CN105503836A - 一种新型喹唑啉衍生物lu1502及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1502及其制备方法,其化学命名为N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]苯-1,4-二胺。本发明的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物对MDA-MB-435、SK-BR-3、A549、HCT?116、MDA-MB-468具有优秀的抗肿瘤体内外活性,在制备抗肿瘤药物上具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体地涉及一种新型喹唑啉衍生物LU1502及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,近20年来,我国肿瘤死亡率上升了29.42%。在35至59岁的中壮年人群中,肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示:我国肿瘤发病率约为200/10万人,每年新发病例约220万人以上,在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗,放射治疗和化学治疗。目前,化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来,4-氨基喹唑啉类化合物因具有优良的生物活性,备受人们的广泛关注,成为生物学界和化学界学者们研究的热点。它们对EGF受体或PDGF受体酪氨酸激酶产生较好的抑制作用,表现出具有抗肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胆囊癌和前列腺癌等的功效,抗菌,抗HIV,抗炎,治疗糖尿病等作用,如吉非替尼、厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市药物。发明人发现,N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]苯-1,4-二胺有一定抗肿瘤活性,发明人提出与N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]苯-1,4-二胺或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的发明。
发明内容
发明目的:为解决现有技术中存在的问题,本发明提供一种新型喹唑啉衍生物LU1502,其化学命名为N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]苯-1,4-二胺,其对MDA-MB-435、SK-BR-3、A549、HCT116、MDA-MB-468五株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。
技术方案:为实现上述技术目的,本发明提供了一种新型喹唑啉衍生物LU1502,其化学命名为N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]苯-1,4-二胺,其结构式如下所示:
本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1502的制备方法,包括如下步骤:
S1:在氮气保护下,将吡咯溶解于四氢呋喃,冰浴下缓慢滴加EtMgBr乙醚溶液,搅拌30分钟~2小时,反应液0~60℃搅拌30分钟~2小时,0~60℃加入溴乙酸甲酯搅拌30分钟~2小时,生成化合物(1),即2-(1-吡咯-2-基)乙酸酯;
S2:在氮气保护下,将化合物(1)溶解于四氢呋喃,冰浴下边搅拌边分批加入LiAlH430分钟以上,得到还原产物化合物(2),即2-(1-吡咯-2-基)乙醇;
S3:在氮气保护下,将化合物(2)与4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3溶解于四氢呋喃,在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD,反应6小时以上,生成化合物(3),即4-氯-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉;
S4:氩气保护下,将1-氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺和碳酸钠以DMSO溶解,100~120℃搅拌反应4~12小时,生成化合物(4),即N-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基苯胺;
S5:在氮气保护下,以二氯甲烷为溶剂,在冰浴条件下将化合物(4)分批加入Boc2O,然后加入DMAP催化,搅拌反应4~12小时,进行仲胺基Boc保护,生成化合物(5),即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯;
S6:将化合物(5)溶于甲醇,加入10%Pd/C催化,通入H2,搅拌反应4~12小时,还原成化合物(6),即N-(4-氨基苯基)-N-[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯;
S7:将化合物(6)与化合物(3)溶于正丁醇,加三氟乙酸,在60~100℃搅拌反应1~6小时,生成化合物(7),即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。
S8:将化合物(7)溶于二氯甲烷,加三氟乙酸,在25~100℃搅拌反应1~6小时,生成化合物(8),即N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]苯-1,4-二胺。
优选地,步骤S1中,EtMgBr乙醚溶液的浓度为3M,滴速为5~10ml/min,EtMgBr乙醚、溴乙酸甲酯、四氢呋喃、吡咯的用量比为100~500mL∶20~50g∶250~1000ml∶20~50g;步骤S2中,LiAlH4的用量为每克化合物(1)加入0.25~2g。
步骤S3中,所述的DTAD分3~6批加入,间隔2~4小时/次,其中,4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩尔用量比为1∶1∶1∶0.8~1.4。
