CN102875570A - 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN102875570A CN2012104113527A CN201210411352A CN102875570A CN 102875570 A CN102875570 A CN 102875570A CN 2012104113527 A CN2012104113527 A CN 2012104113527A CN 201210411352 A CN201210411352 A CN 201210411352A CN 102875570 A CN102875570 A CN 102875570A
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Abstract

本发明提供一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，用酶联免疫吸附法对合成的化合物进行研究表明该衍生物对酪氨酸激酶有很好的抑制作用；在抗肿瘤生物活性体外筛选实验中，该类衍生物对肿瘤细胞的生长也出现了一定的抑制作用。同时该类衍生物在A431人表皮癌细胞裸小鼠的实验中表现出一定的抑制作用。本发明提供的喹唑啉类衍生物，其新颖的并环结构，提高了其水溶性，同时其侧链中含有各种4-氨基-2-丙烯酸，成盐后该衍生物具有很好的水溶性，在体液中易于转运，毒性也比较小。可在制备酪氨酸激酶不可逆抑制药物中的应用。本发明的通式为：

Description

喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属化合物制备，涉及一种新的喹唑啉类衍生物，及其制备方法和在制备酪氨酸激酶不可逆抑制药物中的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases，简称RTKs）是信号传导中的跨膜蛋白，它们将生长因子信号从细胞外传入细胞内，此过程控制着诸多的生理功能，包括细胞的增殖、分化、迁移、黏附和抗调亡。表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor,简称EGFR）酩氨酸激酶就是RTKs中的一类。EGFR酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展密切相关，在非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胰腺癌、卵巢癌等很多上皮源性实体瘤细胞存在着EGFR的过度表达，EGFR在许多肿瘤中的过表达或突变可导致细胞生长失控和恶性化。另外，EGFR的异常表达还与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移、肿瘤的化疗耐药性及预后密切相关。EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKs)已成为肿瘤治疗的理想靶点。近年来，发展上皮细胞生长因子受体EGFR的抑制剂已成为发展抗癌新药的新方向。EGFR的抑制剂是从分子机理出发研制而成。因此与传统药物相比，对癌细胞的攻击有更好的选择性，具有副作用小、效果好的特点。
大量研究表明4-芳胺基喹唑啉化合物是一种高效高选择性的EGFR抑制剂。如药物先导化合物4-（3-溴）苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉（PD153035）是一种非常好的EGFR抑制剂，其IC50值达到0.025nM(J.Med.Chem.1996,39,918-928).可逆型EGFR抑制剂Gefitinib、Erlotinib和Lapatinib已作为治疗乳腺癌，非小细胞肺癌，结肠癌，卵巢癌等抗肿瘤药物被批准上市。然而可逆型抑制剂与酪氨酸激酶的ATP结合区结合是可逆的，因为体内存在着高浓度、内源性的ATP(ATP浓度可能超过5mM)，当停止用药时，胞内的ATP又重新与ATP结合区相结合，EGFR信号转导途径得到恢复，肿瘤细胞恢复其生长能力和配体敏感性，因此，要获得临床持续有效的药物，近年来一系列不可逆型双靶点或多靶点的EGFR抑制剂被开发或处于临床研究。EKB-569是一种EGFR和Her2双靶点的不可逆抑制剂，对EGFR和Her2的IC50值分别为0.083μM、1.23μM(J.Med.Chem.2003,46，49-63)(WO 2004066919)。HKI-272也是一种EGFR和Her2双靶点的不可逆抑制剂，对EGFR和Her2的IC50值分别为0.092μM、0.059μM(J.Med.Chem.2005,48,1107-1131)(WO 2004066919)。CI-1033是一种EGFR、Her2和Her4多靶点的不可逆抑制剂，对EGFR、Her2和Her4的IC50值分别为0.0008μM、0.019μM和0.007μM，并且对Her3也具有潜在的抑制作用(Seminars in Oncology 2002,29,11-21)(WO 2000031048)。BIBW-2992是一种EGFR和Her2双靶点的不可逆抑制剂，对EGFR和Her2的IC50值分别为0.0005μM、0.014μM(Oncogene 2008,27,4702-4711)(US20050085495)，目前处于三期临床试验阶段。然而，本领域仍迫切需要开发有效抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，具有以下通式(I)：
Figure BDA00002296619100021
其中：n=0或6；
R1、R2分别独立地选自卤素、苯氧基、苄氧基、一卤代、二卤代或三卤代苯氧基、一卤代、二卤代或三卤代苄氧基、吡啶基甲氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中所述的苄基、苯基、吡啶基可具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
R3选自：
(a)各种酰胺基：
Figure BDA00002296619100022
其中R4选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、乙烯基、氟代乙烯基、N,N-甲胺基丙烯基、N-吗啉丙烯基、苯基乙烯基、苯基，其中苯基可具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
(b)各种磺酰基：
Figure BDA00002296619100023
其中R5选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、苯基，其中苯基可具有1-3个选自下组的取代基：
卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
(c)各种胺基酰基：
Figure BDA00002296619100024
其中R6选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、苯基，其中苯基可具有1-3个选自下组的取代基：
卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
本发明的典型化合物包括以下化合物或它们药学上可接受的盐，但不限于这些：
Figure BDA00002296619100031
Figure BDA00002296619100041
Figure BDA00002296619100051
Figure BDA00002296619100061
其中所述的盐为上述化合物与选自以下的酸形成的盐：苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
在本发明的另一个目的是提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：（1）通式(I)化合物（n=0）的制备方法，反应式为：
Figure BDA00002296619100062
通过以下步骤实现：以2-氨基-4-氟苯甲酸（化合物1）为起始原料，和醋酸甲脒反应生成7-氟喹唑啉酮（化合物2），化合物2在发烟硝酸和浓硫酸作用下硝化得到6-硝基-7-氟喹唑啉酮（化合物3），化合物3通过SOCl2氯代得到4-氯-6-硝基-7-喹唑啉（化合物4），化合物4和各种取代的苯胺反应得到4-芳胺基-6-硝基-7-喹唑啉（化合物5），化合物5在氢氧化钠作用下取代氟得到中间体化合物6，化合物6在二水合氯化亚锡还原下得到化合物7，化合物7与1,2-二溴乙烷得到终通式化合物(Ia)，化合物(Ia)与各种酰氯或异氰酸酯反应分别得到通式化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、（Id）。其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同通式所述。
（2）通式(I)化合物（n=6）的制备方法，反应式为：
Figure BDA00002296619100071
通过以下步骤实现：以2-氨基-4-氟苯甲酸（化合物1）为起始原料，和醋酸甲脒反应生成7-氟喹唑啉酮（化合物2），化合物2在发烟硝酸和浓硫酸作用下硝化得到6-硝基-7-氟喹唑啉酮（化合物3），化合物3通过SOCl2氯代得到4-氯-6-硝基-7-喹唑啉（化合物4），化合物4和各种取代的苯胺反应得到4-芳胺基-6-硝基-7-喹唑啉（化合物5），化合物5在氢氧化钠作用下取代氟得到中间体化合物6，化合物6在二水合氯化亚锡还原下得到化合物7，化合物7与二对甲苯磺酸三乙二醇酯反应得到通式化合物(Ie)，化合物(Ie)与各种酰氯反应得到通式化合物(If)。其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同通式所述。
本发明的再一个目的是提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备酪氨酸激酶不可逆抑制药物中的应用。
所述的酪氨酸激酶不可逆抑制药物包括：抑制人表皮癌A431细胞活性的药物、抑制乳腺癌SK-Br3细胞活性的药物、抑制非小细胞肺癌H1975细胞(对Gefitinib耐药)活性的药物、抑制EGFR酪氨酸激酶活性药物、抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化活性药物。
