CN101120945A - 8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供8－芳胺基－3H－咪唑[4，5－g]喹唑啉类衍生物在制备抗肿瘤药物中应用。经研究证实，对多种肿瘤癌细胞株具有抑制增殖作用，特别对人肺癌A549细胞、人白血病K562细胞、人前列腺癌PC－3细胞、人白血病Molt－4细胞、人乳腺癌MDA－MB－231细胞和人乳腺癌MCF－7细胞等多种肿瘤细胞株的抑制作用较显著，抗瘤谱较广，其抗肿瘤活性明显大于母体化合物阳性对照药Gefitinib。

Description

8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物的用途
技术领域
本发明属化合物的医药用途，主要涉及喹唑啉类衍生物对多种肿瘤癌细胞株的抑制增殖作用，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
喹唑啉类衍生物具有广泛的生物活性，例如：镇静催眠、抗抑、抗炎、抗菌、抗高血压、抗肿瘤等。目前市场上销售的药物中有10种左右含有喹唑啉结构。例如：国家基本药物高血压降亚药——脉宁平和多唑嗪。与此同时，还有10多种的喹唑啉类衍生物正在进行临床研究。
近年来对磷酸激酶的研究更加显示了喹唑啉类衍生物的特殊地位，特别是在抗癌药物的研究方面。目前，许多国外制药大公司和研究所积极研究喹唑啉衍生物，以希望开发出含该类结构药物的新化学实体。例如：抗肺癌新药易瑞沙就是美国AstraZeneca开发的，用于治疗非小型细胞肺癌的新药。2005年，该药在中国上市。Genentech公司的治疗肺癌新药Tarceva也正在进行临床三期的研究工作。它们都具有喹唑啉母环的结构。此外，该类药物对其他癌症治疗(例如：乳腺癌，直肠癌，胃癌和前列腺癌)的研究也在进行中。
发明内容
本发明的目的是提供喹唑啉类化合物8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物具有以下结构通式：
结构通式为：
Figure A20071007044800041
其中
R1可为无取代，单取代或多取代，R1为烷氧基、烷巯基、氢、烷基、C3-C7的环烷基或C1-C10的连有其它取代基团的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基；
R2为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C3-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基；
R3为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C3-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基。
本发明的有益之处是：该类衍生物对多种肿瘤癌细胞株具有抑制增殖作用，特别对人肺癌A549细胞、人白血病K562细胞、人前列腺癌PC-3细胞、人白血病Molt-4细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人乳腺癌MCF-7细胞等多种肿瘤细胞株的抑制作用较显著，抗瘤谱较广，其抗肿瘤活性明显大于母体化合物阳性对照药Gefitinib(吉非替尼，抗癌新药易瑞沙的主要成分)。
具体实施方式
本发明结合实施例做进一步的说明。
实施例1：
8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
(1)实验材料
细胞株：人肺癌A549细胞、人白血病K562细胞、人前列腺癌PC-3细胞、人白血病Molt-4细胞、人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人乳腺癌MCF-7细胞。
培养基：RPMI 1640培养基，含10％小牛血清。
药物及配制：药物为上述所合成的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物溶于DMSO。化合物结构见表1。阳性对照药物为Gefitinib(吉非替尼，抗癌新药易瑞沙的主要成分)。
(2)实验方法
将上述处于对数生长期的肿瘤细胞，以5×103/孔的密度接种于96孔板中，每孔加细胞悬液200μl，在培养24h后，分别加入5种浓度的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物(3、5、10、20、30μmol/L共5个浓度梯度)，每个浓度设3个复孔。细胞在37℃，5％CO2培养箱中孵育96小时后，加入浓度为5mg/ml的MTT溶液20μl，继续培养4小时。吸去上清液，加入150μl DMSO，轻微振荡板使甲瓒完全溶解，用酶联免疫检测仪于570nm处测定每孔吸光度(OD值)，取3复孔OD值求平均值，计算细胞抑制率：
抑制率(IR％)＝(1-TOD/COD)×100％
TOD：给药组OD均值    COD：溶剂对照组OD均值
将所得数据用LOGIT法计算IC50值，重复3次实验。
(3)实验结果
8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物作用72小时后，分别测定IC50值。结果表明，多数化合物对6种肿瘤细胞均有不同程度的体外抑制作用，其中IC50值小于10μg/ml有：化合物I、II、III、VII、VIII、IX、XI、XII对人肺癌A549细胞；化合物I、XI对人白血病K562细胞；化合物XI对人前列腺癌PC-3细胞；化合物VII、XII、XVI对人白血病Molt-4细胞。它们对癌细胞的体外抑制作用结果见表2、3。
综合测试此类化合物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用，化合物XI对6种肿瘤细胞株的抑制作用较显著，抗瘤谱较广，其抗肿瘤活性明显大于母体化合物阳性对照药Gefitinib(吉非替尼，抗癌新药易瑞沙的主要成分)。
表1  8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类单个化合物结构与编号对照
Figure A20071007044800061
  化合物编号   取代基R1   取代基R2   取代基R3
  IIIIIIIVV   4-OCH34-OCH34-OCH34-OCH34-OCH3   C2H5O(CH2)2CH2C2H5O(CH2)2CH2C2H5O(CH2)2CH2C2H5O(CH2)2CH2C2H5O(CH2)2CH2   (CH3)2CH(CH3)2CHCH2C2H5CH3CH2CH2C6H5CH2
  VIVIIVIIIIXXXIXIIXIIIXIVXVXVI   4-OCH34-OCH34-OCH34-OCH34-OCH34-F3，4-di-OCH34-CH34-Cl3，4-di-OCH3H   C2H5O(CH2)2CH2cyclo-C6H11(CH3)2CHCH3(CH2)2CH2CH3O(CH2)2CH2CH3(CH2)2CH2CH3(CH2)2CH2CH3(CH2)2CH2CH3(CH2)2CH2CH3O(CH2)2CH2cyclo-C6H11   CH3(CH2)4CH2(CH3)2CH(CH3)2CH(CH3)2CH(CH3)2CH(CH3)2CH(CH3)2CH(CH3)2CH(CH3)2CHCH3CH2CH2CH3CH2CH2
表2  8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物作用96小时对肿瘤细胞的体外抑制作用
化合物   IC50值及标准方差(μmol/L)
  A549   K562   MCF-7
  IIIIIIIVVVIVIIVIIIIXXXIXIIXIII   4.59±1.442.81±2.466.05±0.4918.33±5.4522.09±5.1738.98±3.997.31±3.636.26±3.258.29±0.9715.76±1.694.25±1.595.58±0.7612.14±6.06   5.18±1.2214.40±0.15＞50＞5012.88±0.7340.88±6.6119.31±0.76＞50＞50＞505.55±0.3418.51±0.10＞50   ＞50＞50＞50＞50＞50＞5034.36±7.97＞50＞50＞5019.84±1.6745.59±7.60＞50
  XIVXVXVIGefitinib   40.37±12.3911.46±4.3622.05±4.3413.59±2.05   ＞5014.33±0.3217.35±0.169.36±1.13   ＞5029.48±10.4325.32±4.9315.86±1.51
注：Gefitinib(Iressa，ZD1839)为阳性对照药
表3  8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物作用96小时对肿瘤细胞的体外抑制作用
化合物   IC50值及标准方差(μmol/L)
  Pc-3   Molt-4   MDA-MB-231
  IIIIIIIVVVIVIIVIIIIXXXIXIIXIIIXIVXVXVIGefitinib   ＞50＞50＞50＞50＞50＞5022.97±4.74＞5018.89±5.05＞509.74±2.09＞5024.82±5.65＞5024.95±1.2824.73±3.0715.10±3.78   ＞50＞50＞50＞50＞50＞507.69±1.39＞5011.46±2.55＞5011.43±3.396.63±2.60＞50＞5010.93±4.532.83±1.4515.02±0.32   ＞50＞50＞50＞5015.49±2.61＞5021.08±3.3735.73±5.93＞50＞5020.00±6.3219.97±3.2810.65±1.6225.95±3.5820.63±3.64＞5036.61±6.08
注：Gefitinib(Iressa，ZD1839)为阳性对照药

