CN1391562A - 用作药物的喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其盐、酯、酰胺或前药在制备用于抑制aurora 2激酶的药物中的应用；其中X为O，或S，S(O)或S(O)2，NH或NR12，其中R12为氢或C1－6烷基，R5选自NHC(O)OR9、NHC(O)R9、NHS(O)2R9、C(O)R9、C(O)OR9、S(O)R9、S(O)OR9、S(O)2OR9、C(O)NR10R11、S(O)NR10R11、S(O)ONR10R11，其中R9、R10或R11为各种特定有机基团；R6为氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基；R7和R8为各种特定有机基团，R1、R2、R3、R4独立选自卤素、氰基、硝基、C1－3烷基硫烷基、－N(OH)R13－(其中R7为氢，或C1－3烷基)、或R15X1－(其中X1代表直接键，－O－，－CH2－，－OCO－，羰基，－S－，－SO－，－SO2－，－NR16CO－，－CONR16－，－SO2NR16，－NR17SO2－或－NR18－(其中R16，R17和R18各自独立代表氢，C1－3烷基或C1－3烷氧基C2－3烷基)，并且R9为氢，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的烷氧基。

Description

用作药物的喹唑啉衍生物
本发明涉及一些可用于治疗某些疾病(特别是增殖性疾病(proliferative disease)如癌症)以及用于制备治疗增殖性疾病用药物的喹唑啉衍生物、新的喹唑啉化合物及其制备方法、以及含有它们作为活性成分的药物组合物。
癌症(以及其他增殖过多性疾病(hyperproliferativedisease))的特点是细胞不受控制地增殖。这种细胞增殖正常调节的丧失通常是由于控制细胞周期进展的细胞途径的基因受损而致。
在真核生物中，细胞周期主要受蛋白质磷酸化的顺序级联反应控制。现已鉴定出一些在这种级联反应中起重要作用的蛋白激酶家族。多种这些激酶在人肿瘤细胞中的活性与在正常组织中相比是增高的。这种情况可能是由蛋白表达水平的增高(例如基因扩增导致的增高)或者根据辅激活蛋白或抑制性蛋白的表达变化而引起的。
在这些细胞周期调节蛋白中，最早被鉴定出并且研究也最为广泛的是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)。特异性CDKs在特定时期的活性对于细胞周期的启动和协调过程是必需的。例如，CDK4蛋白通过磷酸化成视网膜细胞瘤基因产物pRb似乎能控制进入细胞周期(G0-G1-S转变)，从而促进pRb释放转录因子E2F，后者随后增加进入S期所必需的基因转录。CDK4的催化活性通过与配对蛋白细胞周期蛋白D结合而被激活。最早论证癌症与细胞周期之间直接连接关系的实验之一就是观察到在多种人肿瘤中细胞周期蛋白D1基因被扩增，而且细胞周期D蛋白水平增加(因此CDK4的活性增高)(Reviewed in Sherr，1996，Science 274：1672-1677；Pines，1995，Seminars in CancerBiology 6：63-72)。其他研究(Loda等，1997，Nature Medicine 3(2)：231-234；Gemma等，1996，International Journal of Cancer 68(5)：605-11；Elledge等，1996，Trends in Cell Biology 6：388-392)已经证明CDK功能的负性调控因子在人肿瘤中通常被下调或者消除，从而再次导致这些激酶不适当激活。
最近已经鉴定出一些结构不同于CDK家族的蛋白激酶，它们在细胞周期的调控中起重要作用，而且在癌发生过程中也似乎是重要的。这些激酶包括最近鉴定的果蝇aurora和啤酒糖酵母Ip11蛋白的人类同源物。在氨基酸序列水平上具有高同源性的果蝇aurora和啤酒糖酵母(S.cerevisiae)Ip11编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。已知aurora和Ip11都涉及通过有丝分裂、中心体作用、有丝分裂纺锤体的形成和适当染色体分离到子代细胞内控制始于细胞周期G2期进行的转变。这些基因的两种人类同源物(称为aurora1和aurora2)编码细胞周期调节蛋白激酶。它们在G2/M界面处(aurora 2)和其有丝分裂中(aurora1)显示出表达峰和激酶活性。一些观察结果暗示人体aurora蛋白，特别是aurora 2与癌症有关。aurora 2基因定位于染色体20q13，即通常在包括乳腺和结肠肿瘤在内的人肿瘤中扩增的区域。由于在大于50％的原发性人结肠直肠癌中存在aurora 2 DNA扩增和aurora 2 mRNA超表达，因此aurora 2可能是此区域的主要靶基因。在这些肿瘤中，aurora 2蛋白水平与相邻正常组织相比显著升高。另外，用人类aurora 2转染啮齿动物成纤维细胞导致能带来在软琼脂中生长和在裸鼠中形成肿瘤的能力的转化(Bischoff等，1998，The EMBOJournal.17(11)：3052-3065)。其他工作(Zhou等，1998，NatureGenetics.20(2)：189-93)已经表明人为过度表达aurora2能够导致中心体数量增多和非整倍性的增加。
重要的是，人们还已经证明通过反义寡核苷酸处理人肿瘤细胞系消除aurora 2表达与功能(WO 97/22702和WO 99/37788)，可以导致细胞周期停滞在细胞周期的G2期，并且在这些肿瘤细胞系中产生抗增殖作用。这表明抑制aurora 2的功能将会产生抗增殖作用，从而可以用于治疗人类肿瘤以及其他增殖过多性疾病。
迄今已经有多种喹唑啉衍生物被建议用于抑制各种不同的激酶。例如，WO 96/09294，WO 96/33981和EP 0837063描述了某些喹唑啉化合物作为受体酪氨酸激酶抑制剂的用途，它们可用于治疗增殖性疾病。
本申请人已经发现一系列能够抑制aurora 2激酶作用的化合物，因而它们可用于治疗增殖性疾病如癌症，特别是其中已知aurora 2激酶呈活性的这些疾病如结肠直肠癌或乳腺癌。
本发明提供了式(I)化合物或其盐、酯、酰胺或前药在制备用于抑制aurora 2激酶的药物中的应用：
Figure A0081601100261
其中
X为O，或S，S(O)或S(O)2，NH或NR12，其中的R12为氢或C1-6烷基；
R5选自基团NHC(O)OR9，NHC(O)R9，NHS(O)2R9，C(O)R9，C(O)OR9，S(O)R9，S(O)OR9，S(O)2OR9，C(O)NR10R11，S(O)NR10R11，S(O)ONR10R11，其中R9，R10或R11独立选自氢，任选取代的烃基和任选取代的杂环基，另外R10和R11还可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的且其中任选进一步含有杂原子的杂环；
R6为氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基；
R7和R8独立选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-4链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫烷基(alkylsulphanyl)，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，并且该饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代(oxo)、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基，以及
R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，C1-3烷硫基，-N(OH)R13-(其中R13为氢，或C1-3烷基)，或R15X1-(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR16CO-，-CONR16-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或-NR18-(其中R16，R17和R18各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R15选自氢，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的烷氧基。
特别是，这样的药物可用于治疗增殖性疾病如癌症，特别是其中aurora 2被正调节的癌症，例如结肠癌或乳腺癌。
在本说明书中，单独使用或者作为后缀使用的术语“烷基”包括直链、支链结构。除另有说明外，这些基团可以含有多至10个碳原子，优选多至6个碳原子，且更优选多至4个碳原子。类似地，术语“链烯基”和“炔基”则指含有例如2-10个碳原子，优选2-6个碳原子的直链或支链不饱和结构。环状基团如环烷基、环烯基和环炔基的性质是相似的，而且至少具有3个碳原子。正如本领域技术人员所能理解的那样，象“烷氧基”之类的术语包含烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。芳基包括芳香性碳环基如苯基和萘基。术语“杂环基”包括芳香性或非芳香性环，例如含有4-20个，适宜的为5-8个环原子，其中至少一个环原子为杂原子，如氧、硫或氮。此类基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。非芳香性杂环基的实例包括吗啉代、哌啶子基、氮杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡啶基。在二环情形下，这些基团可以包括芳香性和非芳香性部分。
“杂芳基”是指上文所述的具有芳香特性的那些基团。术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基基团，如苄基。
本说明书中使用的其它术语包括“烃基”，它是指包含碳和氢原子的任何结构。该基团可以是饱和或不饱和的。例如，这些基团可以为烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，或它们的组合。
这样的组合的实例为被芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基取代的烷基、链烯基或炔基，或者为被烷基、链烯基、炔基或烷氧基取代的芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基，但还可以预见其它实例。
烃基尤为包括烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基。
术语“官能团”是指活性取代基，如硝基、氰基、卤素，氧代，＝CR78R79，C(O)xR77，OR77，S(O)yR77，NR78R79，C(O)NR78R79，OC(O)NR78R79，＝NOR77，-NR77C(O)xR78，-NR77CONR78R79，-N＝CR78R79，S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中R77，R78和R79独立选自氢，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的烷氧基，或者R78和R79一起形成任选取代的环，该环任选含有其它杂原子，如氧、氮、S、S(O)或S(O)2，其中x为整数1或2，y为0或整数1-3。
对于烃基、杂环基或烷氧基基团R77、R78和R79以及R78和R79形成的环而言，适宜的任选取代基包括卤素，全卤代烷基如三氟甲基，巯基，硫代烷基(thioalkyl)，羟基，羧基，烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，环烷基，环烯基，环炔基，链烯氧基，炔氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基(其中的芳基基团可被卤素、硝基、或羟基取代)，氰基，硝基，氨基，单-或二-烷基氨基，肟基或S(O)yR90，其中y如上定义，且R90为烃基如烷基。
烃基、杂环基或烷氧基基团R77，R78和R79的任选取代基尤其包括卤素，全卤代烷基如三氟甲基，巯基，羟基，羧基，烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，链烯氧基，炔氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基(其中的芳基基团可被卤素、硝基、或羟基取代)，氰基，硝基，氨基，单-或二-烷基氨基，肟基或S(O)yR90，其中y如上定义，且R90为烃基如烷基。
一些式(I)化合物可能包含手性中心，因此本发明包括其所有对映体以及它们的混合物(包括外消旋混合物在内)的应用。
特别是，R15为氢或任选被一个或多个选自上述官能团的基团取代的烷基，或为链烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基、环烯基或环炔基，它们中的任一个都可以被上述官能团取代，并且其中的任何芳基、杂环基、环烷基、环烯基、环炔基还可以任选地被烃基如烷基、链烯基或炔基取代。
例如，R15选自下列22组基团之一：
1)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
2)-RaX2C(O)R19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，或任选被官能团取代的烷基)；
3)-RbX3R24(其中X3代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR25C(O)s-，-C(O)NR26，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基，且s为1或2)，并且R24代表氢，烃基(如上定义)或饱和杂环基，其中所述烃基或杂环基可任选地被一个或多个官能团取代，并且杂环基另外还可以被烃基取代；
4)-RcX4Rc′X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR31C(O)s-，-C(O)xNR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢或任选被官能团取代的烷基，且s为1或2)，并且R30代表氢，或任选被官能团取代的烷基；
5)R36，其中R36为C3-6环烷基或饱和杂环(经碳或氮连接)，该环烷基或杂环基可以被一个或多个官能团取代或者被可任选被一个或多个官能团取代的烃基或杂环基取代；
6)-RdR36(其中R36如上定义)；
7)-ReR36(其中R36如上定义)；
8)-RfR36(其中R36如上定义)；
9)R37(其中R37代表吡啶酮基，芳基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、芳基或芳族杂环基可以被一个或多个官能团取代或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；
10)-RgR37(其中R37如上定义)；
11)-RhR37(其中R37如上定义)；
12)-RiR37(其中R37如上定义)；
13)-RjX6R37(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR42C(O)-，-C(O)NR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R37如上定义)；
14)-RkX7R37(其中X7代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR47C(O)-，-C(O)NR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R37如上定义)；
15)-RmX8R37(其中X8代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR52C(O)-，-C(O)NR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R37如上定义)；
16)-RnX9Rn′R37(其中X9代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R37如上定义)；
17)-RpX9-Rp′R36(其中X9和R36如上定义)；
18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
20)-RtX9Rt′R36(其中X9和R36如上定义)；
21)-RuX9Ru′R36(其中X9和R36如上定义)；和
22)-RvR62(Rv′)q(X9)rR63(其中X9如上定义，q为0或1，r为0或1，R62为C1-3亚烷基或选自二价环烷基或杂环基的环状基团，其中所述C1-3亚烷基可以被一个或多个官能团取代，而所述环状基团则可以被一个或多个官能团取代，或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；并且R63为氢，C1-3烷基，或选自环烷基或杂环基的环状基团，其中所述C1-3烷基可以被一个或多个官能团取代，而所述环状基团则可以被一个或多个官能团取代，或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；
以及其中的Ra，Rb，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rp′，Rt′，Ru′，Rv和Rv′独立选自任选被一个或多个官能团取代的C1-8亚烷基，
Re，Rh，Rk和Rt独立选自任选被一个或多个官能团取代的C2-8亚烯基，和
Rf，Ri，Rm和Ru独立选自任选被一个或多个官能团取代的C2-8亚炔基。
对于R15来讲，下列22组基团的特别实例为：
1)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、环氧乙烷基、氟、氯、溴和氨基的基团所取代(包括C1-3烷基和三氟甲基)；
2)-RaX2C(O)R19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，C1-5烷基，羟基C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)-RbX3R24(其中X3代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR25C(O)s-，-NR25C(O)NR26-，-C(O)NR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立地代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，以及s为1或2)，并且R24代表氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，或选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基的环状基团，其中所述C1-6烷基可以带有1、2或3个选自氧代、羟基、卤素、环丙基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基(alkylthio)、C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(Rb′)gD(其中f为0或1，g为0或1，环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1- 4烷基的取代基))；
4)-RcX4Rc′X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31C(O)s-，-C(O)xNR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且s为1或2)，并且R30代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；
5)R36(其中R36为4-6元的环烷基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的饱和杂环(经碳或氮连接)，并且所述环烷基或杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、环丙基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、酰氨基(carboxamido)、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、-C(O)NR38R39、-NR40C(O)R41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
6)-RdR36(其中R36如上定义)；
7)-ReR36(其中R36如上定义)；
8)-RfR36(其中R36如上定义)；
9)R37(其中R37代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以带有多至5个选自如下的取代基：羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、氧代、氰基C1-4烷基、环丙基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、羧基、酰氨基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR38R39、-NR40C(O)R41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
10)-RgR37(其中R37如上定义)；
11)-RhR37(其中R37如上定义)；
12)-RiR37(其中R37如上定义)；
13)-RjX6R37(其中X6代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR42C(O)-，-C(O)NR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
14)-RkX7R37(其中X7代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47C(O)-，-C(O)NR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
15)-RmX8R37(其中X8代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52C(O)-，-C(O)NR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
16)-RnX9Rn′R37(其中X9代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
17)-RpX9-Rp′R36(其中X9和R36如上定义)；
18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自如下的基团所取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、羧基(且尤其是其烷基酯)、N，N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自如下的基团所取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)-RtX9Rt′R36(其中X9和R36如上定义)；
21)-RuX9Ru′R36(其中X9和R36如上定义)；和
22)-RvR62(Rv′)q(X9)rR63(其中X9如上定义，q为0或1，r为0或1，R62为C1-3亚烷基或选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基的环状基团，其中所述C1-3亚烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；并且R63为氢，C1-3烷基，或选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和或不饱和杂环基的环状基团，其中所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷氧基的取代基，且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有1个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
以及，其中的Ra，Rb，Rb′，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rp′，Rt′，Ru′，Rv和Rv′独立选自C1-8亚烷基，该C1-8亚烷基任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代，
Re，Rh，Rk和Rt独立选自C2-8亚烯基，该C2-8亚烯基任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代，另外Rt还可以为价键；和
Rf，Ri，Rm和Ru独立选自C2-5亚炔基，该C2-5亚炔基任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代。
特别是R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR13R14(其中R13和R14可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或-X1R15(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR16CO-，-CONR16-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或-NR18-(其中R16，R17和R18各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R15选自下列基团之一：
1’)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团所取代；
2’)-C1-5烷基X2COR19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3’)C1-5烷基X3R24(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OCO-，-NR25CO-，-CONR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R24代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31CO-，-CONR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R30代表氢或C1-3烷基)；
5’)R36(其中R36为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮连接)，并且该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6’)C1-5烷基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
7’)C2-5链烯基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
8’)C2-5炔基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
9’)R37(其中R37代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有至多5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR38R39和-NR40COR41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10’)C1-5烷基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
11’)C2-5链烯基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
12’)C2-5炔基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
13’)C1-5烷基X6R37(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR42CO-，-CONR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
14’)C2-5链烯基X7R37(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47CO-，-CONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上面(9’)中定义)；
15’)C2-5炔基X8R37(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52CO-，-CONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R37(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57CO-，-CONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；和
17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R36(其中X9和R36如上面(5’)中定义)。
优选R1为氢。适宜的R4为氢或小型取代基如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基如甲氧基。
优选R1和R4都为氢。
在优选实施方案中，基团R2或R3至少一个(优选R3)包括含有至少3个(优选至少4个)任选取代的碳原子或杂原子如氧、氮或硫的链。最优选的是，所述链被有助于溶解的极性基团所取代。
适宜的R3为基团X1R15。
在这种情形下优选X1为氧，R15包括直接与X1相邻的亚甲基。当存在桥连亚烷基、亚烯基或亚炔基基团Ra，Rb，Rb′，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rt′，Ru′，Rv，Rv′，Re，Rh，Rk，Rt，Rf，Ri，Rm和Ru时，优选至少一个这种基团包含取代基，特别是羟基取代基。
R15特别选自上面式(1)，(3)，(6)，(10)或(22)的基团，且优选选自上面的(1)或(10)组基团。特别的基团R15为上面(1)组中的基团，尤其是烷基如甲基或卤代烷基，或者为上面(10)组中的基团。在一个适当实施方案中，R2或R3至少一个为基团OC1-5烷基R36，且R36为杂环如N-连接吗啉环，例如3-吗啉代丙氧基。
R3的其它优选基团为上面式(3)的基团，特别是其中X3为NR29的那些基团。
适宜的R2选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR13R14(其中R13和R14可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)、或基团-X1R15。对于R2而言，-X1R15的优选实例包括上面R3所列的那些。
R2和R3的其它实例包括甲氧基或3，3，3-三氟乙氧基。
优选X为NH或O，且最优选NH。
R6的特别实例包括H或杂环基如n-吗啉代。但优选R6为氢。
在特别的实施方案中，R5为基团NHC(O)R9或NHS(O)2R9，其中R9如上定义。
在另一可供选择的实施方案中，R5为基团C(O)R9，C(O)OR9，S(O)R9，S(O)OR9，S(O)2OR9，C(O)NR10R11，S(O)NR10R11或S(O)ONR10R11，其中R9，R10或R11如上定义。
R9，R10或R11的特别实例包括：
任选被一个或多个官能团取代的芳基；
任选被一个或多个官能团取代的C3-6环烷基；
任选被一个或多个官能团取代的芳烷基，并且其中的芳基部分可进一步包括一个或多个烷基取代基；
任选被一个或多个官能团、烷基、链烯基或炔基取代的杂环基；
任选被官能团或环烷基或杂环基取代的烷基，其中的环烷基或杂环基本身可任选被一个或多个官能团或烷基取代；
任选被官能团或芳基或杂环基取代的链烯基，其中的芳基或杂环基可任选地被一个或多个官能团或烷基取代；和
任选被官能团或芳基或杂环基取代的炔基，其中的芳基或杂环基可任选地被一个或多个官能团或烷基取代。
任选取代的芳基基团R9，R10或R11的特别实例包括任选被多至5个选自以下的基团取代的苯基：硝基、卤素、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氧基、乙酰氨基、羟基、氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基、芳烷基或芳烷氧基，其中这些取代基中的芳环本身还可以被例如卤素、硝基或C1-4烷基取代。
合适的任选取代的C3-6环烷基基团R9，R10和R11包括任选取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们中的任何一个都可任选地被例如下述取代基取代：硝基、卤素、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氧基、乙酰氨基、羟基、氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基、芳烷基、芳烷氧基，或芳基，其中这些取代基中的芳环本身还可以被例如卤素、硝基或C1-4烷基取代。
合适的任选取代的芳烷基基团R9，R10和R11包括任选取代的苄基、苯乙基或苯丙基，其中的苯环任选被例如多至5个选自如下的基团取代：硝基、卤素、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氧基、乙酰氨基、羟基、氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基、芳烷基或芳烷氧基，其中这些取代基中的芳环本身还可以被例如卤素、羧基、三氟甲基、硝基或C1-4烷基取代，特别是被硝基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基或羧基取代。
合适的任选取代的杂环基基团R9，R10和R11包括吡啶基、吡嗪、嘧啶基、吡咯烷子基、呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基、吗啉代、噻二唑、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、亚甲二氧基苄基、噻吩、苯并噻吩，所有这些基团都可任选地被例如一个或多个选自以下的基团取代：硝基、卤素、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氧基、乙酰氨基、羟基、氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基、芳烷基或芳烷氧基，其中这些取代基中的芳基环本身还可以被例如卤素、羧基，三氟甲基，硝基或C1-4烷基取代；特别是被C1-4烷基、卤素或硝基取代。
烷基基团R9，R10和R11的适当的任选取代基包括氨基，单-或二-C1-4烷基氨基，羟基，C1-4烷氧基，杂环基(如噻吩，四氢噻吩-1，1-二氧化物，吡咯烷子基，吗啉代，呋喃基或四氢呋喃基)C1-4烷氧基，乙酰氨基，芳氧基如苯氧基，C1-4烷硫基，芳基环本身可以被例如卤素、羧基、三氟甲基、硝基取代的芳酰基如苯甲酰基，羧基，三氟甲基，环烷基(如环己基)或环烯基(如环己烯基)。
链烯基或炔基基团R9，R10和R11的适当的任选取代基包括硝基、卤素、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、乙酰氧基、乙酰氨基、羟基、氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基、芳烷基或芳烷氧基，其中这些取代基中的芳基环本身还可以被例如卤素、羧基、三氟甲基、硝基或C1-4烷基取代。特别是这些基团被芳基如苯基所取代，其中的芳基环本身还可以被例如卤素、硝基、羧基、三氟甲基取代。
R7和R8宜独立选自氢，卤素，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，氰基，三氟甲基，或苯基。
优选R7和R8都为氢。
优选X为NH或O，且最优选为NH。
在特别的实施方案中，本发明提供了式(II)化合物或其盐、酯、酰胺或前药在制备用于抑制aurora 2激酶的药物方面的用途：
Figure A0081601100391
其中X，R1，R2，R3，R4，R6，R7和R8如式(I)中定义；
Z为C(O)或S(O)2，和
R64为任选取代的烃基或任选取代的杂环基。
特别是本发明提供了式(IIC)化合物或其盐、酯或酰胺在制备用于抑制aurora 2激酶的药物方面的用途：
Figure A0081601100401
其中X为O，或S，S(O)或S(O)2，或NR8，其中的R8为氢或C1-6烷基；
Z为C(O)或S(O)2，
R64为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；
R7和R8独立选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-4链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫烷基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，其中所述饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基，以及
R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR13R14(其中R13和R14可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或-X1R15(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR16CO-，-CONR16-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或-NR18-(其中R16，R17和R18各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R15选自下列基团之一：
1’)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团所取代；
2’)C1-5烷基X2COR19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3’)C1-5烷基X3R24(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OCO-，-NR25CO-，-CONR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R24代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31CO-，-CONR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R30代表氢或C1-3烷基)；
5’)R36(其中R36为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮连接)，并且该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6’)C1-5烷基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
7’)C2-5链烯基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
8’)C2-5炔基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
9’)R37(其中R37代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有多至5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR38R39和-NR40COR41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10’)C1-5烷基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
11’)C2-5链烯基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
12’)C2-5炔基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
13’)C1-5烷基X6R37(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR42CO-，-CONR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
14’)C2-5链烯基X7R37(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47CO-，-CONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上面(9’)中定义)；
15’)C2-5炔基X8R37(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52CO-，-CONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R37(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57CO-，-CONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；和
17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R36(其中X9和R36如上面(5’)中定义)。
优选Z为C(O)。
适宜的是，优选X为NH或O，且最优选NH。
基团R64的特别实例包括上面R9所列出的基团，尤其是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的苯基、萘基或苄基，任选取代的杂环基如吡啶基、呋喃基。
烃基或杂环基基团R64的适当取代基包括上述官能团。杂环基可进一步被烃基如烷基(同时还可以被烷基、链烯基或炔基)所取代。
特别是，R64的取代基包括卤素，硝基，任选取代的C1-6烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-4链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫烷基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，其中所述饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基。
R64的其他特别的取代基为亚式(III)的基团：
Figure A0081601100431
其中q’为0，1，2，3或4；
R70为氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，N-C1-6烷基氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，羟基C2-6烷氧基，C1-6烷氧基C2-6烷氧基，氨基C2-6烷氧基，N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基，N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7环烷基，
或者R70为式(IV)基团：
                  -K-J            (IV)其中J为芳基，杂芳基或杂环基，而K为价键，氧基、亚氨基，N-(C1-6烷基)亚氨基，氧基C1-6亚烷基，亚氨基C1-6亚烷基，N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基，-NHC(O)-，-SO2NH-，-NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，
并且R70基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基基团可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n为0-2)、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰氨基、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基，以及适当时还包括氧代，
或者R70基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选地被一个或多个式(V)的基团取代：
               -B1-(CH2)p-A1        (V)其中A1为卤素，羟基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，N-C1-6烷基氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p为1-6，且B1为价键，氧基，亚氨基，N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-，条件是p为2或更高数值，除非B1为价键或-NHC(O)-；
或者R70基团中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选地被一个或多个式(VA)的基团取代：
               -E1-D1       (VA)其中D1为芳基，杂芳基或杂环基，而E1为价键，C1-6亚烷基，氧基C1-6亚烷基，氧基、亚氨基，N-(C1-6烷基)亚氨基，亚氨基C1-6亚烷基，N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基，C1-6亚烷基-氧基C1-6亚烷基，C1-6亚烷基-亚氨基C1-6亚烷基，C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，并且R4上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基都可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-C1-6烷基氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C2-6烷酰基，氨基、N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基，
并且R70基团中的任何C3-7环烷基或杂环基都可以任选地被一个或两个氧代或硫代取代基取代，
以及上面定义的包含连接两个碳原子的CH2基团或与一个碳原子连接的CH3基团的任何R70基团可任选地在每一个所述CH2或CH3基团上带有选自以下的取代基：羟基，氨基，C1-6烷氧基，N-C1-6烷基氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基。
在进一步可供选择的实施方案中，R70可以是环烯基或环炔基如环己烯基，任选被芳基取代的链烯基如苯乙烯基或被环烯基取代的烷基如环己烯基乙基。
对于R70而言，杂环基的实例包括吡啶基，亚甲二氧基苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩，喹啉基，异喹啉基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，四氢噻吩-1，1-二氧化物，二噁烷，四氢呋喃基，吡嗪基，咪唑基，四氢吡喃，吲哚基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷，或异噁唑基。
式(III)中基团R70的特别实例为苯基。优选R70为卤代苯基，且特别优选的实例为2-氯-4-氟苯基。
在这种情况下，R70的特别实例包括任选取代的苯基，尤其是单-或二-卤代苯基，或任选取代的吡啶基如硝基吡啶基。
优选q’为0。
R64的具体实例包括苯基，2-呋喃，(E)-CH＝CH-苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，2-硝基-4，5-二甲氧基苯基，2，4-二硝基苯基，2-氟苄基，环戊基，1-甲基丁-3-烯基，CH2CN，正庚基，2-(甲硫基)乙基，2-乙氧基乙基，C(CH3)＝CH2，5-甲基-2-吡嗪，3-呋喃基，3-氰基苯基，4-乙酰氧基苯基，2-硝基-3-甲氧基苯基，2-甲硫基苯基，3-乙酰氧基苯基，4-氨基磺酰基-1-羟基-2-萘基，2-吡啶基，2-喹啉基，1，5-二甲基-1H-吡唑基，2-氟-5-硝基苯基，3-吡啶基，2-氯-3-吡啶基，2-氟苯基，2，3-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，3-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基-4-羟基-苯基，3-氯-4-羧基苯基，3-硝基-4-(甲磺酰基)-苯基，3-硝基-4-甲氧基苯基，(E)-CH＝CH-(2-硝基苯基)，(E)-CH＝CH-(3-硝基苯基)，(E)-CH＝CH-(4-硝基苯基)，(E)-CH＝CH-(4-氯苯基)，(E)-CH＝CH-(2，3，4-三氟苯基)，(E)-CH＝CH-(3-(三氟甲基)苯基)，(E)-CH＝CH-(4-氟苯基)，2-吲哚基，5-氟-2-吲哚基，3-氟苯基，3，5-二硝基苯基，3-(三氟甲基)苄基，3-氟苄基，4-氯苄基，4-甲氧基苄基，4-(异丙基)苄基，3-硝基苄基，2-苯氧基乙基，2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，2-(4-氯苯甲酰基)乙基，3-氯-1-丙基，3-苯氧基-1-丙基，3-苯基-1-丙基，3-苯甲酰基丙基，癸-9-烯基，1-甲基丁-1-烯基，(2-噻吩)甲基，(3-噻吩)甲基，2-(3-硝基-4-羟基苯基)乙基，3，5-二氟苄基，4-苯基苄基，3，4-亚甲二氧基苄基，2，6-二氟苄基，4-(正丁氧基)苄基，3-甲基-1-丁基戊-4-炔基，3-苯氧基苄基，3-(5-溴-4-甲氧基)噻吩，3-(5-氯-4-甲氧基)-噻吩，3-甲氧基-4-乙氧基苄基，4-(苄氧基)苄基，3-(2-噻吩)丙基，己-5-炔基，1-(4-氯苯基)环丙基，环戊基甲基，2-(环戊基)乙基，环己基甲基，2-(环己基)乙基，3-(环己基)丙基，1-苯氧基乙基，(E)-C(CH3)＝CH-苯基，2-氯-5-硝基苯基，甲基，正庚基，2-呋喃基，3-呋喃基，(2-噻吩)甲基，2-吲哚基，2，4-二氟苯基，(3-硝基-4-(甲磺酰基))-苯基，戊-4-炔基，5-甲基-2-吡嗪基，环戊基，(环己基)甲基，3-硝基-4-甲氧基苯基，2-四氢呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，(E)-CH＝CH-(4-硝基苯基)，1，5-二甲基-吡唑-3-基，环丁基，2-甲氧基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，环己基，4-硝基吡咯-2-基，3-硝基-4-甲基苯基，3-硝基-4-氟苯基，(3-噻吩)甲基，3-氯-2-苯并噻吩，5-氯-2-吲哚基，(1-哌啶)乙基，3，4-亚甲二氧基苯基，丁-3-炔基，3-氰基苯基，2-(乙酰氨基)乙基，4-(三氟甲基)苯基，3-氯-4-氟苯基，4-氟-3-(三氟甲基)-苯基，4-氟苯基，5-溴-2-噻吩，4-甲氧基苯基，6-甲基-3-吡啶基，5-硝基-2-呋喃基，2-硝基苯基，(E)-CH＝CH-(3-氯苯基)，2-噻吩，环丙基，-甲基苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2，5-二氯苯基，3-氟苯基，6-氯-3-吡啶基，5-溴-2-呋喃基，3-硝基-2-甲基苯基，3-氯苯基，3-(四氢噻吩-1，1-二氧化物)甲基，2-甲氧基乙基，2-(甲硫基)苯基。
优选R64为苯基或卤代苯基，而且特别优选的实例为2-氯-4-氟苯基。
在另一可选择的实施方案中，本发明提供了式(VI)化合物或其盐、酯、酰胺或前药在制备用于抑制aurora 2激酶的药物中的应用：
Figure A0081601100471
其中X，R1，R2，R3，R4，R6，R7和R8如式(I)中定义；
Y为C，S或S(O)，
R65为基团R9，OR9或NR10R11，其中R9，R10和R11如式(I)中定义。
例如，式(VI)化合物可以为式(VIC)的化合物或其盐、酯或酰胺：其中X，R7和R8如式(I)中定义；
Y为C，S或S(O)，
R65为基团R9，OR9或NR10R11，其中R9，R10和R11如式(I)中定义，
并且R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR13R14(其中R13和R14可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或-X1R15(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR16CO-，-CONR16-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或-NR18-(其中R16，R17和R18各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R15选自下列基团之一：
1’)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团所取代；
2’)C1-5烷基X2COR19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3’)C1-5烷基X3R24(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OCO-，-NR25CO-，-CONR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R24代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31CO-，-CONR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R30代表氢或C1-3烷基)；
5’)R36(其中R36为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮连接)，并且该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6’)C1-5烷基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
7’)C2-5链烯基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
8’)C2-5炔基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
9’)R37(其中R37代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有多至5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR38R39和-NR40COR41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10’)C1-5烷基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
11’)C2-5链烯基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
12’)C2-5炔基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
13’)C1-5烷基X6R37(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR42CO-，-CONR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
14’)C2-5链烯基X7R37(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47CO-，-CONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上面(9’)中定义)；
15’)C2-5炔基X8R37(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52CO-，-CONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R37(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57CO-，-CONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；和
17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R36(其中X9和R36如上面(5’)中定义)。
优选Y为碳原子或S(O)基团，且最优选为碳。
R65的实例包括R9或OR9基团，其中R9为氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基如任选取代的苯基。烷基或芳基基团R9的适当取代基包括上文定义的官能团，特别是硝基，卤素(如氟)或氰基。
R65基团的其他实例包括NR10R11，其中R10或R11中至少一个为氢，而另一个选自氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的芳基或任选取代的杂环基。对于R10或R11而言，合适的任选取代基包括上文定义的官能团，特别是硝基，卤素(如氟)或氰基，卤代烷基如三氟甲基，烷氧基如甲氧基。烷基基团R10或R11还可以被芳基、环烷基、环烯基、环炔基或杂环基取代，这些基团本身还可以被官能团如卤素，或烷基如甲基取代。芳基和杂环基基团R10和R11可以被烷基如甲基所取代。
在特别的实施方案中，基团Y(O)R65为亚式(VII)的基团：其中R66和R67独立选自氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R66和R67与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
基团R66和R67的实例包括基团-(CH2)q，R70，其中q’和R70如上面式(III)中定义。
适宜的是，R66或R67之一为氢，或任选被羟基取代的甲基、乙基或丙基，且优选R66或R67之一为氢。在这种情形下，另一个宜为体积较大的取代基，例如含有至少4个碳原子或杂原子，并且为任选取代的烃基或任选取代的杂环基。对于R66或R67而言，特别的任选取代烃基包括烷基、环烷基、链烯基或芳基，它们任选被上述官能团取代，或者就芳基而言，还被烷基取代，而在烷基情况下，则还可以被芳基或杂环基基团取代，其中的芳基或杂环基本身也可以任选地被烷基或官能团取代。任选取代的芳基基团R66或R67的实例包括任选被一个或多个以下的基团取代的苯基：C1-6烷基如甲基或乙基(它们中的任一个都可任选地被官能团如羟基取代)，或上述官能团(如卤素(象氟、氯或溴)，羟基，烷氧基如甲氧基，三氟甲基，硝基，氰基，三氟甲氧基，CONH2，C(O)CH3，氨基或二甲氨基)。
当R66或R67为任选取代的烷基时，其适宜为任选被一个或多个官能团(如氰基，羟基，烷氧基，特别是甲氧基，COO烷基如COOCH3)、或任选被上述官能团取代的芳基(特别是相对于R66或R67本身而言)，或任选取代的杂环基如N-甲基吡咯取代的C1-6烷基。
当R66或R67为任选取代的环烷基时，其适宜为任选被官能团如羟基取代的环己基。
当R66或R67为任选取代的链烯基时，其适宜为丙-2-烯基。
当R66或R67为任选取代的杂环基，或者R66和R67一起形成杂环基时，则其可以为芳香或非芳香性的，并且尤其包括哌啶、哌嗪、吗啉代、吡咯烷或吡啶，它们可以任选地被官能团如羟基，烷氧基如甲氧基，或烷基如甲基取代，而其中所述烷基本身还可以被例如羟基所取代。
式(I)化合物的合适前药是一组能增强溶解性的化合物，并且包括磷酸酯(盐)和硫酸酯(盐)，特别是磷酸酯(盐)及其烷基、芳基或芳烷基衍生物，如二苄基磷酸酯(盐)。前药基团可以连接在分子的任何适当位置，例如作为羟基的衍生物，但尤为有利的是存在于一个或多个基团R1、R2、R3或R4上，优选存在于R2或R3上。
式(I)化合物的适当可药用盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸成的盐。依据荷电官能团的数目和阳离子或阴离子的价数，可以存在多于一个的阳离子或阴离子。当式(I)化合物包含酸官能团时，盐可以是碱盐，如碱金属盐(例如钠盐)，碱土金属盐(例如钙或镁盐)，有机胺盐例如与三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸如赖氨酸形成的盐。优选的可药用盐为钠盐。
含有羧基或羟基基团的式(I)化合物的体内可水解酯例如为在人或动物体中能水解产生母体酸或醇的可药用酯。
对于羧基而言，合适的可药用酯包括C1-6烷基酯例如甲基或乙基酯，C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基-羰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯例如1-甲氧基羰氧基乙基，并且可以在本发明化合物的任何羧基基团上成酯。
包含羟基基团的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及能通过体内水解酯而裂解产生母体羟基基团的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对羟基而言，可选择的能形成体内可水解酯的基团包括链烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基与苯乙酰基，烷氧基羰基(形成碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(形成氨基甲酸酯)，二-烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
合适的酰胺衍生自含有羧基的式(I)化合物，羧基可衍生成酰胺如N-C1-6烷基和N，N-二(C1-6烷基)酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
体内不能水解的酯可以用作制备式(I)化合物的中间体。
式(I)化合物的特别实例列于下表1-16。
表1
  序号     R9    序号    R9
    1     苯基     45    2-吲哚基
    2     2-呋喃     46    5-氟-2-吲哚基
    3     (E)-CH＝CH-苯基     47    3-氟苯基
    4     3，4，5-三甲氧基苯基     48    3，5-二硝基苯基
    5     2，4-二氟苯基     49    3-(三氟甲基)苄基
    6     2-硝基-4，5-二甲氧基苯基     50    4-氟苄基
    7     2，4-二硝基苯基     51    4-氯苄基
    8     2-氟苄基     52    4-甲氧基苄基
    9     环戊基     53    4-(异丙基)苄基
    10     1-甲基丁-3-烯基     54    3-硝基苄基
    11     CH2CN     55    2-苯氧基乙基
    12     正庚基     56    2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基
    13     2-(甲硫基)乙基     57    2-(4-甲氧基苯甲酰基)乙基
    14     2-乙氧基乙基     58    3-氯-1-丙基
    15     C(CH3)＝CH2     59    3-苯氧基-1-丙基
    16     5-甲基-2-吡嗪     60    3-苯基-1-丙基
    17     3-呋喃基     61    3-苯甲酰基丙基
    18     3-氰基苯基     62    癸-9-烯基
    19     4-乙酰氧基苯基     63    1-甲基丁-1-烯基
    20     2-硝基-3-甲氧基苯基     64    (2-噻吩)甲基
    21     2-甲硫基苯基     65    (3-噻吩)甲基
    22     3-乙酰氧基苯基     66    2-(3-硝基-4-羟基苯基)乙基
   序号     R9    序号     R9
    23     4-氨基磺酰基-1-羟基-2-萘基     67     3，5-二氟苄基
    24     2-吡啶基     68     4-苯基苄基
    25     2-喹啉基     69     3，4-亚甲二氧基苄基
    26     1，5-二甲基-1H-吡唑基     70     2，6-二氟苄基
    27     2-氟-5-硝基苯基     71     4-(正丁氧基)苄基
    28     3-吡啶基     72     3-甲基-1-丁基
    29     2-氯-3-吡啶基     73     戊-4-炔基
    30     2-氟苯基     74     3-苯氧基苄基
    31     2，3-二氟苯基     75     3-(5-溴-4-甲氧基)噻吩
    32     2，5-二氟苯基     76     3-(5-氯-4-甲氧基)噻吩
    33     2，3-二甲氧基苯基     77     3-甲氧基-4-乙氧基苄基
    34     3，5-二甲氧基-4-羟基苯基     78     4-(苄氧基)苄基
    35     3-氯-4-羧基苯基     79     3-(2-噻吩)丙基
    36     3-硝基-4-(甲磺酰基)-苯基     80     己-5-炔基
    37     3-硝基-4-甲氧基苯基     81     1-(4-氯苯基)环丙基
    38     (E)-CH＝CH-(2-硝基苯基)     82     环戊基甲基
    39     (E)-CH＝CH-(3-硝基苯基)     83     2-(环戊基)乙基
    40     (E)-CH＝CH-(4-硝基苯基)     84     环己基甲基
    41     (E)-CH＝CH-(4-氯苯基)     85     2-(环己基)乙基
    42     (E)-CH＝CH-(2，3，4-三氟苯基)     86     3-(环己基)丙基
    43     (E)-CH＝CH-(3-(三氟甲基)苯基)     87     1-苯氧基乙基
    44     (E)-CH＝CH-(4-氟苯基)     88     (E)-C(CH3)＝CH-苯基
表2
Figure A0081601100551
化合物序号     R3     R7     R7’
    89     OCH3     Cl     H
    90     OCH3     CH3     H
    91     OCH3     H     CH3
    92     OCH3     OCH3     H
    93     OCH3     CN     H
    94     OCH3     H     CF3
    95     苄氧基     CH3     H
    96     苄氧基     CN     H
    97     OCH2CH2CH2-(4-吗啉)     CH3     H
    98     OCH2CH2CH2-(4-吗啉)     CF3     H
表3
化合物序号     R7  化合物序号     R7
    99     H     100     Cl
表4
    序号     R9     序号     R9
    101     苯基     133     4-硝基吡咯-2-基
    102     叔丁氧基     134     3-硝基-4-甲基苯基
    103     2-氯-5-硝基苯基     135     3-硝基-4-氟苯基
    104     CH3     136     (3-噻吩)甲基
    105     正庚基     137     3-氯-2-苯并噻吩
    106     2-呋喃基     138     5-氯-2-吲哚基
    107     3-呋喃基     139     (1-哌啶)乙基
    108     (2-噻吩)甲基     140     3，4-亚甲二氧基苯基
    109     2-吲哚基     141     丙-3-炔基
    110     2，4-二氟苯基     142     3-氰基苯基
    111     (3-硝基-4-(甲磺酰基))苯基     143     2-(乙酰氨基)乙基
    112     戊-4-炔基     144     4-(三氟甲基)苯基
    113     2-氟-5-硝基苯基     145     3-氯-4-氟苯基
    114     2-硝基-3-甲氧基苯基     146     4-氟-3-(三氟甲基)苯基
    115     2-甲硫基-苯基     147     4-氟苯基
    116     5-甲基-2-吡嗪基     148     5-溴-2-噻吩
    117     己-5-炔基     149     4-甲氧基苯基
    118     环戊基     150     6-甲基-3-吡啶基
    序号     R9     序号     R9
    119     (环己基)甲基     151     5-硝基-2-呋喃基
    120     3-硝基-4-甲氧基苯基     152     2-硝基苯基
    121     2-四氢呋喃基     153     (E)-CH＝CH-(3-氯苯基)
    122     2-吡啶基     154     2-噻吩
    123     3-吡啶基     155     环丙基
    124     (E)-CH＝CH-(4-硝基苯基)     156     3-甲基苯基
    125     2，4-二硝基苯基     157     2-氯苯基
    126     3-乙酰氧基苯基     158     2-氟苯基
    127     1，5-二甲基-吡唑-3-基     159     2，5-二氯苯基
    128     环丁基     160     3-氟苯基
    129     2-甲氧基苯基     161     6-氯-3-吡啶基
    130     3-硝基苯基     162     5-溴-2-呋喃基
    131     4-硝基苯基     163     3-硝基-2-甲基苯基
    132     环己基     164     3-氯苯基
表5
    序号     R9     序号     R9
    165     苯基     178     2，4-二硝基苯基
    166     2-氯-5-硝基苯基     179     2，4-二氟苯基
    167     环戊基     180     戊-4-炔基
    168     (环己基)甲基     181     3-(四氢噻吩-1，1’-二氧化物)甲基
    169     3-硝基-4-甲氧基苯基     182     2-甲氧基乙基
    序号     R9     序号     R9
    170     正庚基     183     2-氟-5-硝基苯基
    171     2-呋喃基     184     2-硝基-3-甲氧基苯基
    172     3-呋喃基     185     2-(甲硫基)苯基
    173     (2-噻吩)甲基     186     5-甲基-2-吡嗪基
    174     2-吲哚基     187     己-5-炔基
    175     2-四氢呋喃基     188     3-乙酰氧基苯基
    176     2-吡啶基     189     1，5-二甲基-3-吡唑基
    177     3-吡啶基
表6
  化合物序号     R6     R2    R3
    190     H     乙酰氧基    OCH3
    191     H     2-甲氧基乙氧基    2-甲氧基乙氧基
    192     H     OCH3    苄氧基
    193     H     OCH3    (1-甲基-4-哌啶)甲氧基
    194     4-吗啉     OCH3    OCH3
    195     H     OH    OCH3
    196     H     OCH3    OH
表7
Figure A0081601100591
  化合物序号     R2
    197     OCH2CH2(4-吗啉)
    198     OCH2CH2CH2(4-吗啉)
    199     OCH2CH2CH2(4-硫代吗啉-1，1’-二氧化物)
    200     3-(甲磺酰基)丙氧基
    201     (1-三唑基)乙氧基
    202     2-(二甲氨基)乙氧基
    203     (3-吡啶基)甲氧基
    204     2-甲氧基乙氧基
    205     3-(二甲氨基)丙氧基
    206     苄氧基
    207     2-羟基乙氧基
表8
  化合物序号     R3
    208     OCH2CH2CH2(4-硫代吗啉-1，1’-二氧化物)
    209     OCH2CH2CH2(4-吗啉)
    210     OCH2CH2(4-吗啉)
    211     2-(二甲氨基)乙氧基
    212     (1-三唑基)乙氧基
    213     3-(甲磺酰基)丙氧基
    214     N-(叔丁氧羰基)-2-氨基乙氧基
    215     (3-吡啶基)甲氧基
    216     2-甲氧基乙氧基
    217     乙酰氧基
    218     3，4，5-三氟苄基
    219     OCH2CH2CH2(1-(4，5-二氢-1H-咪唑基))
    220     (Z)-4-(1-吡咯烷)丁-2-烯氧基
    221     (E)-4-(1-吡咯烷)丁-2-烯氧基
    222     (Z)-4-(4-吗啉)丁-2-烯氧基
    223     (E)-4-(4-吗啉)丁-2-烯氧基
    224     (E)-4-(1-甲基-4-哌嗪)丁-2-烯氧基
    225     2-羟基乙氧基
    226     3-氯丙氧基
           其中*表示连接位置
表9
Figure A0081601100612
  化合物序号     R3
    231     2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基
    232     2-氨基乙氧基
    233     O-(3-吡咯烷)
    234     2-吡咯烷基甲氧基
    235     O-(4-哌啶)
    236     O-(1-甲基-4-哌啶)
    237     (1-甲基-2-吡咯烷)甲氧基
    238     O-(1-甲基-3-吡咯烷)
    239     OCH2CH2CH2-N(CH3)-(2-甲氧基乙基)
    240     OCH2CH2CH2-N(CH3)-COCH3
  化合物序号     R3
    241     OCH2CH2CH2-N(CH3)-CO-N(CH3)2
    242     O-(1-(2-羟基乙基)-3-吡咯烷)
    243     O-(1-(2-甲氧基乙基)-3-吡咯烷)
    244     O-(1-(氰基甲基)-3-吡咯烷)
    245     O-(1-(2-羟基乙基)-4-哌啶)
    246     O-(1-(氰基甲基)-4-哌啶)
    247     (1-(环丙基)甲基-2-吡咯烷)甲氧基
    248     (1-(环丁基)甲基-2-吡咯烷)甲氧基
    249     (1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷)甲氧基
    250     (1-(2-(硫代乙基(thioethyl))乙基)-2-吡咯烷)甲氧基
    251     (1-(环丙基)甲基-4-哌啶)甲氧基
    252     (1-(2-羟基乙基)-4-哌啶)甲氧基
    253     1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶)甲氧基
    254     (1-(氰基甲基)-4-哌啶)甲氧基
    255     (4，5-二氢-2-咪唑基)甲氧基
表10
    序号   RB     序号     RB
    256   NH-(2-噻吩)甲基     307     NH-(2-(2-噻吩)乙基)
    257   NH-(2-N-乙酰氨基)乙基     308     NH-(1-羟基-2-己基)
  序号     RB   序号     RB
  258     NH-(2-(二-异丙基氨基)乙基)   309     NH-(1-羟基-4-(甲硫基)-4-丁基)
  259     NH-(2-甲硫基)乙基   310     NH-(2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基)
  260     NH-(1-甲酰氨基)乙基)   311     NH-(5-甲基-2-呋喃基)甲基
  261     NH-(环丙基)   312     NH-(3-四氢噻吩-1，1’-二氧化物)
  262     NH-(环丙基)甲基   313     NH-(2，2-二甲基-3-羟基-1-丙基)
  263     NH-(环丁基)   314     NH-(3-噻吩)甲基
  264     NH-(环戊基)   315     4-硫代吗啉
  265     NH-(1-咪唑基)丙基   316     N(羟乙基)-(2-(4-吗啉基)乙基)
  266     NH-环己基   317     二(2-羟基乙基)氨基
  267     NH-(4-羟基)环己基   318     1-哌啶
  268     NH-(环己基)甲基   319     NH-(4-吡啶基)甲基
  269     NH-(1，3-二羟基-2-甲基-2-丙基)   320     NH-(1，3-二羟基-2-丙基)
  270     三(羟甲基)-甲基氨基   321     NH-CH3
  271     NH-(3-(羟甲基)-4-羟基-3-丁基)   322     N(CH3)-(甲磺酰基)
  272     NH-(1-羟基-4-甲基-2-戊基)   323     二乙基氨基
  273     NH-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基   324     氮杂_基(azepinyl)
  274     NH-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基   325     N(CH3)-(2-羟基乙基)
  275     NH-(2-四氢呋喃基)甲基   326     1-(2，5-二氢吡咯)
  276     4-(甲酰氨基)哌啶   327     N(CH3)-(2-(二甲氨基)-乙基)
  277     NH-(2-(4-吗啉基)乙基)   328     1-甲基-4-哌嗪
  278     NH-(3-(4-吗啉基)丙基)   329     1-环丙基-4-哌嗪
  279     NH-(2-(1-哌啶基)乙基)   330     2-(羟甲基)吡咯烷
  280     NH-(2-(1-吡咯烷基)乙基)   331     4-羟基哌啶
  281     NH-(3-羟基-2-甲基-2-己基)   332     1-(2-(4-吗啉基)乙基)-4-哌嗪
  282     NH-(2-甲基-1-羟基-2-丙基)   333     1-(3-羟基丙基)-4-哌嗪
    序号     RB     序号     RB
    283     NH-(2-甲基-4-羟基-2-丁基)     334     N(CH2CH3)-(2-羟基乙基)
    284     NH-(异丙基)     335     3-羟基吡咯烷
    285     NH-(1-羟基-2-丙基)     336     N(CH3)-(2-氰基乙基)
    286     NH-(1-羟基-2-丁基)     337     (4-哌啶子基)哌啶
    287     NH-(2，3-二羟基丙基)     338     2，6-二甲基-4-吗啉
    288     NH-(2-(二甲氨基)乙基)     339     1-乙酰基-4-哌嗪
    289     NH-(2-(二乙基氨基)乙基)     340     N(CH3)-烯丙基
    290     NH-(2-甲氧基乙基)     341     2-甲基吡咯烷
    291     NH-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)     342     N(CH2CH3)-(异丁基)
    292     NH-(2-羟基乙基)     343     N(CH2CH3)-(2-氰基乙基)
    293     NH-(2-巯基乙基)     344     N(CH3)-(异丁基)
    294     NH-(2-硫代乙基)乙基)     345     4-乙基-1-哌嗪
    295     NH-(3-乙氧基丙基)     346     4-(4-氟苯基)-1-哌嗪
    296     NH-(3-正丁氧基丙基)     347     2-羧基-3-噻唑烷
    297     NH-(3-羟基丙基)     348     4-(2-羟基乙基)-1-哌啶
    298     NH-(5-羟基戊基)     349     N(CH3)-(3-吡啶基)甲基
    299     NH-(1-甲氧基-2-丙基)     350     N(CH3)-(2-吡啶基)甲基
    300     NH-(4-羟基丁基)     351     2，5-二甲基吡咯烷
    301     NH-(3-甲基-5-吡唑基)     352     1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)