本发明的有益之处是：本发明提供的新型的杂环并喹唑啉类衍生物，用酶联免疫吸附法对合成的化合物进行研究表明该衍生物对酪氨酸激酶有很好的抑制作用；在抗肿瘤生物活性体外筛选实验中，该类衍生物对肿瘤细胞的生长也出现了一定的抑制作用。同时该类衍生物在A431人表皮癌细胞裸小鼠的实验中表现出一定的抑制作用。本发明提供的杂环并喹唑啉类衍生物，其新颖的并环结构，提高了其水溶性，同时其侧链中含有各种4-氨基-2-丙烯酸，成盐后该衍生物具有很好的水溶性，在体液中易于转运，毒性也比较小。
具体实施例方式
本发明结合实施例作进一步的说明。实施例将帮助更好的理解本发明，但本发明并不仅仅局限于下述实例。
在本发明中，卤素是指氟、氯、溴、碘，优选氟、氯、溴。
C1-C4烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，更优选甲基。
C1-C4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，更优选甲氧基。
苯基包括取代或未取代的苯基，其中所述的所述的取代基为1-3个选自下组的基团：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基甲基、C2-C4酯基或磺酸酯，优选烷基、烷氧基、烷氧基甲基、酯基或磺酸酯。
酯基是指甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯，优选乙酸酯。
酰基包括烷基酰基、烷氧基烷基酰基或不饱和酰基，烷基酰基是指甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基或叔丁酰基，优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基，更优选甲酰基。烷氧基烷基酰基是指各种烷氧基与各种烷基直接相连，烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，更优选甲氧基。不饱和酰基是指乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基、氟代乙烯基、N,N-二甲胺基丙烯基、N-吗啉丙烯基、苯基乙烯基、苯基，其中苯基可具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
磺酰基是指甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基，优选甲磺酰基。
以下化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-500MHz核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。MS的测定是用Agilent 1100(ESI)液质联用仪或HP5989B型质谱仪。
实施例1本发明通式(I)n=0所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，通过以下步骤实现：
以2-氨基-4-氟苯甲酸（化合物1）为起始原料，和醋酸甲脒反应生成7-氟喹唑啉酮（化合物2），化合物2在发烟硝酸和浓硫酸作用下硝化得到6-硝基-7-氟喹唑啉酮（化合物3），化合物3通过SOCl2氯代得到4-氯-6-硝基-7-喹唑啉（化合物4），化合物4和各种取代的苯胺反应得到4-芳胺基-6-硝基-7-喹唑啉（化合物5），化合物5在氢氧化钠作用下取代氟得到中间体化合物6，化合物6在二水合氯化亚锡还原下得到化合物7，化合物7与1,2-二溴乙烷得到终通式化合物(Ia)。化合物(Ia)与各种酰氯或异氰酸酯反应得到通式化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、（Id）。制备反应式：
Figure BDA00002296619100091
其中：R1、R2分别独立地选自卤素、苯氧基、苄氧基、一卤代、二卤代或三卤代苯氧基、一卤代、二卤代或三卤代苄氧基、吡啶基甲氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中所述的苄基、苯基、吡啶基可具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
R3选自：
(a)各种酰胺基：
Figure BDA00002296619100101
其中R4选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、乙烯基、氟代乙烯基、N,N-二甲胺基丙烯基、N-吗啉丙烯基、苯基乙烯基、苯基，其中苯基可具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
(b)各种磺酰基：
Figure BDA00002296619100102
其中R5选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、苯基，其中苯基可具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
(c)各种胺基酰基：
Figure BDA00002296619100103
其中R6选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、苯基，其中苯基可具有1-3个选自下组的取代基：
卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
实施例2本发明通式(I)n=6所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，通过以下步骤实现：
以2-氨基-4-氟苯甲酸（化合物1）为起始原料，和醋酸甲脒反应生成7-氟喹唑啉酮（化合物2），化合物2在发烟硝酸和浓硫酸作用下硝化得到6-硝基-7-氟喹唑啉酮（化合物3），化合物3通过SOCl2氯代得到4-氯-6-硝基-7-喹唑啉（化合物4），化合物4和各种取代的苯胺反应得到4-芳胺基-6-硝基-7-喹唑啉（化合物5），化合物5在氢氧化钠作用下取代氟得到中间体化合物6，化合物6在二水合氯化亚锡还原下得到化合物7，化合物7与二对甲苯磺酸三乙二醇酯反应得到通式化合物(Ie)。化合物(Ie)与各种酰氯反应得到通式化合物(If)。制备反应式：
Figure BDA00002296619100111
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同实施例1所述。
实施例3 N-(3-溴苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺
(1)2-氨基-4-氟苯甲酸(126g,0.82mol)和醋酸乙眯(170g,1.64mol)加入到1L三颈瓶中，然后加入乙二醇甲醚800ml，体系回流18小时后，常压将溶剂尽可能蒸干，得到残留物，用水稀释，抽滤，水洗，干燥得到7-氟喹唑啉-4(3H)-酮。熔点235-237°C。产率88%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),8.19(dd,J=8.5,6.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.46(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),7.40(td,J=9.0,2.5Hz,1H)。
(2)取步骤（1）合成的7-氟喹唑啉-4(3H)-酮47.4g（0.29mol）加入250ml的三颈瓶，0°C下加入到发烟硝酸105ml和浓硫酸100ml的混合液，然后于110°C反应2小时，冷却到室温，将反应液倒入1.5L的冰水中，析出黄色固体。收集固体并用冰醋酸重结晶后，可以得到7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮的纯品。熔点283-285°C，产率53%。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),8.71(d,J=8.5Hz,1H),8.32(s,1H),7.77(d,J=12.0Hz,1H)。
(3)取步骤（2）合成的7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮10.45g（50mmol），加入到250ml单颈瓶，再加入200mlSOCl2,三滴DMF。然后将反应液回流4小时得到澄清溶液，减压蒸干SOCl2得到中间体4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉。上述粗产物可直接用于下一步反应。
中间体4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(50mmol)溶解到200ml CH2Cl2中，然后将3-溴苯胺(55mmol)溶解于50ml乙醇溶液，滴加到上述溶液中。反应15分钟后，体系变浑浊；继续反应15分钟后，大量沉淀出现。此时加入足量的正己烷，使沉淀完全。用布氏漏斗抽滤，得到沉淀化合物，然后用石油醚洗涤，烘干得到纯的产物4-(3-溴苯胺基)-7-氟-6-硝基喹唑啉。产率95%。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),9.78(d,J=7.5Hz,1H),8.85(s,1H),8.09(s,1H),7.91(d,J=12.0Hz,1H),7.82(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),7.42-7.40(m,2H)。
(4)取4-(3-溴苯胺基)-7-氟-6-硝基喹唑啉(1.0mmol)溶于1,4-二氧六环，加入50%的氢氧化钠水溶液1ml，加热回流2小时，冷却，体系用10%硫酸溶液中和到PH为6-7，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减蒸除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，得到4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉-7-醇，收率：68%。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),10.14(s,1H),9.25(s,1H),8.61(s,1H),8.18(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.25(s,1H)。
