CN104693257B - 苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其制备方法和用途，是通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐。根据合理药物设计原理和拼合原理，在保留吉西他滨临床药理活性同时，以吉西他滨为先导化合物，将苯磺酰基呋咱NO供体通过不同连接基团分别偶联到吉西他滨的N4位氨基,合成苯磺酰基呋咱修饰的NO供体型吉西他滨衍生物，获得比吉西他滨抗肿瘤活性更强、生物利用度更好的化合物。

Description

苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
吉西他滨(gemcitabine,dFdC)是1996年美国FDA批准的新的抗代谢类抗癌药物。dFdC是一种细胞周期特异性抗肿瘤药，主要作用于S期细胞，也可以阻止G1期细胞向S期的进展，从而影响细胞周期重分布，使周期敏感细胞成分增加。在细胞内dFdC历经一系列的磷酸化，扮演一个竞争脱氧胞苷三磷酸底物，其通过竞争嵌入DNA双链,引起DNA双链错误识别，从而发挥其独特的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞生长，促使细胞凋亡(Jordheim LP,Durantel D,Zoulim F,et al.at Rev Drug Discov,2013,12:447-464)。虽然dFdC已在临床使用，但其极性较大，跨膜能力较差，从而导致体内生物利用度降低，半衰期较短；同时其N4位氨基易被脱氨酶降解失活(Moysan E,Basttiat G,Benoit JP.Mol Pharm,2013,10:430-444)。因此在dFdC的N4位氨基进行亲脂性修饰有助于提高dFdC脂溶性和跨膜能力，也降低N4位氨基被脱氨酶降解，改善药物体内生物利用度。
一氧化氮(NO)作为重要的信使物质和效应分子在体内发挥重要的生理功能，高浓度的NO则产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤的扩散和转移。呋咱氮氧化物(Furoxan)是一类重要的脂溶性NO供体。据报道苯磺酰基呋咱氮氧化物能够产生高浓度的NO，可能导致DNA碱基部分脱氨基及DNA断裂，进一步诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长(Kerwin JF Jr,Heller M.Med Res Rev,1994,14(1):23-74)。
为此，根据合理药物设计原理和拼合原理，在保留吉西他滨临床药理活性同时，以吉西他滨为先导化合物，将不同类型的NO供体通过连接基团分别偶联到吉西他滨的N4位氨基,设计、合成苯磺酰基呋咱修饰的NO供体型吉西他滨衍生物，为获得比吉西他滨抗肿瘤活性更强、生物利用度更好的化合物。因此，本发明公开了一类具有药用价值的苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其药学上可接受的盐，目前尚未见对此类化合物的任何报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有药疗用途、制备方便的苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物及其制备方法和用途。
本发明的技术解决方案是：
一种苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物，其特征是：是通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
通式Ⅰ中：
COR代表COOCH2CH2、COOCH2CH2CH2、COOCH2CH2CH2CH2、COOCH(CH3)CH2CH2、COOCH(CH3)CH2、COOCH(CH3)CH2CH2CH2、COOCH2C≡CCH2、COOCH2CH2CH2CH2CH2、COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2、COOCH2CH2OCH2CH2、COOCH2CH2SCH2CH2、CONHCH2CH2、CONHCH2CH2CH2、CONHCH2CH2CH2CH2、CONHCH2CH2CH2CH2CH2、CON(CH3)CH2CH2、CON(CH3)CH2CH2CH2、
通式I中所示的苯磺酰基呋咱-吉西他滨类衍生物优选自下列化合物：
I1：4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I2：4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I3：4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I4：4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I5：4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)-丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I6：4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I7：4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)己氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I8：4-(2-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I9：4-(4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙基)苯氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I10：4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I11：4-(3-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑 -2-氧化物；
I12：4-(3-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I13：4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-4-氧代丁酰胺基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物
I14：4-(3-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I15：4-((1-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-吡啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I16：4-((4-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)甲氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I17：4-(4-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶吡啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺)苯乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。
表1 通式I优选化合物代号及其对应的结构
一种苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物的制备方法，其特征是：首先化合物(1)苯硫酚在氢氧化钠作用下，加入碳酸钠和氯乙酸的混合溶液，得到化合物(2)；化合物(2)与30％的过氧化氢反应，以冰醋酸作为溶剂得到化合物(3)；然后化合物(3)与95％的发烟硝酸反应，得到化合物(4)；化合物(4)与不同取代基的二醇或醇胺在强碱(氢氧化钠或钠氢)作用下，反应得到化合物(5)；化合物(5)与丁二酸酐在4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，反应生成化合物(6)；化合物(7)吉西他滨与叔丁基二甲基硅烷氯(TBDMS-Cl)以咪唑作为缚酸剂，反应得到化合物(8)；化合物(6)与(8)在N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、缩合剂和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下得到化合物(9)；化合物(9)在四丁基氟化铵(TBAF)作用下，脱保护得到通式I化合物。
合成路线如下：
所述缩合剂为：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、或者1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、或者N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)。