    302     NH-(1-甲基-4-哌嗪基)丙基     353     4-甲基哌啶
    303     NH-(4-乙氧基羰基-4-哌啶基)     354     4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪
    304     NH-(2-(二-正丁基)氨基)乙基     355     2-(2-羟基乙基)哌啶
    305     NH-(2-(二-正丙基)氨基)乙基     356     2-乙基-4，5-二氢-1-咪唑基
    306     NH-(四氢吡喃基)甲基     357     4，5-二氢-1-咪唑基
表11
    序号     RB     序号     RB
    358     NH-(2-乙酰氨基)乙基     400     4-甲基-1-哌嗪
    359     NH-(1-甲酰氨基)乙基     401     二乙基氨基
    360     NH-环丙基     402     二-(2-羟基乙基)氨基
    361     NH-(环丙基)甲基     403     N(CH3)-(1-甲基-3-吡咯烷基)
    362     NH-环丁基     404     N(CH3)-CH2CONH-CH3
    363     NH-环戊基     405     2-氧代-4-哌嗪
    364     NH-(3-(1-咪唑基)丙基     406     NH-(4-羟基-3-四氢呋喃基)
    365     NH-环己基     407     4-甲基哌啶
    366     NH-(4-羟基)环己基     408     3，5-二甲基哌啶
    367     NH-(环己基)甲基     409     N(CH3)-(4-羟基-4-甲基-3-四氢吡喃基)
    368     NH-(1，1-二(羟甲基)乙基     410     1-(2，3-二氢吡咯基)
    369     NH-(三(羟甲基)-甲基)     411     2-(羟甲基)-4-羟基吡咯烷
    370     NH-(3-(羟甲基)-4-羟基-3-丁基)     412     N(CH3)-(3-羟基-4-四氢吡喃基)
    371     NH-(1-羟基-4-甲基-2-戊基)     413     N(CH3)-(环丁基)甲基)
    372     NH-(2-四氢呋喃基)甲基     414     3-羟基氮杂环丁烷
    373     4-(甲酰氨基)哌啶     415     N(CH3)-(2-氰基乙基)
    374     NH-(2-(4-吗啉)乙基)     416     N(CH3)-(2-(4-吗啉基)乙基)
    375     NH-(2-甲基-3-羟基-2-丙基)     417     1-(2-甲氧基乙基)-4-哌嗪
    376     NH-(2-甲基-4-羟基-2-丁基)     418     2，6-二甲基吗啉
    序号     RB     序号     RB
    377     NH-异丙基     419     硫代吗啉
    378     NH-(1-羟基-2-丙基)     420     2-甲基哌啶
    379     NH-(1-羟基-2-丁基)     421     2，6-二甲基哌啶
    380     NH-(2，3-二羟基丙基)     422     2-(羟甲基)哌啶
    381     NH-(2-甲氧基乙基)     423     3-(羟基)哌啶
    382     NH-(2-羟基乙氧基)乙基     424     1-(2，5-二羟基吡咯基)
    383     NH-(2-巯基乙基)     425     二(2-甲氧基乙基)氨基
    384     NH-(2-硫代乙基)乙基     426     4-羟基哌啶
    385     NH-(3-(二乙基氨基)丙基)     427     2-(甲酰氨基)吡咯烷
    386     NH-(3-乙氧基丙基)     428     4-(异丙基)-1-哌嗪
    387     NH-(3-羟基丙基)     429     N(CH3)-((2-四氢呋喃基)甲基)
    388     NH-(5-羟基戊基)     430     4-乙酰基-1-哌啶
    389     2-(甲酰氨基)吡咯烷     431     3-羟基吡咯烷
    390     NH-(3-甲基-5-吡唑基)     432     N(CH3)-(1-甲基-4-哌啶基)
    391     NH-(2-四氢吡喃)-甲基     433     4-吡咯烷基-1-哌啶
    392     NH-(1-羟基-6-己基)     434     4-甲基-1-二氮杂_基
    393     NH-(5-甲基-2-呋喃基)-甲基     435     2，2-二甲基-4-四氢吡喃基
    394     NH-(2-甲基-3-羟基-2-丙基)     436     1-(2-羟基乙基)-4-哌嗪
    395     NH-(3-噻吩)甲基     437     N(CH3)-(2-羟基乙基)
    396     NH-2-羟基乙基     438     2-(羟甲基)-吡咯烷
    397     NH-(2-噻吩)甲基     439     3-(羟甲基)哌啶
    398     哌啶     440     2，5-二甲基-1-哌嗪
    399     吡咯烷     441     NH-CH3
表12
  序号     RB     序号     RB
  442     NH-(3-二甲氨基)乙基     484     NH-(1-羟基-4-甲基-2-戊基)
  443     NH-(3-二乙基氨基)乙基     485     NH-(1-羟基-2-丁基)
  444     NH-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)     486     2-(甲酰氨基)吡咯烷
  445     NH-(2-羟基乙基)     487     NH-(1-羟基-4-甲基-2-戊基)
  446     NH-(2-(硫代乙基)乙基)     488     NH-(1-羟基-2-丁基)
  447     NH-(3-二乙基氨基)丙基     489     NH-(3-二甲氨基)乙基
  448     NH-(3-乙氧基丙基)     490     NH-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)
  449     NH-(3-羟基丙基)     491     NH-(2-羟基乙基)
  450     NH-(5-羟基戊基)     492     NH-(2-(硫代乙基)乙基)
  451     NH-(4-羟基丁基)     493     NH-(3-二乙基氨基)丙基
  452     NH-(5-甲基-3-吡唑基)     494     NH-(3-乙氧基丙基)
  453     NH-(1-羟基环己基)甲基     495     NH-(3-羟基丙基)
  454     NH-(2-(2-噻吩)乙基)     496     NH-(5-羟基戊基)
  455     NH-(1-羟基-2-己基)     497     NH-(4-羟基丁基)
  456     NH-(2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基)     498     NH-(5-甲基-3-吡唑基)
  457     NH-(5-甲基-2-呋喃基)甲基     499     NH-(1-羟基环己基)-甲基
  458     NH-(2，2-二甲基-3-羟基-1-丙基)     500     NH-(2-(2-噻吩)乙基)
  序号     RB   序号     RB
  459     NH-(3-噻吩)甲基   501     NH-(1-羟基-2-己基)
  460     NH-(2，3-二羟基丙基)   502     NH-(2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基)
  461     NH-环丁基   503     NH-(5-甲基-2-呋喃基)甲基
  462     NH-环戊基   504     NH-(2，2-二甲基-3-羟基-1-丙基)
  463     NH-(3-(1-咪唑基)丙基)   505     NH-(3-噻吩)甲基
  464     NH-环己基   506     NH-环丁基
  465     NH-(4-羟基环己基)   507     NH-环戊基
  466     NH-(环己基)甲基   508     NH-环己基
  467     NH-(1，3-二羟基-2-甲基-2-丙基)   509     NH-(4-羟基)环己基
  468     NH-三(羟甲基)甲基   510     NH-(环己基)甲基
  469     NH-(3-(羟甲基)-4-羟基-3-丁基)   511     NH-(1，3-二羟基-2-甲基-2-丙基)
  470     NH-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基   512     NH-(3-(羟甲基)-4-羟基-3-丁基)
  471     NH-(2-四氢呋喃基)甲基   513     NH-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基
  472     4-(甲酰氨基)哌啶   514     NH-(2-四氢呋喃基)甲基
  473     NH-(2-(4-吗啉代)乙基)   515     4-(甲酰氨基)哌啶
  474     NH-(2-甲基-3-羟基-2-丙基)   516     NH-(2-(4-吗啉代)乙基)
  475     NH-(2-甲基-4-羟基-2-丁基)   517     NH-(2-甲基-3-羟基-2-丙基)
  476     NH-(异丙基)   518     NH-(2-甲基-4-羟基-2-丁基)
  477     NH-(1-甲基-2-羟基乙基)   519     NH-(异丙基)
  478     NH-环丙基   520     NH-(1-甲基-2-羟基乙基)
  479     NH-(2-噻吩)甲基(S)   521     NH-环丙基
  480     NH-(N-乙酰基-2-氨基乙基)   522     NH-(2-噻吩)甲基(R)
  481     NH-(2-(甲硫基)乙基)   523     NH-(N-乙酰基-2-氨基乙基)
  482     NH-(2-(1-哌啶子基)乙基)   524     NH-(2-(甲硫基)乙基)
  483     2-(甲酰氨基)吡咯烷   525     二(2-羟基乙基)氨基
表13
Figure A0081601100691
 化合物序号     RC     RD
    526     叔丁基     叔丁基
    527     苄基     苄基
    528     H     H
表14
Figure A0081601100692
    序号     R3   R2
    529     (E)-CH＝CH-CO-OCH3   OCH3
    530     (E)-CH＝CH-CO2H   OCH3
    531     3-羟基丙-1-烯基   OCH3
    532     (E)-CH＝CH-CO-(1-哌啶)   OCH3
    533     3-羟基丙基   OCH3
    534     (E)-CH＝CH-CO-(4-(2-(二甲氨基)乙基)-1-哌嗪)   OCH3
    序号     R3     R2
    535     3-羟基-3-甲基丁-1-炔基     H
    536     3-羟基-丙-1-炔基     OCH3
    537     NH2     H
    538     NHCO-(4-吡啶基)     H
    539     NHCO-(2-(1-哌啶子基)乙基)     H
    540     NHCO-(乙酰氧基甲基)     H
表15
    序号     X     R9     RE
    541     O     苯基     H
    542     NH     CH3     OCH3
表16
Figure A0081601100702
  序号   R3   X     R5     RE     RF
  543   OCH3   NH     CO-(正丁氧基)     H     H
  544   OCH3   NH     CO-苯基     H     H
  545   OCH3   NH     SO2NH2     H     H
  546   OCH3   NH     SO2-(4-硝基苯基)     H     H
  547   OCH3   NH     CONH-(2-氰基苯基)     H     Cl
  548   OCH3   NH     CO-(4-氟苯基)     H     F
  549   OCH3   NH     SO2NH-(4，5-二甲基-2-噁唑基)     H     H
  550   OCH3   O     SO2NH2     H     H
  551   OCH3   O     CHO     H     OCH3
  552   OCH3   O     甲磺酰基     H     H
  553   OCH3   O     CO-苯基     H     H
  554   OCH3   O     CHO     OEt     H
  555   OCH3   NH     CONH-(正庚基)     H     H
  556   OCH3   NH     CONH-(3-甲氧基丙基)     H     H
  557   OCH3   NH     CONH-(4-氟苄基)     H     H
  558   OCH3   NH     CONH-(2-(环己-1-烯基)乙基)     H     H
  559   OCH3   NH     CONH-(2-噻吩)乙基     H     H
  560   OCH3   NH     CONH-CH2CF3     H     H
  561   OCH3   NH     CONH-(2-(甲硫基)乙基)     H     H
  562   OCH3   NH     CONH-(2，3-二氢化茚-1-基)     H     H
  563   OCH3   NH     CONH-环己基     H     H
  564   OCH3   NH     CONH-(环己基)甲基     H     H
  565   OCH3   NH     CONH-(6-氯-3-吡啶基)     H     H
  566   OCH3   H     CONH-(4-硝基苄基)     H     H
  567   OCH3   NH     CONH-(2-(1，3，4-噻二唑))     H     H
  568   OCH3   NH     CONH-(2-吡啶基)     H     H
  569   OCH3   NH     CONH-(1-异喹啉基)     H     H
  570   OCH3   NH     CONH-(3-(三氟甲基)-4-硝基苯基)     H     H
  序号   R3   X     R5     RE     RF
  571   OCH3   NH     CONH-(1，3-二甲基丁-1-基     H     H
  572   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CO2H     H     H
  573   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     SO2NH2     H     H
  574   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     SO2NH-(5-甲氧基-2-嘧啶基)     H     H
  575   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     SO2NH-(4，5-二甲基-2-噁唑基)     H     H
  576   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     SO2NH-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)     H     H
  577   苄氧基   NH     CONH2     H     H
  578   苄氧基   NH     CO-苯基     H     H
  579   OCH2CF3   NH     CO-(4-氟苯基)     H     Cl
  580   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(环戊基)     H     H
  581   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(环己基)     H     H
  582   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(环己基)甲基     H     H
  583   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(6-氯-3-吡啶基)     H     H
  584   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(2-呋喃基)甲基     H     H
  585   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(2-四氢呋喃基)甲基     H     H
  586   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(2-吡啶基)     H     H
  序号   R3   X     R5     RE     RF
  587   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(3-吡啶基)     H     H
  588   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(1，3-二甲基丁-1-基)     H     H
  589   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-CH2CF3     H     H
  590   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(3-乙氧基丙基)     H     H
  591   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(3-(甲硫基)丙基)     H     H
  592   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(1-甲基-2-甲氧基乙基)     H     H
  593   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(3-甲基环己基)     H     H
  594   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(2，3-二氢化茚-2-基)     H     H
  595   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(2-(环己-1-烯基)乙基)     H     H
  596   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-2-(2-噻吩)乙基     H     H
  597   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(5-甲基-2-呋喃基)甲基     H     H
  598   OCH2CH2CH2(4-吗啉)   NH     CONH-(3-(四氢-噻吩-1，1’-二氧化物)     H     H
  599   OCH3   NH     CONH-(2-甲基戊基)     H     H
  600   OCH3   NH     CONH-(3-乙氧基丙基)     H     H
  601   OCH3   NH     CONH-(3-(甲硫基)丙基)     H     H
  602   OCH3   NH     CONH-(正己基)     H     H
  603   OCH2CF3   NH     CONH2     H     H
  序号   R3   X     R5     RE     RF
  604   OCH2CF3   NH     SO2NH-(4，5-二甲基-2-噁唑基)     H     H
  605   OCH2CF3   NH     CO-(4-氯苯基)     H     Cl
  606   OCH2CF3   NH     SO2NH-苯基     H     H
  607   OCH2CF3   NH     CO-苯基     H     H
  608   OCH2CF3   NH     SO2-(4-硝基苯基)     H     H
  609   OCH2CF3   NH     CONH-(3-(三氟甲基)苯基)     H     H
  610   OCH2CF3   NH     CONH-2-(甲硫基)乙基     H     H
  611   OCH2CF3   NH     CONH-(环戊基)     H     H
  612   OCH2CF3   NH     CONH-(环己基)     H     H
  613   OCH2CF3   NH     CONH(6-氯-3-吡啶基)     H     H
  614   OCH2CF3   NH     CONH-(2-四氢呋喃基甲基)     H     H
  615   OCH2CF3   NH     CONH-(2-(4-吗啉代)乙基)     H     H
  616   OCH2CF3   NH     CONH-(2-吡啶基)     H     H
  617   OCH2CF3   NH     CONH-(3-吡啶基)     H     H
  618   OCH2CF3   NH     CONH-(1，3-二甲基丁-1-基)     H     H
  619   OCH2CF3   NH     CONH-CH2CF3     H     H
  620   OCH2CF3   NH     CONH-(2，3-二羟基丙基)     H     H
  621   OCH2CF3   NH     CONH-(2-甲基戊基)     H     H
  622   OCH2CF3   NH     CONH-(3-(二甲氨基)丙基)     H     H
  623   OCH2CF3   NH     CONH-(3-乙氧基丙基)     H     H
  624   OCH2CF3   NH     CONH-(3-甲基环己基)     H     H
  625   OCH2CF3   NH     CONH-(2，3-二氢化茚-2-基)     H     H
  626   OCH2CF3   NH     CONH-(2-(环己-1-烯基)乙基)     H     H
  627   OCH2CF3   NH     CONH-2-(2-噻吩)乙基     H     H
  628   OCH2CF3   NH     CONH-(2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基)     H     H
在所有上述表中，Ph表示苯基，Me表示甲基以及Et表示乙基。
某些式(I)化合物是新的，并且它们构成了本发明的另一方面。因此，本发明进一步提供了包括上述式(II)化合物的式(IIA)化合物，或其盐、酯、酰胺或前药，条件是：
(i)当R1，R4，R6，R7和R8都为氢，并且R2和R3二者同时为氢或同时为甲氧基时，则R64不能为苯基；
(ii)当R1，R4，R6，R7和R8都为氢，并且R2和R3都为甲氧基以及Z为C(O)时，则R64不能为甲基；和
(iii)当R1，R2+，R3，R4，R6，R7和R8都为氢，X为氧，R6为4-甲基-1-哌嗪基和Z为C(O)时，则R64不能为甲基。
这样的化合物的实例为式(IIC)化合物或其盐、酯或酰胺：
Figure A0081601100751
其中X为O，或S，S(O)或S(O)2，或NR8，其中的R8为氢或C1-6烷基；
Z为C(O)或S(O)2，
R64为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；
R7和R8独立选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-4链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫烷基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，其中所述饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基，以及
其中的R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR13R14(其中R13和R14可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或-X1R15(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR16CO-，-CONR16-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或-NR18-(其中R16，R17和R18各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R15选自下列基团之一：
1’)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团所取代；
2’)C1-5烷基X2COR19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3’)C1-5烷基X3R24(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OCO-，-NR25CO-，-CONR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R24代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31CO-，-CONR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R30代表氢或C1-3烷基)；
5’)R36(其中R36为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮连接)，并且该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6’)C1-5烷基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
7’)C2-5链烯基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
8’)C2-5炔基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
9’)R37(其中R37代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有至多5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR38R39和-NR40COR41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10’)C1-5烷基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
11’)C2-5链烯基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
12’)C2-5炔基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
13’)C1-5烷基X6R37(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR42CO-，-CONR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
14’)C2-5链烯基X7R37(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47CO-，-CONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上面(9’)中定义)；
15’)C2-5炔基X8R37(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52CO-，-CONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R37(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57CO-，-CONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；和
17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R36(其中X9和R36如上面(5’)中定义)；
条件是i)当R1，R4，R7和R8都为氢，并且R2和R3二者同时为氢或同时为甲氧基时，R64不能为苯基；和
(ii)当R1，R4，R6，R7和R8都为氢，且R2和R3为甲氧基以及Z为C(O)时，R64不能为甲基。
特别优选的一组新化合物为式(IIB)化合物或其盐、酯、酰胺或前药：
Figure A0081601100781
其中R1，R4，R6，R7，R8，R64，Z和X如权利要求15中定义，且R2’和R3’分别为基团R2和R3，其条件是所述基团中至少一个基团并且优选R3’为亚式X1-R15’的基团，其中X1如上定义，而R15’为权利要求1中定义的上述基团R15，条件是它不能为甲基。
这些包括式(IID)化合物或其盐、酯或酰胺：其中R1，R4，R7，R8，X，Z和R64如式(IIC)中定义，并且R2’和R3’分别为式(IIC)中定义的基团R2和R3，条件是所述基团中至少一个(优选R3’)为亚式X1-R15’的基团，其中X1如式(IIC)中定义，而R15’为式(IIC)中定义的基团R15，但它不能为甲基。
可能的话，上述优选变量同样还适合于式(IIA)，(IIB)，(IIC)和(IID)。
本发明的再一实施方案提供了式(VIA)化合物或其盐、酯、酰胺或前药：其中X，Y，R1，R4，R6，R7，R8如式(I)中定义，R65如式(VI)中定义，而R68和R69则等于式(I)中定义的R2和R3，只是R68或R69中至少一个为亚式X1R15的基团，其中R15如式(I)中定义，条件是当所述R68或R69之一为吗啉代丙氧基时，另一个不能为亚式(18)的基团；并且进一步的条件是当所述R68或R69之一为甲氧基乙氧基时，另一个不能为甲氧基。
特别的实例为式(VIB)化合物或其盐、酯或酰胺：
Figure A0081601100792
其中X，Y，R1，R4，R7，R8如化合物(VIC)中定义，R65如化合物(VIC)中定义，而R68和R69则等于化合物(VIC)中的R2和R3，只是R68或R69中至少一个为亚式X1R15的基团，其中R15如化合物(VIC)中定义，条件是当所述R68或R69之一为吗啉代丙氧基时，另一个不能为权利要求18中定义的亚式(18)的基团；进一步的条件是当所述R68或R69之一为甲氧基乙氧基时，另一个不能为甲氧基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(VID)化合物，其结构类似于上面的(VIA)，但其中的X，Y，R1，R4，R6，R7，R8和R65如式(VI)中定义，R68为卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR13R14(其中R13和R14如上面式(I)中定义)，或基团-X1R15，其中X1和R15如式(I)中定义，并且R15尤其为亚组(1)或(10)的基团，而R69为任选被氟取代的C1-6烷氧基或基团X12R71，其中的X12选自上面X1所定义的基团，而R71则为杂环基，特别是含1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经氮连接)；其条件是R68和R69中至少一个不能为未取代的甲氧基。
优选R68或R69中至少一个选自式(VIA)中定义的(1)，(3)，(6)，(10)或(22)组基团。
R69的优选实例为3-吗啉代丙氧基。
优选的是，至少R69不能为未取代的烷氧基。
当R68或R69为未取代的烷氧基时，它优选为甲氧基。
对于R68和R69而言，适宜的卤素取代基为氟。
R68和/或R69的其他实例包括3，3，3-三氟乙氧基。
而且可能的话，上面定义的优选变量同样也适合于式(VIA)，(VIB)，(VIC)或(VID)。
在新化合物中优选X为NH。
同样还优选X1为氧。
式(I)化合物可以用本领域已知的方法或其相似方法制备。例如，式(I)化合物的制备可以通过式(VIII)化合物：
Figure A0081601100811
其中R1′，R2″，R3″和R4′等于式(I)中定义的基团R1，R2，R3和R4或者它们的前体；且R85为离去基团，
与式(IX)化合物反应来进行：
Figure A0081601100812
其中X，R5，R7和R8如式(I)中定义；随后如果期望或者必要的话，将基团R1′，R2″，R3″或R4′相应地转化为基团R1，R2，R3和R4，或者转化为其它这种基团。
适宜的离去基团R85包括卤素如氯，甲磺酸基(mesylate)和甲苯磺酸基(tosylate)。反应宜在有机溶剂如醇(象异丙醇)中于升高的温度下进行，适宜的是在溶剂的回流温度下进行。
基团R1′，R2″，R3″或R4′相应地转化为基团R1，R2，R3和R4或者转化为其它这种基团的反应特别适于制备式(IIB)化合物，而且这些制备的实施例见下文。
式(VIII)和(IX)的化合物或者为已知化合物，或者它们可以按照常规方法由已知化合物制得。
这些方法在生产本发明新化合物方面的应用构成了本发明的另一方面。因此，本发明进一步提供了制备式(IIA)，(IIB)，(IIC)，(IID)，(VIA)或(VIB)化合物的方法，该方法包括使式(VIII’)化合物：其中R1’等于所述式(IIA)，(IIB)，(IIC)，(IID)，(VIA)或(VIB)化合物中定义的相应式R1基团，或其前体；
R2”等于所述式(IIA)，(IIB)，(IIC)，(IID)，(VIA)或(VIB)化合物中定义的相应式R2或R2’或R68基团，或其前体；
R3”等于所述式(IIA)，(IIB)，(IIC)，(IID)，(VIA)或(VIB)化合物中定义的相应式R3或R3’或R69基团，或其前体；
R4’等于所述式(IIA)，(IIB)，(IIC)，(IID)，(VIA)或(VIB)化合物中定义的相应式R4基团，或其前体；
R6’为任何式(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(VIA)或(VIB)化合物中存在的基团R6，或者当不存在时为氢，并且R85为离去基团，
与式(IX’)化合物反应：其中X，R7和R8如权利要求19-26任一项相关化合物中所定义，且R86为式NHZR64或Y(O)R65的基团，其中Z，R64，Y和R65如权利要求19-26任一项所述化合物中定义；随后如果期望或者必要的话，将基团R1′，R2″，R3″或R4′相应地转化为基团R1，R2或R2’或R68，R3或R3’或R69和R4，或者转化为其它这种基团。
式(I)化合物为aurora 2激酶抑制剂。因此这些化合物可用于治疗由这些因子介导的疾病，特别是增殖性疾病。
本发明的再一方面提供了在需要这种治疗的温血动物(如人)中抑制aurora 2激酶的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的式(I)化合物，或其可药用盐、或体内可水解的酯、或酰胺或前药。
迄今为止，式(I)新化合物未被建议用于治疗目的。因此，本发明的再一方面提供了在人或动物体治疗方法中治疗使用的本文所述式(IIA)，(IIB)或(VIA)化合物，或其可药用盐或体内可水解酯、或酰胺或前药。特别是，这些化合物用于其中aurora 2被正调节的增殖性疾病如癌症(特别是诸如结肠直肠癌和乳腺癌之类癌症)的治疗方法中。
式(I)化合物适于以药物组合物形式使用。用于本发明组合物中的优选式(I)化合物如上所述。
这些组合物中的一部分是新的，并且构成了本发明的另一方面。因此，本发明还提供了药物组合物，它包括本文所定义的式(IIA)，(IIB)或(VIA)化合物，或其可药用盐、或体内可水解酯，以及可药用的载体。
含式(I)化合物的组合物可以为适合口服使用的形式(例如片剂，锭剂，硬或软胶囊，水性或油性悬浮液，乳液，可分散粉剂或颗粒剂，糖浆剂或酏剂)，局部施用形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液或悬浮液)，吸入给药形式(例如细碎粉末或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如细碎粉末)或非肠道给药形式(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的水性或油性无菌溶液，或直肠给药的栓剂形式)。
本发明组合物可以按照常规方法使用本领域公知的常规药物赋形剂制得。因此，口服使用的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
对于片剂而言，合适的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石；防腐剂如对-羟基苯甲酸的乙酯或丙酯，以及抗氧剂，如抗坏血酸。片剂可以是未包衣的，或者加以包衣以减少它们的崩解，随后改善活性成分在胃肠道中的吸收，或者用以改善它们的稳定性和/或外观，这两种情况下都采用常规包衣剂和本领域公知的方法进行。
口服组合物可以为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊形式，其中的活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液通常含有细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧化乙烯酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷基乙烯氧鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷基乙烯氧鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸的乙基或丙基酯)、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)之中，可以配得油悬浮液。油悬浮液还可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。为了获得可口的口服制剂，可以加入甜味剂(如上文所述的那些)和调味剂。这些组合物的防腐可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸实现。
适合于加水制备水悬浮液用的可分散粉剂和颗粒剂通常含有活性成分以及分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散或湿润剂以及悬浮剂的实例见上文已描述过的那些。其中还可以存在有其它赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳浊液。油相可以为植物油，如橄榄油或花生油，或为矿物油，例如液体石蜡或这些油的任何混合物。适宜的乳化剂例如可以为天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆，卵磷脂，衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳浊液还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且还可以含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水性或油性无菌注射悬浮液，其制备可以按照已知方法使用一种或多种上文所述的适当分散剂或湿润剂以及悬浮剂来进行。无菌注射剂还可以是在非肠道可以接受的无毒稀释剂或溶剂中形成的无菌注射溶液或悬浮液，例如溶于1，3-丁烷二醇的溶液。
栓剂可以通过将活性成分与适当的非刺激性赋形剂混合制得，赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下会变为液体，因而能够在直肠中熔化释出药物。适宜的赋形剂例如包括可可脂和聚乙二醇。
局部制剂，如霜剂、软膏剂、凝胶剂以及水性或油性溶液或悬浮液，通常可以利用本领域公知的常规方法配制活性成分与局部给药可接受的常规赋形剂或稀释剂而制成。
通过吹入法给药的组合物可以是含有平均直径为例如30μ或更小之颗粒的细碎粉末形式，粉末本身可以只包含活性成分本身或者可以被一种或多种生理上可接受的载体如乳糖所稀释。供吹入法给药用的粉末然后可以很方便地装入含有例如1-50mg活性成分的胶囊中，与涡轮吸入器装置一起配合使用，例如象吹入已知药物色甘氨酸钠用的那样装置。
通过吸入法给药的组合物可以为常规的加压气雾剂形式，这种形式能够使活性成分以含细碎固体的气雾剂或液体微滴的形式给药。可以使用常规气雾剂推进剂如挥发性氟化烃或烃类，而且气雾剂装置能很方便地施与计量活性成分。
有关制剂的进一步资料，读者可参见《综合药物化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷第25.2章节(CorwinHansch；Chaiman of Editorial Board，Pergamon Press 1990)。
与一种或多种赋形剂混合制备单剂型用的活性成分的量必然随受治疗对象和具体给药途径而变。例如，欲用于人口服给药的制剂通常含有例如0.5mg-2g活性物质以及与之混合的适当量赋形剂，后者的量可以为组合物总重量的大约5-大约98％。剂量单位形式通常含有约1mg-约500mg的活性成分。有关给药途径(Routes ofAdministration)与剂量方案(Dosage Regimes)的进一步资料，读者可参阅《综合药物化学》(Comprehensive Medicinal Chemistry)第5卷第25.3章节(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board，Pergamon Press 1990)。
对于治疗或预防目的而论，式I化合物的剂量大小必然随疾病的性质与严重程度、动物或病人的年龄与性别以及给药途径按照公知的用药原则而变。如上所述，式I化合物可用于治疗完全或部分由aurora2激酶的作用所引起的疾病或医学症状。
在使用式I化合物用于治疗或预防目的时，所给予的日剂量通常为例如每千克体重0.5mg-75mg，需要时可以以分剂量形式给予。一般来讲，通过非肠道途径给药时给药剂量较低。例如，对于静脉给药，通常使用的剂量例如为每千克体重0.5mg-30mg。类似地，对于吸入给药，所用剂量例如为每千克体重0.5mg-25mg。
上文所述的治疗可以作为单一疗法使用，或者除使用本发明化合物之外还可以使用一种或多种其它物质和/或治疗物。这种联合治疗可以通过同时、顺序或分别给药单一治疗组分来实现。在医学肿瘤学领域中，通常的做法是联合使用不同类型治疗方法来治疗癌症患者个体。这种联合治疗的其它治疗方法例如可以为手术疗法、放射疗法或化学疗法。化学疗法可以包括一种或多种下列类型治疗剂：
(i)抗侵染剂(例如金属蛋白酶抑制剂像marimastat和尿激酶型纤溶酶激活物受体功能抑制剂)
(ii)医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如铂衍生物(例如顺氯氨铂，卡铂)；烷化剂(例如环磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，马利兰和亚硝基脲类)；抗代谢药(例如，抗叶酸剂如氟嘧啶类(像5-氟尿嘧啶和呋酰尿嘧啶)，raltitrexed，甲氨蝶呤，阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类像羟基糅红霉素，博莱霉素，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，伊达柔霉素，巴丝裂霉素C，更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱像长春新碱，长春碱，长春地辛和维诺利宾以及紫杉醇类像紫杉酚和taxotere)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素像鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙，胺苯吖啶，托泊替堪和喜树碱)；
(iii)细胞生长抑制剂如抗雌激素剂(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素剂(例如bicalutamide，氟硝丁酰胺，尼鲁他米和环丙孕酮)，LHRH拮抗剂和LHRH激动剂(例如性瑞林，亮丙瑞林和buserelin)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)；芳香化酶抑制剂(例如anastrozole，letrazole，vorazole和依西美坦)以及5-还原酶抑制剂例如非那甾胺；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂)，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；和
(v)抗血管生成剂，例如能抑制血管内皮生长因子的抗血管生成剂(如国际专利申请WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物)以及通过其他机制起作用的抗血管生成剂(例如linomide，整联蛋白ανβ3功能抑制剂和制管张素(angiostatin))。
这种联合产物可以使用上述剂量范围内的本发明化合物以及批准剂量范围内的其他药物活性物质。
本发明在此用下列非限制性实施例加以说明，其中适当时可以使用专业化学人员公知的标准方法和这些实施例中所述的类似方法，并且其中除另有说明外：
(i)蒸发是通过真空旋转蒸发进行的，而且后处理步骤是在滤除残留固体(如干燥剂)之后进行；
(ii)除另有说明外，操作是在室温即典型的是在18-25℃的温度下于空气中进行，或者除非是本领域技术人员另外在惰性气氛如氩气氛围中进行；
(iii)(快速)柱色谱和中压液相色谱(MPLC)使用MerckKieselgel硅胶(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅石，购自E.Merck，Darmstadt，Germany；键合洗脱色谱法使用Varian Sample Preparation Products(California，USA)生产的Varian Mega Bond Elut筒(10g，序列码1225-6304)进行；
(iv)所给出的收率仅为说明性的，而且不一定是所能获得的最大收率；
(v)式I最终产物的结构一般都通过核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；质子磁共振化学位移值是在氘代DMSOd6(另有说明除外)中以δ值(距四甲基硅烷的ppm低磁场)测量的，测量使用Varian Gemini 2000光谱仪在300MHz磁场强度下进行，或者使用Bruker DPX300光谱仪在300MHz磁场强度下进行；而且峰形表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多峰；bs，宽单峰；质谱(MS)是在VG平台上通过电喷雾(electrospray)法进行；
(vi)自动合成采用Zymate XP自动仪25℃进行，溶液的加入由Zymate Master Laboratory Station完成，并且用Stem RS5000Reacto-Station搅拌；
(vii)自动合成得到反应混合物按下所述进行后处理与纯化：使用Savant AES 2000真空蒸发；柱色谱使用Anachem Sympur MPLC或Jones Flashmaster MPLC系统在硅石上利用Varian Mega Bond Elut筒进行；最终产物结构的确认是在Micromass OpenLynx系统下利用下述条件通过LCMS进行，结果以保留时间(RT，分钟)标出：
柱：        4.6mm×3cm Hichrom RPB
溶剂A：     5％甲醇/水+0.1％甲酸
溶剂B：     5％甲醇/乙腈+0.1％甲酸
流速：      1.4ml/min
运行时间：  5分钟，其中4.5分钟为0-100％B梯度洗脱
波长：      254nm，带宽10nm
质量检测器：Micromass Platform LC
注射体积：  0.002ml
(vii)非自动合成法制备的化合物的分析LCMS是在WatersAlliance HT系统上采用下述条件进行，并且结果以保留时间(RT，分钟)标出：
柱：        2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A
溶剂A：     水
溶剂B：     乙腈
溶剂C：     甲醇+1％甲酸
流速：      1.1ml/min
运行时间：  5分钟，其中4.5分钟为0-95％B梯度+恒定5％
            溶剂C洗脱
波长：      254nm，带宽10nm
注射体积：  0.005ml
质量检测器：Micromass ZMD
(viii)制备高效液相色谱(HPLC)采用下述条件在Gilson仪器上进行，并且结果以保留时间(RT，分钟)标出：
柱：        21mm×10cm Hichrom RPB
溶剂A：     水+0.1％三氟乙酸
溶剂B：     乙腈+0.1％三氟乙酸
流速：      18ml/min
运行时间：  15分钟，其中10分钟为5-100％B梯度洗脱
波长：      254nm，带宽10nm
注射体积：  2.0-4.0ml
(ix)中间体通常没有充分表征，其纯度根据薄层色谱(TLC)，HPLC，红外(IR)，MS或NMR分析确定；
本发明用下列实施例举例说明。实施例1-表1中化合物1的制备
加热回流4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(3.176g，14.13mmol)和N-苯甲酰基4-氨基苯胺(3.00g，14.13mmol)在异丙醇(200ml)中的溶液3小时，之后放冷反应物到室温。抽滤收集析出的固体物，用乙醚(2×50ml)洗涤。干燥该物质得到浅黄色固体标题化合物(5.66g，92％)：1H-NMR(DMSO d6)：11.29(s，1H)，10.39(s，1H)，8.80(s，1H)，8.25(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.89(d，2H，J＝8Hz)，7.65(d，2H，J＝8Hz)，7.50-7.63(m，3H)，7.32(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：401(M+H)+.
原料4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉和N-苯甲酰基4-氨基苯胺的制备如下：
a)190℃加热4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸(19.7g，100mmol)与甲酰胺(10ml)的混合物5小时。放冷混合物到大约80℃，加入50ml水。混合物然后在室温下放置3小时。抽滤收集固体物，用水(2×50ml)洗涤并在真空下干燥，从而得到白色固体6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(3.65g，18％收率).1H-NMR(DMSO d6)：12.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)：MS(-ve ESI)：205(M-H)-.
b)向6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10.0g，48.5mmol)的亚硫酰氯(200ml)溶液中逐滴加入二甲基甲酰胺(0.2ml)，加热回流反应6小时。冷却反应物，真空除去过量的亚硫酰氯，然后将残留物与甲苯(2×50ml)一起共沸以除去最后残余的亚硫酰氯。残留物随后溶于二氯甲烷(550ml)，用碳酸氢钠饱和水溶液(2×250ml)洗涤所得溶液，并将有机相用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂得到白色固体4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(10.7g，98％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.86(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：225(M+H)+.
c)0℃及搅拌下，向1，4-苯二胺(10.0g，92.5mmol)和三乙胺(14.2ml，102mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液内加入苯甲酰氯(10.7ml，92.5mmol)。用3小时以上时间温热反应到室温，滤除固体物，向滤液中加入水(100ml)，结果沉淀出第二批固体物。抽滤收集此批固体物，真空干燥后得到白色固体N-苯甲酰基4-氨基苯胺(5.55g，28％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.83(s，1H)，7.90(d，2H，J＝7Hz)，7.42-7.56(m，3H)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，6.53(d，2H，J＝8Hz)，4.88(s，2H)：MS(-ve ESI)：211(M-H)-.实施例2-表1中化合物2的制备
室温、惰性气氛下，向4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.34mmol)和三乙胺(0.052ml，0.37mmol)的二氯甲烷溶液中加入2-呋喃甲酰氯(44mg，0.34mmol)。室温搅拌反应2小时，再加入呋喃甲酰氯(15mg，0.11mmol)，进一步搅拌反应物30分钟，然后真空除去挥发物。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱，从而得到玻璃状黄色固体标题化合物(70mg，53％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.15(s，1H)，9.43(s，1H)，8.41(s，1H)，7.92(d，1H，J＝1Hz)，7.82(s，1H)，7.73(s，4H)，7.30(d，1H，J＝3Hz)，7.15(s，1H)，6.68(dd，1H，J＝1，3Hz)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H)：MS(-ve ESI)：389(M-H)-.实施例3-表1中化合物3的制备
向4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(50mg，0.17mmol)和肉桂酸(28mg，0.19mmol)在二甲基甲酰胺(0.8ml)中的溶液内加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(48.5mg，0.25mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(3mg，0.025mmol)，50℃搅拌反应18小时。冷却反应物，倒入水中(10ml)，用碳酸氢钠饱和水溶液(3ml)处理，通过抽滤收集固体物。真空干燥得到棕色固体标题化合物(60mg，83％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.18(s，1H)，9.42(s，1H)，8.41(s，1H)，7.83(s，1H)，7.72(s，4H)，7.61(s，2H)，7.58(d，1H，J＝8Hz)，7.35-7.50(m，3H)，7.17(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)：MS(+ve ESI)：427.5(M+H)+.实施例4-表1中化合物4的制备
类似实施例3所述反应，但以3，4，5-三甲氧基苯甲酸(39.4mg，0.186mmol)为原料，从而制得黄色固体标题化合物(69mg，83％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.11(s，1H)，9.46(s，1H)，8.43(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68-7.79(m，4H)，7.29(s，2H)，7.15(s，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)，3.87(s，6H)，3.72(s，3H)：MS(-ve ESI)：489(M-H)-.实施例5-表1中化合物5的制备
类似实施例3所述反应，但以2，4-二氟苯甲酸(59mg，0.37mmol)为原料在80℃下反应，从而制得白色固体标题化合物(70mg，48％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.48(bs，1H)，8.41(s，1H)，7.84(s，1H)，7.66-7.78(m，5H)，7.35-7.45(m，1H)，7.15-7.26(m，1H)，7.14(s，1H)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H)：MS(-ve ESI)：435(M-H)-.实施例6-表1中化合物6的制备
类似实施例3所述反应，但以3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(84mg，0.37mmol)为原料在80℃下反应，从而制得浅黄色固体标题化合物(57mg，33％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.47(s，1H)，9.46(s，1H)，8.42(s，1H)，7.84(s，1H)，7.63-7.78(m，5H)，7.27(s，1H)，7.15(s，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，3.90(s，6H)：MS(-ve ESI)：504(M-H)-.实施例7-表1中化合物7的制备
向2，4-二硝基苯甲酸(71.5mg，0.337mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)悬浮液中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)(192mg，0.50mmol)。5分钟后，加入4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.17mmol)，50℃加热反应3小时。冷却反应物，倒入水(15ml)中，之后加入乙醚(5ml)。通过抽滤收集沉淀出的固体物，用水(10ml)和乙醚(10ml)洗涤。真空干燥固体物，从而得到白色固体标题化合物(57mg，34％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.86(s，1H)，9.45(s，1H)，8.83(d，1H，J＝1Hz)，8.65(dd，1H，J＝8，1Hz)，8.42(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8Hz)，7.85(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.66(d，2H，J＝8Hz)，7.17(s，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)：MS(+ve ESI)：491(M+H)+.实施例8-表1中化合物8的制备
类似实施例7所述反应，但以(2-氟苯基)乙酸(57mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(116mg，60％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.96(bs，1H)，10.34(bs，1H)，8.80(s，1H)，8.04(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.55(d，2H，J＝8Hz)，7.25-7.45(m，2H)，7.10-7.22(m，3H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.74(s，2H)：MS(+ve ESI)：433(M+H)+.实施例9-表1中化合物9的制备
类似实施例7所述反应，但以环戊烷羧酸(42mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(125mg，69％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.96(bs，1H)，9.99(s，1H)，8.79(s，1H)，8.04(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.20(s，1H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，2.69-2.88(m，1H)，1.43-1.93(m，8H)：MS(+ve ESI)：393(M+H)+.实施例10-表1中化合物10的制备
类似实施例7所述反应，但以2-甲基-4-戊烯酸(42mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(85mg，47％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.96(s，1H)，9.99(s，1H)，8.78(s，1H)，8.04(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.20(s，1H)，5.64-5.87(m，1H)，5.07(dd，1H，J＝17，1Hz)，5.00(dd，1H，J＝10，1Hz)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，2.03-2.64(m，3H)，1.05(d，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：393(M+H)+.实施例11-表1中化合物11的制备
类似实施例7所述反应，但以氰基乙酸(31.6mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(126mg，73％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.85(s，1H)，10.41(s，1H)，8.76(s，1H)，8.02(s，1H)，7.55-7.68(m，4H)，7.20(s，1H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，3.91(s，2H)：MS(+ve ESI)：364(M+H)+.实施例12-表1中化合物12的制备
向辛酸(53mg，0.371mmol)的二甲基乙酰胺(1.0ml)溶液中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)(192mg，0.50mmol)。20分钟后，加入4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.17mmol)的二甲基乙酰胺(1.0ml)溶液，50℃加热反应2小时。冷却反应物，倒入水(10ml)中。沉淀出的固体物通过抽滤收集，用水(10ml)和乙醚(10ml)洗涤。(在某些类似反应中(如实施例23-99所述的反应)，该步骤不会出现固体沉淀，因而需要加入碳酸氢钠饱和水溶液来中和反应混合物，以沉淀出游离碱，即非本实施例中得到的六氟磷酸盐)。真空干燥固体物，从而得到白色固体标题化合物(133mg，69％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.96(s，1H)，9.98(s，1H)，8.78(s，1H)，8.04(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.20(s，1Hz)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，2.30(t，2H，J＝7Hz)，1.52-1.65(m，2H)，1.27-1.36(m，8H)，0.86(t，3H，J＝6Hz)：MS(+ve ESI)：423(M+H)+.实施例13-表1中化合物13的制备
类似实施例12所述反应，但以3-(甲硫基)丙酸(45mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(151mg，82％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.95(s，1H)，10.09(s，1H)，8.77(s，1H)，8.03(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8Hz)，7.53(d，2H，J＝8Hz)，7.20(s，1H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，2.76(t，2H，J＝7Hz)，2.63(t，2H，J＝7Hz)，2.08(s，3H)：MS(+ve ESI)：399(M+H)+.实施例14-表1中化合物14的制备
类似实施例12所述反应，但以3-乙氧基丙酸(44mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(139mg，76％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.96(s，1H)，10.06(s，1H)，8.79(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.53(d，2H，J＝8Hz)，7.20(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.66(t，2H，J＝6Hz)，3.43(q，2H，J＝7Hz)，2.55(t，2H，J＝6Hz)，1.08(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：397(M+H)+.实施例15-表1中化合物15的制备
类似实施例12所述反应，但以甲基丙烯酸(32mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(118mg，69％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.96(s，1H)，9.90(s，1H)，8.80(s，1H)，8.04(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.55(d，2H，J＝8Hz)，7.20(s，1H)，5.81(s，1H)，5.52(s，1H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，1.95(s，3H)：MS(+ve ESI)：365(M+H)+.实施例16-表1中化合物16的制备
以5-甲基-2-吡嗪羧酸(31mg，0.22mmol)和4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(60mg，0.20mmol)为原料进行实施例12所述的类似反应，从而制得白色固体标题化合物(94mg，83％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.91(s，1H)，10.78(s，1H)，9.16(s，1H)，8.79(s，1H)，8.70(s，1H)，8.05(s，1H)，8.01(d，2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.21(s，1H)，3.99(s，6H)，2.63(s，3H)：MS(+ve ESI)：417(M+H)+.实施例17-表1中化合物17的制备
类似实施例12所述反应，但以3-呋喃甲酸(25mg，0.22mmol)和4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(60mg，0.20mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(79mg，73％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.99(s，1H)，10.04(s，1H)，8.81(s，1H)，8.38(d，1H，J＝1Hz)，8.06(s，1H)，7.78-7.86(m，3H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.21(s，1H)，7.00(d，1H，J＝1Hz)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)：MS(+ve ESI)：391(M+H)+.实施例18-表1中化合物18的制备
类似实施例12所述反应，但以3-氰基苯甲酸(55mg，0.37mmol)为原料并且加热反应4小时，从而制得白色固体标题化合物(159mg，83％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.00(s，1H)，10.54(s，1H)，8.81(s，1H)，8.40(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8Hz)，8.07(d，1H，J＝8Hz)，8.05(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8Hz)，7.75(t，1H，J＝8Hz)，7.64(d，2H，J＝8Hz)，7.21(s，1H)，4.00(s，6H)：MS(+ve ESI)：426(M+H)+.实施例19-表1中化合物19的制备
类似实施例12所述反应，但以4-乙酰氧基苯甲酸(67mg，0.37mmol)为原料并且加热反应3小时，从而制得白色固体标题化合物(150mg，70％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.93(s，1H)，10.38(s，1H)，8.79(s，1H)，8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.99(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.30(d，2H，J＝8Hz)，7.21(s，1H)，3.99(s，6H)，2.30(s，3H)：MS(+ve ESI)：459(M+H)+.实施例20-表1中化合物20的制备
类似实施例12所述反应，但以3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(73mg，0.37mmol)为原料并且加热反应3小时，从而制得白色固体标题化合物(185mg，89％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.96(s，1H)，10.79(s，1H)，8.79(s，1H)，8.04(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.76(t，1H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.53(d，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，7.21(s，1H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)：MS(+ve ESI)：476(M+H)+.实施例21-表1中化合物21的制备
类似实施例12所述反应，但以3-(甲硫基)苯甲酸(62mg，0.37mmol)为原料并且加热反应3小时，从而制得白色固体标题化合物(134mg，67％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.29(bs，1H)，9.45(s，1H)，8.42(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71(s，4H)，7.37-7.53(m，3H)，7.21-7.29(m，1H)，7.15(s，1H)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H)，2.44(s，3H)：MS(-ve ESI)：445(M-H)-.实施例22-表1中化合物22的制备
类似实施例12所述反应，但以3-乙酰氧基苯甲酸(67mg，0.37mmol)为原料并且加热反应3小时，从而制得白色固体标题化合物(150mg，74％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.00(bs，1H)，10.41(s，1H)，8.81(s，1H)，8.05(s，1H)，7.83-7.91(m，1H)，7.87(d，2H，J＝8Hz)，7.69-7.72(m，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.37(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，7.20(s，1H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，2.30(s，3H)：MS(+ve ESI)：459(M+H)+.实施例23-表1中化合物23的制备
类似实施例12所述反应，但以4-氨基磺酰基-1-羟基-2-萘甲酸(94mg，0.37mmol)为原料并且加热反应3小时，从而制得白色固体标题化合物(66mg，36％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：14.05(s，1H)，9.39(s，1H)，8.62(s，1H)，8.44(d，1H，J＝8Hz)，8.28(d，1H，J＝8Hz)，8.01(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.40-7.50(m，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.79(s，2H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)：MS(-ve ESI)：544(M-H)-.实施例24-表1中化合物24的制备
以吡啶甲酸(27mg，0.22mmol)和4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(60mg，0.20mmol)为原料进行实施例12所述的类似反应，从而制得白色固体标题化合物(94mg，85％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.92(bs，1H)，10.76(s，1H)，8.79(s，1H)，8.73(d，1H，J＝5Hz)，7.98-8.20(m，5H)，7.64-7.71(m，1H)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.21(s，1H)，3.99(s，6H)：MS(+ve ESI)：402(M+H)+.实施例25-表1中化合物25的制备
以喹哪啶酸(38mg，0.22mmol)和4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(60mg，0.20mmol)为原料进行实施例12所述的类似反应，从而制得白色固体标题化合物(108mg，89％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.96(bs，1H)，10.86(s，1H)，8.82(s，1H)，8.64(d，1H，J＝8Hz)，8.26(d，2H，J＝8Hz)，8.03-8.14(m，4H)，7.88-7.96(m，1H)，7.75(t，1H，J＝7Hz)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.22(s，1H)，4.00(s，6H)：MS(+ve ESI)：452(M+H)+.实施例26-表1中化合物26的制备
以1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(31mg，0.22mmol)和4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(60mg，0.20mmol)为原料进行实施例12所述的类似反应，从而制得白色固体标题化合物(83mg，73％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.97(bs，1H)，10.05(s，1H)，8.79(s，1H)，8.04(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8Hz)，7.55(d，2H，J＝8Hz)，7.20(s，1H)，6.55(s，1H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H)：MS(+ve ESI)：419(M+H)+.实施例27-表1中化合物27的制备
类似实施例12所述反应，但以2-氟-5-硝基苯甲酸(69mg，0.37mmol)原料并且加热反应3小时，从而制得白色固体标题化合物(140mg，68％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.97(bs，1H)，10.78(s，1H)，8.80(s，1H)，8.51-8.58(m，1H)，8.42-8.50(m，1H)，8.06(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.61-7.72(m，3H)，7.22(s，1H)，4.00(s，6H)：MS(+ve ESI)：464(M+H)+.实施例28-表1中化合物28的制备
以烟酸(27mg，0.22mmol)和4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(60mg，0.20mmol)为原料进行实施例12所述的类似反应，从而制得白色固体标题化合物(77mg，70％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.99(bs，1H)，10.56(s，1H)，9.12(d，1H，J＝1.5Hz)，8.81(s，1H)，8.76(dd，1H，J＝5，1.5Hz)，8.27-8.33(m，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d.2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.56-7.60(m 1H)，7.21(s，1H)，4.00(s，6H)：MS(+ve ESI)：402(M+H)+.实施例29-表1中化合物29的制备
以2-氯烟酸(35mg，0.22mmol)和4-(4-氨基苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(60mg，0.20mmol)为原料进行实施例12所述的类似反应，从而制得白色固体标题化合物(44mg，50％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.98(bs，1H)，10.86(s，1H)，8.49-8.54(m，1H)，8.41(s，1H)，8.07(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.83(s，1H)，7.66-7.78(m，4H)，7.51-7.58(m，1H)，7.15(s，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)：MS(+ve ESI)：436(M+H)+.实施例30-表1中化合物30的制备
类似实施例12所述反应，但以2-氟苯甲酸(52mg，0.37mmol)为原料并且加热反应3小时，从而制得白色固体标题化合物(52mg，37％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.36(s，1H)，9.45(s，1H)，8.42(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(s，4H)，7.63-7.72(m，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.28-7.39(m，2H)，7.16(m，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)：MS(+ve ESI)：419(M+H)+ 实施例31-表1中化合物31的制备
类似实施例12所述反应，但以2，3-二氟苯甲酸(59mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(82mg，56％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.42(s，1H)，7.83(s，1H)，7.68-7.79(m，4H)，7.52-7.66(m，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.29-7.39(m，1H)，7.15(s，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)：MS(+ve ESI)：437(M+H)+.实施例32-表1中化合物32的制备
