, 2- (N-allyl-N-methylamino)ethoxy, 3-(N-allyl-N-methylamino)propoxy, 4-(N-allyl-N-methylamino)butoxy,

2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 4-pyrrolidin-l-ylbutoxy, pyrrolidin-3-yloxy, N-methylpyrrolidin-3-yloxy, pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-pyrrolidin-2-ylethoxy, 3^~pyrrolidins2-j/lpropcxy/^2-rtrL©r--folúnoethoxy S-morforinopropoxy, 4-morfolinobutoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l, 4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 4-piperidinobutoxy, piperidin-3-yloxy, N-methylpiperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, N-methylpiperidin-4-yloxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, N-kyanmethylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin-4-ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, N-kyanmethylpiperidiň-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-methylpiperidin-4-yl) propoxy, 2-homopipej±di.n-l—yLethoxy-,—3—ho—mopiperidin-1-ylpropoxy, 4-homopiperidin-l-ylbutoxy, 2-piperazin-l-ylethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-piperazin-l-ylpropoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 4-piperazin-l-ylbutoxy, 4-(4-methylpiperazin-l-yl)butoxy, 2-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl) ethoxy, 3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)propoxy, 4-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)butoxy, 2-(2-piperazin-1-ylethoxy) ethoxy, 2-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) ethoxy]ethoxy, 2-methylsulfonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, 2-tetrahydropyran-4-ylethoxy, 3-tetrahydropyran-4-ylpropoxy, 2-pyrrol-l-ylethoxy, 3-pyrrol-l-ylpropoxy, 2-(2-pyridyloxy)ethoxy, 3—(2—

-pyridyloxy)propoxy, 2-(3-pyridyloxy)ethoxy, 3-(3-pyridyloxy)propoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy, 3-(4-pyridyloxy)propoxy, 2-pyridylmethoxy, 3-pyridylmethoxy a 4-pyridylmethoxyskupina,

180 a kde' kterákoli skupina CH₂ ve druhé skupině R¹, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese na uvedené CH₂skupině hydroxyskupinu, a kde kterákoli heteroarylová skupina ve druhé skupině R¹případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z chlóru, kyano, hydroxy a methylové skupiny a kde kterákoli heterocyklylová skupina ve druhé skupině R¹ případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané z hydroxy, methylové a oxoskupiny;

' R²'je“’vodík; ⁼a ......

n je 0 nebo n je I a skupina R³ se nachází v 6-poloze 2,3methylendioxyfenylové skupiny a je vybrána z chloru a bromu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

11. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde :

m je 2 a první skupina R¹ je 6-meťhoxyskupina a druhá skupina R se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který tvoří 2-pyrrolidin-l-ylethoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 2-morfolinoethoxy, 3-morfolinopropoxy, 2-(1,l-dioxotetrahydro-4H—1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thia—zin-4-yljpropoxyj 2^^iperidin oethoxy, 3-piperidinopropoxy, piperidin-3-ylmethoxy, N-methylpiperidin-3-ylmethoxy, piperidin- 4 -ylmethoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-piperidin-3-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-3-yl)ethoxy, 3-piperidin-3-ylpropoxy, 3-(N-methylpiperidin-3-yl)propoxy, 2-piperidin-4-ylethoxy, 2-(N-methylpiperidin-4-yl)ethoxy, 3-piperidin-4-ylpropoxy, 3-(N-methylpiperidin-4-yl)propoxy, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)propoxy, 2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl) ethoxyjethoxy, 2-methylsulfonylethoxy, 3-methylsulfonylpropoxy, 2-(4-pyridyloxy)ethoxy,

3-pyridylmethoxy a 2-kyanpyrid-4-ylmethoxyskupina,

R² je vodík; a

I

18i ·*· ·« ·· ···· ·· n je Ο nebo η je 1 a skupina R³ se nachází v 6-poloze 2,3-methylendioxyfenylové skupiny a je vybrána z chloru a bromu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

12. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde:

m je 2 a první skupina R¹ je 6-methoxyskupina a druhá skupina R¹ se nachází v 7-poloze a je vybrána ze souboru, který —tvoří 3-(N-izopropyl-N-methyl^mino)propoxy, 3-pyrrolidin-l-ylpropoxy, 3-morfolinopropoxy, 3-(1,l-dioxotetrahydro-4H-l,4-thiazin-4-yl)propoxy, 3-piperidinopropoxy, N-methylpiperidin-4-ylmethoxy, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy, 3-(4-methylpiperazin-l-yl) propoxy, 3-(4-kyanmethylpiperazin-l-yl)propoxy a 2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl) ethoxyjethoxyskupina, a kde kterákoli skupina CH? ve druhé skupině R^A, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku případně nese na uvedené CH-? skupině hydroxyskupinu,

R² je vodík; a n je 0;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

13. Chinazolinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, který je vybrán ze souboru, který tvoří:

6-methoxý-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin),

6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy) chinazolin,

6-methoxy-4- (2, 3-methylendioxyanilino) —7—[2— (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxyjchinazolin,