Claims (10)

1.8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物，具有以下的结构通式：
Figure A2007100704480002C1
其中
R1可为无取代，单取代或多取代，R1为烷氧基、烷巯基、氢、烷基、C3-C7的环烷基或C1-C10的连有其它取代基团的烷基、氟、氯、溴、碘、氰基；
R2为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C3-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基；
R3为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的连有其它取代基团的烷基、C3-C10的芳烷基、C3-C10连有其它取代基团的芳烷基、C3-C7的环烷基或C3-C7连有其它取代基团的环烷基，其特征是在制备抗肿瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物在制备抑制人肺癌A549细胞活性药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物在制备抑制人白血病K562细胞活性药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物在制备抑制人前列腺癌PC-3细胞活性药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物在制备抑制人白血病Molt-4细胞活性药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物在制备抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞活性药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物在制备抑制人乳腺癌MCF-7细胞活性药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物的用途，其特征是：所制备的药物还含有制剂允许的药物赋形剂或载体。
9.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物的用途，其特征是：所述药物的制剂形式包括液体制剂、颗粒剂、片剂或胶丸。
10.根据权利要求1所述的8-芳胺基-3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉类衍生物的用途，其特征是：所述药物的给药方式包括口服给药或注射给药。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101254191B (zh) * 2008-03-25 2010-09-08 浙江大学 喹唑啉咪唑化合物的用途
CN102268061A (zh) * 2011-04-14 2011-12-07 浙江理工大学 一种具有抗肿瘤活性的3-酰基-2-烯-甘草次酸及其合成方法
CN102875570A (zh) * 2012-10-23 2013-01-16 浙江大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2258548C (en) * 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
US20030187074A1 (en) * 2002-03-04 2003-10-02 Javed Hussain Oral compositions for treatment of diabetes
EP1720841B1 (en) * 2004-02-19 2015-11-04 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101254191B (zh) * 2008-03-25 2010-09-08 浙江大学 喹唑啉咪唑化合物的用途
CN102268061A (zh) * 2011-04-14 2011-12-07 浙江理工大学 一种具有抗肿瘤活性的3-酰基-2-烯-甘草次酸及其合成方法
CN102268061B (zh) * 2011-04-14 2015-09-09 浙江理工大学 一种具有抗肿瘤活性的3-酰基-2-烯-甘草次酸及其合成方法
CN102875570A (zh) * 2012-10-23 2013-01-16 浙江大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102875570B (zh) * 2012-10-23 2015-11-04 浙江大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途

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