(5)取4-(3-溴苯胺基)-7-羟基-6-硝基喹唑啉(1.0mmol)溶于10ml甲醇，冷却到0°C，加入二水合氯化亚锡(10mmol)。混合物在0°C搅拌30分钟，然后室温搅拌30分钟，减蒸除去有机溶剂，剩余物中加入饱和碳酸钠，调节PH到7-8，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减蒸除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，得到6-氨基-4-(3-溴苯胺基)喹唑啉-7-醇，产率：90%。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.71(s,1H),9.32(s,1H),8.33(s,1H),8.22(t,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=9.0Hz,1H),7.00(s,1H),5.24(s,2H)。
(6)取4-(3-溴苯胺基)-7-氟-6-氨基喹唑啉(46mmol)、碳酸铯(229mmol)溶于40ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入1,2-二溴乙烷(69mmol)。反应混合物在125°C下加热15个小时，冷却，反应混合物倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减蒸除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，得到N-(3-溴苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺，收率：11%。熔点：246-247°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),8.35(s,1H),8.21(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.45(s,1H),4.29(t,J=4.0Hz,2H),3.40(t,J=4.0Hz,2H);LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:357.2。
实施例4 N-(3-氯-4-氟苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA00002296619100131
合成方法与实施例3相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-氟苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺,收率：13%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),8.34(s,1H),8.19(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.01(s,1H),6.46(s,1H),4.29(t,J=4.0Hz,2H),4.40(t,J=4.0Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:331.2。
实施例5 N-(4-氟苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA00002296619100132
合成方法与实施例3相同，只是将3-溴苯胺换成了4-氟苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到N-(4-氟苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺,收率：10%。熔点：226-227°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.27(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.43(s,1H),7.18(t,J=9.0Hz,2H),6.98(s,1H),6.38(s,1H),4.28(t,J=4.5Hz,2H),3.39(t,J=4.5Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:297.3。
实施例6 N-(3-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺
合成方法与实施例3相同，只是将3-溴苯胺换成了3-三氟甲基苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到N-(3-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺,收率：10%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.47(s,1H),4.29(t,J=4.5Hz,2H),3.40(t,J=4.5Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:347.3。
实施例7 N-(3-氯-4(3-氟苯甲氧基苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA00002296619100141
合成方法与实施例3相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到N-(3-氯—4(3-氟苯甲氧基苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺,收率：14%。熔点：250-251°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),8.29(s,1H),8.01(d,J=2.5Hz,1H),7.71(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.49–7.45(m,1H),7.40(s,1H),7.34-7.30(m,2H),7.23-7.18(m,2H),6.98(s,1H),6.41(s,1H),5.24(s,2H),4.28(t,J=4.0Hz,2H),3.39(t,J=4.0Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:437.3。
实施例8 1-(4-(3-溴苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100142
取N-(3-溴苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺(实施例3)(50mg)中加入6ml二氯甲烷,充分搅拌下加入适量N,N-二甲基甲酰胺(DMF)使之完全溶解，溶液冷却到0°C，加入丙烯酰氯(3eq.)，然后加入Et3N(4eq.)。混合物在室温反应3-4小时。反应通过薄层层析监测。原料反应完全后加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减蒸除去有机溶剂，剩余物用乙醚和乙酸乙酯结晶。沉淀被抽滤，乙醚洗涤，干燥获得产物1-(4-(3-溴苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮。收率：95%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.58(s,1H),8.51(s,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.33((t,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),7.20(s,1H),6.88(dd,J=16.5,10.0Hz,1H),6.38(dd,J=16.5,1.5Hz,1H),5.90(dd,J=10.0,1.5Hz,1H),4.44(t,J=4.5Hz,2H),4.09(t,J=4.5Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:411.2。
实施例9 1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100143
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-氟苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮,收率：75%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),8.54(s,1H),8.50(s,1H),8.12(d,J=4.5Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.43(t,J=9.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.88(dd,J=16.5,10.5Hz,1H),6.39(dd,J=16.5,1.5Hz,1H),5.91(dd,J=10.5,1.5Hz,1H),4.44(t,J=4.5Hz,2H),4.09(t,J=4.5Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:385.2。
实施例10 1-(4-(4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了4-氟苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮,收率：72%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),8.58-8.54(m,1H),8.44(s,1H),7.8.-7.77(m,2H),7.24-7.19(m,3H),6.88(dd,J=16.5,10.0Hz,1H),6.38(d,J=16.5Hz,1H),5.90(d,J=10.0Hz,1H),4.44(t,J=4.0Hz,2H),4.09(t,J=4.0Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:351.3。