类似实施例12所述反应，但以2，5-二氟苯甲酸(59mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(75mg，51％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.44(bs，1H)，9.47(s，1H)，8.42(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67-7.78(m，4H)，7.49-7.57(m，1H)，736-7.45(m，2H)，7.15(s，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)：MS(+ve ESI)：437(M+H)+.实施例33-表1中化合物33的制备
类似实施例12所述反应，但以2，3-甲氧基苯甲酸(68mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(154mg，75％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.00(bs，1H)，10.36(s，1H)，8.79(s，1H)，8.06(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.08-7.24(m，4H)，4.00(s，6H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)：MS(+ve ESI)：461(M+H)+.实施例34-表1中化合物34的制备
类似实施例12所述反应，但以3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸(73mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(42mg，26％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.79(s，1H)，9.53(bs，1H)，8.41(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(s，4H)，7.25(s，2H)，7.15(s，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)，3.77(s，6H)：MS(+ve ESI)：477(M+H)+.实施例35-表1中化合物35的制备
类似实施例12所述反应，但以3-氯-4-羧基苯甲酸(75mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(164mg，78％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.85(s，1H)，10.82(bs，1H)，8.75(s，1H)，8.43(d，1H，J＝1.5Hz)，8.30(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.03(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.65(d，2H，J＝8Hz)，7.21(s，1H)，3.98(s，6H)：MS(+ve ESI)：480(M+H)+.实施例36-表1中化合物36的制备
类似实施例12所述反应，但以4-(甲磺酰基)-3-硝基苯甲酸(91mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(150mg，66％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.97(bs，1H)，10.78(s，1H)，8.81(s，1H)，8.58(d，1H，J＝1Hz)，8.45(dd，1H，J＝8，1Hz)，8.30(d，1H，J＝8Hz)，8.05(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8Hz)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.21(s，1H)，4.00(s，6H)，3.54(s，3H)：MS(+ve ESI)：524(M+H)+.实施例37-表1中化合物37的制备
类似实施例12所述反应，但以4-甲氧基-3-硝基苯甲酸(73mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(160mg，76％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.98(bs，1H)，10.46(s，1H)，8.81(s，1H)，8.53(d，1H，J＝1.5Hz)，8.28(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.05(s，1H)，7.87(d，2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.53(d，1H，J＝8Hz)，7.21(s，1H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)：MS(+ve ESI)：476(M+H)+.实施例38-表1中化合物38的制备
类似实施例12所述反应，但以2-硝基肉桂酸(73mg，0.37mmol)为原料并且加热反应2.5小时，从而制得白色固体标题化合物(75mg，79％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.47(bs，1H)，8.43(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8Hz)，7.90-7.62(m，9H)，7.17(s，1H)，6.85(d，1H，J＝16Hz)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)：MS(+ve ESI)：472(M+H)+.实施例39-表1中化合物39的制备
类似实施例12所述反应，但以3-硝基肉桂酸(43mg，0.22mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(86mg，91％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.31(bs，1H)，8.47(m，1H)，8.42(s，1H)，8.23(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.08(d，1H，J＝8Hz)，7.84(s，1H)，7.67-7.78(m，6H)，7.18(s，1H)，7.04(d，1H，J＝16Hz)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)：MS(+ve ESI)：472(M+H)+.实施例40-表1中化合物40的制备
类似实施例12所述反应，但以4-硝基肉桂酸(43mg，0.22mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(66mg，69％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.42(bs，1H)，9.48(bs，1H)，8.42(s，1H)，8.29(d，2H，J＝8Hz)，7.90(d，2H，J＝8Hz)，7.85(s，1H)，7.74(s，4H)，7.69(d，1H，J＝16Hz)，7.18(s，1H)，7.05(d，1H，J＝16Hz)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)：MS(+ve ESI)：472(M+H)+.实施例41-表1中化合物41的制备
类似实施例12所述反应，但以4-氯肉桂酸(40mg，0.22mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(55mg，59％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.24(bs，1H)，9.46(bs，1H)，8.42(s，1H)，7.83(s，1H)，7.72(s，4H)，7.66(d，2H，J＝8Hz)，7.58(d，1H，J＝16Hz)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.17(s，1H)，6.86(d，1H，J＝16Hz)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)：MS(+ve ESI)：461(M+H)+.实施例42-表1中化合物42的制备
类似实施例12所述反应，但以2，3，4-三氟肉桂酸(45mg，0.22mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(64mg，66％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.33(bs，1H)，9.45(s，1H)，8.43(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(s，4H)，7.52-7.63(m，1H)，7.58(d，1H，J＝16Hz)，7.35-7.47(m，1H)，7.17(s，1H)，6.95(d，1H，J＝16Hz)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)：MS(+ve ESI)：481(M+H)+ 实施例43-表1中化合物43的制备
类似实施例12所述反应，但以3-(三氟甲基)-肉桂酸(48mg，0.22mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(104mg，81％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.97(bs，1H)，10.38(s，1H)，8.79(s，1H)，8.04(s，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7Hz)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.63-7.80(m，3H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.20(s，1H)，6.96(d，1H，J＝16Hz)，4.00(s，6H)：MS(+ve ESI)：495(M+H)+.实施例44-表1中化合物44的制备
类似实施例12所述反应，但以4-氟肉桂酸(37mg，0.22mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(83mg，70％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.94(bs，1H)，10.32(s，1H)，8.79(s，1H)，8.04(s，1H)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.71(d，1H，J＝8Hz)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.60(d，1H，J＝16Hz)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.30(d，1H，J＝8Hz)，7.27(d，1H，J＝8Hz)，7.20(s，1H)，6.78(d，1H，J＝16Hz)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)：实施例45-表1中化合物45的制备
类似实施例12所述反应，但以吲哚-2-羧酸(36mg，0.22mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(53mg，60％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.72(bs，1H)，10.23(bs，1H)，9.48(bs，1H)，8.44(s，1H)，7.87(s，1H)，7.73-7.86(m，4H)，7.67(d，1H，J＝7Hz)，7.48(d，1H，J＝7Hz)，7.42(s，1H)，7.22(t，1H，J＝7Hz)，7.19(s，1H)，7.06(t，1H，J＝7Hz)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)：MS(+ve ESI)：440(M+H)+.实施例46-表1中化合物46的制备
类似实施例12所述反应，但以5-氟吲哚-2-羧酸(40mg，0.22mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(58mg，63％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.82(bs，1H)，10.25(s，1H)，9.48(s，1H)，8.44(s，1H)，7.86(s，1H)，7.72-7.84(m，4H)，7.39-7.50(m，3H)，7.18(s，1H)，7.03-7.13(m，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)：MS(+ve ESI)：458(M+H)+.实施例47-表1中化合物47的制备
类似实施例12所述反应，但以3-氟苯甲酸(31mg，0.22mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(81mg，71％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.00(bs，1H)，10.43(s，1H)，8.81(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8Hz)，7.74-7.84(m，2H)，7.55-7.63(m，1H)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.40-7.49(m，1H)，7.21(s，1H)，4.00(s，6H)：MS(+ve ESI)：419(M+H)+.实施例48-表1中化合物48的制备
类似实施例12所述反应，但以3，5-二硝基苯甲酸(47mg，0.22mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(97mg，75％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.98(bs，1H)，10.97(s，1H)，9.18(d，2H，J＝1Hz)，9.02(t，1H，J＝1Hz)，8.83(s，1H)，8.07(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8Hz)，7.69(d，2H，J＝8Hz)，7.22(s，1H)，4.00(s，6H)：MS(+ve ESI)：491(M+H)+.实施例49-表1中化合物49的制备
类似实施例12所述反应，但以3-(三氟甲基)-苯乙酸(75.5mg，0.37mmol)为原料并且加热反应18小时，从而制得白色固体标题化合物(103mg，64％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，9.40(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(m，3H)，7.54-7.63(m，5H)，7.15(s，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，3.78(s，2H)：MS(+ve ESI)：483(M+H)+.实施例50-表1中化合物50的制备
类似实施例12所述反应，但以4-氟苯乙酸(57.0mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(141mg，73％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.52(s，1H)，10.24(s，1H)，8.67(s，1H)，7.98(s，1H)，7.66(d，2H)，7.58(d，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.19(d，2H)，7.13(m，1H)，3.96(s，6H)，3.65(s，2H)：MS(+ve ESI)：433(M+H)+.实施例51-表1中化合物51的制备
类似实施例12所述反应，但以4-氯苯乙酸(62.9mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(167mg，84％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.43(s，1H)，10.24(s，1H)，8.65(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(d，2H)，7.59(d，2H)，7.35(m，4H)，7.19(s，1H)，3.96(s，6H)，3.66(s，2H)：MS(+ve ESI)：449(M+H)+.实施例52-表1中化合物52的制备
类似实施例12所述反应，但以4-甲氧基苯乙酸(61.4mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(155mg，78％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.41(s，1H)，10.17(s，1H)，8.64(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(d，2H)，7.59(d，2H)，7.25(d，2H)，7.19(s，1H)，6.89(d，2H)，3.96(s，6H)，3.72(s，3H)，3.56(s，2H)：MS(+ve ESI)：445(M+H)+.实施例53-表1中化合物53的制备
类似实施例12所述反应，但以4-异丙基苯乙酸(65.9mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(143mg，93％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.09(s，1H)，9.39(s，1H)，8.40(s，1H)，7.81(s，1H)，7.67(d，2H)，7.59(d，2H)，7.25(d，2H)，7.19(s，1H)，7.16(d，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.58(s，2H)，2.80-2.85(m，1H)，1.91(s，3H)，1.68(s，3H)：MS(+ve ESI)：457(M+H)+.实施例54-表1中化合物54的制备
类似实施例12所述反应，但以3-硝基苯乙酸(67.0mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(104mg，67％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.40(s，1H)，8.40(s，1H)，8.23(s，1H)，8.10-8.14(m，1H)，7.83(d，2H)，7.66-7.70(m，2H)，7.57-7.63(m，3H)，7.15(s，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，3.84(s，2H)：MS(+ve ESI)：460(M+H)+.实施例55-表1中化合物55的制备
类似实施例12所述反应，但以3-苯氧基丙酸(61.4mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(103mg，52％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.93(s，1H)，10.19(s，1H)，8.78(s，1H)，8.04(s，1H)，7.73(d，2H)，7.56(d，2H)，7.29(m，2H)，7.21(s，1H)，6.93(m，3H)，4.30(t，2H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，2.80(t，2H)：MS(+ve ESI)：445(M+H)+.实施例56-表1中化合物56的制备
类似实施例12所述反应，但以3-(3，4-二甲氧基-苯基)丙酸(77.7mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(164mg，77％收率)：1H-NMR(DMSOd6)：10.89(s，1H)，10.01(s，1H)，8.77(s，1H)，8.04(s，1H)，7.69(d，2H)，7.54(d，2H)，7.20(s，1H)，6.85(m，2H)，6.76(m，1H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，2.86(t，2H)，2.61(t，2H)：MS(+ve ESI)：489(M+H)+.实施例57-表1中化合物57的制备
类似实施例12所述反应，但以3-(4-甲氧基苯甲酰基)-丙酸(77.0mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(61mg，37％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.98(s，1H)，9.38(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(d，2H)，7.82(s，1H)，7.66(d，2H)，7.58(d，2H)，7.15(s，1H)，7.04(d，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.83(s，3H)，3.28(t，2H)，2.70(t，2H)：MS(+ve ESI)：487(M+H)+.实施例58-表1中化合物58的制备
类似实施例12所述反应，但以4-氯丁酸(45.1mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(132mg，72％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.97(s，1H)，10.09(s，1H)，8.78(s，1H)，8.06(s，1H)，7.70(d，2H)，7.55(d，2H)，7.22(s，1H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，3.70(t，2H)，3.28(t，2H)，207-2.04(m，2H)：MS(+ve ESI)：401(M+H)+.实施例59-表1中化合物59的制备
类似实施例12所述反应，但以4-苯氧基丁酸(66.6mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(157mg，77％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.92(s，1H)，10.07(s，1H)，8.77(s，1H)，8.04(s，1H)，7.74(d，2H)，7.53(d，2H)，7.28(m，2H)，7.20(s，1H)，6.93(m，3H)，4.02(m，2H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，2.49(m，2H)，2.05(m，2H)：MS(+ve ESI)：459(M+H)+.实施例60-表1中化合物60的制备
类似实施例12所述反应，但以4-苯基丁酸(60.7mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(143mg，72％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.92(s，1H)，10.0(s，1H)，8.77(s，1H)，8.04(s，1H)，7.70(d，2H)，7.53(d，2H)，7.28(m，2H)，7.10-7.20(m，4H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，2.6(t，2H)，2.35(t，2H)，1.91(m，2H)：MS(+ve ESI)：443(M+H)+.实施例61-表1中化合物61的制备
类似实施例12所述反应，但以4-苯甲酰基丁酸(71.0mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(174mg，85％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.94(s，1H)，10.03(s，1H)，8.78(s，1H)，8.04(s，1H)，7.96(d，2H)，7.70(d，2H)，7.62(d，1H)，7.53(m，4H)，7.20(s，1H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，3.09(t，2H)，2.24(t，2H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：471(M+H)+.实施例62-表1中化合物62的制备
类似实施例12所述反应，但以十一碳-10-烯酸(68.1mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(149mg，73％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.92(s，1H)，9.97(s，1H)， 8.77(s，1H)，8.04(s，1H)，7.75(d，2H)，7.52(d，2H)，7.20(s，1H)，6.70-6.85(m，1H)，4.90-5.00(m，2H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，2.31(t，2H)，1.99(m，2H)，1.60(t，2H)，1.20-1.40(m，10H)：MS(+ve ESI)：463(M+H)+.实施例63-表1中化合物63的制备
类似实施例12所述反应，但以反式-2-甲基戊-2-烯酸(42.2mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(47mg，36％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.59(s，1H)，9.40(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(s，1H)，7.45-7.50(m，4H)，7.15(s，1H)，6.34(t，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，2.10-2.19(m，3H)，1.83(s，3H)，1.04(m，2H)：MS(+ve ESI)：393(M+H)+.实施例64-表1中化合物64的制备
类似实施例12所述反应，但以2-噻吩乙酸(52.5mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(84mg，59％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.18(s，1H)，9.43(s，1H)，8.39(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(d，2H)，7.57(d，2H)，7.38-7.36(m，1H)，7.15(s，1H)，6.97(m，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.86(s，2H)：MS(+ve ESI)：421(M+H)+.实施例65-表1中化合物65的制备
类似实施例12所述反应，但以3-噻吩乙酸(52.5mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(116mg，61％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.89(s，1H)，10.25(s，1H)，8.78(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，2H)，7.51(d，2H)，7.47-7.54(m，1H)，7.33(d，1H)，7.20(s，1H)，7.09(m，1H)，3.98(s，3H)，3.97(s，3H)，3.70(s，2H)：MS(+ve ESI)：421(M+H)+.实施例66-表1中化合物66的制备
类似实施例12所述反应，但以3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸(78.1mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(156mg，73％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.80(s，1H)，10.70(s，1H)，10.02(s，1H)，8.75(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77(d，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.55(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，7.21(s，1H)，7.05(d，1H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，2.92(m，2H)，2.54-2.68(m，2H)：MS(+ve ESI)：490(M+H)+.实施例67-表1中化合物67的制备
类似实施例12所述反应，但以3，5-二氟苯基-乙酸(63.6mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(133mg，66％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.88(s，1H)，10.32(s，1H)，8.77(s，1H)，8.04(s，1H)，7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，7.21(s，1H)，7.14(m，1H)，7.05(d，2H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)，3.74(s，2H)：MS(+ve ESI)：451(M+H)+.实施例68-表1中化合物68的制备
类似实施例12所述反应，但以4-联苯基乙酸(78.4mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(108mg，65％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.18(s，1H)，9.41(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(m，3H)，7.62(m，5H)，7.34-7.43(m，4H)，7.35(m，1H)，7.16(s，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.69(s，2H)：MS(+ve ESI)：491(M+H)+.实施例69-表1中化合物69的制备
类似实施例12所述反应，但以(3，4-亚甲二氧基-苯基)乙酸(66.6mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(155mg，76％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.80(s，1H)，10.21(s，1H)，8.72(s，1H)，8.20(s，1H)，7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，7.21(s，1H)，6.92(s，1H)，6.88(d，1H)，6.8(d，1H)，5.98(s，2H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，3.56(s，2H)：MS(+ve ESI)：459(M+H)+.实施例70-表1中化合物70的制备
类似实施例12所述反应，但以2，6-二氟苯基-乙酸(63.6mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(158mg，79％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.92(s，1H)，10.42(s，1H)，8.78(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，2H)，7.58(d，2H)，7.40(m，1H)，7.20(s，1H)，7.12(m，2H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.82(s，2H)：MS(+ve ESI)：451(M+H)+.实施例71-表1中化合物71的制备
类似实施例12所述反应，但以4-(正丁氧基)苯乙酸(77.2mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(110mg，67％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.05(s，1H)，9.40(s，1H)，8.41(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d.2H)，7.62(d，2H)，7.24(d，2H)，7.15(s，1H)，6.85(d，2H)，3.92(m，2H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.55(s，2H)，1.67(m，2H)，1.41(m，2H)，0.90(t，3H)：MS(+ve ESI)：487(M+H)+.实施例72-表1中化合物72的制备
类似实施例12所述反应，但以4-甲基戊酸(42.9mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(108mg，60％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.95(s，1H)，9.98(s，1H)，8.80(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，2H)，7.55(d，2H)，7.22(s，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，2.33(t，2H)，1.58(m，1H)，1.52(m，2H)，0.88(d，6H)：MS(+ve ESI)：395(M+H)+.实施例73-表1中化合物73的制备
类似实施例12所述反应，但以5-己炔酸(41.4mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(144mg，80％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.93(s，1H)，10.04(s，1H)，8.81(s，1H)，8.05(s，1H)，7.72(d，2H)，7.55(d，2H)，7.22(s，1H)，4.0(s，3H)，3.98(s，3H)，2.82(t，1H)，2.43(t，2H)，2.21(m，2H)，1.75(m，2H)：MS(+ve ESI)：391(M+H)+.实施例74-表1中化合物74的制备
类似实施例12所述反应，但以3-苯氧基苯乙酸(84.4mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(121mg，71％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.10(s，1H)，9.40(s，1H)，8.41(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，2H)，7.62(d，2H)，7.35(m，3H)，7.17(s，1H)，7.13(m，2H)，7.03(m，3H)，6.95(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.62(s，2H)：MS(+ve ESI)：507(M+H)+.实施例75-表1中化合物75的制备
类似实施例12所述反应，但以2-溴-3-甲氧基噻吩-4-羧酸(87.3mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(190mg，86％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.92(s，1H)，10.18(s，1H)，8.81(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.82(d，2H)，7.62(d，2H)，7.22(s，1H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，3.90(s，3H)：MS(+ve ESI)：515(M+H)+.实施例76-表1中化合物76的制备
类似实施例12所述反应，但以2-氯-3-甲氧基噻吩-4-羧酸(71.0mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(166mg，80％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.98(s，1H)，10.15(s，1H)，8.80(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.82(d，2H)，7.62(d，2H)，7.22(s，1H)，4.00(s，3H)，3.93(s，3H)：MS(+ve ESI)：471(M+H)+.实施例77-表1中化合物77的制备
类似实施例12所述反应，但以(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)乙酸(77.7mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(54mg，33％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.05(s，1H)，9.41(s，1H)，8.41(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69(d，2H)，7.62(d，2H)，7.17(s，1H)，6.95(s，1H)，6.88(d，1H)，6.83(d，1H)，3.97(q，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.75(s，3H)，3.55(s，3H)，1.30(t，3H)：MS(+ve ESI)：489(M+H)+.实施例78-表1中化合物78的制备
类似实施例12所述反应，但以4-苄氧基苯乙酸(89.5mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(102mg，58％收率)：1H-NMR(DMSO d6)；10.08(s，1H)，9.41(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(s，1N)，7.68(d，2H)，7.59(d，2H)，7.40(m，5H)，7.26(d，2H)，7.15(s，1H)，6.95(d，2H)，5.08(s，2H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.53(s，2H)：MS(+ve ESI)：521(M+H)+.实施例79-表1中化合物79的制备
类似实施例12所述反应，但以4-(2-噻吩基)丁酸(62.9mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(133mg，67％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.95(s，1H)，10.05(s，1H)，9.80(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(d，2H)，7.55(d，2H)，7.31(d，1H)，7.22(s，1H)，6.95(m，1H)，6.88(m，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，2.88(t，2H)，2.41(t，2H)，1.93(m，2H)：MS(+ve ESI)：449(M+H)+.实施例80-表1中化合物80的制备
类似实施例12所述反应，但以6-庚炔酸(46.6mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(132mg，71％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.95(s，1H)，10.05(s，1H)，8.78(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，2H)，7.55(d，2H)，7.20(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)，2.78(t，1H)，2.35(t，2H)，2.20(m，2H)，1.71(m，2H)，1.50(m，2H)：MS(+ve ESI)：405(M+H)+.实施例81-表1中化合物81的制备
类似实施例12所述反应，但以1-(4-氯苯基)-环丙烷羧酸(72.5mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(114mg，71％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.41(s，1H)，9.07(s，1H)，8.41(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65(d，2H)，7.50(d，2H)，7.43(s，4H)，7.18(s，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，1.48(m，2H)，1.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：475(M+H)+.实施例82-表1中化合物82的制备
类似实施例12所述反应，但以环戊基乙酸(47.4mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(139mg，75％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.95(s，1H)，10.00(s，1H)，8.81(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(d，2H)，7.55(d，2H)，7.20(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)，2.31(m，2H)，2.25(m，1H)，1.75(m，2H)，1.55(m，4H)，1.15(m，2H)：MS(+ve ESI)：407(M+H)+.实施例83-表1中化合物83的制备
类似实施例12所述反应，但以3-(环戊基)-丙酸(52.5mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(137mg，72％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.95(s，1H)，10.02(s，1H)，8.80(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，2H)，7.52(d，2H)，7.21(s，1H)，3.99(s，3H)，3.87(s，3H)，2.35(t，2H)，1.75(m，3H)，1.55(m，6H)，1.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：421(M+H)+.实施例84-表1中化合物84的制备
类似实施例12所述反应，但以环己烷乙酸(52.5mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(106mg，56％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.90(s，1H)，10.01(s，1H)，8.78(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，2H)，7.55(d，2H)，7.22(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，1H)，2.2(d，2H)，1.71(m，6H)，1.20(m，3H)，0.98(m，2H)：MS(+ve ESI)：421(M+H)+.实施例85-表1中化合物85的制备
类似实施例12所述反应，但以3-(环己基)-丙酸(57.7mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(141mg，73％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.95(s，1H)，10.00(s，1H)，8.81(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(d，2H)，7.55(d，2H)，7.20(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)，2.35(t，2H)，1.71(m，6H)，1.51(m，2H)，1.15(m，5H)，0.90(m，2H)：MS(+ve ESI)：435(M+H)+.实施例86-表1中化合物86的制备
类似实施例12所述反应，但以4-(环己基)丁酸(62.9mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(146mg，73％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.95(s，1H)，10.00(s，1H)，8.81(s，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，2H)，7.52(d，2H)，7.20(s，1H)，3.99(s，3H)，3.97(s，3H)，2.31(t，2H)，1.60(m，7H)，1.18(m，6H)，0.85(m，2H)：MS(+ve ESI)：449(M+H)+.实施例87-表1中化合物87的制备
类似实施例12所述反应，但以2-苯氧基丙酸(61.4mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(140mg，93％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.15(s，1H)，9.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71(d，2H)，7.60(d，2H)，7.30(m，2H)，7.18(s，1H)，6.95(m，3H)，4.88(q，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，1.55(d，3H)：MS(+ve ESI)：445(M+H)+ 实施例88-表1中化合物88的制备
类似实施例21所述反应，但以α-甲基肉桂酸(59.9mg，0.37mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(44mg，30％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：12.55(s，1H)，9.96(s，1H)，9.47(s，1H)，8.42(s，1H)，7.85(s，1H)，7.71(s，4H)，7.32-7.49(m，6H)，7.18(s，1H)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H)，2.13(s，3H)：MS(+ve ESI)：441(M+H)+.实施例89-表2中化合物89的制备
类似实施例1所述反应，但以N-苯甲酰基2-氯-4-氨基苯胺(5.60g，22.7mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(5.10g，22.7mmol)为原料，从而制得浅黄色固体标题化合物(10.53g，98％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.51(s，1H)，10.11(s，1H)，8.88(s，1H)，8.36(s，1H)，7.99(m，3H)，7.51-7.78(m，5H)，7.36(s，1H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)：MS(+ve ESI)：435(M+H)+.
原料N-苯甲酰基2-氯-4-氨基苯胺的制备如下：
a)惰性气氛下，在甲苯(200ml)中加热回流2-氯-4-硝基苯胺(15.0g，86.9mmol)、三乙胺(13.3ml，95.6mmol)与苯甲酰氯(11.1ml，95.6mmol)的混合物共计2小时。放冷反应物至室温过夜，产生白色固体沉淀。抽滤收集固体物，用甲苯(3×50ml)洗涤并且真空干燥。粗产物溶于二氯甲烷(300ml)，用2.0N盐酸水溶液(3×100ml)、水(100ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(3×100ml)以及水(100ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，接着真空蒸发溶剂，从而得到黄色结晶固体N-苯甲酰基2-氯-4-硝基苯胺(6.83g，28％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.25(s，1H)，8.40(d，1H，J＝2Hz)，8.25(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，7.51-7.65(m，3H)：MS(-ve ESI)：275(M-H)-，MS(+ve ESI)：277(M+H)+.
b)惰性气氛下，在乙酸乙酯(250ml)中加热回流N-苯甲酰基2-氯-4-硝基苯胺(5.77g，20.8mmol)与氯化锡(II)(23.5g，104mmol)的混合物2小时。放冷反应物至室温，加入浓氨水(40ml)。过滤反应物，固体物用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤，之后真空蒸发合并的有机层。真空干燥所得固体物，得到乳白色结晶固体N-苯甲酰基2-氯-4-氨基苯胺(4.63g，90％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.67(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8Hz)，7.45-7.58(m，3H)，7.08(d，1H，J＝8Hz)，6.67(d，1H，J＝2Hz)，6.51(dd，1H，J＝2，8Hz)，5.34(s，2H)：MS(-ve ESI)：245(M-H)-，MS(+ve ESI)：247(M+H)+.实施例90-表2中化合物90的制备
类似实施例1所述反应，但以N-苯甲酰基2-甲基-4-氨基苯胺(111mg，0.50mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.45mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(188mg，94％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.29(s，1H)，9.94(s，1H)，8.80(s，1H)，8.27(s，1H)，7.99(d，2H，J＝8Hz)，7.44-7.63(m，6H)，7.34(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)：MS(-ve ESI)：413(M-H)-，MS(+ve ESI)：415(M+H)+.
原料N-苯甲酰基2-甲基-4-氨基苯胺的制备如下：
a)惰性气氛下，在甲苯(50ml)中加热回流2-甲基-4-硝基苯胺(2.03g，13.3mmol)、三乙胺(2.00ml，14.6mmol)与苯甲酰氯(1.70ml，14.6mmol)的混合物共计2小时。放冷反应物至室温过夜，产生白色固体沉淀。抽滤收集固体物，用甲苯(3×50ml)洗涤，进而溶于二氯甲烷(100ml)，用水(3×50ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，接着真空蒸发溶剂，从而得到白色固体N-苯甲酰基2-甲基-4-硝基苯胺(3.06g，90％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.50(d，1H，J＝8Hz)，8.14-8.19(m，2H)，7.87-7.91(m，3H)，7.51-7.65(m，3H)，2.45(s，3H)：MS(-ve ESI)：255(M-H)-，MS(+ve ESI)：257(M+H)+.
b)惰性气氛下，在乙酸乙酯(100ml)中加热回流N-苯甲酰基2-甲基-4-硝基苯胺(2.93g，11.4mmol)与氯化锡(II)(12.9g，57.2mmol)的混合物2小时。放冷反应物至室温，加入浓氨水(20ml)。过滤反应物，固体物用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤，然后真空蒸发合并的有机层。所得固体物在真空下干燥，从而得到白色结晶固体N-苯甲酰基2-甲基-4-氨基苯胺(1.03g，40％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.51(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8Hz)，7.44-7.56(m，3H)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，6.44(d，1H，J＝2Hz)，6.39(dd，1H，J＝2，8Hz)，4.91(s，2H)，2.05(s，3H)：MS(-ve ESI)：225(M-H)-，MS(+ve ESI)：227(M+H)+.实施例91-表2中化合物91的制备
类似实施例1所述反应，但以N-(4-氨基-3-甲基苯基)苯甲酰胺(90.8mg，0.40mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(90mg，0.40mmol)为原料，从而制得浅黄色固体标题化合物(145mg，81％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.27(s，1H)，10.33(s，1H)，8.70(s，1H)，8.25(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，1H，J＝2Hz)，7.74(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.51-7.63(m，3H)，7.34(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，3.99(s，6H)，2.20(s，3H)：MS(-ve ESI)：413(M-H)-，MS(+ve ESI)：415(M+H)+.实施例92-表2中化合物92的制备
类似实施例1所述反应，但以N-苯甲酰基2-甲氧基-4-氨基苯胺盐酸盐(127mg，0.45mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(102mg，0.45mmol)为原料，从而制得浅黄色固体标题化合物(176mg，84％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.43(s，1H)，9.48(s，1H)，8.80(s，1H)，8.35(s，1H)，7.96(d，2H，J＝8Hz)，7.83(d，1H，J＝8Hz)，7.48-7.61(m，4H)，7.36(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝2，8Hz)，4.03(s，3H)，3.99(s，3H)，3.85(s，3H)：MS(-ve ESI)：429(M-H)-，MS(+ve ESI)：431(M+H)+.
原料N-苯甲酰基2-甲氧基-4-氨基苯胺的制备如下：
a)惰性气氛下，在甲苯(50ml)中室温搅拌2-甲氧基-4-硝基苯胺(2.23g，13.3mmol)、三乙胺(2.00ml，14.6mmol)与苯甲酰氯(1.70ml，14.6mmol)的混合物共计24小时。抽滤收集固体物，用甲苯(3×50ml)和乙醚(50ml)洗涤。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，以二氯甲烷洗脱，从而得到白色固体N-苯甲酰基2-甲氧基-4-硝基苯胺(2.79g，77％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.75(s，1H)，8.75(d，1H，J＝8Hz)，7.99(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.91(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，1H，J＝2Hz)，7.51-7.63(m，3H)，4.07(s，3H)：MS(-ve ESI)：271(M-H)-，MS(+ve ESI)：273(M+H)+.
b)惰性气氛下，在乙酸乙酯(200ml)中加热回流N-苯甲酰基2-甲氧基-4-硝基苯胺(2.63g，9.66mmol)与氯化锡(II)(10.9g，48.3mmol)的混合物4小时。放冷反应物至室温，加入浓氨水(20ml)。过滤反应物，固体物用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤，然后真空蒸发合并的有机层。将所得橙色固体物溶于乙酸乙酯(45ml)，加入1.0N氯化氢/乙醚溶液(25ml)，产生白色固体沉淀物。以甲醇/乙酸乙酯重结晶此固体物，得到白色结晶固体N-苯甲酰基2-甲氧基-4-氨基苯胺盐酸盐(1.06g，39％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.51(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，1H，J＝8Hz)，7.46-7.60(m，3H)，7.01(d，1H，J＝2Hz)，6.90(dd，1H，J＝2，8Hz)，3.81(s，3H)：MS(-ve ESI)：225(M-H)-，MS(+ve ESI)：227(M+H)+.实施例93-表2中化合物93的制备
类似实施例1所述反应，但以N-苯甲酰基2-氰基-4-氨基苯胺(107mg，0.45mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(101mg，0.45mmol)为原料，从而制得浅黄色固体标题化合物(21mg，10％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：12.46(s，1H)，10.00(s，1H)，8.60(s，2H)，8.40(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.18(d，2H，J＝8Hz)，7.95(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，7.48-7.58(m，3H)，7.22(s，1H)，4.03(s，3H)，3.99(s，3H)：MS(-ve ESI)：424(M-H)-，MS(+ve ESI)：426(M+H)+.
原料N-苯甲酰基2-氰基-4-氨基苯胺的制备如下：
a)惰性气氛下，在甲苯(50ml)中加热回流2-氰基-4-硝基苯胺(5.00g，30.6mmol)、三乙胺(4.70ml，33.7mmol)与苯甲酰氯(3.90ml，33.7mmol)的混合物共计3小时。放冷反应物至室温，抽滤收集固体物，用甲苯(3×50ml)洗涤。将产物溶于二氯甲烷(100ml)，用2.0N盐酸水溶液(2×50ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)以及水(2×50ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，接着真空蒸发溶剂，从而得到黄色固体N，N-二(苯甲酰基)2-甲基-4-硝基苯胺(3.90g，62％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.61(d，1H，J＝2Hz)，8.40(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.76(d，4H，J＝8Hz)，7.34-7.51(m，7H)：MS(+ve ESI)：372(M+H)+.
b)0℃、搅拌下，向N，N-二(苯甲酰基)2-甲基-4-硝基苯胺(4.34g，11.7mmol)在水(70ml)与四氢呋喃(210ml)混合液中的溶液内加入过氧化氢(8.60ml，76.2mmol)和氢氧化锂(0.98g，23.4mmol)。温热反应物至室温反应用18小时以上时间，然后再冷却到0℃，加入1.5N硫酸钠水溶液(60ml，90mmol)。真空除去四氢呋喃，加2.0N盐酸水溶液酸化至pH6。抽滤收集析出的固体物，得到浅黄色固体N-苯甲酰基2-氰基-4-硝基苯胺(3.04g，97％收率)：1H-NMR(DMSO d6：12.94(s，1H)，8.80(d，1H，J＝2Hz)，8.54(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.19(d，2H，J＝8Hz)，7.90(d，1H，J＝8Hz)，7.54-7.65(m，4H)：MS(-ve ESI)：266(M-H)-，MS(+ve ESI)：268(M+H)+.
c)惰性气氛下，在乙酸乙酯(200ml)中加热回流N-苯甲酰基2-氰基-4-硝基苯胺(3.38g，12.6mmol)与氯化锡(II)(14.3g，63.2mmol)的混合物2.5小时。放冷反应物至室温，加入浓氨水(20ml)，然后过滤反应物。真空蒸发有机层，得到黄色固体N-苯甲酰基2-氰基-4-氨基苯胺(2.64g，88％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：12.07(s，1H)，8.09(m，2H)，7.43-7.50(m，4H)，7.20(d，1H，J＝2Hz)，7.10(dd，1H，J＝2，8Hz)，5.63(s，3H)：MS(-ve ESI)：236(M-H)-，MS(+ve ESI)：238(M+H)+.实施例94-表2中化合物94的制备
类似实施例1所述反应，但以N-苯甲酰基3-(三氟甲基)-4-氨基苯胺(154mg，0.55mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(112mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(157mg，62％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.46(s，1H)，10.74(s，1H)，8.74(s，1H)，8.41(d，1H，J＝2Hz)，8.22(m，2H)，8.02(d，2H，J＝8Hz)，7.51-7.65(m，4H)，736(s，1H)，3.99(s，3H)，3.98(s，3H)：MS(-ve ESI)：467(M-H)-，MS(+ve ESI)：469(M+H)+.
原料N-苯甲酰基3-(三氟甲基)-4-氨基苯胺的制备如下：
a)惰性气氛下，在吡啶(20ml)中加热回流3-(三氟甲基)-4-硝基苯胺(1.00g，4.85mmol)与苯甲酰氯(0.62ml，5.34mmol)的混合物共计3小时。放冷反应物至室温，倒入水(200ml)中，加2.0N氢氧化钠水溶液碱化。通过4℃静置过夜结晶，分离去油状液体。抽滤收集固体物，用水(3×20ml)洗涤，然后通过硅胶快速色谱纯化，以二氯甲烷洗脱。从而得到白色固体N-苯甲酰基3-(三氟甲基)-4-硝基苯胺(1.01g，67％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.94(s，1H)，8.47(d，1H，J＝2Hz)，8.32(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.22(d，1H，J＝8Hz)，7.52-7.65(m，3H)：MS(-ve ESI)：309(M-H)-，MS(+ve ESI)：311(M+H)+.
b)室温下，向N-苯甲酰基3-(三氟甲基)-4-硝基苯胺(913mg，2.94mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入二氧化铂(100mg，0.44mmol)，在氢气氛中搅拌反应物1.5小时。通过硅藻土垫过滤反应物，之后真空蒸发溶剂，从而得到灰白色固体N-苯甲酰基3-(三氟甲基)-4-氨基苯胺(750mg，91％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：7.85(d，2H，J＝8Hz)，7.74(s，1H)，7.43-7.62(m，5H)，6.74(d，1H，J＝8Hz)，4.14(s，1H)：MS(-ve ESI)：279(M-H)-，MS(+ve ESI)：281(M+H)+.实施例95-表2中化合物95的制备
40℃加热4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(150mg，0.50mmol)与N-(4-氨基-2-甲基苯基)苯甲酰胺(113mg，0.50mmol)在异丙醇(5.0ml)中的溶液30分钟，然后再于83℃加热12小时，之后放冷到室温。抽滤收集析出的固体物，用乙醚(2×10ml)洗涤。干燥该物质得到灰白色固体标题化合物(242mg，92％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.32(s，1H)，9.98(s，1H)，8.82(s，1H)，8.32(s，1H)，8.04(d，2H)，7.37-7.66(m，12H)，5.35(s，2H)，4.04(s，3H)，2.32(s，3H)：MS(+ve ESI)：491(M+H)+.实施例96-表2中化合物96的制备
类似实施例95所述反应，但以N-(4-氨基-2-氰基苯基)苯甲酰胺(118mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(230mg，86％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：12.56(s，1H)，10.91(s，1H)，8.80(s，1H)，8.59(s，1H)，8.35(d，1H)，8.15-8.26(m，3H)，7.83(d，1H)，7.34-7.65(m，9H)，5.32(s，2H)，4.05(s，3H)：MS(+ve ESI)：502(M+H)+.实施例97-表2中化合物97的制备
向N-(4-氨基-2-甲基苯基)苯甲酰胺(113mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(168mg，0.50mmol)在异丙醇(5.0ml)中的溶液内加入1.0N氢氯酸乙醚溶液(0.50ml，0.50mmol)。40℃加热反应物30分钟，然后于83℃再加热12小时。放冷反应物到室温，抽滤收集析出的固体物，用乙醚(2×10ml)洗涤。干燥该物质得到白色固体标题化合物(275mg，98％)：1H-NMR(DMSO d6)：11.40(s，1H)，11.05(s，1H)，9.98(s，1H)，8.82(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(d，2H)，7.58(m，5H)，7.48(d，1H)，7.40(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(s，3H)，3.99(m，2H)，3.85(m，2H)，3.51(m，2H)，3.29(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)，2.30(s，3H)：MS(+ve ESI)：528(M+H)+.实施例98-表2中化合物98的制备
类似实施例97所述反应，但以N-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(140mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(289mg，94％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.70(s，1H)，11.05(s，1H)，10.20(s，1H)，8.90(s，1H)，8.48(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(d，1H)，7.95(d，2H)，7.65(m，2H)，7.55(m，2H)，7.45(s，1H)，4.35(t，2H)，4.10(s，3H)，4.00(m，2H)，3.85(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：582(M+H)+.实施例99-表3中化合物99的制备
110℃加热4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1.00mmol)、碳酸钾(152mg，1.10mmol)与N-苯甲酰基4-羟基苯胺(235mg，1.10mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液2小时，然后放冷反应物到室温。将反应物倒入水中，通过抽滤收集析出的固体物，进而用乙醚(10ml)、乙酸乙酯(10ml)与异己烷(10ml)的混合液洗涤。干燥该物质得到米色固体标题化合物(325mg，81％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.33(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.85(d，2H，J＝8Hz)，7.50-7.60(m，4H)，7.40(s，1H)，7.25(d，2H，J＝8Hz)，4.00(s，6H)：MS(-ve ESI)：400(M-H)-，MS(+ve ESI)：402(M+H)+.
原料N-苯甲酰基4-羟基苯胺的制备如下：
室温下，向4-氨基苯酚(2.18g，20.0mmol)和三乙胺(10ml)在四氢呋喃(75ml)中的溶液内逐滴加入苯甲酰氯(2.30ml，20.0mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液，进一步搅拌反应18小时。将反应物倒入水中，通过抽滤收集所形成的固体物。以乙酸乙酯/异己烷(1∶1)重结晶，接着真空蒸发溶剂，从而得到白色固体N-苯甲酰基4-羟基苯胺(3.05g，72％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.95(s，1H)，9.20(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8Hz)，7.60-7.80(m，5H)，6.75(d，2H，J＝8Hz)：MS(-ve ESI)：212(M-H)-，MS(+ve ESI)：214(M+H)+.实施例100-表3中化合物100的制备
类似实施例99所述反应，但以N-苯甲酰基2-氯-4-羟基苯胺(199mg，0.80mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(172mg，54％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.90(s，1H)，8.60(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.50-7.70(m，6H)，7.35-7.40(m，2H)，7.15(d，2H，J＝8Hz)，4.00(s，6H)：MS(-ve ESI)：434，436(M-H)-，MS(+ve ESI)：436，438(M+H)+.
原料N-苯甲酰基2-氯-4-羟基苯胺的制备如下：
向3-氯-4-氨基苯酚盐酸盐(1.80g，10.0mmol)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中加入三乙胺，再加入苯甲酰氯(3.00ml，20.0mmol)，然后在室温下搅拌反应18小时。过滤反应物，真空蒸发滤液。将残留物溶于甲醇(200ml)，用碳酸钾水溶液(0.6N，25ml，15mmol)处理，并且室温搅拌混合物4小时。再加入碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)，结果有灰白色固体析出，进而抽滤收集。真空干燥后得到浅紫色固体N-苯甲酰基2-氯-4-羟基苯胺(2.08g，83％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.80(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.45-7.60(m，3H)，7.25(d，1H，J＝8Hz)，6.90(d，1H，J＝8Hz)，6.75(dd，1H，J＝2，8Hz)：MS(-ve ESI)：246，248(M-H)-，MS(+ve ESI)：248，250(M+H)+.实施例101-表4中化合物101的制备
以4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(3.37g，10.0mmol)为原料进行实施例1所述的类似反应，经硅胶快速色谱纯化之后(10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到白色固体标题化合物(3.00g，58％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(dd，4H)，7.55(m，3H)，7.15(s，1H)，4.20(t，3H)，3.95(s，3H)，3.60(t，4H)，2.45(m，2H)，2.41(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(-ve ESI)：512(M-H)-，MS(+ve ESI)：514(M+H)+.
原料4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的制备如下：
a)室温搅拌吗啉(261ml，3.00mol)与1-溴-3-氯丙烷(148ml，1.50mol)在甲苯(900ml)中的混合物18小时。再加入1-溴-3-氯丙烷(25ml，0.25mol)，进一步搅拌反应1小时，然后滤除沉淀出的固体，真空浓缩滤液。蒸馏油状粗品得到在70-80℃/2.6mmHg下沸腾的馏分N-(3-氯丙基)-吗啉(119.3g，49％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：3.65(t，2H)，3.55(m，4H)，2.41(t，2H)，2.39(m，4H)，1.85(m，2H)：MS(+ve ESI)：164(M+H)+.
b)80℃下，向香草酸乙酯(98g，0.50mol)和粉状碳酸钾(104g，0.75mol)在二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液内逐滴加入N-(3-氯丙基)吗啉(90g，0.55mol)，历时30分钟以上。80℃加热反应物90分钟，冷却到室温，过滤并且真空滤液。粗产物溶于乙醚(1000ml)，过滤并且用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤。真空蒸发溶剂，得到浅黄色油状3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸乙酯(161.5g，100％收率)，静置结晶得到浅黄色固体：1H-NMR(DMSO d6)：7.55(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.05(d，1H)，4.30(q，2H)，4.05(t，2H)，3.80(s，3H)，3.55(m，4H)，2.41(t，2H)，2.35(m，4H)，1.92(m，2H)，1.32(t，3H)：MS(-ve ESI)：324(M-H)-，
c)5℃下，于50分钟以上时间向含有3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸乙酯(76.5g，0.237mol)的二氯甲烷(600ml)溶液、乙酸(300ml)和水(70ml)两相搅拌体系中小心加入浓硫酸(110ml)和浓硝酸(19.0ml，0.289mol)。用18小时以上时间温热反应物至室温，然后分出水相，通过加40％氢氧化钠水溶液(775ml)调节水相的pH至9。用二氯甲烷(3×600ml)萃取水相，随后真空蒸发溶剂得到黄色树胶状物3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(141.3g，86％收率)：1H-NMR(CDCl3)：7.50(s，1H)，7.11(s，1H)，4.41(q，2H)，4.22(t，2H)，4.0(s，3H)，3.70(m，4H)，2.50(t，2H)，2.45(m，4H)，2.05(m，2H)，1.41(t，3H)：MS(+ve ESI)：369(M+H)+.
d)在氢气氛中搅拌3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(132.2g，359mmol)和10％钯-碳(3.0g)在乙醇(200ml)与乙酸乙酯(2000ml)混合液中的悬浮液18小时。滤除催化剂，之后真空蒸发溶剂，从而得到棕色油状物3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-氨基苯甲酸乙酯(122g，100％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：7.15(s，1H)，6.40(s，2H)，6.35(s，1H)，4.20(q，2H)，3.95(t，2H)，3.65(s，3H)，3.55(m，4H)，2.41(t，2H)，2.35(m，4H)，1.85(m，2H)，1.25(t，3H)：MS(-ve ESI)：337(M-H)-MS(+ve ESI)：339(M+H)+.
e)180℃加热3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-氨基苯甲酸乙酯(130g，384mmol)的甲酰胺(280ml)溶液3小时，加热期间有少量(25ml)液体自反应物中馏出。冷却反应物到125℃，真空蒸发过量的甲酰胺。固体残渣用异丙醇(100ml)研制，随后真空干燥，从而得到浅棕色固体6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(83.0g，68％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：12.0(s，1H)，7.95(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(s，1H)，4.15(t，2H)，3.85(s，3H)，3.61(m，4H)，2.45(t，2H)，2.35(m，4H)，1.92(m，2H)：MS(-ve ESI)：318(M-H)-，MS(+ve ESI)：320(M+H)+.
f)向6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(83.0g，261mmol)的亚硫酰氯(700ml)溶液中逐滴加入二甲基甲酰胺(2.0ml)，加热回流反应3.5小时。冷却反应物，真空除去过量的亚硫酰氯，将残留物溶于水(500ml)，进而通过加碳酸氢钠饱和水溶液(300ml)将此水溶液调节至pH9。水相用二氯甲烷(2×400ml)萃取，有机溶液以盐水(400ml)洗涤，并且真空除去溶剂。固体残渣用乙酸乙酯(150ml)研制，随后真空干燥，从而得到浅棕色固体4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(53g，60％收率)：1H-NMR(CDCl3)：8.85(s，1H)，7.39(s，1H)，7.38(s，1H)，4.31(t，2H)，4.05(s，3H)，3.70(m，4H)，2.60(t，2H)，2.51(m，4H)，2.12(m，2H)：MS(+ve ESI)：338(M+H)+.实施例102-表4中化合物102的制备
类似实施例1所述反应，但以4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(8.44g，25.0mmol)和N-(叔丁氧羰基)-4-氨基苯胺(5.73g，27.5mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(13.79g，95％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.30(s，1H)，9.45(s，1H)，8.75(s，1H)，8.30(s，1H)，7.55(s，4H)，7.41(s，1H)，4.32(t，2H)，4.0(s，3H)，3.95(m，2H)，3.85(m，2H)，3.51(m，2H)，3.3(m，2H)，3.10(m，2H)，2.31(m，2H)，1.50(s，9H)：MS(-ve ESI)：508(M-H)-，MS(+ve ESI)：510(M+H)+.实施例103-表4中化合物103的制备
向2-氯-5-硝基苯甲酸(33mg，0.275mmol)的二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)(143mg，0.375mmol)。20分钟后，加入4-(4-氨基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(102mg，0.25mmol)的二甲基乙酰胺(1.0ml)溶液，50℃加热反应18小时。冷却反应物，加入水(10ml)，然后加碳酸氢钠饱和水溶液中和反应混合物。水相用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂并且在真空下干燥所余固体，从而得到白色固体标题化合物(65mg，44％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.45(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8Hz)，8.40(s，1H)，8.32(m，1H)，7.88(m，2H)，7.75(m，4H)，7.19(s，1H)，4.20(t，3H)，3.99(s，3H)，3.61(m，4H)，2.45(m，6H)，1.95(m，2H)：MS(-ve ESI)：591，593(M-H)-，MS(+ve ESI)：593，595(M+H)+.
