CN105399733B - 一种新型喹唑啉衍生物lu1504及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1504及其制备方法，其化学命名为N‑{7‑甲氧基‑6‑[2‑(1‑吡咯‑2‑基)羟乙基]喹唑啉‑4基}‑4‑N‑[(4‑硝基苯基)甲基]苯‑1，4‑二胺。本发明的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物对MCF‑7、A549、HT‑29具有优秀的抗肿瘤体内外活性，在制备抗肿瘤药物上具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种新型喹唑啉衍生物LU1504及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，4-氨基喹唑啉类化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究的热点。它们对EGF受体或PDGF受体酪氨酸激酶产生较好的抑制作用，表现出具有抗肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胆囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治疗糖尿病等作用，如吉非替尼、厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市药物。发明人发现，N-{7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[(4-硝基苯基)甲基]苯-1，4-二胺有一定抗肿瘤活性，发明人提出与N-{7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[(4-硝基苯基)甲基]苯-1，4-二胺或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的发明。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新型喹唑啉衍生物LU1504，其化学命名为N-{7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[(4-硝基苯基)甲基]苯-1，4-二胺，其对MCF-7、A549、HT-29三株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。
技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供了一种新型喹唑啉衍生物LU1504，其化学命名为N-{7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[(4-硝基苯基)甲基]苯-1，4-二胺，其结构式如下所示：
本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1504的制备方法，包括如下步骤：
S1：在氮气保护下，将吡咯溶解于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加EtMgBr乙醚溶液，搅拌30分钟～2小时，反应液0～60℃搅拌30分钟～2小时，0～60℃加入溴乙酸甲酯搅拌30分钟～2小时，生成化合物(1)，即2-(1-吡咯-2-基)乙酸酯；
S2：在氮气保护下，将化合物(1)溶解于四氢呋喃，冰浴下边搅拌边分批加入LiAlH430分钟以上，得到还原产物化合物(2)，即2-(1-吡咯-2-基)乙醇；
S3：在氮气保护下，将化合物(2)与4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3溶解于四氢呋喃，在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，生成化合物(3)，即4-氯-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉；
S4：将N-(4-氨基苯基)乙酰胺、1-溴甲基-4-硝基苯和碳酸钾以四氢呋喃溶解，60～120℃搅拌反应4～12小时，生成化合物(4)，即N-{[4-(4-硝基苯基)甲基]氨基苯基}乙酰胺；
S5：以乙醇盐酸混合溶剂，加入化合物(4)，60～120℃搅拌3～12小时，进生成化合物(5)，即N-[(4-硝基苯基)甲基]苯-1，4-二胺；
S6：将化合物(3)和化合物(5)溶于正丁醇，滴加三氟乙酸，60～120℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(6)，即N-{7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[(4-硝基苯基)甲基]苯-1，4-二胺。
优选地，步骤S1中，EtMgBr乙醚溶液的浓度为3M，滴速为5～10ml/min，EtMgBr乙醚、溴乙酸甲酯、四氢呋喃、吡咯的用量比为100～500mL∶20～50g∶250～1000m1∶20～50g；步骤S2中，LiAlH4的用量为每克化合物(1)加入0.25～2g。
步骤S3中，所述的DTAD分3～6批加入，间隔2～4小时/次，其中，4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩尔用量比为1∶1∶1∶0.8～1.4。
步骤S4中，N-(4-氨基苯基)乙酰胺、1-溴甲基-4-硝基苯和碳酸钾的摩尔用量比为1∶1∶0.3～3。
步骤S5中，乙醇和盐酸的体积比为0.5～2.5。
步骤S6中，化合物(5)、化合物(3)、三氟乙酸的摩尔用量比为1∶1∶0.01～0.2。
本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤剂中的应用。