步骤S4中,1-氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺和碳酸钠的摩尔用量比为1∶1∶0.3~3。
步骤S5中,所述的化合物(4)分3~6批加入Boc2O,间隔5~10分钟/次,其中,化合物(4)、Boc2O与DMAP的摩尔用量比为1∶0.8~1.5∶0.8~1.5。
步骤S6中,10%Pd/C的加入量为每10mmol化合物(5)加入0.6~1.5g10%Pd/C。
步骤S7中,化合物(6)、化合物(3)、三氟乙酸的摩尔用量比为1∶1∶0.01~0.2。
本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤剂中的应用。
本发明同时提出一种药物组合物,该组合物包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。
更近一步地,本发明提出了上述化合物,或者上述的药物组合物在制备药剂中的用途。
同时,本发明还提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1502或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤剂中的应用。
最后,本发明提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1502或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物上的用途。
有益效果:本发明公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1502,并采用MTT法评价其抑制MDA-MB-435、SK-BR-3、A549、HCT116、MDA-MB-468五株肿瘤细胞增殖活性,计算抑制这五种肿瘤细胞增殖的IC50值,结果表明所制备的新型喹唑啉衍生物LU1502对上述肿瘤细胞具有抑制作用,可用于制备抗肿瘤制剂。
附图说明
图1为喹唑啉衍生物的合成路线图,其中:i)溴乙酸甲酯,EtMgBr,THF;ii)THF,LiAlH4;iii)4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇,PPh3,DTAD,THF;iv)4-氟苯基甲胺,Na2CO3,DMSO;v)Boc2O,DMAP;vi)MeOH,H2,Pd/C;vii)n-BuOH,TFA;viii)DCM,TFA。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备2-(1-吡咯-2-基)乙酸酯(化合物1)。
将500mL四氢呋喃置于2000mL的氮气保护的四颈圆底烧瓶中,加入50g吡咯。冰浴下缓慢滴加266.8mL3MEtMgBr乙醚溶液(滴速为5ml/min)并搅拌30min。反应液室温下搅拌1小时,冰浴下滴加45.7g溴乙酸甲酯,反应液室温下再搅拌1小时。加入500mLof1NHCl终止反应。反应液用乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯层,饱和氯化钠水溶液洗3次。分出合并的乙酸乙酯层,在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时,减压过滤。滤液减压浓缩至干,经柱层析得到19g(产率46%)化合物1,为棕色油状。
实施例2制备2-(1-吡咯-2-基)乙醇(化合物2)。
将19g2-(1-吡咯-2-基)乙酸酯(化合物1)溶解于200mL四氢呋喃,置于500mL的氮气保护的四颈圆底烧瓶中,冰浴下分四批加入5.6gLiAlH4,每批间隔10min,然后搅拌30min。往反应液中加入5.6mL水,15%NaOH16.8mL,室温搅拌10min,终止反应。在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时,减压过滤。滤液减压浓缩至干,经柱层析得到10g(产率66%)化合物2,为棕色油状。
对制备的化合物2进行1H-NMR标准,结果如下:
1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.52(brs,1H),6.73-6.71(m,1H),6.19-6.14(m,1H),6.01-6.00(m,1H),3.87-3.83(t,J=5.7Hz,2H),2.88-2.84(t,J=5.7Hz,2H).
实施例3制备4-氯-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉(化合物3)。
将12.6g4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇,6g2-(1-吡咯-2-基)乙醇(化合物2),17.1gPPh3溶解于150mL四氢呋喃,置于250mL氮气保护的三颈圆底烧瓶中,冰浴下分批(分三批,每批间隔2h)加入15gDTAD,室温搅拌过夜。反应混合物抽滤滤除固体残渣,滤液减压浓缩至干。得到的残余物用经柱层析得到8.8g(产率54%)化合物3,为无色粉末。
实施例4制备N-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基苯胺(化合物4)。
将10g1-氟-4-硝基苯,8.86g4-氟苯基甲胺溶解于100mLDMSO,22.6g碳酸钠置于250mL氩气保护的三颈烧瓶中,100℃搅拌过夜,冰浴冷却至室温。反应液加200mL冰水,减压过滤,100mL乙醚洗涤滤渣,得到12g(产率69%)化合物4,为黄色粉末。
实施例5制备N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5)
将3gN-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基苯胺(化合物4)(分3批加入,每批间隔5min)和4gBoc2O溶解于100mL二氯甲烷,置于250mL氮气保护的三颈烧瓶中,冰浴下分批(分3批,每批间隔10min)加入2.23gDMAP,室温搅拌过夜。反应液补加200mL二氯甲烷,100mL1MHCl溶液洗1次,100mL饱和氯化钠水溶液洗1次。分出二氯甲烷层,在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时,减压过滤。滤液减压浓缩至干,经柱层析得到3.4g(产率81%)化合物5,为无色粉末。