一种苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤为肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌，脑癌、结肠癌或胃癌。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％～90％重量的活性成分，更常见约15％～60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
本发明化合物可以与其他抗肿瘤药物例如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)、有丝分裂抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、DNA插入剂(如阿霉素)联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其他抗肿瘤药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或 在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
本发明化合物的部分药理试验结果如下：
1、采用MTT法对本发明化合物的肿瘤细胞增殖抑制率测定研究
经过一系列肿瘤细胞测试，药理实验结果表明，本发明通式Ⅰ化合物对人肿瘤细胞的增殖具有不同程度的抑制作用，对人肝癌细胞HepG2和结肠癌细胞HCT116作用较强于其他肿瘤细胞，其中大部分本发明化合物的细胞活性与先导化合物dFdC相近或更强，尤其表2中所有Ⅰ2-5和Ⅰ11-13化合物在25μmol/L浓度下抑制率均大于90％，均超过先导物dFdC的抗肿瘤活性。
表2 本发明化合物对部分肿瘤细胞增殖的抑制率％(25μmol/L)
2、采用流式细胞仪进行检测细胞凋亡率，选择活性化合物Ⅰ2-5和Ⅰ11-13为代表，结果发现在10μmol/L和25μmol/L对HepG2中具有显著促进肿瘤细胞凋亡，凋亡率可达到76-93％，且大部分都强于同浓度下的吉西他滨凋亡作用(10μmol/L凋亡率为72％，25μmol/L凋亡率为85％)。
3、Western blot检测活性较好的dFdC衍生物Ⅰ5对结肠癌HepG2细胞Bcl-2、Bax、Caspase3和Parp-1蛋白表达的影响结果表明，化合物Ⅰ5抑制细胞增殖的方式与诱导细胞凋亡相关，其诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制主要是通过促使Bax蛋白表达增高、Bcl-2、Parp-1表达下调和激活Caspase 3活力来激活凋亡通路效应。
上述实验结果为本发明通式Ⅰ化合物中优选化合物Ⅰ1-Ⅰ17药理实验结果，对本发明符合通式Ⅰ结构的其他化合物的药理药效亦有指导意义，由于本发明通式Ⅰ化合物具有和dFdC相似的化学结构和空间结构，因而具有相同或相似的药理药效作用，经过上述优选化合物Ⅰ1-Ⅰ17药理实验的验证，说明通式Ⅰ化合物均具有不同程度的抗肿瘤活性。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明所用dFdC为商家购买，含量>98％。
实施例1 4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I1)的制备
2-苯巯基乙酸(2)
将化合物1(12.10g,0.11mol)，氢氧化钠溶于50mL 95％乙醇中，加入由氯乙酸(11.40g,0.12mol)和碳酸钠(6.35g，0.06mol)配成的100mL水溶液，室温搅拌3h，回流1h。冷却至室温后加入6mol/L盐酸调pH＝2，有白色沉淀生成，过滤，得16.40g白色棒状晶体，收率89.0％，mp:60～62℃。
3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(4)
将化合物2(16.00g,0.10mol)溶于65mL冰醋酸中，加入30％的过氧化氢(20mL,0.20mol)，室温搅拌2.5h，得到中间体化合物苯磺酰基乙酸(3)，滴加95％的发烟硝酸(40mL,0.90mol)，升温至90℃反应30min，冷却至室温，析出白色针状晶体，过滤干燥得14.00g，两步收率76.0％，mp:154～156℃。
4-(2-羟基乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5a)
将化合物4(1.00g,2.73mmol)和乙二醇(0.60mL,10.00mmol)溶于10mL THF中，滴入25％氢氧化钠水溶液(0.50mL,3.00mmol)，随着反应时间的推移，反应液从淡黄色变为橙黄色。待TLC检测(EtOAc:PE＝1:2)反应完全后，将反应液倾入20mL水中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机层合并后加饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩。柱层析[乙酸乙酯：石油醚(60～90 ℃)＝1:4(V:V)]，得0.40g白色粉末状固体，产率50.5％，mp:116～117℃。
4-(2-((3-羧基丙基)氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6a)
将化合物5a(0.29g,1.00mmol)、DMAP(0.06g,0.50mmol)及1,4-丁二酸酐(120mg,1.20mmol)加入50mL圆底烧瓶，以CH2Cl2为溶剂加毕，油浴回流反应。反应5h后TLC检测[乙酸乙酯:石油醚＝4:1(V:V)]反应完全。停止搅拌，室温冷却，后将反应液倾入50mL水中，CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并有机层并用饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥。过滤、滤液减压浓缩至干，得0.35g淡黄色固体，收率90.0％。
4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(8)
将化合物7(2.63g，10.00mmol)溶于200mL干燥的DMF溶液中，加入TBDMS-Cl(6.00g，40.00mmol)和咪唑(2.72g，40.00mmol)，室温搅拌18h后减压蒸出溶剂，粗品通过柱层析纯化(流动相甲醇:乙酸乙酯＝1:20)得到白色固体4.28g，收率87.3％。ESI-MS(m/z):491[M+H]+。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9a)
将化合物6a(0.19g,0.50mmol)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)(0.07g，0.60mmol)、EDCI(0.12g，0.60mmol)、DMAP(0.01g,0.10mmol)加入50mL圆底烧瓶，以无水CH2Cl2为溶剂加毕，常温条件下N2保护进行反应。反应2h后TLC检测[乙酸乙酯:石油醚＝4:1(V:V)]反应完全。将化合物8(0.25g,0.50mmol)在N2保护下缓慢加入反应液中，常温条件下进行反应18h后TLC检测[乙酸乙酯:石油醚＝1:1(V:V)]反应完全。停止搅拌，后将反应液倾入50mL水中，CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并有机层制砂过柱纯化，得0.22g淡黄色固体，收率52.0％。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I1)的制备
将化合物9a(0.20g，0.23mmol)溶于1M的TBAF四氢呋喃5mL溶液中，冰浴条件下反应0.5h，TLC检测原料点反应完全，减压蒸出反应液溶剂，粗品通 过柱层析纯化(流动相CH2Cl2:MeOH＝20:1)得到淡黄色固体0.13g，收率86.7％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.10(s,1H,NH),8.24(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.02(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.90(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.24(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.34(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.13(m,1H,NCH),5.33(m,1H,HOCH),4.48(m,2H,OCH2),4.42(m,2H,OCH2),3.89(m,1H,OCH),3.80(m,1H,CH 2OH),3.65(m,1H,CH 2OH),2.78(m,2H,OCCH2),2.58(m,2H,OCCH2)；mp:172-175℃；ESI-MS(m/z):632[M+H]+。