原料4-(4-氨基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉制备如下：
向4-(4-(N-Boc-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉二盐酸盐(100mg，0.172mmol)的二氯甲烷(2.0ml)悬浮液中加入三氟乙酸(1.00ml，13.1mmol)，室温搅拌反应1小时。真空除去溶剂，残留物悬浮于水(2.0ml)中，加入碳酸氢钠饱和水溶液(4.0ml)。水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并的有机层以盐水(25ml)洗涤，进而真空蒸发。真空干燥固体物，从而得到白色固体4-(4-氨基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(53mg，75％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.19(s，1H)，8.31(s，1H)，7.79(s，1H)，7.25(d，2H)，7.10(s，1H)，6.61(d，2H)，5.0(s，2H)，4.15(t，2H)，3.91(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(-ve ESI)：408(M-H)-，MS(+ve ESI)：410(M+H)+.实施例104-表4中化合物104的制备
类似实施例1所述反应，但以4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(74mg，0.22mmol)和4-氨基-N-乙酰苯胺(33mg，0.24mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(108mg，97％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.09(s，1H)，8.75(s，1H)，8.21(s，1H)，7.65(d，2H)，7.58(d，2H)，7.35(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.95(m，2H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.11(m，2H)，2.30(m，2H)，2.03(s，3H)：MS(-ve ESI)：450(M-H)-.实施例105-表4中化合物105的制备
类似实施例103所述反应，但以辛酸(72mg，0.50mmol)和4-(4-氨基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(151mg，0.45mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(136mg，51％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.82(s，1H)，9.40(s，1H)，8.38(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(d，2H)，7.57(d，2H)，7.14(s，1H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，3.57(m，4H)，2.42(t，2H)，2.36(m，4H)，2.28(t，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.20-1.27(m，8H)，0.85-0.80(m，3H).实施例106-表4中化合物106的制备
类似实施例103所述反应，但以呋喃-2-羧酸(56mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(146.6mg，58％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.91(d，1H)，7.83(s，1H)，7.70-7.80(m，4H)，7.31(d，1H)，7.15(s，1H)，6.68(m，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(m，4H)，2.42(t，2H)，2.36(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)：MS(+ve ESI)：504(M+H)+.实施例107-表4中化合物107的制备
类似实施例103所述反应，但以3-呋喃甲酸(56mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(135mg，54％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.95(s，1H)，9.45(s，1H)，8.41(s，1H)，8.38(d，1H)，7.83(s，1H)，7.79(m，1H)，7.65-7.75(m，4H)，7.15(s，1H)，7.00(d，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.42(t，2H)，2.36(m，4H)，1.90-2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：504(M+H)+.实施例108-表4中化合物108的制备
类似实施例103所述反应，但以2-噻吩乙酸(71mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(149mg，56％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.17(s，1H)，9.40(s，1H)，8.39(s，1H)，7.81(d，1H)，7.68(d，2H)，7.59(d，2H)，7.37(m，1H)，7.14(s，1H)，6.96(m，2H)，4.17(t，2H)，3.94(s，3H)，3.85(s，2H)，3.58(m，4H)，2.43(t，2H)，2.35-2.41(m，4H)，1.85-2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例109-表4中化合物109的制备
类似实施例103所述反应，但以吲哚-2-羧酸(80mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(170mg，62％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.78(s，1H)，10.28(s，1H)，9.45(s，1H)，8.42(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，2H)，7.76(d，2H)，7.65(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40(s，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.15(s，1H)，7.05(d，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(m，4H)，2.45(t，2H)，2.37(m，4H)，1.90-2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：553(M+H)+.实施例110-表4中化合物110的制备
类似实施例103所述反应，但以2，4-二氟苯甲酸(79mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(140mg，51％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.41(s，1H)，7.83(s，1H)，7.70-7.80(m，5H)，7.35-7.45(m，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.15(s，1H)，4.19(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(m，4H)，2.45(t，2H)，2.37(m，4H)，1.92-1.97(m，2H)：MS(+ve ESI)：550(M+H)+.实施例111-表4中化合物111的制备
类似实施例103所述反应，但以4-甲磺酰基-3-硝基苯甲酸(122mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(199mg，63％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.58(s，1H)，8.47(d，1H)，8.42(s，1H)，8.25(d，1H)，7.83(s，1H)，7.75-7.80(m，4H)，7.16(s，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(m，4H)，3.53(s，3H)，2.44(t，2H)，2.37(m，4H)，1.92-2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：637(M+H)+ 实施例112-表4中化合物112的制备
类似实施例103所述反应，但以5-己炔酸(56mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(146mg，58％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.90(s，1H)，9.40(s，1H)，8.38(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66(d，2H)，7.58(d，2H)，7.14(s，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(m，4H)，3.53(s，3H)，2.80(m，1H)，2.45-2.50(m，2H)，2.44(t，2H)，2.37(m，4H)，2.20-2.25(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)：MS(+ve ESI)：504(M+H)+.实施例113-表4中化合物113的制备
类似实施例103所述反应，但以2-氟-5-硝基苯甲酸(92mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(180mg，62％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.50-8.57(m，1H)，8.42(m，1H)，8.40(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，2H)，7.70(d，2H)，7.67(d，1H)，7.16(s，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(m，4H)，2.44(t，2H)，2.37(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：577(M+H)+.实施例114-表4中化合物114的制备
类似实施例103所述反应，但以3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(99mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(168mg，57％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.41(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(m，2H)，7.67(m，3H)，7.50(d，1H)，7.45(d，1H)，7.15(s，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)，3.57(m，4H)，2.44(t，2H)，2.37(m，4H)，1.95-2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：589(M+H)+.实施例115-表4中化合物115的制备
类似实施例103所述反应，但以3-(甲硫基)-苯甲酸(84mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(72mg，26％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71(m，4H)，7.40-7.51(m，3H)，7.24(m，1H)，7.15(s，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(m，4H)，2.45-2.50(m，5H)，2.37(m，4H)，1.95-2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：560(M+H)+.实施例116-表4中化合物116的制备
类似实施例103所述反应，但以2-甲基哌嗪-5-羧酸(69mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(117mg，44％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.16(s，1H)，8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，7.90(d，2H)，7.83(s，1H)，7.74(d，2H)，7.15(s，1H)，4.19(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(m，4H)，2.63(s，3H)，2.45(t，2H)，2.37(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例117-表4中化合物117的制备
类似实施例103所述反应，但以6-庚炔酸(63mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(146mg，56％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.86(s，1H)，9.40(s，1H)，8.38(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66(d，2H)，7.60(d，2H)，7.14(s，1H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，3.57(m，4H)，2.77(m，1H)，2.45(t，2H)，2.37(m，4H)，2.31(t，2H)，2.15-2.22(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，0.60-0.70(m，2H)，0.40-0.55(m，2H)：MS(+ve ESI)：518(M+H)+.实施例118-表4中化合物118的制备
类似实施例103所述反应，但以环戊烷-羧酸(57mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(150mg，59％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.85(s，1H)，9.42(s，1H)，8.41(s，1H)，7.81(s，1H)，7.60(dd，4H)，7.15(s，1H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.61(m，4H)，2.79(m，1H)，2.50(t，2H)，2.38(m，4H)，1.95(t，2H)，1.82(m，2H)，1.71(m，4H)，1.55(m，2H)：MS(+ve ESI)：506(M+H)+.实施例119-表4中化合物119的制备
类似实施例103所述反应，但以环己基乙酸(71mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(139mg，52％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.86(s，1H)，9.42(s，1H)，8.39(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62(dd，4H)，7.15(s，1H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.58(m，4H)，2.42(t，2H)，2.38(m，4H)，2.18(d，2H)，1.95(m，2H)，1.50-1.81(m，5H)，1.21(m，4H)，0.98(m，2H)：MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例120-表4中化合物120的制备
类似实施例103所述反应，但以4-甲氧基-3-硝基苯甲酸(99mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(172mg，59％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.38(s，1H)，9.50(s，1H)，8.55(d，1H)，8.45(s，1H)，8.31(dd，1H)，7.87(s，1H)，7.78(m，4H)，7.53(d，1H)，7.18(s，1H)，4.21(t，2H)，4.02(s，3H)，3.97(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H)，2.40(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：589(M+H)+.实施例121-表4中化合物121的制备
类似实施例103所述反应，但以2-四氢呋喃甲酸(58mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(151mg，60％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，9.5(s，1H)，8.41(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(m，4H)，7.15(s，1H)，4.39(dd，1H)，4.17(t，2H)，3.99(dd，1H)，3.94(s，3H)，3.84(dd，1H)，3.58(m，4H)，2.45(t，2H)，2.38(m，4H)，1.97(m，4H)，1.87(m，2H)：MS(+ve ESI)：508(M+H)+ 实施例122-表4中化合物122的制备
类似实施例103所述反应，但以吡啶甲酸(62mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(133mg，52％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.65(s，1H)，9.49(s，1H)，8.75(d，1H)，8.44(s，1H)，8.18(d，1H)，8.08(m，1H)，7.91(d，2H)，7.85(s，1H)，7.76(d，2H)，7.68(m，1H)，7.18(s，1H)，4.18(t，2H)，3.98(s，3H)，3.58(m，4H)，2.45(t，2H)，2.38(m，4H)，1.95(t，2H)：MS(+ve ESI)：515(M+H)+.实施例123-表4中化合物123的制备
类似实施例103所述反应，但以烟酸(62mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(139mg，54％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.45(s，1H)，9.46(s，1H)，9.10(d，1H)，8.78(d，1H)，8.43(s，1H)，8.31(m，1H)，7.85(s，1H)，7.78(m，4H)，7.57(m，1H)，7.18(s，1H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.45(t，2H)，2.35(m，4H)，1.95(t，2H)：MS(+ve ESI)：515(M+H)+.实施例124-表4中化合物124的制备
类似实施例103所述反应，但以4-硝基肉桂酸(96mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(176mg，60％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.48(s，1H)，9.51(s，1H)，8.40(s，1H)，8.29(d，2H)，7.90(d，2H)，7.85(s，1H)，7.71(m，4H)，7.70(d，1H，J＝16Hz)，7.18(s，1H)，7.05(d，1H，J＝16Hz)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.38(m，4H)，1.95(t，2H)：MS(+ve ESI)：585(M+H)+.实施例125-表4中化合物125的制备
类似实施例103所述反应，但以2，4-二硝基苯甲酸(106mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(181mg，60％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.79(d，1H)，8.61(dd，1H)，8.41(s，1H)，8.10(d，1H)，7.85(s，1H)，7.75(d，2H)，7.64(d，2H)，7.16(s，1H)，4.19(t，2H)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.47(t，2H)，2.40(m，4H)，1.95(t，2H)：MS(+ve ESI)：604(M+H)+.实施例126-表4中化合物126的制备
类似实施例103所述反应，但以3-乙酰氧基苯甲酸(90mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(161mg，56％收率)：HPLC/LCMS(RT)：1.56min：MS(+ve ESI)：572(M+H)+.实施例127-表4中化合物127的制备
类似实施例103所述反应，但以1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(70mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(146mg，55％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.90(s，1H)，9.47(s，1H)，8.41(s，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，2H)，7.67(d，2H)，7.15(s，1H)，6.57(s，1H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.85(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H)，2.38(m，4H)，2.31(s，3H)，1.95(t，2H)：MS(+ve ESI)：532(M+H)+.实施例128-表4中化合物128的制备
类似实施例103所述反应，但以环丁烷-羧酸(40mg，0.40mmol)和4-(4-氨基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉(143mg，0.35mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(12mg，7％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.71(s，1H)，9.42(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.15(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，3.22(m，1H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，2.23(m，2H)，2.11(m，2H)，1.95(t，2H，J＝7Hz)，1.95(m，1H)，1.82(1H，m)：MS(+ve ESI)：492(M+H)+.实施例129-表4中化合物129的制备
类似实施例103所述反应，但以2-甲氧基苯甲酸(61mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(134mg，70％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.71(s，1H)，9.48(s，1H)，8.42(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.68(d，1H，J＝7Hz)，7.52(t，1H，J＝7Hz)，7.18(d，1H，J＝7Hz)，7.15(s，1H)，7.08(t，1H，J＝7Hz)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.60(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例130-表4中化合物130的制备
类似实施例103所述反应，但以3-硝基苯甲酸(67mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(153mg，78％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.31min：MS(+ve ESI)：559(M+H)+.实施例131-表4中化合物131的制备
类似实施例103所述反应，但以4-硝基苯甲酸(67mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(95mg，49％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.71(s，1H)，9.50(s，1H)，8.45(s，1H)，8.41(d，2H，J＝8Hz)，8.22(d，2H，J＝8Hz)，7.83(s，1H)，7.80(bs，4H)，7.17(s，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.96(s，3H)，3.59(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：559(M+H)+.实施例132-表4中化合物132的制备
类似实施例103所述反应，但以环己烷-羧酸(51mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(102mg，56％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.79(s，1H)，9.42(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.15(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.69(m，1H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(t，2H，J＝7Hz)，1.80(m，4H)，1.65(m，1H)，1.42(m，2H)，1.15-1.33(m，3H)：MS(+ve ESI)：520(M+H)+.实施例133-表4中化合物133的制备
类似实施例103所述反应，但以4-硝基吡咯-2-羧酸(62mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(97mg，51％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.51(s，1H)，8.44(s，1H)，7.99(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(m，5H)，7.71(s，1H)，7.17(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+ 实施例134-表4中化合物134的制备
类似实施例103所述反应，但以4-甲基-3-硝基苯甲酸(72mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(162mg，81％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.59(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(d，1H)，7.82(s，1H)，7.79(bs，4H)，7.63(d，1H)，7.15(s，1H)，4.19(t，3H)，3.95(s，3H)，3.60(m，4H)，2.59(s，3H)，2.43-2.33(m，6H)，1.85(m，2H)：MS(+ve ESI)：573(M+H)+.实施例135-表4中化合物135的制备
类似实施例103所述反应，但以4-氟-3-硝基苯甲酸(74mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(96mg，48％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.52(s，1H)，8.79(d，1H，J＝7Hz)，8.43(s，1H)，8.40(m，1H)，7.85(s，1H)，7.78(m，5H)，7.18(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：577(M+H)+.实施例136-表4中化合物136的制备
类似实施例103所述反应，但以噻吩-3-乙酸(57mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(148mg，79％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.42(s，1H)，8.40(s，1H)，7.83(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8Hz)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.50(m，1H)，7.33(d，1H，J＝2Hz)，7.15(s，1H)，7.11(d，1H，J＝5Hz)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例137-表4中化合物137的制备
类似实施例103所述反应，但以3-氯苯并噻吩-2-羧酸(85mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(189mg，89％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.52(s，1H)，8.44(s，1H)，8.19(m，1H)，7.95(m，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.63(m，2H)，7.19(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：603(M+H)+.实施例138-表4中化合物138的制备
类似实施例103所述反应，但以5-氯吲哚-2-羧酸(78mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(167mg，81％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.52(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95(m，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.49(d，1H，J＝7Hz)，7.42(s，1H)，7.24(d，1H，J＝7Hz)，7.19(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：587(M+H)+.实施例139-表4中化合物139的制备
类似实施例103所述反应，但以1-哌啶丙酸(63mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(68mg，35％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.71(s，1H)，9.42(s，1H)，8.40(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.15(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.60(m，4H)，2.46(m，4H)，2.38(m，4H)，1.95(t，2H，J＝7Hz)，1.51(m，4H)，1.40(m，2H)：MS(+ve ESI)：549(M+H)+ 实施例140-表4中化合物140的制备
类似实施例103所述反应，但以3，4-亚甲二氧基苯甲酸(66mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(119mg，61％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.21min：MS(+ve ESI)：558(M+H)+.实施例141-表4中化合物141的制备
类似实施例103所述反应，但以3-丁炔酸(39mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(119mg，69％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.82min：MS(+ve ESI)：490(M+H)+.实施例142-表4中化合物142的制备
类似实施例103所述反应，但以3-氰基苯甲酸(59mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(156mg，83％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.18min：MS(+ve ESI)：539(M+H)+.实施例143-表4中化合物143的制备
类似实施例103所述反应，但以N-乙酰基-3-氨基丙酸(52mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(55mg，30％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.95(s，1H)，9.42(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(m，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8Hz)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.15(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(m，6H)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)，1.80(s，3H)：MS(+ve ESI)：523(M+H)+.实施例144-表4中化合物144的制备
类似实施例103所述反应，但以4-(三氟甲基)-苯甲酸(76mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(153mg，75％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.45(s，1H)，8.18(2H，d，J＝7Hz)，7.93(2H，d，J＝7Hz)，7.84(s，1H)，7.80(m，4H)，7.18(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：582(M+H)+.实施例145-表4中化合物145的制备
类似实施例103所述反应，但以3-氯-4-氟-苯甲酸(70mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(98mg，49％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.44(s，1H)，8.22(m，1H)，8.02(m，1H)，7.85(s，1H)，7.78(m，4H)，7.61(t，1H，J＝7Hz)，7.17(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：566(M+H)+.实施例146-表4中化合物146的制备
类似实施例103所述反应，但以4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(83mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(188mg，89％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.85min：MS(+ve ESI)：598(M+H)+.实施例147-表4中化合物147的制备
类似实施例103所述反应，但以4-氟苯甲酸(56mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(146mg，78％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.52(s，1H)，8.43(s，1H)，8.03(d，2H，J＝8Hz)，7.85(s，1H)，7.77(m，4H)，7.38(t，2H，J＝8Hz)，7.18(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：532(M+H)+.实施例148-表4中化合物148的制备
类似实施例103所述反应，但以5-溴噻吩-2-羧酸(83mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(203mg，97％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.52(s，1H)，8.43(s，1H)，7.89(d，1H，J＝5Hz)，7.85(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.71(d，2H，J＝8Hz)，7.38(d，2H，J＝1Hz)，7.18(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：600(M+H)+.实施例149-表4中化合物149的制备
类似实施例128所述反应，但以4-甲氧基苯甲酸(61mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(143mg，75％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.71(s，1H)，9.46(s，1H)，8.43(s，1H)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，7.85(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.71(d，2H，J＝8Hz)，7.18(s，1H)，7.08(d，2H，J＝8Hz)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.85(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例150-表4中化合物150的制备
类似实施例103所述反应，但以6-甲基烟酸(55mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(104mg，56％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.71(s，1H)，9.50(s，1H)，9.02(d，1H，J＝2Hz)，8.45(s，1H)，8.23(dd，1H，J＝2，7Hz)，7.85(s，1H)，7.77(s，4H)，7.42(d，1H，J＝8Hz)，7.18(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s.3H)，3.58(m，4H)，2.57(s，3H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(t，2H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：529(M+H)+.实施例151-表4中化合物151的制备
类似实施例103所述反应，但以5-硝基-2-呋喃甲酸(63mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(158mg，83％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.10min：MS(-ve ESI)：548(M+H)-.实施例152-表4中化合物152的制备
类似实施例103所述反应，但以2-硝基苯甲酸(67mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(166mg，85％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.08min：MS(+ve ESI)：559(M+H)+.实施例153-表4中化合物153的制备
类似实施例103所述反应，但以3-氯肉桂酸(73mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(81mg，41％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.87min：MS(+ve ESI)：574(M+H)+.实施例154-表4中化合物154的制备
类似实施例103所述反应，但以噻吩-2-羧酸(51mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(121mg，66％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.14min：MS(+ve ESI)：520(M+H)+.实施例155-表4中化合物155的制备
类似实施例103所述反应，但以环丙烷羧酸(34mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(147mg，88％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.82min：MS(+ve ESI)：478(M+H)+.实施例156-表4中化合物156的制备
类似实施例103所述反应，但以3-甲苯甲酸(54mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(71mg，39％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.71(s，1H)，9.42(s，1H)，8.40(s，1H)，7.85(s，1H)，7.73-7.83(m，6H)，7.43(m，2H)，7.17(s，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.40(s，3H)，2.36(m，4H)，1.95(t，2H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：528(M+H)+.实施例157-表4中化合物157的制备
类似实施例103所述反应，但以2-氯苯甲酸(63mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(134mg，70％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.71(s，1H)，9.49(s，1H)，8.42(s，1H)，7.86(s，1H)，7.73(m，4H)，7.44-7.62(m，4H)，7.17(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(t，2H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例158-表4中化合物158的制备
类似实施例103所述反应，但以2-氟苯甲酸(56mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(138mg，74％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.21min：MS(+ve ESI)：532(M+H)+.实施例159-表4中化合物159的制备
类似实施例103所述反应，但以2，5-二氯苯甲酸(76mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(191mg，94％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.57min：MS(+ve ESI)：582(M+H)+.实施例160-表4中化合物160的制备
类似实施例103所述反应，但以3-氟苯甲酸(56mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(154mg，83％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.31min：MS(+ve ESI)：532(M+H)+.实施例161-表4中化合物161的制备
类似实施例103所述反应，但以6-氯烟酸(63mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(70mg，36％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.71(s，1H)，9.50(s，1H)，8.94(d，1H，J＝2Hz)，8.43(s，1H)，8.38(dd，1H，J＝2，7Hz)，7.84(s，1H)，7.80(s，4H)，7.72(m，1H)，7.17(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(t，2H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：549(M+H)+.实施例162-表4中化合物162的制备
类似实施例103所述反应，但以5-溴-2-呋喃甲酸(76mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(192mg，94％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.42(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(m，4H)，7.38(d，1H，J＝5Hz)，7.15(s，1H)，6.83(d，1H，J＝5Hz)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：584(M+H)+.实施例163-表4中化合物163的制备
类似实施例103所述反应，但以2-甲基-3-硝基-苯甲酸(72mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(141mg，71％收率)：HPLC/LCMS(RT)：3.32min：MS(+ve ESI)：573(M+H)+.实施例164-表4中化合物164的制备
类似实施例103所述反应，但以3-氯苯甲酸(63mg，0.40mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(46mg，24％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.44(s，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，1H，J＝7Hz)，7.86(s，1H)，7.78(m，4H)，7.62(d，1H，J＝7Hz)，7.58(t，1H，J＝7Hz)，7.15(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.38(m，4H)，1.95(t，2H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例165-表5中化合物165的制备
以4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(400mg，1.37mmol)和N-苯甲酰基4-氨基苯胺(290mg，1.37mmol)为原料在异丙醇(100ml)中进行实施例1所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(553mg，86％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.62(s，1H)，10.29(s，1H)，8.65(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(d，2H)，7.81(d，2H)，7.60(d，2H)，7.51(m，3H)，7.32(s，1H)，5.0(dd，2H)，3.95(s，3H)：MS(-ve ESI)：467(M-H)-，MS(+ve ESI)：469(M+H)+.
原料4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉制备如下：
a)向香草酸乙酯(58.9g，300mmol)的二甲基甲酰胺(400ml)溶液中加入碳酸钾(62.2g，450mmol)，加热反应物到120℃。用15分钟以上时间加入甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(63.4g，360mmol)，120℃加热反应15小时。冷却反应物到室温，加入乙醚(400ml)，并且过滤反应物。真空蒸发滤液，将残留物溶于乙醚(375ml)与异己烷(375ml)的混合液中。真空浓缩有机层至250ml总体积，然后通过抽滤收集结晶析出的固体物。真空干燥此固体物，得到白色结晶固体4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(43.0g，52％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：7.57(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.49(d，1H，J＝2Hz)，7.18(d，1H，J＝8Hz)，5.81(q，2H，J＝7Hz)，5.29(q，2H，J＝7Hz)，3.82(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：279(M+H)+.
b)5℃下，于1小时以上时间向含有4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(35.3g，0.127mol)的二氯甲烷(340ml)溶液、乙酸(173ml)和水(40ml)两相搅拌体系中小心加入浓硫酸(64ml)和浓硝酸(10.0ml，0.152mol)。温热反应物至室温反应60小时(伴以剧烈机械搅拌)，然后分出水相，将有机相用水(6×250ml)洗涤。浓缩有机相至～200ml总体积，加入异己烷(150ml)，通过抽滤收集析出的固体。真空干燥此固体物，得到黄色固体3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(21.7g，52％收率)。母液中含有产物(28％)与原料(72％)的混合物，可以循环用于后面反应：1H-NMR(DMSO d6)：7.80(s，1H)，7.42(s，1H)，4.90(q，2H，J＝7Hz)，4.20-4.35(m，2H)，4.00(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：324(M+H)+.
c)在氢气氛中搅拌3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(24.0g，74.3mmol)和10％钯-碳(3.0g)在乙醇(100ml)与乙酸乙酯(750ml)混合液中的悬浮液18小时。滤除催化剂，之后真空蒸发溶剂，从而得到浅棕色固体3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-氨基苯甲酸乙酯(20.2g，93％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：7.20(s，1H)，6.45(s，1H)，6.40(s，2H)，5.70(q，2H，J＝7Hz)，4.20(q，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：292(M-H)-，MS(+ve ESI)：294(M+H)+.
d)175℃加热2-氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸乙酯(20.2g，69.1mmol)与甲酰胺(50ml)的混合物6小时。放冷反应物到室温，加入乙醇(150ml)，随后静置反应物18小时。抽滤收集析出的固体物，接着用乙醇(2×50ml)洗涤，真空干燥后得到浅棕色结晶固体6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(15.8g，84％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：12.10(s，1H)，8.00(s，1H)，7.51(s，1H)，7.30(s，1H)，4.90(q，2H，J＝7Hz)，3.90(s，3H)：MS(-ve ESI)：273(M-H)-，MS(+ve ESI)：275(M+H)+.
e)向6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(15.8g，57.7mmol)的亚硫酰氯(200ml)溶液中逐滴加入二甲基甲酰胺(0.1ml)，加热回流反应6小时。冷却反应物，真空除去过量的亚硫酰氯，残留物与甲苯(2×50ml)一起共沸以除去最后残余的亚硫酰氯。将残留物溶于二氯甲烷(550ml)，并用碳酸氢钠饱和水溶液(2×250ml)洗涤此溶液，有机相用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂得到乳白色固体4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基))喹唑啉(16.3g，97％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.25(s，1H)，5.05(q，2H，J＝7Hz)，4.00(s，3H)：MS(+ve ESI)：293，295(M+H)+.实施例166-表5中化合物166的制备
类似实施例103所述反应，但以4-(4-氨基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(91mg，0.25mmol)和2-氯-3-硝基苯甲酸(54mg，0.27mml)为原料，从而得到黄色固体标题化合物(82mg，60％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.69(s，1H)，9.61(s，1H)，8.42(m，2H)，8.35(dd，1H)，7.90(m，2H)，7.75(dd，4H)，7.40(s，1H)，4.95(q，2H)，4.00(s，3H)：MS(-ve ESI)：546，548(M-H)-，MS(+ve ESI)：548，550(M+H)+.
原料4-(4-氨基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉制备如下：
a)加热回流4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(4.50g，15.4mmol)与N-(叔丁氧羰基)-1，4-苯二胺(3.21g，15.4mmol)的异丙醇(150ml)溶液3.5小时，然后放冷反应到室温，将反应物倒入乙醚(200ml)中。通过抽滤收集析出的固体物，真空干燥后得到浅黄色固体4-(4-(N-Boc-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉二盐酸盐(7.50g，76％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.11(s，1H)，9.45(s，1H)，8.76(s，1H)，8.20(s，1H)，7.55(s，4H)，7.35(s，1H)，5.11(q，2H)，4.00(s，3H)，1.50(s，9H)：MS(-ve ESI)：463(M-H)-，MS(+ve ESI)：465(M+H)+.
b)向4-(4-(N-Boc-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(7.50g，11.7mmol)的二氯甲烷(80ml)悬浮液中加入三氟乙酸(20.0ml，260mmol)，室温搅拌反应45分钟。真空除去溶剂，将残留物悬浮于水(50ml)中，加入碳酸氢钠饱和水溶液。水相用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的有机层以盐水(100ml)洗涤，进而真空蒸发。真空干燥此固体物，从而得到黄色固体4-(4-氨基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(5.62g，100％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.30(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(s，1H)，7.20-7.35(m，3H)，6.62(d，2H)，5.20(s，2H)，4.85-5.00(m，2H)，3.91(s，3H)：MS(-ve ESI)：363(M-H)-，MS(+ve ESI)：365(M+H)+.实施例167-表5中化合物167的制备
类似实施例103所述反应，但以4-(4-氨基苯氨基)-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(163mg，0.45mmol)和环戊烷羧酸(57mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(56mg，25％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.25min：MS(+ve ESI)：461(M+H)+.实施例168-表5中化合物168的制备
类似实施例103所述反应，但以环己基乙酸(71mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(65mg，27％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.81(s，1H)，9.48(s，1H)，8.41(s，1H)，7.89(s，1H)，7.55-7.68(m，4H)，7.34(s，1H)，4.94(q，2H)，3.97(s，3H)，2.57(d，2H)，0.80-1.85(m，11H)：MS(+ve ESI)：489(M+H)+.实施例169-表5中化合物169的制备
类似实施例103所述反应，但以4-甲氧基-3-硝基-苯甲酸(99mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(65mg，24％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.34(s，1H)，9.54(s，1H)，8.53(d，1H)，8.45(s，1H)，8.30(dd，1H)，8.27(s，1H)，7.91(s，4H)，7.52(d，1H)，7.36(s，1H)，4.95(q，2H)，4.01(s，3H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例170-表5中化合物170的制备
类似实施例103所述反应，但以辛酸(72mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(104mg，43％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.82(s，1H)，9.48(s，1H)，8.41(s，1H)，7.89(s，1H)，7.52-7.68(m，4H)，7.34(s，1H)，4.94(q，2H)，3.97(s，3H)，2.29(t，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.08-1.56(m，8H)，0.86(t，3H)：MS(+ve ESI)：491(M+H)+.实施例171-表5中化合物171的制备
类似实施例103所述反应，但以呋喃-2-羧酸(56mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(132mg，58％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.16(s，1H)，9.53(s，1H)，8.44(s，1H)，7.92(m，2H)，7.69(m，4H)，7.36(s，1H)，7.32(dd，1H)，6.69(dd，1H)，4.95(q，2H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：459(M+H)+.实施例172-表5中化合物172的制备
类似实施例103所述反应，但以3-呋喃甲酸(56mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(80mg，35％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.91(s，1H)，9.52(s，1H)，8.44(s，1H)，8.36(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(d，1H)，7.76-7.76(m，4H)，7.35(s，1H)，6.99(s，1H)，4.95(q，2H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：459(M+H)+.实施例173-表5中化合物173的制备
类似实施例103所述反应，但以2-噻吩乙酸(71mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(64mg，26％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.17min：MS(+ve ESI)：489(M+H)+.实施例174-表5中化合物174的制备
类似实施例103所述反应，但以吲哚-2-羧酸(80mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(8mg，3％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.41min：MS(+ve ESI)：508(M+H)+.实施例175-表5中化合物175的制备
类似实施例103所述反应，但以2-四氢呋喃甲酸(58mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(71mg，31％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.62(s，1H)，9.49(s，1H)，8.43(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68(s，4H)，7.35(s，1H)，4.95(q，2H)，4.38(dd，1H)，3.94-4.03(m，1H)，3.97(s，3H)，3.82(dd，1H)，1.78-2.27(m，4H)：MS(+ve ESI)：463(M+H)+.实施例176-表5中化合物176的制备
类似实施例103所述反应，但以吡啶甲酸(62mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(28mg，12％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.61(s，1H)，9.55(s，1H)，8.74(m，1H)，8.45(s，1H)，8.12-8.19(m，1H)，8.02-8.09(m，1H)，7.92(d，2H)，7.91(s，1H)，7.74(d，2H)，7.63-7.69(m，1H)，7.36(s，1H)，4.95(q，2H)，3.99(s，3H)：MS(+ve ESI)：470(M+H)+.实施例177-表5中化合物177的制备
类似实施例103所述反应，但以烟酸(62mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(14mg，6％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.43(s，1H)，9.55(s，1H)，9.11(d，1H)，8.75(dd，1H)，8.45(s，1H)，8.25-8.33(m，1H)，7.92(s，1H)，7.77(s，4H)，7.56(dd，1H)，7.36(s，1H)，4.95(q，2H)，3.99(s，3H)：MS(+ve ESI)：470(M+H)+.实施例178-表5中化合物178的制备
类似实施例103所述反应，但以2，4-二硝基苯甲酸(106mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(17mg，6％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.36min：MS(+ve ESI)：559(M+H)+.实施例179-表5中化合物179的制备
类似实施例103所述反应，但以2，4-二氟苯甲酸(79mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(38mg，15％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.38(s，1H)，9.54(s，1H)，8.44(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70-7.76(m，4H)，7.40-7.45(m，1H)，7.36(s，1H)，7.22(m，1H)，4.91-5.00(m，2H)；3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：505(M+H)+.实施例180-表5中化合物180的制备
类似实施例103所述反应，但以5-己炔酸(56mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(39mg，17％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.90(s，1H)，9.47(s，1H)，8.42(s，1H)，7.89(s，1H)，7.66(d，2H)，7.58(d，2H)，7.34(s，1H)，4.90-5.00(m，2H)，3.97(s，3H)，2.78(m，1H)，2.40(t，2H)，2.20-2.25(m，2H)，1.78(m，2H)：MS(+ve ESI)：459(M+H)+.实施例181-表5中化合物181的制备
类似实施例103所述反应，但以3-环丁砜乙酸(89mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(58mg，22％收率)：HPLC/LCMS(RT)：1.86min：MS(+ve ESI)：525(M+H)+.实施例182-表5中化合物182的制备
类似实施例103所述反应，但以3-甲氧基-丙酸(52mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(14mg，6％收率)：HPLC/LCMS(RT)：1.84min：MS(+ve ESI)：451(M+H)+.实施例183-表5中化合物183的制备
类似实施例103所述反应，但以2-氟-5-硝基苯甲酸(92mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(115mg，43％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.64(s，1H)，9.56(s，1H)，8.50-8.55(m，1H)，8.40-8.47(m，2H)，7.91(s，1H)，7.64-7.79(m，5H)，7.36(s，1H)，4.90-5.00(m，2H)，3.99(s，3H)：MS(+ve ESI)：532(M+H)+.实施例184-表5中化合物184的制备
类似实施例103所述反应，但以3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(99mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(42mg，16％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.65(s，1H)，9.55(s，1H)，8.45(s，1H)，7.91(s，1H)，7.77(d，2H)，7.66(d，2H)，7.50(d，1H)，7.45(d，1H)，7.35(s，1H)，4.90-5.00(m，2H)3.98(s，3H)，3.93(s，3H)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例185-表5中化合物185的制备
类似实施例103所述反应，但以2-(甲硫基)苯甲酸(84mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(67mg，26％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.35(s，1H)，9.58(s，1H)，8.45(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73(m，4H)，7.50(m，2H)，7.42(t，1H)，7.35(s，1H)，7.25(t，1H)，4.98(dd，2H)，4.00(s，3H)，2.45(s，3H)：MS(+ve ESI)：515(M+H)+.实施例186-表5中化合物186的制备
类似实施例103所述反应，但以2-甲基吡嗪-5-羧酸(69mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(198mg，82％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.64(s，1H)，9.55(s，1H)，9.16(s，1H)，8.69(s，1H)，8.45(s，1H)，7.89-7.92(m，3H)，7.76(d，2H)，7.36(s，1H)，4.90-5.00(m，2H)3.98(s，3H)，2.63(s，3H)：MS(+ve ESI)：485(M+H)+.实施例187-表5中化合物187的制备
类似实施例103所述反应，但以6-庚炔酸(63mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(29mg，12％收率)：HPLC/LCMS(RT)：2.19min：MS(+ve ESI)：473(M+H)+.实施例188-表5中化合物188的制备
类似实施例103所述反应，但以3-乙酰氧基苯甲酸(90mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(39mg，15％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.54(s，1H)，8.45(s，1H)，7.86-7.91(m，2H)，7.70-7.80(m，5H)，7.55-7.60(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，4.90-5.00(m，2H)3.98(s，3H)，2.31(s，3H)：MS(+ve ESI)：527(M+H)+.实施例189-表5中化合物189的制备
类似实施例103所述反应，但以1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(70mg，0.50mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(43mg，18％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.87(s，1H)，9.51(s，1H)，8.43(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81(d，2H)，7.67(d，2H)，7.35(s，1H)，6.54(s，1H)，4.90-5.00(m，2H)，3.98(s，3H)，3.83(s，3H)，2.30(s，3H)：MS(+ve ESI)：487(M+H)+.实施例190-表6中化合物190的制备
类似实施例1所述反应，但以4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(2.52g，8.75mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(4.09g，100％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.30(s，1H)，10.40(s，1H)，8.85(s，1H)，8.70(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(d，2H)，7.65(d，2H)，7.50(m，3H)，7.48(s，1H)，4.00(s，3H)，2.35(s，3H)：MS(-ve ESI)：427(M-H)-，MS(+ve ESI)：429(M+H)+.
原料4-氯-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉的制备如下：
a)100℃加热6，7-二甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮(20.0g，97mmol)和外消旋蛋氨酸(21.7g，146mmol)在甲磺酸(150ml)中的混合物共计5.5小时，然后放冷到室温反应18小时。将反应物倒入冷水(750ml)中，调节水溶液的pH至6(通过加2.0N氢氧化钠水溶液实现)，抽滤收集所形成的固体物。固体物在真空下干燥，进而溶于吡啶(20ml)与乙酐(150ml)混合液中。100℃加热此溶液1小时，冷却后倒入冷水(1050ml)中。抽滤收集产生的固体物，接着真空干燥，得到浅棕色固体6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-4-酮(13.9g，57％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：12.16(s，1H)，8.05(s，1H)，7.75(s，1H)，3.90(s，3H)，2.25(s，3H)：MS(-ve ESI)：233(M-H)-，
b)向6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(13.8g，59.0mmol)的亚硫酰氯(150ml)溶液中逐滴加入二甲基甲酰胺(0.25ml)，加热回流反应物1.5小时。冷却反应物，真空除去过量的亚硫酰氯，将残留物与甲苯(2×50ml)共沸以除去最后残余的亚硫酰氯。真空干燥后得到米色固体4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(14.7g，87％收率)，该产物无需进一步纯化而直接使用：1H-NMR(DMSO d6)：9.00(s，1H)，8.00(s，1H)，7.60(s，1H)，4.00(s，3H)，2.35(s，3H)：MS(+ve ESI)：253(M+H)+.实施例191-表6中化合物191的制备
类似实施例1所述反应，但以4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(200mg，0.64mmol)为原料，从而制得浅黄色固体标题化合物(285mg，91％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.29(s，1H)，10.40(s，1H)，8.79(s，1H)，8.30(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.88(d，2H，J＝7Hz)，7.65(d，2H，J＝7Hz)，7.50-7.60(m，3H)，7.37(s，1H)，4.35(m，4H)，3.77(m，4H)，3.36(s，6H)：MS(+ve ESI)：489.5(M+H)+.
原料4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉是以6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(根据USP 5,747,498制备)为原料按照实施例1b)所述的类似反应制得。1H-NMR(DMSO d6)：8.83(s，1H)，7.43(s，1H)，7.39(s，1H)，4.35(m，4H)，3.75(m，4H)，3.36(s，6H)：MS(+ve ESI)：313(M+H)+.实施例192-表6中化合物192的制备
加热回流4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(2.40g，8.00mmol)与N-苯甲酰基4-氨基苯胺(1.70g，8.00mmol)在异丙醇(100ml)中的溶液3小时，然后放冷反应物到室温。抽滤收集沉淀出的固体物，用乙醚(2×50ml)洗涤。干燥此物质得到灰白色固体标题化合物(3.81g，100％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.34(s，1H)，10.39(s，1H)，8.80(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00(d，2H)，7.90(d，2H)，7.65(d，2H)，7.50(m，5H)，7.40(m，4H)，5.35(s，2H)，4.00(s，3H)：MS(-ve ESI)：475(M-H)-，MS(+ve ESI)：477(M+H)+.
原料4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉的制备如下：
a)搅拌下，加热回流2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol-按照J.Med.Chem.1977，20，146-149所述制备)与Gold试剂(7.4g，0.05mol)在二噁烷(100ml)中的混合物24小时。向反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，进一步加热3小时。蒸除挥发物，向残留物中加入水，过滤收集固体物，水洗并干燥。以乙酸重结晶得到白色固体7-苄氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(8.7g，84％收率).
b)向6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.00g，17.9mmol)的亚硫酰氯(100ml)溶液中逐滴加入二甲基甲酰胺(0.2ml)，加热回流反应物1小时。冷却反应物，真空除去过量的亚硫酰氯，残留物与甲苯(3×50ml)一起共沸以除去最后残余的亚硫酰氯。将残留物溶于二氯甲烷(550ml)，所得溶液用碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，有机相用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂得到浅棕色固体4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(4.80g，90％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.85(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，2H)，7.40(m，4H)，5.35(s，2H)，4.00(s，3H)：MS(+ve ESI)：301(M+H)+.实施例193-表6中化合物193的制备
以4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基-4-哌嗪基)甲氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)为原料进行实施例1所述的反应，并且以2-6％2.0N氨/甲醇合二氯甲烷(5∶95)为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而制得白色固体标题化合物(21mg，14％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.43(s，1H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H，J＝7Hz)，7.83(s，1H)，7.69-7.80(m，4H)，7.46-7.64(m，3H)，7.15(s，1H)，3.98(d，2H)，3.95(s，3H)，2.72-2.82(m，2H)，2.15(s，3H)，1.70-1.92(m，5H)，1.25-1.45(m，2H)：MS(+ve ESI)：498.5(M+H)+.
原料4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基-4-哌嗪基)甲氧基)喹唑啉的制备如下：
a)维持温度介于0-5℃之间，向4-哌啶羧酸乙酯(30g，0.19mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(41.7g，0.19mol)的乙酸乙酯(75ml)溶液。室温搅拌反应物48小时，然后倒入水(300ml)中，分离有机层，用i)水(200ml)，ii)0.1N盐酸水溶液(200ml)，iii)饱和碳酸氢钠(200ml)和iv)盐水(200ml)洗涤。蒸发并且真空干燥，从而得到白色固体4-(1-叔丁氧羰基-哌啶)羧酸乙酯(48g，98％收率)：1H NMR(CDCl3)：4.15(q，2H)，3.91-4.10(s，2H)，2.70-2.95(t，2H)，2.35-2.50(m，1H)，1.80-2.00(d，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.25(t，3H).
b)0℃下，向4-(1-叔丁氧羰基-哌啶)羧酸乙酯(48g，0.19mol)的无水四氢呋喃(180ml)溶液中逐滴加入1.0N氢化铝锂的四氢呋喃溶液(133ml，0.133mol)。0℃搅拌反应物2小时，加入水(30ml)和2.0N氢氧化钠(10ml)，沉淀物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用水和盐水洗涤，之后蒸发，从而得到白色固体4-羟甲基-1-叔丁氧羰基哌啶(36.3g，89％收率)：1H NMR(CDCl3)：4.10(s，2H)，3.40-3.60(t，2H)，2.60-2.80(t，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.35-1.55(m，10H)，1.05-1.20(m，2H)：MS(+ve EI)：215(M+H)+.
c)向4-羟甲基-1-叔丁氧羰基哌啶(52.5g，0.244mol)的叔丁基甲基醚(525ml)溶液中加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(42.4g，0.378mol)，室温搅拌反应物15分钟。冷却反应物到5℃，用2小时以上时间逐滴加入4-甲苯磺酰氯(62.8g，0.33mmol)的叔丁基甲基醚(525ml)溶液，加料期间维持温度为0℃。室温搅拌反应1小时，加入异己烷，通过抽滤收集所产生的沉淀物。真空蒸发溶剂，将所得固体溶于乙醚(250ml)，依次用0.5N盐酸水溶液(2×500ml)、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发溶剂，真空干燥后得到白色固体4-(4-甲基苯磺酰氧基-甲基)-1-叔丁氧基羰基哌啶(76.7g，85％收率)：1H NMR(CDCl3)：7.80(d，2H)，7.35(d，2H)，4.00-4.20(s，2H)，3.85(d，1H)，2.55-2.75(m，2H)，2.45(s，3H)，1.75-1.90(m，2H)，1.65(d，2H)，1.45(s，9H)，1.00-1.20(m，2H)：MS(+ve ESI)：392(M+Na)+.
d)向3-甲氧基-4-羟基苯甲酸乙酯(19.6g，0.1mol)和碳酸钾(28g，0.2mol)在干燥的二甲基甲酰胺(200ml)中的悬浮液内加入4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(40g，0.11mol)，95℃加热反应2.5小时。冷却反应物到室温，分配到水与乙酸乙酯/乙醚之内，然后将有机层用水和盐水洗涤。真空蒸发溶剂得到一清亮油状物，进而静置结晶。抽滤收集固体物，接着用异己烷洗涤和真空干燥，从而得到白色固体3-甲氧基-4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(35g，89％收率)：m.p.81-83℃：1H NMR Spectrum：(CDCl3)7.65(d，1H)，7.55(s，1H)，6.85(d，1H)，4.35(q，2H)，4.05-4.25(s，2H)，3.95(s，3H)，3.90(d，2H)，2.75(t，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.80-1.90(d，2H)，1.48(s，9H)，1.40(t，3H)，1.20-1.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：416(M+Na)+.
e)向3-甲氧基-4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(35g，89mmol)的甲酸(35ml)溶液中加入甲醛(35ml，37％水溶液，420mmol)，95℃加热反应3小时。冷却反应物，真空除去挥发物，将残留物溶于二氯甲烷。加入3.0N氯化氢/乙醚溶液(40ml，120mmol)，同时加入少量乙醚，有固体物沉淀出来。抽滤收集固体物，接着真空干燥，从而得到白色固体3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g，100％收率)：1H NMR(DMSOd6)：7.60(d，1H)，7.48(s，1H)，7.10(d，1H)，4.30(q，2H)，3.90-4.05(s，2H)，3.85(s，3H)，3.35-3.50(s，2H)，2.90-3.10(m，2H)，2.72(s，3H)，2.00-2.15(s，1H)，1.95(d，2H)，1.50-1.70(m，2H)，1.29(t，3H)：MS(+ve ESI)：308(M+H)+.
f)0-5℃下，向3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g，89mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入三氟乙酸(37.5ml)，然后用15分钟以上时间逐滴加入发烟硝酸(7.42ml，178mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。室温搅拌反应2小时，真空除去挥发物，将残留物溶于二氯甲烷(50ml)。溶液冷却到0-5℃，加入乙醚(50ml)，通过抽滤收集所产生的沉淀物，进而真空干燥。将固体物溶于二氯甲烷(500ml)加入3.0N氯化氢/乙醚溶液(30ml)，接着加入乙醚(500ml)，产生固体沉淀物。抽滤收集固体物，然后真空干燥，从而得到白色固体3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(28.4g，82％收率)：1H NMR(DMSOd6)：7.66(s，1H)，7.32(s，1H)，4.30(q，2H)，4.05(d，2H)，3.95(s，3H)，3.40-3.50(d，2H)，2.90-3.05(m，2H)，2.75(s，3H)，1.75-2.10(m，3H)，1.45-1.65(m，2H)，1.30(t，3H)：MS(+ve ESI)：353(M+H)+.
g)在1.8个大气压下氢化含有10％钯-活性炭(50％水分)的3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(3.89g，10mmol)/甲醇(80ml)悬浮液，直至氢气吸收停止为止。反应物通过硅藻土过滤，蒸发滤液，将残留物溶于水(30ml)，用碳酸氢钠饱和溶液调节pH至10。混合物用乙酸乙酯/乙醚(1∶1)稀释，分离有机层。水层进一步用乙酸乙酯/乙醚萃取，合并有机层之后用水和盐水洗涤。真空蒸发溶剂，接着用乙醚/异己烷混合物研制，真空干燥后得到白色固体6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(2.58g，80％收率)：m.p.111-112℃：1H NMR(CDCl3)：7.33(s，1H)，6.13(s，1H)，5.55(s，2H)，4.30(q，2H)，3.85(d，2H)，3.80(s，3H)，2.90(d，2H)；2.29(s，3H)，1.95(t，2H)，1.85(m，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.35(t，3H)：MS(+ve ESI)：323(M+H)+.
h)115℃加热6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(16.1g，50mmol)在含甲脒乙酸盐(5.2g，50mmol)的2-甲氧基乙醇(160ml)中的溶液2小时。用4小时时间每隔30分钟加入一批甲脒乙酸盐(10.4g，100mmol)，在加入最后一批之后进一步加热30分钟。冷却反应物，真空除去挥发物，将残留物溶于乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)。过滤反应物，浓缩滤液至100ml终体积。在5℃下抽滤收集沉淀出的固体，真空干燥后得到白色固体6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(12.7g，70％收率)：1H NMR(DMSOd6)：7.97(s，1H)，7.44(s，1H)，7.11(s，1H)，4.00(d，2H)，3.90(s，3H)，2.80(d，2H)，2.16(s，2H)，1.90(s，3H)，1.90(t，1H)，1.75(d，2H)，1.25-1.40(m，2H)：MS(+ve ESI)：304(M+H)+.
i)加热回流含有二甲基甲酰胺(0.28ml)的6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.8g，9.24mmol)/亚硫酰氯(28ml)溶液1小时。冷却反应物，真空除去挥发物，所得固体用乙醚研制，过滤，乙醚洗涤和真空干燥。将固体物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗涤。蒸发溶剂并且真空干燥，从而得到4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(2.9g，98％收率)：1H NMR(DMSOd6)：8.90(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，4.12(d，2H)，4.02(s，3H)，2.85(d，2H)，2.25(s，3H)，2.00(t，1H)，1.75-1.90(m，3H)，1.30-1.50(m，2H)：MS(+ve ESI)：322(M+H)+.实施例194-表6中化合物194的制备
类似实施例1所述反应，但以2-(1-吗啉代)-4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(90mg，0.29mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(123mg，81％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.76(s，1H)，10.36(s，1H)，8.86(d，2H，J＝8Hz)，8.09(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.45-7.61(m，2H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.80(m，4H)，3.70(m，4H)：MS(+ve ESI)：484.5(M-H)+.