实施例6制备N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物6)
将3.4gN-[(4-氟苯基)甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物5)溶解于100mL甲醇,置于250mL圆底烧瓶中,加1.5g10%钯碳,通入足量氢气。室温搅拌过夜后,减压过滤,滤液浓缩至干,得到2.8g(产率90%)化合物6,为黄色粉末。
实施例7制备N-[(4-氟苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(化合物7)
将2.8g4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉(化合物3),3gN-(4-氨基苯基)-N-[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物6)溶解于40mL正丁醇,置于250mL圆底烧瓶中,加0.01mL三氟乙酸,75℃搅拌1.5小时后,冰浴冷却至25℃,碳酸钠溶液调整pH值到9。反应液用乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯层,饱和氯化钠水溶液洗3次。分出合并的乙酸乙酯层,在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时,减压过滤。滤液减压浓缩至干,经柱层析得到3g(产率56%)化合物7,为棕色油状。
实施例8制备1-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]苯-1,4-二胺(化合物8)
将3gN-[(4-氟苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(化合物7)溶解于30mL二氯甲烷,置于100mL圆底烧瓶中,加15mL三氟乙酸,25℃搅拌1.5小时后,碳酸钠溶液调整pH值到9。反应液用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,饱和氯化钠水溶液洗3次。分出合并的二氯甲烷层,在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时,减压过滤。滤液减压浓缩至干,经柱层析得到827.8mg(产率33%)化合物8,为黄色粉末。
对制备的化合物8进行ESI-MS、1H-NMR标准,结果如下:
ESI-MS(m/z):484[M+H]+;1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.77(s,1H),9.25(s,1H),8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.50-7.38(m,2H),7.29-7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.12(m,3H),6.65(s,1H),6.60-6.56(d,J=8.4Hz,2H),6.26-6.15(m,1H),5.93(s,2H),4.26-4.21(m,4H),3.92(s,3H),3.11-3.01(t,J=6.9Hz,2H)。
实验例9化合物8抗肿瘤细胞增殖活性评价。
(1)受试样品:
本发明的化合物8均用含0.1%DMSO的培养基配制成所需浓度。
(2)细胞株:
MDA-MB-435(人乳腺癌细胞,ATCC:HTB-129)、SK-BR-3(人乳腺癌细胞,ATCC:HTB-30)、A549(人非小细胞肺癌细胞,ATCC:CRM-CCL-185)、HCT116(人结肠癌细胞,ATCC:CCL-247)、MDA-MB-468(人乳腺癌细胞,ATCC:HTB-132)五株肿瘤细胞均购自美国标准菌种收藏所(ATCC)。
(3)主要仪器及材料
超纯水仪:MILLIPOREDirect-Q3;
高压灭菌锅:HVE-50,Hirayama公司;
数显恒温水浴锅:HH-4,国华电器有限公司;
超净台:VS-1300-U洁净工作台,苏州安泰空气技术有限公司;
细胞孵育箱:HF151UVCO2培养箱,上海力申公司;
低温离心机:上海安亭科学仪器厂
酶标仪:ELx800,Biotek公司
平板振荡器:ZD-9556,太仓市科教器材厂;
96孔细胞培养板、25cm2培养瓶:CorningCostar公司;
2mL冻存管:CorningCostar公司;
(4)主要试剂
RPMI-1640培养基:Gibco公司;
DMEM培养基:Gibco公司;
L-15培养基:Gibco公司;
McCoy’s5A培养基:Gibco公司;
PBS缓冲液:Gibco公司;
胎牛血清:Gibco公司;
0.25%胰酶溶液:Hyclone公司;
MTT(四噻唑蓝):Sigma公司,溶于PBS溶液中,制成5mg/mL的溶液,过滤除菌后使用,避光保存;
阿霉素(ADR):北京华丰联合技术有限公司。
DMSO:二甲基亚枫,Sigma公司;
(5)试验方法
MDA-MB-435细胞选用DMEM培养基,MDA-MB-468细胞选用L-15培养基、HCT116细胞选用McCoy’s5A培养基,其他细胞选用RPMI-1640培养基。培养基中均含10%灭火的胎牛血清和80U·mL-1青霉素和0.08mg·mL-1链霉素。
将生长状态良好、处于对数生长期的MDA-MB-435、SK-BR-3、A549、HCT116、MDA-MB-468细胞按1×104个/mL的密度接种于96孔板,每孔100μl。置于37℃、5%CO2培养箱中培养12小时待贴壁。加药细胞孔按预设的浓度梯度加入待测、经灭菌处理的溶于培养基的化合物8,每孔200μl,空白细胞孔加入等体积的培养基,对照细胞孔按预设的浓度梯度加入等体积溶于培养基的阿霉素(ADR),平行6孔。在37℃、5%CO2培养箱中培养48小时后,每孔加入10μl浓度为5mg/mL的MTT溶液,继续置于37℃、5%CO2培养箱中培养4小时。小心吸出上清液,每孔加入150μlDMSO溶解紫色残留物(甲瓒),平板振荡10分钟使沉淀全部溶解,于酶标仪上测定O.D.值(吸光度),波长570nm。
按照公式“相对生存率=(D含药-D空白)/(D对照-D空白)×100%”计算每一个样品浓度下的样品对肿瘤细胞的抑制率。
实验平行重复3次,以抑制率对化合物浓度作图,计算本发明化合物8的IC50(半数有效抑制浓度)值。同时采用阿霉素(ADR)作为阳性对照药物。
(6)实验结果
表1化合物8LU1502抗肿瘤细胞增殖活性(IC50±SDμM)
化合物 | MDA-MB-435 | SK-BR-3 | A549 | HCT 116 | MDA-MB-468 |
ADR | 6.96±1.04 | 4.65±0.02 | 0.58±0.05 | 26.57±0.12 | 2.45±0.31 |
化合物8 | 30.72±5.54 | 12.30±1.02 | 11.45±2.94 | 46.99±8.57 | 5.22±1.68 |
如表1所示,给出了化合物8抗肿瘤细胞增殖活性的测试结果,结果表明所制备的新型喹唑啉衍生物对上述肿瘤细胞具有抑制作用,可用于制备抗肿瘤制剂。
Claims (12)
1.一种新型喹唑啉衍生物LU1502,其化学命名为N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]苯-1,4-二胺,及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物。
2.权利要求1所述的新型喹唑啉衍生物LU1502的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1:在氮气保护下,将吡咯溶解于四氢呋喃,冰浴下缓慢滴加EtMgBr乙醚溶液,搅拌30分钟~2小时,反应液0~60℃搅拌30分钟~2小时,0~60℃加入溴乙酸甲酯搅拌30分钟~2小时,生成化合物(1),即2-(1-吡咯-2-基)乙酸酯;
S2:在氮气保护下,将化合物(1)溶解于四氢呋喃,冰浴下边搅拌边分批加入LiAlH430分钟以上,得到还原产物化合物(2),即2-(1-吡咯-2-基)乙醇;
S3:在氮气保护下,将化合物(2)与4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3溶解于四氢呋喃,在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD,反应6小时以上,生成化合物(3),即4-氯-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉;
S4:氩气保护下,将1-氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺和碳酸钠以DMSO溶解,100~120℃搅拌反应4~12小时,生成化合物(4),即N-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基苯胺;
S5:在氮气保护下,以二氯甲烷为溶剂,在冰浴条件下将化合物(4)分批加入Boc2O,然后加入DMAP催化,搅拌反应4~12小时,进行仲胺基Boc保护,生成化合物(5),即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯;
S6:将化合物(5)溶于甲醇,加入10%Pd/C催化,通入H2,搅拌反应4~12小时,还原成化合物(6),即N-(4-氨基苯基)-N-[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯;
S7:将化合物(6)与化合物(3)溶于正丁醇,加三氟乙酸,在60~100℃搅拌反应1~6小时,生成化合物(7),即N-[(4-氟苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。
S8:将化合物(7)溶于二氯甲烷,加三氟乙酸,在25~100℃搅拌反应1~6小时,生成化合物(8),即N-[(4-氟苯基)甲基]-4-N-[7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4-基]苯-1,4-二胺。
3.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1502的制备方法,其特征在于,步骤S1中,EtMgBr乙醚溶液的浓度为3M,滴速为5~10ml/min,EtMgBr乙醚、溴乙酸甲酯、四氢呋喃、吡咯的用量比为100~500mL∶20~50g∶250~1000ml∶20~50g;步骤S2中,LiAlH4的用量为每克化合物(1)加入0.25~2g。
4.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1502的制备方法,其特征在于,步骤S3中,所述的DTAD分3~6批加入,间隔2~4小时/次,其中,4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩尔用量比为1∶1∶1∶0.8~1.4。
5.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1502的制备方法,其特征在于,步骤S4中,1-氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺和碳酸钠的摩尔用量比为1∶1∶0.3~3。
6.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1502的制备方法,其特征在于,步骤S5中,所述的化合物(4)分3~6批加入Boc2O,间隔5~10分钟/次,其中,化合物(4)、Boc2O与DMAP的摩尔用量比为1∶0.8~1.5∶0.8~1.5。
7.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1502的制备方法,其特征在于,步骤S6中,10%Pd/C的加入量为每10mmol化合物(5)加入0.6~1.5g10%Pd/C。
8.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1502的制备方法,其特征在于,步骤S7中,化合物(6)、化合物(3)、三氟乙酸的摩尔用量比为1∶1∶0.01~0.2。
9.一种药物组合物,包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。
10.权利要求1所述的化合物,或者权利要求9所述的药物组合物在制备药剂中的用途。
11.权利要求1所述的新型喹唑啉衍生物LU1502或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤剂中的应用。
12.权利要求1所述的新型喹唑啉衍生物LU1502或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
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