MXPA03001332A - Derivados de quinazolina. - Google Patents

Abstract

La invencion concierne a los derivados de quinazolina de la Formula I donde cada uno de m, R1, n, R2 y R3 tienen cualquiera de los significados definidos en la descripcion; los procesos para su preparacion , las composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la manufactura de un medicamento para ser usado como un agente antiinvasivo en la contencion y/o el tratamiento de la enfermedad de tumor solido.

Description

DERIVADOS DE nu a y r tiles en humano tambi n de n para y para ou uso e r o t de tumor un Muchos los de act s e la psoriasis y el inhiben síntesis del Dichos generalmente on para ras p tóxico e lul as que orno lus células de puede ser ro e aite a tum de de la n e la del tienen potencial mostrar selectividad acción 1 Ti i e 3 C i o q a J rtud de d A un un da t rales i de s a la producción que del del de crecí ente conduce un aumente en la d c por que varios de quinas a y que receptores de re cimiento son rocina et e i o o e 4 in 1 El de en de tales o e s vi r a r a en conocida como c y respondientes en c e s e 1 1 a ti tambo Lac ti s son importantes en de que inician la de las i andes ciue S rana poseen a ce J a c r o r e s d e r e n epi dé en y O n r ace lula r que una qumasa do a na as d n de I n as recosa I incluye na receptoras Clase I que comprenden la al de ti los y arara rend la s n a s e c e ? t o a s a 1 e V e o e p t o I o ? el r o ? o a a ti resmas r e c e ? s a s e u e 2e i plaque tas de las nasas r los P y o i 1 i es sabido ciertas qumasas a la clase ti i a como influyen la las y y subsecuentemente el iento de la del i i et 4 et n 13d3 et Lauf f e e et et ñarsons n Ce el 9 y h and conocen varias clases ole ti no receptoras ndo familia tales las quinases v cales como y Arg y la familia talero y Se sabe que la familia de as roo receptoras altamente reguladas en las células s y la ausencia ole 1 a se mantienen en una Sin algunos miembros de la 1 la s i n r a con L a i a s 1 a rccsi ha o cada en no incluyendo n r s v canee r j i F n n g e t cáncer hi a r 1 de cáncer de v a o a t and ras es hum p a se espera su r a casi a c de de adhesión a través de la interacción con numerosas proteínas por la quinaba de adhesión focal y la la c está acoplada a caminos de señalización que regulan el citoesqueleto actino que facilita la de las De modo importantes papeles jugados por las quínasas ti no receptoras y en la señalización del mediado y en la interrupción de las uniones dependientes de la cadherina et Molecular of the y et EMEO La motilidad celular es necesariamente requerida para que progrese un tumor localizado a través de las etapas de diseminación en el torrente invasión de otros tejidos e iniciación del crecimiento del Por en la progresión del tumor de colon de localizado a la enfermedad metastásica invasiva ha sido co elacionada con la actividad de la quinasa ti no receptora et y et Cell De acuerdo con lo se ha reconocido que un inhibidor de las ti no receptoras deberia ser de valor un inhibidor selectivo de la las células y corno un inhibidor selectivo de la diseminación y la capacidad invasiva de las de en conduciendo a la inhibición del crecimiento del En un inhibidor de las quinasas ti no receptoras debería ser de valor un agente antiinvasivo para ser usado en la contención en el tratamiento de la de tumor Hemos encontrado ciertos derivados de quinazolína poseen una potente actividad Sin el deseo de implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto en un solo proceso se cree que los compuestos proveen un efecto antitumoral por vía de la inhibición de una o más de las proteínas específicas de las quinasas tirosinas no receptoras que están involucradas en los pasos de señales de transducción que llevan a la capacidad invasiva y migratoria de las células de en se cree que los compuestos de la presente invención proveen un efecto antitumoral por de la inhibición de la familia Src de quinasas tirosinas no por po inhibición de una o más de las y se sabe que la enzima de la no receptora está involucrada en el control de la resorción de hueso dirigida por et Eoyce et Inv st Yoneda y et Por lo un inhibidor de la ti no receptora es de valor en la prevención y el tratamiento de enfermedades del hueso tales la la enfermedad de la enfermedad en hueso y la hipercalcemia inducida por Los compuestos de la presente invención también son útiles en la inhibición de la celular incontrolada que se origina a partir de varias en no malignas tales enfermedades artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del fibróticas cirrosis hepática y fibrosis glome esclerosis reacciones de hipe sensibilidad de la enfermedades de los vasos sanguíneos arteriesclerosis y asma diabetes retinopatia diabética y nefropatia los compuestos de la presente poseen actividad inhibitoria potente contra la familia de quinasas tirosinas no por por inhibición de la la mientras que poseen una actividad inhibitoria menos potente contra otras enzimas de a tirosina las quinasas tirosinas por ejemplo la quinasa tirosina receptora EGF la quinasa tirosina receptora Aún ciertos compuestos de la presente invención poseen una potencia sus tancialmente mejor contra la familia Src de quinasas tirosinas no por que contra la quinasa tirosina receptora Dichos compuestos poseen la suficiente potencia contra la familia Src de quinasas tirosinas no por la S c la por lo que pueden ser usados en una cantidad suficiente para por la la mientras que demuestran pequeña actividad contra la quinasa tirosina receptora De acuerdo con un aspecto de la se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I es 1 2 ó cada grupo que puede ser el mismo se selecciona entre alcanosulfonilamino y o de un grupo de la X1 es un directo o se selecciona CON N N S 02 OC Y C r R4 hidrógeno o y es rociclilo o hete o es y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilena dentro de un están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de CON Y donde R5 es hidrógeno o alquilo cuando el grupo insertado es R5 también puede ser y donde cualquier grupo ó HC dentro de opcionalmente soporta en la posición un sustituyente seleccionado entre alquilo y alquilo o de un grupo de la donde es un enlace o selecciona entre CO y donde es o y y2 es ociclilo o y donde cualquier grupo o dentro de un soporta en cada grupo o mencionado uno o más halógenos o sustituyentes de alquilo o un sustituyente seleccionado entre alcanoiloxi y o de un grupo de la donde es un enlace directo o se selecciona entre N Y donde R7 es o y es hete rociclilo o y donde cualquier grupo heteroaril o heterociclilo dentro de un sustituyente en soporta 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser el mismo o seleccionados de alcoxicarbo al alcanosulfonilamino y alcanosulf o de un grupo de la donde X4 es enlace directo o selecciona entre y donde es hidrógeno o y es al alquilo o o de un grupo de la donde X5 es un enlace directo o se selecciona entre y donde es hidrógeno o y hete rociclilo o hete que soporta 1 ó 2 tuyentes que pueden ser el mismo o seleccionados de alquinilo y alcoxi y donde cualquier grupo he te rociclilo con un sustituyante opcionalmente soporta 1 ó 2 tuyentes o es hidrógeno o n 2 ó 3 y R3 es hidro alqueniloxi alquiniloxi alcanc al y o de un de la donde es un enlace directo o se selecciona entre O y donde hidrogeno o y es alquilo o o de un grupo de la donde X7 es un enlace directo o se selecciona entre Y N C donde es hidrógeno o y es he te ítí te rocicli lo o hete que soporta 1 o 2 pueden ser el mismo o seleccionados de y alcoxi y cualquier grupo hete en el que Q5 soporta 1 ó 2 o tio o una sal farmacéuticamente aceptable de los En el término genérico incluye ambos grupos de el de cadena lineal y el de cadena tales como y te y también los grupos cicloalquilo tales ciclohexilo y cicloheptilo Sin las referencias a grupos individuales de alquilo tales como el son especificas sólo para la versión de cadena las referencias a grupos individuales de alquilo de cadena ramificada tales el son específicos sólo para la versión de cadena ramificada y las referencias a grupos individuales de tales el son específicos sólo para ese anillo de 5 una convención análoga aplica a otros términos por ejemplo el alcoxi incluye y ciclopentiloxi el alquilamino incluye me y y el alquiljamino incluye ti ti no y eti 1amí También debe entenderse en la medida en que sea seguro que los compuestos de la Formula I definidos arriba puedan existir en formas ópticamente activas o racémicas de uno o más átomos asimétricos de la invención en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posean la actividad arriba La síntesis de las formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por técnicas estándar de la química orgánica bien conocidas en la por por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos o por resolución de una forma la actividad arriba mencionada puede evaluarse usando las técnicas estándar de laboratorio a las que nos referiremos en Los valores adecuados para los radicales genéricos a los que nos referimos arriba incluyen aquellos que establecen valor adecuado para cualquiera de los grupos donde es o para el grupo aril dentro de un grupo o riblemente valor adecuado para cualquiera de los grupos donde cicloalquí o para el grupo cicioalquilo dentro de un grupo por cicloheptilo o y uno adecuado para cualquiera de grupos o cuando es cicloalquenilo o para el cicloalquenilo de un grupo por o Un valor adecuado para cada uno los grupos cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un grupo por un anillo aromático monociclioo de ó elementos o un anillo biciclico de ó elementos con arriba de cinco hete de anillo seleccionados entre nitrógeno y por pi pi benzofu quino cianolinilo o Un valor adecuado cualquiera de los grupos cuando es hete rociclilo o paca el grupo dentro de un grupo por un anillo no aromático saturado o parcialmente saturado o biciclico de 3 a 10 elementos con arriba de cinco seleccionados entre nitrógeno y por ejemplo tetrahidropi pi homopipe tet dihidropi rimidinilo o tetrahidropi riblemente tetrahidropi 4 piperidinilo o pipe acinilo Un valor aceptable para un grupo tal que soporta 1 ó 2 oxo o tioxo por tioxopi ó dio valor adecuado para un grupo cuando es alquilo por y La invención comprende los valores adecuados que corresponden para los grupos por en vez de un grupo hete está presente un grupo alquilo En la Fórmula estructural I hay un átomo de hidrógeno en cada una de las posiciones y en el anillo de Debe entenderse por ello que los sustituyentes sólo pueden ser localizados en las posiciones 7 u 8 en el anillo de que las posiciones 2 y 5 permanecen sin Además debe entenderse que el grupo que puede estar presente en el grupo dentro de la Fórmula estructural I puede estar localizado en el anillo fenilo o en el grupo metileno dentro del grupo cualquier grupo R3 que esté presente en el grupo dentro de la Fórmula estructural I se ubica en el anillo fenilo del Los valores adecuados para cualquiera de los o pa a vatios grupos dentro de un sustituyante o halógeno bromo y yodo isopropílo te alquenilo y i para alquinilo y íaopropoxi y para y alquiltio y propiltio y para y etilsulfonilo para y but dimet i dietilamin 1 animo y para alcoxicarbonil etoxicarboni y te arbamo i1 y arb mo i 1 para carloamoil y para ano y propionilo para y propíoni alcanoi lamino y y y pa a a1qui famoi 1 para ale ano lamino metanosul fonilamino y et ano 3u1 amino para y 1et ano3u1 foni1 a ino y otonarniclo para alquenoi y para propiol para i para alquilo y y alquiljamino i y alquilo lo y paca alquilo y para alquilo etoxiraetil 2 etoxietilo y toxipropi para alquilo y para alquilo propionamidometilo y y para alcoxicarbon lamino alquilo etoxicarboni te i 1o y arboni 1aminoet i1o valor adecuado para cuando es un grupo alquilendioxi por metilenodioxi o y sus átomos de oxigeno ocupando posiciones en anillos corno se ha definido antes un grupo forma un grupo de la fórmula por X1 es un grupo de enlace es el de y no el átomo de oxigeno del grupo de enlace está enlazado al anillo de quinazolina y el átomo de oxigeno está enlazado al grupo De modo cuando por un grupo dentro de un sustituyente soporta un grupo de la fórmula por X3 es un grupo de enlace es el átomo de y no el de oxigeno del grupo de enlace el que está enlazado al grupo y los átomos de oxigeno están enlazados al grupo Una convención similar aplica a los enlaces de los grupos de las fórmulas se definió antes los átomos adyacentes de carbono en cualquier cadena alquilena dentro de un R1 pueden ser separados por inserción dentro de la cadena de un grupo como un CON o Por la inserción de un grupo en la cadena de e ti le no dentro de un grupo da lugar a un grupo por la inserción de un grupo en la cadena de etileno dentro de un grupo xipropoxi da lugar por un g upo como se definió aquí cualquier grupo o dentro de un opcionalmente soporta en la posición terminal o un tal como un de la fórmula donde por y es un grupo los susti tuyentes adecuados asi formados por grupos tales los grupos cacbamoilvinilo o alquiljcarbamoile tinilo tales se ha definido antes cualquier grupo o CH3 dentro de un sustituyante opcionalmente soporta en cada uno de dichos grupos o uno o más susti tuyentes halógeno o hay oportunamente 1 2 o alquilo presentes en cada uno de los mencionados grupos y hay oportunamente 2 o 3 presentes en cada grupo CH3 se ha definido antes cualquier grupo o dentro de un te opcionalmente soporta en cada uno de los mencionados grupos o CH un sustituyente como se definió antes los adecuados asi formados por grupos sustituido con hidroxis de hete alcoxi tales y grupos sustituido con hidroxis de alcoxi tal grupos sustituido con hidroxis de alqui alcoxi tal corno i grupos sustituido con hidroxis de alcoxi tal como grupos sustituidos de alquilamino tales y mor grupos sustituido con hidroxis de alqui lamino tal grupos sustituido con hidroxis de alquilamino tal grupos sustituido con hidroxis de alqui alquilamino tal como g tupos sustituido con de alcoxi tal corno grupos alco tuidos de alcoxi tales y grupos sustituidos de alcoxi tal como y grupos de alquilo tales como y foli nop 1arni norne ti Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I por la adición de una sal ácida de un compuesto de la Fórmula por ejemplo la adición de una sal ácida con un ácido orgánico o inorgánico tal corno tri cítrico o por una sal de un compuesto de la I que sea por ejemplo un álcali o una sal de metal terroso alcalino tal como una sal de calcio o o una sal de o una sal con una base orgánica tal como morfolina o Los compuestos nuevos particulares de la invención por los derivados de quinazolina de la Fórmula o sales de la misma aceptables a menos que se establezca de otra cada uno de n y tiene cualesquiera de los significados definidos antes o los párrafos a es 1 ó y cada grupo que puede ser el mismo o se elige entre alcoxi alquilcarbamoi alquinoilamino y o de un grupo de la donde X1 es un enlace directo o se selecciona entre N y donde R4 es hidrógeno o y es hete ociclilo o hete y donde los átomos de adyacentes en cualquier cadena alquilena dentro de un sustituyente están opcionalrnente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado entre y C donde R5 es hidrógeno o alquilo cuando el grupo insertado es Rs también puede ser y en donde cualquier grupo ó dentro de un sustituyente opcionalrnente soporta en la posición terminal o un sustituyente seleccionado entre alquilo y alquilo o de entre un grupo de la donde X2 es un enlace directo o es CO o donde R6 es hidrógeno o y es heterociclilo o y donde cualquier grupo o dentro de un sustituyente opcionalrnente soporta en cada uno de los mencionados grupos o un sustituyente elegido entre alquiljami y o de un grupo de la donde un enlace directo o elige de entre y donde R7 es hidrógeno o Y hete rociclilo o y donde cualquier grupo heteroaril o hete dentro de un en soporta 2 ó 3 que pueden ser el mismo o seleccionados entre y u opcionalmente soporta 1 sustituyente seleccionado de un upo de la donde X4 es un enlace directo o elige entre O y donde R9 es hidrógeno o y es alquilo o y de un grupo de la donde es un enlace directo o se elige entre y donde es hidrógeno o y hete rociclilo o alquilo que opcionalmente soporta 1 ó 2 que pueden el mismo o seleccionados entre alquilo y alcoxi y donde cualquier grupo hete rociclilo dentro de un en opcionalmente soporta 1 ó 2 es 1 ó y cada grupo que puede ser el mismo o se selecciona entre ti dipropi acrilamido y o de un grupo de la 1 r donde X1 es un enlace directo o se elige entre y y es 4 ó ó pi ó ó ó r pipe ó homopipe ó rolidinilme ó ó pi r rolidi di 4 4 homopipe homopipe pipe aci o y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilena dentro de un sustituyente opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado entre y y donde cualquier grupo o dentro de un sustituyente opcionalmente soporta en la posición terminal o un sustituyente seleccionado entre me o o entre un grupo de la donde es un enlace directo o es o y es pi ridile ti pipe pir 4 pipe pipe o 4 y donde cualquier 0 dentro de un soporta en cada uno de dichos grupos o un sustituyente seleccionado entre metilsul y o de un grupo de la X3 un enlace directo o es elegido entre y y es pi pi r pipe pipe pipe pipe pipe o y donde cualquier grupo hete o hete dentro de un sustituyente en opcionalmente soporta 2 3 que pueden ser el mismo o seleccionados entre y u opcionalmente soporta 1 sustituyente elegido entre un grupo de la donde es un enlace directo o se elige entre 0 y NH y R3 es me tilamin me ti e 3 tamidorneti1o o y de un grupo de la donde X5 es un enlace directo o se elige entre y y es pi ridino e o cada uno de los cuales opcionalmente soporta 1 ó 2 que pueden el mismo o seleccionados entre metilo y y donde cualquier grupo hete dentro de un en soporta 1 ó 2 sustituyentes es 1 ó 2 y cada grupo que puede ser el mismo o se localiza en las posiciones y es elegido entre eti i die ciclopentioxi ahidropi t rahidropi pi 4 pipe ridi oetoxi 3 opoxi pipe pipe pipe ridi homopipe pipe 1 1 ti r r rfoli 4 e ridinop pipe pipe idi ó y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena lena dentro de un tuyente están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de y y donde es un grupo vinilo o el soporta en la posición terminal o un seleccionado entre y o entre un grupo de la donde es un enlace directo o es o y pipe pipe pipe ó y donde cualquier grupo o dentro de un R1 opcionalmente soporta en cada uno de dichos grupos o CH3 un tuyente seleccionado entre dimeti acetamido y meti y donde cualquier grupo piridilo o heterociclilo dentro de un en opcionalmente soporta 1 ó 2 que pueden ser el mismo o seleccionados entre y un grupo u dentro de un sustituyente es opcionalmente con ó de los cada uno de los últimos 3 sustituyentes soporta opcionalmente 1 ó 2 que pueden ser el mismo o entre metilo y y donde cualquier grupo dentro d un en soporta 1 ó es 1 y el grupo se localiza en posición 6 ó y es entre propoxi dimetilamino 2 opoxi lbutoxi i pi 3 3 1 2 pipe 2 pipe l o opoxi y donde los átomos carbono adyacentes en cualquier cadena alquilena dentro de un sustituyente están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado entre y y donde cualquier grupo o dentro de un sustituyente opcionalmente soporta en cada uno de dichos grupos o un sustituyente seleccionado entre m dimeti m y y donde cualquier grupo fenilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en opcionalmente soporta 1 ó 2 que pueden ser el mismo o seleccionados entre etilo y y donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en soporta 2 sustituyentes es n es 1 ó 2 y los que pueden ser el mismo o se ubican en las posiciones grupo y se seleccionan entre alquinilo y n es 1 ó 2 y los grupos que pueden ser el mismo o se ubican en las posiciones del grupo y se seleccionan entre y n es 1 y el grupo R3 ubica en la posición 5 ó 6 del grupo especialmente en la posición y es elegido entre metoxi y n 1 y el grupo se localiza en la posición 6 del grupo y se elige entre bromo y n 0 y 2 y cada grupo que pueden ser el mismo o se ubica en las posiciones se selecciona entre ti p t t ropoxi 4 pi pi pi r ridi nopropoxi 4 ridi nobutoxi pipe pipe ipe ridi 2 ridi 1e toxi e e toxi pip ó y donde l átomos de carbono en cualquier cadena dentro de un sustituyente están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado entre y y donde cualquier o dentro de un sustituyente opcionalmente soporta en cada uno de dichos grupos o un sustituyente elegido entre y y donde cualquier qrupo piridilo o dentro de un sustituyente en opcionalmente soporta ó 3 que pueden ser el o seleccionados entre y y un grupo pi u dentro de un sustituyante es con ó de los cuales los últimos 8 opcionalmente soportan 1 ó 2 que pueden ser el mismo o seleccionados entre metilo y me y donde cualquier grupo hete rociclilo dentro de un en opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes Un compuesto preferible de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula ra es 1 ó 2 y cada grupo que puede se el mismo o se localiza en las posiciones y se elige entre lpro 4 pi pirr no 4 pipe ridi ropoxi 4 pipe pipe pipe toxi pipe y y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilena dentro de un sustituyente están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo elegido entre Y C y donde cualquier grupo o CH3 dentro de un sustituyente opcionalmente soporta en cada uno de dichos o un seleccionado entre dieti1ami y y donde cualquier grupo heteroaril o hete rociclilo dentro de un sustituyente en opcionalmente soporta 1 ó 2 que pueden el mismo o seleccionados entre y y un grupo pipe u homopipe dentro de un sustituyente es opcionalmente con o sustituyentes de los cuales los últimos 8 opcionalmente soportan 1 ó 2 que pueden ser el mismo o seleccionados entre metilo y y donde cualquier grupo hete dentro de un sustituyante soporta 2 oxo sustítuyentes es n es 0 ó 1 y el grupo si está se ubica en la posición 5 ó 6 del grupo lenodioxifenilo y es seleccionado entre y o una adición de sal acida aceptable de los Otro compuesto preferible de la invención es un derivado de de la Fórmula m es 2 y cada grupo que puede ser el mismo o se localiza en las posiciones y es elegido entre ace 4 ridilmetoxi ahid opoxi pi 4 pipe idi ó y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilena dentro de un son opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo elegido entre Y C y donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente opcionalmente soporta en cada uno de dichos grupos o un sustituyente seleccionado entre y y cualquier grupo piridilo o dentro de un opcionalmente soporta 2 ó 3 que pueden ser el o seleccionados entre metilo metoxime tilo y y un grupo u dentro de un sustituyente es opcionalmente con 2 tilarninoe linoe ó sustituyentes de los cuales los últimos 3 opcionalmente soportan 1 ó 2 que pueden ser el mismo o seleccionados entre metilo y y donde grupo heterociclilo de un sustituyente soporta 1 ó 2 sustituyentes R2 hid n es 0 1 y el grupo si está se localiza en la posición 6 del grupo y se elige entre bromo y o la adición de una sal acida farmacéuticamente aceptable de los Otro compuesto preferible de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula m es 2 y el primer grupo se localiza en la posición 6 y se selecciona entre etoxi y y el segundo grupo se localiza en la posición 7 y se elige entre 4 3opropi1aminoetOHi ropi 1aminopiopoxi 4 r pi 2 rro1idi 4 4 pipe idinop 4 e Í ti pipe pipe metilpipe me tiIpipe 2 ci anornetiIpipe y y donde cualquier grupo dentro del segundo grupo que está enlazado a dos átomos de soporta un grupo hidroxi o acetoxi en dicho y donde cualquier grupo dentro del segundo grupo soporta 1 ó 2 y n es 0 ó n y el grupo se ubica en la posición 5 ó 6 del grupo y seleccionado entre metoxi y o la adición de una sal ácida farmacéuticamente aceptable de los Otro compuesto preferible de la invención es un derrvado de quinazolina de la Formula es 2 y el primer grupo R1 es un grupo y el segundo grupo se localiza en la posición 7 y es seleccionado entre dietilaminoetO dietilaminobutoxi propoxi 4 me ti 1 4 pi rrolidi loxi pi r toxi 2 pi 4 di 4 pipe oxi pipe pipe lpipe pi e homopipe 4 cianometilpipe 4 ridiloxi y 4 y donde cualquier grupo dentro del segundo grupo que esté enlazado a dos átomos de carbono opcionalmente soporta un grupo en dicho grupo y donde cualquier heteroaril dentro del segundo grupo opcionalmente soporta 1 ó 2 seleccionados entre hidroxi y y cualquier grupo hete rociclilo dentro del segundo grupo opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre metilo y es y n es 0 ó n es 1 y el grupo se ubica en la posición 6 del grupo y se selecciona entre cloro y o la adición de una sal ácida aceptable de los compuesto preferible de la es un de de la Formula Í y el primer un grupo y el segundo grupo ubica en la 7 y es seleccionado entre ilpropoxi dio p pipe pipe propoxi metilpipe y R2 es y n es 0 ó n es 1 y el grupo se ubica en la posición 6 del grupo y se cloro y o la adición de una pal acida f aceptable de los Otro compuesto preferible de la invención es un derivado de de la Fórmula m 2 y el primer grupo es un grupo y el segundo grupo se localiza en la posición 7 y se elige entre pi piperidinopropoiíi tilpipe propoxi y y donde cualquier grupo dentro del segundo que esté enlazado a dos átomos de opcionalmente soporta un grupo hidroxi en dicho grupo es y n 0 o la adición de una sal ácida armacéuticamente aceptable de los Un particular preferible de 1 invención por un derivado de de 1 Fórmula I seleccionado m quinazolina y e o la adición de una sal ácida aceptable de los compuesto particular preferible de la invención por un derivado de quinazolina de la Fórmula seleccionado 4 idiloxi metoxiquinazolina y o la adición de una sal ácida farmacéuticamente aceptable de los Un derivado de quinazolina de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la puede prepararse por cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de los compuestos químicamente Dichos cuando se usan para preparar un derivado de de la Fórmula son provistos como una representación adicional la invención y se ilustran a través de las siguientes variantes epresentativas del proceso en las a menos que se establezca de otra n y R3 tienen cualquiera de los significados definidos aquí Los materiales de inicio necesarios pueden ser obtenidos procedimientos estándar de la química La preparación de los mencionados materiales de inicio se describe en conjunto con las siguientes variantes representativas del proceso y dentro de los Ejemplos que las Los materiales de inicio necesarios alternativos pueden obtenerse por procedimientos análogos a los que están dentro de la experiencia ordinaria de un químico La reacción de una quinazolina de la Fórmula II L es un grupo y ra y tiene cualquiera d los definidos aqui antes excepto que cualquier grupo funcional es si resulta con una anilina de la III donde n y tienen cualquiera de los icados definidos aqui excepto que cualquier grupo funcional es protegido si y donde después cualquier grupo de protección que esté presente es removido por medios La reacción puede realizarse convenientemente en presencia de un ácido adecuado o en presencia de una base Un ácido adecuado por un ácido inorgánico tal por cloruro de hidrógeno o bromuro de Una base adecuada por una base de amina orgánica por t o l un álcali o carbonato o de metal terroso por ejemplo carbonato de carbonato de carbonato de de sodio o de potasio por un de metal por ejemplo de Un grupo L adecuado por un grupo o por grupo o La reacción se realiza de modo conveniente en presencia de un solvente o diluyente inerte por ejemplo un alcohol o éster tal como isopropanol o acetato de un solvente halogenado tal como cloruro de cloroformo o tetracloruro de un éter tal t trahidrofurano ó un solvente aromático como o un solvente aprótico dipolar tal como o La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el por de 10 a iblemente en el rango de 40 a la la Formula II puede hacerse reaccionar con una anilina de la Fórmula III en de un solvente tal convenientemente en presencia de un por ejemplo gas de cloruro de hidrogeno en éter y a una temperatura en el por de 25 a a la o cerca de la temperatura de reflujo del solvente El derivado de de la Formula I puede obtenerse a partir de este proceso en la forma de la base libre o alt puede obtenerse en la forma de una sal con el ácido de la fórmula donde L tiene el significado definido antes Cuando se desea obtener la base libre a partir de la la sal puede ser tratada con una base por una amina orgánica tal por dimetilaminopi o por un álcali o carbonato o hidróxido de metal terroso por carbonato de carbonato de carbonato de hidróxido de sodio o hidróxido de Los grupos de protección en general pueden entre cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por químicos apropiados para la protección del grupo en y pueden ser oducidos por métodos Los grupos de protección pueden ser removidos por cualquier método conveniente se describe en la literatura o conocido por los químicos apropiado para la remoción del grupo de protección en siendo tales métodos elegidos a modo de efectuar la remoción del grupo de protección con una perturbación de los grupos en cualquier parte de la Abajo se dan ejemplos específicos de grupos de protección para tener la seguridad de su conveniencia en donde por e alquilo significa que el grupo al cual se aplica el término tiene de átomos de Debe entenderse que estos ejemplos no son De modo tampoco son exhaustivos los ejemplos específicos de los métodos para la remoción de los grupos de protección que se dan El uso de grupos de protección y de métodos de desprotección no mencionados específicamente por dentro de la competencia de la Un grupo de protección carboxi puede ser el de un de formación de e ter o alcohol o de un silanol de formación de éster el mencionado alcohol o silanol de de Los ejemplos de grupos de protección incluyen los grupos de cadena alquilo recta o ramificada isopropilo y los grupos menor ejemplo e los aciloxi menor ilo y los grupos alquilo menor ejemplo y los grupos menor ejemplo benzohidrilo y los grupos ejemplo trimetilsilil y butildimeti los grupos alquilo menor y los grupos alquenilo Los métodos particularmente apropiados para la remoción de los grupos de protección carboxil incluyen por o desdoblamiento Los ejemplos de los grupos de protección incluyen los grupos alquilo menor grupos alquenilo menor ejemplo grupos menor ejemplo grupos menor ejemplo grupos menor grupos menor ejemplo 4 it lo y grupos ejemplo trimetilsilil y y alquilo menor ejemplo Los ejemplos de grupos de protección amino incluyen los grupos menor ejemplo bencilo y y t robencilo y y grupos y ejemplo te menor ejemplo grupos alco icarbonilo menor ejemplo y trialquilsilil ejemplo trimetilsilil y alquilideno ejemplo y grupos bencilideno y métodos apropiados la remoción de los upos de protección y por metal o hidrólisis catalizada para grupos hidrogenación para grupos corno bencilo y fotoll ticamente para grupos como ioxicarboni1o Se refiere al lector a Advanced Organic por publicado por John Wiley una guia general en las condiciones de reacción y y a Protective Groups in Organic 2a por Green et también publicado por John tfiley para una guia general sobre grupos de Los materiales de inicio para quinazolina de la Fórmula II pueden obtenerse por métodos Por una de la IV IV Donde y R1 tienen cualquiera de 1?3 significados definidos antes aquí excepto que cualquier grupo funcional se protege si es 3er reaccionado con un agente halogenante tal como cloruro de cloruro de o una mezcla de tetraclorruro de carbono y en donde cualquier grupo de protección que esté presente se remueve por métodos convencionales La asi obtenida puede ser si se en una penta por reacción con pentafluorofenol en presencia de una base adecuada tal corno carbonato de potasio y en presencia de un solvente adecuado tal como Los materiales de inicio de la Fórmula III pueden obtenerse por procedimientos convencionales como se ilustra en los Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en los que al menos un grupo es un grupo de Fórmula donde es un grupo alquilo o alquilo o un grupo alquilo sustituido y X1 es un átomo de el convenientemente en presencia de un agente deshidratante de una de la Fórmula V donde n y tienen cualquiera de los definidos antes excepto que cualquier grupo funcional es protegido si es con un alcohol apropiado en el que cualquier grupo funcional es protegido si es donde después cualquier grupo de protección que presente es removido por medios Un agente deshidratante adecuado un re nte de tal como ó etilcarbodiimida o una mezcla de un compuesto azo tal dietilo o de y una fosfina tal La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de cloroformo o tetracloruro de carbono y una temperatura en el rango por 10 a preferiblemente a o cerca de la temperatura ambie La se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte por ejemplo un solvente halogenado tal cloruro de cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el por de 10 a pre eriblemente a o cerca de la temperatura Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en los que es un sustituido con amino como ó la reacción de un compuesto de la Fórmula I en donde es un grupo sustituido con halógeno con un compuesto de heterociclilo o una amina apropiada La reacción se realiza de modo conveniente en presencia de un diluyente o portador inerte tal corno se ha definido antes y a una en el rango de 10 a preferiblemente a o cerca de la temperatura la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I donde es un grupo el desdoblamiento de un derivado de quinazolina de la Fórmula I donde es un grupo o La reacción de desdoblamiento puede realizarse de modo conveniente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para una La reacción de desdoblamiento de un compuesto de la Fórmula I donde es un grupo puede por por tratamiento del derivado de quinazolina con un alquilsulfuro de metal alcalino tal como etanoetiolato de sodio por por tratamiento con un de metal alcalino tal de la reacción de desdoblamiento puede realizarse po por tratamiento del derivado de quinazolina con un trihaluro de boro o aluminio tal como tribromuro de La reacción de desdoblamiento de un compuesto de la Fórmula I donde es un grupo arilmetoxi puede por por hidrogenación del derivado de quinazolina en presencia de un catalizador metálico adecuado tal como el o por reacción con un ácido orgánico o por ejemplo ácido Estas son pre eriblemente realizadas en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado se ha definido antes aquí y a una en el de 10 a preferiblemente a o cerca de la temperatura Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I donde un grupo contiene un grupo amino primario o el desdoblamiento del compuesto correspondiente de la Fórmula I donde el grupo contiene un grupo amino primario o secundario Los grupos de protección adecuados para un grupo amino por cualesquiera de los grupos de protección discutidos antes aqui para un grupo Los métodos adecuados para el desdoblamiento de dichos grupos de protección de amino también se han descrito aqui En un grupo de protección adecuado es un grupo alcoxicarbonilo menor tal como el grupo te butoxicarbonilo que puede ser desdoblado bajo condiciones reacción bajo hidrólisis catalizada por por ejemplo en presencia de ácido Para la producción aquellos de la Fórmula I donde un grupo contiene un qrupo alcoxi o o o alquil sustituido con la convenientemente en presencia de una base se ha definido antes de un derivado de quinazolina de la Fórmula I donde el grupo R1 contiene un grupo hidroxi o un grupo amino primario o según sea Un agente alquilante adecuado por cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroKi a alcoxi o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilsustituido con po ejemplo un alquilo o un haluro de por ejemplo un o yoduro de alquilo o un bromuro o yoduro de convenientemente en presencia de una base adecuada se ha definido antes en un solvente o diluyente inerte adecuado corno se ha definido antes aqui y a una temperatura en el por de 10 a convenientemente a o cerca de la temperatura la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I donde contiene un grupo alquilamino o alquilsustituido con puede emplearse una reacción de aminación Por para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I donde contiene un grupo el compuesto co que contenga un grupo puede ser reaccionado con fo nialdehído en presencia de un agente reductor Un agente reductor adecuado por un agente de reducción de por ejemplo un hidruro de aluminio de alcalino tal como hidruro de aluminio de litio un de metal alcalino tal como borohidruro de o de o trietilborohidruro de trimetoKiborohidruro de sodio y triacetoxiborohídruro de La reacción se realiza convenientemente en un solvente o diluyente por ejemplo tetrahidro urano y éter dietilo para los agentes reductores poderosos tales hidruro de aluminio de litio por cloruro de o un solvente prótico tal metanol y etanol para los agentes reductores menos poderosos tales corno triacetoxiborohídruro de sodio y oianoborohidruro de La reacción se realiza a una temperatura en el por de 10 a convenientemente a o cerca de la temperatura Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I donde un grupo disustituido como ó la reacción de un compuesto de la Fórmula I donde el grupo Pe contiene un grupo alcoxi con un compuesto de he terociclilo o una amina La reacción se realiza convenientemente en presencia de un diluyente o portador inerte adecuado se ha definido antes aquí y a una temperatura en el rango de 10 a 150 a o cerca de la temperatura Para la producción de aquellos de la Fórmula I donde un grupo contiene un grupo el desdoblamiento del compuesto co respondiente de la Fórmula I donde el grupo contiene un grupo protegido Los grupos de protección adecuados para un grupo hidroKi por cualquiera de los grupos de protección descritos antes Los métodos adecuados para desdoblamiento de dichos grupos de protección de también han descrito antes En un grupo de protección adecuado es un grupo alcanoilo menor tal corno un grupo acetilo que puede ser desdoblado bajo condiciones de reacción convencionales tales como bajo condiciones de catalizado de por en presencia de Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazoli a de la Fórmula por ejemplo una adición de sal á esta puede por a través de la reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado usando un procedimiento convencional Muestras Las siguientes muestras pueden usarse para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la quinasa tirosina corno inhibidores vi tro de la de células de fobroblasto como inhibidores in vitro de la de células de pulmón humanas y inhibidores in vivo del crecimiento de tejidos A540 en un ratón Muestra de enzima in vitro La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la de una que contenga substrato a través la enzima quinasa se evaluó usando una prueba Elisa Una solución de substrato de de una solución de del ácido 1 en salina en regulador de fosfato conteniendo de azuro de se añadió a cada platina de una cantidad de as 96 y las platinas fueron selladas y almacenadas a por 15 Se descartó el exceso de solución de y se transfirieron alícuotas de albúmina de suero de una solución al en dentro de cada muestra de platina cubierta de substrato y se incubaron por 1 hora a temperatura ambiente para bloquear el no Las platinas de la muestra se lavaron en su momento con PBS conteniendo v v de 20 y con regulador antes de ser secadas por Cada compuesto de prueba se disolvió en sulfóxido de dimetilo y se diluyó con agua destilada para dar una serie de diluciones a Se de cada dilución de compuesto de prueba a platinas en las platinas de ensayo las platinas de control contenían diluido en lugar de A todas las platinas de excepto a las platinas de control que contenían cloruro de magnesio sin se les agregaron alícuotas de una solución acuosa de cloruro de magnesio conteniendo Se diluyó humana activa expresada en células de insecto obtenida de Upstate Biotechnology producto antes de ser a través de un factor de con un de enzima que comprendía de regulador de ortovanadato de de y de Para iniciar las a cada platina se añadieron alícuotas de enzima diluida de modo fresco y las platinas se incubaron a temperatura ambiente por 20 Se descartó el líquido flotante en cada platina y todas las platinas fueron lavadas dos veces con PBS Se diluyeron anticuerpos de ratón Biotechnology producto con un factor de con PBST conteniendo de B3A y se añadieron a cada Las platinas se incubaron por 1 hora a temperatura Se descartó el liquido flotante y cada platina lavo con PBST Se diluyo pe de rábano blanco enlazada con anticuerpo de oveja a través de un factor de con PBST que contenía de y se añadieron a cada Las platinas se incubaron por 1 hora a temperatura Se descartó el liquido flotante y las platinas fueron lavadas con PBST Se disolvió en agua destilada una cápsula para proveer regulador de pH5 conteniendo de perborato de Un alícuota de este regulador se mezcló con una tableta de 50mg de Catálogo Boehringer 1204 Los alícuotas de la solución resultante se añadieron a cada Las platinas se incubaron por 20 a 60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de densidad óptica del de las platinas medido a usando un de lectura de fue de Los valores de control y se usaron para determinar el rango de dilución del compuesto de que dio un de inhibición de la actividad de la Evaluación in vi tro de de fibroblastos trans 3T3 Esta evaluación determinó la capacidad de un de prueba para inhibir la proliferación de células de fibroblasto 3T3 de ratón del National of Kealth Instituto nacional de la Salud en los que habían sido establemente con un mutante de activación de c Usando un procedimiento similar al descrito por las células IH3T3 fueron transfectadas con un mutante de activación de Las células 3T3 resultantes fueron en forma típica a células por platina en charolas de prueba claras tratadas para cultivo de tejidos cada una conteniendo un medio de prueba que comprendía medio de Dulbecco más de suero fetal de becerro siglas en 2mM de 100 de penicilina y mg de estreptomicina en de solución acuosa de cloruro de Las charolas fueron durante la noche a 37 en una incubadora humidificada compuestos de prueba se en DHSO para formar una solución de de solución de materia Las alícuotas de la solución de materia prima fueron diluidas con el medio descrito y añadidas a las platinas Se hicieron diluciones seriales para dar un rango de concentraciones de Las platinas de control a las que no se les añadió el compuesto prueba fueron incluidas en cada Las charolas fueron incubadas durante la noche a en una incubadora El re de etiquetado Mannheim se diluyó con un factor de en el medio DMEM conteniendo de FCS y se añadieron alícuotas a cada platina para dar una concentración final de Las charolas fueron incubadas a 37 durante 2 Se decantó el Se añadió una solución desnaturalizante Catálogo Eoehringer Mannheim 647 a cada platina y las charolas fueron colocadas en un agitador de charolas a temperatura ambiente durante 45 Se decantó el flotante y las platinas se lavaron con FES por Se diluyó solución Mannheim 647 por un factor de en EES conteniendo de ESA y de leche desnatada Premier G y una alícuota de la solución restante se añadió a cada Las charolas se colocaron en un agitador de charolas a temperatura ambiente por 90 Las platinas se lavaron con para asegurar la remoción de conjugados de anticuerpo no Las charolas fueron secadas por manchado y a cada platina se añadió solución de substrato de tetrametilbencicida Boehringer Mannheim 647 Las charolas fueron agitadas suavemente en un agitador de charola mientras se desarrolló el color durante un periode de 10 a 20 Se midió la absorbencia de las platinas a 6 Se determinó la extensión de la inhibición de la celular a un rango de concentraciones de cada compuesto de prueba y se derivó un valor antiproliferativo I Evaluación in vitro de migración de microgota Esta evaluación determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la migración de lineas de células adherentes de por ejemplo la línea de células A549 El medio conteniendo de de y de calentó a en un baño Una solución acuosa de de almacén se introdujo al autoclave y se almacenó a Una alícuota de la solución de se añadió al medio RPMI antes de Las células ATCC se suspendieron en el medio a una de 2 107 y se conservaron a una temperatura de Una gotita de la mezcla se transfirió por pipeta dentro del centro cada platina de un número charola de microdosis de fondo plano no tratada para cultivo de tejidos Sterilin Las charolas fueron colocadas brevemente en hielo para acelerar el gelatinizado de las gotitas conteniendo Las alícuotas del que habían sido enfriadas se a cada platina teniendo cuidado de no perturbar las Los compuestos de prueba se diluyeron en a partir de una solución de almacén de usando medio RPMI se describió Las alícuotas de los compuestos de prueba diluidos se ie on a las de nuevo teniendo cuidado de no perturbar las Las charolas se incubaron a en una incubadora humidificada por cerca de 48 La migración se vísualmente y la distancia migración se midió de nuevo hasta el borde de la gota de Se derivó un inhibitorio la medida media de migración contra la concentración del compuesto de Evaluación in vivo de crecimiento de A549 e r tado Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento del carcinoma humano A549 como tumor en ratones atimicos desnudos Alderley Un total de 5 x de células A549 en matrigel Beckton se inyectó subcutáneamente en el flanco izquierdo de cada ratón de prueba y se permitió que los tumores resultantes crecieran por cerca de 14 El tamaño del tumor fue medido dos veces a la semana usando calibradores y se calculó un volumen Se seleccionaron los animales para proveer control y grupos de tratamiento de volumen promedio de tumor aproximadamente Los compuestos de prueba se prepararon una suspensión de molino de bolas en vehículo de de polisorbato y se dosificaron en forma ocal una vez al dia por un periodo de cerca de 28 Se evaluó en efecto en el del las propiedades de los de la Fórmula I varían tal como se esperaba con el cambio en general la actividad que poseen los de la Formula I puede ser demostrada en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas y de P en el por de rueba en el por de ueba actividad en el por de Prueba actividad en el por de No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en la Prueba a la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente De acuerdo con no se esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto la Fórmula o una sal aceptable del mismo se ha definido antes se administra en los rangos de dosificación definidos más De acuerdo con otro aspecto de la se provee una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula o un aceptable del se definió antes aquí en asociación con un o portador fa aceptah1e Las composiciones de la invención pueden ser en una forma adecuada para el uso oral ejemplo como cápsulas duras o suspensiones acuosas u polvos o granulos jarabes o para uso tópico ejemplo como o soluciones o suspensiones acuosas u para administración por inhalación ejemplo corno polvos divididos o un aerosol para administración por insuflación ejemplo como polvos finamente o para administración parenteral lo como una acuosa u oleosa para dosificación o intramuscular o como supositorio para dosificación Las composiciones de la invención pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales usando bien conocidos en la las composiciones diseñadas para uso ocal pueden por uno o más agentes saborizantes conse La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y de la cuta particular de Por una rmulación diseñada para administración oral en humanos generalmente por de a de agente activo adecuadamente de a por ejemplo de 1 a 30 compuestos con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de cerca de 5 a cerca de 98 por ciento por peso de la composición El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o de un compuesto de la Fórmula naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y la severidad de las la edad y el sexo del animal o paciente y la ruta de de acuerdo con principios bien conocidos de la Al usar un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o generalmente se administrará de tal modo que se reciba una dosis diaria en el por e de a 75 de peso dada si se requiere en dosis En se administ aran dosis menores cuando se emplee una cuta párente por para administración intravenosa se usará una dosis en por de a 30 de c De modo para administración por inhalación se usará una dosis en el rango por a 25 de peso Sin embargo es preferible la pa en forma de las formas de dosificación unitaria contienen cerca de a g de un compuesto de esta De acuerdo con un aspecto de la invención se provee un derivado de quinazolina de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del se definió antes para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por Como se estableció se sabe que el papel predominante de la tirosina no receptora es regular la motílidad de las lo cual es necesariamente requerido para que un tumor localizado progrese a través de las etapas de en la corriente invasión de otros tejidos e inicio del crecimient metastásico del Hemos encontrado que los derivados de quinazolina de la presente invención poseen una potente actividad antitumoral que se cree que es otatenicia por medio de la inhibición de una o más de las quinasas no receptoras de proteina especifica de tales como la que están involucradas en los pasos de transducción de señal que conducen a la capacidad invasiva y migratoria de las células turaorales en De acuerdo con los derivados de quinazolina de la presente invención son valiosos como agentes en particular inhibidores selectivos de la la diseminación y la invasión de las células de cáncer en conduciendo a la inhibición del crecimiento metastásico del los derivados de quinazolina de la presente invención son de valor como agentes antiinvasivos en la contención el tratamiento de la enfermedad de tumor se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o el tratamiento de aqullos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de las quinasas tirosinas no receptoras tales como la quinasa que están involucradas en los pasos de transducción de señal que conducen a la capacidad invasiva y migratoria de las células de tumor en se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la o el tratamiento de aquellos tumores que son mediados solos o en por la inhibición de la enzima los compuestos pueden usarse para producir un efecto inhibitorio de la enzima en un animal de sangre caliente con la necesidad de dicho se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o el tratamiento de la enfermedad de tumor de acuerdo con este aspecto de la invención se provee el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula o de una sal aceptable del mismo corno se ha definido antes en la manufactura de un medicamento para ser usado como un agente antiinvasivo en la contención el tratamiento de la enfermedad de tumor De acuerdo con otra representación de este aspecto de la se provee un método para producir un efecto antiinvasivo a través de la contención el tratamiento de la enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre tal como el que tenga la necesidad del tratamiento tal que comprenda la administración a dicho animal de una cantidad efectiva del derivado de quinazolina de la Fórmula o de una sal rmacéuticamente aceptable del se ha definido aquí De acuerdo con un aspecto más de la se provee el uso de un derivado de de la Fórmula o de una sal aceptable del mismo se ha definido aqui en la manufactura de un medicamento para su uso en la prevención o el tratamiento de la enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre tal corno el De acuerdo con otra representación de este aspecto de la se provee un para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre tal como el humano en la necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva del derivado de quinazolina de la Fórmula o de una sal armacéuticamente aceptable del se ha definido aqui De acuerdo con otro aspecto de la se provee el uso de un derivado de de la Fórmula o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido aqui en la manufactura de un medi carnento para ser usado en la prevención o el de aquellos tumores que son sensibles la inhibición de qumasas ti no la que están involucradas en los pasos de transducción de señal que conducen a la capacidad invasiva y migratoria de las tumo en De acuerdo con otra representación de este aspecto de la se provee un método para la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la de las quinasas ti resinas no receptoras tales como la quinasa que están involucradas en los pasos de transducción de señal que conducen a la capacidad invasiva y migratoria de las células en que comprende la administración al mencionado animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula o de una sal aceptable del como se ha definido antes De acuerdo con otro aspecto de la se provee el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula o de una sal aceptable del mismo se ha definido antes en la manufactura de un medicamento para su uso en proveer un efecto inhibitorio de De acuerdo con otra representación de este aspecto de la se provee un método para proporcionar un inhibitorio de la kinasa que comprende al mencionado animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula o de una sal farmacéuticamente aceptable del como se ha definido El tratamiento antiinvasivo definido aqui ante puede ser aplicado como una terapia única o puede adícionalmente al derivado de quinazolina de la cirugía convencional o radiote apia o quimiot Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes otros agentes an iinvasivos inhibidores de corno el e inhibidores de la activadora del receptor plasminógeno de drogas antiprolíf y combinaciones de las corno se usan en la oncología tales como agentes alquilantes ejemplo mostaza de y antirnetabolitos fluoropirimidinas como y de e por uno de los antirnetabolitos preferibles descritos en la Solicitud de Patente Europea 562734 4 antibióticos ejemplo como ad epi y agentes ejemplo alcaloides vinca y y taxoides como y e inhibidores de topoisome rasa ejemplo como etoposida y topotecan y agentes citostáticos como los antiestrógenos ejemplo droloxifeno y antiandrógenos ejemplo nilutamida y acetato de antagonistas de LHRH o agonistas de ejemplo y ejemplo acetato inhibidores de aromatasa como y e inhibidores de la reductasa tai la finas te inhibidores de la función del factor de por ejemplo teles inhibidores incluyen los anticuerpos del factor de anticuerpos del receptor del factor de inhibidores de quinasa tirosina e inhibidores de la quinasa por ejemplo los inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico ejemplo los inhibidores de la quinasa y por ejemplo los inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por los inhibidores de la familia del factor de crecimiento de y agentes antianqiogénicos como aquellos que inhiben el factor de crecimiento vascular tales los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional y 9 y que trabajan por otros mecanismos ejemplo inhibidores de la función del integrin y del Dicho tratamiento conjunto puede alcanzarse por medio de la dosificación secuencial o separada de l componentes individuales del Estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito aqui antes y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro de su rango de dosificación De acuerdo con este aspecto de la invención se provee un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como aqui se ha definido antes y un agente antitumoral adicional se ha antes aqui para el tratamiento conjunto del Aunque los compuestos de la Fórmula I son primariamente de valor como agentes terapéuticos para ser usados en animales de sangre caliente al también son útiles donde sea que se requiera inhibir los efectos de la son útiles como estándares farmacológicos para ser usados en el desarrollo d nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de agentes armacológicos La invención se ilustrará ahora en los siguientes en los las operaciones se realizaron a temperatura ej en el rango de 17 a y bajo una atmósfera de un gas inerte el a menos que se establezca de otra las evaporaciones se realizaron por evaporación rotatoria in y los procedimientos de trabajo se realizaron después de la remoción por filtración de los sólidos la de columna través del de y la de medio de liquido a presión se realizaron sobre silicio Merck o sobre silicio fase reversa Merck Líchroprep obtenidos de Alemania o la cromatog de liquido a alta presión se desarrolló en silicio C18 fase por ejemplo en una columna preparatoria de fase reversa los cuando se no son necesariamente los máximos en los productos finales de la Fórmula I tienen satisfactorios y sus estructuras fueron por medio de resonancia magnética siglas en técnicas de espectro de Los datos de espectro de masa de bombardeo rápido de átomos siglas en se obtuvieron usando un espectrógrafo Platform cuando era se recolectaron datos ya sea de ion positivo o de ion los valores de cambio químico NMR se midieron en la escala delta espectro de resonancia