CN112442045A - 一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用，具体涉及式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其制备方法及其在制备作为激酶抑制剂的药物中的应用。本发明化合物对突变型EGFR激酶具有良好的抑制活性，同时展示出对野生型EGFR激酶也具有适度的抑制活性。

Description

一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用。
背景技术
蛋白激酶是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物氨基酸残基(丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)中的羟基受体上，从而激活目标蛋白(JohnsonL.N.,and Lewis R.J.,(2001)Structural basis for control byphosphorylation.Cheminform.101,2209.)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等(Adams J.A.,(2001)Kinetic and catalyticmechanisms of protein kinases.Chemical reviews.101,2271.)。在人体现有药物靶点中，蛋白激酶家族成员占比高达10％(Santos R.,Ursu O.,Gaulton A.,et al.(2017)Acomprehensive map of molecular drug targets.Nature Reviews Drug Discovery.16,19.)。
表皮生长因子受体(ErbB)酪氨酸激酶可通过多种途径调节细胞增殖、迁移、分化、凋亡以及细胞移动。在多种形式的恶性肿瘤中，ErbB家族成员以及其部分配体通常过表达、扩增或突变，这使其成为重要的治疗靶标。该家族蛋白激酶包括：ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中EGFR是开发非小细胞肺癌的重要靶点(DienstmannR.,et.al.,(2001)Personalizing Therapy with Targeted Agents in Non-Small CellLung Cancer.ONCOTARGET.2(3),165.)。
Figure BDA0002189253070000011
吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)是第一代靶向EGFR的可逆型激酶抑制剂，用于治疗非小细胞癌。该类抑制剂同时对野生型和激活突变型EGFR具有抑制作用，且在临床上取得了较大的成功，但是受体患者服用一段时间后耐药性的出现，尤其是T790M突变导致的耐药性使疗效降低或失效。第二代EGFR抑制剂阿法替尼(Afatinib)为非可逆型抑制剂，其含有迈克尔受体，可与位于ATP结合口袋入口处的半胱氨酸残基(Cys797)发生共价键结合，该抑制剂针对T790M突变型EGFR激酶和野生型EGFR激酶均表现出极强的活性，且对于T790M突变型EGFR激酶的抑制活性高于野生型EGFR激酶，这使得该药物临床应用中治疗窗口较窄，使用效果并不理想(Camidge,D.R.,et.al.(2014)Acquired resistance to TKIs in solid tumours:learning from lung cancer.NatureReviews Clinical Oncology.11,473.)。第三代的EGFR激酶抑制剂奥希替尼(Osimertinib)和奥莫替尼(Olmutinib)实现了对T790M突变型EGFR激酶相比野生型EGFR激酶的高选择性抑制，拉大了临床使用窗口，实现了对T790M突变病人的有效治疗。已知的三代EGFR激酶抑制剂在临床上产生耐药性的原因之一，是由于其对野生型EGFR抑制活性过于微弱而导致的病人服药一段时间后，体内产生的野生型EGFR激酶的扩增(Chen L.,et.al.(2017)Recent Progress of Small-Molecule Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Inhibitors against C797S Resistance in Non-Small-Cell LungCancer.Journal of Medicinal Chemistry.DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b01310)。基于此，开发具有对T790M突变型EGFR激酶良好的抑制活性，同时展示出对野生型EGFR激酶适度的抑制活性的新型活性分子具有重要意义。
发明内容
本发明一方面提供一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
Figure BDA0002189253070000021
式(I)中，
R1为羟基、4-7元杂环基或-NRaRb，
Ra为-H，C1-C2烷基，C3-C6环烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
Rb为-H，C2-C6烷基，被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
所述的4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C1-C3烷基、醛基、C1-C4烷基酰基、氨基酰基、单或双取代的C1-C3氨基酰基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中的硫被一至二个氧原子氧化。
根据一个优选的实施方案，R1为羟基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃2-基、四氢吡喃3-基、硫代吗啉基、或-NRaRb，
Ra为-H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、异丙氧基乙基、异丙氧基丙基、异丙氧基丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基；