原料2-(1-吗啉代)-4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉制备如下
惰性气氛下，加热回流2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.55g，6.00mmol)和N-甲基吗啉(1.32ml，12.0mmol)的二噁烷(30ml)溶液24小时。冷却反应物，与碳酸氢钠饱和水溶液(40ml)一同搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，之后真空蒸发溶剂，从而得到白色固体2-(1-吗啉代)-4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.67g，90％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：7.15(s，1H)，6.95(s，1H)，3.95(s，3H)，3.85(s，3H)，3.60-3.79(m，8H)：MS(+ve ESI)：310(M+H)+.实施例195-表6中化合物195的制备
将4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4.40g，9.48mmol)溶于甲醇(100ml)与浓氨水溶液(50ml)的混合液中，50℃加热所得溶液2小时。真空蒸发溶剂，滤出所产生的白色糊状物，然后以甲醇(75ml)研制。将此固体物与5.0N盐酸(150ml)一同搅拌，并且通过抽滤收集固体盐酸盐。真空干燥后得到浅黄色固体标题化合物(3.74g，93％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.94(s，1H)，10.39(s，1H)，10.34(s，1H)，8.70(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，2H)，7.80(d，2H)，7.60(d，2H)，7.50(m，3H)，7.30(s，1H)，3.95(s，3H)：MS(-ve ESI)：385(M-H)-，MS(+ve ESI)：3 87(M+H)+.实施例196-表6中化合物196的制备
加热回流4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(3.70g，7.20mmol)的三氟乙酸(50ml)溶液2小时。冷却反应物，真空蒸发，将如此形成的残留物用乙醚(3×25ml)研制。干燥此物质得到浅黄色固体标题化合物(3.84g，100％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.97(s，1H)，10.37(s，1H)，8.75(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(d，2H)，7.90(d，2H)，7.60(m，5H)，7.20(s，1H)，4.00(s，3H)：MS(-ve ESI)：385(M-H)-，MS(+ve ESI)：387(M+H)+.实施例197-表7中化合物197的制备
搅拌下，向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(106mg，0.25mmol)、三乙胺(0.036ml，0.27mmol)、N-(3-羟基乙基)吗啉(65mg，0.50mmol)和三苯膦(65mg，0.33mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液内加入偶氮二羧酸二乙酯(0.06ml，0.33mmol)。室温搅拌反应15分钟，再加入三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯(数量同前)，另搅拌2小时后，进一步加入三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯(数量同前)。将反应混合物倒入SCX柱上，在产物用3％氨/20％甲醇合二氯甲烷混合液洗脱之前先用0-10％甲醇/二氯甲烷充分洗脱。粗产物用硅胶快速色谱纯化，以0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱，从而得到白色固体标题化合物(32mg，26％产率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.40(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(dd，4H)，7.50(m，3H)，7.15(s，1H)，4.25(t，2H)，3.90(s，3H)，3.60(t，4H)，2.80(t，2H)，2.55(t，4H)：MS(-ve ESI)：498(M-H)-，MS(+ve ESI)：500(M+H)+.实施例198-表7中化合物198的制备
类似实施例197所述反应，但以4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(164mg，0.389mmol)和N-(3-羟基丙基)-吗啉(113mg，0.78mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(43mg，21％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(dd，4H)，7.55(m，3H)，7.15(s，1H)，4.20(t，2H)，3.90(s，3H)，3.60(t，4H)，2.45(m，2H)，2.39(m，4H)，2.00(m，2H)：MS(-ve ESI)：512(M-H)-，MS(+ve ESI)：514(M+H)+.实施例199-表7中化合物199的制备
类似实施例197所述反应，但以4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(164mg，0.389mmol)和4-(3-羟基丙基)-硫代吗啉-1，1-二氧化物(96mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(30mg，14％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.45(s，1H)，8.40(s，1H)，8.00(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(dd，4H)，7.60(m，3H)，7.20(s.1H)，4.20(t，2H)，3.90(s，3H)，3.10(m，4H)，2.95(m，4H)，2.70(t，2H)，2.00(m，2H)：MS(-ve ESI)：560(M-H)-，MS(+ve ESI)：562(M+H)+.实施例200-表7中化合物200的制备
类似实施例197所述反应，但以4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(100mg，0.236mmol)和3-羟基丙基甲基砜(55mg，0.40mmol)为原料，从而制得浅黄色固体标题化合物(41mg，41％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.24(bs，1H)，9.47(s，1H)，8.43(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.88(s，1H)，7.69-7.82(m，4H)，7.49-7.62(m，3H)，7.19(s，1H)，4.28(t，2H，J＝6Hz)，3.95(s，3H)，3.25-3.38(m，2H)，3.04(s，3H)，2.20-2.33(m，2H)：MS(+ve ESI)：507(M+H)+.实施例201-表7中化合物201的制备
类似实施例197所述反应，但以4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(165mg，0.39mmol)和1-(2-羟基乙基)-1，2，4-三唑(88mg，0.78mmol)为原料，从而制得浅黄色固体标题化合物(30mg，16％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(bs，1H)，9.42(s，1H)，8.59(s，1H)，8.42(s，1H)，8.01(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.89(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.50-7.61(m，3H)，7.18(s，1H)，4.70(t，2H，J＝7Hz)，4.51(t，2H，J＝7Hz)，3.92(s，3H)：MS(+ve ESI)：482(M+H)+.实施例202-表7中化合物202的制备
室温下，在惰性氛围中向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(100mg，0.26mmol)的四氢呋喃溶液中加入三丁膦(0.193ml，0.78mmol)和N，N-二甲基乙醇胺(0.052ml，0.52mmol)。5分钟后，用10分钟以上时间缓慢加入1，1’-(偶氮二羰基)联哌啶(196mg，0.78mmol)，进一步搅拌反应物2小时。再加入三丁膦和1，1’-(偶氮二羰基)联哌啶(数量同前)，并且搅拌反应物40分钟。将反应混合物倒入SCX柱上，在产物用3％氨/20％甲醇合二氯甲烷混合液洗脱之前先用0-10％甲醇/二氯甲烷充分洗脱。粗产物用硅胶快速色谱纯化，以5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，从而得到白色固体标题化合物(42mg，36％产率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.41(s，1H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.84(s，1H)，7.75(m，4H)，7.50-7.61(m，3H)，7.16(s，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.93(s，3H)，2.75(t，2H，J＝7Hz)，2.27(s，6H)：MS(+ve ESI)：458(M+H)+.实施例203-表7中化合物203的制备
室温下，向含4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(164mg，0.389mmol)的悬浮液中加入氢化钠(60％矿物油分散物；26mg，0.65mmol)和苄基三乙基溴化铵(104mg，0.45mmol)。加入3-吡啶甲基氯盐酸盐(85mg，0.52mmol)，搅拌反应3小时。加入氢化钠(10.0mg，0.25mmol)和二甲基甲酰胺(3.0ml)，50℃加热反应3小时。冷却反应物，加入乙醚(10ml)，并且通过抽滤收集沉淀出的固体物。通过反相制备高压色谱(hplc)纯化，以5-95％乙腈/水洗脱，得到浅棕色固体标题化合物(25mg，20％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.24(bs，1H)，9.49(s，1H)，8.77(d，1H，J＝1Hz)，8.60(d，1H，J＝5Hz)，8.45(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94-8.00(m，3H)，7.72-7.83(m，4H)，7.43-7.63(m，4H)，7.21(s，1H)，5.29(s，2H)，3.93(s，3H)：MS(+ve ESI)：478(M+H)+.实施例204-表7中化合物204的制备
类似实施例203所述反应，但以4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(100mg，0.25mmol)和甲基2-氯乙基醚(0.024ml，0.26mmol)为原料并且在80℃加热反应18小时，从而制得白色固体标题化合物(32mg，28％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.43(s，1H)，8.43(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.86(s，1H)，7.70-7.82(m，4H)，7.49-7.62(m，3H)，7.18(s，1H)，4.24-4.31(m，2H)，3.94(s，3H)，3.73-3.81(m，2H)，3.36(s，3H)：MS(+ve ESI)：445(M+H)+.实施例205-表7中化合物205的制备
类似实施例203所述反应，但以4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(100mg，0.25mmol)和3-(二甲氨基)-1-氯丙烷盐酸盐(41mg，0.26mmol)为原料并且在150℃加热反应2.5小时，从而制得浅棕色固体标题化合物(53mg，43％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(bs，1H)，9.48(s，1H)，8.42(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.86(s，1H)，7.69-7.81(m，4H)，7.47-7.63(m，3H)，7.16(s，1H)，4.18(t，2H，J＝7Hz)，3.92(s，3H)，2.46(t，2H，J＝7Hz)，2.19(s，6H)，1.90-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：472(M+H)+.实施例206-表5中化合物206的制备
室温下，将碳酸钾(178mg，1.29mmol)和苄基三丁基溴化铵(46mg，0.13mmol)加到4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(50mg，0.13mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中。加入苄基溴(22mg，0.13mmol)，50℃加热反应3小时。冷却反应物，倒入水(10ml)中，通过抽滤收集沉淀出的固体物。以乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到黄色固体标题化合物(8mg，13％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.47(s，1H)，8.45(s，1H)，8.05(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.48-7.59(m，5H)，7.37(t，2H，J＝7Hz)，7.34(m，1H)，5.22(s，2H)，3.92(s，3H)：MS(+ve ESI)：477(M+H)+.实施例207-表5中化合物207的制备
类似实施例206所述反应，但以4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(154mg，0.40mmol)和2-溴乙醇(0.031ml，0.44mmol)为原料并且在80℃加热反应4.5小时，从而制得白色固体标题化合物(73mg，42％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.44(s，1H)，8.43(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.83(s，1H)，7.71-7.78(m，4H)，7.48-7.59(m，3H)，7.18(s，1H)，4.95(t，1H，J＝7Hz)，4.19(t，2H，J＝7Hz)，3.92(s，3H)，3.82(m，2H)：MS(+ve ESI)：431(M+H)+.实施例208-表8中化合物208的制备
类似实施例197所述反应，但以4-(3-羟基丙基)硫代吗啉-1，1-二氧化物(96mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(106mg，76％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(m，4H)，7.55(m，3H)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.10(m，4H)，2.90(m，4H)，2.60(t，2H)，1.95(t，2H)：MS(-ve ESI)：560(M-H)-，MS(+ve ESI)：562(M+H)+ 实施例209-表8中化合物209的制备
类似实施例197所述反应，但以3-(二甲基氨基)-丙醇(47mg，0.40mmol)为原料，从而制得浅黄色固体标题化合物(39mg，41％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.45(s，1H)，8.42(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.84(s，1H)，7.70-7.82(m，4H)，7.48-7.63(m，3H)，7.14(s，1H)，4.16(t，2H，J＝7Hz)，3.97(s，3H)，2.41(t，2H，J＝7Hz)，2.18(6H，s)，1.86-1.99(2H，m)：MS(+ve ESI)：472(M+H)+.实施例210-表8中化合物210的制备
向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(125mg，0.25mmol)、三乙胺(0.036ml，0.275mmol)、三苯膦(196mg，0.75mmol)和N-(2-羟基乙基)吗啉(0.061ml，0.50mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液内加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(0.118ml，0.75mmol)。室温搅拌反应18小时，然后再加入偶氮二羧酸二乙酯(0.118ml，0.75mmol)、三苯膦(196mg，0.75mmol)和N-(2-羟基乙基)吗啉(0.061ml，0.50mmol)，并且进一步搅拌反应30分钟。将反应混合物转移到SCX柱上进行色谱纯化，用下列洗脱剂洗脱-i)二氯甲烷，ii)10％甲醇/二氯甲烷和iii)2％氨/10％甲醇/二氯甲烷。真空蒸发产物流分，得白色固体标题化合物(75mg，60％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.24(s，1H)，9.58(s，1H)，8.45(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(dd，4H)，7.5(m，3H)，7.20(s，1H)，4.35(m，2H)，3.95(s，3H)，3.65(m，4H)，3.05(m，2H)，2.75(m，4H)：MS(-ve ESI)：498(M-H)-，MS(+ve ESI)：500(M+H)+.实施例211-表8中化合物211的制备
类似实施例210所述反应，但以2-(二甲氨基)-乙醇(0.40ml，0.40mmol)为原料，从而制得浅黄色固体标题化合物(17mg，19％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.46(s，1H)，8.42(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.85(s，1H)，7.70-7.81(m，4H)，7.47-7.62(m，3H)，7.20(s，1H)，4.23(t，2H，J＝5.5Hz)，3.96(s，3H)，2.75(t，2H，J＝5.5Hz)，2.27(s，6H)：MS(+ve ESI)：458(M+H)+.实施例212-表8中化合物212的制备
类似实施例210所述反应，但以1-(2-羟基乙基)-1，2，4-三唑(57mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(21mg，18％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.45(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.75(dd，4H)，7.55(m，3H)，7.20(s，1H)，4.65(t，2H)，4.55(t，2H)，3.90(s，3H)：MS(+ve ESI)：482(M+H)+.实施例213-表8中化合物213的制备
室温下，向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(100mg，0.200mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入三乙胺(0.031ml，0.22mmol)、三丁膦(0.149ml，0.60mmol)和3-羟基丙基甲基砜(55mg，0.40mmol)。搅拌反应5分钟，之后加入1，1’-(偶氮二羰基)联哌啶(151mg，0.60mmol)，然后进一步搅拌15分钟。加入三丁膦(0.149ml，0.60mmol)和1，1’-(偶氮二羰基)联哌啶(151mg，0.60mmol)，室温搅拌反应2小时。将反应混合物转移到SCX柱上，先用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，产物部分然后用3％氢氧化铵/20％甲醇/二氯甲烷洗脱。真空蒸发所需流分，接着用乙酸乙酯研制固体产物，经真空干燥后得到白色固体标题化合物(45mg，44％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.24(bs，1H)，9.47(s，1H)，8.43(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.88(s，1H)，7.69-7.82(m，4H)，7.49-7.63(m，3H)，7.19(s，1H)，4.29(t，2H，J＝6Hz)，3.99(s，3H)，3.23-3.38(m，2H)，3.05(s，3H)，2.15-2.31(m，2H)：MS(+ve ESI)：507(M+H)+.实施例214-表8中化合物214的制备
以4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(100mg，0.26mmol)和N-(叔丁氧羰基)-乙醇胺(0.08ml，0.78mmol)为原料进行实施例213所述的类似反应，经硅胶快速色谱纯化(以2-3.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)之后得到白色固体标题化合物(130mg，54％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.45(s，1H)，8.42(s，1H)，7.96(d，2H)，7.84(s，1H)，7.70-7.81(m，4H)，7.48-7.63(m，3H)，7.17(s，1H)，6.98(s，1H)，4.53(t，2H)，3.95(s，3H)，3.31-3.41(m，2H)，1.38(s，9H)：MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例215-表8中化合物215的制备
惰性气氛下，100℃加热4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉三氟乙酸盐(250mg，0.50mmol)、3-吡啶甲基氯盐酸盐(90mg，0.55mmol)和碳酸钾(230mg，1.65mmol)在二甲基乙酰胺(2.0ml)中的溶液2小时。冷却反应物到室温，加水(7.0ml)稀释，抽滤收集沉淀出的固体物。将此固体溶于少量二甲基乙酰胺，通过SCX柱层析纯化，用下列洗脱剂洗脱：i)二氯甲烷，ii)10％甲醇/二氯甲烷和iii)2％氨/10％甲醇/二氯甲烷。真空蒸发产物流分，得到白色固体标题化合物(130mg，54％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.45(s，1H)，8.75(d，1H)，8.59(d，1H)，8.42(s，1H)，7.9(m，4H)，7.75(dd，4H)，7.50(m，4H)，7.30(s，1H)，5.30(s，2H)，3.95(s，3H)：MS(-ve ESI)：476(M-H)-，MS(+ve ESI)：478(M+H)+.实施例216-表8中化合物216的制备
类似实施例215所述反应，但以(2-氯乙基)甲基醚(0.050ml，0.55mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(156mg，70％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：11.39(s，1H)，10.40(s，1H)，8.80(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00(d，2H)，7.90(d，2H)，7.65(d，2H)，7.55(m，3H)，7.40(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，3H)，3.75(m，2H)，3.30(s，3H)：MS(-ve ESI)：443(M-H)-，MS(+ve ESI)：445(M+H)+.实施例217-表8中化合物217的制备
类似实施例215所述反应，但以乙酐(0.10ml，1.06mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(65mg，49％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.25(s，1H)，9.65(s，1H)，8.45(s，1H)，8.05(s，1H)，7.99(d，2H)，7.75(dd，4H)，7.55(m，3H)，7.50(s，1H)，3.99(s，3H)，2.30(s，3H)：MS(-ve ESI)：427(M-H)-，MS(+ve ESI)：429(M+H)+.实施例218-表8中化合物218的制备
类似实施例215所述反应，但以3，4，5-三氟苄基溴(27mg，0.12mmol)为原料并且在二甲基甲酰胺中室温反应2.5小时，从而制得白色固体标题化合物(25mg，39％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，10.02(bs，1H)，8.56(s，1H)，7.93-8.00(m，3H)，7.83(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.42-7.63(m，5H)，7.27(s，1H)，5.28(s，2H)，3.99(s，3H)：MS(+ve ESI)：531(M+H)+.实施例219-表8中化合物219的制备
类似实施例215所述反应，但以1-(3-溴丙基)-4，5-二氢咪唑(327mg，0.97mmol0为原料并且60℃加热反应24小时，经硅胶快速色谱纯化(以5-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)之后得到白色固体标题化合物(84mg，26％收率)：1HNMR(DMSO-d6，TFA)：8.87(s，1H)，8.51(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(d，2H)，7.93(d，2H)，7.63(m，3H)，7.56(t，2H)，7.35(s，1H)，4.30(t，2H)，4.02(s，3H)，3.91(s，4H)，3.69(t，2H)，2.22(t，2H)：MS ES+：497[M+H]+
原料1-(3-溴丙基)-4，5-二氢咪唑制备如下：
1-(3-羟基丙基)-4，5-二氢咪唑(1.0g，3.65mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液在室温下与四溴化碳(1.43g，5.47mmol)和三苯膦(1.43g，5.47mmol)反应18小时。真空蒸发溶剂，然后以10％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到白色固体1-(3-溴丙基)-4，5-二氢咪唑(429mg，35％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.45(s，1H)，3.83(m，4H)，3.57(m，4H)，2.14(q，2H)：实施例220-表8中化合物220的制备
向碳酸钾(178mg，1.29mmol)和4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(100mg，0.26mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的搅拌悬浮液内加入顺式-1，4-二氯-2-丁烯(0.138ml，1.29mmol)，室温搅拌反应8小时。加入吡咯烷(0.42ml，5.05mmol)，室温搅拌反应16小时，倒入水中，通过抽滤收集生成的黄色固体物。以5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到浅黄色固体标题化合物(18mg，17％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.44(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.83(s，1H)，7.77(m，4H)，7.51-7.59(m，3H)，720(s，1H)，5.78(m，2H)，4.81(m，2H)，3.97(s，3H)，3.34(m，4H)，3.22(m，2H)，1.62(m，4H)：MS(-ve ESI)：508(M-H)-.实施例221-表8中化合物221的制备
向碳酸钾(178mg，1.29mmol)和4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(125mg，0.32mmol)在二甲基乙酰胺(6ml)中的搅拌悬浮液内加入反式-1，4-二氯-2-丁烯(0.138ml，1.29mmol)，室温搅拌反应18小时。再加入碳酸钾(134mg，0.97mmol)和反式-1，4-二氯-2-丁烯(0.102ml，0.97mmol)，进一步搅拌反应物5小时，然后加入吡咯烷(0.673ml，8.10mmol)。室温搅拌反应16小时，将反应物倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到白色固体标题化合物(46mg，28％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.47(s，1H)，8.41(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8Hz)，7.83(s，1H)，7.76(m，4H)，7.48-7.59(m，3H)，7.17(s，1H)，4.71(d，2H，J＝6Hz)，3.96(s，3H)，3.09(d，2H，J＝7Hz)，2.40(m，4H)，1.64(m，4H)：MS(+ve ESI)：510(M+H)+.实施例222-表8中化合物222的制备
以哌啶(0.80ml，8.10mmol)为原料进行实施例221所述的类似反应，经反相hplc纯化之后得到白色固体标题化合物(45mg，27％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.45(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.84(s，1H)，7.77(m，4H)，7.51-7.59(m，3H)，7.17(s，1H)，5.86(m，2H)，4.72(d，2H，J＝6Hz)，3.96(s，3H)，2.93(m，2H)，2.30(m，2H)，1.46(m，2H)，1.37(m，2H)：MS(+ve ESI)：522(M+H)+.实施例223-表8中化合物223的制备
以吗啉(0.70ml，8.10mmol)为原料进行实施例221所述的类似反应，经反相hplc纯化之后得到白色固体标题化合物(39mg，23％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.43(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.82(s，1H)，7.77(m，4H)，7.51-7.60(m，3H)，7.18(s，1H)，5.86(m，2H)，4.71(s，2H)，3.96(s，3H)，3.56(m，4H)，2.96(m，2H)，2.32(m，4H)：MS(+ve ESI)：526(M+H)+.实施例224-表8中化合物224的制备
以N-甲基哌啶(0.844ml，8.10mmol)为原料进行实施例221所述的类似反应，经反相hplc纯化之后得到白色固体标题化合物(23mg，13％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.43(s，1H)，8.40(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.82(s，1H)，7.77(m，4H)，7.51-7.59(m，3H)，7.17(s，1H)，5.85(m，2H)，4.71(m，2H)，3.96(s，3H)，2.95(m，2H)，2.21-2.28(m，8H)，2.11(s，3H)：MS(+ve ESI)：539(M+H)+.实施例225-表8中化合物225的制备
向碳酸钾(276mg，2.00mmol)和4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉三氟乙酸盐(200mg，0.40mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的搅拌悬浮液内加入2-溴乙醇(0.031ml，0.44mmol)，85℃搅拌反应3.5小时。再加入2-溴乙醇(0.031ml，0.44mmol)，进一步搅拌反应物1小时，然后倒入水(10ml)中，固体产物通过抽滤收集。以4-6％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，得到白色固体标题化合物(37mg，21％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，9.41(s，1H)，8.39(s，1H)，7.88(d，2H，J＝7Hz)，7.80(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.69(d，2H，J＝8Hz)，7.42-7.54(m，3H)，7.12(s，1H)，4.88(t，1H，J＝7Hz)，4.10(m，2H)，3.92(s，3H)，3.72(m，2H)：MS(+ve ESI)：432(M+H)+.实施例226-表8中化合物226的制备
类似实施例225所述反应，但以3-氯-1-溴-丙烷(0.256ml，2.59mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(897mg，75％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.06(s，1H)，9.28(s，1H)，8.29(s，1H)，7.80(d，2H，J＝7Hz)，7.70(s，1H)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.30-7.41(m，3H)，7.00(s，1H)，4.08(t，2H，J＝7Hz)，3.79(s，3H)，3.59(t，2H，J＝7Hz)，2.04(t，2H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：464(M+H)+.实施例227-表8中化合物227的制备
向碳酸钾(7.26g，52.6mmol)和4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(6.77g，17.5mmol)在二甲基甲酰胺(350ml)中的搅拌悬浮液内加入(2S)-(+)-甲苯磺酸缩水甘油酯(5.00g，21.9mmol)，60℃搅拌反应3.5小时。再加入(2S)-(+)-甲苯磺酸缩水甘油酯(0.30g，1.1mmol)，进一步在60℃下搅拌反应物3小时。真空蒸发二甲基甲酰胺，残留物用甲醇和碳酸氢钠饱和水溶液依次研制。用二氯甲烷研制导致残留物发生固化，然后抽滤收集此固体。真空干燥后得到浅黄色固体标题化合物(4.87g，63％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.24(s，1H)，9.46(s，1H)，8.42(s，1H)，7.96(d，2H)，7.85(s，1H)，7.68-7.82(m，4H)，7.44-7.63(m，3H)，7.19(s，1H)，4.52(dd，1H)，3.92-4.03(m，1H)，3.97(s，3H)，3.35-3.45(m，1H)，2.87(t，1H)，2.75(m，1H)：MS(+ve ESI)：443(M+H)+.实施例228-表8中化合物228的制备
以N-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷甲磺酸酯(21mg，0.079mmol)为原料，使用碳酸铯(108mg，0.33mmol)(优先于碳酸钾)进行实施例225所述的类似反应，从而制得白色固体标题化合物(30mg，82％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.46(s，1H)，8.41(m，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.84(s，1H)，7.77(m，4H)，7.50-7.58(m，3H)，7.18(s，1H)，5.21(m，1H)，3.95(s，3H)，3.64(m，1H)，3.30-3.50(m，3H)，2.10-2.25(m，2H)，1.38(s，9H)：MS(+ve ESI)：556(M+H)+.
原料N-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷甲磺酸酯的制备如下：
搅拌下，向N-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷(2.00g，10.7mmol)的乙醚(100ml)溶液中加入三乙胺(4.5ml，32.0mmol)，冷却反应物到0℃，再加入甲磺酰氯(1.65ml，21.4mmol)，搅拌2小时，温度自0℃升温到室温。过滤反应物，滤液用1.0N盐酸(100ml)和盐水(100ml)洗涤，之后用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到无色油状物N-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷甲磺酸酯(2.9g，100％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：5.12(br s，1H)，4.80(m，2H)，3.36-3.45(m，2H)，3.22(s，3H)，2.10(m，2H)，1.39(s，9H).实施例229-表8中化合物229的制备
以N-异丙基-3-羟基氮杂环丁烷(100mg，0.87mmol)为原料进行实施例210所述的类似反应，经反相hplc纯化之后得到灰白色固体标题化合物(21mg，10％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.45(s，1H)，8.41(m，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.82(s，1H)，7.75(m，4H)，7.50-7.62(m，3H)，7.04(s，1H)，5.02(m，1H)，3.96(s，3H)，3.42(t，2H，J＝7Hz)，3.21(s，3H)，2.89(m，1H)，2.78(m，2H)，2.60(m，2H)，2.30-2.45(m，2H)，1.81(m，1H)：MS(-ve ESI)：482(M-H)-.实施例230-表8中化合物230的制备
类似实施例227所述反应，但以(2R)-(-)-甲苯磺酸缩水甘油酯(4.87g，21.3mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(5.15mg，60％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.46(s，1H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.64-7.82(m，4H)，7.46-7.63(m，3H)，7.19(s，1H)，4.53(dd，1H)，3.93-4.02(m，1H)，3.97(s，3H)，3.34-3.45(m，1H)，2.87(t，1H)，2.70-2.80(m，1H)：MS(+ve ESI)：443(M+H)+.实施例231-表9中化合物231的制备
以4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基)喹唑啉(60mg，0.14mmol)和2，2，2-三氟乙醇(0.104ml，0.417mmol)为原料进行实施例210所述的类似反应，经SCX柱快速色谱纯化(以0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱)之后得到白色固体标题化合物(14mg，20％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.45(s，1H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.64-7.82(m，4H)，7.46-7.63(m，3H)，7.19(s，1H)，4.25-4.35(m，2H)，4.19(t，2H)，3.98-4.05(m，2H)，3.96(s，3H)：MS(-ve ESI)：443(M-H)-.实施例232-表9中化合物232的制备
向4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-((N-叔丁氧羰基)-2-氨基乙氧基)喹唑啉(35mg，0.066mmol)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1.5ml)，室温搅拌反应物1小时。真空除去挥发物，加入水(1ml)，然后再加入碳酸氢钠饱和水溶液中和反应物。抽滤收集沉淀出的固体物，用乙醚和水洗涤。真空干燥得到灰白色固体标题化合物(25mg，88％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，9.40(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(d，2H，J＝7Hz)，7.79(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.46-7.56(m，3H)，7.11(s，1H)，4.04(t，2H，J＝7Hz)，3.91(s，3H)，2.90(m，2H)，1.55-1.72(m，2H)：MS(+ve ESI)：431(M+H)+.实施例233-表9中化合物233的制备
类似实施例232所述反应，但以4-((4-(4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-((N-叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基氧基)喹唑啉(20mg，0.036mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(20mg，98％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.34(s，1H)，9.18(m，1H)，8.72(s，1H)，8.05(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.85(d，2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.50-7.59(m，3H)，7.38(s，1H)，5.35(m，1H)，3.99(s，3H)，3.24-3.64(m，5H)，2.21(m，2H)：MS(+ve ESI)：456(M+H)+.实施例234-表9中化合物234的制备
类似实施例232所述反应，但以4-((4-(4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(((N-叔丁氧羰基)-2-吡咯烷)甲氧基)喹唑啉(453mg，0.79mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(515mg，93％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.36(s，1H)，9.30(m，1H)，8.90(s，1H)，8.76(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.86(d，2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.51-7.60(m，3H)，7.34(s，1H)，4.44(m，1H)，4.36(m，1H)，4.09(m，1H)，4.00(s，3H)，3.24(m，2H)，1.80-2.21(m，4H)：MS(+ve ESI)：470(M+H)+.实施例235-表9中化合物235的制备
类似实施例232所述反应，但以4-((4-(4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(((N-叔丁氧羰基)-4-哌啶)甲氧基)喹唑啉(1.53g，3.19mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(1.00g，54％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.36(s，1H)，8.78(s，1H)，8.62(m，1H)，8.35(m，1H)，8.07(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.88(d，2H，J＝8Hz)，7.50-7.65(m，5H)，7.32(s，1H)，4.10(d，2H，J＝8Hz)，3.98(s，3H)，3.37(m，2H)，2.95(m，2H)，2.18(m，1H)，1.92(m，2H)，1.50(m，2H)：MS(+ve ESI)：482(M+H)+.实施例236-表9中化合物236的制备
搅拌下，向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(4-哌啶子基氧基)喹唑啉(100mg，0.143mmol)的甲酸(2ml)溶液中加入低聚甲醛的水溶液(1ml，40％w/v溶液)，室温搅拌反应16小时。加热反应物到95℃保持45分钟，然后冷却，并吸附到硅胶上。以0-6％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到灰白色固体标题化合物(32mg，48％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.42(s，1H)，8.40(m，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.83(s，1H)，7.77(m，4H)，7.50-7.58(m，3H)，7.19(s，1H)，3.98(s，3H)，3.96(m，1H)，2.68(s，3H)，2.23(m，2H)，2.00(m，2H)，1.69(m，2H)：MS(+ve ESI)：484(M+H)+.实施例237-表9中化合物237的制备
类似实施例236所述反应，但以4-((4-(4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-吡咯烷基甲氧基)喹唑啉(310mg，0.54mmol)为原料，从而制得黄色固体标题化合物(47mg，18％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.44(s，1H)，8.41(m，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.82(s，1H)，7.75(m，4H)，7.50-7.58(m，3H)，7.18(s，1H)，4.06(q，1H，J＝7Hz)，4.01(q，1H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.00(s，3H)，2.95(m，1H)，2.65(m，2H)，2.21(m，1H)，1.98(m，1H)，1.62-1.75(m，2H)：MS(+ve ESI)：484(M+H)+.实施例238-表9中化合物238的制备
类似实施例236所述反应，但以4-((4-(4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷氧基)喹唑啉(100mg，0.146mmol)为原料，从而制得黄色固体标题化合物(32mg，48％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.44(s，1H)，8.41(m，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.82(s，1H)，7.75(m，4H)，7.50-7.59(m，3H)，7.05(s，1H)，5.02(m，1H)，3.95(s，3H)，2.70-2.83(m，3H)，2.39(m，2H)，2.30(s，3H)，1.83(m，1H)：MS(+ve ESI)：470(M+H)+.实施例239-表9中化合物239的制备
搅拌下，向2-甲氧基乙醇(18mg，0.24mmol)和三乙胺(33mg，0.33mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液内加入甲磺酰氯(27mg，0.24mmol)，0℃搅拌反应物1小时。加入4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(N-甲基-3-氨基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.22mmol)的二甲基乙酰胺(1ml)溶液，60℃搅拌反应物16小时。冷却到室温后，加入碳酸氢钠饱和水溶液(5ml)，有机物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。真空蒸发溶剂，以5-10％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到浅黄色固体标题化合物(26mg，23％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，9.40(s，1H)，8.40(s，1H)，8.00(d，2H)，7.81(s，1H)，7.60-7.70(m，4H)，7.40-7.50(m，3H)，7.10(s，1H)，4.20(t，2H)，3，98(s，3H)，3.30-3.40(m，2H)，3.10(s，3H)，2.52(m，4H)，2.20(s，3H)，1.90(t，2H)：MS(+ve ESI)：516(M+H)+，MS(-ve ESI)：514(M-H)-.实施例240-表9中化合物240的制备
搅拌下，向4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(N-甲基-3-氨基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.22mmol)和三乙胺(49mg，0.48mmol)在二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液内加入乙酰氯(38mg，0.48mmol)，室温搅拌反应物16小时。加入盐水(10ml)，抽滤收集所产生的沉淀物，进而再溶于甲醇(0.5ml)。加入乙醚(5ml)沉淀出固体物，真空干燥此固体物得到浅黄色固体标题化合物(80mg，73％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.65(s，1H)，10.00(s，1H)，8.25(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(dd，4H)；7.45-7.60(m，3H)，7.30(s，1H)，4.30(t，2H)，4.0(s，3H)，3.50(t，2H)，2.00-2.20(m，2H)，1.90(s，3H)：MS(+ve ESI)：500(M+H)+MS(-ve ESI)：498(M-H)-.实施例241-表9中化合物241的制备
以N，N-二甲基-氨基甲酰氯(0.044ml，0.048mmol)为原料进行实施例240所述的类似反应，经硅胶快速色谱纯化(以5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)之后得到白色固体标题化合物(55mg，48％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.40(s，1H)，8.40(s，1H)，8.0(d，2H)，7.81(s，1H)，7.75(dd，4H)；7.50-7.60(m，3H)，7.10(s，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.20-3.30(m，2H)，2.80(s，3H)，2.70(s，6H)，1.90-2.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：529(M+H)+MS(-ve ESI)：527(M-H)-.实施例242-表9中化合物242的制备
使用碘化钠(66mg，0.44mmol)为催化剂，以2-溴乙醇(0.031ml，0.44mmol)为原料进行实施例225所述的类似反应，从而制得浅黄色固体标题化合物(17mg，23％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.84(s，1H)，7.76(m，4H)，7.50-7.58(m，3H)，7.07(s，1H)，5.06(m，1H)，4.55(m，1H)，3.96(s，3H)，3.51(q，2H，J＝7Hz)，3.03(m，1H)，2.83-2.97(m，2H)，2.38-2.67(m，4H)，1.82-1.90(m，1H)：MS(-ve ESI)：498(M-H)- 实施例243-表9中化合物243的制备
以2-溴乙基乙基醚(0.012ml，0.13mmol)为原料进行实施例225所述的类似反应，经硅胶快速色谱纯化(以5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)之后得到白色固体标题化合物(23mg，13％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.83(s，1H)，7.76(m，4H)，7.50-7.60(m，3H)，6.91(s，1H)，4.90(m，1H)，3.96(s，3H)，3.73(m，2H)，3.04(m，2H)，2.34(m，1H)，0.87(d，6H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：512(M-H)- 实施例244-表9中化合物244的制备
以溴乙腈(0.024ml，0.35mmol)为原料进行实施例225所述的类似反应，经反相hplc纯化后得到白色固体标题化合物(9mg，16％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.96(d，2H，J＝8Hz)，7.83(s，1H)，7.76(m，4H)，7.49-7.59(m，3H)，7.09(s，1H)，5.12(m，1H)，3.95(s，3H)，3.87(s，2H)，2.98(m，1H)，2.84(m，2H)，2.40-2.58(m，2H)，1.87-1.94(m，1H)：MS(+ve ESI)：495(M+H)+ 实施例245-表9中化合物245的制备
类似实施例225所述反应，但以2-溴乙基甲基醚(0.009ml，0.09mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(10mg，22％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.45(s，1H)，8.41(s，1H)，7.96(d，2H，J＝8Hz)，7.82(s，1H)，7.77(m，4H)，7.50-7.58(m，3H)，7.21(s，1H)，4.60(m，1H)，3.95(s，3H)，3.47(m，2H)，3.24(s，3H)，2.82(m，2H)，2.35-2.69(m，4H)，2.03(m，2H)，1.70(m，2H)：MS(-ve ESI)：526(M-H)- 实施例246-表9中化合物246的制备
类似实施例225所述反应，但以溴乙腈(0.009ml，0.09mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(25mg，55％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.43(s，1H)，8.41(s，1H)，7.96(d，2H)，7.82(s，1H)，7.76(m，4H)，7.49-7.58(m，3H)，7.24(s，1H)，4.66(m，1H)，3.96(s，3H)，3.74(s，3H)，2.77(m，2H)，2.45(m，2H)，2.09(m，2H)，1.74(m，2H)：MS(+ve ESI)：509(M+H)+.实施例247-表9中化合物247的制备
以环丙基甲基溴(0.042ml，0.43mmol)为原料进行实施例225所述的类似反应，经反相hplc纯化后得到灰白色固体标题化合物(25mg，33％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.13(s，1H)，9.34(s，1H)，8.32(s，1H)，7.96(d，2H)，7.75(s，1H)，7.64(m，4H)，7.40-7.49(m，3H)，7.05(s，1H)，3.98(m，1H)，3.94(s，3H)，3.09(m，1H)，2.81(m，1H)，2.72(m，1H)，2.10-2.24(m，2H)，1.84(m，1H)，1.56-1.69(m，3H)，0.79(m，1H)，0.32(m，2H)，0.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：524(M+H)+.实施例248-表9中化合物248的制备
以环丁基甲基溴(0.048ml，0.43mmol)为原料进行实施例225所述的类似反应，经反相hplc纯化后得到灰白色固体标题化合物(39mg，51％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.43(s，1H)，8.42(s，1H)，7.96(d，2H)，7.84(s，1H)，7.70-7.80(m，4H)，7.48-7.63(m，3H)，7.15(s，1H)，3.90-4.07(m，2H)，3.95(s，3H)，2.92-3.05(m，2H)，2.80-2.92(m，1H)，2.31-2.50(m，2H)，2.12-2.27(m，1H)，1.53-2.08(m，10H)：MS(+ve ESI)：538(M+H)+.实施例249-表9中化合物249的制备
以溴乙醇(0.030ml，0.43mmol)为原料进行实施例225所述的类似反应，经反相hplc纯化后得到灰白色固体标题化合物(16mg，22％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.43(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(d，2H)，7.82(s，1H)，7.76(m，4H)，7.48-7.61(m，3H)，7.17(s，1H)，4.38(m，2H)，4.06(m，1H)，3.96(s，3H)，3.50(m，2H)，2.91-3.11(m，1H)，2.27-2.40(m，2H)，1.92(m，1H)，1.60-1.78(m，3H)：MS(+ve ESI)：514(M+H)+.实施例250-表9中化合物250的制备
以(2-氯乙基)乙基硫醚(0.050ml，0.43mmol)为原料进行实施例225所述的类似反应，经反相hplc纯化后得到灰白色固体标题化合物(32mg，40％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.43(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(d，2H)，7.82(s，1H)，7.77(m，4H)，7.50-7.59(m，3H)，7.16(s，1H)，4.00(m，2H)，3.95(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，2.98(m，1H)，2.50(m，2H)，2.46(s，3H)，2.30(m，1H)，1.94(m，1H)，1.59-1.75(m，3H)，1.15(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：558(M+H)+.实施例251-表9中化合物251的制备
以环丙基甲基溴(0.063ml，0.64mmol)为原料进行实施例225所述的类似反应，经反相hplc纯化后得到灰白色固体标题化合物(6mg，6％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.18(s，1H)，9.39(s，1H)，8.36(s，1H)，7.91(d，2H)，7.78(s，1H)，7.64-7.75(m，4H)，7.41-7.57(m，3H)，7.08(s，1H)，3.95(d，2H)，3.91(s，3H)，2.87-2.99(m，2H)，2.11(d，2H)，1.82-1.95(m，2H)，1.64-1.82(m，3H)，1.21-1.39(m，2H)，0.70-0.85(m，1H)，0.34-0.45(m，2H)，0.00(m，2H)：MS(-ve ESI)：536(M-H)-.实施例252-表9中化合物252的制备
类似实施例225所述反应，但以2-溴乙醇(0.046ml，0.64mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(38mg，33％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.44(s，1H)，8.41(s，1H)，7.95(d，2H)，7.83(s，1H)，7.70-7.81(m，4H)，7.48-7.62(m，3H)，7.13(s，1H)，4.30(t，1H)，3.98(d，2H)，3.95(s，3H)，3.47(q，2H)，2.84-2.94(m，2H)，2.37(t，2H)，1.90-2.03(m，2H)，1.69-1.86(m，3H)，1.20-1.45(m，2H)：MS(+ve ESI)：528(M+H)+.实施例253-表9中化合物253的制备
类似实施例225所述反应，但以(2-溴乙基)-乙基醚(0.061ml，0.64mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(73mg，62％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.44(s，1H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.84(s，1H)，7.70-7.82(m，4H)，7.47-7.62(m，3H)，7.13(s，1H)，3.98(d，2H)，3.95(s，3H)，3.42(t，2H)，3.22(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，2.39-2.55(m，2H)，1.92-2.05(m，2H)，1.68-1.87(m，3H)，1.23-1.43(m，2H)：MS(+ve ESI)：542(M+H)+.实施例254-表9中化合物254的制备
类似实施例225所述反应，但以溴乙腈(0.045ml，0.64mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(38mg，35％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.31(s，1H)，8.63(s，1H)，7.97(s，1H)，7.95(d，2H)，7.84(d，2H)，7.67(d，2H)，7.48-7.63(m，3H)，7.20(s，1H)，4.05(d，2H)，3.97(s，3H)，3.70(s，2H)，2.79-2.90(m，2H)，2.13-2.28(m，2H)，1.74-1.92(m，3H)，1.30-1.50(m，2H)：MS(-ve ESI)：521(M-H)-.实施例255-表9中化合物255的制备
在对甲苯磺酸(192mg，0.905mmol)存在下，140℃加热4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-((4，5-二氢-2-咪唑基)甲氧基)喹唑啉(56mg，0.181mmol)与4-氨基-N-苯甲酰基苯胺(192mg，0.905mmol)共计2小时，之后真空蒸发溶剂。以10％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到白色固体标题化合物(12mg，14％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：9.53(s，1H)，8.45(s，1H)，8.09(t，1H)，7.99(d，2H)，7.91(s，1H)，7.82(d，2H)，7.76(d，2H)，7.61(dd，1H)，7.56(t，2H)，7.12(s，1H)，4.71(s，2H)，4.01(s，3H)，3.18(q，2H)，2.65(t，2H)：MS(-ve ESI)：468(M-H)-.
原料4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-((4，5-二氢-2-咪唑基)甲氧基)喹唑啉制备如下：
a)在碳酸钾(233mg，1.69mmol)存在下，加热回流4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(250mg，1.126mmol)的丙酮(5ml)溶液与溴乙腈(0.12ml，1.69mmol)16小时。向反应混合物中加入水，随后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥、过滤、蒸发。以5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到白色固体4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(261mg，89％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.90(s，1H)，7.53(s，1H)，7.27(s，1H)，5.43(s，2H)，3.98(s，3H)，2.69(s，3H).
b)向4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(氰基甲氧基)喹唑啉(300mg，1.15mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入过量的无水氢氯酸/乙醇溶液(1ml)，4℃搅拌反应物20小时。蒸发溶剂，向残留物中加入乙二胺(280mg，8.15mmol)的乙醇(10ml)溶液，回流混合物2小时。真空蒸发溶剂，进而通过硅胶快速色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-((4，5-二氢-2-咪唑基)甲氧基)喹唑啉(56mg，22％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：8.86(s，1H)，8.09(t，1H)，7.24(s，2H)，4.76(s，2H)，3.99(s，3H)，3.14(q，2H)，2.69(s，3H)，2.61(t，2H).实施例256-表10中化合物256的制备
搅拌下，向噻吩-2-甲胺(113mg，1.00mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉(99mg，0.2mmol)，60℃加热反应物16小时。冷却到室温后，将反应混合物粗品吸附到硅胶上，通过快速色谱纯化，以0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，从而得到灰白色固体标题化合物(45.2mg，37％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.02(s，1H)，9.22(s，1H)，8.20(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7Hz)，7.64(s，1H)，7.57(d，2H，J＝7Hz)，7.51(d，2H，J＝7Hz)，7.29-7.38(m，3H)，7.19(d，1H，J＝5Hz)，6.80(m，1H0，6.75(m，1H)，3.99(m，2H)，3.79(s，2H)，3.74(s，3H)，2.79(s，2H)：MS(+ve ESI)：526(M+H)+.
原料4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉制备如下：
85℃加热碳酸钾(1.67g，12.1mmol)、1，2-二溴乙烷(2.33ml，25.9mmol)和4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(1.0g，2.59mmol)在二甲基甲酰胺(85ml)中的混合物18小时。冷却反应物，过滤并且真空蒸发残留物。残留物用甲醇/乙醚研制，得到白色固体4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉(1.15g，91％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.24(s，1H)，9.47(s，1H)，8.43(s，1H)，8.00(m，2H)，7.85(s，1H)，7.76(d，2H，J＝7Hz)，7.72(d，2H，J＝7Hz)，7.55-7.64(m，3H)，7.18(s，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.99(s，3H)，3.14(m，2H)，3.00(m，2H)，2.67(m，2H)，1.81(s，3H)：MS(+ve ESI)：493(M+H)+.实施例257-表10中化合物257的制备
类似实施例256所述反应，但以N-乙酰基乙二胺(102mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(69.4mg，58％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.25(s.1H)，9.47(s，1H)，8.42(s，1H)，7.96(m，2H)，7.88(s，1H)，7.74(m，4H)，7.48-7.57(m，3H)，7.20(s，1H)，4.48(t，2H，J＝7Hz)，3.98(s，3H)，3.87(t，2H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：515(M+H)+.实施例258-表10中化合物258的制备
类似实施例256所述反应，但以N，N-二异丙基-乙二胺(144mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(124.3mg，97％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.18(s，1H)，9.37(s，1H)，8.35(s，1H)，7.90(d，2H，J＝7Hz)，7.80(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7Hz)，7.68(d，2H，J＝7Hz)，7.45-7.55(m，3H)，7.10(s，1H)，4.12(m，2H)，3.88(s，3H)，2.82-2.95(m，6H)，2.44-2.61(m，2H)，0.88(m，12H)：MS(+ve ESI)：557(M+H)+.实施例259-表10中化合物259的制备
类似实施例256所述反应，但以2-(甲硫基)-乙胺(91mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(81mg，69％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.26(s，1H)，9.49(s，1H)，8.45(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.45-7.55(m，3H)，7.21(s，1H)，4.24(m，2H)，3.99(s，3H)，3.09(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7Hz)，2.65(t，2H，J＝7Hz)，2.10(s，3H)：MS(+ve ESI)：504(M+H)+.实施例260-表10中化合物260的制备
类似实施例256所述反应，但以L-丙氨酰胺盐酸盐(88mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(15.9mg，14％收率)：HPLC/LCMS(RT)：5.29min：MS(+ve ESI)：501(M+H)+.实施例261-表10中化合物261的制备
类似实施例256所述反应，但以环丙胺(57mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(32.3mg，29％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.05(s，1H)，9.24(s，1H)，8.21(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.62(s，1H)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.53(d，2H，J＝8Hz)，7.30-7.39(m，3H)，6.97(s，1H)，3.98(m，2H)，3.75(s，3H)，2.86(m，2H)，2.02(m，1H)，0.20(m，2H)，0.07(m，2H)：MS(+ve ESI)：470(M+H)+.实施例262-表10中化合物262的制备
类似实施例256所述反应，但以环丙烷-甲胺(71mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(71.4mg，63％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.09(s，1H)，9.30(s，1H)，8.25(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.69(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.55(d，2H，J＝8Hz)，7.32-7.41(m，3H)，7.04(s，1H)，4.08(m，2H)，3.80(s，3H)，2.92(m，2H)，2.40(d，2H，J＝7Hz)，0.78(m，1H)，0.29(m，2H)，0.02(m，2H)：MS(+ve ESI)：484(M+H)+.实施例263-表10中化合物263的制备
类似实施例256所述反应，但以环丁胺(71mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(59.1mg，52％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.50(s，1H)，8.49(s，1H)，8.01(d，2H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.54-7.63(m，3H)，7.21(s，1H)，4.24(m，2H)，4.00(s，3H)，3.42(m，1H)，3.04(m，2H)，2.18(m，2H)，1.81(m，2H)，1.59-1.76(m，4H)：MS(+ve ESI)：484(M+H)+.实施例264-表10中化合物264的制备
类似实施例256所述反应，但以环戊胺(85mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(48.4mg，42％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.50(s，1H)，8.46(s，1H)，7.96(d，2H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.52-7.63(m，3H)，7.23(s，1H)，4.25(t，2H，J＝7Hz)，3.98(s，3H)，3.25(m，1H)，3.09(m，2H)，1.83(m，2H)，1.69(m，2H)，1.54(m，2H)，1.40(m，2H)：MS(+ve ESI)：498(M+H)+.实施例265-表10中化合物265的制备
类似实施例256所述反应，但以1-(3-氨基丙基)-咪唑(125mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(96.4mg，78％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.25(s，1H)，9.50(s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(d，2H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.52-7.63(m，3H)，7.20(s，1H)，7.17(d，1H，J＝7Hz)，6.89(s，1H)，4.19(t，2H，J＝7Hz)，4.03(m，2H)，3.98(s，3H)，2.96(m，2H)，2.52(m，2H)，1.88(m，2H)，1.79(m，2H)，1.54(m，2H)，1.40(m，2H)：MS(+ve ESI)：538(M+H)+.实施例266-表10中化合物266的制备
类似实施例256所述反应，但以环己胺(99mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(78.9mg，67％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.07(s，1H)，9.31(s，1H)，8.26(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.72(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.56(d，2H，J＝8Hz)，7.34-7.44(m，3H)，7.05(s，1H)，4.14(m，2H)，3.80(s，3H)，3.05(m，2H)，2.69(m，1H)，1.80(m，2H)，1.69(m，1H)，1.55(m，3H)，1.41(m，2H)，0.90-1.16(m，4H)：MS(+ve ESI)：512(M+H)+.实施例267-表10中化合物267的制备
类似实施例256所述反应，但以4-氨基环己醇(115mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(67.5mg，55％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.26(s，1H)，9.47(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.86(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.54-7.63(m，3H)，7.20(s，1H)，4.19(t，2H，J＝7Hz)，3.99(s，3H)，3.37(m，1H)，3.01(m，2H)，2.57(m，1H)，1.80-1.94(m，2H)，1.41-1.66(m，4H)，1.19(m，1H)，1.06(m，1H)：MS(+ve ESI)：528(M+H)+.实施例268-表1中化合物268的制备
类似实施例256所述反应，但以环己烷-甲胺(113mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(80.4mg，66％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.07(s，1H)，9.30(s，1H)，8.26(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.69(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8Hz)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.33-7.43(m，3H)，7.00(s，1H)，4.02(t，2H，J＝7Hz)，3.79(s，3H)，2.80(m，2H)，2.29(m，2H)，1.40-1.60(m，5H)，1.24(m，1H)，1.01(m，3H)，0.72(m，2H)：MS(+ve ESI)：526(M+H)+.实施例269-表1中化合物269的制备
类似实施例256所述反应，但以2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(105mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(54.9mg，46％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.26(s，1H)，9.50(s，1H)，8.43(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.54-7.63(m，3H)，7.20(s，1H)，4.55(m，2H)，4.22(m，2H)，4.00(s，3H)，3.32(m，4H)，3.07(m，2H)，0.99(s，3H)：MS(+ve ESI)：518(M+H)+.实施例270-表10中化合物270的制备
类似实施例256所述反应，但以三(羟基-甲基)-甲胺(121mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(15.1mg，12％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.05(s，1H)，9.29(s，1H)，8.23(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.69(s，1H)，7.57(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.34-7.40(m，3H)，7.00(s，1H)，4.10(m，2H)，3.78(s，3H)，3.30(m，6H)：MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例271-表10中化合物271的制备
类似实施例256所述反应，但以2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(119mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(59.1mg，48％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.49(s，1H)，8.45(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.55-7.64(m，3H)，7.20(s，1H)，5.10(m，1H)，4.33(m，2H)，4.19(m，2H)，3.96(s，3H)，3.30-3.45(m，4H)，2.95(m，2H)，1.52(m，1H)，1.36(m，1H)，0.83(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：532(M+H)+.实施例272-表10中化合物272的制备
类似实施例256所述反应，但以(S)-亮氨醇(leucinol)(117mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(109.9mg，90％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.03(s，1H)，9.23(s，1H)，8.21(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.64(s，1H)，7.55(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.29-7.39(m，3H)，6.97(s，1H)，4.38(m，1H)，3.95(t，2H，J＝7Hz)，3.73(s，3H)，2.93(m，2H)，2.79(m，1H)，2.53(m，2H)，1.50(m，2H)，0.85-1.03(m，2H)，0,65(d，6H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例273-表10中化合物273的制备
类似实施例256所述反应，但以2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷(128mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(113.1mg，91％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.49(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.88(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.52-7.63(m，3H)，7.21(s，1H)，4.20(m，2H)，3.99(s，3H)，3.05(m，2H)，2.79(m，2H)，2.40-2.65(m，2H)，2.05-2.22(m，2H)，1.82(m，3H)，1.55-1.68(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：541(M+H)+.实施例274-表1中化合物274的制备
类似实施例256所述反应，但以1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(142mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(127.2mg，100％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.48(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(d，2H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.54-7.63(m，3H)，7.20(s，1H)，6.61(m，1H)，4.22(t，2H，J＝7Hz)，3.99(s，3H)，3.22(t，2H，J＝7Hz)，2.97(m，2H)，2.93(m，2H)，2.20(m，2H)，1.92(m，2H)，1.60(m，2H)：MS(+ve ESI)：555(M+H)+.实施例275-表1中化合物275的制备
类似实施例256所述反应，但以四氢糠胺(101mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(87.4mg，74％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.29(s，1H)，9.51(s，1H)，8.47(s，1H)，8.00(d，2H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.55-7.64(m，3H)，7.21(s，1H)，4.22(t，2H，J＝7Hz)，4.00(s，3H)，3.95(m，1H)，3.80(m，1H)，3.65(m，1H)，3.04(m，2H)，2.71(m，2H)，1.80-2.01(m，2H)，1.57(m，2H)：MS(+ve ESI)：514(M+H)+.实施例276-表10中化合物276的制备
类似实施例256所述反应，但以六氢异烟酸酰胺(128mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(76.4mg，61％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.25(s，1H)，9.45(s，1H)，8.44(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.86(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.52-7.63(m，3H)，7.21(s，1H)，7.19(s，1H)，6.71(s，1H)，4.26(t，2H，J＝7Hz)，3.98(s，3H)，3.00(m，2H)，2.74(m，2H)，2.06(m，3H)，1.70(m，2H)，1.59(m，2H)：MS(+ve ESI)：541(M+H)+.实施例277-表10中化合物277的制备
类似实施例256所述反应，但以4-(2-氨基乙基)-吗啉(130mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(120.7mg，97％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.25(s，1H)，9.47(s，1H)，8.42(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.85(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.52-7.63(m，3H)，7.20(s，1H)，6.50(m，1H)，4.21(t，2H，J＝7Hz)，3.96(s，3H)，3.55(m，4H)，2.95(m，2H)，2.70(m，4H)，2.36(m，4H)：MS(+ve ESI)：543(M+H)+.实施例278-表10中化合物278的制备
类似实施例256所述反应，但以4-(3-氨基丙基)-吗啉(144mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(88.6mg，70％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.43(s，1H)，8.42(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.85(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.52-7.62(m，3H)，7.16(s，1H)，4.21(t，2H，J＝7Hz)，3.95(s，3H)，3.54(m，4H)，3.02(m，2H)，2.73(m，2H)，2.28(m，6H)，1.60(m，2H)：MS(+ve ESI)：557(M+H)+.实施例279-表10中化合物279的制备
类似实施例256所述反应，但以2-哌啶子基-乙胺(128mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(112.4mg，90％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.21(s，1H)，9.43(s，1H)，8.41(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.86(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.52-7.62(m，3H)，7.16(s，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.96(s，3H)，2.96(m，2H)，2.67(m，4H)，2.28-2.39(m，4H)，1.50(m，4H)，1.40(m，2H)：MS(+ve ESI)：541(M+H)+.实施例280-表10中化合物280的制备
类似实施例256所述反应，但以1-(2-氨基乙基)-吡咯烷(114mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(56.6mg，47％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.21(s，1H)，9.45(s，1H)，8.43(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.86(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.52-7.62(m，3H)，7.18(s，1H)，4.19(t，2H，J＝7Hz)，3.94(s，3H)，3.00(m，2H)，2.73(m，2H)，2.42-2.59(m，2H)，1.67(m，4H)：MS(+ve ESI)：527(M+H)+.实施例281-表10中化合物281的制备
类似实施例256所述反应，但以2-氨基-2-甲基-3-己醇(131mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(123.8mg，99％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.01(s，1H)，9.20(s，1H)，8.19(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.62(s，1H)，7.57(d，2H，J＝8Hz)，7.51(d，2H，J＝8Hz)，7.28-7.38(m，3H)，6.96(s，1H)，4.40(m，1H)，3.93(t，2H，J＝7Hz)，3.74(s，3H)，3.04(m，2H)，2.70(m，2H)，0.90-1.35(m，4H)，0.80(s，6H)，0.65(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例282-表10中化合物282的制备
类似实施例256所述反应，但以2-氨基-2-甲基-1-丙醇(89mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(62.6mg，54％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.05(s，1H)，9.25(s，1H)，8.23(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.67(s，1H)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.53(d，2H，J＝8Hz)，7.32-7.43(m，3H)，6.98(s，1H)，4.40(m，1H)，3.98(t，2H，J＝7Hz)，3.78(s，3H)，3.04(m，2H)，2.75(m，2H)，0.82(s，6H)：MS(+ve ESI)：502(M+H)+.实施例283-表10中化合物283的制备
类似实施例256所述反应，但以3-氨基-3-甲基-1-丁醇(103mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(51.8mg，43％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.12(s，1H)，9.34(s，1H)，8.33(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8Hz)，7.76(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8Hz)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.42-7.52(m，3H)，7.08(s，1H)，4.10(t，2H，J＝7Hz)，3.85(s，3H)，3.46(t，2H，J＝7Hz)，2.92(m，2H)，1.50(t，2H，J＝7Hz)，1.00(s，6H)：MS(+ve ESI)：516(M+H)+.实施例284-表10中化合物284的制备
类似实施例256所述反应，但以异丙胺(59mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(54.8mg，50％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.24(s，1H)，9.46(s，1H)，8.43(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.86(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.52-7.62(m，3H)，7.19(s，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.96(s，3H)，2.99(m，1H)，1.03(d，6H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：472(M+H)+.实施例285-表10中化合物285的制备
类似实施例256所述反应，但以2-氨基-1-丙醇(75mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(43.9mg，39％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.48(s，1H)，8.45(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.86(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.62-7.72(m，3H)，7.20(s，1H)，4.58(m，1H)，4.37(t，2H，J＝7Hz)，4.21(m，2H)，3.96(s，3H)，3.25-3.37(m，2H)，2.95-3.06(m，2H)，2.73(m，1H)，0.95(d，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：488(M+H)+实施例286-表10中化合物286的制备
类似实施例256所述反应，但以D-2-氨基-1-丁醇(89mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(77.2mg，66％收率)：HPLC/LCMS(RT)：1.41min.MS(+ve ESI)：502(M+H)+.实施例287-表10中化合物287的制备
类似实施例256所述反应，但以3-氨基-1，2-丙二醇(91mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(48.3mg，41％收率)：HPLC/LCMS(RT)：5.16min.MS(+ve ESI)：504(M+H)+.实施例288-表10中化合物288的制备
类似实施例256所述反应，但以N，N-二甲基-乙二胺(88mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(55.8mg，48％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.08(s，1H)，9.30(s，1H)，8.28(s，1H)，7.82(d，2H，J＝7Hz)，7.71(s，1H)，7.65(d，2H，J＝7Hz)，7.60(d，2H，J＝7Hz)，7.35-7.45(m，3H)，7.03(s，1H)，4.06(m，2H)，3.81(s，3H)，2.84(m，2H)，2.58(m，2H)，2.25(m，2H)，2.01(s，6H)：MS(+ve ESI)：502(M+H)+.实施例289-表10中化合物289的制备
类似实施例256所述反应，但以N，N-二乙基乙二胺(116mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(86.5mg，71％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，9.40(s，1H)，8.38(s，1H)，7.93(d，2H，J＝7Hz)，7.81(s，1H)，7.74(d，2H，J＝7Hz)，7.69(d，2H，J＝7Hz)，7.45-7.54(m，3H)，7.12(s，1H)，4.13(m，2H)，3.90(s，3H)，2.92(t，2H，J＝7Hz)，2.60(t，2H，J＝7Hz)，2.42(m，2H)，0.88(t，6H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：529(M+H)+.实施例290-表10中化合物290的制备
类似实施例256所述反应，但以2-甲氧基乙胺(75mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(70.7mg，62％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.21(s，1H)，9.44(s，1H)，8.39(s，1H)，7.94(d，2H，J＝7Hz)，7.84(s，1H)，7.77(d，2H，J＝7Hz)，7.72(d，2H，J＝7Hz)，7.47-7.56(m，3H)，7.18(s，1H)，4.21(m，2H)，3.95(s，3H)，3.45(m，2H)，3.23(s，3H)，3.08(m，2H)，2.85(m，2H)：MS(+ve ESI)：488(M+H)+.实施例291-表10中化合物291的制备
类似实施例256所述反应，但以2-(2-氨基-乙氧基)乙醇(105mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(70.3mg，59％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.50(s，1H)，8.46(s，1H)，8.00(d，2H，J＝7Hz)，7.89(s，1H)，7.82(d，2H，J＝7Hz)，7.76(d，2H，J＝7Hz)，7.54-7.63(m，3H)，7.23(s，1H)，4.60(s，1H)，4.24(m，2H)，4.00(s，3H)，3.54(m，4H)，3.46(m，2H)，3.06(m，2H)，2.83(m，2H)：MS(+ve ESI)：518(M+H)+.实施例292-表10中化合物292的制备
类似实施例256所述反应，但以乙醇胺(61mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(51.3mg，46％收率)：HPLC/LCMS(RT)：1.48min.MS(+ve ESI)：474(M+H)+.实施例293-表10中化合物293的制备
类似实施例256所述反应，但以2-巯基-乙胺盐酸盐(77mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(72.7mg，64％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.03(s，1H)，9.26(s，1H)，8.21(s，1H)，7.76(d，2H，J＝7Hz)，7.64(s，1H)，7.58(d，2H，J＝7Hz)，7.53(d，2H，J＝7Hz)，7.30-7.39(m，3H)，7.00(s，1H)，4.10(m，2H)，3.76(s，3H)，2.77(m，2H)，2.55(m，2H)，2.50(m，2H)：MS(+ve ESI)：490(M+H)+.实施例294-表10中化合物294的制备
类似实施例256所述反应，但以2-(乙硫基)乙胺(105mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(85.9mg，72％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.03(s，1H)，9.24(s，1H)，8.21(s，1H)，7.76(d，2H，J＝7Hz)，7.64(s，1H)，7.58(d，2H，J＝7Hz)，7.53(d，2H，J＝7Hz)，7.30-7.39(m，3H)，7.00(s，1H)，4.00(m，2H)，3.75(s，3H)，2.80(m，2H)，2.61(m，2H)，2.44(m，2H)，2.27(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：518(M+H)+.实施例295-表10中化合物295的制备
类似实施例256所述反应，但以3-乙氧基丙胺(103mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(67.1mg，56％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.43(s，1H)，9.68(s，1H)，8.62(s，1H)，8.16(d，2H，J＝7Hz)，8.05(s，1H)，7.99(d，2H，J＝7Hz)，7.94(d，2H，J＝7Hz)，7.69-7.78(m，3H)，7.39(s，1H)，4.40(m，2H)，4.17(s，3H)，3.60(m，4H)，3.22(m，2H)，2.94(s，3H)，1.90(m，2H)1.27(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：516(M+H)+.实施例296-表10中化合物296的制备
类似实施例256所述反应，但以3-丁氧基丙胺(131mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(51.9mg，42％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.06(s，1H)，9.29(s，1H)，8.23(s，1H)，7.79(d，2H，J＝7Hz)，7.69(s，1H)，7.61(d，2H，J＝7Hz)，7.56(d，2H，J＝7Hz)，7.35-7.43(m，3H)，7.00(s，1H)，4.01(m，2H)，3 .79(s，3H)，3.24(t，2H，J＝7Hz)，3.14(m，2H)，2.79(m，2H)，2.50(m，2H)，1.50(m，2H)，1.26(m，2H)，1.10(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例297-表10中化合物297的制备
类似实施例256所述反应，但以3-氨基-1-丙醇(75mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(58.1mg，51％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，9.41(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(d，2H，J＝7Hz)，7.81(s，1H)，7.76(d，2H，J＝7Hz)，7.70(d，2H，J＝7Hz)，7.48-7.57(m，3H)，7.16(s，1H)，4.17(m，2H)，3.91(s，3H)，3.41(t，2H，J＝7Hz)，2.95(m，2H)，2.69(m，2H)，1.56(m，2H)：MS(+ve ESI)：488(M+H)+.实施例298-表10中化合物298的制备
类似实施例256所述反应，但以5-氨基-1-戊醇(103mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(66mg，55％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.48(s，1H)，8.43(s，1H)，7.99(d，2H，J＝7Hz)，7.86(s，1H)，7.80(d，2H，J＝7Hz)，7.75(d，2H，J＝7Hz)，7.52-7.60(m，3H)，7.19(s，1H)，4.20(m，2H)，3.99(s，3H)，3.40(t，2H，J＝7Hz)，3.00(m，2H)，2.65(m，2H)，1.47(m，4H)，1.33(m，2H)：MS(+ve ESI)：516(M+H)+.实施例299-表10中化合物299的制备
类似实施例256所述反应，但以2-氨基-1-甲氧基丙烷(89mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(30.8mg，26％收率)：1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，9.43(s，1H)，8.38(s，1H)，7.92(d，2H，J＝7Hz)，7.83(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7Hz)，7.70(d，2H，J＝7Hz)，7.46-7.56(m，3H)，7.19(s，1H)，4.21(m，2H)，3.93(s，3H)，3.20-3.35(m，5H)，3.07(m，2H)，1.00(d，3H，J＝7Hz)：MS(+ve ESI)：502(M+H)+.实施例300-表10中化合物300的制备
类似实施例256所述反应，但以4-氨基-1-丁醇(89mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(58.4mg，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.47(s，1H)，9.69(s，1H)，8.65(s，1H)，8.20(d，2H,J＝7Hz)，8.08(s，1H)，8.01(d，2H，J＝7Hz)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.73-7.82(m，3H)，7.40(s，1H)，4.39(m，2H)，4.20(s，3H)，3.62(m，2H)，3.20(m，2H)，2.85(m，2H)，1.69(m，4H)：
MS(+ve ESI)：502(M+H)+.
实施例表301-10中化合物301的制备
类似实施例256所述反应，但以3-氨基-5-甲基吡唑(97mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(40.6mg，34％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.63min：
MS(+ve ESI)：510(M+H)+.
实施例302-表10中化合物302的制备
类似实施例256所述反应，但以1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(157mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(58.6mg，45％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.43(s，1H)，9.70(s，1H)，8.64(s，1H)，8.20(d，2H,J＝7Hz)，8.10(s，1H)，8.03(d，2H，J＝7Hz)，7.98(d，2H，J＝7Hz)，7.77-7.86(m，3H)，7.42(s，1H)，4.43(m，2H)，4.21(s，3H)，3.20(m，2H)，2.88(m，2H)，2.45-2.63，(m，10H)，2.34(s，3H)，1.80(m，2H)：
MS(+ve ESI)：570(M+H)+.
实施例303-表10中化合物303的制备
类似实施例256所述反应，但以4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(172mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(191.8mg，144％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.65(s，1H)，8.59(s，1H)，8.14(d，2H,J＝7Hz)，8.02(s，1H)，7.96(d，2H，J＝7Hz)，7.91(d，2H，J＝7Hz)，7.67-7.76(m，3H)，7.35(s，1H)，4.34(m，2H)，4.19(s，3H)，4.14(q，2H，J＝7Hz)，4.05(m，2H)，3.17(m，2H)，2.95-3.10(m，3H)，1.99(m，2H)，1.85(m，2H)，1.32(t，3H,J＝7Hz)：
MS(+ve ESI)：585(M+H)+.
实施例304-表10中化合物304的制备
类似实施例256所述反应，但以2-二丁基氨基-乙胺(172mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(123.6mg，93％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.40min：
MS(+ve ESI)：586(M+H)+.
实施例305-表10中化合物305的制备
类似实施例256所述反应，但以2-二-正丙基氨基乙胺(144mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(123.4mg，97％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.20(s，1H)，9.41(s，1H)，8.38(s，1H)，7.94(d，2H,J＝7Hz)，7.80(s，1H)，7.75(d，2H,J＝7Hz)，7.70(d，2H,J＝7Hz)，7.47-7.55(m，3H)，7.13(s，1H)，4.15(m，2H)，3.90(s，3H)，2.91(m，2H)，2.59(m，2H)，2.40(m，2H)，2.30(m，4H)，1.31(m，4H)，0.76(t，3H,J＝7Hz)：
MS(+ve ESI)：557(M+H)+.
实施例306-表10中化合物306的制备
类似实施例256所述反应，但以1-氨基甲基-1-环己醇盐酸盐(129mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(80mg，64％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.61min：
MS(+ve ESI)：542(M+H)+.
实施例307-表10中化合物307的制备
类似实施例256所述反应，但以2-噻吩乙胺(127mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(107.9mg，87％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.28(s，1H)，9.46(s，1H)，8.47(s，1H)，8.01(d，2H，J＝7Hz)，7.89(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.77(d，2H,J＝8Hz)，7.53-7.63(m，3H)，7.34(d，1H，J＝5Hz)，7.21(s，1H)，6.92-7.00(m，2H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，2.89-3.00(m，6H)：
MS(+ve ESI)：540(M+H)+.
实施例308-表10中化合物308的制备
类似实施例256所述反应，但以2-氨基-1-己醇(117mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(115.2mg，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.30(s，1H)，9.49(s，1H)，8.45(s，1H)，7.99(d，2H，J＝7Hz)，7.88(s，1H)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.50-7.60(m，3H)，7.20(s，1H)，4.52(m，1H)，4.19(t，2H，J＝7Hz)，3.97(s，3H)，3.13(m，2H)，2.64(m，3H)，1.10-1.46(m，6H)，0.90(t，3H，J＝7Hz)：
MS(+ve ESI)：530(M+H)+.
实施例309-表10中化合物309的制备
类似实施例256所述反应，但以1-甲硫氨醇(methioninol)(135mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(111.7mg，89％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.53min：
MS(+ve ESI)：548(M+H)+.
实施例310-表10中化合物310的制备
类似实施例256所述反应，但以2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(128mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(65.2mg，52％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.04min：
MS(+ve ESI)：541(M+H)+.
实施例311-表10中化合物311的制备
类似实施例256所述反应，但以5-甲基-2-呋喃甲胺(111mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(61.1mg，51％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.16(s，1H)，9.39(s，1H)，8.35(s，1H)，7.87(d，2H,J＝7Hz)，7.79(s，1H)，7.71(d，2H,J＝8Hz)，7.66(d，2H,J＝8Hz)，7.42-7.52(m，3H)，7.10(s，1H)，6.29(d，1H,J＝2Hz)，5.99(d，1H，J＝2Hz)，4.10(t，2H,J＝7Hz)，3.90(s，3H)，3.71(s，2H)，2.96(t，2H,J＝7Hz)，2.19(s，3H)：
MS(+ve ESI)：524(M+H)+.
实施例312-表10中化合物312的制备
类似实施例256所述反应，但以四氢-3-噻吩胺1，1-二氧化物(135mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(53.7mg，43％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.45min：
MS(+ve ESI)：548(M+H)+.
实施例313-表10中化合物313的制备
类似实施例256所述反应，但以3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(103mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(69.2mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.10(s，1H)，9.30(s，1H)，8.29(s，1H)，7.82(d，2H，J＝7Hz)，7.71(s，1H)，7.66(d，2H,J＝8Hz)，7.62(d，2H,J＝8Hz)，7.39-7.48(m，3H)，7.04(s，1H)，4.05(t，2H,J＝7Hz)，3.82(s，3H)，3.07(d，2H,J＝7Hz)，2.80(t，2H,J＝7Hz)，0.70(s，3H)，0.69(s，3H)：
MS(+ve ESI)：516(M+H)+.
实施例314-表10中化合物314的制备
类似实施例256所述反应，但以3-(氨基甲基)-噻吩二盐酸盐(113mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(122.5mg，100％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.56min：
MS(+ve ESI)：526(M+H)+.
实施例315-表10中化合物315的制备
类似实施例256所述反应，但以硫代吗啉(0.10ml，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(21mg，20％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.27(s，1H)，9.80(bs，1H)，8.52(s，1H)，7.96(d，2H)，7.94(s，1H)，7.81(d，2H)，7.71(d，2H)，7.49-7.63(m，3H)，7.28(s，1H)，4.48(m，2H)，3.98(s，3H)，3.10-3.55(m，6H)，2.78-2.95(m，4H)：
MS(+ve ESI)：515.7(M+H)+.
实施例316-表10中化合物316的制备
类似实施例256所述反应，但以N-(2-羟乙基)-1-(2-氨基乙基)吗啉(50mg，0.26mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(59mg，49％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.09(s，1H)，9.30(s，1H)，8.29(s，1H)，7.81(d，2H，J＝7Hz)，7.70(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.38-7.47(m，3H)，7.04(s，1H)，4.29(m，1H)，4.03(t，2H，J＝7Hz)，3.81(s，3H)，3.35-3.42(m，4H)，3.31(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，2.59(t，4H，J＝7Hz)，2.53(m，2H)，2.13-2.30(m，6H)：
MS(-ve ESI)：585(M-H)-.
实施例317-表10中化合物317的制备
类似实施例256所述反应，但以二乙醇胺(0.097ml，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(49mg，47％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.31(s，1H)，9.53(s，1H)，8.51(s，1H)，8.06(d，2H，J＝7Hz)，7.93(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8Hz)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.60-7.70(m，3H)，7.26(s，1H)，4.37(t，2H，J＝7Hz)，4.25(t，2H，J＝7Hz)，4.03(s，3H)，3.52(m，4H)，3.08(t，2H，J＝7Hz)，2.79(t，4H，J＝7Hz)：
MS(+ve ESI)：517.9(M+H)+.
实施例318-表10中化合物318的制备
以哌啶(0.10ml，1.00mmol)为原料进行实施例256所述的类似反应，经硅胶快速色谱纯化(使用含2％氨的0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)之后，得到白色固体标题化合物(34mg，68％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.47(s，1H)，7.99(d，2H,J＝7Hz)，7.88(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H,J＝8Hz)，7.54-7.64(m，3H)，7.22(s，1H)，4.26(m，2H)，3.99(s，3H)，3.32-3.45(m，4H)，2.76(m，2H)，1.54(m，4H)，1.42(m，2H)：
MS(+ve ESI)：498(M+H)+.
MS(-ve ESI)：496(M-H)-.
实施例319-表10中化合物319的制备
类似实施例256所述反应，但以4-(氨基甲基)-吡啶(108mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(62.5mg，60％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.27min：
MS(+ve ESI)：521(M+H)+.
实施例320-表10中化合物320的制备
类似实施例256所述反应，但以2-氨基-1，3-丙二醇(91mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(45mg，45％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.13(s，1H)，9.34(s，1H)，8.32(s，1H)，7.86(d，2H,J＝7Hz)，7.77(s，1H)，7.69(d，2H,J＝8Hz)，7.63(d，2H,J＝8Hz)，7.40-7.49(m，3H)，7.08(s，1H)，4.28(t，2H，J＝7Hz)，4.08(t，2H,J＝7Hz)，3.84(s，3H)，3.19-3.33(m，4H)，2.91(t，2H，J＝7Hz)，2.51(m，1H)：
MS(+ve ESI)：504(M+H)+.
实施例321-表10中化合物321的制备
以甲胺的四氢呋喃溶液(40.5ml，2.0N溶液，81mmol)为原料进行实施例256所述的类似反应，经硅胶快速色谱纯化(以1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)之后，得到白色固体标题化合物(2.20g，61％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.22(s，1H)，9.43(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(d，2H)，7.80(s，1H)，7.70-7.79(m，4H)，7.45-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，2.90(t，2H)，2.37(s，3H)：
MS(+ve ESI)：444(M+H)+
MS(-ve ESI)：442(M-H)-
实施例322-表10中化合物322的制备
搅拌下，向4-((4-(N-苯甲酰基)-氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(N-甲基-3-氨基乙氧基)喹唑啉(150mg，0.34mmol)和三乙胺(34mg，0.34mmol)在二甲基乙酰胺(0.5ml)中的溶液内加入甲磺酰氯(58mg，0.51mmol)，室温搅拌反应3小时。加入2.0N盐酸(10ml)，通过抽吸过滤收集产生的沉淀物，用i)水(10ml)，ii)碳酸氢钠饱和溶液(10ml)和iii)盐水(10ml)洗涤，然后吸附到硅胶上，以5-10％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到浅黄色固体标题化合物(76mg，43％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.42(s，1H)，8.40(s，1H)，7.90(d，2H)，7.81(s，1H)，7.70-7.80(m，4H)；7.45-7.60(m，3H)，7.20(s，1H)，4.30(t，2H)，3.95(s，3H)，3.60(t，2H)，3.0(s，3H)，2.90(t，3H)：
MS(+ve ESI)：522(M+H)+
MS(-ve ESI)：520(M-H)-
实施例323-表10中化合物323的制备
类似实施例256所述反应，但以二乙胺(73mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(28mg，29％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.27min：
MS(+ve ESI)：486(M+H)+.
实施例324-表10中化合物324的制备
类似实施例256所述反应，但以六亚甲基亚胺(99mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(50mg，49％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：341min：
MS(+ve ESI)：512(M+H)+.
实施例325-表10中化合物325的制备
类似实施例256所述反应，但以N-甲基乙醇胺(75mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(45mg，46％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.13min：
MS(+ve ESI)：488(M+H)+.
实施例326-表10中化合物326的制备
类似实施例256所述反应，但以3-吡咯啉(69mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(16mg，16％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.26(s，1H)，9.48(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(d，2H,J＝7Hz)，7.86(s，1H)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.59(d，2H,J＝8Hz)，7.53-7.60(m，3H)，7.20(s，1H)，5.82(s，2H)，4.22(m，2H)，3.97(s，3H)，3.55(s，4H)，3.07(t，2H,J＝6Hz)：
MS(+ve ESI)：482(M+H)+.
实施例327-表10中化合物327的制备
类似实施例256所述反应，但以N，N，N’-三甲基乙二胺(102mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(41mg，40％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.04min：
MS(+ve ESI)：515(M+H)+.
实施例328-表10中化合物328的制备
类似实施例256所述反应，但以N-甲基哌嗪(100mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(43mg，42％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.11min：
MS(+ve ESI)：513(M+H)+.
实施例329-表10中化合物329的制备
类似实施例256所述反应，但以N-环丙基哌嗪(126mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(16mg，14％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.24min：
MS(+ve ESI)：539(M+H)+.
实施例330-表10中化合物330的制备
类似实施例256所述反应，但以S-脯氨醇(prolinol)(101mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(56mg，55％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.21min：
MS(+ve ESI)：514(M+H)+.
实施例331-表10中化合物331的制备
类似实施例256所述反应，但以4-羟基哌啶(101mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(61mg，59％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.45(s，1H)，8.01(d，2H,J＝7Hz)，7.86(s，1H)，7.81(d，2H,J＝8Hz)，7.76(d，2H,J＝8Hz)，7.54-7.64(m，3H)，7.22(s，1H)，4.59(m，1H)，4.26(m，2H)，4.00(s，3H)，3.49(m，1H)，2.87(m，2H)，2.80(m，2H)，2.20(m，2H)，1.75(m，2H)，1.42(m，2H)：
MS(+ve ESI)：514(M+H)+.
实施例332-表10中化合物332的制备
类似实施例256所述反应，但以N-(2-(1-吗啉代)乙基)哌嗪(199mg，100mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(19mg，16％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.09min：
MS(+ve ESI)：612(M+H)+.
实施例333-表10中化合物333的制备
类似实施例256所述反应，但以N-(3-羟基-丙基)哌嗪(144mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(53mg，48％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.11min：
MS(+ve ESI)：557(M+H)+.
实施例334-表10中化合物334的制备
类似实施例256所述反应，但以N-乙基乙醇胺(89mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(36mg，36％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.20min：
MS(+ve ESI)：502(M+H)+.
实施例335-表10中化合物335的制备
类似实施例256所述反应，但以3-羟基吡咯烷(87mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(35mg，35％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.26(s，1H)，9.48(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.85(s，1H)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.53-7.60(m，3H)，7.19(s，1H)，4.74(s，1H)，4.23(m，2H)，3.97(s，3H)，2.68-2.92(m，5H)，2.00(m，2H)，1.55(m，2H)：
MS(+ve ESI)：500(M+H)+.
实施例336-表10中化合物336的制备
类似实施例256所述反应，但以N-甲基2-氰基-乙胺(84mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(75mg，75％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.45(s，1H)，8.00(d，2H，J＝7Hz)，7.86(s，1H)，7.81(d，2H,J＝8Hz)，7.76(d，2H,J＝8Hz)，7.54-7.64(m，3H)，7.22(s，1H)，4.26(m，2H)，3.99(s，3H)，2.93(t，2H,J＝7Hz)，2.81(m，2H)，2.72(m，2H)，2.38(s，3H)：
MS(+ve ESI)：497(M+H)+.
实施例337-表10中化合物337的制备
类似实施例256所述反应，但以4-哌啶子基-哌啶(168mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(57mg，49％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.13min：
MS(+ve ESI)：581(M+H)+.
实施例338-表10中化合物338的制备
类似实施例256所述反应，但以2，6-二甲基吗啉(115mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(37mg，35％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.36min：
MS(+ve ESI)：528(M+H)+.
实施例339-表10中化合物339的制备
类似实施例256所述反应，但以N-乙酰基哌嗪(128mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(60mg，55％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.16min：
MS(+ve ESI)：541(M+H)+.
实施例340-表10中化合物340的制备
类似实施例256所述反应，但以N-甲基烯丙胺(71mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(38mg，39％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.29min：
MS(+ve ESI)：484(M+H)+.
实施例341-表10中化合物341的制备
类似实施例256所述反应，但以2-甲基吡咯烷(85mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(80mg，80％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.31min：
MS(+ve ESI)：498(M+H)+.
实施例342-表10中化合物342的制备
类似实施例256所述反应，但以N-乙基异丙胺(87mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(29mg，29％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.36min：
MS(+ve ESI)：500(M+H)+.
实施例343-表10中化合物343的制备
类似实施例256所述反应，但以N-乙基2-氰基-乙胺(98mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(51mg，50％率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.27min：
MS(+ve ESI)：511(M+H)+.
实施例344-表10中化合物344的制备
类似实施例256所述反应，但以N-甲基2-甲基-丙胺(87mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(25mg，25％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.44min：
MS(+ve ESI)：500(M+H)+.
实施例345-表10中化合物345的制备
类似实施例256所述反应，但以N-乙基哌嗪(114mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(91mg，86％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(d，2H,J＝7Hz)，7.86(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.53-7.63(m，3H)，7.22(s，1H)，4.25(m，2H)，3.99(s，3H)，2.79(m，2H)，2.30-2.65(m，8H)，2.31(q，2H,J＝7Hz)，1.00(t，3H,J＝7HZ)：
MS(+ve ESI)：527(M+H)+.
实施例346-表10中化合物346的制备
类似实施例256所述反应，但以N-(4-氟苯基)哌嗪(180mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(87mg，72％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.48(s，1H)，8.43(s，1H)，7.96(d，2H,J＝7Hz)，7.83(s，1H)，7.78(d，2H,J＝8Hz)，7.72(d，2H,J＝8Hz)，7.50-7.61(m，3H)，7.20(s，1H)，7.03(m，2H)，6.93(m，2H)，4.28(m，2H)，3.96(s，3H)，3.08(m，4H)，2.85(m，2H)，2.67(m，4H)：
MS(+ve ESI)：593(M+H)+.
实施例347-表10中化合物347的制备
类似实施例256所述反应，但以噻唑啉-2-羧酸(133mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(48mg，44％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.39min：
MS(+ve ESI)：546(M+H)+.
实施例348-表10中化合物348的制备
类似实施例256所述反应，但以4-(2-羟基乙基)-哌啶(129mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(75mg，69％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.45(s，1H)，8.00(d，2H,J＝7Hz)，7.88(s，1H)，7.82(d，2H,J＝8Hz)，7.76(d，2H,J＝8Hz)，7.54-7.64(m，3H)，7.22(s，1H)，4.35(m，1H)，4.26(m，2H)，3.99(s，3H)，3.40-3.48(m，2H)，2.99(m，2H)，2.79(m，2H)，2.05(m，2H))，1.65(m，2H)，1.39(m，3H)，1.19(m，2H)：
MS(+ve ESI)：542(M+H)+.
实施例349-表10中化合物349的制备
类似实施例256所述反应，但以N-甲基3-(氨甲基)吡啶(122mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(21mg，20％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.13min：
MS(+ve ESI)：535(M+H)+.
实施例350-表10中化合物350的制备
类似实施例256所述反应，但以N-甲基2-(氨基甲基)吡啶(122mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(62mg，58％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5Hz)，8.45(s，1H)，8.00(d，2H,J＝7Hz)，7.89(s，1H)，7.75-7.84(m，5H)，7.53-7.64(m，4H)，7.27(m，1H)，7.23(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(s，3H)，3.79(s，2H)，2.90(t，2H,J＝7Hz)，2.36(s，3H)：
MS(+ve ESI)：535(M+H)+.
实施例351-表10中化合物351的制备
类似实施例256所述反应，但以2，5-二甲基-吡咯烷(99mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(36mg，35％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.39min：
MS(+ve ESI)：512(M+H)+.
实施例352-表10中化合物352的制备
类似实施例256所述反应，但以1，2，3，6-四氢-哌啶(183mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(29mg，29％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.27min：
MS(+ve ESI)：496(M+H)+.
实施例353-表10中化合物353的制备
类似实施例256所述反应，但以4-甲基哌啶(99mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(15mg，14％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.46min：
MS(+ve ESI)：512(M+H)+.
实施例354-表10中化合物354的制备
类似实施例256所述反应，但以N-(2-羟基乙基)-哌嗪(130mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(75mg，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.50(s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(d，2H，J＝7Hz)，7.87(s，1H)，7.80(d，2H,J＝8Hz)，7.74(d，2H,J＝8Hz)，7.54-7.64(m，3H)，7.24(s，1H)，4.44(s，1H)，4.26(m，2H)，3.98(s，3H)，3.54(m，2H)，2.80(t，2H,J＝7Hz)，2.40-2.70(m，10H)：
MS(+ve ESI)：484(M+H)+.
实施例355-表10中化合物355的制备
类似实施例256所述反应，但以2-(2-羟基乙基)-哌啶(129mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(48mg，44％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：3.30min：
MS(+ve ESI)：542(M+H)+.
实施例356-表10中化合物356的制备
在碳酸钾(56mg，0.405mmol)存在下，100℃加热4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉(100mg，0.202mmol)/DMF(5ml)与过量的2-乙基咪唑啉共计2小时。真空蒸发溶剂，向反应混合物中加入水，pH值用盐酸(2.0N)调节至4，然后抽滤收集固体物。以5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到白色固体标题化合物(48mg，46％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.89(s，1H)，8.15(s，1H)，7.99(d，2H)，7.94(d，2H)，7.65(d，2H)，7.63(d，1H)，7.56(t，2H)，7.33(s，1H)，4.44(t，2H)，4.01(m，7H)，3.81(t，2H)，2.80(q，2H)，1.26(t，3H)：
MS(+ve ESI)：511(M+H)+.
实施例357-表10中化合物357的制备
按照合成化合物356所述的类似反应，以咪唑啉(460mg，2.13mmol)为原料并且80℃加热2小时，从而制得白色固体标题化合物(150mg，44％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.47(s，1H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.78(d，2H)，7.73(d，2H)，7.57(d，1H)7.52(t，2H)，7.20(s，1H)，6.37(s，1H)，4.24(t，2H)，3.95(s，3H)，3.60(t，2H)，3.53(t，2H)，3.27(t，2H)：
MS(+ve ESI)：483(M+H)+.
实施例358-表11中化合物358的制备
向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(92.5mg，0.20mmol)的二甲基乙酰胺(2.0ml)溶液中加入碘化钠(15.0mg，0.10mmol)和N-乙酰基乙二胺(102mg，1.00mmol)，100℃加热反应24小时。放冷反应物，加入甲醇(0.50ml)，将反应混合物吸附到正相硅胶上。以0-20％甲醇/二氯甲烷(含1％氨水)洗脱进行硅胶快速色谱纯化，从而得到白色固体标题化合物(45.6mg，43％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.21min：
MS(+ve ESI)：529.4(M+H)+.
实施例359-表11中化合物359的制备
类似实施例358所述反应，但以L-丙氨酰胺盐酸盐(88mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(18.7mg，18％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.27min：
MS(+ve ESI)：515.4(M+H)+.
实施例360-表11中化合物360的制备
类似实施例358所述反应，但以环丙胺(57mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(15.5mg，16％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.42min：
MS(+ve ESI)：484.3(M+H)+.
实施例361-表11中化合物361的制备
类似实施例358所述反应，但以环丙烷-甲胺(71mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(64.3mg，65％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.56min：
MS(+ve ESI)：498.4(M+H)+.
实施例362-表11中化合物362的制备
类似实施例358所述反应，但以环丁胺(71mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(17.5mg，18％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.40min：
MS(+ve ESI)：498.4(M+H)+.
实施例363-表11中化合物363的制备
类似实施例358所述反应，但以环戊胺(85mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(15.7mg，15％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.58min：
MS(+ve ESI)：512.4(M+H)+.
实施例364-表11中化合物364的制备
类似实施例358所述反应，但以1-(3-氨基丙基)-咪唑(125mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(113.8mg，103％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：4.90min：
MS(+ve ESI)：552.7(M+H)+.
实施例365-表11中化合物365的制备
类似实施例358所述反应，但以环己胺(99mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(158.2mg，150％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.55min：
MS(+ve ESI)：526.4(M+H)+.
实施例366-表11中化合物366的制备
类似实施例358所述反应，但以4-氨基环己醇(115mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(52.6mg，49％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.24min：
MS(+ve ESI)：542.4(M+H)+.
实施例367-表11中化合物367的制备
类似实施例358所述反应，但以环己烷-甲胺(113mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(126.5mg，117％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.76min：
MS(+ve ESI)：540.4(M+H)+.
实施例368-表11中化合物368的制备
类似实施例358所述反应，但以2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(105mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(52mg，49％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.21min：
MS(+ve ESI)：532.3(M+H)+.
实施例369-表11中化合物369的制备
类似实施例358所述反应，但以三(羟甲基)-甲胺(121mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(27mg，25％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.14min：
MS(+ve ESI)：548.3(M+H)+.
实施例370-表11中化合物370的制备
类似实施例358所述反应，但以2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(119mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(55.5mg，51％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.20min：
MS(+ve ESI)：546.4(M+H)+.
实施例371-表11中化合物371的制备
类似实施例358所述反应，但以(S)-亮氨醇(117mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(75mg，69％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.46min：
MS(+ve ESI)：544.4(M+H)+.
实施例372-表11中化合物372的制备
类似实施例358所述反应，但以四氢糠胺(101mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(73.8mg，70％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.43min：
MS(+ve ESI)：528.4(M+H)+.
实施例373-表11中化合物373的制备
类似实施例358所述反应，但以六氢异烟酰胺(128mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(109.8mg，99％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.18min：
MS(+ve ESI)：555.4(M+H)+.
实施例374-表11中化合物374的制备
类似实施例358所述反应，但以4-(2-氨基乙基)-吗啉(130mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(79.4mg，71％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.08min：
MS(+ve ESI)：557.4(M+H)+.
实施例375-表11中化合物375的制备
类似实施例358所述反应，但以2-氨基-2-甲基-1-丙醇(89mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(59.2mg，57％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.33min：
MS(+ve ESI)：516.4(M+H)+.
实施例376-表11中化合物376的制备
类似实施例358所述反应，但以3-氨基-3-甲基-1-丁醇(103mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(47.7mg，45％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.27min：
MS(+ve ESI)：530.4(M+H)+.
实施例377-表11中化合物377的制备
类似实施例358所述反应，但以异丙胺(59mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(65.4mg，67％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.32min：
MS(+ve ESI)：486.3(M+H)+.
实施例378-表11中化合物378的制备
类似实施例358所述反应，但以2-氨基-1-丙醇(75mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(63.8mg，64％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.18min：
MS(+ve ESI)：502.4(M+H)+.
实施例379-表11中化合物379的制备
类似实施例358所述反应，但以D-2-氨基-1-丁醇(89mg，1-00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(70.7mg，69％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.22min：
MS(+ve ESI)：516.4(M+H)+.
实施例380-表11中化合物380的制备
类似实施例358所述反应，但以3-氨基-1，2-丙二醇(91mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(22.1mg，21％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.66min：
MS(+ve ESI)：518.4(M+H)+.
实施例381-表11中化合物381的制备
类似实施例358所述反应，但以2-甲氧基乙胺(75mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(67.1mg，67％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.47min：
MS(+ve ESI)：502.4(M+H)+.
实施例382-表11中化合物382的制备
类似实施例358所述反应，但以2-(2-氨基乙氧基)-乙醇(105mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(75.8mg，71％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.24min：
MS(+ve ESI)：532.4(M+H)+.
实施例383-表11中化合物383的制备
类似实施例358所述反应，但以2-巯基乙胺盐酸盐(77mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(31.8mg，33％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.81min：
MS(+ve ESI)：488.3(M+H)+.
实施例384-表11中化合物384的制备
类似实施例358所述反应，但以2-(乙硫基)乙胺(105mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(194.4mg，193％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.92min：
MS(+ve ESI)：504.3(M+H)+.
实施例385-表11中化合物385的制备
类似实施例358所述反应，但以3-二乙基氨基-丙胺(130mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(25.3mg，24％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.02min：
MS(+ve ESI)：532.2(M+H)+.
实施例386-表11中化合物386的制备
类似实施例358所述反应，但以3-乙氧基丙胺(103mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(15.9mg，14％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.44min：
MS(+ve ESI)：557.4(M+H)+.
实施例387-表11中化合物387的制备
类似实施例358所述反应，但以3-氨基-1-丙醇(75mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(112.7mg，106％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.23min：
MS(+ve ESI)：530.4(M+H)+.
实施例388-表11中化合物388的制备
类似实施例358所述反应，但以5-氨基-1-戊醇(103mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(11.9mg，12％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.37min：
MS(+ve ESI)：502.4(M+H)+.
实施例389-表11中化合物389的制备
类似实施例358所述反应，但以D-脯氨酰胺(114mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(15.4mg，15％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.34min：
MS(+ve ESI)：530.4(M+H)+.
实施例390-表11中化合物390的制备
类似实施例358所述反应，但以3-氨基-5-甲基吡唑(97mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(150.6mg，139％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.52min：
MS(+ve ESI)：541.3(M+H)+.
实施例391-表11中化合物391的制备
类似实施例358所述反应，但以1-氨基甲基-1-环己醇盐酸盐(129mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(153.9mg，147％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.54min：
MS(+ve ESI)：524.4(M+H)+.
实施例392-表11中化合物392的制备
类似实施例358所述反应，但以2-氨基-1-己醇(117mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(52.6mg，47％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.53min：
MS(+ve ESI)：556.7(M+H)+.
实施例393-表11中化合物393的制备
类似实施例358所述反应，但以5-甲基-2-呋喃甲胺(111mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(63.1mg，58％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.58min：
MS(+ve ESI)：544.4(M+H)+.
实施例394-表11中化合物394的制备
类似实施例358所述反应，但以3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(103mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(151mg，140％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.38min：
MS(+ve ESI)：538.3(M+H)+.
实施例395-表11中化合物395的制备
类似实施例358所述反应，但以3-氨基甲基-噻吩二盐酸盐(113mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(113.4mg，107％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.64min：
MS(+ve ESI)：530.4(M+H)+.
实施例396-表11中化合物396的制备
类似实施例358所述反应，但以乙醇胺(61mg，1.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(46.1mg，43％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.19min：
MS(+ve ESI)：540.3(M+H)+.
实施例397-表11中化合物397的制备
类似实施例358所述反应，但以噻吩-2-甲胺(113mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(10.8mg，10％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.64min：
MS(+ve ESI)：540.3(M+H)+.
实施例398-表11中化合物398的制备
按照实施例358所述的类似反应，以哌啶(0.11ml，1.1mmol)为原料，而且省去碘化钠催化剂，从而制得白色固体标题化合物(18.7mg，18％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.44(s，1H)，8.41(s，1H)，7.95(d，2H)，7.83(s，1H)，7.67-7.82(m，4H)，7.45-7.63(m，3H)，7.15(s，1H)，4.15(t，2H)，3.96(s，3H)，2.26-2.47(m，6H)，1.85-2.00(m，2H)，1.44-1.56(m，4H)，1.30-1.44(m，2H)：
MS(+ve ESI)：512.6(M+H)+.
实施例399-表11中化合物399的制备
类似实施例358所述反应，但以吡咯烷(0.09ml，1.1mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(38mg，36％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.44(s，1H)，8.42(s，1H)，7.97(d，2H)，7.84(s，1H)，7.68-7.82(m，4H)，7.46-7.63(m，3H)，7.14(s，1H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，2.40-2.63(m，6H)，1.89-2.02(m，2H)，1.60-1.77(m，2H)：
MS(+ve ESI)：498.6(M+H)+.
实施例400-表11中化合物400的制备
类似实施例358所述反应，但以N-甲基哌嗪(0.12ml，1.1mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(47mg，41％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.23(1H，s)，9.44(s，1H)，8.42(s，1H)，7.96(d，2H)，7.84(s，1H)，7.68-7.82(m，4H)，7.47-7.62(m，3H)，7.14(s，1H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，2.22-2.50(m，10H)，2.14(s，3H)，1.85-1.99(m，2H)：
MS(+ve ESI)：527.6(M+H)+.
实施例401-表11中化合物401的制备
类似实施例358所述反应，但以二乙胺(0.11ml，1.1mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(49mg，43％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.44(s，1H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.84(s，1H)，7.70-7.81(m，4H)，7.46-7.62(m，3H)，7.14(s，1H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，2.56(t，2H)，2.50(q，4H)，1.82-1.94(m，2H)，0.95(t，6H)：
MS(+ve ESI)：500.6(M+H)+.
实施例402-表11中化合物402的制备
类似实施例358所述反应，但以二乙醇胺(0.10ml，1.1mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(24mg，27％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.44(s，1H)，8.41(s，1H)，7.96(d，2H)，7.84(s，1H)，7.68-7.82(m，4H)，7.46-7.63(m，3H)，7.16(s，1H)，4.30(t，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.34-3.49(m，4H)，2.64(t，2H)，2.44-2.60(m，4H)，1.82．1.95(m，2H)：
MS(+ve ESI)：532.6(M+H)+.
实施例403-表11中化合物403的制备
类似实施例358所述反应，但以N，N’-二甲基-3-氨基吡咯烷(114mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(85mg，78％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.08min：
MS(+ve ESI)：541(M+H)+.
实施例404-表11中化合物404的制备
类似实施例358所述反应，但以2-(N-甲基氨基)N-甲基乙酰胺(102mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(30mg，28％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.44min：
MS(+ve ESI)：529(M+H)+.
实施例405-表11中化合物405的制备
类似实施例358所述反应，但以2-氧代哌嗪(100mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(80mg，76％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.35min：
MS(+ve ESI)：527(M+H)+.
实施例406-表11中化合物406的制备
类似实施例358所述反应，但以3-氨基-4-羟基四氢呋喃(103mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(18mg，17％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.30min：
MS(+ve ESI)：530(M+H)+.
实施例407-表11中化合物407的制备
类似实施例358所述反应，但以4-甲基哌啶(99mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(96mg，91％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.59min：
MS(+ve ESI)：526(M+H)+.
实施例408-表11中化合物408的制备
类似实施例358所述反应，但以3，5-二甲基-哌啶(113mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(85mg，79％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.68min：
MS(+ve ESI)：540(M+H)+.
实施例409-表11中化合物409的制备
类似实施例358所述反应，但以N-甲基3-氨基-4-羟基-4-甲基四氢吡喃(145mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(11mg，10％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.52min：
MS(+ve ESI)：572(M+H)+.
实施例410-表11中化合物410的制备
类似实施例358所述反应，但以3-氨基环戊-1-烯(83mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(76mg，75％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.64min：
MS(+ve ESI)：510(M+H)+.
实施例411-表11中化合物411的制备
类似实施例358所述反应，但以(2S，4R)-2-(羟甲基)-4-羟基吡咯烷(117mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(80mg，74％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.26min：
MS(+ve ESI)：544(M+H)+.
实施例412-表11中化合物412的制备
类似实施例358所述反应，但以反式-N-甲基-3-羟基-4-氨基-四氢吡喃(131mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(58mg，52％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.38min：
MS(+ve ESI)：558(M+H)+.
实施例413-表11中化合物413的制备
类似实施例358所述反应，但以N-甲基环丁基甲胺(99mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(83mg，79％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.60min：
MS(+ve ESI)：526(M+H)+.
实施例414-表11中化合物414的制备
类似实施例358所述反应，但以3-羟基氮杂环丁烷(73mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(19mg，19％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.40min：
MS(+ve ESI)：500(M+H)+.
实施例415-表11中化合物415的制备
类似实施例358所述反应，但以N-甲基3-氰基-甲胺(84mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(63mg，62％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.33min：
MS(+ve ESI)：511(M+H)+.
实施例416-表11中化合物416的制备
类似实施例358所述反应，但以N-甲基1-(2-氨基乙基)吗啉(144mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(91mg，80％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.38min：
MS(+ve ESI)：571(M+H)+.
实施例417-表11中化合物417的制备
类似实施例358所述反应，但以1-(2-甲氧基-乙基)哌嗪(144mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(52mg，46％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.44min：
MS(+ve ESI)：571(M+H)+.
实施例418-表11中化合物418的制备
类似实施例358所述反应，但以2，6-二甲基-吗啉(115mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(38mg，35％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.47min：
MS(+ve ESI)：542(M+H)+.
实施例419-表11中化合物419的制备
类似实施例358所述反应，但以硫代吗啉(103mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(69mg，65％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.52min：
MS(+ve ESI)：530(M+H)+.
实施例420-表11中化合物420的制备
类似实施例358所述反应，但以2-甲基哌啶(99mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(103mg，98％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.46min：
MS(+ve ESI)：526(M+H)+.
实施例421-表11中化合物421的制备
类似实施例358所述反应，但以2，6-二甲基-哌啶(113mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(69mg，64％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.60min：
MS(+ve ESI)：540(M+H)+.
实施例422-表11中化合物422的制备
类似实施例358所述反应，但以2-哌啶-甲醇(115mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(66mg，61％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.46min：
MS(+ve ESI)：542(M+H)+.
实施例423-表11中化合物423的制备
类似实施例358所述反应，但以3-羟基-哌啶(101mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(89mg，84％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.31min：
MS(+ve ESI)：528(M+H)+.
实施例424-表11中化合物424的制备
类似实施例358所述反应，但以3-吡咯啉(69mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(33mg，33％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：6.46min：
MS(+ve ESI)：494(M+H)+.
实施例425-表11中化合物425的制备
类似实施例358所述反应，但以双-(2-甲氧基-乙基)胺(133mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(43mg，38％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.50min：
MS(+ve ESI)：560(M+H)+.
实施例426-表11中化合物426的制备
类似实施例358所述反应，但以4-羟基-哌啶(101mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(90mg，85％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.25min：
MS(+ve ESI)：528(M+H)+.
实施例427-表11中化合物427的制备
类似实施例358所述反应，但以L-脯氨酰胺(114mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(87mg，81％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.40min：
MS(+ve ESI)：541(M+H)+.
实施例428-表11中化合物428的制备
类似实施例358所述反应，但以1-异丙基-哌嗪(128mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(22mg，20％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.44min：
MS(+ve ESI)：555(M+H)+.
实施例429-表11中化合物429的制备
类似实施例358所述反应，但以N-甲基四氢糠胺(115mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(106mg，98％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.52min：
MS(+ve ESI)：542(M+H)+.
实施例430-表11中化合物430的制备
类似实施例358所述反应，但以4-乙酰基-哌啶盐酸盐(163mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(55mg，50％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.59min：
MS(+ve ESI)：554(M+H)+.
实施例431-表11中化合物431的制备
类似实施例358所述反应，但以(R)-3-吡啶醇(pyridinol)(87mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(100mg，97％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.34min：
MS(+ve ESI)：514(M+H)+.
实施例432-表11中化合物432的制备
类似实施例358所述反应，但以1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(128mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(83mg，75％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.10min：
MS(+ve ESI)：555(M+H)+.
实施例433-表11中化合物433的制备
类似实施例358所述反应，但以4-(1-吡咯烷基)-哌啶(154mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(103mg，89％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.07min：
MS(+ve ESI)：581(M+H)+.
实施例434-表11中化合物434的制备
类似实施例358所述反应，但以1-甲基高哌嗪(114mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(63mg，58％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.03min：
MS(+ve ESI)：541(M+H)+.
实施例435-表11中化合物435的制备
类似实施例358所述反应，但以4-氨基-2，2-二甲基四氢吡喃(126mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(63mg，57％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.44min：
MS(+ve ESI)：556(M+H)+.
实施例436-表11中化合物436的制备
类似实施例358所述反应，但以N-(2-羟基乙基)哌嗪(128mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(91mg，82％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.25min：
MS(+ve ESI)：557(M+H)+.
实施例437-表11中化合物437的制备
类似实施例358所述反应，但以2-(甲基氨基)-乙醇(75mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(81mg，81％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.24min：
MS(+ve ESI)：502(M+H)+.
实施例438-表11中化合物438的制备
类似实施例358所述反应，但以(S)-吡咯烷-甲醇(101mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(87mg，83％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.39min：
MS(+ve ESI)：528(M+H)+.
实施例439-表11中化合物439的制备
类似实施例358所述反应，但以3-哌啶-甲醇(115mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(105mg，97％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.34min：
MS(+ve ESI)：542(M+H)+.
实施例440-表11中化合物440的制备
类似实施例358所述反应，但以顺式-2，5-二甲基-哌嗪(114mg，1.0mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(91mg，84％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.16min：
MS(+ve ESI)：541(M+H)+.
实施例441-表11中化合物441的制备
按照实施例358所述的类似反应，以甲胺的四氢呋喃溶液(60ml，2.0N溶液，120mmol)为原料进行反应，经硅胶快速色谱纯化(以5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)之后，得到白色固体标题化合物(2.6g，38％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.30(s，1H)，9.42(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(d，2H)，7.82(s，1H)，7.70-7.80(m，4H)；7.45-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，2.62(t，2H)，2.30(s，3H)，1.82-1.98(m，2H)：
MS(-ve ESI)：456(M-H)-
实施例442-表12中化合物442的制备
向N，N-二甲基乙二胺(88mg，1.00mmol)的二甲基乙酰胺(2ml)搅拌溶液内加入(R)-4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(缩水甘油基)喹唑啉(88mg，0.2mmol)，50℃搅拌反应24小时。放冷反应物到室温，加入甲醇(5ml)稀释，并且吸附到色谱用硅石上。以0-10％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而制得灰白色固体标题化合物(36mg，34％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：4.93min：
MS(+ve ESI)：531(M+H)+.
实施例443-表12中化合物443的制备
以N，N-二乙基-乙二胺(116mg，1.00mmol)和起始环氧化物的S对映体为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(102mg，91％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：4.98min：
MS(+ve ESI)：559(M+H)+.
实施例444-表12中化合物444的制备
以2-(2-氨基乙氧基)-乙醇(105mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(71mg，67％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.17min：
MS(+ve ESI)：548(M+H)+.
实施例445-表12中化合物445的制备
以乙醇胺(62mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(33mg，33％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.18min：
1H-NMR(DMSO d6)：：
MS(+ve ESI)：504(M+H)+.
实施例446-表12中化合物446的制备
类似实施例442所述反应，但以2-(乙硫基)乙胺(106mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(28mg，26％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.51min：
MS(+ve ESI)：548(M+H)+.
实施例447-表12中化合物447的制备
类似实施例442所述反应，但以3-(二乙基氨基)丙胺(130mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(29mg，26％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：4.97min：
MS(+ve ESI)：573(M+H)+.
实施例448-表12中化合物448的制备
类似实施例442所述反应，但以3-乙氧基丙胺(104mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(68mg，62％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.41min：
MS(+ve ESI)：546(M+H)+.
实施例449-表12中化合物449的制备
类似实施例442所述反应，但以3-氨基-1-丙基-胺(75mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(35mg，34％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.20min：
MS(+ve ESI)：518(M+H)+.
实施例450-表12中化合物450的制备
类似实施例442所述反应，但以5-氨基-1-戊基-胺(103mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(67mg，62％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.26min：
MS(+ve ESI)：546(M+H)+.
实施例451-表12中化合物451的制备
类似实施例442所述反应，但以4-氨基-1-丁醇(89mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(47mg，44％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.16min：
MS(+ve ESI)：532(M+H)+.
实施例452-表12中化合物452的制备
类似实施例442所述反应，但以3-氨基-5-甲基吡唑(98mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(35mg，32％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.44min：
MS(+ve ESI)：540(M+H)+.
实施例453-表12中化合物453的制备
类似实施例442所述反应，但以1-(氨基甲基)-1-环己醇盐酸盐(167mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(36mg，32％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.50min：
MS(+ve ESI)：572(M+H)+.
实施例454-表12中化合物454的制备
类似实施例442所述反应，但以噻吩-2-乙基-胺(128mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(24mg，21％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.68min：
1H-NMR(DMSO d6)：：
MS(+ve ESI)：570(M+H)+.
实施例455-表12中化合物455的制备
类似实施例442所述反应，但以2-氨基-1-己醇(118mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(66mg，59％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.55min：
MS(+ve ESI)：560(M+H)+.
实施例456-表12中化合物456的制备
类似实施例442所述反应，但以2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(128mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(46mg，41％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.05min：
MS(+ve ESI)：571(M+H)+.
实施例457-表12中化合物457的制备
类似实施例442所述反应，但以5-甲基-2-呋喃-甲胺(112mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(27mg，24％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.56min：
MS(+ve ESI)：554(M+H)+.
实施例458-表12中化合物458的制备
类似实施例442所述反应，但以3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(104mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(106mg，95％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.34min：
MS(+ve ESI)：546(M+H)+.
实施例459-表12中化合物459的制备
类似实施例443所述反应，但以3-氨甲基-噻吩盐酸盐(150mg，1.00mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(55mg，50％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.54min：
MS(+ve ESI)：556(M+H)+.
实施例460-表12中化合物460的制备
以3-氨基丙烷-1，2-二醇(91mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(11mg，10％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.16min：
MS(+ve ESI)：534(M+H)+.
实施例461-表12中化合物461的制备
以环丁胺(72mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(58mg，56％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.34min：
MS(+ve ESI)：514(M+H)+.
实施例462-表12中化合物462的制备
以环戊胺(86mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(74mg，71％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.34min：
MS(+ve ESI)：528(M+H)+.
实施例463-表12中化合物463的制备
以1-(3-氨基丙基)-咪唑(125mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(92mg，81％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：4.92min：
MS(+ve ESI)：568(M+H)+.
实施例464-表12中化合物464的制备
以环己胺(100mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(58mg，53％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.51min：
MS(+ve ESI)：542(M+H)+.
实施例465-表12中化合物465的制备
以4-氨基环己醇(116mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(56mg，51％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.17min：
MS(+ve ESI)：558(M+H)+.
实施例466-表12中化合物466的制备
以环己基甲胺(114mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(68mg，62％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.77min：
MS(+ve ESI)：556(M+H)+.
实施例467-表12中化合物467的制备
以2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(106mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(66mg，60％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.25min：
MS(+ve ESI)：548(M+H)+.
实施例468-表12中化合物468的制备
以2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇(122mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(18mg，16％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.21min：
MS(+ve ESI)：564(M+H)+.
实施例469-表12中化合物469的制备
以2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(120mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(56mg，49％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.26min：
MS(+ve ESI)：562(M+H)+.
实施例470-表12中化合物470的制备
以2-(氨基乙基)-1-乙基吡咯烷(128mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(74mg，65％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.01min：
MS(+ve ESI)：571(M+H)+.
实施例471-表12中化合物471的制备
以四氢糠胺(102mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(73mg，67％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.41min：
MS(+ve ESI)：544(M+H)+.
实施例472-表12中化合物472的制备
以六氢异烟酰胺(128mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(86mg，75％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.18min：
MS(+ve ESI)：571(M+H)+.
实施例473-表12中化合物473的制备
以4-(2-氨基乙基)吗啉(130mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(112mg，98％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.04min：
MS(+ve ESI)：573(M+H)+.
实施例474-表12中化合物474的制备
以2-氨基-2-甲基-1-丙醇(89mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(75mg，71％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.22min：
MS(+ve ESI)：532(M+H)+.
实施例475-表12中化合物475的制备
以3-氨基-3-甲基-1-丁醇(103mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(48mg，44％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.28min：
MS(+ve ESI)：546(M+H)+.
实施例476-表12中化合物476的制备
以异丙胺(59mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(73mg，73％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.17min：
MS(+ve ESI)：502(M+H)+.
实施例477-表12中化合物477的制备
以2-氨基-1-丙醇(75mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(59mg，57％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.18min：
MS(+ve ESI)：518(M+H)+.