magnética de se determinó usando un Jeol EX 400 operando a un campo de fuerza de un espectrómetro Varían Gemini 2000 operando a un campo de fuerza de 300MHz o un espectrómetro AM300 operando a un campo de fuerza de Se han usado las siguientes los por lo general no fueron completamente caracterizados y la pureza fue evaluada a través de análisis cromatog de capa Los puntos de fusión no se corrigieren y se usando un aparato automático de punto de fusión SP62 o un aparto de baño de los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de la cristalización a partir de un solvente orgánico convencional éter o solo o en se han usado las siguientes DMF DMSO THF Tetrahidrofurano Ejemplo 1 ? uinazolina Una mezcla de quinazolina y una solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol 4 se agitó y se calentó a por 5 La mezcla enfriada a temp ambiente y el precipitado se aisló por lavó con y se secó al De ahi se obtuvo entonces el compuesto del titulo una sal de Espectro y Espectro de Análisis se encontró el 2HC1 requiere La quinazolina usada como material de se preparó como Una mezcla de cloruro de dimetilamonio de y d agitó y se calentó al reflujo por 24 Se añadieron acetato de sodio y ácido acético y la mezcla de la reacción fue calentada por algo más de 3 La mezcla se evaporó y se agregó agua al El sólido resultante se por se lavó con agua y se El material fue recristalizado a partir de ácido acético para dar dihidroqui Después de la repetición de la reacción una mezcla de 4 ono cloruro de tionilo y DMF se calentó al reflujo por 4 El cloruro de tionilo evaporó al vacio y el residuo se aceotropedó tres veces con El residuo se en para dar una solución de Se disolvió fenol en y se añadió hidruro de sodio de dispersión en aceite en porciones con La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 3 La suspensión viscosa resultante se diluyó con rrolidi y se agitó durante la Se la solución arriba mencionada de y la suspensión resultante se agitó y se calentó a 100 por Se enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se vació en agua con agitación El precipitado se recolectó por se lavó con agua y se secó al El material asi obtenido se disolvió en cloruro de metileno y la solución fue lavada con brina y filtrada a través de papel de separación de La solución evaporó al vacio y el residuo resultante se trituró bajo éter Asi entonces se obtuvo Espectro Una mezcla de una porción del material asi obtenido y de ácido se calentó al reflujo por 3 Se dejó enfriar la mezcla de la reacción y se al El residuo fue agitado mecánicamente bajo basificado a través de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agitado durante la Se decantó el agua y el residuo sólido se suspendió en Después del se recolectó el sólido blanco por se lavó con acetona y se secó para dar Espectro Una mezcla de cloruro de carbonato de potasio y se y se calentó a 3 La mezcla se dejó a temperatura ambiente y se Se evaporó el filtrado y se trituró el residuo bajo acetato de Asi entonces se obtuvo Espectro Una mezcla del material asi obtenido y de solución acuosa de ácido clorhídrico se agitó y se calentó al reflujo por La mezcla de la reacción se decantó y se concentró a un volumen de 250 La mezcla fue basificada a pH9 po la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y extractada con cloruro de metileno Los extractos combinados fueron filtrados a través de papel de separación de fases y el filtrado fue El sólido resultante se trituró bajo acetato de etilo para dar rnorfolinopropoxi 4 Espectro Una mezcla del material así cloruro de tionilo y se al reflujo El cloruro de tionilo se removió por evaporación al vacio y el residuo fue tres veces con El residuo se puso en agua y se basificó a con la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de La capa acuosa resultante fue extractada con cloruro de metileno Los extractes combinados se lavaron con agua y con y se secaron sobre sulfato de La solución fue filtrada y El sólido resultante se trituró bajo acetato de etilo para dar quinazolina Espectro El cloruro de usado un se obtuvo como Una mezcla de cloropropano y tolueno se calentó a por 3 El sólido se removió por filtración y el filtrado se evaporó al El aceite resultante se decantó del sólido el cual fue depositado y el aceite fue purificado a de destilación al vacio para dar cloruro de Espectro La 2 material de inicio preparó Una mezcla de ácido 2 metanol y ácido sulfúrico concentrado se agitó y calentó a 60 por 24 La mezcla se evaporó y el residuo se absorbió en acetato de La solución orgánica fue lavada con una solución saturada de bicarbonato de secada sobre sulfato de magnesio y para dar 2 de metilo Espectro D Después de la repetición de la reacción una mezcla de de metilo fluoruro de potasio y fue agitada a temperatura ambiente por 30 Se añadió o y la mezcla se calentó a por 3 La mezcla fue enfriada a temperatura vaciada en agua y extractada con éter La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por de columna usando una mezcla de de éter de petróleo y acetato de etilo como De ahí se obtuvo 2 de metilo un Una mezcla del material asi de una solución acuosa de de potasio 2N y de fue agitada a temperatura ambiente por 2 La solución fue concentrada a cerca de un cuarto del volumen original y enfriada en un baño de La mezcla fue acidificada a por la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico El precipitado resultante fue colectado por filtración y lavado en su momento con agua y éter De ahí se obtuvo entonces ácido metilenodioKibenzoico Espectro El material así obtenido fue suspendido en anhidro y se añadieron aciuro de y butanol La mezcla fue calentada al reflujo por 5 La mezcla fue enfriada a concentrada por evaporación y diluida con acetato de La fase orgánica fue lavada en su momento con una solución de ácido cítrico al una solución acuosa de bicarbonato de sodio y y secada sobre sulfato de El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de éter de y acetato de etilo Así entonces se obtuvo metilenodioxifenilcarbamato de como un Espectro Una solución acuosa de ácido clorhídrico 5N se añadió a una solución de nilcarbamato de te en etanol y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 20 El etanol fue evaporado y la acuosa residual fue lavada con éter dietilo y neutralizada a por la adición de de potasio La mezcla resultante fue filtrada y la fase acuosa fue extractada con éter La fase orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y Así entonces se obtuvo anilina corno un Espectro Ejemplo 2 un procedimiento análogo al descrito en el Ej ampio la apropiada hizo reaccionar con la apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla A menos que se establezca de otra cada compuesto descrito en la Tabla I se obtuvo una sal de Tabla I Compuesto Nota hidrógeno hidrógeno propoxi hidrógeno hidrógeno hidrógeno hidrógeno metoxi benciloxi pr poxi ilmetoxi benciloxi romo hidrógeno ógeno hidrógeno propoxi hidrógeno propoxi hidrógeno Í propoxi hidrógeno h drógeno hidrógeno hidrógeno Notas El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de La usada como material de inicio se preparó como Una mezcla de no cloruro de tionilo y se al reflujo por 4 El cloruro de tionilo evaporó al vacio y el residuo fue aceotropeado tres veces con tolueno para dar Una mezcla de la m asi carbonato de potasio y y DMF fue agitada y calentada a por 5 Se dejó enfriar la mezcla a temperatura se vació en agua y se agitó a temperatura ambiente por algunos El sólido resultante fue aislado y lavado con El sólido fue disuelto en cloruro de y la solución fue filtrada y tratada con carbón La solución resultante fue filtrada y evaporada para dar un sólido que fue urado bajo éter De ahi se obtuvo entonces í Espectro Una mezcla del material asi obtenido y ácido tri luoroacético se calentó al reflujo por 3 Se dejó enfriar la mezcla de la se añadió tolueno y la mezcla fue El residuo se trituró bajo éter dietilo y después El precipitado resultante se aisló y se secó para dar sal de de que fue usada sin purificación 4 y dipipe se añadieron en su momento a una mezcla de y cloruro de metileno La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla fue diluida con éter dietilo y el precipitado fu removido por El filtrado fue evaporado y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de y El material así obtenido se trituró bajo acetato de etilo y se secó para dar 4 4 Espectro Una mezcla de una porción del material asi obtenido y una solución acuosa de acido clorhídrico se agitó y se calentó a por 2 La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con bicarbonato de sodio sólido para dar una pasta gruesa que fue diluida con agua y El sólido se transfirió a un matraz y se aceotropeó dos veces con tolueno para dar un sólido El sólido fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de tileno y metanol como De ahí se obtuvo entonces como un sólido Espectro de Después de la repetición de la reacción una mezcla de cloruro de y se calentó al reflujo El residuo se diluyó con tolueno y se evaporo al El residuo se puso en agua y se basificó a pH8 con una solución saturada acuosa bicarbonato de La mezcla fue extractada con cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó en su momento con agua y La solución orgánica fue filtrada a través de papel separación de fase y para dar un sólido anaranjado que fue purificado por cromatogra de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de y metanol como El sólido resultante fue triturado bajo éter dietilo y para dar Espectro de El usado como intermediario se obtuvo como Una mezcla de y sulfonato divinilo se calentó a por 45 Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se purificó por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de y metanol De ahí se obtuvo entonces 1 Espectro Esp de El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de La usada material de se preparó como sigue Una mezcla de ácido cloruro de ropilo Ame carbonato de potasio yoduro de potasio y fue agitada y calentada a por 3 Se dejó enfriar la a temperatura ge filtró y el filtrado fue El residuo fue disuelto en se añadió solución acuosa de de sodio y la mezcla fue calentada a por 2 La mezcla fue concentrada por evaporación y acidificada con la adición de clorhídrico acuoso La mezcla resultante fue lavada con éter dietilo y luego purificada po de columna usando una columna de resina Diaion registrada de eludiendo agua y luego con un gradiente de a en ácido clorhídrico diluido El metanol fue removido por evaporación y el residuo acuoso fue secado congelado para dar hidrocloruro de ácido enzoico Espectro y El material así obtenido fue disuelto en ácido y la solución se enfrió a Se añadió lentamente ácido nítrico vaporizado El baño de enfriamiento fue removido y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 1 La mezcla fue evaporada y al residuo se añadió una mezcla de hielo y La mezcla fue El residuo sólido se disolvió en ácido clorhídrico y purificado por cromatografía de columna usando una columna de resina Diaion HP20SS utilizando un gradiente de metanol a en La concent de las fracciones por evaporación dio un precipitado que se recolectó y se secó al vacio sobre de De ahí se obtuvo entonces ácido clorhídrico benzoico Espectro y Una mezcla de una porción del material así cloruro de y fue calentada a por El exceso de cloruro de tionilo fue evaporado la evaporación de tolueno añadido para remover los El sólido resultante fue suspendido en una mezcla de THF y cloruro de mefileno y se burbujeó amoniaco a través de la mezcla por 30 La mezcla resultante fue agitada por algo más de horas a temperatura Los volátiles fueron removidos por evaporación y el residuo fue dísuelto en agua y purificado por cromatografía de columna usando una columna de resina Diaion HP20SS eludiendo con un gradiente de metanol a en El solvente fue removido por evaporación de las fracciones que contenían El residuo fue disuelto en un mínimo de metanol y la solución fue diluida con éter El precipitado resultante fue recolectado por lavado con éter dietilo y secado al vacío para dar benza ida Espectro y Una de una porción del material así ácido clorhídrico acuoso concentrado y metanol fue calentada a para dar una Se añadió polvo de hierro en y la mezcla de la reacción fue calentada al reflujo por 1 Se dejó enfriar la mezcla a a El material insoluole fue removido por filtración a través de tierra diatomácea y el filtrado fue El residuo fue purificado por de columna usando una columna de resina eludiendo con agua y luego con ácido clorhídrico acuoso diluido Las fracciones que contenían producto fueron concentradas por evaporación y el precipitado resultante fue colectado por filtración y secado al vacío sobre de De se obtuvo entonces de benzarnida Espectro y Después de la repetición de la reacción una mezcla de de benzarnida reagente de Gold y se calentó al reflujo por 5 Se añadieron ácido acético y acetato de sodio y la mezcla de la reacción fue calentada al reflujo por algo más de 5 Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se El residuo fue disuelto en ajustado a ??8 con solución acuosa de hidróxido de sodio 2? y purificado en una columna de resina Diaion HP20SS eludiendo con en Las fracciones que contenían producto fueron concentradas por evaporación y luego secadas congeladas para dar Espectro y Una mezcla de una porción del material así cloruro de y fue calentada al reflujo por 3 El cloruro de tionilo en exceso fue removido por evaporación y por aceotropeado con tolueno El residuo fue suspendido en di y lavado con una solución acuosa al de bicarbonato de La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada para dar Espectro El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de La usada material de inicio se preparó como Una mezcla de metilpiperacina carbonato de potasio y etanol fue agitada y calentada al reflujo por 20 La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y El filtrado fue evaporado y el residuo fue triturado bajo éter La mezcla resultante fue filtrada y el filtrado fue El residuo fue purificado por destilación a cerca de bajo cerca de Hg para dar aci a Espectro s Se cloruro de a una mezcla agitada de metilpipe trietilamina y cloruro de metileno y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 2 La solución fue lavada en su momento con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua y filtrada a través de papel de separación de El filtrado orgánico fue evaporado para dar como un aceite que cristalizó en vertical Espectro de Una mezcla de la sal de ácido trifluoroacético de toluenosulfonato de propilo carbonato de potasio y fue agitada a por 5 La mezcla resultante fue enfriada a tempe vaciada en agua y extractada con acetato de etilo Los extractos combinados fueron lavados en su momento con una solución acuosa saturada de bicarbonato de agua y La solución de acetato de etilo fue secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metanol y una solución acuosa concentrada de de amonio El material así obtenido fue triturado bajo éter De ahí se obtuvo entonces quínazolina Espectro Después de la repetición de la reacción una mezcla de 4 4 y solución acuosa de ácido clorhídrico 2N agitada y calentada a 95 por 2 La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y basificada por la adición de bicarbonato de sodio La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en silicio usando una mezcla de de cloruro de y una solución acuosa concentrada de de amonio De ahí se obtuvo entonces Espectro de Después de la repetición de la reacción una mezcla de cloruro de tionilo y DMF fue agitada y calentada al reflujo por 2 El cloruro de tionilo fue evaporado al vacío y el residuo dos veces con El residuo fue puesto en basificado la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y extractada con cloruro de me le Los extractos combinados fueron lavados su momento con agua y brina y filtrados a través de papel de separación de El filtrado fue evaporado al vacio y el residuo fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metanol y una solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio como El sólido asi obtenido fue triturado ba filtrado y secado para dar Espectro de El producto dio los siguientes datos que los Espectro y Espectro de La metoxiquinazolina usada como material de inicio se Se añadió de al en aceite por goteo durante 20 minutos a una solución de de Patente Internacional su Ejemplo en La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por Se añadió por goteo pivalato de y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 2 La mezcla se diluyó con acetato de etilo y vació dentro de una hielo y agua conteniendo ácido clorhídrico acuoso La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extractada con acetato de Los extractos combinados se lavaron con se secaron sobre sulfato de magnesio y se El residuo fue triturado bajo una mezcla de éter dietilo y éter de petróleo y el sólido resultante fue recolectado y secado al De ahi se obtuvo entonces Espectro Una mezcla de una porción del material asi de de paladio en carbón DMF metanol ácido acético y acetato de etilo fue agitada una atmósfera de presión de hidrógeno por 40 El catalizador removió por filtración y el solvente fue El residuo fue triturado éter dietilo y el sólido resultante fue recolectado y secado al De ahi se obtuvo entonces Espectro Se añadió azodicarboxilato de dietilo po goteo a una mezcla agitada de 4 y cloruro de metileno y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 2 La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y metanol De ahi obtuvo entonces 4 Espectro Una mezcla de una porción del material asi obtenido y piperidina fue agitada y calentada a por 1 La mezcla fue evaporada y el residuo fue dividido entre cloruro de metileno y una acuosa saturada de cloruro de La fase orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y De se obtuvo entonces Espectro Una mezcla del material asi obtenido y una solución de amoniaco en metanol fue agitada a temperatura ambiente por 16 La mezcla fue evaporada y el residuo fue triturado ba éter El solido resultante fue lavado en su momento con éter dietilo y una mezcla de de éter dietilo y de raetileno y secado al De ahí se obtuvo entonces Una mezcla del material así cloruro de tionilo y se calentó reflujo por 3 La mezcla fue Se añadió tolueno y la mezcla fue nuevamente El residuo fue entre cloruro de y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio basicidad del cual ajustada a añadiendo hidróxido de sodio acuoso La capa orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y De ahi se obtuvo entonces 3 idinopropoxi uinazolina Espectro 5 El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de La material de inicio se preparó como sigue Una solución de dicarbonato de en acetato de etilo se añadió por goteo a una solución agitada de de etilo en acetato etilo que había sido enfriado a 0 a en baño de La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 48 La mezcla fue vaciada en agua La capa orgánica fue lavada en su momento con agua solución acuosa de ácido clorhídrico una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y brina secada sobre