Rb为-H、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、异丙氧基乙基、异丙氧基丙基、异丙氧基丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基。
更优选地，R1为羟基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、或-NRaRb，
Ra为-H、甲基、乙基、环丙基；
Rb为-H、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、环丙基甲基。
另一方面，本申请提供一种式(II)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
Figure BDA0002189253070000031
Ra为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
Rb为被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
R2为
Figure BDA0002189253070000032
L为C1-C4直链烷基，或分别独立地被R4、R5取代的C1-C4直链烷基；
R4和R5分别独立的为H或C1-C3烷基；
R3为-H，未被取代或被卤素、羟基、氰基、羧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，芳基，4-7元杂环基，5-6元杂芳基，或者并环结构；
所述并环结构选自芳环并5-6元杂芳环基，5-6元杂芳环并5-6元杂芳环基，芳环并5-6元环烷基，芳环并5-6元杂环基，5-6元杂芳环并5-6元环烷基或5-6元杂芳环并5-6元杂环基；
所述杂环基、杂芳环基含1-3个选自N、O或S的杂原子；
所述的芳基、杂芳基、杂环基或并环结构为非取代或分别独立的被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C3炔基、C2-C3烯基、-NR'R”或-MR6的取代基取代；
R'、R”分别独立的为H或C1-C3的烷基；
M为-O(CH2)q-或-C(O)-，其中q为1-4的整数；
R6为-H，羟基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，或-NR7R8；
R7和R8分别独立的为-H，C1-C3烷基，或者R7、R8相连接形成4-7元杂环。
根据一个优选的实施方案，
R2为
Figure BDA0002189253070000041
L为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R4、R5取代的C1-C3直链烷基；
R4和R5分别独立的为-H或C1-C3烷基；
R3为-H，未被取代或被卤素、羟基、氰基、羧基取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基，芳基，5-6元杂环基，5-6元杂芳基，或者并环结构；
所述并环结构选自苯并5-6杂芳环基，5-6元杂芳环并5-6元杂芳环基，苯并5-6环烷基，苯并5-6杂环基，5-6元杂芳环并5-6环烷基，5-6元杂芳环并5-6元杂环基，
所述杂环基、杂芳环基含1-3个选自N、O或S的杂原子；
所述的芳基、杂芳基、杂环基或并环结构为非取代或分别独立地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C2-C3炔基、C2-C3烯基、-NR'R”或-MR6的取代基取代；
R'和R”分别独立的为H或C1-C3的烷基；
M为-O(CH2)q-或-C(O)-，其中q为1-3的整数；
R6为H，羟基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，或-NR7R8；
R7、R8分别独立的为H，C1-C3烷基或者R7、R8相连接形成5-6元杂环。
根据另一个优选的实施方案，
R2为
Figure BDA0002189253070000042
L为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R4、R5取代的C1-C2直链烷基；
R4和R5分别独立的为-H或甲基；
R3选自：-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟基，羧基，1-羟基-1-甲基乙基，或以下基团：
Figure BDA0002189253070000051
R14为-H或C1-C3烷基；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5分别独立的为N或CH；
(R15)p为p个相同或不同的R15取代基，p为0，1，2或3；
R15选自-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，乙炔基，乙烯基，环丙基，环丁基，羟基，氰基，-NR'R”或-MR6；
R'、R”分别独立的为H，甲基，乙基，丙基或异丙基；
M为-O(CH2)q-或-C(O)-，其中q为1，2或3；
R6为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，或-NR7R8；
R7、R8独立的为H、甲基，乙基，丙基，异丙基，或R7、R8相连接形成5-6元杂环，所述的5-6元杂环优选：
Figure BDA0002189253070000052
在另一些优选的实施方案中，R2为
Figure BDA0002189253070000053
L为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R4、R5取代的C1-C3直链烷基；
R4和R5分别独立的为-H或甲基；
R3选自：-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟基，羧基，1-羟基-1-甲基乙基，或以下基团：
Figure BDA0002189253070000054
R14为–H或C1-C3烷基；
(R15)p为p个相同或不同的R15取代基，p为0，1，2或3；