实施例478-表12中化合物478的制备
以环丙胺(57mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(59mg，59％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.24min：
MS(+ve ESI)：50O(M+H)+.
实施例479-表12中化合物479的制备
以噻吩-2-甲胺(113mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(14mg，13％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.50min：
MS(+ve ESI)：556(M+H)+.
实施例48O-表12中化合物480的制备
以N-乙酰基乙二胺(102mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(73mg，67％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.21min：
MS(+ve ESI)：545(M+H)+.
实施例481-表12中化合物481的制备
以2-(甲硫基)乙胺(92mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(51mg，48％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.34min：
MS(+ve ESI)：534(M+H)+.
实施例482-表12中化合物482的制备
以N-(2-氨基乙基)-哌啶(128mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(99mg，87％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：4.92min：
MS(+ve ESI)：571(M+H)+.
实施例483-表12中化合物483的制备
以L-脯氨酰胺(114mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(112mg，99％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.38min：
MS(+ve ESI)：557(M+H)+.
实施例484-表12中化合物484的制备
以S-亮氨醇(117mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(76mg，68％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.44min：
MS(+ve ESI)：560(M+H)+.
实施例485-表12中化合物485的制备
以D-2-氨基-1-丁醇(75mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(78mg，73％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.27min：
MS(+ve ESI)：532(M+H)+.
实施例486-表12中化合物486的制备
以L-脯氨酰胺(114mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(109mg，96％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.28min：
MS(+ve ESI)：557(M+H)+.
实施例487-表12中化合物487的制备
以S-亮氨醇(117mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(71mg，64％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.26min：
MS(+ve ESI)：560(M+H)+.
实施例488-表12中化合物488的制备
以D-2-氨基-1-丁醇(75mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(59mg，57％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.24min：
MS(+ve ESI)：518(M+H)+.
实施例489-表12中化合物489的制备
以N，N-二甲基-乙二胺(88mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(38mg，36％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：4.92min：
MS(+ve ESI)：531(M+H)+.
实施例490-表12中化合物490的制备
以2-(2-氨基乙氧基)-乙醇(105mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(73mg，67％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.19min：
MS(+ve ESI)：548(M+H)+.
实施例491-表12中化合物491的制备
以乙醇胺(61mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(63mg，63％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.17min：
MS(+ve ESI)：504(M+H)+.
实施例492-表12中化合物492的制备
以2-(乙硫基)乙胺(105mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(28mg，25％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.53min：
MS(+ve ESI)：548(M+H)+.
实施例493-表12中化合物493的制备
以3-(二乙基氨基)-丙胺(130mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(40mg，35％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.02min：
MS(+ve ESI)：573(M+H)+.
实施例494-表12中化合物494的制备
以3-乙氧基丙胺(103mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(84mg，77％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.43min：
MS(+ve ESI)：546(M+H)+.
实施例495-表12中化合物495的制备
以3-氨基-1-丙醇(75mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(61mg，59％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.16min：
MS(+ve ESI)：518(M+H)+.
实施例496-表12中化合物496的制备
以5-氨基-1-戊醇(103mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(65mg，60％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.21min：
MS(+ve ESI)：546(M+H)+.
实施例497-表12中化合物497的制备
以4-氨基-1-丁醇(89mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(45mg，42％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.24min：
MS(+ve ESI)：532(M+H)+.
实施例498-表12中化合物498的制备
以3-氨基-5-甲基-吡唑(98mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(38mg，35％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.48min：
MS(+ve ESI)：540(M+H)+.
实施例499-表12中化合物499的制备
以1-(氨甲基)-1-环己醇(129mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(108mg，95％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.52min：
MS(+ve ESI)：572(M+H)+.
实施例500-表12中化合物500的制备
以噻吩-2-乙基-胺(127mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(62mg，54％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.70min：
MS(+ve ESI)：570(M+H)+.
实施例501-表12中化合物501的制备
以2-氨基-1-己醇(117mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(88mg，79％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.56min：
MS(+ve ESI)：560(M+H)+.
实施例502-表12中化合物502的制备
以2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(128mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(108mg，95％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：4.98min：
MS(+ve ESI)：571(M+H)+.
实施例503-表12中化合物503的制备
以5-甲基-2-呋喃甲胺(111mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(55mg，50％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.51min：
MS(+ve ESI)：554(M+H)+.
实施例504-表12中化合物504的制备
以3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(103mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(56mg，50％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.48min：
MS(+ve ESI)：556(M+H)+.
实施例505-表12中化合物505的制备
以3-氨基甲基噻吩盐酸盐(150mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(105mg，97％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.34min：
MS(+ve ESI)：546(M+H)+.
实施例506-表12中化合物506的制备
以环丁胺(71mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(80mg，78％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.36min：
MS(+ve ESI)：514(M+H)+.
实施例507-表12中化合物507的制备
以环戊胺(85mg，1.00mmol)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(83mg，78％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.37min：
MS(+ve ESI)：528(M+H)+.
实施例508-表12中化合物508的制备
以环己胺(99mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(77mg，71％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.50min：
MS(+ve ESI)：542(M+H)+.
实施例509-表12中化合物509的制备
以4-氨基环己醇(115mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(35mg，31％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.35min：
MS(+ve ESI)：558(M+H)+.
实施例510-表12中化合物510的制备
以环己烷甲胺(113mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(97mg，87％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.66min：
MS(+ve ESI)：556(M+H)+.
实施例511-表12中化合物511的制备
以2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(105mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(105mg，96％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.17min：
MS(+ve ESI)：548(M+H)+.
实施例512-表12中化合物512的制备
以2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇(119mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(112mg，99％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.24min：
MS(+ve ESI)：562(M+H)+.
实施例513-表12中化合物513的制备
以2-(氨基甲基)-1-乙基吡咯烷(128mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(108mg，95％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：4.95min：
MS(+ve ESI)：571(M+H)+.
实施例514-表12中化合物514的制备
以四氢糠胺(102mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(92mg，84％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.44min：
MS(+ve ESI)：544(M+H)+.
实施例515-表12中化合物515的制备
以六氢异烟酰胺(isonepecotamide)(128mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(94mg，82％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.24min：
MS(+ve ESI)：571(M+H)+.
实施例516-表12中化合物516的制备
以4-(2-氨基乙基)吗啉(128mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(77mg，67％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.02min：
MS(+ve ESI)：573(M+H)+.
实施例517-表12中化合物517的制备
以2-氨基-2-甲基-1-丙醇(89mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(71mg，67％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.21min：
MS(+ve ESI)：532(M+H)+.
实施例518-表12中化合物518的制备
以3-氨基-3-甲基-1-丁醇(103mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(68mg，62％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.26min：
MS(+ve ESI)：546(M+H)+.
实施例519-表12中化合物519的制备
以异丙胺(59mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(76mg，76％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.26min：
MS(+ve ESI)：502(M+H)+.
实施例520-表12中化合物520的制备
以2-氨基-1-丙醇(75mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(56mg，54％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.17min：
MS(+ve ESI)：518(M+H)+.
实施例521-表12中化合物521的制备
以环丙胺(57mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(58mg，58％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.26min：
MS(+ve ESI)：500(M+H)+.
实施例522-表12中化合物522的制备
以噻吩-2-甲胺(114mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(55mg，50％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.48min：
MS(+ve ESI)：556(M+H)+.
实施例523-表12中化合物523的制备
以N-乙酰基乙二胺(102mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(98mg，90％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.21min：
MS(+ve ESI)：545(M+H)+.
实施例524-表12中化合物524的制备
以2-(甲硫基)-乙胺(92mg，1.00mmol)为原料进行实施例443所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(76mg，71％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：5.32min：
MS(+ve ESI)：534(M+H)+.
实施例525-表12中化合物525的制备
以二乙醇胺(0.5ml)为原料进行实施例442所述的类似反应，从而制得灰白色固体标题化合物(16mg，16％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.45(s，1H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.85(s，1H)，7.66-7.82(m，4H)，7.46-7.63(m，3H)，7.18(s，1H)，4.85(s，1H)，4.39(s，2H)，4.17(m，1H)，3.99-4.07(m，2H)，3.96(s，3H)，3.39-3.50(m，4H)，2.51-2.71(m，6H)：
MS(+ve ESI)：548(M+H)+.
实施例526-表13中化合物526的制备
室温下，用2分钟以上时间向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-羟基乙氧基)喹唑啉(500mg，1.16mmol)和四唑(244mg，0.348mol)在四氢呋喃(16ml)中的悬浮液内逐滴加入二叔丁基-N，N-二乙基磷酰胺(0.42ml，1.51mmol)。室温搅拌反应物1小时，之后再加入二叔丁基-N，N-二乙基磷酰胺(0.42ml，1.51mmol)，并且进一步搅拌5小时。加入间氯苯甲酸(0.572g，70％活性，2.32mmol)，室温搅拌反应30分钟，然后倒入水中。水相用二氯甲烷(3×25ml)萃取，继之真空蒸发溶剂，并用乙醚研制残留的黄色固体，从而得到浅黄色固体标题化合物(163mg，23％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.45(s，1H)，8.42(s，1H)，7.96(d，2H)，7.85(s，1H)，7.70-7.81(m，4H)，7048-7.62(m，3H)，7.19(s，1H)，4.30-4.38(m，2H)，4.18-4.28(m，2H)，3.95(s，3H)，1.42(s，18H)：
MS(+ve ESI)：623(M+H)+.
实施例527-表13中化合物527的制备
类似实施例526所述反应，但以二苄基-N，N-二乙基磷酰胺(0.27ml，0.91mmol)为原料，从而制得浅黄色固体标题化合物(69mg，14％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.23(s，1H)，9.46(s，1H)，8.43(s，1H)，7.96(d，2H)，7.84(s，1H)，7.70-7.82(m，4H)，7.47-7.63(m，3H)，7.25-7.42(m，10H)，7.20(s，1H)，5.08(s，2H)，5.05(s，2H)，4.30-4.43(m，4H)，3.88(s，3H)：
MS(+ve ESI)：691(M+H)+.
实施例528-表13中化合物528的制备
向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2-((二-苄氧基)膦酰基)乙氧基)喹唑啉(170mg，0.246mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三甲基溴硅烷(0.325ml，2.46mmol)，室温搅拌反应物16小时。真空除去溶剂，加入甲醇(10ml)，进而再真空蒸除。残留物用乙醚研制，经长时间真空干燥后得到浅黄色固体标题化合物(125mg，100％)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.04(s，1H)，10.37(s，1H)，8.81(s，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，2H)，7.90(d，2H)，7.48-7.67(m，5H)，7.24(s，1H)，4.34-4.43(m，2H)，4.19-4.29(m，2H)，4.00(s，3H)：
MS(-ve ESI)：509(M．H)-.
实施例529-表14中化合物529的制备
在无溶剂存在情形下，140℃加热4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(3-甲氧基羰基丙-1-烯基)喹唑啉(1g，3.45mmol)与4-氨基-N-苯甲酰苯胺(3.66g，17.2mmol)2小时。残留物用硅胶快速色谱纯化，以5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，从而得到白色固体标题化合物(850mg，54％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.33(s，1H)，9.81(s，1H)，8.59(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07(m，4H)，7.91(d，2H，J＝7Hz)，7.86(d，2H,J＝8Hz)，7.60-7.70(m，3H)，6.99(d，2H，J＝17Hz)，4.15(s，3H)，3.82(s，3H)：
MS(+ve ESI)：456(M+H)+.
原料4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-羧基丙-1-烯基))喹唑啉的制备如下：
a)100℃、氩气氛下，在二甲基甲酰胺(36ml)中加热4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(三氟甲磺酰氧基)喹唑啉(3.04g，8.21mmol)、丙烯酸甲酯(1.48ml，16.4mmol)、1，3-双(二苯膦)丙烷(95mg，0.23mmol)、三乙胺(1.26ml，9.03mmol)和乙酸钯(46mg，0.2mmol)共计1.5小时。冷却混合物，真空蒸发溶剂，加入盐酸(2.0N)。水相用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤和硫酸镁干燥，然后真空蒸发溶剂。以4％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，得到白色固体4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(3-甲氧基羰基丙-1-烯基))喹唑啉(1.82g，76％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.95(s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(d，1H)，7.33(s，1H)，6.99(d，1H)，4.06(s，3H)，3.78(s，3H)，2.72(s，3H)：
实施例530-表14中化合物530的制备
80℃下，用45分钟以上时间向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-甲氧基羰基丙-1-烯基)喹唑啉(150mg，0.33mmol)的乙醇溶液中加入氢氧化钠(26mg，0.66mmol)的水(0.5ml)溶液。真空蒸发溶剂，加入水，并将混合物用盐酸(2.0N)酸化至pH2。抽滤收集固体物，得白色固体标题化合物(135mg，93％)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.50(s，1H)，8.86(s，1H)，8.39(s，1H)，8.20(s，1H)，8.06(d，2H,J＝8Hz)，7.98(m，4H)，7.80(d，2H,J＝8Hz)，7.60-7.70(m，3H)，6.82(d，2H,J＝17Hz)，4.19(s，3H)：
MS(+ve ESI)：442(M+H)+.
实施例531-表14中化合物531的制备
在无溶剂存在情形下，140℃加热4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(3-羟基丙-1-烯基)喹唑啉(100mg，0.38mmol)与4-氨基-N-苯甲酰苯胺(405mg，1.91mmol)共计1.5小时。残留物用硅胶快速色谱纯化，以5-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，从而得到白色固体标题化合物(66mg，40％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.64(s，1H)，8.47(s，1H)，7.99(4，2H)，7.90(s，1H)，7.82(m，5H)，7.58(m，3H)，6.97(d，1H)，6.68(m，1H)，5.01(t，1H)，4.20(m，2H)，4.03(s，3H)：
MS(+ve ESI)：427(M+H)+.
原料4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(3-羟基丙-1-烯基)喹唑啉制备如下：
a)回流状态下，使6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(50g，0.177mol)在吡啶(21)中与五硫化二磷(95g，0.213mol)反应8小时。冷却混合物，倒入水(6000ml)中，过滤固体物并用水洗涤。将此固体溶于氢氧化钠水溶液(6N)，滤除不溶物，溶液用盐酸(6N)酸化至pH2。过滤沉淀物，用水和甲醇洗涤，在五氧化二磷存在下真空干燥，从而得到6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-硫酮(42.8g，81％收率)．
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.50(d，2H)，7.43(t，2H)，7.38(d，1H)，7.30(s，1H)，5.32(s，2H)，3.93(s，3H)：
MS(+ve EI)：298(M+H)+.
b)向6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-硫酮(30g，0.1mol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入氢氧化钠(1.0N，200ml)，然后在室温下用30分钟以上时间缓慢加入甲基碘(7.5ml，0.12mol)。然后用盐酸(2.0N)调节溶液的pH值到7，加水稀释反应物，通过抽滤回收固体物。真空干燥得到4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(29.5g，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.17(s，1H)，7.53(d，2H)，7.51(s，1H)，7.45(t，2H)，7.41(d，1H)，7.37(s，1H)，5.39(s，2H)，4.02(s，3H)，2.80(s，3H)：
MS(+ve ESI)：283(M+H)+.
c)加热回流4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(29.5g，0.095mol)的三氟乙酸(250ml)溶液3小时。冷却混合物，加水，之后用氢氧化钠(2.0N)调节pH至5。过滤固体物，用水和乙醚洗涤，并且真空干燥。将所得固体物再溶于甲醇(2000ml)与水(500ml)中，用氢氧化钠(2.0N)调节pH至7，通过抽滤收集沉淀的固体物。真空干燥得到4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-羟基-喹唑啉(19.18g，91％收率)：
1H-NMR(DM8O d6，TFA)：9.26(s，1H)，7.39(s，1H)，7.36(s，1H)，4.04(s，3H)，2.87(s，3H)：
MS(+ve ESI)：223(M+H)+.
d)0℃下，向三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(1.9ml，11.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中缓慢加入4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(2.28g，10.3mmol)和吡啶(0.91ml)的二氯甲烷(20ml)溶液。混合物0℃搅拌40分钟，然后加入盐酸(0.5N，50ml)，并将混合物用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并且真空蒸发。以1∶1异己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(三氟甲磺酰氧基)喹唑啉(3.04g，80％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.02(s，1H)，8.15(s，1H)，7.58(s，1H)，4.11(s，3H)，2.74(s，3H).
e)65℃加热4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(三氟甲磺酰氧基)喹唑啉(1.1g，3.1mmol)、E-3-(三丁基甲锡烷基)-2-丙烯-1-醇(1.12g，3.23mmol)、双-二氯化(三苯膦)合钯(44mg，0.06mol)以及氯化锂(395mg，9.32mmol)在二甲基甲酰胺(14ml)中的悬浮液共计3小时。冷却混合物到室温，通过抽滤回收固体物，用乙醚洗涤。真空干燥得到4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(3-羟基丙-1-烯基)喹唑啉(355mg，44％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.89(s，1H)，8.01(s，1H)，7.25(s，1H)，6.98(d，1H)，6.75(m，1H)，5.04(t，1H)，4.21(m，2H)，4.01(s，3H)，2.71(s，3H)．
实施例532-表14中化合物532的制备
向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-羧基丙-1-烯基))喹唑啉(120mg，0.27mmol)、1-(2-氨基乙基)哌啶(0.039ml，0.27mmol)以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(73mg，0.38mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的悬浮液内加入二异丙基乙胺(0.07ml，0.38mmol)，室温搅拌反应物16小时。真空蒸发溶剂，经反相hplc纯化后得到标题化合物(60mg，40％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.91(s，1H)，8.25(s，1H)，8.00(m，5H)，7.80(d，1H)，7.68(m，2H)，7.58(m，3H)，6.34(d，1H)，4.10(s，3H)，3.57(m，4H)，3.21(m，2H)，2.97(m，2H)，1.82(m，1H)，1.70(m，4H)，1.40(m，1H)：
MS(+ve ESI)：551(M+H)+.
实施例533-表14中化合物533的制备
向4-((4-(4-(N-苯甲酰基)氨基)-苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-羟基丙-1-烯基)喹唑啉(120mg，0.28mmol)在乙醇(10ml)、二甲基甲酰胺(1ml)和四氢呋喃(5ml)中的溶液内加入10％钯一碳(30mg)，在氢气氛(50psi)中搅拌反应20小时，然后滤除催化剂，并且真空蒸发溶剂。以15％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到白色固体标题化合物(90mg，75％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.58(s，1H)，8.45(s，1H)，7.98(d，2H)，7.84(s，1H)，7.81(d，2H)，7.78(d，2H)，7.57(m，4H)，4.53(t，1H)，3.99(s，3H)，3.46(q，2H)，2.77(t，2H)，1.77(q，2H)：
MS(+ve ESI)：229(M+H)+.
实施例534-表14中化合物534的制备
以1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪(76mg，0.28mmol)为原料进行合成实施例532所述的类似反应，经反相制备hplc纯化之后，得到白色固体标题化合物(41mg，25％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.93(s，1H)，8.35(s，1H)，8.23(s，1H)，8.00(m，4H)，7.90(d，1H)，7.70(m，2H)，7.60(m，4H)，4.12(s，3H)，4.05(m，4H)，3.55(m，4H)，3.36(m，4H)，2.88(s，6H)：
MS(+ve ESI)：580(M+H)+.
实施例535-表14中化合物535的制备
在无溶剂存在的情形下，140℃加热4-(甲硫基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)喹唑啉(240mg，0.93mmol)与4-氨基-N-苯甲酰苯胺(1.38g，6.51mmol)共计1.54小时。然后以5-15％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到白色固体标题化合物(344mg，88％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.88(s，1H)，8.58(s，1H)，8.54(d，1H)，7.97(d，2H)，7.80(s，4H)，7.72(s，1H)，7.57(m，4H)，5.59(s，1H)，1.52(s，6H)：
MS(+ve ESI)：423(M+H)+.
原料4-(甲硫基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)喹唑啉制备如下：
a)0℃下向7-苄氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-硫酮(1.0g，5.21mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.96ml，5.73mmol)和吡啶(0.46ml，5.73mmol)，历时1.5小时。然后向混合物加入盐酸(0.5N)，接着用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空除去溶剂。以异己烷/乙酸乙酯(1∶4)为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到4-(甲硫基)-7-(三氟甲磺酰氧基)喹唑啉(800mg，50％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.11(s，1H)，8.36(d，1H)，8.15(s，1H)，7.85(d，1H)，1.73(s，3H)：
b)在双-二氯化(三苯膦)合钯(64mg，0.091mmol)、碘化铜(I)(20mg)和三乙胺(1.1ml，0.8mmol)存在下，使4-(甲硫基)-7-(三氟甲磺酰氧基)喹唑啉(592mg，1.82mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中与2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.53ml，0.54mmol)90℃反应2.5小时。真空除去溶剂，加入盐酸水溶液(2N)，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥和真空蒸发溶剂。然后以异己烷/乙酸乙酯(55∶45)为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到4-(甲硫基)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)喹唑啉(243mg，51％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.01(s，1H)，8.08(d，1H)，7.90(s，1H)，7.65(d，1H)，5.60(s，1H)，2.70(s，3H)，1.51(s，6H)．
实施例536-4表14中化合物536的制备
在无溶剂存在的情形下，140℃加热4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(3-羟基丙-1-炔基)喹唑啉(120mg，0.461mmol)与4-氨基-N-苯甲酰苯胺(490mg，2.31mmol)共计1.5小时。然后以7.5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂通过硅胶快速色谱纯化残留物，从而得到白色固体标题化合物(42mg，21％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.72(s，1H)，8.47(s，1H)，7.97(d，2H)，7.94(s，1H)，7.82(d，2H)，7.75(m，3H)，7.58(d，1H)，7.54(t，2H)，5.43(t，1H)，4.38(d，2H)，4.01(s，3H)：MS(+ve ESI)：425(M+H)+.
原料4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(3-羟基丙-1-炔基)喹唑啉制备如下：
在双-二氯(三苯膦)合钯(100mg，0.14mmol)、碘化铜(I)(40mg)和三乙胺(1.7ml，0.0124mmol)存在下，使4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(三氟甲磺酰氧基)喹唑啉(1.0g，2.82mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中与炔丙醇(0.51ml，8.75mmol)于90℃、氩气氛围中反应2.5小时。真空蒸发溶剂，加入水和盐酸(2.0N)，并用乙酸乙酯萃取混合物。以7.5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，得到4-(甲硫基)-6-甲氧基-7-(3-羟基丙-1-炔基)喹唑啉(122mg，17％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.91(s，1H)，7.94(S，1H)，7.27(s，1H)，5.46(t，1H)，4.38(d，2H)，3.99(s，3H)，2.70(s，3H)：
实施例537-表14中化合物537的制备
回流、搅拌下，用1小时以上时间向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-7-硝基喹唑啉(500mg，1.3mmol)在乙醇(66ml)、水(33ml)和乙酸(1ml)中的溶液内分批加入铁粉(325目，730mg，13mmol)。冷却混合物到50℃，加入氨水溶液(28％，5ml)。抽滤收集沉淀物，用温热乙醇洗涤，进而真空蒸发溶剂。以5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，得到4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-7-氨基喹唑啉(461mg，100％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.60(s，1H)，8.41(d，1H)，8.00(d，2H)，7.86(d，2H)，7.66(d，2H)，7.61(d，1H)，7.56(t，2H)，7.03(dd，1H)，6.90(s，2H)，6.76(d，1H)：
MS(+ve ESI)：356(M+H)+.
原料4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-7-硝基喹唑啉制备如下：
在回流状态下，使4-氯-7-硝基喹唑啉(500mg，2.38mmol)的异丙醇(15ml)溶液与4-氨基-N-苯甲酰苯胺(607mg，2.86mmol)反应2小时。收集冷却后析出的固体物，得到4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-7-硝基喹唑啉(920mg，100％收率)：
1H-NMK(DMSO d6)：9.08(d，1H)，8.95(s，1H)，8.68(d，1H)，8.53(dd，1H)，8.03(d，2H)，7.92(d，2H)，7.80(d，2H)，7.63(d，1H)，7.57(t，2H)．
实施例538-表14中化合物538的制备
向4-((4-(N-苯甲酰基)氨基)苯氨基)-7-氨基喹唑啉(150mg，0.422mmol)和三乙胺(0.5ml)在吡啶(3ml)中的溶液内加入异烟酰氯盐酸盐(95mg，0.507mmol)，室温搅拌反应物3小时。蒸发溶剂，向残留物中加入水，然后滤出沉淀物，水洗、真空干燥。在甲醇中用甲醇研制所产生的固体物，从而得到浅黄色固体标题化合物(66mg，33％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：9.02(d，2H)，8.94(d，1H)，8.78(d，1H)，8.61(s，1H)，8.22(d，2H)，8.11(d，1H)，7.99(d，2H)，7.93(dd，2H)，7.72(m，2H)，7.61(d，1H)，7.56(t，2H)：
MS(+ve ESI)：461(M+H)+.
实施例539-表14中化合物539的制备
以3-(1-哌啶)丙酰氯(0.84mmol)为原料进行实施例538所述的类似反应，经反相制备hplc纯化后得到标题化合物(18mg，9％收率)：
1H-NMR(DMSO d6，TFA)：8.89(s，1H)，8.78(d，1H)，8.43(d，1H)，7.99(d，2H)，7.92(dd，2H)，7.71(d，1H)，7.69(m，2H)，7.61(d，1H)，7.55(t，2H)，3.42(m，4H)，3.05(t，2H)，2.96(t，2H)，1.80(m，5H)，1.43(m，1H)：
MS(+ve ESI)：495(M+H)+.
实施例540-表14中化合物540的制备
150℃加热4-(甲硫基)-7-(N-2-乙酰氧基乙酰基)喹唑啉(78mg，0.268mmol)与4-氨基-N-苯甲酰基苯胺1.5小时(未加溶剂)。通过硅胶快速色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脱，从而得到白色固体标题化合物(40mg，32％收率)：
1H-NMR(DMSOd6)：9.71(bs，1H)，8.52(s，1H)，8.49(d，1H)，8.07(d，1H)，7.97(d，2H)，7.79(d，4H)，7.72(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.54(t，2H)，4.73(s，2H)，2.15(s，3H)：MS(+ve ESI)：456(M+H)+.
原料4-(甲硫基)-7-(N-2-乙酰氧基乙酰基)喹唑啉制备如下：
a)回流、搅拌下，用1.5小时以上时间向4-(甲硫基)-7-硝基奎唑啉(1.44g，6.52mmol)在乙醇(130ml)、水(65ml)和乙酸(1.15ml)中的溶液内分批加入铁粉(325目，1.35g，52mmol)。冷却混合物到50℃，加入氨水溶液(28％，5ml)。抽滤收集沉淀物，用温热乙醇洗涤，进而真空蒸发溶剂。以5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，得到4-(甲硫基)-7-氨基喹唑啉(1.17g，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.65(s，1H)，7.74(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.35(s，2H)，2.60(s，3H)：
b)0℃下，向4-(甲硫基)-7-氨基喹唑啉(150mg，0.785mmol)和三乙胺(150mg，1.49mmol)的吡啶(4ml)溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(0.093ml，0.864mmol)，搅拌反应物1小时。真空蒸发溶剂，向残留物中加入水，混合物用二氯甲烷萃取，然后真空蒸发。以5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到白色固体4-(甲硫基)-7-(N-2-乙酰氧基乙酰基)喹唑啉(78mg，34％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.92(s，1H)，8.29(d，1H)，8.08(d，1H)，7.76(dd，1H)，4.74(s，2H)，2.67(s，3H)，2.14(s，3H).
实施例541-表15中化合物541的制备
类似实施例99所述反应，但以N-(4-羟基苯基)苯磺酰胺(299mg，1-20mmol)为原料，从而制得米色固体标题化合物(198mg，45％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.32(s，1H)，8.50(s，1H)，7.80(d，2H,J＝8Hz)，7.55-7.70(m，3H)，7.51(s，1H)，7.35(s，1H)，7.20(s，4H)，4.00(s，6H)：
MS(-ve ESI)：436(M-H)-，
MS(+ve ESI)：438(M+H)+.
原料N-(4-羟基苯基)苯磺酰胺制备如下：
室温下，向4-氨基苯酚(1.09g，10.0mmol)的吡啶(20ml)溶液中逐滴加入苯磺酰氯(2.54ml，20.0mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，进一步搅拌反应物18小时。将反应物倒入2.0N盐酸(125ml)中，水相用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)洗涤，硫酸镁干燥并且真空蒸发。真空干燥后得到米色固体N-(4-羟基苯基)苯磺酰胺(694mg，28％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.70(s，1H)，9.25(s，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.45-7.55(m，3H)，6.80-6.85(m，2H)，6.50-6.60(m，2H)：
MS(-ve ESI)：248(M-H)-，
MS(+ve ESI)：250(M+H)+.
实施例542-表15中化合物542的制备
类似实施例1所述反应，但以N-(3-甲氧基-4-氨基苯基)甲磺酰胺(128mg，0.59mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(154mg，0.59mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(122mg，51％％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.02(s，1H)，9.93(s，1H)，8.69(s，1H)，8.15(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8Hz)，7.31(s，1H)，7.00(d，1H，J＝2Hz)，6.89(dd，2H,J＝2，8Hz)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，3.74(s，3H)：
MS(-ve ESI)：403(M-H)-，
MS(+ve ESI)：405(M+H)+.
实施例543-表16中化合物543的制备
向4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(140mg，0.535mmol)中加入4-氨基苯甲酸正丁酯(103mg，0.535mmol)的异丙醇(7ml)溶液，73℃加热反应24小时，之后冷却到5℃。抽滤收集析出的固体物，用乙醚(2×5ml)洗涤。干燥此物质，得到灰白色固体标题化合物(149mg，73％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.40(s，1H)，8.87(s，1H)，8.32(s，1H)，8.04(d，2H,J＝8Hz)，7.93(d，2H，J＝8Hz)，7.36(s，1H)，4.28(t，2H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)，1.70(qu，2H,J＝7Hz)，1.43(m，2H)，0.94(t，3H,J＝7Hz)：
MS(-ve ESI)：380(M-H)-，
MS(+ve ESI)：382(M+H)+.
实施例544-表16中化合物544的制备
类似实施例543所述反应，但以4-氨基二苯酮(90mg，0.46mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(116mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.40(s，1H)，8.89(s，1H)，8.33(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8Hz)，7.85(d，2H,J＝8Hz)，7.75(d，2H,J＝8Hz)，7.67(m，1H)，7.58(m，2H)，7.35(s，1H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)：
MS(-ve ESI)：384(M-H)-，
MS(+ve ESI)：386(M+H)+.
实施例545-表16中化合物545的制备
类似实施例543所述反应，但以对氨基苯磺酰胺(104mg，0.60mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(122mg，56％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.48(s，1H)，8.86(s，1H)，8.33(s，1H)，7.91(s，4H)，7.38(s，2H)，7.35(s，1H)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)：
MS(+ve ESI)：361(M+H)+.
实施例546-表16中化合物546的制备
类似实施例543所述反应，但以4-硝基苯基-磺酰基苯胺(164mg，0.59mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(146mg，53％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.36(s，1H)，8.85(s，1H)，8.40(d，2H,J＝8Hz)，8.23-8.28(m，3H)，8.05-8.10(m，4H)，7.33(s，1H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)：
MS(+ve ESI)：467(M+H)+.
实施例547-表16中化合物547的制备
类似实施例543所述反应，但以N-(2-氰基苯基)-4-氨基-2-氯苯甲酰胺(143mg，0.52mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(168mg，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.32(s，1H)，8.90(s，1H)，8.28(s，1H)，8.07(s，1H)，7.88(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.43(t，1H，J＝7Hz)，7.35(s，1H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)：
MS(+ve ESI)：460(M+H)+.
原料N-(2-氰基苯基)-4-氨基-2-氯苯甲酰胺制备如下：
a)加热回流2-氯-4-硝基苯甲酸(6.00g，29.8mmol)的亚硫酰氯(20ml)溶液2.5小时。冷却反应物，真空蒸除过量的亚硫酰氯，残留物与甲苯(2×25ml)一起共沸。将残留物溶于甲苯(35ml)，加入2-氨基苄腈(1.75g，14.8mmol)，加热回流反应2小时。冷却反应物，真空除去溶剂，将残留物吸附于硅胶上。以二氯甲烷为洗脱剂进行硅胶快速色谱纯化，从而得到浅黄色固体N-(2-氰基苯基)-2-氯-4-硝基苯甲酰胺(1.30g，27％收率)：
MS(+ve CI)：322(M+H)+.
b)0℃及搅拌下，向氯化锡(II)二水合物(4.42g，23mmol)的盐酸(52ml)悬浮液中加入N-(2-氰基苯基)-2-氯-4-硝基苯甲酰胺(1.30g，4.04mmol)。用2小时温热反应物到室温，加入氢氧化钠水溶液调节反应物的pH至10。水层用二氯甲烷(3×50ml)萃取，接着真空蒸发溶剂，得白色固体N-(2-氰基苯基)-4-氨基-2-氯苯甲酰胺(0.19g，16％收率)：
MS(+ve CI)：292(M+H)+.
实施例548-表16中化合物548的制备
类似实施例543所述反应，但以4-氨基-2，4’-二氟二苯酮(438mg，2.00mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(458mg，2.00mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(389mg，46％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.40(s，1H)，8.93(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(d，2H,J＝8Hz)，7.82-7.87(m，4H)，7.71(t，2H,J＝8Hz)，7.40(t，2H,J＝8Hz)，7.35(s，1H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)：
MS(-ve ESI)：420(M-H)-，
MS(+ve ESI)：422(M+H)+.
实施例549-表16中化合物549的制备
类似实施例543所述反应，但以4-氨基-N-(4，5-二甲基-2-_唑基)苯磺酰胺(150mg，0.56mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(90mg，38％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.35(s，1H)，8.84(s，1H)，8.28(s，1H)，7.87-7.94(m，4H)，7.33(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)，2.05(s，3H)，1.94(s，3H)：
MS(-ve ESI)：454(M-H)-，
MS(+ve ESI)：456(M+H)+.
实施例550-表16中化合物550的制备
110℃加热4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1.00mmol)、碳酸钾(152mg，1.10mmol)和4-羟基苯磺酰胺(87mg，0.50mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液共计2小时，然后冷却反应物到室温。将反应物倒入水中，通过抽滤收集沉淀出的固体物，并用乙醚(10ml)、乙酸乙酯(10ml)和异己烷(10ml)的混合液洗涤。干燥该物质得到白色固体标题化合物(48mg，26％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.55(s-1H)，7.90(d，2H，J＝8Hz)，7.50-7.60(m，3H)，7.35-7.45(m，3H)，4.00(s，6H)：
MS(-ve ESI)：360(M-H)-，
MS(+ve ESI)：362(M+H)+.
实施例551-表6中化合物551的制备
向4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(76mg，0.50mmol))的二甲基甲酰胺(3ml)搅拌悬浮液中顺序加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(112mg，0.50mmol)和碳酸钾(69mg，0.50mmol)。10O℃加热反应物4小时，然后在室温下进一步搅拌36小时。加入盐水(10ml)，静置反应物16小时，尔后抽滤收集固体物(不能产生固体沉淀物的类似反应可以用二氯甲烷(2×5ml)萃取，然后通过真空蒸发二氯甲烷得到固体产物)。真空干燥得到白色固体标题化合物(140mg，86％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.35(s，1H)，8.61(s，1H)，7.83(d，1H)，7.57(s，1H)，7.42(s，1H)，7.28(d，1H)，7.07(dd，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)，3.94(s，3H)：
MS(+ve ESI)：341(M+H)+.
实施例552-表16中化合物552的制备
类似实施例551所述反应，但以4-(甲磺酰基)-苯酚(86mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(143mg，82％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.60(s，1H)，8.07(d，2H)，7.65(d，2H)，7.60(s，1H)，7.42(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)，3.30(s，3H)：
MS(+ve ESI)：361(M+H)+.
实施例553-表16中化合物553的制备
类似实施例551所述反应，但以4-羟基二苯酮(99mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(156mg，81％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.62(s，1H)，7.90(d，2H)，7.80(d，2H)，7.71(t，1H)，7.58-7.66(m，3H)，7.55(d，2H)，7.44(s，1H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)：
MS(+ve ESI)：387(M+H)+.
实施例554-表16中化合物554的制备
类似实施例551所述反应，但以3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(83mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(159mg，90％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.02(s，1H)，8.53(s，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.58(d，1H)，7.57(s，1H)，7.41(s，1H)，4.06(q，2H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，1.00(t，3H)：
MS(+ve ESI)：355(M+H)+.
实施例555-表16中化合物555的制备
室温搅拌4-(4-羧基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.28mmol)、4-(二甲氨基)-吡啶(67mg，0.55mmol)、正庚胺(0.045ml，0.031mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(58mg，0.31mmol)在二甲基乙酰胺(3.0ml)中的混合物共计16小时。反应物通过加入2.0N盐酸(7.0ml，14.0mmol)酸化，进而抽滤收集析出的固体物。真空干燥后得到白色固体标题化合物(114mg，90％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.54(s，1H)，8.85(s，1H)，8.45-8.50(m，1H)，8.40(s，1H)，7.90(d，2H)，7.80(d，2H)，7.40(s，1H)，4.05(s，3H)，3.95(s，3H)，3.25(m，2H)，1.45-1.60(m，2H)，1.20-1.40(m，8H)，0.80-0.90(m，3H)：
MS(-ve ESI)：421(M-H)-，
MS(+ve ESI)：423(M+H)+.
原料4-(4-羧基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉制备如下：
a)加热回流4-氨基苯甲酸甲酯(151mg，1.00mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1.00mmol)在异丙醇(200ml)中的溶液共计3小时，然后放冷反应物到室温。通过抽滤收集析出的固体物，用乙醚(2×50ml)洗涤。干燥此物料得到白色固体4-(4-甲氧基羰基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(363mg，97％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.50(s，1H)，8.90(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05(d，2H)，7.95(d，2H)，7.4(s，1H)，4.05(s，3H)，4.00(s，3H)：
MS(-ve ESI)：338(M-H)-，
MS(+ve ESI)：340(M+H)+.
b)向4-(4-乙氧基羰基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(325mg，0.87mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2.0N，2.0ml，4.0mmol)，加热回流反应4小时。冷却反应物到室温，用2.0N盐酸酸化，并通过抽滤收集固体物。将固体物溶于丙酮(20ml)，加乙醚(20ml)引发沉淀，抽滤收集此固体物，真空干燥后得到白色固体4-(4-(2-羧基)乙烯基)苯氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(296mg，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6+NaOD)：7.70(s，1H)，7.60(d，3H)，7.00(d，2H)，6.72(s，1H)，3.85(s，6H)：
MS(-ve ESI)：324(M-H)-，
MS(+ve ESI)：326(M+H)+.
实施例556-表16中化合物556的制备
向3-甲氧基丙胺(29mg，0.33mmol)和4-(4-羧基)苯氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(108mg，0.30mmol)中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(63mg，0.33mmol)与4-(二甲氨基)吡啶(73mg，0.60mmol)在二甲基乙酰胺(3.0ml)中的溶液。室温搅拌反应物48小时，接着100℃再加热4小时，随后冷却到室温。加入盐水(10ml)，静置反应物16小时，然后抽滤收集固体物(未能产生固体沉淀物的类似反应可以用二氯甲烷(2×5ml)萃取，进而通过真空蒸发二氯甲烷层得到固体产物)。真空干燥得到白色固体标题化合物(66.3mg，56％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.61(s，1H)，8.65(s，1H)，8.45(t，1H)，7.98(d，2H)，7.88-7.95(m，3H)，7.25(s，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，3.45(t，2H)，3.30-3.35(m，2H)，3.25(s，3H)，1.75-1.85(m，2H)：
MS(+ve ESI)：397(M+H)+.
实施例557-表16中化合物557的制备
类似实施例556所述反应，但以4-氟苄胺(41mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(117.6mg，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.61(s，1H)，8.95(t，1H)，8.55(s，1H)，7.90-8.00(m，4H)，7.88(s，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.23(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，4.50(d，2H)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H)：
MS(+ve ESI)：433(M+H)+.
实施例558-表16中化合物558的制备
类似实施例556所述反应，但以环己烯基一乙胺(41mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(127.7mg，98％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.30(t，1H)，8.0(d，2H)，7.92(s，1H)，7.90(d，2H)，7.25(s，1H)，5.50(t，1H)，4.02(s，3H)，3.98(s，3H)，3.35-3.40(m，2H)，2.20-2.25(m，2H)，1.92-2.00(m，4H)，1.50-1.70(m，4H)：
MS(+ve ESI)：433(M+H)+.
实施例559-表16中化合物559的制备
类似实施例556所述反应，但以2-(氨基乙基)-噻吩(42mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(114.2mg，88％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.62(s，1H)，8.60(s，1H)，8.55(t，1H)，8.0(d，2H)，7.88-7.95(m，3H)，7.35(d，1H)，7.25(s，1H)，6.98-7.01(m，1H)，6.95-6.97(m，1H)，4.0(s，3H)，3.95(s，3H)，3.50-3.57(m，2H)，3.08-3.15(m，2H)：
MS(+ve ESI)：435(M+H)+.
实施例560-表16中化合物560的制备
类似实施例556所述反应，但以2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(33mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(115.7mg，95％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.65(s，1H)，8.95(s，1H)，8.50(s，1H)，7.98(d，2H)，7.93(d，2H)，7.88(s，1H)，7.20(s，1H)，4.10(m，2H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)：
MS(+ve ESI)：407(M+H)+.
实施例561-表16中化合物561的制备
类似实施例556所述反应，但以2-(甲硫基)-乙胺(30mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(101.2mg，85％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.57(s，1H)，8.50(m，1H)，7.95(d，2H)，7.88(m，3H)，7.23(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.50(m，2H)，2.70(m，2H)，2.15(s，3H)：
MS(+ve ESI)：399(M+H)+.
实施例562-表16中化合物562的制备
类似实施例556所述反应，但以1-氨基-2，3-二氢化茚(44mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(107mg，81％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.65(d，1H)，8.50(s，1H)，7.97(s，4H)，7.90(s，1H)，7.25(m，5H)，5.60(m，1H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)，3.00(m，1H)，2.90(m，1H)，2.55(m，1H)，2.00(m，1H)：
MS(+ve ESI)：441(M+H)+.
实施例563-表16中化合物563的制备
类似实施例556所述反应，但以环己胺(33mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(81.8mg，67％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.6(s，1H)，8.50(s，1H)，8.05(d，1H)，7.90(m，5H)，7.25(s，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.75(m，1H)，1.85(m，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，1H)，1.30(m，4H)，1.12(m，1H)：
MS(+ve ESI)：407(M+H)+.
实施例564-表16中化合物564的制备
类似实施例556所述反应，但以(氨基甲基)环己烷(37mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(96.7mg，77％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.60(s，1H)，8.52(s，1H)，8.30(m，1H)，7.90(m，5H)，7.25(s，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.13(m，1H)，1.72(m，4H)，1.60(m，2H)，1.20(m，3H)，0.95(m，2H)：
MS(+ve ESI)：421(M+H)+.
实施例565-表16中化合物565的制备
类似实施例556所述反应，但以5-氨基-2-氯吡啶(42mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(120.8mg，92％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.50(s，1H)，9.72(s，1H)，8.85(d，1H)，8.58(s，1H)，8.28(d，1H)，8.05(m，4H)，7.90(s，1H)，7.52(d，1H)，7.25(s，1H)，4.02(s，3H)，3.97(s，3H)：
MS(+ve ESI)：436(M+H)+.
实施例566-表16中化合物566的制备
类似实施例556所述反应，但以4-硝基苄胺盐酸盐(50mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(134.4mg，98％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.75(s，1H)，9.15(m，1H)，8.55(s，1H)，8.20(d，2H)，8.00(m，5H)，7.62(d，2H)，7.22(s，1H)，4.60(d，2H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)：
MS(+ve ESI)：460(M+H)+.
实施例567-表16中化合物567的制备
类似实施例556所述反应，但以2-氨基-1，3，4-噻二唑(33mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(112.9mg，92％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：12.95(s，1H)，9.80(s，1H)，9.08(s，1H)，5.58(s，1H)，8.20(d，2H)，8.05(d，2H)，7.90(s，1H)，7.25(s，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)：
MS(+ve ESI)：409(M+H)+.
实施例568-表16中化合物568的制备
类似实施例556所述反应，但以2-氨基吡啶(31mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(73.8mg，61％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.62(s，1H)，9.70(s，1H)，8.60(s，1H)，8.40(m，1H)，8.22(d，1H)，8.10(d，2H)，8.05(d，2H)，7.90(s，1H)，7.85(m，1H)，7.25(s，1H)，7.15(m，1H)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H)：
MS(+ve ESI)：402(M+)+.
实施例569-表16中化合物569的制备
类似实施例556所述反应，但以1-氨基异喹啉(48mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(84.1mg，62％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.86(s，1H)，9.75(s，1H)，8.57(s，1H)，8.42(m，1H)，8.16(d，2H，J＝8Hz)，8.07(d，2H,J＝8Hz)，8.04(t，2H,J＝7Hz)，7.93(s，1H)，7.68-7.88(m，3H)，7.25(s，1H)，4.02(s，3H)，3.96(s，3H)：
MS(+ve ESI)：452(M+H)+.
实施例570-表16中化合物570的制备
类似实施例556所述反应，但以5-氨基-2-硝基α，α，α-三氟甲苯(benzotrifluoride)(68mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(19.9mg，13％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.90(s，1H)，9.75(s，1H)，8.60(s，1H)，8.50(d，1H)，8.39(d，1H)，8.25(d，1H)，8.10(s，4H)，7.90(s，1H)，7.25(s，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)：MS(+ve ESI)：514(M+H)+.
实施例571-表16中化合物571的制备
类似实施例556所述反应，但以1，3-二甲基丁胺(33mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(66.9mg，55％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.65(s，1H)，8.52(s，1H)，8.02(d，1H)，7.90(m，5H)，7.21(s，1H)，4.15(m，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，1.65(m，1H)，1.55(m，1H)，1.25(m，1H)，1.12(d，3H)，0.90(d，6H)：
MS(+ve ESI)：409(M+H)+.
实施例572-表16中化合物572的制备
加热回流4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(6.90g，20.0mmol)与4-氨基苯甲酸(2.90g，21.2mmol)在异丙醇(100ml)中的溶液3小时，尔后冷却反应物到室温。抽滤收集析出的固体物，用乙醚(2×50ml)洗涤。干燥此物质得到白色固体标题化合物(9.08g，89％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.70(s，1H)，11.20(s，1H)，8.90(s，1H)，8.50(s，1H)，7.95(dd，4H)，7.55(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(s，3H)，4.00(d，2H)，3.85(t，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)：
MS(-ve ESI)：437(M-H)-，
MS(+ve ESI)：439(M+H)+.
实施例573-表16中化合物573的制备
类似实施例543所述反应，但以对氨基苯磺酰胺(86mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(168g，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(231mg，98％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.80(s，1H)，8.25(s，1H)，7.90(dd，4H)，7.40(s，3H)，4.30(t，2H)，3.05(s，3H)，4.00(m，2H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30(m，2H)：
MS(+ve ESI)：437(M+H)+.
实施例574-表16中化合物574的制备
类似实施例543所述反应，但以N-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氨基苯磺酰胺(60mg，0.24mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(123mg，85％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.81(s，1H)，8.27-8.32(m，3H)，7.94-8.05(m，4H)，7.37(s，1H)，4.30(t，2H)，4.02(s，3H)，3.91-4.02(m，2H)，3.70-3.85(m，2H)，3.79(s，3H)，3.00-3.58(m，6H)，2.22-2.37(m，2H)；
MS(+ve ESI)：582(M+H)+.
实施例575-表16中化合物575的制备
类似实施例543所述反应，但以N-(4，5-二甲基_嗪-2-基)-4-氨基苯磺酰胺(57mg，0.24mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(138mg，99％收率)：
1H-NMIR(DMSO d6)：11.81(s，1H)，8.81(s，1H)，8.31(s，1H)，7.92(s，4H)，7.37(s，1H)，4.30(t，2H)，4.02(s，3H)，3.73-4.02(m，4H)，3.02-3.57(m，6H)，2.23-2.38(m，2H)，2.05(s，3H)，1.95(s，3H)；
MS(+ve ESI)：569(M+H)+.
实施例576-表1中化合物576的制备
类似实施例543所述反应，但以N-(3，4-二甲基异_嗪-5-基)-4-氨基苯磺酰胺(57mg，0.24mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(45mg，36％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.84(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(d，2H)，7.84(d，2H)，7.38(s，1H)，4.31(t，2H)，4.03(s，3H)，3.69-4.03(m，4H)，3.00-3.58(m，6H)，2.22-2.38(m，2H)，2.09(s．3H)，1.69(s，3H)；
MS(+ve ESI)：569(M+H)+.
实施例577-表16中化合物577的制备
加热回流4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(150mg，0.5Ommol)与4-氨基苯甲酰胺(68mg，0.50mmol)的异丙醇(2O0ml)溶液3小时，之后冷却反应物到室温。抽滤收集析出的固体物，用乙醚(2×50ml)洗涤。干燥此物料得到灰白色固体标题化合物(196mg，90％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.2(s，1H)，8.8(s，1H)，8.25(s，1H)，7.95(d，3H)。7.80(d，2H)，7.52(d，2H)，7.35-7.45(m，5H)，5.34(s，2H)；4.02(s，3H)：
MS(+ve ESI)：401(M+H)+.
实施例578-表16中化合物578的制备
加热回流4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(见实施例577)(150mg，0.50mmol)与4-氨基二苯酮(99mg，0.50mmol)的异丙醇(200ml)溶液3小时，之后放冷反应物到室温。抽滤收集析出的固体物，用乙醚(2×50ml)洗涤。干燥此物料得到灰白色固体标题化合物(233mg，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：1H-NMR(DMSO d6)：11.22(s，1H)，8.86(s，1H)，8.28(s，1H)，7.98(d，2H)，7.87(d，2H)，7.74-7.77(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，7.50-7.60(m，4H)，7.40-7.45(m，4H)，5.35(s，2H)，4.03(s，3H)：
MS(+ve ESI)：462(M+H)+.
实施例579-表16中化合物579的制备
类似实施例543所述反应，但以4-氨基-2-氯-4’-氟二苯酮(777mg，3.11mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(932mg，2.83mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(1.10gmg，77％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.40(s，1H)，8.90(s，1H)，8.37(s，1H)，8.16(s，1H)，7.96(dd，2H,J＝2，8Hz)，7.81-7.86(m，4H)，7.63(d，1H，J＝8Hz)，7.38-7.43(m，3H)，5.07(q，2H,J＝7Hz)，4.07(s，3H)：
MS(-ve ESI)：504(M-H)-，
MS(+ve ESI)：506(M+H)+.
实施例580-表16中化合物580的制备
向4-(4-羧基苯基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(232mg，0.50mmol)的二甲基甲酰胺(4.5ml)悬浮液中加入六氟磷酸0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_(HATU)(192mg，0.50mmol)。5分钟后，加入环戊胺(42.8mg，0.50mmol)，50℃加热反应物16小时。冷却反应物，倒入水(10ml)中，加入乙醚(5ml)。抽滤收集析出的固体物，用水(10ml)和乙醚(10ml)洗涤。真空干燥固体物，从而得到白色固体标题化合物(63.4mg，28％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.57(s，1H)，8.49(s，1H)，8.13(d，1H)，7.82-7.95(m，5H)，7.20(s，1H)，4.13-4.28(m，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.53-3.61(m，4H)，2.46(t，2H)，2.31-2.40(m，4H)，1.46-2.03(m，10H)：
MS(+ve ESI)：506(M+H)+.
实施例581-表16中化合物581的制备
类似实施例580所述反应，但以环己胺(49.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(65.8mg，28％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.56(s，1H)，8.48(s，1H)，8.04(d，1H)，7.80-7.95(m，5H)，7.19(s，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.69-3.83(m，1H)，3.52-3.62(m，4H)，2.45(t，2H)，2.32-2.40(m，4H)，1.56-2.03(m，7H)，1.01-1.4l(m，5H)：
MS(+ve ESI)：520(M+H)+.
实施例582-表16中化合物582的制备
类似实施例580所述反应，但以环己基-甲胺(56.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(158.8mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.57(s，1H)，8.50(s，1H)，8.29(t，1H)，7.80-7.95(m，5H)，7.20(s，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.52-3.61(m，4H)，3.11(t，2H)，2.45(t，2H)，2.32．2.41(m，4H)，1.89-2.01(m，2H)，1.45-1.77(m，6H)，1.06-1.28(m，3H)，0.82-1.02(m，2H)：
MS(+ve ESI)：534(M+H)+.
实施例583-表16中化合物583的制备
类似实施例580所述反应，但以5-氨基-2-氯吡啶(64.6mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(215mg，86％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.47(s，1H)，9.68(s，1H)，8.81(d，1H)，8.54(s，1H)，8.27(dd，1H)，7.97-8.08(m，4H)，7.87(s，1H)，7.51(d，1H)，7.22(s，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.54-3.63(m，4H)，2.47(t，2H)，2.32-2.43(m，4H)，1.89-2.03(m，2H)：
MS(+ve ESI)：549(M+H)+.