sulfato de magnesio y De ahí se obtuvo entonces rbonilpipe de etilo Espectro Una solución en THF del material asi obtenido se a y se le añadió por goteo hidruro de aluminio de litio 1 en 133 La mezcla fue agitada a por 2 Se añadieron en su momento agua y solución acuosa de de sodio 2 y la mezcla fue agitada por 15 La mezcla resultante fue filtrada a través de tierra diatomácea y los sólidos fueron lavados con acetato de El filtrado fue lavado en su momento con agua y con secado sobre sulfato de magnesio y De ahí obtuvo q Espectro Se añadió octano a una solución de hidroximetilpiperidina en éter de metilo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 15 La mezcla fue entonces enfriada en baño de hielo a y se añadió una solución de cloruro de en eter de te metilo goteo durante 2 mientras se mantenía la temperatura de la reacción a a Se dejó entibiar la mezcla resultante a temperatura ambiente y fue agitada por 1 Se añadió éter de petróleo y el precipitado se removió por El filtrado fue evaporado para dar un residuo sólido que fue disuelto en éter La solución orgánica fue lavada en su momento con solución acuosa de ácido clorhídrico una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y secada sobre sulfato de magnesio y De ahí se obtuvo entonces pipe Espectro Una porción del material asi obtenido fue añadido a una suspensión de de etilo y carbonato de potasio en DMF y la mezcla resultante fue agitada y calentada a por La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y dividida entre agua y una mezcla de acetato de etilo y éter La capa orgánica fue lavada en su momento con agua y secada sobre sulfato de y El aceite resultante fue cristalizado a partir de éter de petróleo y la suspensión se almacenó a durante la El resultante fue colectado por lavado con éter de petróleo y secado al De ahí se obtuvo entonces 4 de etilo Espectro El material asi obteniddo fue disuelto en ácido fórmico se añadió formaldehido en 35 y la mezcla fue agitada y calentada a por 3 La mezcla resultante fue El residuo fue disuelto en cloruro de metileno y se añadió cloruro de hidrógeno solución en éter 40 La mezcla fue diluida con éter dietilo y la mezcla fue triturada hasta que se formó un El sólido fue lavado con éter dietilo y secado al vacio durante la noche a Asi se obtuvo benzoato de Espectro El material asi obtenido se disolvió en cloruro de y la solución se enfrió en baño de hielo a Se añadió áciddo trifluoroacé tico seguido por la adición por goteo durante 15 minutos de una solución de ácido nítrico vaporizado en cloruro de metileno La solución resultante se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó por 2 Los materiales volátiles se El residuo fue disuelto en cloruro de metileno y la solución fue enfriada en baño de hielo a Se añadió éter dietilo y el precipitado resultante fue recolectado y secado al vacío a El sólido fue disuelto en cloruro de metileno y se cloruro de hidrógeno en éter 30 seguido por dietilo El sólido resultante fue recolectado y secado al vacio a De ahí se obtuvo entonces nitrcbenzoato de etilo Espectro Una mezcla de una porción del material asi de platino en carbón activado y fue agitada bajo atmósferas de presión de hidrógeno hasta que cesó la absorción de La mezcla fue y el filtrado fue El residuo fue disuelto en agua y basificado a pHIO por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de La mezcla fue diluida con una mezcla de de acetato de etilo y éter dietilo y se separó la capa La capa acuosa fue luego extractada con una mezcla de de acetato de etilo y éte dietilo y los extractos orgánicos fueron lavados en su momento con agua y secados sobre sulfato de magnesio y El residuo fue triturado bajo una mezcla de éter de petróleo y éter El sólido asi obtenido se se lavó con éter de petróleo y se secó al vacio a De ahi se obtuvo entonces tilpipe benzoato de etilo Una mezcla de benzoato de etilo sal formamidina de ácido acético y fue agitada y calentada a por 2 Se añadió sal formamidina de ácido acético g en cada 30 minutos durante 4 horas y el calentamiento continúo por 30 minutos después de la última La mezcla resultante fue El residuo sólido fue agitado bajo una mezcla de cloruro de metileno y etanol El precipitado fue removido por filtración y el filtrado fue concentrado a un volumen final de 100 La suspensión resultante se enfrió a El sólido asi obtenido fue lavado con etanol frió y con éter dietilo y secado al vacío a De ahí se obtuvo Espectro Una mezcla de una porción del material asi cloruro de tionilo y fue calentada al reflujo por 1 La mezcla fue evaporada y el precipitado fue triturado éter El solido resultante fue aislado y lavado con éter Entonces el sólido fue disuelto en cloruro metileno y la solución fue lavada con una solución acuosa saturada de bicarbonato de La capa orgánica fue lavada en su momento con agua y secada sobre sulfato de magnesio y De ahí se obtuvo entonces 4 Espectro El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de La usada como material de se preparó como Se añadió de diisopropilo por goteo a una mezcla agitada de 4 etanol de t y cloruro de metileno y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de éter de petróleo y acetato de etilo De ahí se obtuvo entonces Espectro Espectro de Una mezcla de una porción del material asi obtenido y tí acina fue agitada y calentada a por 5 La me acia fue evaporada y el residuo dividido entre cloruro de metileno y solución acuosa saturada de de La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y De se obtuvo entonces lpipe Espectro de Una mezcla del material así una solución acuosa de hídróxido de sodio y metanol fue agitada a temperatura ambiente poc 2 Se ajustó la de la solución a con la adición de solución acuosa de ácido clorhídrico 2 La mezcla fue evaporada y el residuo fue triturado bajo cloruro de La mezcla resultante fue filtrada y el filtrado fue El residuo resultante fue triturado bajo una mezcla de éter dietilo y De ahí se obtuvo entonces Espectro de Una mezcla del material así cloruro de y DMF fue agitada y calentada a por La mezcla fue se añadió tolueno y la mezcla fue evaporada Se añadieron al residuo cío de metileno y agua y la resultante fue enfriada a y ajustada a pH12 por la adición sucesiva de bicarbonato de sodio y solución acuosa de de sodio 2 La fase orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y El sólido amarillo resultante fue triturado bajo una mezcla de pentano y éter De se obtuvo entonces Espectro Espectro de La usada material de describe en la Solicitud de Patente Europea 0566226 1 de la El producto fue obtenido como una sal de monohidrocloruro y dio los siguientes datos caracte Espectro Espectro de Se usó en vez de el solvente de reacción y la mezcla de la reacción fue calentada a por 30 El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de El producto dio los siguientes datos Espect o Y Espectro de 455 y La usada material de inicio se preparó como Se agregó cloruro de sulfuril por durante a una mezcla agitada de benzodioxol tricloruro de aluminio y sulfuro de Una vez que la reacción inició con la evolución del dióxido de la mezcla de la reacción se enfrió en un baño de agua a una temperatura de aproximadamente Después de terminar el la mezcla de la reacción fue agitada a tempe atura ambiente por 45 A la mezcla de la se le quitó el gas al vacio y fue filtrada y el filtrado fue destilado a la presión atmos érica usando una columna de destilación De ahi se obtuvo entonces 13 Espectro Una mezcla de y THF fue enfriada a y se añadió butillitio M en 14 por La mezcla fue agitada a por 15 Se agregó por goteo y la mezcla de la reacción se agitó a por 30 Se burbujeó gas seco de dióxido de carbono dentro de la mezcla de la reacción durante 30 La mezcla de la reacción resultante se dejó entibiar a temperatu a y fue agitada por algo más de una Se agregó agua y el solvente orgánico fue El residuo fue acidificado a pH2 por la adición de solución acuosa de ácido clorhídrico El sólido resultante fue aislado y lavado en su momento con agua y éter De ahi se obtuvo entonces ácido Espect o Una porción del material asi obtenido fue disuelta en y en su momento se añadieron te ahnidro de y a La mezcla resultante fue agitada y calentada a por 4 La mezcla fue evaporada y el residuo fue dividido entre acetato de etilo y de solución acuosa de ácido La fase orgánica fue lavada en su momento con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado con cromatog de columna en sílice usando una mezcla de de éter de petróleo y acetato de etilo como De ahí se obtuvo entonces 7 Espectro Una mezcla del material así obtenido acido trifluoroacético y cloruro de metileno fue agitada a temperatura ambiente por 3 El solvente fue evaporado y el residuo fue dividido entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de La fase orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de y De ahi se obtuvo entonces Espectro NM El producto los siguientes datos Espec Y Espectro de 473 y El producto de la reacción fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metíleno y metanol como El material así obtenido fue disuelto en una mezcla de cloruro de metileno y metanol y se añadió una solución de cloruro de La sal de dihidrocloruro así obtenida fue aislada y secada y dio los siguientes datos Y Espectro de 486 y El producto de la reacción fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de y una solución saturada de amoníaco metanólico El material así obtenido fue disuelto en una mezcla de cloruro de metileno y metanol y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter La sal de dihidrocloruro así obtenida se y dio los siguientes datos Espectro Y Espectro de 455 y El producto de la reacción fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metanol y una solución saturada de amoniaco metanólico como El material así obtenido fue disuelto en una mezcla de cloruro de metileno y metanol y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno y éter La sal de dihidrocloruro así obtenida se aisló y dio siguientes Espectro y Espectro de 455 y Se usó la siguiente variación del procedimiento de reacción Una mezcla de una solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol e isopropanol fue agitada y calentada a por 3 La mezcla de la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido fue lavado con isopropanol y con éter De se obtuvo entonces el producto requerido como una sal de dihidrocloruro Espectro El producto de la reacción fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla polar creciente de cloruro de y una solución saturada de amoniaco metanólico El producto se obtuvo la base libre y dio los siguientes datos Espectro y R Espectro de 517 y La usada material de inicio fue preparada a partir de Chemical usando procedimientos análogos a los descritos en la nota arriba para la preparación de ahí se obtuvo en su momento ácido Espectro y Espectro de de Espectro y Espectro NMR Espectro de y El producto de la reacción fue purificado por cromatografía de columna en usando mezcla polar creciente de cloruro de rnetileno y de El producto fue obtenido como la base libre ? dio los siguientes datos Espectro y r Espectro de y Análisis Se encontró el requiere La quinazolina usada como material de inicio se describe en la Solicitud de Patente Internacional Ejemplo El producto dio los siguientes datos caracte Espectro y Espectro de Análisis Se encontró el requiere La usada como material de inicio se preparó a partir de usando procedimientos análogos a los descritos en la nota de arriba para la preparación de en su momento se obtuvo ácido Espectro Espectro Espectro de 290 y Espectro Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro de La usada material de inicio se preparó Una mezcla de bromuro de Ípropilo carbonato de potasio y DMF se agitó y se a por La mezcla fue vaciada en una mezcla de agua con hielo y el precipitado resultante fue lavado en su momento con agua y éter dietilo y secado al vacío sobre de De ahí se obtuvo entonces 4 Una mezcla de una porción del material morfolina y cloroformo fue calentada al reflujo por La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y como De ahí se obtuvo entonces como una espuma Una mezcla del material asi obtenido y de una solución de amoniaco se agitó a temperatura ambiente por 24 La mezcla fue evaporada y el sólido resultante fue lavado con éter dietilo y una mezcla de de éter y cloruro de meti De ahí se obtuvo entonces 4 Espectro 1H Una mezcla de una porción del material asi anhídrido acético y piridina fue agitada a temperatura ambiente por 30 La mezcla resultante fue vaciada en una mezcla de agua y hielo y agitada por 30 La mezcla fue enfriada entonces en un baño de hielo y se le añadió lentamente una solución saturada de bicarbonato de sodio para ajusfar el pH a La mezcla fue extractada con cloruro de y la fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y metanol como De ahí se obtuvo entonces corno un solido Espectro Espectro de Una mezcla del material asi cloruro de tionilo y fue calentada al reflujo por 1 La mezcla fue se añadió tolueno y la mezcla fue Se añadió una mezcla de hielo y agua al residuo y la mezcla fue basificada a por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de La mezcla fue extractada con cloruro de La fase orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de de metileno y como De ahi se obtuvo entonces una espuma Espectro Espectro de 396 y El producto dio los siguientes datos Espectro de La usada como material de inicio se preparó sigue 4 se hizo reaccionar con pirrolidina usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafode la porción de la Nota inmediatamente arriba de lo que se relaciona con la preparación de los materiales de De ahi se obtuvo entonces El material asi obtenido fue llevado a través de una secuencia de análoga a la descrita en los tercero al quinto párrafos de la porción de la Nota inmediatamente arriba de aquello que se relaciona con la preparación de de De ahi se obtuvo entonces Espectro NM Y El producto dio los siguientes datos Espectro de La usada un material de inicio se preparó como sigue se hizo reaccionar con piperidina usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo de la porción de la Nota inmediatamente arriba de aquello que se relaciona con la preparación de los materiales de De ahi se obtuvo entonces 4 di 4 El material asi obtenido fue llevado a través de una secuencia de reacciones análoga a las descritas en los tercero a quinto párrafos de la porción de la Nota inmediatamente arriba de lo que se relaciona con la preparación de los materiales de De ahi obtuvo entonces Espectro y El producto dio los siguientes datos La 4 e usada como material de inicio se preparó como sigue se hizo reaccionar con usando un análogo al descrito en el segundo párrafo de la porción de la Nota inmediatamente arriba de lo que se relaciona con la preparación de los materiales de De ahi se obtuvo entonces lpipe El material asi obtenido fue llevado a través de una secuencia de reacciones la descrita en los párrafos tercero a quinto de la porción de la Nota inmediatamente arriba de lo que se relaciona con la preparación de los materiales de De ahi se obtuvo entonces Espectro Espectro de 434 y La racina usada como material de inicio se preparó Una mezcla de te piperacina carbonato de potasio y fue agitada a ambiente por 16 Se añadió solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla fue extractada con acetato de La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por cromatogra de columna en sílice usando éter dietilo De ahí se obtuvo entonces como un sólido Espectro Una mezcla del material así ácido y cloruro de metileno fue agitada a temperatura ambiente por 4 La mezcla fue se añadió tolueno y la mezcla fue evaporada de El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y como De ahí se obtuvo entonces sal de trifluoroacetato de cianometílpipe la que fue tratada con bicarbonato de sodio sólido en una mezcla de cloruro de acetato de etilo y metanol para dar la forma de base libre Espectro y El producto dio los siguientes Espectro de La usada como un de inicio se preparó sigue se hizo reaccionar con usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo de la porción de la Nota arriba de lo que relaciona con la preparación de los materiales de De ahí se obtuvo entonces El material así obtenido se llevó a través de una secuencia de reacciones análoga a la descrita en los párrafos tercero a quinto de la porción de la Nota inmediatamente arriba de lo que se relaciona con la preparación de los materiales de De ahí se obtuvo entonces Espectro El producto dio los siguientes datos Espectro y Se usó en vez de como solvente de la reacción y la mezcla de la reacción fue calentada a por La mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y Una del residuo y cloruro de fue diluida con solución acuosa de hidróxido de sodio y extractada con cloruro de La fase orgánica fue evaporada y el residuo fue purificado por de columna en silice usando una mezcla de de cloruro de acetato de etilo y una solución saturada de amoniaco El material asi obtenido fue disuelto en éter dietilo y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en La sal de asi obtenida se aisló y se secó y dio los siguientes datos Espectro y Espectro de La 4 uinazolina usada como un material de inicio se describe en la Solicitud de patente del Ejemplo 241 de la e e idi se usó como la cloroquinazolina el isopropanol se usó en vez de como solvente de la se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en ispopropanol y la mezcla de la reacción fue calentada a por 1 El producto se obtuvo la sal de monohidrocloruro y dio los siguientes datos Espectro y Espectro de La usad un material de inicio se preparó como Hidruro de sodio al en aceite se añadió en forma racionada durante 20 minutos a una solución de de Patente Internacional Ejemplo 1 de la en La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por Se añadió por goteo pivalato de cloróme tilo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 2 La mezcla fue diluida con acetato de etilo y vaciada en una mezcla de hielo y agua conteniendo ácido clorhídrico acuoso La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extractada con acetato de Los extractos combinados fueron lavados con b secados sobre sulfato de magnesio y El residuo fue triturado bajo una de éter dietilo y éter de petróleo y el sólido resultante fue recolectado y secado al De se obtuvo 4 Espect Una mezcla de una porción del material asi de catalizador de en metanol ácido acético y acetato de etilo fue agitada bajo una presión de atmósfera de hidrógeno por 40 El catalizador se removió filtración y el solvente fue El residuo fue triturado éter dietilo y el resultante sólido fue recolectado y secado al Asi entonces se obtuvo 4 Espectro Una mezcla de piperidina carbonato de potasio en y la mezcla fue agitada y calentada a La mezcla fue enfriada a tempe ambiente y dividida entre agua y una mezcla de acetato de etilo y éter La capa orgánica fue lavada en su momento con agua y secada sobre sulfato de magnesio y El aceite resultante fue cristalizado a partir de éter de petróleo y la suspensión fue almacenada durante la noche