本发明同时提出一种药物组合物，该组合物包括上述新型喹唑啉衍生物和药学上可接受的载体。
更近一步地，本发明提出了上述化合物，或者上述的药物组合物在制备药剂中的用途。
同时，本发明还提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1504或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤剂中的应用。
最后，本发明提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1504或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物上的用途。
有益效果：本发明公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1504，并采用MTT法评价其抑制MCF-7、A549、HT-29三株肿瘤细胞增殖活性，计算抑制这三种肿瘤细胞增殖的IC50值，结果表明所制备的新型喹唑啉衍生物LU1504对上述肿瘤细胞具有抑制作用，可用于制备抗肿瘤制剂。
附图说明
图1为喹唑啉衍生物的合成路线图，其中：i)溴乙酸甲酯，EtMgBr，THF；ii)THF，LiAlH4；iii)4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，PPh3，DTAD，THF；iv)1-溴甲基-4-硝基苯，K2CO3，THF；v)EtOH/HCl；vi)n-BuOH，TFA
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备2-(1-吡咯-2-基)乙酸酯(化合物1)。
将500mL四氢呋喃置于2000mL的氮气保护的四颈圆底烧瓶中，加入50g吡咯。冰浴下缓慢滴加266.8mL 3M EtMgBr乙醚溶液并搅拌30min。反应液室温下搅拌1小时，冰浴下滴加45.7g溴乙酸甲酯，滴速为5ml/min，反应液室温下再搅拌1小时。加入500mL of 1N HCl终止反应。反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液洗3次。分出合并的乙酸乙酯层，在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经柱层析得到19g(产率46％)化合物1，为棕色油状。
实施例2制备2-(1-吡咯-2-基)乙醇(化合物2)。
将19g 2-(1-吡咯-2-基)乙酸酯(化合物1)溶解于200mL四氢呋喃，置于500mL的氮气保护的四颈圆底烧瓶中，冰浴下分批加入5.6g LiAlH4，搅拌30min。往反应液中加入5.6mL水，15％NaOH 16.8mL，室温搅拌10min，终止反应。在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经柱层析得到10g(产率66％)化合物2，为棕色油状。
对制备的化合物2进行1H-NMR标准，结果如下：
1H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.52(brs，1H)，6.73-6.71(m，1H)，6.19-6.14(m，1H)，6.01-6.00(m，1H)，3.87-3.83(t，J＝5.7Hz，2H)，2.88-2.84(t，J＝5.7Hz，2H).
实施例3制备4-氯-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉(化合物3)。
将12.6g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，6g2-(1-吡咯-2-基)乙醇(化合物2)，17.1gPPh3溶解于150mL四氢呋喃，置于250mL氮气保护的三颈圆底烧瓶中，冰浴下分批(分3批加入，每批间隔2h)加入15gDTAD，室温搅拌过夜。反应混合物抽滤滤除固体残渣，滤液减压浓缩至干。得到的残余物用经柱层析得到8.8g(产率54％)化合物3，为无色粉末。
实施例4制备N-{[4-(4-硝基苯基)甲基]氨基苯基}乙酰胺(化合物4)。
将6g N-(4-氨基苯基)乙酰胺，8.6g 1-溴甲基-4-硝基苯，100mL四氢呋喃，11g碳酸钾置于250mL三颈烧瓶中，60℃搅拌过夜。反应液冰浴冷却至室温，加200mL水稀释后，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗2次。分出有机层在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液浓缩至干，经柱层析得到6.1g(产率54％)化合物4，为黄色粉末。
实施例5制备N-[(4-硝基苯基)甲基]苯-1，4-二胺(化合物5)
将6.1g N-{[4-(4-硝基苯基)甲基]氨基苯基}乙酰胺(化合物4)置于250mL的三颈烧瓶中，用100mL乙醇-盐酸混合溶剂(1∶1)溶解，60℃搅拌3小时。反应液冰浴冷却至室温，反应液减压浓缩，加100mL水稀释，滴加1N氢氧化钠溶液调整pH到9，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗2次。分出有机层在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液浓缩至干，经柱层析得到2.8g(产率54％)化合物5，为黄色粉末。
对制备的化合物5进行1H-NMR标准，结果如下：
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.19-8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62-7.59(d，J＝8.4Hz，2H)6.40-6.32(m，4H)，5.60(brs，1H)，4.30(m，4H).