R15选自-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，乙炔基，乙烯基，环丙基，环丁基，羟基，氰基，-NR'R”或-MR6；
R'、R”分别独立的为H，甲基，乙基，丙基或异丙基；
M为-O(CH2)q-或-C(O)-，其中q为1，2或3；
R6为H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，或-NR7R8；
R7、R8独立的为H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或R7、R8相连接形成
Figure BDA0002189253070000061
更优选地，R1选自
Figure BDA0002189253070000062
(R15)p为p个相同或不同的R15取代基，p为0，1，2或3；
R15选自-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，乙炔基，乙烯基，环丙基，环丁基，羟基，氰基，-NR'R”或-MR6；
R'、R”分别独立的为H，甲基，乙基，丙基或异丙基；
M为-O(CH2)q-或-C(O)-，其中q为1，2或3；
R6为H，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，或-NR7R8；
R7、R8独立的为H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或R7、R8相连接形成
Figure BDA0002189253070000063
本申请涉及的典型化合物如下：
所述化合物选自：
Figure BDA0002189253070000064
本发明的另一方面提供一种药物组合物，该药物组合物包括本申请所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请的药物组合物还可以包含一种或多种其他治疗剂。
本发明还涉及一种治疗EGFR、HER2、HER3、HER4等激酶介导的疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效量的本申请所述的化合物或其盐，所述EGFR、HER2、HER3、HER4等激酶介导的疾病或病症包括前述提及的那些。
发明详述
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
在这里所指的术语“取代”，包括复杂取代基(比如，苯基，芳基，杂烷基，杂芳基)，比较合适的是1至5个取代基，较好的是1到3个，最好是1到2个，可从取代基列表上自由选择。
除非有特殊说明，烷基表示具有指定数目碳原子的饱和直链、支链烃基，术语C1-C10烷基表示含有1至10个碳原子的烷基部分，同理C1-C3烷基表示含有1至3个碳原子的烷基部分，比如，C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、n-己基、2-己基和2-甲基戊基等。
当取代基术语例如“烷基”与其它取代基术语组合使用时，例如在术语“C1-C3烷氧基C1-C6烷硫基”或“羟基取代C1-C10烷基”中，该连接取代基术语(例如烷基或烷硫基)旨在包含二价的部分，其中连接点通过所述连接取代基。“C1-C3烷氧基C1-C6烷硫基”的实例包括但不限于甲氧基甲硫基、甲氧基乙硫基和乙氧基丙硫基等。“羟基取代C1-C10烷基”的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基和羟基异丙基等。
烷氧基由先前描述的直链或支链烷基与-O-形成的烷基-O-基团，例如，甲氧基、乙氧基等等。类似的，烷硫基由先前描述的直链或支链烷基与-S-形成的烷基-S-基团，例如，甲硫基，乙硫基等等。
烯基和炔基包括直链、支链烯基或炔基，术语C2-C6烯基或者C2-C6炔基表示具有至少一个烯基或炔基的直链或支链烃基。
术语“C1-C3酰基”包括甲酰基(-CHO)、乙酰基(CH3CO-)、乙酰基(C2H5CO-)。
“环烷基”表示含有指定数目碳原子的非芳香的、饱和的、环状的烃基。例如，术语“(C3-C6)环烷基”指的是具有3-6个环碳原子的非芳香的环状烃环。示例性的“(C3-C6)环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“芳基”表示包含芳香的单环或双环烃原子团的基团或部分，其含有6到12个碳环原子且具有至少一个芳香环。“芳基”的实例为苯基、萘基、茚基和二氢茚基(茚满基)。通常，在本发明化合物中，芳基为苯基。术语“芳酰基”指-C(O)-芳基。
在这里使用的术语“杂环基”，除非有特殊说明，代表未被取代的或已被取代的稳定的4至8元非芳香的单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N，O，S中选的1至3个杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。这类杂环的例子包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,3-二噻烷基、1,4-氧硫杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、吗啉基、硫吗啉基。
在这里使用的术语“杂芳基”表示包含芳香的单环或双环原子团(其含有5到10个环原子)的基团或部分，其包括1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。该术语还包括双环杂环芳基，其中含有与杂环烷基环部分稠合的芳基环部分，或者含有与环烷基环部分稠合的杂芳基环部分。除非有特别说明，代表未被取代或已被取代的稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表未被取代或已被取代的9或10个环原子的苯稠杂芳环体系或二环杂芳环体系，它们由碳原子和由1至3个从N，O，S中选择的杂原子组成，其中N、S杂原子可以被氧化，N杂原子还可以被季铵化。杂芳基可以和任何杂原子或碳原子连接组成一个稳定的结构。杂芳基的示例性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、氧代-吡啶基(吡啶基-N-氧化物)、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基和蝶啶基。
术语“羰基”指的是C(O)基。