6-methoxy-4- (2, 3-methylendioxyanilino) -7-[3- (4-methylpiperazin-1-yl) propoxyjchinazolin,

182

6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-piperidinopropoxy) chinazolin,

7-[2-hydroxy-3- (N-izopropyl-N-methylamino) propoxy]-6-me thoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolin, ’7-[3- (4-kyanmethylpiperazin-l-yl) -2-hydroxypropoxy]-6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)chinazolin a

6-methoxy-4- (2, 3-methylendioxyanilino) -7-{2-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) ethoxy]ethoxy}chinazolin;

4- (6-chlor-2, 3-methylendioxyanilino) —7—{3— (4-kyanomethylpiperazin-l-yl)propoxy-6-methoxychinazolin,

4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin,

4-(6-chlor-2,3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy) chinazolin,

4-(6-brom-2, 3-methylendioxyanilino)-6-methoxy-7-(3-piperidinopropoxy) chinazolin, ____ ________________________________________

6-methoxy-4- (2,3-methylendioxyanilino) -7-[2- (N-methylpiperidin—4—yl) ethoxy]chinazolin,

6-methoxy-4- (2, 3-methylendioxyanilino) —7—[2— (4-pyridyloxy) ethoxy] chinazolin,

6-methoxy-4-(2,3-methylendioxyanilino)-7-(3-pyridylmethoxy)chinazolin,

nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

• ·· ·

183

14. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, který zahrnuje:

(a) reakci chinazolinu obecného vzorce II kde L je odštěpitelná skupina a m a R¹ mají jakýkoli význam definovaný v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli skupina může být, pokud to je nezbytné chráněna, s anilinem obecného vzorce III¹ kde R², n a R³ mají jakékoli významy definované v nároku 1 __1_____________s výjimkou, „ž_e__k_t-e.r_ákoli—s‘kupína—může -být, =-pokud to je--------— | nezbytné, chráněna, načež se kterákoli přítomná chránící skupina odstraní obvyklými způsoby;

í (b) při přípravě sloučenin obecného vzorce I, kdě alespoň jedna skupina R¹ je skupina obecného vzorce

Q¹-X¹kde Q¹ je arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6

184

* toto • ·· to · ·· • • to V • to ·· · • • to to to. • · · • · • • • • · • · ·· toto • ••to • · ··

atomy uhlíku v alkylové části nebo případně substituovaná alkylová skupina a X¹ je atom kyslíku se nechá kondenzovat, obvykle v přítomnosti dehydratačního činidla, chinazolinový derivát obecného vzorce V kde m, R¹, R², n a R³ mají významy uvedené v nároku 1, s výjimkou, že kterákoli funkční skupina je, pokud tó je λ nezbytné, chráněna, s vhodným alkoholem, .kde kterákoli funkční skupina je, pokud to je nezbytné chráněna, načež se kterákoli chránící skupina odstraní obvyklými způsoby;

(c) při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je aminosubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se ___._^jarovede^r-eakce— sloučeniny ©beeného—v-z-o-re-e—I-/—kde—R¹—j~e---'—— halogensubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku i s hetérocyklylovou sloučeninou nebo vhodným aminěm;

(d) při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je hydroxyskupina se provede štěpení chinažolinového derivátu obecného vzorce I, kde R¹ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylmethoxyskupina;

(e) při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu se provede štěpení odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹obsahuje chráněnou primární nebo sekundární aminoskupinu;

φ φ - »__· φ φ . φ_ _ ♦ - ___.φ φ φφ φ φ φ · · φ φφ · ·· φ (f) při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹obsahuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku se provede alkylace chinazolinového derivátu obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje hydroxyskupínu nebo primární nebo sekundární skupinu, jak to je vhodné;

*(g) při přípravě těch‘sďOučěůin'obecného vzorce’*! , “kde ‘R¹ j e aminohydroxy-disubstituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se provede reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹obsahuje epoxy-substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s heterocyklylovou sloučeninou nebo s vhodným aminem nebo (h) při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹obsahuje hydroxyskupínu se provede štěpení odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ obsahuje chráněnou hydroxyskupínu;

a když se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl e-hi-n-á-z-oii-nového—de-r-i-váicu—obecnéhO—vzorce—Iv—tato—sů±—se—může--získat za použití obvyklého postupu.

15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl jak je definováno v nároku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

16. Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jak je definováno v nároku 1, pro použití ve způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla terapií.

186

9'9~- ' ·· · · «00« • 00 · · 0 • · 0 0 0 0 0

0 0 0 0 ' 0 «

000 0· 00 0000 * 0 • 0

0 0 • 0 0

17. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jak je definováno v nároku 1 pro přípravu léčiva pro použití jako antiinvazivního činidla k omezení a/nebo léčbě pevných nádorů.