实施例2 4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I2)的制备
4-(3-羟基丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5b)
参照(5a)的合成方法，1,3-丙二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5b)，产率57.2％。
4-(2-((3-羧基丙基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6b)
参照(6a)的合成方法，(5b)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6b)，产率92.0％。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9b)
参照(9a)的合成方法，(6b)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9b)，产率57.0％。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I2)的制备
参照(I1)的合成方法，(9b)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I2)，产率82.8％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.18(s,1H,NH),8.26(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.07(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.88(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.29(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.32(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.16(m,1H,NCH),5.30 (m,1H,HOCH),4.43(m,2H,OCH2),4.06(m,2H,OCH2),3.88(m,1H,OCH),3.82(m,1H,CH 2OH),3.61(m,1H,CH 2OH),2.68(m,2H,OCCH2),2.56(m,2H,OCCH2),2.11(m,2H,CH2)；mp:182-185℃；ESI-MS(m/z):646[M+H]+。
实施例3 4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I3)的制备
4-(3-羟基丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5c)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5c)，产率52.6％。
4-(2-((3-羧基丙基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6c)
参照(6a)的合成方法，(5c)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6b)，产率88.0％。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9c)
参照(9a)的合成方法，(6c)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9c)，产率51.0％。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I3)的制备
参照(I1)的合成方法，(9c)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I3)，产率81.6％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.12(s,1H,NH),8.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.02(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.89(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.33(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.17(m,1H,NCH),5.31(m,1H,HOCH),4.41(m,2H,OCH2),4.08(m,2H,OCH2),3.89(m,1H,OCH),3.80(m,1H,CH 2OH),3.65(m,1H,CH 2OH),2.72(m,2H,OCCH2),2.60(m,2H,OCCH2),1.80(m,2H,CH2),1.68(m,2H,CH2)；mp:205-208℃；ESI-MS(m/z):660[M+H]+。
实施例4 4-((4-((4-((1-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I4)的制备
4-((4-羟基丁-2-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5d)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5d)，产率59.3％。
4-((4-((3-羧基丙)氧基)丁-2-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6d)
参照(6a)的合成方法，(5d)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6d)，产率85.0％。
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9d)
参照(9a)的合成方法，(6d)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9d)，产率53.0％。
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I4)的制备
参照(I1)的合成方法，(9d)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I4)，产率86.3％。
1H NMR(d6-DMSO,300MHz,δppm):11.16(s,1H,NH),8.27(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.04(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.86(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.28(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.39(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.12(m,1H,NCH),5.36(m,1H,HOCH),4.38(m,2H,OCH2),4.00(m,1H,OCH),3.83(m,1H,OCH),3.80(m,1H,CH 2OH),3.67(m,1H,CH 2OH),2.77(m,2H,OCCH2),2.57(m,2H,OCCH2),1.89(m,2H,CH2),1.21(m,3H,CH3)；mp:195-197℃；ESI-MS(m/z):660[M+H]+。
实施例5 4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)-丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I5)的制备
4-((4-羟基丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5e)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5c)，产率50.8％。
4-((4-((3-羧基丙酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6e)
参照(6a)的合成方法，(5e)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6e)，产率89.0％。
4-((4-((4-((1-((2R，4R，5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9e)
参照(9a)的合成方法，(6e)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9c)，产率49.3％。