实施例6制备N-{7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[(4-硝基苯基)甲基]苯-1，4-二胺(化合物6)
将2.2g 4-氯-7-甲氧基-6-[(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉(化合物3)，1.76g N-[(4-硝基苯基)甲基]苯-1，4-二胺(化合物5)，溶解于45mL正丁醇，置于100mL圆底烧瓶中，滴加0.01mL三氟乙酸，75℃油浴搅拌1.5小时。冰浴冷却至室温，滴加碳酸钠溶液调整pH到9，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗2次。分出有机层在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经柱层析得到0.970g(产率26％)化合物6，为黄色粉末。
对制备的化合物6进行ESI-MS、1H-NMR标准，结果如下：
ESI-MS(m/z)：511[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.70(s，1H)，9.24(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22-8.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.66-7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31-7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.65(s，1H)，6.58-6.55(d，J＝9.0Hz，2H)，6.43-6.39(t，J＝6.0Hz，1H)，5.94-5.92(t，J＝2.4Hz，2H)，4.45-4.43(d，J＝6.0Hz，1H)，4.26-4.21(t，J＝7.8Hz，3H)，3.92(s，3H)，3.12-3.09(t，J＝7.8Hz，2H).
实验例9化合物6抗肿瘤细胞增殖活性评价。
(1)受试样品：
本发明的化合物6均用含0.1％DMSO的培养基配制成所需浓度。
(2)细胞株：
A549(人非小细胞肺癌细胞，ATCC：CRM-CCL-185)、MCF-7(人乳腺癌细胞，ATCC：HTB-22)、HT-29(人结肠癌细胞，ATCC：HTB-38)三株肿瘤细胞均购自美国标准菌种收藏所(ATCC)。
(3)主要仪器及材料
超纯水仪：MILLIPORE Direct-Q 3；
高压灭菌锅：HVE-50，Hirayama公司；
数显恒温水浴锅：HH-4，国华电器有限公司；
超净台：VS-1300-U洁净工作台，苏州安泰空气技术有限公司；
细胞孵育箱：HF151UVCO2培养箱，上海力申公司；
低温离心机：上海安亭科学仪器厂
酶标仪：ELx800，Biotek公司
平板振荡器：ZD-9556，太仓市科教器材厂；
96孔细胞培养板、25cm2培养瓶：Corning Costar公司；
2mL冻存管：Corning Costar公司；
(4)主要试剂
DMEM培养基：Gibco公司；
PBS缓冲液：Gibco公司；
胎牛血清：Gibco公司；
0.25％胰酶溶液：Hyclone公司；
MTT(四噻唑蓝)：Sigma公司，溶于PBS溶液中，制成5mg/mL的溶液，过滤除菌后使用，避光保存；
阿霉素(ADR)：北京华丰联合技术有限公司。
DMSO：二甲基亚枫，Sigma公司；
(5)试验方法
三种细胞均选用DMEM培养基。培养基中均含10％灭火的胎牛血清和80U·mL-1青霉素和0.08mg·mL-1链霉素。
将生长状态良好、处于对数生长期的MCF-7、A549、HT-29细胞按1×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μl。置于37℃、5％CO2培养箱中培养12小时待贴壁。加药细胞孔按预设的浓度梯度加入待测、经灭菌处理的溶于培养基的化合物6，每孔200μl，空白细胞孔加入等体积的培养基，对照细胞孔按预设的浓度梯度加入等体积溶于培养基的阿霉素(ADR)，平行6孔。在37℃、5％CO2培养箱中培养48小时后，每孔加入10μl浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续置于37℃、5％CO2培养箱中培养4小时。小心吸出上清液，每孔加入150μl DMSO溶解紫色残留物(甲瓒)，平板振荡10分钟使沉淀全部溶解，于酶标仪上测定O.D.值f吸光度)，波长570nm。