无论何时术语“烷基”或“芳基”或任何它们的前缀词根出现在一个取代物的名称中(例如，芳烷基，二烷基氨)，它将被认为包含了以上为“烷基”和“芳基”而给出的那些限制。碳原子的指定数量(比如，C1-C6)将独立的表示在一个烷基部分或在一个更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根)中的碳原子的数量。
很清楚，式I的化合物、异构体、晶型或前药及其可药用盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本发明包括所有这些溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明的化合物可能有不对称的碳原子，根据它们的理化差异，通过已知技术上已成熟的方法，比如，通过色谱或分步结晶法，这种非对映异构的混合物可以被分离成单一的非对映异构体。对映异构体的分离可通过先用适当有旋光活性的化合物进行反应，把对映异构的混合物转化成非对映异构的混合物，分离非对映异构体，再把单一非对映异构体转化(水解)成相应的纯的对映异构体。所有这样的异构体，包括非对映异构体混合物和纯对映体被认为是该发明的一部分。
作为活性成分的本发明的化合物，以及制备该化合物的方法，都是本发明的内容。而且，一些化合物的晶型形式可以作为多晶体存在，这种形式也可以被包括在目前的发明里。另外，一些化合物可以和水(即水合物)或普通的有机溶剂一起形成溶剂化物，这种溶剂化物也被包括在此项发明的范畴内。
本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以药学上可接受的盐或其它衍生物的形式用于治疗。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐及无机盐，此盐适用于人类和低等动物，无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利益/风险比。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。该盐可以由本发明的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。包括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的盐，或通过使用本领域熟知的方法，例如离子交换法，来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。
另外，本文所用术语“前药”是指一个化合物在体内可以转化为本发明所述的化合物。此转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体化合物的影响。
本发明的药物组合物包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐、激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的化合物可以作为单独使用，也可以与一种或多种其它本发明的化合物或与一种或多种其它药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成同时给药或顺序地在不同的时间给药，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给药。所谓“组合疗法”，指的是使用本发明的化合物与另一种药剂一起使用，给药方式为每种药剂同时共同给药或每种药剂顺序给药，无论哪种情况，目的都是要达到药物的最佳效果。共同给药包括同时递送剂型，以及每种化合物分别的单独剂型。因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本领域的其他疗法同时使用，例如，在癌症治疗中使用放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂等附加疗法来改善癌症状。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化合物可以先前施用，同时施用，或在其他抗癌剂或细胞毒性剂之后施用。
为了制备这一发明的药学成分，作为其活性成分的分子式(I)的一种或多种化合物或盐类可紧密的与药学载体混合在一起，这是根据传统的制药配料技术而进行的，其中的载体可根据按不同的给药方式(例如，口服或肠外给药)设计好的制备形式而采用多种多样的形式。适当的药学上可接受的载体在技术上是众所周知的。对一些这类药学可接受的载体的描述可以在《药学赋形剂手册》里找到，该书由美国药学会和英国药学社联合出版。
本发明药物组合物可以有以下形式，比如说，适合口服给药，例如药片，胶囊，药丸，药粉，持续释放的形式，溶液或悬浮液；用于胃肠外注射如透明液，悬浮液，乳状液；或者用于局部用药如膏，霜；亦或作为栓剂用于直肠给药。药学成分也可以单位剂量的形式适合用于精确剂量的一次性给药。该药学成分将包括一种传统的药学载体或赋形剂以及根据目前的发明制成的作为活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的医学或药学制剂，载体，辅助剂，等等。
治疗性化合物也可给于哺乳动物而非人类。给一个哺乳动物所用的药物剂量将取决于该动物的种类以及它的疾病状况或其所处的失调状态。治疗性化合物可以以胶囊，大丸药，药片药水的形式喂给动物。也可以通过注射或灌输的方式让治疗性化合物进入动物体内。我们根据符合兽医实践标准的传统的方式制备好这些药物形式。作为一种可选择的方式，药学合成药可以同动物饲料混合在一起喂给动物，因此，浓缩的饲料添加剂或预拌和料可以备以混合普通的动物饲料。
本发明的又一目的是在于提供一种用于治疗有需要的受试者中癌症的方法，其包括给受试者施用含本发明的化合物的组合物的治疗有效量的一种方法。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物的使用，制备治疗与酪氨酸激酶EGFR、HER2、HER3、HER4相关的癌症及自身免疫疾病的药物中的应用。所述的癌症(包括非实体瘤、实体瘤、原发性或转移性癌症，如本文别处所指出和包括癌症具有抗性或难治的一种或多种其它治疗)以及其它疾病(包括但不限于眼底疾病、银屑病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化等)的药剂。所述癌症包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种。