4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)-丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I5)的制备
参照(I1)的合成方法，(9e)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I5)，产率79.6％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.11(s,1H,NH),10.53(s,1H,OH),8.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.02(d,J 1H,＝7.5Hz,CH＝CHN),7.75(t,1H,Ar-H),7.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.31(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.17(m,1H,NCH),5.26(m,3H,HOCH,OCH2),4.84(m,2H,OCH2),3.89(m,1H,OCH),3.80(m,1H,CH 2OH),3.63(m,1H,CH 2OH),2.73(m,2H,OCCH2),2.63(m,2H,OCCH2)；mp:209-211℃；ESI-MS(m/z):656[M+H]+。
实施例6 4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I6)的制备
4-(3-羟基戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5f)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5f)，产率52.6％。
4-(2-((3-羧基丙基)氧基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6f)
参照(6a)的合成方法，(5c)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6f)，产率91.5％。
4-(2-((4-((1-((2R，4R，5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9f)
参照(9a)的合成方法，(6f)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9c)，产率59.0％。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I6)的制备
参照(I1)的合成方法，(9f)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I6)，产率77.8％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.11(s,1H,NH),8.25(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.03(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.87(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.26(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.34(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.19(m,1H,NCH),5.32(m,1H,HOCH),4.47(m,2H,OCH2),4.11(m,2H,OCH2),3.89(m,1H,OCH),3.82(m,1H,CH 2OH),3.66(m,1H,CH 2OH),2.78(m,2H,OCCH2),2.55(m,2H,OCCH2),1.83(m,2H,CH2),1.62(m,2H,CH2),1.52(m,2H,CH2)；mp:218-220℃；ESI-MS(m/z):674[M+H]+。
实施例7 4-(2-((4-((1-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)己氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I7)的制备
4-(3-羟基己氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5g)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5g)，产率53.7％。
4-(2-((3-羧基丙基)氧基)己氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6g)
参照(6a)的合成方法，(5g)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6f)，产率89.6％。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟-四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)己氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9f)
参照(9a)的合成方法，(6g)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9c)，产率51.7％。
4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)己氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I7)的制备
参照(I1)的合成方法，(9g)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I7)，产率72.3％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):δ11.12(s,1H,NH),8.26(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.07(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.85(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.28(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.39(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.18(m,1H,NCH),5.35(m,1H,HOCH),4.49(m,2H,OCH2),4.17(m,2H,OCH2),3.88(m,1H,OCH),3.81(m,1H,CH 2OH),3.68(m,1H,CH 2OH),2.76(m,2H,OCCH2),2.57(m,2H,OCCH2),1.82(m,2H,CH2),1.68(m,2H,CH2),1.47(m,4H,CH2)；mp:220-223℃；ESI-MS(m/z):688[M+H]+。
实施例8 4-(2-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I8)的制备
4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5h)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5h)，产率50.2％。
4-(2-(2-((3-羧基丙酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6h)
参照(6a)的合成方法，(5h)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6h)，产率91.2％。
4-(2-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4- 氧代丁酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9h)
参照(9a)的合成方法，(6h)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9h)，产率55.0％。
4-(2-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I8)的制备