实施例11 1-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了3-三氟甲基苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮,收率：67%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J=6.7Hz,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.89(dd,J=16.5,10.0Hz,1H),6.38(dd,J=16.5,1.0Hz,1H),5.90(dd,J=10.4,1.0Hz,1H),4.43(t,J=4.5Hz,2H),4.08(t,J=4.5Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:401.3。
实施例12 1-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100161
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮,收率：79%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),8.51(s,1H),8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.25(d,J=9.0Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),6.87(dd,J=16.5,10.0Hz,1H),6.38(dd,J=16.5,2.0Hz,1H),5.90(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),5.25(s,2H),4.43(t,J=4.5Hz,2H),4.08(t,J=4.5Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:491.4。
实施例13 1-(4-(3-溴苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)3-苯基丙基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100162
合成方法与实施例8相同，只是将丙烯酰氯换成了3-苯基-2-丙烯酰氯，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-溴苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)3-苯基丙基-2-烯-1-酮,收率：76%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.78(s,1H),8.65(s,1H),8.48(s,1H),8.03(s,1H),7.76-7.69(m,5H),7.38-7.37(m,3H),7.32-7.19(m,5H),4.46(t,J=4.5Hz,2H),4.17((t,J=4.5Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:487.2。
实施例14 1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)3-苯基丙基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100163
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-氟苯胺，将丙烯酰氯换成了3-苯基-2-丙烯酰氯，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)3-苯基丙基-2-烯-1-酮,收率：55%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.66(s,1H),8.52(s,1H),8.05(d,J=5.0Hz,1H),7.76-7.70(m,4H),7.43-7.29(m,5H),7.23(s,1H),4.47(t,J=4.0Hz,2H),4.19(t,J=4.0Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:461.3。
实施例15 1-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)3-苯基丙基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100171
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了3-三氟甲基苯胺，将丙烯酰氯换成了3-苯基-2-丙烯酰氯，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)3-苯基丙基-2-烯-1-酮,收率：62%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),8.56(s,1H),8.19-8.16(m,2H),7.81-7.74(m,3H),7.65-7.60(m,2H),7.46–7.36(m,5H),7.27(s,1H),4.52(t,J=4.5Hz,2H),4.24(t,J=4.5Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:477.3。
实施例16(E)-1-(4-(3-溴苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(二乙胺)丁基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100172
取E-4-二甲基胺基-丁-2-烯酸盐酸盐(4eq.)溶于4ml二氯甲烷中，滴加3滴N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。混合物冷却到0°C，加入草酰氯(3.47eq.)。混合物在0-10°C搅拌20分钟，在22-26°C搅拌2小时，然后在40-45°C反应5分钟。最后得到的酰氯溶液冷却到0°C备用。N-(3-溴苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺(实施例3)取其50mg于25ml的圆底烧瓶中，加入6ml二氯甲烷,充分搅拌下加入适量N,N-二甲基甲酰胺(DMF)使之完全溶解，溶液冷却到0°C，加入到酰氯的溶液中，然后加入Et3N(10eq.)。混合物在0-10°C搅拌20分钟，然后室温反应3-4小时。反应通过薄层层析监测。原料反应完全后加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减蒸除去有机溶剂，剩余物用乙醚和乙酸乙酯结晶。沉淀被抽滤，乙醚洗涤，干燥获得产物,(E)-1-(4-(3-溴苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(二乙胺)丁基-2-烯-1-酮。收率：49%。熔点：202-203°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.45(s,2H),8.09(s,1H),7.77(s,1H),7.28-7.14(m,3H),6.86(d,J=14.5Hz,1H),6.61(d,J=14.5Hz,1H),4.42(s,2H),4.05(s,2H),3.04(s,2H),2.11(s,6H).MS(ESI):m/z([M+H])+:468.1。
实施例17(E)-1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(二乙胺)丁基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100181
合成方法与实施例16相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-氟苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到(E)-1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(二乙胺)丁基-2-烯-1-酮,收率：75%。熔点：220-221°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.41(s,2H),8.07(s,1H),7.66(s,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.88-6.83(m,1H),6.61(d,J=15.0Hz,1H),4.41(t,J=4.0Hz,2H),4.05(t,J=4.0Hz,2H),3.04(d,J=5.0Hz,2H),2.11(s,6H).LC-MS(ESI):m/z([M-H])+:440.3。
实施例18(E)-1-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(二乙胺)丁基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100182