实施例584-表16中化合物584的制备
类似实施例580所述反应，但以糠胺(48.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(147mg，63％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.59(s，1H)，8.86．(t，1H)，8.51(s，1H)，7.86-7.98(m，4H)，7.85(s，1H)，7.56(d，1H)，7.20(s，1H)，6.40(t，1H)，6.27(d，1H)，4.47(d，2H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.54-3.62(m，4H)，2.45(t，2H)，2.33-2.40(m，4H)，1.89-2.03(m，2H)：
MS(+ve ESI)：518(M+H)+.
实施例585-表16中化合物585的制备
类似实施例580所述反应，但以四氢糠胺(50.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(45.9mg，19％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.58(s，1H)，8.51(s，1H)，8.39(t，1H)，7.84-7.97(m，4H)，7.85(s，1H)，7.20(s，1H)，4.19(t，2H)，3.92-4.05(m，1H)，3.97(s，3H)，3.73-3.85(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.53-3.61(m，4H)，3.23-3.38(m，2H)，2.45(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.52-2.03(m，6H)：
MS(+ve ESI)：522(M+H)+.
实施例586-表16中化合物586的制备
类似实施例580所述反应，但以2-氨基吡啶(47.3mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(72.5mg，31％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：10.61(s，1H)，9.65(s，1H)，8.55(s，1H)，8.39(dd，1H)，8.20(d，1H)，7.97-8.13(m，4H)，7.87(s，1H)，7.78-7.87(m，1H)，7.22(s，1H)，7.10-7.18(m，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.53-3.63(m，4H)，2.46(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.89-2.02(m，2H)：
MS(+ve ESI)：515(M+H)+.
实施例587-表16中化合物587的制备
类似实施例580所述反应，但以3-氨基吡啶(47.3mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(204mg，88％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)10.33(s，1H)，9.67(s，1H)，8.94(d，1H)，8.54(s，1H)，8.27-8.32(m，1H)，8.15-8.23(m，1H)，8.03(s，4H)，7.87(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.22(s，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.54-3.62(m，4H)，2.46(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.89-2.03(m，2H)：
MS(+ve ESB)：515 (M+H)+.
实施例588-表16中化合物588的制备
类似实施例580所述反应，但以1，3-二甲基丁胺(50.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(32.2mg，14％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.58(s，1H)，8.50(s，1H)，8.00(d，1H)，7.83-7.94(m，4H)，7.85(s，1H)，7.20(s，1H)，4.19(t，2H)，4.05-4.20(m，1H)，3.97(s，3H)，3.53-3.61(m，4H)，2.45(t，2H)，2.32-2.41(m，4H)，1.89-2.02(m，2H)，1.17一1.7l(m，3H)，1.13(d，3H)，0.89(d，6H)：
MS(+ve ESI)：522(M+H)+.
实施例589-表16中化合物589的制备
类似实施例580所述反应，但以2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(67.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(173.6mg，74％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.63(s，1H)，8.95(t，1H)，8.53(s，1H)，7.89-8.02(m，4H)，7.86(s，1H)，7.21(s，1H)，4.19(t，2H)，4.01-4.17(m，2H)，3.97(s，3H)，3.53-3.63(m，4H)，2.45(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.89-2.02(m，2H)：
MS(+ve ESI)：520(M+H)+.
实施例590-表16中化合物590的制备
类似实施例580所述反应，但以3-乙氧基丙胺(51.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(31.8mg，13％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.57(s，1H)，8.50(s，1H)，8.32(t，1H)，7.82-7.96(m，4H)，7.85(s，1H)，7.20(s，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.53-3.62(m，4H)，3.25-3.47(m，6H)，2.45(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.89-2.02(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，1.1l(t，3H)：
MS(+ve ESI)：524(M+H)+.
实施例591-表16中化合物591的制备
类似实施例580所述反应，但以3-(甲硫基)丙胺(52.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(143mg，60％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.59(s，1H)，8.50(s，1H)，7.89(m，4H)，7.85(s，1H)，7.20(s，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.53-3.62(m，4H)，3.27-3.37(m，4H)，2.43(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.89-2.02(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)：
MS(+ve ESI)：526(M+H)+.
实施例592-表16中化合物592的制备
类似实施例580所述反应，但以2-氨基-1-甲氧基丙烷(44.8mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(11.8mg，5％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.59(s，1H)，8.50(s，1H)，7.89(m，4H)，7.85(s，1H)，7.20(s，1H)，4.19(m，4H)，3.97(s，3H)，3.53-3.62(m，4H)，3.40(m，1H)，3.27(s，3H)，2.45(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.96(m，2H)，1.14(d，3H，J＝7Hz)：
MS(+ve ESI)：510(M+H)+.
实施例593-表16中化合物593的制备
类似实施例580所述反应，但以3-甲基环己胺(56.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(160mg，66％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.57(s，1H)，8.50(s，1H)，8.06(d，1H)，7.83-7.95(m，4H)，7.85(s，1H)，7.20(s，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.70-3.87(m，1H)，3.53-3.63(m，4H)，2.45(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，0.72-2.02(m，11H)，0.92(d，3H)：
MS(+ve ESI)：534(M+H)+.
实施例594-表16中化合物594的制备
类似实施例580所述反应，但以2-氨基-2，3-二氢化茚(66.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(222mg，88％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.58(s，1H)，8.53(d，1H)，8.50(s，1H)，7.86-7.97(m，4H)，7.85(s，1H)，7.09-7.27(m，5H)，4.63-4.79(m，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.53-3.62(m，4H)，3.19-3.32(m，2H)，2.91-3.03(m，2H)，2.45(t，2H)，2.32-2.42(m，4H)，1.88-2.02(m，2H)：
MS(+ve ESI)：580(M+H)+.
实施例595-表16中化合物595的制备
类似实施例580所述反应，但以环己烯基-乙胺(62.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(120mg，48％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.57(s，1H)，8.50(s，1H)，8.28(t，1H)，7.79-7.95-7.79(m，5H)，7.20(s，1H)，5.43(s，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.53-3.63(m，4H)，3.23-3.39(m，2H)，2.45(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，2.16(t，2H)，1.88-2.03(m，6H)，1.63-1.43(m，4H)：
MS(+ve ESI)：546(M+H)+.
实施例596-表16中化合物596的制备
类似实施例580所述反应，但以2-噻吩乙胺(63.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(207mg，83％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.58(s，1H)，8.52(t，1H)，8.51(s，1H)，7.82-7.97(m，4H)，7.85(s，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.20(s，1H)，6.89-6.98(m，2H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.54-3.62(m，4H)，3.50(q，2H)，3.08(t，2H)，2.45(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.89-2.02(m，2H)：
Ms(+ve ESI)：548(M+H)+.
实施例597-表16中化合物597的制备
类似实施例580所述反应，但以5-甲基-2-(氨甲基)呋喃(55.9mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(203mg，84％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.59(s，1H)，8.79(t，1H)，8.51(s，1H)，7.87-7.98(m，4H)，7.85(s，1H)，7.20(s，1H)，6.13(d，1H)，5.99(d，1H)，4.41(d，2H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.53-3.62(m，4H)，2.45(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，2.23(s，3H)，1.89-2.02(m，2H)：
MS(+ve ESI)：532(M+H)+.
实施例598-表16中化合物598的制备
类似实施例580所述反应，但以3-氨基四氢噻吩-S，S-二氧化物二盐酸盐(104.5mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(217mg，86％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.61(s，1H)，8.62(m，1H)，8.52(s，1H)，7.97(d，2H,J＝8Hz)，7.93(d，2H，J＝8Hz)，7.86(s，1H)，7.20(s，1H)，4.69(m，1H)，4.19(t，2H，J＝7Hz)，3.97(s，3H)，3.53-3.62(m，4H)，3.44-3.50(m，1H)，3.21-3.36(m，2H)，3.08-3.14(m，1H)，2.45(t，2H)，2.33-2.42(m，4H)，2.16-2.26(m，2H)，1.89-2.02(m，2H)：
MS(+ve ESI)：556(M+H)+.
实施例599-表16中化合物599的制备
类似实施例556所述反应，但以2-甲基-戊胺(33mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(59mg，43％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.66(s，1H)，8.54(s，1H)，8.33(t，1H)，7.87-7.99(m，5H)，7.23(s，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.17-3.26(m，1H)，3.03-3.14(m，1H)，1.68-1.83(m，1H)，1.03-1.48(m，4H)，0.84-0.95(m，6H)：
MS(+ve ESI)：409(M+H)+.
实施例600-表16中化合物600的制备
类似实施例556所述反应，但以3-乙氧基丙胺(34mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(95mg，70％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.62(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(t，1H)，7.83-7.99(m，5H)，7.22(s，1H)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H)，3.25-3.50(m，6H)，1.74-1.85(m，2H)，1.15(t，3H)：
MS(+ve ESI)：4l1(M+H)+.
实施例601-表16中化合物601的制备
类似实施例556所述反应，但以3-(甲硫基)丙胺(35mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(83mg，61％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.62(s，1H)，8.56(s，1H)，8.40(t，1H)，7.87-7.99(m，5H)，7.23(s，1H)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H)，3.27-3.43(m，2H)，2.55(t，2H)，2.09(s，3H)，1.78-1.88(m，2H)：
MS(+ve ESI)：413(M+H)+.
实施例602-表16中化合物602的制备
类似实施例556所述反应，但以己胺(33mg，0.33mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(74mg，54％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.63(s，1H)，8.54(s，1H)，8.34(t，1H)，7.84-8.00(m，5H)，7.23(s，1H)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H)，3.20-3.36(m，2H)，1.48-1.59(m，2H)，1.23-1.41(m，6H)，0.90(t，3H)：
MS(+ve ESI)：409(M+H)+.
实施例603-表16中化合物603的制备
向4-氨基苯甲酰胺(78mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉(168mg，0.50mmol)在异丙醇(5.0ml)中的溶液内加入1.0N氢氯酸/乙醚溶液(0.50ml，0.50mmol)。40℃加热反应物30分钟，然后于83℃再加热12小时。放冷反应物到室温，抽滤收集析出的固体物，用乙醚(2×10ml)洗涤。干燥此物质得到白色固体标题化合物(222mg，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.49(s，1H)，11.03(s，1H)，8.86(s，1H)，8.41(s，1H)，8.00(m，3H)，7.87(d，2H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，4.36(t，2H)，4.05(s，3H)，3.71-4.05(m，4H)，2.85-3.68(m，6H)，2.24-2.41(m，2H)：
MS(+ve ESI)：438(M+H)+.
实施例604-表16中化合物604的制备
类似实施例603所述反应，但以N-(4，5-二甲基_唑-2-基)对氨基苯磺酰胺(135mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(279mg，92％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.88(s，1H)，11.57(s，1H)，11.05(s，1H)，8.87(s，1H)，8.44(s，1H)，7.96(s，4H)，7.45(s，1H)，4.34(t，2H)，4.07(s，3H)，3.74-4.07(m，4H)，2.96-3.65(m，6H)，2.29-2.43(m，2H)，2.09(s，3H)，1.97(s，3H)：
MS(ve ESI)：569(M-H)-.
实施例605-表16中化合物605的制备
类似实施例603所述反应，但以4-氨基-2，4’-二氯二苯酮(133mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(296mg，98％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.52(s，1H)，10.94(s，1H)，8.93(s，1H)，8.48(s，1H)，8.24(s，1H)，8.05(d，1H)，7.79(d，2H)，7.69(d，2H)，7.65(s，1H)，7.44(s，1H)，4.35(t，2H)，4.09(s，3H)，3.76-4.09(m，4H)，2.90-3.72(m，6H)，2.28-2.42(m，2H)：
MS(+ve ESI)：569(M+H)+.
实施例606-表16中化合物606的制备
类似实施例603所述反应，但以对氨基苯磺酰胺(129mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(283mg，97％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.49(s，1H)，11.00(s，1H)，10.32(s，1H)，8.85(s，1H)，8.41(s，1H)，8.00(d，2H)，7.85(d，2H)，7.43(s，1H)，7.27(t，2H)，7.15(d，2H)，7.05(t，1H)，4.34(t，2H)，4.04(s，3H)，3.75-4.04(m，4H)，2.87-3.70(m，6H)，2.25-2.39(m，2H)：
MS(+ve ESI)：550(M+H)+.
实施例607-表16中化合物607的制备
类似实施例603所述反应，但以4-氨基二苯酮(99mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(244mg，91％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.57(s，1H)，11.08(s，1H)，8.90(s，1H)，8.48(s，1H)，8.05(d，2H)，7.89(d，2H)，7.80(d，2H)，7.71(t，1H)，7.6l(t，2H)，7.47(s，1H)，4.35(t，2H)，4.09(s，3H)，3.76-4.06(m，4H)，2.94-3.67(m，6H)，2.30-2.42(m，2H)：
MS(+ve ESI)：499(M+H)+.
实施例608-表16中化合物608的制备
类似实施例603所述反应，但以4-(4-硝基苯磺酰基)苯胺(139mg，0.50mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(289mg，94％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：11.60(s，1H)，11.00(s，1H)，8.85(s，1H)，8.45(s，1H)，8.44(s，2H)，8.27(d，2H)，8.23(m，4H)，7.45(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(s，3H)，4.00(m，2H)，3.83(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)：
MS(+ve ESI)：580(M+H)+.
实施例609-表16中化合物609的制备
向4-(4-羧基苯氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉二盐酸盐(见实施例29)(256mg，0.17mmol)和3-(三氟甲基)苯胺(0.063ml，0.50mmol)的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(106mg，0.55mmol)与4-(二甲氨基)吡啶(190mg，1.55mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液，室温搅拌反应物18小时。将反应物倒入水(15ml)中，抽滤收集析出的固体物。真空干燥得到浅棕色固体标题化合物(247mg，85％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：9.65(s，1H)，8.55(s,1H)，8.25(s，1H)，8.05(d，1H)，8.00(s，4H)，7.85(s，1H)，7.60(t，1H)，7.45(d，1H)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H)，4.00(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.40(m，4H)，1.95(m，2H)：
MS(-ve ESI)：580(M-H)-，
MS(+ve ESI)：582(M+H)+.
实施例610-表16中化合物610的制备
类似实施例581所述反应，但以2-(甲硫基)-乙胺(40mg，0.44mmol)和4-((4-羧基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-喹唑啉(157mg，0.4mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(147mg，79％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.11min：
MS(+ve ESI)：467(M+H)+.
原料4-((4-羧基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉制备如下：
在乙二醇二甲醚(DME)(75ml)中60℃加热4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(3.8g，13mmol)与4-氨基苯甲酸(1.78g，13mmol)的混合物3小时。冷却反应物，抽滤收集形成的浅黄色固体。真空干燥得到浅黄色固体4-((4-羧基)苯氨基)-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(5.37g，96％收率)：
1H-NMR(DMSO d6)：8.85(s，1H)，8.45(s，1H)，8.00(d，2H)，7.95(d，2H)，7.45(s，1H)，5.05(m，2H)，4.05(s，3H)：
MS(-Ve ESI)：392(M-H)-，
MS(+ve ESI)：394(M+H)+.
实施例611-表16中化合物611的制备
类似实施例610所述反应，但以环戊胺(37mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(45mg，25％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.23min：
MS(+ve ESI)：461(M+H)+.
实施例612-表16中化合物612的制备
类似实施例610所述反应，但以环己胺(44mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(78mg，41％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.38min：
MS(+ve ESI)：475(M+H)+.
实施例613-表16中化合物613的制备
类似实施例610所述反应，但以5-氨基-2-氯吡啶(56mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(188mg，94％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.39min：
MS(+ve ESI)：504(M+H)+.
实施例614-表16中化合物614的制备
类似实施例610所述反应，但以四氢糠胺(44mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(140mg，74％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.98min：
MS(+ve ESI)：477(M+H)+.
实施例615-表16中化合物615的制备
类似实施例610所述反应，但以4-(2-氨基乙基)-吗啉(57mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(169mg，84％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.51min：
MS(+ve ESI)：506(M+H)+.
实施例616-表16中化合物616的制备
类似实施例610所述反应，但以2-氨基吡啶(41mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(80mg，43％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.05min：
MS(+ve ESI)：470(M+H)+.
实施例617-表16中化合物617的制备
类似实施例610所述反应，但以3-氨基吡啶(41mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(173mg，92％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.83min：
MS(+ve ESI)：470(M+H)+.
实施例618-表16中化合物618的制备
类似实施例610所述反应，但以1，3-二甲基-丁胺(44mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(47mg，25％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.47min：
MS(+ve ESI)：477(M+H)+.
实施例619-表16中化合物619的制备
类似实施例610所述反应，但以2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(60mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(111mg，59％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.16min：
MS(+ve ESI)：475(M+H)+.
实施例620-表16中化合物620的制备
类似实施例610所述反应，但以3-氨基-1，2-丙二醇(40mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(16mg，9％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.71min：
MS(+ve ESI)：467(M+H)+.
实施例621-表16中化合物621的制备
类似实施例610所述反应，但以2-甲基-1-戊胺(40mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(78mg，41％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.53min：
MS(+ve ESI)：477(M+H)+.
实施例622-表16中化合物622的制备
类似实施例610所述反应，但以3-二甲氨基-丙胺(45mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(14mg，8％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.49min：
MS(+ve ESI)：478(M+H)+.
实施例623-表16中化合物623的制备
类似实施例610所述反应，但以3-乙氧基丙基-胺(45mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(116mg，61％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.16min：
MS(+ve ESI)：479(M+H)+.
实施例624-表16中化合物624的制备
类似实施例610所述反应，但以3-甲基环己胺(50mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(132mg，68％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.59min：MS(+ve ESI)：489(M+H)+.
实施例625-表16中化合物625的制备
类似实施例610所述反应，但以2-氨基-2，3-二氢化茚(59mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(193mg，95％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.53min：MS(+ve ESI)：509(M+H)+.
实施例626-表16中化合物626的制备
类似实施例610所述反应，但以环己烯基乙胺(55mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(180mg，90％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.67min：MS(+ve ESI)：521(M+H)+.
实施例627-表16中化合物627的制备
类似实施例610所述反应，但以2-噻吩乙胺(56mg，0.44mmol)为原料，从而制得白色固体标题化合物(131mg，65％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：2.39min：MS(+ve ESI)：503(M+H)+.
实施例628-表16中化合物628的制备
类似实施例610所述反应，但以2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(56mg，0.44mmol)为原料，从而制得灰白色固体标题化合物(50mg，25％收率)：
HPLC/LCMS(RT)：1.48min：MS(+ve ESI)：504(M+H)+.
生物晕数据
本发明化合物能够抑制aurora2激酶的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，因而可以抑制细胞周期和细胞增殖。这些性能例如可以用一种或多种下述方法测定。
(a)体外aurora2激酶抑制试验
本试验测定受试化合物抑制丝氨酸/苏氨酸激酶活性的能力。编码aurora2的DNA可以采用全基因合成法或克隆技术制备。这种DNA然后在合适的表达体系中表达以获得具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的多肽。就aurora2来说，其编码序列是通过聚合酶链反应(PCR)由cDNA分离得到，并被克隆到杆状病毒表达载体pFastBac HTc(GibcoBRL/Life technologies)的BamHl和Notl限制性内切核酸酶位点上。5′PCR引物包含属于aurora2编码序列的限制性内切核酸酶BamHl5′的识别序列。从而允许在具有6个组氨酸残基、间隔区和pFastBac HTc载体编码的rTEV蛋白酶切割位点的框架内插入aurora2基因。3′PCR引物用后面连有终止密码子和限制性内切核酸酶Notl的识别序列的附加编码序列替换aurora2终止密码子。这种附加编码序列(5′TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3′)编码多肽序列YPYDVPDYAS。这种衍生自流感血凝蛋白的序列通常用作标记表位序列，后者可以使用特异性单克隆抗体鉴定。重组pFastBac载体因此编码N-端标记的6his，C端流感血凝表位标记的aurora2蛋白。重组DNA分子的组装方法详见标准教科书，例如Sambrook等，1989，Molecular Cloning-A Laboratory Manual，第二版，Cold SpringHarbor Laboratory Press和Ausubel等，1999，Current Protocolsin Molecular Biology，John Wiley and Sons Inc.
重组病毒的生产可以按照GibcoBRL厂家说明书进行。简要地说，是将携有aurora2基因的pFastBac-1载体转入含有杆状病毒基因组(杆粒DNA)的大肠杆菌DH10Bac细胞中，并且通过细胞中的转座活动，使含有庆大霉素抗性基因和aurora2基因(包含杆状病毒多角体蛋白启动子)的pFastBac载体区域直接转座到杆粒DNA内。通过对庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal的选择，所产生的白色集落应当含有编码aurora2的重组杆粒DNA。从一些BH10Bac白色集落的小规模培养物中提取出杆粒DNA，进而使用CellFECTIN试剂(GibcoBRL)按照厂商说明转染到在含10％血清的TC1000培养基(GibcoBRL)中生长的草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf21细胞中。转染72小时后通过收集细胞培养液收获病毒颗粒。使用0.5ml培养液感染含有1×107细胞/ml的100ml sf21悬浮培养液。感染后48小时收获细胞培养物，应用标准噬斑测定方法测定病毒效价。使用病毒原种以3的感染复数(MOI)感染Sf9和“High5”细胞，以确定重组aurora2蛋白的表达。
对于aurora2激酶活性的大规模表达，使用Wheaton滚筒设备，在补加有10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68Pluronic(sigma)的TC100培养基中培养Sf21昆虫细胞(28℃，3r.p.m.)。待细胞密度达到1.2×106细胞ml-1后，将它们用噬斑纯aurora2重组病毒以1的感染复数感染48小时后收获。所有后续纯化步骤都在4℃下进行。解冻含有2.0×108细胞总数的冷冻昆虫细胞沉淀，用裂解缓冲液(25mMHEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸]pH7.4(4℃)，100mMKCl，25mM NaF，1mM Na3VO4，1mm PMSF(苯甲基磺酰氟)，2mM 2-巯基乙醇，2mM咪唑，1μg/ml抑蛋白酶肽，1μg/ml胃酶抑制剂，1μg/ml亮抑蛋白酶肽)稀释，每3×107细胞使用1.0ml。裂解利用dounce匀浆器完成，之后以41,000g离心裂解液35分钟。将吸出的上清液泵入到含有500μl Ni NTA(次氮基三乙酸)琼脂糖(Qiagen，产品编号30250)的5mm直径色谱柱上，色谱柱预先用裂解缓冲液平衡。色谱柱在依次用12ml裂解缓冲液和7ml洗涤缓冲液(25mM HEPES pH7.4(4℃)，100mM KCl，20mM咪唑，2mM 2-巯基乙醇)洗涤后，洗出液的UV吸收达到基线水平。使用洗脱缓冲液(25mM HEPES pH7.4(4℃)，100mM KCl，400mM咪唑，2mM 2-巯基乙醇)从柱内洗出结合aurora2蛋白。收集对应于UV吸收峰的洗出部分(2.5ml)。将含有活性aurora2激酶的洗出部分用透析缓冲液(25mM HEPES pH7.4(4℃)，45％甘油(V/V)，100mM KCl，0.25％Nonidet P40(V/V)，1mM二硫苏糖醇)彻底透析。
在试验中，每一批新制的aurora2酶都通过用酶稀释剂(25mMTris-HCl pH7.5，12.5mM KCl，0.6mM DTT)稀释滴定。对于典型的一批，酶贮存物以1/666比例用酶稀释剂稀释，并且每测定孔使用20μl稀释酶。试验化合物(10mM二甲亚砜(DMSO)溶液)用水稀释，并取10μl稀释化合物转入到测定板孔内。“总”和“空白”对照孔含有2.5％DMSO来代替化合物。除“空白”孔外，向所有孔中加入20μl新制稀释酶。向“空白”孔中加入20μl酶稀释物。然后向所有试验孔中都加入20μl含有0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活性≥2500Ci/mmol)的反应混合物(25mM Tris-HCl，78.4mM KCl，2.5mM NaF，0.6mM二硫苏糖醇，6.25mM MnCl2，6.25mM ATP，7.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])以启动反应。将板在室温下培养60分钟。为了终止反应，向各孔中加入100μl 20％v/v正磷酸。应用96孔板收获器(TomTeK)，将肽底物捕获到阳性硝化纤维素P30滤垫(Whatman)上，然后用β-平板计数器测定33P的掺入量。“空白”(无酶)和“总”(无化合物)对照组值用于测定受试化合物产生50％的酶活性抑制需要的稀释范围。
在本试验中，表1中化合物1在0.374μM浓度下能产生50％酶活性抑制率，表4中的化合物101在0.0193μM浓度下能产生50％酶活性抑制率。在本试验中，表16中化合物557在0.519μM浓度下能产生50％酶活性抑制率。
(b)体外细胞增值试验
可以使用这些以及其他试验来测定试验化合物抑制哺乳动物贴壁细胞系(例如人类肿瘤细胞系MCF7)生长的能力。
试验1：典型的是以1×103细胞/孔(外围孔除外)的浓度将MCF-7(ATCC HTB-22)或其他贴壁细胞接种于组织培养物处理过的96孔透明板(costar)中的DMEM(sigma Aldrich)[无酚红]+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺+1％青霉素/链霉素之内。次日(第1天)，除去未处理对照板中的培养基，将板贮存于-80℃。剩余的板计量给予化合物(用DMEM(无酚红，10％Fcs，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)稀释其10mMDMS0贮存液)。每板都包含有未处理对照孔。在有/无化合物存在3天后(第4天)，除去培养基，将板-80℃贮存。24小时后，将板在室温下解冻，利用CyQUANT细胞增殖分析试剂盒(c-7026/c-7027Molecular Probes Inc.)按照厂家说明测定细胞密度。简要地说，是向各孔中加入200μl细胞裂解/染料混合物(10μl 20X细胞裂解缓冲液B，190μl无菌水，0.25μl CYQUANT GR染料)，在室温下黑暗处培育各板5分钟。然后使用荧光微板读数器测量各孔的荧光强度(使用CytoFluor板读数器(PerSeptive Biosystems Inc.)，1个周期增加70，每孔读取2次，激发485nm，发射530nm)。采用第1天和第4天(化合物处理组)的数值以及未处理细胞组的数值测定受试化合物产生50％的细胞增殖抑制需要的稀释范围。在本试验中，表1中的化合物1在8.03μM下是有效的，同样在本试验中表4中的化合物101在1.06μM下是有效的。在本试验中表16中的化合物557在1.57μM下也是有效的。这些数值还可以用于计算细胞密度下降到低于第1天对照值需要的受试化合物稀释范围。从而用来说明化合物的细胞毒性。
试验2：本试验测定受试化合物抑制胸苷类似物5’-溴-2’-脱氧-尿苷(BrdU)掺入到细胞DNA中的能力。典型的是以0.8×104细胞/孔的浓度将MCF-7或其他贴壁细胞接种于组织培养物处理过的96孔板(costar)中的DMEM(Sigma Aldrich)[无酚红]+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺+1％青霉素/链霉素(50μl/孔)之内，并且贴壁过夜。第二天对细胞计量给予化合物(用DMEM(无酚红，10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)稀释其10mM DMSO贮存液)。每板都含有未处理对照孔和含有已知能产生100％BrdU掺入抑制率的化合物的孔。在有/无试验化合物存在48小时后，利用Boehringer(Roche)细胞增殖BrdUELISA试剂盒(cat.No．1647229)按照厂家说明测定2小时以上标记期细胞掺入BrdU的能力。简要地说，是向各孔中加入15μl BrdU标记试剂(在培养基中以1∶100稀释，培养基为DMEM((无酚红)+10％FCS、1％L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素)，并将板返回到潮湿(+5％CO2)的37℃温箱中2小时。2小时后，通过滗析和在纸巾上轻叩培养板除去标记试剂。加入FixDenat溶液(50μl/孔)，在振荡下室温温育板45分钟。通过滗析和在纸巾上轻扣倒置板除去FixDenat。然后将板用磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)洗涤一次，加入100μl/孔Anti-BrdU-POD抗体溶液(以1∶100比例用抗体缓冲溶液稀释)。之后将板在振荡下室温温育90分钟。在印迹干燥之前通过滗析和用PBS洗涤板5次除去未结合的Anti-BrdU-POD抗体。加入TMB底物溶液(100μl/孔)，在振荡下室温温育大约10分钟，直至颜色明显改变。使用Titertek Multiscan平板读数器测定690nm波长处各孔的光密度。使用化合物处理组、未处理组和100％抑制对照组的数值测定试验化合物产生50％的BrdU掺入抑制率需要的稀释范围。在本试验中，表1中的化合物1在1.245μM下是有效的，表4中的化合物101在0.159-0.209μM下同样有效。
(c)体外细胞周期分析试验
本试验测定试验化合物在细胞周期特定时期停滞细胞的能力。本试验可以使用多种不同的哺乳动物细胞系，包括本文例举的MCF7。以3×105细胞/T25瓶(Costar)将MCF-7细胞接种于5ml DMEM(无酚红，10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)。然后将瓶在潮湿的37℃(5％CO2)温箱中温育过夜。第二天向培养瓶中加入1ml含有溶于DMSO中的适当浓度试验化合物的DMEM(无酚红10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)。同样还包括无化合物对照处理组(0.5％DMSO)。然后将细胞与化合物一起温育一定时间(通常为24小时)。此后从细胞中吸出培养基，将它们用5ml预温热(37℃)无菌PBSA洗涤，随后通过与胰蛋白酶一起短暂温育从培养瓶内分离出，接着再悬浮于10ml 1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)的无菌PBSA中。然后以220Orpm离心液样10分钟。吸出上清液，将细胞沉淀物再悬浮于200μl 0.1％(w/v)柠檬酸三钠，0.0564％(w/v)NaCl，0.03％(v/v)Nonidet NP40，[pH7.6]。加碘化丙锭(PropridiumIodide)(Sigma Aldrich Co.)至40μg/ml和RNA酶A(Sigma AldrichCo.)至100μg/ml。然后37℃温育细胞30分钟。以2200rpm离心样品10分钟，移去上清液，将剩余的沉淀物(细胞核)再悬浮于200μl无菌PBSA中。每一样品然后利用21规针洗涤10次。样品然后转入LPS管内，使用FACScan流式细胞仪(Becton Dickinson)通过荧光激活细胞分选法(FACS)分析各细胞中的DNA含量。通常计数25000次信号，并且应用CellQuest v1.1软件(Verity Software)进行记录。群体的细胞周期分布应用Modfit软件(Verity Software)计算，并且用细胞周期中G0/G1，S和G2/M期的细胞百分数表示。用25μM表1中化合物1或2.12μM表4中化合物101处理MCF7细胞24小时，细胞周期分布产生下列变化：
处理物 ％细胞(G1期) ％细胞(S期) ％细胞(G2/M期)
DMSO(对照组-Comp1) 49.9 39.2 10.9
25μM化合物1 25.82 17.71 56.47
DMSO(对照组-Comp101) 57.5 31.95 10.55
2.12μM化合物101 19.69 12.4 68.21

Claims (31)

1.式(I)化合物或其盐、酯、酰胺或前药在制备用于抑制aurora2激酶的药物中的应用：其中X为O，或S，S(O)或S(O)2，NH或NR12，其中的R12为氢或C1-6烷基；
R5选自基团NHC(O)OR9，NHC(O)R9，NHS(O)2R9，C(O)R9，C(O)OR9，S(O)R9，S(O)OR9，S(O)2OR9，C(O)NR10R11，S(O)NR10R11，S(O)ONR10R11，其中R9，R10或R11独立选自氢，任选取代的烃基和任选取代的杂环基，另外R10和R11还可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的且其中任选含有另外的杂原子的杂环；
R6为氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基；
R7和R8独立选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-3链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫烷基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，并且该饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基，以及
R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，C1-3烷基硫烷基，-N(OH)R13-(其中R13为氢，或C1-3烷基)，或R15X1-(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR16CO-，-CONR16-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或-NR18-(其中R16，R17和R18各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R15是氢，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的烷氧基。
2.根据权利要求1的用途，其中在式(I)化合物中，至少一个基团R1，R2，R3，R4为基团R15X1-，且R15为氢，任选取代的烃基，该烃基选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基、或其组合；或为任选取代的含4-20个环原子的杂环基，其中至少一个环原子为杂原子如氧、硫或氮；而且其中的任选取代基包括至少一个选自如下的官能团：硝基、氰基、卤素、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中R77，R78和R79独立选自氢，任选取代的烃基，任选取代的杂环基或任选取代的烷氧基，或者R78和R79一起形成任选取代的环，该环任选含有另外的杂原子如氧、氮、S、S(O)或S(O)2，其中x为整数1或2，y为0或整数1-3。
3.根据权利要求2的用途，其中烃基、杂环基或烷氧基基团R77、R78和R79以及R78和R79形成的环任选被卤素，全卤代烷基，巯基，烷硫基，羟基，羧基，烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，环烷基，环烯基，环炔基，链烯氧基，炔氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基(其中的芳基基团可以被卤素、硝基、或羟基取代)，氰基，硝基，氨基，单-或二-烷基氨基，肟基或S(O)yR90取代，其中y如上定义，且R90为烷基。
4.根据前述任一项权利要求的用途，其中在式(I)化合物中至少一个基团R1，R2，R3或R4为基团X1R15，且R15选自下列22组基团之一：
1)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
2)-RaX2C(O)R19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，或任选被官能团取代的烷基)；
3)-RbX3R24(其中X3代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR25C(O)s-，-C(O)NR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基，且s为1或2)，并且R24代表氢，烃基(如上定义)或饱和杂环基，其中所述烃基或杂环基可任选地被一个或多个官能团取代，并且杂环基另外还可以被烃基取代；
4)-RcX4Rc′X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR31C(O)s-，-C(O)xNR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢或任选被官能团取代的烷基，且s为1或2)，并且R30代表氢，或任选被官能团取代的烷基；
5)R36，其中R36为C3-6环烷基或饱和杂环(经碳或氮连接)，该环烷基或杂环基可以被一个或多个官能团取代或者被烃基或杂环基取代，其中后面所述的烃基或杂环基可任选地被一个或多个官能团取代；
6)-RdR36(其中R36如上定义)；
7)-ReR36(其中R36如上定义)；
8)-RfR36(其中R36如上定义)；
9)R37(其中R37代表吡啶酮基，芳基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、芳基或芳族杂环基可以被一个或多个官能团取代或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；
10)-RgR37(其中R37如上定义)；
11)-RhR37(其中R37如上定义)；
12)-RiR37(其中R37如上定义)；
13)-RjX6R37(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR42C(O)-，-C(O)NR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R37如上定义)；
14)-RkX7R37(其中X7代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR47C(O)-，-C(O)NR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R37如上定义)；
15)-RmX8R37(其中X8代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR52C(O)-，-C(O)NR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R37如上定义)；
16)-RnX9Rn′R37(其中X9代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，氢，或任选被官能团取代的烷基)，并且R37如上定义)；
17)-RpX9-Rp′R36(其中X9和R36如上定义)；
18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个官能团所取代；
20)-RtX9Rt′R36(其中X9和R36如上定义)；
21)-RuX9Ru′R36(其中X9和R36如上定义)；和
22)-RvR62(Rv′)q(X9)rR63(其中X9如上定义，q为0或1，r为0或1，R62为C1-3亚烷基或选自二价环烷基或杂环基的环状基团，其中所述C1-3亚烷基可以被一个或多个官能团取代，而所述环状基团则可以被一个或多个官能团取代，或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；并且R63为氢，C1-3烷基，或选自环烷基或杂环基的环状基团，其中所述C1-3烷基可以被一个或多个官能团取代，而所述环状基团则可以被一个或多个官能团取代，或者被任选被一个或多个官能团或杂环基取代的烃基所取代，或者被任选被一个或多个官能团或烃基取代的杂环基所取代；
并且，其中的Ra，Rb，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rp′，Rt′，Ru′，Rv和Rv′独立选自任选被一个或多个官能团取代的C1-8亚烷基，
Re，Rh，Rk和Rt独立选自任选被一个或多个官能团取代的C2-8亚烯基，和
Rf，Ri，Rm和Ru独立选自任选被一个或多个官能团取代的C2-8亚炔基。
5.根据权利要求4的用途，其中在式(I)化合物中至少一个基团R1，R2，R3或R4为基团X1R15，并且R15选自下列22组基团之一：
1)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、环氧乙烷基、氟、氯、溴和氨基的基团所取代(包括C1-3烷基和三氟甲基)；
2)-RaX2C(O)R19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，C1-5烷基，羟基C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)-RbX3R24(其中X3代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR25C(O)s-，-NR25C(O)NR26-，-C(O)NR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立地代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，以及s为1或2)，并且R24代表氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，或选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基的环状基团，其中所述C1-6烷基可以带有1、2或3个选自氧代、羟基、卤素、环丙基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(Rb′)gD(其中f为0或1，g为0或1，环D为C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基，且该环状基团可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基))；
4)-RcX4Rc′X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31C(O)s-，-C(O)xNR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，且s为1或2)，并且R30代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；
5)R36(其中R36为4-6元的环烷基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的饱和杂环(经碳或氮连接)，并且所述环烷基或杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、环丙基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、酰氨基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、-C(O)NR38R39、-NR40C(O)R41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
6)-RdR36(其中R36如上定义)；
7)-ReR36(其中R36如上定义)；
8)-RfR36(其中R36如上定义)；
9)R37(其中R37代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以带有多至5个选自如下的取代基：羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、氧代、氰基C1-4烷基、环丙基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、羧基、酰氨基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR38R39、-NR40C(O)R41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，同，各自代表氢，C1-4烷基，羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
10)-RgR37(其中R37如上定义)；
11)-RhR37(其中R37如上定义)；
12)-RiR37(其中R37如上定义)；
13)-RjX6R37(其中X6代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-OC(O)-，-NR42C(O)-，-C(O)NR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
14)-RkX7R37(其中X7代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47C(O)-，-C(O)NR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
15)-RmX8R37(其中X8代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52C(O)-，-C(O)NR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
16)-RnX9Rn′R37(其中X9代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基，羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
17)-RpX9-Rp′R36(其中X9和R36如上定义)；
18)C2-5链烯基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自如下的基团所取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、羧基(且尤其是其烷基酯)、N，N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自如下的基团所取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
20)-RtX9Rt′R36(其中X9和R36如上定义)；
21)-RuX9Ru′R36(其中X9和R36如上定义)；和
22)-RvR62(Rv′)q(X9)rR63(其中X9如上定义，q为0或1，r为0或1，R62为C1-3亚烷基或选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基的环状基团，其中所述C1-3亚烷基可带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；并且R63为氢，C1-3烷基，或选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元饱和杂环基的环状基团，其中所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-4烷氧基的取代基，且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g为0或1，并且环D为选自C3-6环烷基、芳基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和或不饱和杂环基的环状基团，且该环状基团可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；
并且其中的Ra，Rb，Rb′，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rp′，Rt′，Ru′，Rv和Rv′独立选自任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代的C1-8亚烷基，
Re，Rh，Rk和Rt独立选自任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代的C2-8亚烯基，另外Rt还可以为价键；和
Rf，Ri，Rm和Ru独立选自任选被一个或多个选自羟基、卤素、氨基的取代基取代的C2-5亚炔基。
6.根据前述任一项权利要求的用途，其中在式(I)化合物中，R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR13R14(其中R13和R14可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或-X1R15(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR16CO-，-CONR16-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或-NR18-(其中R16，R17和R18各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R15选自下列基团之一：
1’)  氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团所取代；
2’)C1-5烷基X2COR19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3’)C1-5烷基X3R24(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OCO-，-NR25CO-，-CONR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R24代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31CO-，-CONR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R30代表氢或C1-3烷基)；
5’)R36(其中R36为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮连接)，并且该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6’)C1-5烷基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
7’)C2-5链烯基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
8’)C2-5炔基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
9’)R37(其中R37代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有至多5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR38R39和-NR40COR41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10’)C1-5烷基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
11’)C2-5链烯基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
12’)C2-5炔基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
13’)C1-5烷基X6R37(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR42CO-，-CONR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
14’)C2-5链烯基X7R37(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47CO-，-CONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上面(9’)中定义)；
15’)C2-5炔基X8R37(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52CO-，-CONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R37(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57CO-，-CONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；和
17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R36(其中X9和R36如上面(5’)中定义)。
7.根据前述任一项权利要求的用途，其中在式(I)化合物中，R1为氢，且R4为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
8.根据前述任一项权利要求的用途，其中基团R2或R3至少一个包括含有至少3个任选取代的碳原子或选自氧、氮或硫的杂原子的链。
9.根据权利要求8的用途，其中所述链被有助于溶解的极性基团所取代。
10.根据前述任一项权利要求的用途，其中式(I)化合物中的R3为基团X1R15，其中的X1为氧且R15包括直接与X1相邻的亚甲基。
11.根据权利要求10的用途，其中R1，R2，R3或R4中至少一个为包含桥连亚烷基、亚烯基或亚炔基基团Ra，Rb，Rb′，Rc，Rc′，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn′，Rp，Rt′，Ru′，Rv，Rv′，Re，Rh，Rk，Rt，Rf，Ri，Rm和Ru并且至少一个这种基团含有羟基取代基的基团X1R15。
12.根据前述任一项权利要求的用途，其中在式(I)化合物中，R5为基团NHC(O)R9或NHS(O)2R9，其中的R9如权利要求1中定义。
13.根据权利要求1-11中任一项的用途，其中在式(I)化合物中，R5为基团C(O)R9，C(O)OR9，S(O)R9，S(O)OR9，S(O)2OR9，C(O)NR10R11，S(O)NR10R11或S(O)ONR10R11，其中R9，R10或R11如权利要求1中定义。
14.根据权利要求12或权利要求13的用途，其中R9，R10或R11独立选自：
任选被一个或多个官能团取代的芳基；
任选被一个或多个官能团取代的C3-6环烷基；
任选被一个或多个官能团取代的芳烷基，并且其中的芳基部分可进一步包括一个或多个烷基取代基；
任选被一个或多个官能团、烷基、链烯基或炔基取代的杂环基；
任选被官能团或环烷基或杂环基取代的烷基，其中的环烷基或杂环基本身可任选被一个或多个官能团或烷基取代；
任选被官能团或芳基或杂环基取代的链烯基，其中的芳基或杂环基本身可任选被一个或多个官能团或烷基取代；和
任选被官能团或芳基或杂环基取代的炔基，其中的芳基或杂环基本身可任选地被一个或多个官能团或烷基取代。
15.根据权利要求1的用途，其中式(I)化合物为式(II)的化合物或其盐、酯、酰胺或前药：
Figure A0081601100131
其中X，R1，R2，R3，R4，R6，R7和R8如权利要求1中定义；
Z为C(O)或S(O)2，和
R64为任选取代的烃基或任选取代的杂环基。
16.根据权利要求15在制备用于抑制aurora 2激酶的药物中的用途，其中式(II)化合物为式(IIC)的化合物或其盐、酯或酰胺：
Figure A0081601100132
其中X为O，或S，S(O)或S(O)2，或NR8，其中的R8为氢或C1-6烷基；
Z为C(O)或S(O)2，
R65为任选取代的烃基或任选取代的杂环基；
R7和R8独立选自氢，卤素，C1-4基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-4链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫烷基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，其中所述饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基，以及
R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR13R14(其中R13和R14可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或-X1R15(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR16CO-，-CONR16-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或-NR18-(其中R16，R17和R18各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R15选自下列基团之一：
1’)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团所取代；
2’)C1-5烷基X2COR19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3’)C1-5烷基X3R24(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OCO-，-NR25CO-，-CONR26-，-SO2NR37-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R24代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31CO-，-CONR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R30代表氢或C1-3烷基)；
5’)R36(其中R36为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮连接)，并且该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6’)C1-5烷基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
7’)C2-5链烯基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
8’)C2-5炔基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
9’)R37(其中R37代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有至多5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR38R39和-NR40COR41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10’)C1-5烷基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
11’)C2-5链烯基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
12’)C2-5炔基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
13’)C1-5烷基X6R37(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR42CO-，-CONR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
14’)C2-5链烯基X7R37(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47CO-，-CONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上面(9’)中定义)；
15’)C2-5炔基X8R37(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52CO-，-CONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R37(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57CO-，-CONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；和
17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R36(其中X9和R36如上面(5’)中定义)。
17.根据权利要求1的用途，其中式(I)化合物为式(VI)的化合物或其盐、酯、酰胺或前药：
Figure A0081601100161
其中X，R1，R2，R3，R4，R6，R7和R8如权利要求1中定义；
Y为C，S或S(O)，
R65为基团R9，OR9或NR10R11，其中的R9，R10和R11如权利要求1中定义。
18.根据权利要求17的用途，其中式(VI)化合物为式(VIC)的化合物或其盐、酯或酰胺：
Figure A0081601100171
其中X为O，或S，S(O)或S(O)2，或NR8，其中的R8为氢或C1-6烷基；
Y为C，S或S(O)，
R65为基团R9，OR9或NR10R11，其中R9，R10和R11独立选自氢，任选取代的烃基和任选取代的杂环基，另外R10和R11还可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的且其中任选另外含有杂原子的杂环；
R6和R7独立选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4链烷酰基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5链烯基，C2-5炔基，苯基，苄基或含有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6-元杂环基，该杂环基可以是芳香或非芳香性的，并且可以是饱和(经环碳或氮原子连接)或不饱和的(经环碳原子连接)，而且所述苯基、苄基或杂环基可以在一个或多个环碳原子上带有多至5个选自以下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3链烷酰氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4链烷酰基，C1-4链烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫烷基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基氨基，以及选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基的饱和杂环基，其中所述的饱和杂环基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基的取代基，以及
R1，R2，R3，R4独立选自卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR13R14(其中R13和R14可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或-X1R15(其中X1代表直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR16CO-，-CONR16-，-SO2NR16-，-NR17SO2-或-NR18-(其中R16，R17和R18各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R15选自下列基团之一：
1’)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或者可以被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团所取代；
2’)C1-5烷基X2COR19(其中X2代表-O-或-NR20-(其中R20代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R19代表C1-3烷基，-NR21R22或-OR23(其中R21，R22和R23可以相同或不同，各自代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3’)C1-5烷基X3R24(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-OCO-，-NR25CO-，-CONR26-，-SO2NR27-，-NR28SO2-或-NR29-(其中R25，R26，R27，R28和R29各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R24代表氢，C1-3烷基，环戊基，环己基或含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基，其中所述C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，而所述环状基团可带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30(其中X4和X5可以相同或不同，各自为-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR31CO-，-CONR32-，-SO2NR33-，-NR34SO2-或-NR35-(其中R31，R32，R33，R34和R35各自独立地代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R30代表氢或C1-3烷基)；
5’)R36(其中R36为含有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮连接)，并且该杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6’)C1-5烷基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
7’)C2-5链烯基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
8’)C2-5炔基R36(其中R36如上面(5’)中定义)；
9’)R37(其中R37代表吡啶酮基，苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元芳族杂环基(经碳或氮连接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族杂环基可以在碳原子上带有至多5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR38R39和-NR40COR41(其中R38、R39、R40和R41可以相同或不同，各自代表氢，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10’)C1-5烷基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
11’)C2-5链烯基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
12’)C2-5炔基R37(其中R37如上面(9’)中定义)；
13’)C1-5烷基X6R37(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR42CO-，-CONR43-，-SO2NR44-，-NR45SO2-或-NR46-(其中R42，R43，R44，R45和R46各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
14’)C2-5链烯基X7R37(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR47CO-，-CONR48-，-SO2NR49-，-NR50SO2-或-NR51-(其中R47，R48，R49，R50和R51各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上面(9’)中定义)；
15’)C2-5炔基X8R37(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR52CO-，-CONR53-，-SO2NR54-，-NR55SO2-或-NR56-(其中R52，R53，R54，R55和R56各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；
16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R37(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR57CO-，-CONR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自独立代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R37如上定义)；和
17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R36(其中X9和R36如上面(5’)中定义)。
19.包括权利要求15中定义的式(II)化合物在内的式(IIA)化合物，或其盐、酯、酰胺或前药，条件是：
(i)当R1，R4，R6，R7和R8都为氢，并且R2和R3二者同时为氢或同时为甲氧基时，则R64不能为苯基；
(ii)当R1，R4，R6，R7和R8都为氢，并且R2和R3都为甲氧基以及Z为C(O)时，则R64不能为甲基；
(iii)当R1，R2+，R3，R4，R6，R7和R8都为氢，X为氧，R6为4-甲基-1-哌嗪基和Z为C(O)时，则R64不能为甲基。
20.权利要求16中定义的式(IIC)化合物或其盐、酯或酰胺，条件是i)当R1，R4，R7和R8都为氢，并且R2和R3二者同时为氢或同时为甲氧基时，则R64不能为苯基；和(ii)当R1，R4，R6，R7和R8都为氢，且R2和R3为甲氧基以及Z为C(O)时，则R64不能为甲基。
21.式(IIB)化合物或其盐、酯、酰胺或前药：其中R1，R4，R6，R7，R8，R64，Z和X如权利要求15中定义，且R2’和R3’分别为基团R2和R3，条件是所述基团中至少一个基团并且优选R3’为亚式X1-R15’的基团，其中X1如上定义，而R15’为上面权利要求1中定义的基团R15，但条件是它不能为甲基。
22.式(IID)化合物或其盐、酯或酰胺：其中R1，R4，R7，R8，X，Z和R64如权利要求16中定义，并且R2’和R3’分别为权利要求16中定义的基团R2和R3，条件是所述基团中至少一个并且优选R3’为亚式X1-R15’的基团，其中X1如权利要求16中定义，而R15’则为权利要求16中定义的基团R15，条件是它不能为甲基。
23.式(VIA)化合物或其盐、酯、酰胺或前药：
Figure A0081601100211
其中X，Y，R1，R4，R6，R7，R8如权利要求1中定义，R65如权利要求17中定义，而R68和R69则等于上面权利要求1中定义的R2和R3，只是R68或R69中至少一个为亚式X1R15的基团，其中R15如权利要求1-6中任一项所定义，条件是当所述R68或R69之一为吗啉代丙氧基时，另一个不能为权利要求1-6中任一项所定义的亚式(18)基团；并且进一步的条件是当所述R68或R69之一为甲氧基乙氧基时，另一个不能为甲氧基。
24.根据权利要求23的式(VIB)化合物或其盐、酯或酰胺：其中X，Y，R1，R4，R6，R7，R8如权利要求18中定义，R65如权利要求18中定义，而R68和R69则等于权利要求18中定义的R2和R3，只是R68或R69中至少一个为亚式X1R15的基团，其中R15如权利要求18中定义，条件是当所述R68或R69之一为吗啉代丙氧基时，另一个不能为权利要求18中定义的亚式(18)的基团；进一步的条件是当所述R68或R69之一为甲氧基乙氧基时，另一个不能为甲氧基。
25.根据权利要求19-24中任一项的化合物，其中X为NH。
26.根据权利要求19-24中任一项的化合物，其中X1为氧。
27.制备权利要求19-26中任一项所述化合物的方法，该方法包括使式(VIII’)的化合物：
Figure A0081601100221
其中R1’等于权利要求19-26所述化合物中定义的相应式R1基团，或其前体；
R2”等于权利要求19-26所述化合物中定义的相应式R2或R2’或R68基团，或其前体；
R3”等于权利要求19-26所述化合物中定义的相应式R3或R3’或R69基团，或其前体；
R4’等于权利要求19-26所述化合物中定义的相应式R4基团，或其前体；
R6’为权利要求18-26中任一项所述化合物中存在的基团R6，或者当不存在时为氢，并且R85为离去基团，
与式(IX’)化合物反应：
Figure A0081601100231
其中X，R7和R8如权利要求19-26任一项相关化合物中所定义，且R86为式NHZR64或Y(O)R65的基团，其中Z，R64，Y和R65如权利要求19-26任一项所述化合物中定义；随后如果期望或者必要的话，将基团R1′，R2″，R3″或R4′相应地转化为基团R1，R2或R2’或R68，R3或R3’或R69和R4，或者转化为其它这种基团。
28.在需要抑制aurora 2激酶的这种治疗的温血动物如人体中抑制aurora 2激酶的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物或其可药用盐、或体内可水解的酯、或酰胺或前药。
29.用于人或动物体治疗方法中的权利要求19、或权利要求20或权利要求23中分别定义的式(IIA)，(IIB)或(VIA)的化合物、或其可药用盐或体内可水解酯、或酰胺或前药，或权利要求21、22或24中分别定义的式(IIC)，(IID)或(VIB)的化合物，或其可药用盐或体内可水解酯、或酰胺或前药。
30.一种药物组合物，其包括权利要求19、或权利要求20或权利要求23中分别定义的式(IIA)，(IIB)或(VIA)的化合物、或其可药用盐或体内可水解酯、或酰胺或前药，或权利要求21、22或24中分别定义的式(IIC)，(IID)或(VIB)的化合物，或其可药用盐或体内可水解酯、或酰胺或前药，以及可药用的载体。
31.根据权利要求1-15或17中任一项的用途，其中式(I)化合物为前药。
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