参照(I1)的合成方法，(9h)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I8)，产率87.2％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.11(s,1H,NH),8.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.02(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.74(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.33(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.17(m,1H,NCH),5.31(m,1H,HOCH),4.51(m,2H,OCH2),4.16(m,2H,OCH2,),3.89(m,1H,OCH),3.81(m,3H,OCH2,CH 2OH),3.69(m,3H,OCH2,CH 2OH),2.71(m,2H,OCCH2),2.59(m,2H,OCCH2)；mp:200-203℃；ESI-MS(m/z):676[M+H]+。
实施例9 4-(4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙基)苯氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I9)的制备
4-(4-(羟甲基)苯氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5i)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5i)，产率52.9％。
4-(4-(((3-羧基丙酰基)氧基)甲基)苯氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6i)
参照(6a)的合成方法，(5i)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6i)，产率90.8％。
4-(4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙基)苯氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(9i)
参照(9a)的合成方法，(6i)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9i)，产率48.7％。
4-(4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙基)苯氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I9)的制备
参照(I1)的合成方法，(9i)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I9)，产率81.0％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.12(s,1H,NH),9.22(s,1H,OH),8.24(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.05(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.77(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.24(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.03(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.67(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.33(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.18(m,1H,NCH),5.31(m,1H,HOCH),4.24(m,2H,OCH2),4.13(m,2H,CH2Ar),3.89(m,1H,OCH),3.81(m,1H,CH 2OH),3.65(m,1H,CH 2OH),2.73(m,2H,OCCH2),2.56(m,2H,OCCH2)；mp:199-201℃；ESI-MS(m/z):708[M+H]+。
实施例10 4-(2-(4-((1-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I10)的制备
4-(2-氨基乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5j)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5i)，产率65.0％。
4-(2-(3-羧基丙酰氨基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6j)
参照(6a)的合成方法，(5j)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6i)，产率88.0％。
4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9j)
参照(9a)的合成方法，(6j)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9i)，产率51.5％。
4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I10)的制备
参照(I1)的合成方法，(9j)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I10)，产率76.5％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.12(s,2H,NH),8.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.18(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.75(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.24(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.34(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.19(m,1H,NCH),5.30(m,1H,HOCH),4.27(m,2H,OCH2),3.91(m,1H,OCH),3.80(m,1H,CH 2OH),3.65(m,1H,CH 2OH),3.61(m,2H,NHCH 2),2.71(m,2H,OCCH2),2.52(m,2H,OCCH2)；mp:152-155℃；ESI-MS(m/z):631[M+H]+。
实施例11 4-(3-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I11)的制备
4-(2-氨基丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5k)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5k)，产率62.0％。
4-(2-(3-羧基丙酰氨基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6k)
参照(6a)的合成方法，(5k)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6k)，产率89.5％。
4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9k)
参照(9a)的合成方法，(6k)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9k)，产率47.8％。
4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I11)的制备
参照(I1)的合成方法，(9k)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I10)，产率77.0％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.11(s,2H,NH),8.25(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.25(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.33(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.18(m,1H,NCH),5.31 (m,1H,HOCH),4.19(m,2H,OCH2),3.90(m,1H,OCH),3.81(m,1H,CH 2OH),3.67(m,1H,CH 2OH),3.63(m,2H,NHCH 2),2.70(m,2H,OCCH2),2.58(m,2H,OCCH2),1.24(m,2H,CH2)；mp:181-183℃；ESI-MS(m/z):645[M+H]+。