合成方法与实施例16相同，只是将3-溴苯胺换成了3-三氟甲基苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到(E)-1-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(二乙胺)丁基-2-烯-1-酮,收率：62%。熔点：201-202°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),8.47-8.45(m,2H),8.13(s,2H),7.55(s,1H),7.34(s,1H),7.14(s,1H),6.86(d,J=15.0Hz,1H),6.62(d,J=15.0Hz,1H),4.42(s,2H),4.06(s,2H),3.04(s,2H),2.11(s,6H).LC-MS(ESI):m/z([M-H])+:456.3
实施例19(E)-1-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(二乙胺)丁基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100183
合成方法与实施例16相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到(E)-1-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(二乙胺)丁基-2-烯-1-酮,收率：89%。熔点：223-224°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.44(s,2H),7.96(s,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.47(dd,J=14.5,8.0Hz,1H),7.34-7.17(m,5H),6.89-6.83(m,1H),6.61(d,J=15.5Hz,1H),5.24(s,2H),4.42(t,J=4.0Hz,2H),4.06(t,J=4.0Hz,2H),3.04(d,J=5.0Hz,2H),2.11(s,6H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:548.2。
实施例20(E)-1-(4-(3-溴苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(吗啉)丁基-2-烯-1-酮
合成方法与实施例16相同，只是将E-4-二甲基胺基-丁-2-烯酸盐酸盐换成了E-4-吗啉基-丁-2-烯酸盐酸盐，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到(E)-1-(4-(3-溴苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(吗啉)丁基-2-烯-1-酮,收率：79%。熔点：238-239°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.48-8.46(m,2H),8.20-8.16(m,2H),7.58(s,1H),7.38(s,1H),7.17(s,1H),6.86(d,J=15.0Hz,1H),6.63(d,J=15.0Hz,1H),4.43(s,3H),4.06(s,3H),3.10(s,3H),2.34(s,6H).MS(ESI):m/z([M+H])+:510.1。
实施例21(E)-1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(吗啉)丁基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100192
合成方法与实施例16相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-氟苯胺，将E-4-二甲基胺基-丁-2-烯酸盐酸盐换成了E-4-吗啉基-丁-2-烯酸盐酸盐，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到(E)-1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(吗啉)丁基-2-烯-1-酮,收率：90%。熔点：241-242°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),8.43-8.37(m,2H),8.11(s,1H),7.72(s,1H),7.39(s,1H),7.14(s,1H),6.86-6.84(m,1H),6.62(d,J=11.0Hz,1H),4.42(s,2H),4.05(s,2H),3.10(s,2H),2.36(s,4H).LC-MS(ESI):m/z([M-H])+:482.3。
实施例22(E)-1-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)4-(吗啉)丁基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100193
合成方法与实施例16相同，只是将3-溴苯胺换成了3-三氟甲基苯胺，将E-4-二甲基胺基-丁-2-烯酸盐酸盐换成了E-4-吗啉基-丁-2-烯酸盐酸盐，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到(E)-1-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-(吗啉)丁基-2-烯-1-酮,收率：94%。熔点：232-233°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.48-8.46(m,2H),8.20-8.16(m,2H),7.58(s,1H),7.38(s,1H),7.17(s,1H),6.86(d,J=15.0Hz,1H),6.63(d,J=15.0Hz,1H),4.43(s,2H),4.06(s,2H),3.10(s,2H),2.34(s,4H).LC-MS(ESI):m/z([M-H])+:498.3。
实施例23(E)-1-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-吗啉)丁基-2-烯-1-酮
Figure BDA00002296619100201
合成方法与实施例16相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，将E-4-二甲基胺基-丁-2-烯酸盐酸盐换成了E-4-吗啉基-丁-2-烯酸盐酸盐，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到(E)-1-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)-4-吗啉)丁基-2-烯-1-酮,收率：98%。熔点：235-236°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.71(s,1H),7.46(s,1H),7.33-7.17(m,5H),6.85(d,J=17.0Hz,1H),6.61(d,J=17.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.42(s,2H),4.05(s,2H),3.37(s,4H),3.11(s,2H),2.35(s,4H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:590.3。
实施例24 1-(4-(3-溴苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-1-酮
Figure BDA00002296619100202
合成方法与实施例8相同，只是将丙烯酰氯换成了丙酰氯，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-溴苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-1-酮,收率：96%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.77(s,1H),8.51(s,1H),8.16(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.19(s,1H),4.42(s,2H),4.01(s,2H),2.74(q,J=7.0Hz,2H),1.09(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:413.2。
实施例25 1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-1-酮
Figure BDA00002296619100211
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-氟苯胺，将丙烯酰氯换成了丙酰氯，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-1-酮,收率：85%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.72(s,1H),8.44(s,1H),8.10(d,J=5.0Hz,1H),7.76-7.75(m,1H),7.41(t,J=9.0Hz,1H),7.15(s,1H),4.41(t,J=4.5Hz,2H),4.00(t,J=4.5Hz,2H),2.72(q,J=7.0Hz,2H),1.09(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:387.2。
实施例26 1-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-1-酮
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了3-三氟甲基苯胺，将丙烯酰氯换成了丙酰氯，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-三氟甲基苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-1-酮,收率：75%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.80(s,1H),8.52(s,1H),8.25-8.21(m,2H),7.63(t,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.21(s,1H),4.43(t,J=4.5Hz,2H),4.02(t,J=4.5Hz,2H),2.74(q,J=7.0Hz,2H),1.10(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:403.3。