a El sólido resultante fue recolectado por lavado con éter de petróleo y secado al De ahi se obtuvo entonces butoxicarbonilpipe el cual fue usado sin purificación Una mezcla de bonilpipe 4 y una solución saturada de amoniaco metanólico fue agitada temperatura por 16 La resultante fue evaporada y el residuo fue triturado éter El sólido asi obtenido fue lavado con una mezcla de de éter dietilo y cloruro de metileno y secado al De ahi se obtuvo entonces te Espectro 1H Una mezcla de una porción del material asi tetracloruro de carbono y fue agitada y calentada a 70 por 2 La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado por de columna en usando mezcla de de cloruro de acetato de etilo y rnetanol corno De se obtuvo entonces te metoxiquinazolina Espectro Espectro de La ipe idina usada material de inicio preparó como Una solución de dicarbonato se añadió por goteo a una solución agitada de de etilo en acetato de etilo que habla enf iada a 0 a en de La mezcla resultante fue agitada a temp ratura ambiente por 48 La mezcla fue vaciada en agua La capa orgánica fue lavada en su momento con agua solución acuosa de ácido clorhídrico una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y brina secada sobre sulfato de magnesio y De ahí se obtuvo entonces de etilo Espectro Una solución del material asi obtenido en fue enfriada a y se le añadió por goteo hidruro de aluminio de litio en 133 La mezcla fue agitada a por 2 En su momento se añadieron agua y una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y la mezcla fue agitada por 15 La mezcla restante fue filtrada a través de tierra diatomácea y los sólidos fueron lavados con acetato de El filtrado fue lavado en su momento con agua y con secado sobre sulfato de magnesio y De se obtuvo entonces Espect o Se añadió abicicl octano a una solución de te imetilpiperidina en éter metilo de butilo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 15 La mezcla fue entonces enfriada en un baño de hielo a y se le añadió por goteo durante 2 horas una solución de cloruro de toiuenosul en éter metilo de mientras se mantenía la temperatura de la reacción a aproximadamente La mezcla resultante se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó por 1 Se añadió éter de petróleo y el precipitado fue removido por El filtrado fue evaporado para dar un residuo sólido que fue disuelto en éter La solución orgánica fue lavada en su momento con solución acuosa de ácido una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y secada sobre sulfato de magnesio y De ahí entonces 4 pipe Espectro icarbonilpipe fue usada la usó isopropanol en vez de como el solvente de la se añadió solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol y la mezcla de la reacción fue calentada a por 1 El producto se obtuvo corno la sal de y dio los siguientes datos Espectro y Espectro de La usada como un material de inicio se obtuvo mezcla de te carbonato de potasio y DMF fue agitada y calentada a por La mezcla resultante fue enfriada a temperatura ambiente y vaciada dentro de una mezcla de hielo y La mezcla fue extractada con cloruro de me La capa orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y De ahi se obtuvo entonces Espectro Una mezcla de 4 y una solución saturada de amoníaco metanólico fue agitada a temperatura ambiente por 16 La mezcla resultante fue evaporada y el residuo fue bajo El sólido asi obtenido fue lavado con una mezcla de de dietilo y cloruro de y secado al De ahi se obtuvo entonces lpipe Espectro Espectro de Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la porción de la Mota arriba de lo que se relaciona con la preparación de Ipi?e bu fue hecho reaccionar con te de carbono y para dar Espectro La como un material de inicio fue preparada a través de la reacción de cloruro de con piperidina de Patente VQ en el Ejemplo de la usando un procedimiento análogo al descrito en el párrafo de la porción de la Nota inmediatamente arriba de lo que se relaciona con la preparación de pipe Se usó isopropanol en vez de como el solvente de la se una solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol y la mezcla de la reacción fue calentada a po 3 La mezcla de la reacción fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando mezcla polar creciente de cloruro de metileno y una solución saturada de amoniaco como El material así obtenido fue disuelto en éter dietilo y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno y éter El precipitado fue aislado y El producto resultante fue obtenido como la sal de monohidrocloruro y dio los siguientes datos Espectro y 2H5 Espectro de La quinazolina usada como un material de inicio se preparó Una mezcla de ácido tri luoroacéti co y cloruro de metileno fue agitada a temperatura ambiente por La mezcla fue evaporada y el residuo fue dividido entre cloruro de metileno y una solución acuosa diluida de bicarbonato de La capa orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue triturado bajo una mezcla de éter dietilo y El sólido resultante se aisló y se secó al De ahi se obtuvo entonces Espectro Espectro de Una mezcla de porción del material así sal de de cloruro de morfolinoetilo yoduro de potasio de sodio gj y fue agitada y calentada ai por mezcla fue evaporada y el residuo fue dividido entre cloruro de metileno y La capa orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato magnesio y El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y una solución saturada de amoníaco como El residuo fue triturado una mezcla de éter dietilo y El sólido resultante fue aislado y secado al De ahí se obtuvo entonces pipe Espectro Espectro de Una mezcla material asi obtenido y una solución saturada de amoniaco metanólico fue agitada a ambiente por 16 La mezcla fue evaporada y el residuo fue triturado bajo una mezcla de de éter dietilo y cloruro de El sólido resultante fue lavado con éter dietilo y secado al De ahí se obtuvo entonces pipe Espectro Espectro de Una mezcla del material asi cloruro de tionilo y DMF fue calentada al reflujo por La mezcla fue se añadió tolueno y la mezcla fue El residuo fue dividido entre cloruro de rnetileno y una solución acuosa de hidróxido de sodio La capa orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y De ahi se obtuvo entonces 4 Espectro de 421 y Ejemplo 2 Una de hidrocloruro de uinazolina formato de amonio de catalizador de paladío en carbón agua y fue agitada a temperatura ambiente por 2 La mezcla fue filtrada y el filtrado fue El aceite residual fue triturado éter El sólido asi obtenido fue triturado bajo colectado por lavado con agua y con éter dietilo y secado al vacio sobre pentóxido de El material asi obtenido fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de y metanol como De ahí se obtuvo entonces el compuesto del titulo Espectro de 4 hid tox1qui nazo1ina Una de de y ácido fue calentada al reflujo por 4 La mezcla fue El residuo diluido con agua y y la mezcla fue basificada a con la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de El metanol fue evaporado y el sólido resultante fue aislado y lavado con De ahi se obtuvo entonces el compuesto del titulo como un sólido Espectro y Espectro de 346 y Ejemplo 5 3al de de quinazolina Se añadió por goteo azodicarboxilato de dietilo a una mezcla agitada de y cloruro de metileno y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura Después de algunos minutos se añadieron más porciones de tri y seguidas por la adición por goteo de azodicarboxilato de dietilo Después de otros cuantos minutos se añadieron terceras porciones de las mismas cantidades de estos La mezcla de la reacción fue evaporada y el residuo fue purificado por de columna en usando una mezcla de de cloruro de acetato de metilo y metanol como El material asi obtenido fue triturado bajo una solución de cloruro de hidrógeno en éter De ahí se obtuvo entonces el compuesto del título un sólido Espectro y Espectro de El 3 usado como material de inicio obtuvo como ácido roxibenzoico 25 se añadió en porciones a una mezcla agitada de y cloruro de y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 1 La mezcla resultante fue filtrada y el filtrado fue El residuo fue purificado por cromatografía de columna en alúmina usando una mezcla de de cloruro de metileno y como luente para dar el material de inicio requerido como un aceite Espectro Espectro de Ejemplo 6 Sal de rnonocloruro de Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo se hizo reaccionar quinazolina US con dar el compuesto del titulo Espectro y Espectro de Ejemplo 7 Se añadió por goteo de dietilo a una mezcla agitada de azolina rrolidina tri y cloruro de y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 15 La mezcla de la reacción fue evaporada y el residuo fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metanol y solución saturada de amoniaco De ahí se obtuvo entonces el compuesto del titulo como un sólido Espectro Y Espectro de 441 y E emplo 9 Usando un procedimiento análogo al descrito en Ejemplo ? la apropiada se hizo reaccionar con el alcohol apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla A menos que se establezca de otro cada compuesto descrito en la Tabla II fue obtenido como la base Tabla II Compuesto Nota hidrógeno propoxi etoxi hidrógeno etoxi etoxi etoxi propoxi propoxi hidrógeno pcopoxi hidrógeno copoxi hidrógeno ilo i hidrógeno etoxi i hidrógeno hidrógeno etoxi etoxi hidrógeno etoxi o hidrógeno propoxi propoxi hidrógeno hidrógeno hidrógeno ropoxi propoxi hidrógeno propoxi Notas El producto dio los siguientes datos Espectro NM y Espectro de El usado como material de inicio se preparó como se describe en Tet El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 521 y El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 471 y El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 466 y El producto dio los siguientes datos Espectro Espectro de 485 y El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de Análisis elemental se encontró el requiere La usada como material de inicio se preparó Una mezcla de metilpiperacina carbonato de potasio y etanol fue agitada y calentada al reflujo por 18 La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y El filtrado fue evaporado y el residuo fue triturado una mezcla de cloruro de y La mezcla resultante fue filtrada y el filtrado fue evaporado para dar el material de inicio requerido como un aceite Espectro El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 455 y El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 472 y El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 439 y El usado como un material de inicio se preparó usando un procedimiento análogo al descrito en El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 457 y El producto dio los siguientes datos Espectro Espectro de 467 y La pi usada como un material de inicio se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Perkin El producto dio los siguientes datos Espectro Espectro de 481 y La piridina usada como un material de inicio se preparó como Se añadió de sodio a una mezcla de hidrocloruro de propanodiol y y la mezcla fue agitada y calentada a por 20 La mezcla fue concentrada por evaporación al vacio de DMSO de 80 y la mezcla resudial fue diluida con hielo y agua y extractada con acetato de etilo Las orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por de columna en silice usando una mezcla de de cloruro de acetato de etilo y metanol como De ahi se obtuvo entonces 4 pi ridina como un Espectro Espectro de Se usó DMF vez de cloruro de metileno como el solvente de la El producto dio los siguientes datos caracte Espectro Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro Espectro de La idina usada como un material de inicio se preparó sigue Se añadió de sodio a una mezcla de y DMSO y la mezcla fue agitada y calntada a por 20 La mezcla fue enfriada a temperatura diluida con hielo y agua y extractada con acetato de etilo Las fases orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y acetato de etilo De ahí se obtuvo entonces como un Espectro El producto dio los siguientes datos Espectro Espectro de 495 y Se usó DMF en vez de cloruro de metileno el solvente de la El producto dio los siguientes datos caracte Espectro r Espectro de La usada como material de inicio se preparó a través de la reacción de cloropiridina y usando un procedimiento análogo al descrito en la Nota inmediatamente Se usó DMF en vez de cloruro de metileno como el solvente de la El producto dio los datos Espectro Espectro de 481 y Se usó DMF en vez de cloruro de como el solvente de la reacción El producto de la reacción fue purificado por cromatografía de columna en sílice Isolute usando una mezcla de de cloruro de metxleno y una solución saturada de amoníaco metanólico El producto así obtenido dio los siguientes datos Espectro Espectro de 467 y La piridina usad un material de inicio se preparó como sigue Se añadió hidruro de sodio de en aceite en pociones a una mezcla agitada de y y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 30 minutos y luego calntada a 80 por 15 La mezcla fue enfriada a temperatura Se idina emzcla resultante fue calntada por 16 La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y dividida entre acetato de etilo y La fase orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue prificado por de columna en sílice usando cloruro de metileno como De ahi se obtuvo entonces tetrahidropi pi como un Espectro Una mezcla del material asi ácido agua y fue agitada y calentada á por 5 El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de éter de petróleo y éter dietilo como De ahi se obtuvo entonces iridina como un Espectro Y Espectro de 174 y El producto de la reacción fue purificado por de columna en Isolute usando una mezcla de de cloruro de y una solución saturada de amoniaco metanólico como El producto asi obtenido dio los siguientes datos Espectro Espectro de 501 y El producto dio los siguientes datos espectro y Espectro de 462 ? La usada como un material de inicio se preparó como Usando un procedimiento análogo al descrito en la convirtió en pi Una mezcla del material asi obtenido fluoruro de te 1 en 24 y fue agitada a temperatura ambiente po 1 La mezcla fue evaporada y el residuo fue dividido entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de La fase orgénica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por cromatografía de columna en usando mezclas polares crecientes de éter de petróleo y acetato de etilo De ahí se obtuvo entonces como un sólido Espectro Se usó en vez de cloruro de metileno como el solvente de la El producto dio los siguientes datos caract espectro y Espectro de El producto los siguientes datos Espectro s Espectro de La piperidina usada como un material de inicio se preparó corno sigue Una mezcla de de de etilo polvo de zinc y THF fue agitada y calentada al reflujo para iniciar la Una vez que la reacción había la temperatura de la mezcla de la reacción fue controlada por la inmersión ocasional de la mezcla en un baño de Después de 2 horas la mezcla de la reacción fue evaporada y el residuo dividido entre acetato de etilo y La fase orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y acetato de etilo De ahí se obtuvo entonces oxilato de como un aceite Espectro Una solución del material asi obtenido en THF se añadió a una suspensión agitada de hidruro de aluminio de litio en THF el cual fue enfriado en un baño de agua y hielo a Después de completar la la mezcla de la reacción fue calentada al reflujo por 2 La mezcla fue enfriada a y se añadió una solución acuosa concenytrada de de La mezcla fue filtrada y el filtrado se concentró a través de evaporación El residuo fue extractado con cloruro de metileno y el extracto fue secado sobre sulfato de magnesio y De ahi se obtuvo entonces piperidina como un Espectro El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de El tetrahidropirano usado como un material de inicio se preparó co o Usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota inmediatamente arriba de lo relativo a la conversión de lato de te en o se hizo reaccionar con bromoacetato de etilo para dar 4 acetato de Espectro el en su fue reducido para dar Espectro El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 474 y Se usó cloroformo en lugar cloruro de metileno el solvente de la El producto dio los siguientes datos carate Espectro Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 572 y La piperacina usada un material de inicio se preparó como usando un procedimiento análogo al descrito en la Solicitud de Patente Europea Una mezcla de piperacina carbonato de potasio y etanol fue agitada y calentada al reflujo por 20 La mezcla fue enfriada a temparatura ambiente y El filtrado fue evaporado y el residuo fue triturado bajo éter La mezcla resultante fue y el filtrado fue El residuo se purificó por destilación para el material de inicio como un El producto dio los siguientes datos Espectro Espectro de La forma de base libra del producto de la reacción fue tratada con una solución 6M de cloruro de hidrógeno en éte dietilo para dar la sal de dihidrocloruro que dio los siguientes datos Espectro Y Espectro de Se usó en lugar de cloruro de como el solvente de la El producto dio los siguientes datos Espectro de 543 y Se usó en lugar de cloruro de metileno como el solvente de la reacción y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de La pipe usada un material de inicio se preparó Una mezcla de carbonato de potasio y acetonitrilo se agitó y se calentó a por La mezcla fue filtrada y el filtrado fue El residuo fue purificado por cromatog de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y una solución saturada de amoníaco metanólico Ce ahi entonces se obtuvo piperacina Una mezcla de una porción material cloruro de tritilo ridina trietilamina y DMF fue agitada y calentada a por 5 La mezcla fue evaporada y el residuo fue dividido entre acetato de etilo y La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre sulfato de magnesio y para dar iperacina como una espuma Espectro y Una mezcla del material asi bromoacetonitrilo carbonato de potasio yoduro de y DMF fue agitada y calentada a por 6 La mezcla fue filtrada y el filtrado fue El residuo fue dividido entre acetato de etilo y la fase orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y El material asi obtenido fue purificado por cromatografía de columna en silice a una mezcla de de cloruro de y metanol como De ahi se obtuvo entonces una Una mezcla de piperacina una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y fue agitada a ambiente por 17 El solvente fue evaporado y la solución acuosa residual fue basificada a 11 con la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de La mezcla fue extractada con acetato de etilo y la fase orgánica fue lavada con agua y secada y El material asi obtenido fue purificado por cromatografía de columna en silice usanddo una mezcla de de cloruro de metileno y metanol como De ahi se obtuvo entonces piperacina como una goma Espectro La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 El producto dio los siguientes datos Espectro Y Espectro de La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 1 El producto dio los siguientes datos Espectro Y Espectro de La racina usada como un material de inicio se preparó como Se añadió por goteo cloruro de a una mezcla agitada de acina y cloruro de metileno lo cual fue enfriado a La mezcla de la reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó por 1 La mezcla fue dividida entre cloruro de metileno y La fase orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y acetato de etilo como De ahí se obtuvo entonces como un Espectro Espectro de Una mezcla del material asi coclihexeno óxido de paladio en catalizador de carbón y etanol fue agitada y calentada a 80 C por 4 El catalizador se removió por filtración y el solvente fue evaporado para dar un Espectro Espectro de Una mezcla del material asi carbonato de potasio y acetonitrilo fue agitada y calentada a por 4 horas y luego a por 2 El exceso de carbonato de potasio fue removido por y el filtrado fue El residuo fue purificado por a ía de columna en sílice usando mezclas polares de solventes en forma creciente de cloruro de metileno y metanol como De ahi se obtuvo entonces mesilpipe un Espectro Espectro de La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 El producto dio los siguientes datos Espectro Y Espectro de El usado como un matrial de inicio fuee preparado Se añadió acrilonitrilo a una mezcla de cloruro de y metanol y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 24 La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y metanol como De ahí se obtuvo entonces como un Espectro Espectro de El material asi obtenido fue tratado de acuerdo con los procedimientos descritos en los dos párrafos de la porción de la Nota inmediatamente arriba de lo que se relaciona con la preparación de los materiales de De se obtuvo entonces pipe un liquido Espectro Espectro de la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 542 y La usada como un material de inicio se preparó Se añadió por goteo cloruro de isobutilo a una mezcla agitada de acina trietilamina y cloruro de metileno lo que fue enfriado a La mezcla de la reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó por 1 La mezcla fue dividida entre cloruro de metileno y La fase orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por de columna en sílice usando una de de cloruro de y acetato de etilo como De ahí se obtuvo entonces como un Espect o y Espectro de El material asi obtenido fue tratado de acuerdo con los procedimientos descritos en los últimos dos párrafos de la porción de la Ilota inmediatamente arriba de lo que se relaciona con la preparación de los materiales de De se obtuvo entonces como un liquido Espectro Espectro de e Ejemplo 9 Una mezcla de homopipe idina yoduro de sodio y fue agitada y calentada a 5 La mezcla fue evaporada y el residuo fue dividido entre cloruro de y La fase orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y 5 El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y una solución saturada de amoníaco metanólico como El material obtenido fue triturado bajo éter dietilo para dar el compuesto del título corno un 10 sólido Espectro y Espectro de La usada como un material de inicio se preparó como sigue Se añadió a una mezcla agitada de me bromoetanol y cloroformo lo cual fue calentado a la mezcla fue calentada a po 10 minutos y después agitada a ambiente 2 La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en usando una mezcla de de cloruro de y acetonitrilo como De ahí se obtuvo entonces metoxiquinazolina Espectro Ejemplo Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo se hizo reaccionar la apropiada con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla A menos que se establezca de otra cada compuesto descrito en la Tabla III fue obtenido la base Tabla III Nota iletoxi hidrógeno hidrógeno hidrógeno propoxi propoxi propoxi Notas Se usó como un material de el se usó el único solvente de la reacción y la mezcla de la reacción fue calentada a 4 El producto dio los siguientes datos Espectro Y Espectro de Se usó como un material de el DMF se usó el único solvente de la reacción y la mezcla de la reacción fue calntada a por El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de La usada como un material de inicio se preparó como Una mezcla de y DMF fue calentada hasta que el material de inicio se disolvió por La solución fue enfriada a temperatura ambiente y se añadieron en su momento bromuro de yoduro de tetrabutilamonio y carbonato de cesio La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 Se añadió agua y la mezcla fue extractada con acetato de etilo Las fases orgánicas fueron lavadas con agua y con secadas sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de y metanol De ahí se obtuvo entonces iquinazolina Espectro y Espectro de 388 y Se usó acetonitrilo como el único solvente de la reacción y la mezcla de la reacción fue calentada a por 5 El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 498 y La tile usada como un material de inicio se preparó como Se añadió a una mezcla agitada de 4 tributilfosfina cloruro de metileno y THF y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 1 Se añadieron segundas porciones de tributilfos ina y de y la mezcla de la reacción fue agitada por notras 2 mezcla resultante fue evaporada y el residuo fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y acetonitrilo De ahí se obtuvo entonces corno un sólido Espectro Espectro de La mezcla de la reacción fue calentada al reflujo por 16 El producto dio los siguientes datos Espectro Espectro de La usada corno un material de inicio se preparó como Una mezcla de bromuro de carbonato de potasio y fue agitada temperatura ambiente por 16 La mezcla fue dividida entre acetato de etilo y La fase orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue triturado bajo éter dietilo y el sólido resultante fue lavado con éter dietilo y secado al De ahi se obtuvo entonces Espectro Se usó como un material de inicio y la mezcla de la reacción fue calentada al reflujo por El producto dio los siguientes datos caracterissticos Espectro Espectro de E emplo 11 Sal de dihidrocloruro de 4 quinazolina Una de ácido trifluoroacético y cloruro de me ti fue agitada a temperatura ambiente por 3 El solvente fue evaporado y el residuo fue dividido entre cloruro de rnetileno y una solución acuosa saaturada de bicarbonato de La fase orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y El material asi obtenido fue triturado bajo una solución de cloruro de hidrógeno y De ahi se obtuvo entonces el compuesto del titulo Espectro y Espectro de 472 y Ejemplo 12 4 Una mezcla de quinazolina yoduro de potasio carbonato de potasio y fue agitada a temperatura ambiente por 16 La mezcla de la reacción fue dividida entre acetato de etilo y La fase orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de y metanol como De ahí se obtuvo entonces el compuesto del título como un Espectro Y ldf Espectro de 509 y Análisis se encontró el requiere mplo 13 Sal de dihidrocloruro de Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo se hizo reaccionar quinazolina con ácido para el compuesto del Espectro y Espectro de Ejemplo 14 quinazolina Usando un procedimiento análogo al descrito en el se hizo reaccionar quinazolina con para dar el compuesto del titulo como un Espectro Espectro de 15 idinopropoxi Se añadió hexametildisilazano de sodio en a una solución de metilenodioxianilina en y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 30 Se añadió una solución de quinazolina en DMF y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 3 La mezcla de la reacción fue diluida con agua y extractada con acetato de etilo La fase orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato de magnesio y El residuo fue purificado por cromatogra de columna usando una mezcla de de cloruro y una solución saturada de amoníaco como De ahi se obtuvo entonces compuesto del titulo como un sólido Espectro y Espectro de 515 y Análisis se encontró el requiere Ejemplo 16 a Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo se hizo reaccionar con metilenodioxianilina para dar el compuesto del tittulo como un Espectro y Espectro de 530 y Análisis se encontró el requiere 17 quinazolina Una mezcla de quinazolina ácido trifluoroacético y cloruro de metileno fue agitada a temperatura ambiente por 1 El solvente fue evaporado y el residuo fue dividido entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato de La fase orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y De ahi se obtuvo entonces el compuesto del titulo Espectro Y Espectro de Ejemplo 13 quinazolina Una mezcla de formaldehído acuosa al y ácido fue agitada y calentada a por La mezcla fue basificada a con la adición de solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y extractada con acetato de La fase orgánica fue lavada con agua y con secada sobre sulfato magnesio y El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metanol y una solución saturada de amoníaco metanólico como De ahí se obtuvo entonces el compuesto del título un sólido Espectro 4 Espectro de Ejemplo 19 Sal de dihidroclo uro de quinazolina Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo se hizo reaccionar con ácido El material asi obtenido fue triturado bajo una solución 6M de cloruro de hidrógeno y éter De ahi se obtuvo entonces el compuesto del Espectro Espectro de 443 y Ejemplo 20 ilpipe a Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo se hizo reaccionar quinazolina con para dar el compuesto del titulo como un Espectro de Espectro de 430 y 21 Sal de dihidrocloruro de quinazolina Una mezcla de dihidrocloruro de quinazolina y una solución saturada de amoniaco fue agitada a temperatura ambiente por 16 La fue evaporada y el residuo fue purificado por de columna en Isolute tratado con de Sorbent Technology referencia de Catálogo usando una mezcla de de cloruro de rnetileno y como El material asi obtenido disolvió en cloruro de rnetileno y se añadió con agitación una solución de cloruro de hidrógeno en Se añadió éter dietilo y el precipitado resultante fue lavado con éter dietilo y secado al De ahi se obtuvo entonces el compuesto del titulo Espectro Y Espectro de 22 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo la apropiada fue desdoblada para dar los compuestos descritos en la Tabla A menos que se establezca de otra cada compuesto descrito en la Tabla IV se obtuvo urna sal de Tabla IV Compuesto Nota Notas El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro y OS s Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro y de El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de Ejemplo 23 Sal de quinazoli a Una mezcla de pirrolidina 2 quinazolina cloroformo y etanol fue agitada y calentada a por 7 La fue evaporada y disuelto cloruro de Se añadió una resina de isocianato de poliestireno de acuerdo con y la mezcla fue sacudida a temperatura ambiente por La resina fue removida por filtración y lavada con cloruro de El filtrado fue evaporado y el producto crudo asi obtenido fue purificado por de columna en sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de rnetileno y una solución saturada de amoníaco como El material así obtenido se disolvió en una mezcla de de cloruro de rnetileno y metanol y se añadió una solución de cloruro de hidrogeno en éter díetilo El precipitado fue aislado y secado al De ahí s obtuvo entonces el compuesto del título o y Espectro de La usada corno un material de inicio se preparó como Se añadió tosilato de a una mezcla de carbonato de potasio y y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente ito El precipitado resultante fue aislado y el filtrado se evaporó para dar una primera remesa del producto de la El precipitado fue triturado bajo una mezcla de acetato de etilo y una solución acuosa al de hidróxido de La mezcla fue filtrada y el filtrado fue lavado con agua y con secado sobre sulfato de magnesio y evaporado para dar una segunda remesa del producto de la Las remesas del producto fueron combinadas y purificadas por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de acetato de etilo y metanol como De ahi se obtuvo entonces como un sólido Espectro y Ejemplo 24 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo se hizo reaccionar quinazolina con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla ? que cada compuesto descrito en La Tabla V fue obtenido como una sal de Tabla V Compues o í Mota hidrógeno pcopoxi hidrógeno propoxi hidrógeno hidrógeno hidrógeno hidrógeno o propoxi propoxi Notas El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de El material de inicio amina fue El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de El producto los siguientes datos Espectro y Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 471 y La usada un material de inicio fue preparada a través de la reacción de metoxiquinazolina y tosilato de idilo usando un procedimiento análogo al descrito en la porción del Ejemplo 23 que se relaciona con la preparación de los materiales de El asi dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 400 y El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 495 y El producto dio los siguientes datos ca Espectro y Espectro de 499 y El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 473 y El producto los siguientes datos Espectro y Espectro de 487 y El producto dio los siguientes datos caracte Espectro y Espectro de 542 y El producto dio los siguientes datos Espectro y Espectro de 471 y Ejemplo 25 Sal de de Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo excepto en que se usó en lugar de como el solvente de la reacción y en que la mezcla de la reacción se calentó a por se hizo reaccionar quinazolina con El precipitado así obtenido se purificó por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de y una solución saturada de amoniaco metanólico El material asi obtenido fue disuelto en cloruro de metileno y se añadió una solución 6M de cloruro de hidrógeno en éter La sal de dihidrocloruro asi obtenida fue aislada y secada para dar el compuesto del titulo Espectro y Espectro de Ejemplo 26 quinazolina Se añadió por goteo azodicarboxilato de butilo a una mezcla agitada de quinazolina y cloruro de metileno La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 El precipitado resultante fue lavado con cloruro de metileno y secado al vacio para dar el compuesto del titulo Espectro y f Espectro de La usada un material de inicio se preparó como Una mezcla de ocyclic de metilo y acetona fue calentada al reflujo 2 El solvente fue removido por evaporación y el residuo fue disuelto en metanol y calentado al reflujo por 45 La mezcla fue evaporada y el residuo fue triturado bajo éter El precipitado resultante fue aislado y agitado a temperatura ambiente por 1 hora en una mezcla de éter dietilo y una solución saturada de amoniaco metanólico La mezcla fue filtrada y el filtrado fue El residuo fue purificado por cromatog de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de y metanol De ahi se obtuvo entonces acetato de etilo Espectro solución de una porción del material asi obtenido éter dietilo se añadió por goteo a una suspensión agitada de hidruro de aluminio de litio en éter dietilo lo fue enfriado a La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 1 La mezcla fue enfriada a y se añadieron por en su una solución acuosa de hidróxido de sodio y agua La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 30 minutos y después El residuo fue disuelto en cloruro de me secado sobre sulfato de magnesio y para dar Espectro Se añadió cloruro de te a una mezcla agitada de metilimidazola imidazola y cloruro de metileno que estaba enfriada a La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 4 La mezcla se vació en La capa orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y evaporada para Espectro El material asi obtenido fue disuelto en THF y la solución fue enfriada a Se añadió por goteo en 40 y la mezcla fue agitada a C por 1 La mezcla fue enfriada a y se añadió por La mezcla resultante se dejó entibiar a ratura ambiente y fue agitada por 2 Se añadió éter dietilo y la mezcla de la reacción fue vaciada en una solución acuosa saturada de cloruro de La capa orgánica fue lavada con secada sobre sulfato de magnesio y El material asi obtenido fue purificado de columna en sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y una solución saturada de amoniaco como De ahí se obtuvo entonces Espectro Una porción del material así obtenido fue disueelta en cloruro de metileno y se añadieron morfolina y ácido acético Se añadió por goteo triacetato de borohidruro de sodio y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 16 La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y una solución saturada de amoníaco corno De se obtuvo entonces Espectro 0 Una mezcla del material asi ácido clorhídrico acuoso 12N y fue agitada a temperatura ambiente por 5 La mezcla fue evaporada y el residuo fue triturado bajo El sólido resultante fue aislado y secado al El sólido fue agitado a temperatura ambiente por 1 hora en una mezcla de cloruro de metileno y una solución acuosa de amoniaco La mezcla fue filtrada y el filtrado fue El residuo fue purificado por de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y una solución saturada de amoníaco metanólico De ahí se obtuvo entonces Espectro N Ejemplo 27 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo excepto que la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 16 se hizo reaccionar la apropiada con el alcohol apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla Cuando cada reacción se la mezcla de la reacción fue evaporada y el residuo fue purificado por de columna en sílice usando mezclas polares crecientes de cloruro de metileno y una solución saturada de amoníaco como El producto obtenido después de la purificación fue disuelto en éter dietilo y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en La sal de dihidrocloruro resultante fue lavada con éter dietilo y secada al A menos que se establezca de otra cada compuesto descrito en la Tabla VI se obtuvo una sal de dihid Tabla VI Nota i hidrógeno etoxi hidrógeno etoxi hidrógeno etoxi hidrógeno hidrógeno etoxi hidrógeno etoxi hidrógeno hidrógeno hidrógeno idilmeto i hidrógeno Notas La base libre fue obtenida a partir de la y dio los siguientes Espectro y Espectro de La usada un material de inicio se preparó como Una mezcla de hidrocloruro de etilcarbodiimida hidrocloruro de diraetilamxna y cloruro de fue agitada a temperatura ambiente por 4 La mezcla se en La capa orgánica fue lavada en su momento con una solución acuosa 1N de sulfato de hidrógeno de con una solución acuosa al de bicarbonato de sodio y secada sobre sulfato de magnesio y para dar Espectro y y y Una mezcla de una porción del material asi obteniddo y ácido trifluoroacético se agitó a ambiente por 2 La mezcla fue evaporada y el residuo fue triturado éter Se añadió un ligero esceso de una solución 2M de cloruro de hidrógeno en éter dietilo y el precipitado se aisló y secó al para dar sal de hidroclo de Espectro y Una mezcla de sal de hidrocloruro de anol carbonato de potasio y acetonitrilo fue agitada y calentada al reflujo por 16 La mezcla fue filtrada y el filtrado fue El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de y una solución saturada de amoniaco metanólico De se obtuvo entonces Espectro Espectro de Se usó como un material de La sal de hidrocloruro los siguientes Espectro de La usada corno un material de inicio se obtuvo como Una de te hidrocloruro de dimetilaminopiridina y cloruro de fue agitada a temperatura ambiente por 16 La mezcla resultante se vació en agua y la capa orgánica fue lavada en su momento con una solución acuosa de sulfato de hidrógeno de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y secada sobre sulfato de magnesio y De ahi se obtuvo entonces Espectro de Una mezcla de una porción del material asi obtenido y ácido fue agitada a temperatura ambiente por 2 La mezcla fue evaporada y el residuo fue triturado bajo éter El sólido fue lavado con éter dietilo y secado al De ahí se obtuvo entonces sal de ácido trifluoroascético o y Una mezcla de una porción del material asi carbonato de potasio y acetonitrilo fue agitada y calentada al reflujo por 18 La fue enfriada a temperatura filtrada y y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y una solución saturada de amoníaco metanólico como De ahi se obtuvo entonces Espectro Espectro de Se U3Ó prolinamida como un material de La sal de dio los siguientes Espectro Y Espectro de La usada un material de inicio se preparó a través de La reacción y usando un procedimiento análogo al descrito en la Nota inmediatamente De se obtuvo entonces el material de inicio Espectro Espectro de Se usó piperidinocarbonilpi co o un material de La sal de dihidrocloruro dio los siguientes Espectro y Espectro de La rrolidina usada un material de inicio se preparó como Usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota inmediatamente se hizo reaccionar t con para dar te utoxica piperidinocarbonilpi olidina la que fue desprotegida y hec reaccionar con De ahi se obtuvo entonces el material de inicio Espectro Espectro de Se usó morfolinocarbonilpirrolidina como un material de La sal de dihidrocloruro dio los siguientes Espectro de La morfolinocarbonilpirrolidina usada como un material se preparó como procedimientos análogos a los descritos en la Mota inmediatamente se hizo reaccionar te con dar la que fue desprotegida y hecha reaccionar con De ahí se obtuvo entonces el material de inicio Espectro Espectro de Se usó irrolidína un material de La base libre fue obtenida a partir de la purificación y dio los datos Espectro Espectro de La rolidina usada como un material de inicio se como 5 Usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota inmediatamente se hizo reaccionar con para d 0 i la cual fue desprotegida y hecha reaccionar con De ahi se obtuvo entonces el material de inicio Espectro sr Espectro de Se usó rolidina como un material de La sal de dihidrocloruro dio los siguientes Espectro 0 y Espectro de La pi usada como un material de inicio se como sigue Usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota inmediatamente se hizo reaccionar con para dar te la cual fue desprotegida y hecha reaccionar con De ahi se obtuvo entonces el material de inicio Espectro Espectro de Se usó metilpi rrolidina como un material de La sal de dihidrocloruro dio los siguientes Espectro y Espectro de La un material de inicio se obtuvo como Una mezcla de carbonato de potasio y acetonitrilo fue agitada y calentada al reflujo por 18 La mezcla fue filtrada y el filtrado fue El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna en sílice usando una mezcla de de cloruro de metileno y solución saturada de amoniaco metanólico como De ahi se obtuvo entonces Espectro Espectro de Se metoximetilpirrolidina un material de La sal de dihidrocloruro dio los siguientes Espectro y Espectro de La usada un material de inicio se obtuvo como Usando un procedimiento análogo al descrito en la Nota inmediatamente se hizo reaccionar metoximetilpi rolidina con para dar Espectro La sal de dihidrocloruro los siguientes Espectro y Espectro de La sal de dihidrocloruro dio los siguientes Espectro Y Espectro de Ejemplo 29 Composiciones Lo siguiente ilustra las formas de dosificación representativas de la se definen ingrediente activo se ha denominado para uso terapéutico o profiláctico en Tableta I Compuesto X 100 Lactosa Sodio croscarmeloso Pasta de fécula de al Estearato de magnesio Tableta II Compuesto X Lactosa Sodio Fécula ai Estearato de magnesio Tableta III X Sodio Fécula de maíz al Estearato de magnesio Cápsula Compuesto X 10 Lactosa Inyección I Compuesto X Solución 1M de hidróxido de sodio ácido clorhídrico ajustar pH a Glicol de polietíleno 4Q0 Agua para la inyección al 10 Inyección II Compuesto X Fosfato de sodio BP solución de hidróxido de sodio Agua para la inyección al Inyección III a Compuesto Fosfato de sodio BP Ácido cítrico Glicol de polietileno 400 Agua la inyección al Aerosol I Compuesto X Trioleato de T Aerosol II mg ml Compuesto X Trioleato de sorbitano Triclorofluorometano Diclorotetra Aerosol III Compuesto X Trioleato de sorbitano Triclorofluorometano Diclorodifluorometano trafluoroetano IV Compuesto X Leci tina de Diclorotetrafluoroetano Ungüento mi Compuesto X 40 Etanol 300 µ? Agua 300 µ? 50 µ? Glicol de propileno a 1 mi Mota Las formulaciones de arriba pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica Las tabletas pueden ser cubiertas con capa entérica por medios por ejemplo para proveer una cubierta de ftalato acetato de Las formulaciones en aerosol pueden ser usadas en conjunto con los dispensadores de aerosol con y los agentes en suspensión trioleato de sorbí y lecitina de soya pueden ser reemplazados un agente en suspensión alternativo tal el monooleato de sesquioleato de polisorbato de o ácido insufficientOCRQuality

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un derivado de quinazolina de la Fórmula I I donde es 2 ó cada grupo que puede ser el mismo o selecciona entre alcanosulfonilamino y o de un gruoo cié la donde X1 un vinculo directo o se selecciona entre Y donde R4 es hidrógeno o y es ociclilo o o es y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilena dentro de un sustituyente están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado de Y C C donde hidrógeno o alquilo cuando el grupo insertado es Rs también puede ser y donde cualquier grupo HC dentro de un sustituyente R1 opcionalmente soporta en la posición terminal un sustituyente seleccionado entre alquilo y alquilo o de un grupo de la donde es un enlace o se selecciona entre CO y donde es hidrógeno o y es hete o y donde cualquier grupo o dentro de un sustituyente soporta en cada grupo o CH3 mencionado uno o más halógenos o de alquilo o un sustituyente seleccionado entre alcanosulfonilamino y o de un grupo de la donde un enlace directo o se selecciona entre Y donde R7 es hidrógeno o y es heterociclilo o y donde cualquier grupo heteroaril o dentro de un en soporta 2 ó 3 que pueden ser el mismo o seleccionados de alcoxi alqueniloxi alquiniloxi alcanosulfonilamino y o de un grupo de la donde X4 es un enlace directo o se selecciona entre 0 y donde R9 es hidrógeno o y es alcoxi alquilo o o de un grupo de la t donde Xs es un enlace directo o se selecciona entre y donde hidrógeno o y es he te rociclilo o que soporta 2 que pueden ser el o seleccionados de alquinilo y alcoxi y donde cualquier grupo hete con un su3tituyente R1 opcionalmente soporta 1 ó 2 sustituyentes oxo o es hidrógeno o es 2 ó y es t alcoxi alquilsul alqui alcanosulfonilamino y o de un grupo de la donde es un enlace directo o se selecciona entre 0 y donde es hidrógeno o y es alquilo o o de un grupo de la donde X7 es un enlace directo o se selecciona entre Y C donde R13 es hidrógeno o y Q5 es a o que opcionalmente soporta 2 que pueden ser el mismo o seleccionados de alquinilo y y cualquier grupo ociclilo en el que opcionalmente soporta 1 ó 2 susti tuyentes o o una sal farmacéuticamente aceptable de los Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación o una sal farmacéuticamnte aceptable del donde cada uno de n y R3 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación s 1 6 y cada grupo que puede ser el mismo o se selecciona entre alquinoilamino y o de un grupo de la donde X1 un enlace directo o se selecciona entre y donde R4 es hidrógeno o y es o y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilena dentro de un sustituyente están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado entre y C C donde Rs es hidrógeno o alquilo cuando el grupo insertado es R5 también puede ser y en donde cualquier grupo ó HC dentro de un sustituyente opcionalmente soporta en la posición terminal o HC un sustituyante seleccionado entre alquilo y alquilo o de entre un grupo de la donde X2 es un enlace directo o es CO o donde R6 es hidrógeno o y es hete rociclilo o y donde cualquier grupo o dentro de un sustituyente soporta en cada uno de los mencionados grupos o CH3 un elegido entre alco i alcanoilamino y o de un grupo de la donde un enlace directo o se elige de entre y donde R7 es hidrógeno o y es hete ociclilo o y donde cualquier grupo heteroaril o hete rociclilo dentro de un sustituyente en opcionalmente soporta 2 ó 3 que pueden ser el mismo o seleccionados entre y u opcionalmente soporta 1 sustituyente seleccionado de un grupo de la donde es un enlace directo o se elige entre 0 y donde es hidrógeno o y alquilo o alco y de un grupo de la donde Xs es un enlace directo o se elige entre y donde hidrogeno o y es hete cocíclilo o alquilo que opcionalmente soporta 1 ó 2 que pueden ser el mismo o seleccionados entre alquilo y y donde cualquier grupo dentro de un sustituyente en opcionalmente soporta 2 sustituyentes Un derivado de quinazolina de la Fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación o una sal farmacéuticamente aceptable del donde cada n y tiene cualquiera de los definidos en la reivindicación es 2 y cada grupo que pueden ser el mismo o se ubica en las posiciones y se selecciona entre pi pi pi pipe opoxi 4 ó ilp y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilona dentro de un sustituyente están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado entre y C y donde cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente soporta en cada uno de dichos grupos o un sustituyente elegido entre piridiloxi y y donde cualquier grupo piridilo o hete rociclilo dentro de un sustituyente en opcionalmente soporta ó 3 que pueden ser el mismo o seleccionados entre y y un grupo pi u dentro de un sustituyente es opcionalmente con ti láminos ridinoeti ó sustituyentes de los cuales los últimos 3 soportan 1 ó 2 que pueden ser el mismo o seleccionados entre metilo y raetüxi y donde cualquier grupo dentro de un en opcionalrnente soporta 6 2 sustituyentes Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la Reivindicación o una sal farmacéuticamente aceptable del donde cada uno de n y tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación y R2 es Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación o una sal farmacéuticamente aceptable del donde cada uno de y R2 tiene cualquiera de los significados definidos en la n es 1 ó 2 y los grupos que pueden ser el mismo o se ubican en las posiciones del grupo 2 y se seleccionan entre alquinilo y Un derivado de de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación o una sal armacéuticamente aceptable del donde cada uno de y R2 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación y n es Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación m es 1 ó 2 y cada grupo que puede ser el mismo o se localiza en las posiciones y se elige entre di pipe idinoetoxi pipe Í y y donde los atoraos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilena dentro de un sustituyente están opcionalmente separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo elegido entre Y C y donde cualquier grupo o dentro de un sustituyente opcionalmente soporta en cada uno de dichos grupos o un sustituyente seleccionado entre die ti y y donde cualquier grupo hete o rociclilo dentro de un sustituyente en opcionalmente soporta 1 ó 2 que pueden ser el mismo o seleccionados entre y y un grupo pipe u homopipe dentro de un sustituyente opcionalmente con pipe idino o de los cuales los últimos 8 opcionalmente soportan 1 ó 2 que pueden ser el mismo o seleccionados entre metilo y y donde cualquier grupo dentro de un R1 opcionalmente soporta 1 2 oxo es n es 0 ó 1 y el grupo si está se ubica en la posición 5 6 del grupo enilo y es seleccionado entre metoxi y o una adición de sal ácida farmacéuticamente aceptable de los Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación m es 2 y cada grupo que pueden ser el mismo o se ubica en las posiciones y se selecciona entre 1 2 p pi folinobutoxi pipe pipe 4 ó y donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilena dentro de un sustítuyente están separados por la inserción dentro de la cadena de un grupo seleccionado entre y C y donde cualquier grupo CH2 o dentro de un sustítuyente R1 opcionalmente soporta en uno de dichos grupos o un sustituyente elegido entre aceto y ridiloni y donde cualquier grupo piridilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en opcionalmente soporta ó 3 que pueden ser el mismo o seleccionados entre y y un grupo u dentro un sustituyente es opcionalmente con pi ó sustituyentes de los cuales los últimos 8 opcionalmente soportan 1 ó 2 que el mismo o seleccionados entre metilo y m y donde cualquier grupo dentro de un su uyente en soporta 1 6 2 sustituyentes es n es 0 ó 1 y el grupo si está se localiza en la posición 6 del grupo nilo y se elige 0 entre bromo y o la adición de una sal ácida aceptable de los Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5 es 2 y el grupo localiza en la posición 6 y se selecciona entre y y el segundo grupo se localiza en la posición 7 y se elige entre dime 0 di tilaminoproposi 4 5 pi r 2 rfo1i 3 2 ridinop opo 4 pi?e lpipe pipe meti lpipe ridi pipe 4 rne tilpipe il 4 4 y y donde cualquier grupo dentro del segundo grupo que está enlazado a dos átomos de opcionalmente soporta grupo o en dicho grupo y donde cualquier grupo dentro del segundo grupo opcionalmente soporta 1 ó 2 es ? n es 0 o n es 1 y el grupo se ubica en la posición 5 ó ó del grupo 2 y seleccionado entre metoxi y eto la adición de una sal ácida aceptable de los Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 0 m es 2 y el primer grupo es un grupo y el segundo grupo se localiza en la posición 7 y es seleccionado entre opoxi 4 obu o 5 diisopropilaminopropoxi 0 4 butoxi 1 ip 4 pi rro1idi lpi 5 pi 4 2 4 e tilpipe i i lpipe rid 4 4 f tilpipe ci e rne ti lp r 4 y 4 y o del que este enlazado a dos de carbono soporta un grupo en dicho grupo y donde cualquier grupo heteroaril dentro del segundo grupo soporta 1 ó 2 seleccionados entre y y cualquier grupo lo dentro del segundo grupo opcionalmente soporta 1 ó 2 elegidos entre metilo y y n es ü ó n es 1 y el grupo R3 se ubica en la posición 6 del grupo y se selecciona entre cloro y o la adición de una sal acida aceptable de los Un derivado de de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación m es 2 y el primer grupo es un grupo y el segundo grupo se ubica en la posición 7 y es seleccionado entre ?ipe pipe pipe metilpipe tilpipe i e ridiloxi idilmetoxi y es y n es 0 ó n es 1 y el grupo R3 se ubica en la posición 6 del grupo nilo y selecciona entre cloro y o la adición de una sal acida farmacéuticamente aceptable los Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la m es 2 y el primer grupo es un y el segundo grupo se localiza en la posición 7 y se elige entre ropoxi 3 op 3 ropo ipe propo propoxi y eto y donde cualquier grupo dentro del segundo grupo que esté enlazado a dos de hi upo es y n o la adición de una sal aceptable de ios Un derivado de quinazolina de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación seleccionado 4 1enodioxi 7 p 2 4 4 pi 4 qui 3 3 y o la adición de una sal armacéuticamente aceptable los para la n de un derivado de quinazolina de la Formula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del de acuerdo con la reivindicación que La reacción de una quinazolina de la Fórmula II donde L es un grupo desplazatale y y tienen cualquiera de los significados en la r e cepto que cualquier grupo funcional es resulta con una anilina de la Fórmula III tienen cualquiera de los significados en excepto que cualquier grupo funcional es protegido si y donde después cualquier grupo de protección que esté presente es removido por medios p la p compue la I en los que al menos un grupo es un grupo de la Fórmula donde es un cicloalqui alquilo o alquilo o un grupo alquilo sustituido y X1 es un átomo de el enlace de una de la Formula V donde n y tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación excepto que cualquier funcional es protegido es con un alcohol apropiado en el que cualquier grupo funcional es protegido si es donde después cualquier grupo de protección que esté presente es removido por medios con e p la de aqu de Fórmula I en los que es un rupo alcoxi con la reacción de un compuesto de la I en el con con un compuesto heterociclilo o una amina Para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I donde es un grupo el desdoblamiento de un derivado de de la Fórmula I donde es un grupo o para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en los que un grupo contiene un grupo arrimo primario o el desdoblamiento del compuesto correspondiente de la Fórmula I en el que el grupo contiene un grupo primario o secundario para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en los que un grupo contiene un grupo alcoxi o alcoxi sustituido o un o lquilamino la alquilación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en el que el grupo contiene un grupo o un grupo amino primario y secundario corno el para la producción de aquellos compuestos de la Fórmula I en que es un grupo la reacción de un compuesto de la Fórmula I en el que el grupo contiene un grupo alcoxi sustituido con epoxi con un compuesto hete rociclilo o una o pata la producción de aquellos de la Fórmula I en los que un grupo contiene un grupo desdoblamiento del compuesto correspondiente de la Fórmula I en el que el grupo contiene un grupo hidroxi y cuando se requiere una sal armacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula esta puede 0 obtenerse usando un procedimiento Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula o un aceptable de la como se definió en la reivindicación 1 en asociación con un diluyante o portador 5 acept Un derivado de quinazolina de la Fórmula una sal farmacéuticamente aceptable del corno se definió en la reivindicación 1 para usarse en u método tratamiento del cuerpo humano o animal a través de 0 El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula o d una sal aceptable del como se definió en la reivindicación I en la manufactura de un para ser usado corno un agente antiinvasivo en la contención el tratamiento de la enfermedad de tumor 5 La invención concierne a los derivados de de la I donde cada uno de y tienen cualquiera de los significados definidos en la los procesos para su composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la de un medicamento para ser usado como un agente antiinvasivo en la contención o el tratamiento de la rmedad de tumor insufficientOCRQuality