实施例12 4-(3-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I12)的制备
4-(2-氨基丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5l)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5l)，产率61.8％。
4-(2-(3-羧基丙酰氨基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6l)
参照(6a)的合成方法，(5l)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6l)，产率91.5％。
4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9l)
参照(9a)的合成方法，(6l)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9l)，产率55.0％。
4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I12)的制备
参照(I1)的合成方法，(9l)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I12)，产率76.8％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.16(s,2H,NH),8.24(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.09(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.75(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.22(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.38(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.19(m,1H,NCH),5.32(m,1H,HOCH),4.14(m,2H,OCH2),3.90(m,1H,OCH),3.82(m,1H,CH 2OH),3.65(m,1H,CH 2OH),3.59(m,2H,NHCH 2),2.72(m,2H,OCCH2),2.59(m,2H,OCCH2),1.66(m,2H,CH2),1.11(m,2H,CH2)；mp:198-201℃；ESI-MS(m/z):659[M+H]+。
实施例13 4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-4-氧代丁酰胺基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I13)的制备
4-(2-(甲基氨基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5m)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5m)，产率62.8％。
4-(2-(3-羧基N-二甲基丙氨基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6m)
参照(6a)的合成方法，(5m)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6m)，产率92.7％。
4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-4-氧代丁酰胺基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9m)
参照(9a)的合成方法，(6m)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9m)，产率48.0％。
4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-4-氧代丁酰胺基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I13)的制备
参照(I1)的合成方法，(9m)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I13)，产率66.9％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.11(s,1H,NH),8.25(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.25(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.33(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.18(m,1H,NCH),5.32(m,1H,HOCH,),4.19(m,2H,OCH2),3.90(m,1H,OCH),3.81(m,1H,CH 2OH),3.67(m,1H,CH 2OH),3.63(m,2H,NCH 2),2.72(m,2H,OCCH2),2.58(m,2H,OCCH2),1.24(m,3H,CH3)；mp:174-176℃；ESI-MS(m/z):645[M+H]+。
实施例14 4-(3-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I14)的制备
4-(2-氨基戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5n)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5n)，产率52.6％。
4-(2-(3-羧基丙酰氨基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6n)
参照(6a)的合成方法，(5n)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6n)，产率91.5％。
4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9n)
参照(9a)的合成方法，(6n)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9n)，产率59.0％。
4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I14)的制备
参照(I1)的合成方法，(9n)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I14)，产率77.8％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.11(s,2H,NH),8.26(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.05(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.79(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.24(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.37(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.18(m,1H,NCH),5.30(m,1H,HOCH),4.18(m,2H,OCH2),3.91(m,1H,OCH),3.80(m,1H,CH 2OH),3.66(m,1H,CH 2OH),3.52(m,2H,NHCH 2),2.70(m,2H,OCCH2),2.53(m,2H,OCCH2),1.69(m,2H,CH2),1.41(m,2H,CH2),1.19(m,2H,CH2)；mp:210-213℃；ESI-MS(m/z):673[M+H]+。
实施例15 4-((1-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-吡啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I15)的制备
3-(苯基磺酰基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5o)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5o)，产率65.8％。
4-((1-(3-羧基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6o)
参照(6a)的合成方法，(5o)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6o)，产率82.3％。
4-((1-(4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9o)
参照(9a)的合成方法，(6o)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9o)，产率47.8％。
4-((1-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-吡啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I15)的制备
参照(I1)的合成方法，(9o)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I15)，产率62.5％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):δ11.11(s,1H,NH),8.27(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.11(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.82(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.26(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.35(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.16(m,1H,NCH),5.37(m,1H,HOCH),4.49(m,1H,OCH),3.87(m,1H,OCH),3.83(m,1H,CH 2OH),3.65(m,1H,CH 2OH),3.29(m,4H,2×NCH2),2.76(m,2H,OCCH2),2.57(m,2H,OCCH2),1.72(m,2H,CH2),1.66(m,2H,CH2)；mp:236-238℃；ESI-MS(m/z):671[M+H]+。
实施例16 4-((4-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)甲氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I16)的制备
3-(苯基磺酰基)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5p)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5p)，产率63.6％。
4-(2-(4-(3-羧基丙酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6p)
参照(6a)的合成方法，(5p)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡 黄色固体(6p)，产率80.7％。
4-(2-(4-(4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9p)
参照(9a)的合成方法，(6p)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9p)，产率49.8％。
4-((4-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)甲氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I16)的制备
参照(I1)的合成方法，(9o)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I15)，产率62.6％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):δ11.12(s,1H,NH),(s,1H,OH),8.28(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.13(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.86(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.24(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.38(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.19(m,1H,NCH),5.35(m,1H,HOCH),5.01(m,2H,NCH2),3.89(m,1H,OCH),3.82(m,1H,CH 2OH),3.64(m,1H,CH 2OH),3.40(m,4H,2×NCH2),2.89(m,4H,2×NCH2),2.74(m,2H,OCCH2),2.58(m,2H,OCCH2)；mp:245-248℃；ESI-MS(m/z):686[M+H]+。
实施例17 4-(4-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶吡啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺)苯乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I17)的制备
4-(4-氨基苯乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5q)
参照(5a)的合成方法，1,4-丁二醇代替乙二醇与化合物(4)反应，最终得到白色固体(5q)，产率55.5％。
4-(4-(3-羧基丙酰氨基)苯乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6q)
参照(6a)的合成方法，(5q)代替(5a)与1,4-丁二酸酐、DMAP反应最终得到淡黄色固体(6q)，产率82.8％。
4-(4-(4-((1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,3-二氟四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代 丁酰胺)苯乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(9q)
参照(9a)的合成方法，(6q)代替(6a)与NHS、DMAP、EDCI及化合物8反应，最终得到淡黄色固体(9q)，产率50.9％。
4-(4-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶吡啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺)苯乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(I17)的制备
参照(I1)的合成方法，(9q)代替(9a)与TBAF的四氢呋喃溶液反应，最终得到淡黄色固体(I17)，产率73.4％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,δppm):11.11(s,1H,NH),9.26(s,1H,OH),8.25(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),8.02(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),7.79(t,1H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.23(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),7.02(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.69(d,2H,J＝7.5Hz,Ar-H),6.38(d,1H,J＝7.5Hz,CH＝CHN),6.17(m,1H,NCH),5.37(m,1H,HOCH),4.24(t,2H,OCH2),4.12(t,2H,CH2Ar),3.88(m,1H,OCH),3.82(m,1H,CH 2OH),3.63(m,1H,CH 2OH),2.72(m,2H,OCCH2),2.55(m,2H,OCCH2)；mp:265-267℃；ESI-MS(m/z):707[M+H]+。
实施例18 四甲基氮唑蓝比色法(MTT)体外抗肿瘤试验
按常规采用MTT评价了本发明化合物对5种人癌细胞株的抗增殖活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。选择dFdC作为阳性对照药。
人癌细胞株：肝癌细胞HepG2、肺癌细胞A549、胃癌细胞SGC7901、结肠癌细胞HCT116和胰腺癌细胞Panc-1。
实验方法如下：取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试化合物I1-I17(化合物用DMSO溶解后用PBS稀释，受试化合物浓度分别为2.5×10-5mol/L)，每孔20μL，培养48小时。将MTT加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计 算细胞抑制率。实验结果如表2所示。
细胞抑制率＝(阴性对照组OD值–受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。
实施例19 流式细胞仪检测细胞凋亡率
选择肝癌细胞株HepG2，并且处于对数生长期状态，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～2.5×105个/ml，制成细胞悬液，接种于培养板，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换用2％血清的DMEM培养基培养，加入不同浓度受试药物化合物I2-5和I11-13，继续培养48小时。收集细胞，贴壁细胞用不含EDTA的胰酶消化收集，1000r/min离心5min，用冷的PBS洗涤细胞二次(1000rpm离心5min)，计数后，加约1×105个细胞于试管中离心，去上清。悬浮细胞于500μL的Binding Buffer。加入5μL Annexin V-FITC混匀后，加入5μL Propidium Iodide，混匀,避光反应5～15min。在1小时内，进行流式细胞仪的观察和检测。激发波长Ex＝488nm；发射波长Em＝530nm。每组3管。未经药物处理的细胞为阴性对照。凋亡细胞为AnnexinV+和AnnexinV+PI+，而PI+的细胞为坏死细胞,非染细胞为未损伤细胞。计算200细胞中的凋亡细胞为测试指标。实际凋亡率＝药物凋亡率/阴性对照组的凋亡率。
实施例20 Western blot检测活性较好的苯磺酰基呋咱-吉西他滨衍生物对肝癌HepG2细胞Bcl-2、Bax、Caspase3和Parp-1蛋白表达的影响
a.细胞处理：取处于对数生长期的HepG2细胞，用0.25％胰蛋白酶消化后调整细胞密度为106/ml接种于6孔培养板中，每孔1.0ml，加入不同浓度受试药物I5，继续培养48小时。。
b.总蛋白提取及蛋白浓度测定：加入细胞蛋白裂解液及蛋白酶抑制剂提取总蛋白。以上均于冰浴中进行。4℃离心12000g，15min，吸出上清(细胞裂解液)。
c.BCA法测定总蛋白浓度。
d.SDS-PAGE和Western blot分析：分别使用Bcl-2、Bax、Caspase3和Parp-1一抗和二抗。
e.进行灰度扫描，PDQuest7.2.0软件分析结果。以β-actin作为内参，相同实验重复3次。

Claims (6)

1.一种苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物，其特征是：是通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
通式Ⅰ中：
COR代表COOCH2CH2、COOCH2CH2CH2、COOCH2CH2CH2CH2、COOCH(CH3)CH2CH2、COOCH(CH3)CH2、COOCH(CH3)CH2CH2CH2、COOCH2C≡CCH2、COOCH2CH2CH2CH2CH2、COOCH2CH2CH2CH2CH2CH2、COOCH2CH2OCH2CH2、COOCH2CH2SCH2CH2、CONHCH2CH2、CONHCH2CH2CH2、CONHCH2CH2CH2CH2、CONHCH2CH2CH2CH2CH2、CON(CH3)CH2CH2、CON(CH3)CH2CH2CH2、
2.根据权利要求1所述的苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物，其特征是：通式I中所示的苯磺酰基呋咱-吉西他滨类衍生物优选自下列化合物：
I1：4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I2：4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I3：4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I4：4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I5：4-((4-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)-丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I6：4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I7：4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)己氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I8：4-(2-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I9：4-(4-(2-((4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙基)苯氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I10：4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I11：4-(3-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I12：4-(3-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I13：4-(2-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-4-氧代丁酰胺基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物
I14：4-(3-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺基)戊氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I15：4-((1-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-吡啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌啶-4-基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I16：4-((4-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)甲氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；
I17：4-(4-(4-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶吡啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰胺)苯乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。
3.一种权利要求1所述的苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物的制备方法，其特征是：首先苯硫酚(1)在氢氧化钠作用下，加入碳酸钠和氯乙酸的混合溶液，得到化合物(2)；化合物(2)与30％的过氧化氢反应，以冰醋酸作为溶剂得到化合物(3)；然后化合物(3)与95％的发烟硝酸反应，得到化合物(4)；化合物(4)与不同取代基的二醇或醇胺在强碱作用下，反应得到化合物(5)；化合物(5)与丁二酸酐在4-二甲氨基吡啶作用下，反应生成化合物(6)；化合物(7)吉西他滨与叔丁基二甲基硅烷氯以咪唑作为缚酸剂，反应得到化合物(8)；化合物(6)与(8)在N-羟基琥珀酰亚胺、缩合剂和4-二甲氨基吡啶作用下得到化合物(9)；化合物(9)在四丁基氟化铵作用下，脱保护得到通式I化合物；
合成路线如下：
所述缩合剂为：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、或者1,3-二环己基碳二亚胺、或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、或者N,N-二异丙基碳二亚胺。
4.一种药物组合物，由治疗上有效剂量的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐及可接受的载体或辅料组成。
5.一种权利要求1-2所述的苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的苯磺酰基呋咱修饰的吉西他滨衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌，脑癌、结肠癌或胃癌。
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