按照公式“相对生存率＝(D含药-D空白)/(D对照-D空白)×100％”计算每一个样品浓度下的样品对肿瘤细胞的抑制率。
实验平行重复3次，以抑制率对化合物浓度作图，计算本发明化合物6的IC50(半数有效抑制浓度)值。同时采用阿霉素(ADR)作为阳性对照药物。
(6)实验结果
表1化合物6LU1504抗肿瘤细胞增殖活性(IC50±SDμM)
| 化合物 | MCF-7 | A549 | HT-29 |
| ADR | 3.98±0.07 | 0.58±0.05 | 26.57±0.12 |
| (6) | 41.03±6.50 | 18.89±3.14 | 21.56±4.98 |
如表1所示，给出了化合物6抗肿瘤细胞增殖活性的测试结果，结果表明所制备的新型喹唑啉衍生物对上述肿瘤细胞具有抑制作用，可用于制备抗肿瘤制剂。
Claims (6)
1.一种喹唑啉衍生物LU1504的制备方法，其结构式为：
包括如下步骤：
S1：在氮气保护下，将吡咯溶解于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加EtMgBr乙醚溶液，搅拌30分钟～2小时，反应液0～60℃搅拌30分钟～2小时，0～60℃加入溴乙酸甲酯搅拌30分钟～2小时，生成化合物(1)，即2-(1-吡咯-2-基)乙酸酯；
S2：在氮气保护下，将化合物(1)溶解于四氢呋喃，冰浴下边搅拌边分批加入LiAlH4 30分钟以上，得到还原产物化合物(2)，即2-(1-吡咯-2-基)乙醇；
S3：在氮气保护下，将化合物(2)与4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3溶解于四氢呋喃，在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，生成化合物(3)，即4-氯-7-甲氧基-6-[2-(1-吡咯-2-基)羟乙基]喹唑啉；
S4：将N-(4-氨基苯基)乙酰胺、1-溴甲基-4-硝基苯和碳酸钾以四氢呋喃溶解，60～120℃搅拌反应4～12小时，生成化合物(4)，即N-{[4-(4-硝基苯基)甲基]氨基苯基}乙酰胺；
S5：以乙醇盐酸混合溶剂，加入化合物(4)，60～120℃搅拌3～12小时，生成化合物(5)，即N-[(4-硝基苯基)甲基]苯-1,4-二胺；
S6：将化合物(3)和化合物(5)溶于正丁醇，滴加三氟乙酸，60～120℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(6)，即LU1504。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物LU1504的制备方法，其特征在于，步骤S1中，EtMgBr乙醚溶液的浓度为3M，滴速为5～10ml/min，EtMgBr乙醚、溴乙酸甲酯、四氢呋喃、吡咯的用量比为100～500mL：20～50g：250～1000ml：20～50g；步骤S2中，LiAlH4的用量为每克化合物(1)加入0.25～2g。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物LU1504的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述的DTAD分3～6批加入，间隔2～4小时/次，其中，4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩尔用量比为1:1:1:0.8～1.4。
4.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物LU1504的制备方法，其特征在于，步骤S4中，N-(4-氨基苯基)乙酰胺、1-溴甲基-4-硝基苯和碳酸钾的摩尔用量比为1:1:0.3～3。
5.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物LU1504的制备方法，其特征在于，步骤S5中，乙醇和盐酸的体积比为0.5～2.5。
6.根据权利要求1所述的喹唑啉衍生物LU1504的制备方法，其特征在于，步骤S6中，化合物(5)、化合物(3)、三氟乙酸的摩尔用量比为1:1:0.01～0.2。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |