CN108047205A - 2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了新型2‑（2，4，5‑取代苯氨基）嘧啶衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，属于医药领域。其有通式（Ⅰ）所示结构：式（I）其中：R独立地选自甲基和氘（D）代的甲基，可以同时相同或不同；R1独立地选自H，D，甲基，C2‑5烷基，Cl和F,Br,CF3；R2独立地选自H和D，可以同时相同或不同。本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐或其组合物应用在制备治疗癌症药物中，显示出有利的物理性质（例如较高的渗透性、和/或较低的血浆蛋白结合），较高的选择性和较低的毒性的特征，特别是在治疗非小细胞肺癌方面有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及新型2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，属于医药领域。
背景技术
肺癌是肿瘤中的头号杀手，其中约85％为晚期非小细胞肺癌。在很长一段时间里，用含铂类药物的化疗是治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的唯一选择。这种治疗方法在一定程度上增加了患者总生存期(OS)，但只有20％的反应率和8-10个月的中位生存期。化疗一定时期后，癌细胞因发生新的突变而产生耐药性。肺腺癌患者中，大约有15％的白种人和30-50％的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60％。EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过分频繁表达能激活下游重要的信号通路 (如ALK)，从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此一系列EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)开发成了治疗非小细胞肺癌的靶向药物。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在刚问世时是用于治疗所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼(afatinib)和达克替尼(dacomitinib)这样新推出的EGFR TKI则在此基础上有了长足的发展。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用EGFR-TKI 治疗在反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。具有EGFR变异的病人用EGFR TKI治疗8-10个月后，新的变异又会出现，其中有50-60％这种变异是T790M变异。靶向T790M变异的新药Osimertinib(II)在临床上使55-60％有T790M变异的病人的肿瘤变小，90％的病人的病情得到了控制。因此，2015年FDA批准了Osimertinib作为靶向 T790M变异的二线肺癌药上市。2016年，在欧洲，Osimertinib作为一线药治疗有EGFR变异的病人应答率也达到80％。因此，欧洲批准了Osimertinib作为靶向EGFR变异的一线肺癌药。
Osimertinib(如式II所示)是通过其丙烯胺的Michael加成，与受体形成共价键来抑制EGFR TK和EGFR-T790M TK，从而抑制肺癌的发展。已有的研究缺乏对丙烯胺部分修饰。为了使这类化合物治疗肺癌的疗效最大化，需要对 Osimertinib的丙烯酸胺进行修饰，研发新的抗肺癌药物，有利于医药领域我国知识产权的保护。
发明内容
本发明目的在于提供一种抗肺癌活性好的新型2-(2，4，5-取代苯氨基) 嘧啶化合物；另一目的在于提供其制备方法和应用。
为实现本发明目的，本发明所述的新型2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶化合物具有通式(Ⅰ)所示结构：包括其药学上可接受的盐或者溶剂化物，
其中：
R独立地选自甲基和氘(D)代的甲基，可以同时相同或不同；R1独立地选自H， D，甲基，C2-5烷基，Cl和F,Br,CF3；R2独立地选自H和D，可以同时相同或不同。
优选：R独立地选自甲基；R1独立地选自H，甲基，Cl和F,Br,CF3；R2独立地选自H和D，可以同时相同或不同。
与化合物式(I)形成盐所用的酸包括，但不限于：对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酒石氢酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醒酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、柠檬酸、苯甲酸、苹果酸、乙酸和相关的无机与有机酸；优选甲磺酸。
本发明还包括所述化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物与药学上可接受的载体和稀释剂组成的组合物。
进一步，本发明还包括所述化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物和其它抗癌药一起与药学上可接受的载体和稀释剂组成的组合物。
本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐或其组合物应用在制备治疗癌症药物中，包括卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、膜腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巳瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、肠道癌间质瘤(GLST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巳瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤；优选肺癌，进一步优选非小细胞肺癌。
其合成路线如下：
在0-25℃条件下，将化合物2的二氯甲烷溶液加入到含化合物1和N，N- 二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液中，混合均匀，室温搅拌反应，反应结束后，经水洗，干燥，蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱层析分离得到目标化合物。
本发明优点在于：与化合物式(II)相比，本发明化合物显示出有利的物理性质(例如较高的渗透性、和/或较低的血浆蛋白结合)，较高的选择性和较低的毒性的特征。特别是化合物IV的治疗指数较AZD9291提高了3倍多，具有更好的选择性。所设计的其它化合物也都有明显的抑制变异癌细胞的活性，具有很好的开发应用前景。
附图说明
图1为式XI化合物晶体形式的X射线粉末衍射图；
图2为式XI化合物的无定型形式X射线图谱。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1.制备中间体化合物(1)：
中间体化合物(1)根据国际专利WO 2013/01448披露的方法制备。其衍生物同样可以采取类似方法制备。
实施例2.制备化合物(III)和类似物：
将187mg,(2mmol)2，3，3-三氘代丙烯酸氯(化合物2)的CH2Cl2(5mL) 溶液在0℃加入到含化合物1(802mg,1.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA) (0.14mL,4.2mm0l)的CH2Cl2(5mL)溶液中。混合物在室温搅拌2小时，水洗，Na2SO4干燥，蒸去溶剂后剩余物经硅胶柱层析分离(0-10％7N NH3的 MeOH/CH2Cl2)得到化合物III(754mg,收率83％).H-NMR(DMSO-d6):2.22(6H, s),2.28(2H,t),2.73(3H,s),2.87(2H,t),3.85(3H,s),3.93(3H,s), 7.02(1H,s),7.16(1H,t),7.21-7.26(2H,m),7.52(1H,d),7.92(1H, s),8.23(1H,d),8.34(1H,d),8.67(1H,s),9.12(1H,s),10.23(1H, s).m/z:503ES+[M+H]+.。
用实施例1相同的方法，用不同取代的丙烯酰氯制备得到如下相应的产物：化合物(IV)：
收率81％。H-NMR(DMSO-d6):2.20(6H,s),2.27(2H,t),2.73(3H,s),2.87 (2H,t),3.87(3H,s),3.93(3H,s),6.44(1H,s),7.02(1H,s),7.13(1H, t),7.20-7.26(2H,m),7.55(1H,d),7.90(1H,s),8.22(1H,d),8.32(1H, d),8.69(1H,s),9.12(1H,s),10.21(1H,s).m/z:502ES+[M+H]+.。
化合物(V)：
m/z:514ES+[M+H]+.
化合物(VI)：
m/z:518ES+[M+H]+.。化合物(VII)：
m/z:534ES+[M+H]+.。
m/z:578ES+[M+H]+.。
m/z:568ES+[M+H]+.。
实施例4.制备化合物III的甲磺酸盐(X)
将化合物III(5.03g,10mmol)加入含有EtOH(30mL)和EtOAc(20mL)的100mL 烧瓶中，于30分钟内在室温下滴入含甲磺酸(1.12g,10mmol)的EtOAc(10mL) 溶液。加完后，混合物在室温搅拌2小时。过滤，滤饼用EtOAc/EtOH(2：1， v/v)洗一次，烘干后得到黄色固体X(4.9g,收率80％)。
化合物IV的甲磺酸盐(XI)的制备同上：化合物IV与甲磺酸生成黄色固体XI，收率85％。
式XI化合物的晶体形式的X射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度(％)：
化合物XI晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)：
X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用BRUKER D8DISCOVER型号组合式多功能X射线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu-Kα扫描范围(2θ范围)4～45度、扫描步长0.02、狭缝宽度1。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。化合物XI晶体的X射线粉末衍射图如图1所示，其X- 射线粉末衍射(XRPD)在2θ(°)：5.60、6.51、10.21、11.14、11.72、12.06、 12.58、13.50、14.32、15.73、16.05、16.71、17.89、18.47、19.34、19.99、 20.35、20.84、21.10、22.32、22.76、23.06、23.53、24.25、26.01、26.57、 27.35处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
其它产物的盐可以用同样的方法制备得到。
测试1：EGFR Del19/T790M(激活单突变体)细胞磷酸化测试
将人肺细胞系PC9(EGFR Del19/T790M)维持在含有质量百分比10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640中。使细胞在体积百分比5％CO2的加湿培养箱中于37℃生长。将40uL细胞播种(10000细胞/孔)于Corning黑色透明底384 孔板中的生长培养基中，于37℃下在体积百分比5％CO2中培养过夜。使用Echo555 声波定剂量(Cacoustically dosed)，将质量百分比100％DMSO连续稀释的本发明化合物加至细胞。将培养板再培养2小时，轻柔混合培养基之后，将40uL裂解缓冲液添加到各孔中。将Greiner黑色高结合力384孔板用捕捉抗体覆盖，然后用质量百分比3％BAS进行封闭。接着去除封闭液，将15uL裂解液转移到Greiner黑色高结合力384孔板中，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20uL检测抗体，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20uL QuantaBlu荧光过氧化物酶底物，培养1小时。将20uL QuantaBlu 终止溶液添加到培养板中，采用352nm激发波长和460nm发射波长的Envision 微孔板检测仪读出荧光。将各化合物获得的数据输入合适的软件包以执行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％效果所需的化合物浓度来确定IC50的值。
测试2：L858R/T790M EGFR(双突变体)细胸磷酸化测试
将人肺细胞系NCI-H1975维持在含有质量百分比10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640中。使细胞在体积百分比5％CO2的加湿培养箱中于37℃生长。将 40uL细胞播种(10000细胞/孔)于Corning黑色透明底384孔板中的生长培养基中，于37℃下在体积百分比5％CO2中培养过夜。使用Echo555声波定剂量 (Cacoustically dosed)，将质量百分比100％DMSO连续稀释的本发明化合物加至细胞。将培养板再培养2小时，轻柔混合培养基之后，将40uL裂解缓冲液添加到各孔中。将Greiner黑色高结合力384孔板用捕捉抗体覆盖，然后用质量百分比3％BAS进行封闭。接着去除封闭液，将15uL裂解液转移到Greuner黑色高结合力384孔板中，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20uL 检测抗体，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20uLQuantaBlu 荧光过氧化物酶底物，培养1小时。将20uL QuantaBlu终止溶液添加到培养板中，采用352nm激发波长和460nm发射波长的Envision微孔板检测仪读出荧光。将各化合物获得的数据输入合适的软件包以执行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试3：野生型EGFR细胞磷酸化试验
将人结肠细胞系LoVo保存在含有质量百分比3％剥离的(Cstripped)胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640中。使细胞在体积百分比5％CO2的加湿培养箱中于37℃生长。将40uL细胞播种(10000细胞/孔)于Corning黑色透明底384 孔板中的生长培养基中，于37℃下在体积百分比5％CO2中培养过夜。使用Echo555 声波定剂量(Cacoustically dosed)，将质量百分比100％DMSO连续稀释的本发明化合物加至细胞。将培养板再培养2小时，轻柔混合培养基之后，将40uL裂解缓冲液添加到各孔中。将Greiner黑色高结合力384孔板用捕捉抗体覆盖，然后用质量百分比3％BAS进行封闭。接着去除封闭液，将15uL裂解液转移到Greuner黑色高结合力384孔板中，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20uL检测抗体，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20uL QuantaBlu荧光过氧化物酶底物，培养1小时。将20uLQuantaBlu终止溶液添加到培养板中，采用352nm激发波长和460nm发射波长的Envision微孔板检测仪读出荧光。将各化合物获得的数据输入合适的软件包以执行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
将本专利申请实施例中化合物的检测数据(uM)IC50值显示于下表中。
本发明化合物抑制癌细胞的活性和治疗指数*
*所测试的化合物都是以游离的碱的形式。
结果显示，本发明实施例化合物与对照药AZD9291针对于单突变和双突变体细胞有相当的活性；尤其是化合物IV对EGFR Del19/T790M变异细胞株和EGFR L858R/T790M(双突变体)的抑制活性与AZD9291相当，但对野生型EGFR细胞株的抑制活性小很多，具有更好的选择性。化合物IV的治疗指数较AZD9291提高了3倍多。所设计的其它化合物也都有明显的抑制变异癌细胞的活性。
本发明所提供的化合物可用于各种癌症的治疗，所述各种癌症包括且不局限于非小细胞肺癌、乳腺癌、脑瘤、膜腺癌、肝癌、结肠直肠癌、甲状腺髓样癌、成神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肾脏肿瘤、卵巢癌和前列腺癌。用于治疗非小细胞肺癌的效果更显著。
本发明公开的化合物能单独使用或者与其他药剂组合用于各种癌症的治疗，所述各种癌症包括且不局限于肺癌、膜腺癌、星细胞瘤、肾癌、头颈癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、子宫颈癌、胸腺癌、肝癌和胃癌。同样，用于治疗非小细胞肺癌的效果更显著。
Claims (8)
1.2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物，其特征在于，具有式(Ⅰ)所示结构，包括其药学上可接受的盐或者溶剂化物：
其中：
R独立地选自甲基或氘(D)代的甲基，同时相同或不同；R1独立地选自H，D，甲基，C2-5烷基，Cl或F,Br,CF3，R2独立地选自H或D，同时相同或不同。
2.如权利要求1所述的2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物，其特征在于，R选自甲基；R1选自H，甲基，Cl，F,Br,CF3；R2选自H和D，同时相同或不同。
3.如权利要求1所述的2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物，其特征在于，选如下化合物：
4.如权利要求1所述的2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选：对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、酒石氢酸盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醒酸盐、甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乳酸盐、草酸盐、对溴苯磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐或乙酸盐。
5.如权利要求4所述的2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物，其特征在于，为式XI所示化合物的盐或者其溶剂化物：
6.如权利要求5中所述的2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物，其特征在于：
所述式XI化合物为晶体形式，使用Cu-Kα辐射，化合物XI晶体的X射线粉末衍射图如图1所示，其X-射线粉末衍射(XRPD)在2θ(°)：5.60、6.51、10.21、11.14、11.72、12.06、12.58、13.50、14.32、15.73、16.05、16.71、17.89、18.47、19.34、19.99、20.35、20.84、21.10、22.32、22.76、23.06、23.53、24.25、26.01、26.57、27.35处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
7.如权利要求1-6其中之一所述的2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，作为活性成分，将其应用于制备治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、脑瘤、膜腺癌、肝癌、结肠直肠癌、甲状腺髓样癌、成神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肾脏肿瘤、卵巢癌或前列腺癌药物中。
8.制备权利要求1所述的2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物的方法，其特征在于，通过如下方法实现：
在0-25℃条件下，将化合物2的二氯甲烷溶液加入到含化合物1和N，N-二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液中，混合均匀，室温搅拌反应，反应结束后，经水洗，干燥，蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱层析分离得到目标化合物；
式中，R独立地选自甲基或氘(D)代的甲基，同时相同或不同；R1独立地选自H，D，甲基，C2-5烷基，Cl或F,Br,CF3，R2独立地选自H或D，同时相同或不同。
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