实施例27 1-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-1-酮
Figure BDA00002296619100213
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，将丙烯酰氯换成了丙酰氯，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉)丙基-1-酮,收率：56%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),8.70(s,1H),8.44(s,1H),7.96(d,J=2.5Hz,1H),7.69(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.26(d,J=9.0Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),5.26(s,2H),4.41(t,J=4.5Hz,2H),4.00(t,J=4.5Hz,2H),2.73(q,J=7.0Hz,2H),1.09(t,J=7.0Hz,3H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:493.2。
实施例28 4-(3-溴苯胺基)-N-乙基-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-6-脲
取N-(3-溴苯基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺(实施例3)(1mmol)中加入6ml二氯甲烷,充分搅拌下加入适量N,N-二甲基甲酰胺(DMF)使之完全溶解，然后加入乙基异氰酸酯(3mmol)和三乙胺(1mmol)。混合物在30-40°C反应过夜。反应通过薄层层析监测。原料反应完全后，混合物中加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减蒸除去有机溶剂，剩余物用乙醚和乙酸乙酯结晶。沉淀被抽滤，乙醚洗涤，干燥获得产物,4-(3-溴苯胺基)-N-乙基-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-6-脲。收率：78%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.20(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=9.0Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.15(s,1H),4.32(t,J=4.5Hz,2H),3.85(t,J=4.5Hz,2H),3.23-3.17(m,2H),1.10(t,J=7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z([M+H])+:428.2。
实施例29 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-N-乙基-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-6-脲
合成方法与实施例28相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-氟苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-N-乙基-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-6-脲,收率：47%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.58(s,1H),8.46(s,1H),8.17(d,J=4.5Hz,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.25(t,J=5.0Hz,1H),7.14(s,1H),4.31(t,J=4.5Hz,2H),3.85(t,J=4.5Hz,2H),3.22-3.17(m,2H),1.10(t,J=7.0,3H).MS(ESI):m/z([M+H])+:402.2。
实施例30 4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-N-乙基-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-6-脲
Figure BDA00002296619100231
合成方法与实施例28相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基)-N-乙基-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-6-脲,收率：69%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.70(s,1H),7.47(s,1H),7.33-7.12(m,6H),5.25(s,2H),4.31(t,J=4.5Hz,2H),3.84(t,J=4.5Hz,2H),3.20-3.17(m,2H),1.10(t,J=7.0,3H).MS(ESI):m/z([M+H])+:508.2。
实施例31 N-(3-溴苯基)-6-(甲磺酰基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA00002296619100232
合成方法与实施例8相同，只是将丙烯酰氯换成了甲磺酰氯，其反应条件及物料摩尔量均不变。得到N-(3-溴苯基)-6-(甲磺酰基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺,收率：66%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.50(s,1H),8.40(s,1H),8.01(s,1H),7.70(s,1H),7.30-7.15(m,3H),4.42(t,J=4.5Hz,2H),3.94(t,J=4.5Hz,2H),3.26(s,3H).MS(ESI):m/z([M-H])+:435.2。
实施例32 N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(甲磺酰基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA00002296619100233
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-氟苯胺，将丙烯酰氯换成了甲磺酰氯，其反应条件及物料摩尔量均不变。得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-(甲磺酰基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺,收率：65%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.49(s,2H),8.05(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.45(t,J=9.0Hz,1H),7.23(s,1H),4.44(t,J=4.5Hz,2H),3.95(t,J=4.5Hz,2H),3.29(s,3H).MS(ESI):m/z([M+H])+:409.2。
实施例33 N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(甲磺酰基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA00002296619100241
合成方法与实施例8相同，只是将3-溴苯胺换成了3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，将丙烯酰氯换成了甲磺酰氯，其反应条件及物料摩尔量均不变。得到N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(甲磺酰基)-7,8-二氢-6H-[1,4]噁嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺,收率：67%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.90(s,1H),8.50(s,1H),8.43(s,1H),7.91(s,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H),7.48(dd,J=13.5,7.0Hz,1H),7.33(t,J=7.0Hz,2H),7.26(d,J=9.0Hz,1H),7.20-7.17(m,2H),5.26(s,2H),4.43(t,J=4.5Hz,2H),3.94(t,J=4.5Hz,2H),3.33(s,3H).MS(ESI):m/z([M+H])+:515.2。
实施例34 N-(3-三氟甲基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6H-[1,4,7,10]三氧氮杂环十二烷基[9,8-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA00002296619100242
6-氨基-4-(3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉-7-醇的合成与实施例3中所述相同。6-氨基-4-(3-三氟甲基苯胺基)喹唑啉-7-醇(1mmol),碳酸钾(5mmol)溶于DMF(2ml),加热到80℃反应10分钟，三缩乙二醇二对甲苯磺酸酯(1.5mmol)溶于DMF(0.2ml)，滴加到上述溶液，反应混合物加热到125℃反应15小时，冷却到室温，旋去DMF,反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减蒸除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱色谱分离，用CH2Cl2/MeOH等于50:1作为洗脱剂。得到N-(3-三氟甲基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6H-[1,4,7,10]三氧氮杂环十二烷基[9,8-g]喹唑啉-4-胺,收率：4%。熔点：111-112°C。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.02-7.99(m,2H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),7.42-7.37(m,3H),7.27(s,1H),6.77(s,1H),6.07(s,1H),4.40-4.39(m,2H),3.75-3.74(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.64-3.62(m,2H),3.58-3.56(m,2H),3.46-3.39(m,2H).LC-MS(ESI):m/z([M-H])+:435.4。
实施例35 N-(3-氯-4-氟苯基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6H-[1,4,7,10]三氧氮杂环十二烷基[9,8-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA00002296619100251
合成方法与实施例34相同，只是将3-三氟甲基苯胺换成了3-氯-4-氟苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6H-[1,4,7,10]三氧氮杂环十二烷基[9,8-g]喹唑啉-4-胺,收率：3%。熔点：185-186°C。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.87(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.44(s,1H),7.37(s,1H),7.14(t,J=9.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.04(s,1H),4.38-4.36(m,2H),3.72-3.70(m,2H),3.67-3.66(m,2H),3.62-3.61(m,2H),3.57-3.56(m,2H),3.41-3.33(m,2H).LC-MS(ESI):m/z([M-H])+:419.4。
实施例36 1-(4-((3-三氟甲基)苯胺基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6H-[1,4,7,10]三氧氮杂环十二烷基[9,8-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮
取N-(3-三氟甲基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6H-[1,4,7,10]三氧氮杂环十二烷基[9,8-g]喹唑啉-4-胺(实施例34)(50mg)加入6ml二氯甲烷，溶液冷却到0°C，加入丙烯酰氯(3eq.)、Et3N(4eq.)；混合物在0-10°C搅拌20分钟，然后室温反应2-3小时。反应通过薄层层析监测。原料反应完全后加入饱和碳酸钠，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减蒸除去有机溶剂，剩余物硅胶柱色谱分离(洗脱剂为CH2Cl2:MeOH=65:1)得纯品。得到1-(4-((3-三氟甲基)苯胺基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6H-[1,4,7,10]三氧氮杂环十二烷基[9,8-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮,收率：49%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.63(s,1H),7.52-7.47(m,4H),6.60(s,1H),6.56(dd,J=16.5,1.5Hz,1H),6.20(t,J=5.5Hz,1H),6.07(dd,J=16.5,10.5Hz,1H),5.70(dd,J=10.5,1.5Hz,1H),4.44-4.42(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.57-3.54(m,6H),3.23(dd,J=10.5,5.5Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z([M+H])+:489.4。
实施例37 1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6H-[1,4,7,10]三氧氮杂环十二烷基[9,8-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮
合成方法与实施例36相同，只是将3-氟甲基苯胺换成了3-氯-4-氟苯胺，其反应条件及物料摩尔量均不变，得到1-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7,8,10,11,13,14-六氢-6H-[1,4,7,10]三氧氮杂环十二烷基[9,8-g]喹唑啉)丙基-2-烯-1-酮,收率：42%。熔点＞250°C。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.51(s,1H),7.42(dd,J=6.5,2.5Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.14(t,J=9.0Hz,1H),6.63(s,1H),6.55(dd,J=16.5,1.5Hz,1H),6.25(t,J=5.5Hz,1H),6.07(dd,J=16.5,10.0Hz,1H),5.70(dd,J=10.0,1.0Hz,1H),4.45-4.43(m,2H),3.72-3.70(m,2H),3.66(t,J=4.5Hz,2H),3.60-3.57(m,4H),3.31-3.28(m,2H).MS(ESI):m/z([M+H])+:473.2。
实施例8 EGFR抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明对于高表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、高表达ErbB2的乳腺癌细胞株SK-Br3、既不表达EGFR也不表达ErbB2的结肠癌细胞株SW620、对吉非替尼（Gefitinib）耐药的非小细胞肺癌细胞株H1975的增殖抑制测试。采用四氮唑盐(microculture tetrazolium,MTT)还原法对合成的喹唑啉衍生物进行抗肿瘤活性的研究。阳性对照药物为吉非替尼(EGFR可逆型抑制剂)和卡奈替尼（CI-1033）(EGFR不可逆型抑制剂)。测试细胞株：人表皮癌细胞株A431、乳腺癌细胞株SK-Br3、结肠癌细胞株SW620、对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞株H1975。培养基：RPMI 1640培养基，含10%小牛血清。分别取对数生长期细胞，0.25％胰蛋白酶消化成单细胞悬液后，以5×103-1×104/孔的密度接种于96孔板，每空加细胞悬液200μL，置37°C、5% CO2的细胞培养箱中培养，4小时后，分别加入5种浓度的喹唑啉类化合物(50μM、10μM、2μM、0.4μM、0.08μM共5个浓度梯度)。每个浓度设三个复孔，对照组加入与化合物等体积的溶剂DMSO。当受试化合物和各肿瘤细胞共孵育44小时后，每孔加20μL MTT溶液(5mg/mL)，在细胞培养箱中继续孵育4小时后，吸去培养上清液，每孔加入150μL DMSO，轻微振荡板使甲瓒完全溶解，用酶联免疫检测仪于570nm处测定每孔吸光度(OD值)，取3复孔OD值求平均值，计算化合物对肿瘤细胞的抑制率：
抑制率（IR%）＝（1-TOD/COD）×100%
TOD：给药组OD均值COD：溶剂对照组OD均值
以药物的不同浓度及对细胞的抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)。实验重复3次。实验结果参见表1。
表1本发明化合物的细胞活性
Figure BDA00002296619100271
aNR表示活性未测。
结果表明：大多数化合物显示出了中等到较好的细胞增殖抑制活性，部分化合物表现出较好的抑制选择性，对高表达EGFR的A431细胞株和高表达ErbB2的SK-Br3细胞株都具有较好的细胞增殖抑制作用，对不表达EGFR和ErbB2的SW620细胞株抑制作用较低，特别是对于吉非替尼耐药的H1975细胞株也具有一定的细胞增殖抑制作用。
实施例38 EGFR激酶活性测试
蛋白酪氨酸激酶（PTK）是一类能催化ATP上的磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上，使其发生磷酸化的激酶。因此对EGFR抗肿瘤抑制剂小分子化合物的筛选是基于一种用于蛋白酪氨酸激酶抑制剂高通量筛选的均相时间分辨荧光免疫分析方法。阳性对照药物为吉非替尼和拉帕替尼。酪氨酸激酶抑制剂高通量筛选的均相时间分辨荧光(HTRF)试剂盒购自CisbioBioassay；反应液中EGFR激酶，MnCl2,MgCl2,ATP及HEPES购自Sigma；384孔微量反应板购自Greiner。以384孔板为实验容器，每孔为10ul反应体系，2ul反应底物，2ul EGFR激酶，4ulATP，2ul化合物。在37%℃下孵育30min。然后，依次加入5ul链激酶素标记的XL-665及5ulEuK标记的抗磷酸化的酪氨酸激酶抗体，室温反应60min。用Flexstation3多功能酶标仪检测荧光信号。每个化合物反应设2复孔，5个浓度梯度，设阴性对照及空白对照。实验结果参见表2。
表2本发明化合物的激酶活性
本发明提供的喹唑啉衍生物对EGFR酪氨酸激酶具有明显的抑制作用，部分化合物活性相当或优于阳性对照药物为吉非替尼和拉帕替尼。
实施例39 EGFR酪氨酸激酶不可逆作用的验证实验
采用蛋白质印迹(western blot)测定法对实施例19中的化合物17做了不可逆作用的验证。蛋白质印迹(western blot)测定法其基本原理是通过特异性抗体对凝胶电泳处理过的细胞或生物组织样品进行抗原抗体反应，再通过底物进行显色。通过分析着色的位置和着色深度即获得特定蛋白质在所分析的细胞或组织中的表达情况的信息。其操作步骤如下：收集细胞，提取细胞裂解液，测定蛋白含量，并将样本蛋白溶液分装，使每个样品中的蛋白浓度一致，用SDS-PAGE凝胶电泳分离，转印于PVDF膜，封闭后、用特异性的一抗、二抗分别孵育，显影。A431细胞株，β-肌动蛋白(美国Cell signalling Technology公司,贝弗利Beverly,CA级)，一抗(美国Cell signalling Technology公司,贝弗利Beverly,CA级)，二抗(英国Southern Biotech公司)。A431细胞株与实施例19中的化合物17培养1h后，用EGF刺激(非洗脱组)或者用中性体系洗脱去没有发生作用的化合物，洗脱5h后再用EGF刺激(洗脱组)，Western blot检测激酶磷酸化结果。
实验结果：激酶磷酸化结果参见图1：洗脱后实施例19中的化合物17与不可逆型抑制剂卡奈替尼一样具有EGFR酪氨酸激酶磷酸化抑制作用，可逆型抑制剂吉非替尼洗脱后EGFR酪氨酸激酶磷酸化作用恢复。结果说明了本发明提供的喹唑啉类衍生物是一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
实施例40小鼠体内生物利用度研究
乙腈为HPLC纯试剂（Merck）。甲酸（HCOOH）为HPLC纯试剂（CMW）。其它分析纯有机试剂均由中国医药（集团）上海化学试剂公司提供。分析用纯水由去离子水经MilliQ纯水仪制备而成。液相-质谱联用分析系统（LC/MS/MS）由Waters AcQuity UPLC串联API4000 Q-trap质谱检测器组成。BALB/c小鼠，雄性，18～22g，由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供。实施例17中的化合物15。静脉注射溶液：取:272μL实施例17中的化合物15（PEG400溶解）（10mM），稀释至4mL（32%环糊精：N.S=1：9含1uL 1M盐酸），配制为0.3mg/mL溶液。灌胃给药溶液：称取18.17mg实施例17中的化合物15，加入3.02mLN.S（含20%PEG400+3%Tween-80）溶解，配制为6mg/mL溶液。BALB/c小鼠24只，雄性，18～22g。分为2组，每组12只。第一组静脉注射3mg/kg的化合物15（PEG400溶解,0.3mg/mL，10mL/kg），于给药前和给药后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、1440min分别于小鼠眼底静脉丛取血0.1mL，每只小鼠取2～3个时间点。第二组灌胃给予60mg/kg的化合物15（6mg/mL，10mL/kg），于给药前和给药后5、15、30、60、90、120、240、360、480、1440min分别于小鼠眼底静脉丛取血0.1mL，每只小鼠取2～3个时间点。血样于8000rpm离心5min，取血浆于离心管中4℃保存备用。血浆样品50μL，加入200μL含内标的乙腈（Ponatinib，0.25μM）沉淀蛋白，涡旋10min，6000g离心10min，取200μL上清6000g再次离心10min，用初始流动相稀释4倍后，取上清50μL于96孔板中进样，进样量5μL。实验结果参见表3。
表3化合物15通过静脉注射或者灌胃给药后在老鼠血浆中的参数
Figure BDA00002296619100291
Figure BDA00002296619100301
化合物15静脉注射给药后，半衰期为762min，CL为0.21L/min/kg，Vdss为80.93L/kg。PEG溶解灌胃给药后，小鼠生物利用度为26.1%。
实施例41对A431人表皮癌细胞裸小鼠的实验治疗作用
将人表皮癌细胞A431细胞(中科院上海细胞库)传代培养，收集细胞并用无血清的培养基重悬至1×107个/ml，以每只0.2ml注射至实验裸小鼠的腋下。待肿瘤生长至50-150mm3后，将动物随机分组开始给药。每周两到三次称重并测定肿瘤体积，于第12天处死裸小鼠，称体重，测定瘤块体积，计算相对肿瘤体积（RTV）、相对肿瘤增值率（T/C）和肿瘤抑制百分率，做统计学分析。
实验结果：实验结束时，实施例17中的化合物15200mg/kg组动物死亡两只；给药期间，各组动物的肿瘤体积持续增长，与溶剂对照组比较，各给药组的裸小鼠的肿瘤增长缓慢。Gefitinib200mg/kg组、化合物15 200mg/kg组和化合物17 200mg/kg组裸鼠第12天的肿瘤体积分别为646±76mm3、609±69mm3和418±57mm3，相对肿瘤体积分别为8.6±0.9、9.1±1.1和5.3±0.5（溶剂对照组肿瘤体积为663±44mm3），T/C值分别为74.5%、79.4%和45.6%；处死小鼠，剖取瘤块称重，Gefitinib 200mg/kg组、1127200mg/kg组和1129200mg/kg组的肿瘤重量分别为0.45±0.06g、0.48±0.06g和0.23±0.04g（溶剂对照组的肿瘤重量为0.70±0.18g），抑瘤率分别为35.9%、32.0和66.8%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有以下通式I：
Figure FDA00002296619000011
其中：n=0或6；
R1、R2分别独立地选自卤素、苯氧基、苄氧基、一卤代、二卤代或三卤代苯氧基、一卤代、二卤代或三卤代苄氧基、吡啶基甲氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，其中所述的苄基、苯基、吡啶基可具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3选自：
(a)各种酰胺基：
Figure FDA00002296619000012
其中R4选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、乙烯基、氟代乙烯基、N,N-二甲胺基丙烯基、N-吗啉丙烯基、苯基乙烯基、苯基，其中苯基具有1-3个选自下组的取代基：卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
(b)各种磺酰基：
Figure FDA00002296619000013
其中R5选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、苯基，其中苯基具有1-3个选自下组的取代基：
卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
(c)各种胺基酰基：
Figure FDA00002296619000014
其中R6选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、苯基，其中苯基具有1-3个选自下组的取代基：
卤素、羟基、胺基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐为化合物I与选自以下的酸形成的盐：苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
3.根据权利要求1所述的一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下述化合物：
Figure FDA00002296619000021
Figure FDA00002296619000031
Figure FDA00002296619000041
4.根据权利要求1或2所述的一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：以化合物1为起始原料，和醋酸甲脒反应生成化合物2，化合物2在发烟硝酸和浓硫酸作用下硝化得到化合物3，化合物3通过SOCl2氯代得到化合物4，化合物4和取代的苯胺反应得到化合物5，化合物5在氢氧化钠作用下取代氟得到中间体化合物6，化合物6在二水合氯化亚锡还原下得到化合物7，化合物7与1,2-二溴乙烷得到化合物Ia，化合物Ia与酰氯或异氰酸酯反应分别得到化合物Ia、Ib、Ic、Id；反应式为：
Figure FDA00002296619000051
其中n=0，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同权利要求1所述。
5.根据权利要求1或2所述的一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：以化合物1为起始原料，和醋酸甲脒反应生成化合物2，化合物2在发烟硝酸和浓硫酸作用下硝化得到化合物3，化合物3通过SOCl2氯代得到化合物4，化合物4和取代的苯胺反应得到化合物5，化合物5在氢氧化钠作用下取代氟得到中间体化合物6，化合物6在二水合氯化亚锡还原下得到化合物7，化合物7与二对甲苯磺酸三乙二醇酯反应得到化合物Ie，化合物Ie与酰氯反应得到化合物If；反应式为：
Figure FDA00002296619000061
其中n=6，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义同权利要求1所述。
6.根据权利要求1所述的一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备酪氨酸激酶不可逆抑制药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的酪氨酸激酶不可逆抑制药物为：抑制人表皮癌A431细胞活性的药物、抑制乳腺癌SK-Br3细胞活性的药物、抑制对Gefitinib耐药的非小细胞肺癌H1975细胞活性的药物、抑制EGFR酪氨酸激酶活性药物、抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化活性药物。
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