具体实施方式
本发明还提供了制备相应化合物的方法，可以使用多种合成方法制备本文所述的化合物，包括下述的方法，本发明的化合物或者其药学上可接受的盐，异构体或水合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员理解对这些方法的变化方法合成，优选方法包括但不限于下述方法。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。下面提供的实施例可以更好的说明本发明，除非特别说明，所有的温度为℃。本申请部分化合物的命名根据chemdraw命名翻译得到。
实施例1.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000111
步骤1)5-氯喹唑啉-4(3H)-酮的制备将2-氨基-6-氯苯甲酸，171.1克(1mol)和醋酸甲脒156.2克(1.5mol)置于圆底烧瓶，加入2升无水乙醇回流至反应完毕，静置冷却至室温，抽滤，得产品119.2克。产率66％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.28(1H,s),8.07(1H,s),7.72(1H,t,J＝8.0Hz),7.60(1H,d,J＝8.1Hz),7.51(1H,d,J＝7.8Hz)；MS:181[M+H]+。
步骤2)5-氯-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮的制备在盛有1升浓硫酸的圆底烧瓶中分批加入5-氯喹唑啉-4(3H)-酮，119.2克(0.66mol)，冰水浴搅拌下缓慢滴入浓硝酸100毫升。室温搅拌至反应完毕，将反应液倒入2升冰水中，抽滤，得产品128克，产率86％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.72(1H,s),8.13–8.46(2H,m),7.78(1H,d,J＝8.8Hz)；MS:226[M+H]+。
步骤3)5-(2-羟基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮的制备将乙二醇352.7克(5.7mol)溶于1升DMF中，冰水浴冷却,加入氢化钠68.2克，搅拌0.5小时后加入5-氯-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮，128克(0.57mol)，缓慢升至室温，搅拌至反应完毕。加入乙酸乙酯至有大量固体析出，抽滤，所得固体用水打浆，盐酸调至弱酸性后抽滤，得产品129.7克，产率91％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.55(1H,s),8.13–8.28(2H,m),7.52(1H,d,J＝8.9Hz),4.76(1H,s),4.04–4.32(2H,m),3.60–3.84(2H,m)；MS:252[M+H]+。
步骤4)N-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺的制备将5-(2-羟基乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(3g,11.94mmol)加入到圆底烧瓶中，加入SOCl2搅拌溶解，滴入催化量二甲基甲酰胺，加热反应液回流至原料反应完全，减压蒸干得黄色固体直接溶于二氯甲烷中，然后加入3-氯-2-氟苯胺(1.73g,11.94mmol)的乙醇溶液，搅拌至反应完全，加入正己烷搅拌至有大量固体析出，抽滤、石油醚洗涤、晾干得产品3.4克，产率88％。MS:397[M+H]+。
步骤5)N-(3-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备将N-(3-氯-2-氟苯基)-5-(2-氯乙氧基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(3.4g，8.7mmol)加入到圆底烧瓶中，加入乙醇和水的混合溶剂，然后依次加入铁粉(1.3g,22.7mmol)、醋酸(1.85mL,32.27mmol)，反应液加热搅拌至反应完全，蒸去溶剂，乙酸乙酯萃取、浓缩、柱层析得产品1.8克,产率65％。MS:331[M+H]+。
步骤6)(E)-4-氯-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)丁-2-烯-1-酮的制备将N-(3-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-10-胺(330mg,1mmol)，溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加入4-溴代巴豆酰氯(91mg,0.5mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后得产品346毫克,产率80％。MS:433[M+H]+。
步骤7)(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备将(E)-4-氯-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)丁-2-烯-1-酮(346mg,0.8mmol)，溶于乙腈中，加入二异丙基乙基胺(129mg,1mmol)和吡咯烷(67mg,1mmol)，室温搅拌至反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后硅胶柱层析纯化，得产品93毫克，产率25％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02–9.98(m,1H),8.49(s,1H),8.13–8.09(m,1H),8.00–7.70(m,1H),7.45–7.41(m,1H),7.36–7.27(m,2H),6.91–6.81(m,1H),6.65–6.52(m,1H),4.64(t,J＝4.6Hz,2H),4.05(t,J＝4.7Hz,2H),3.26–3.23(m,2H),2.48–2.39(m,4H),1.72–1.65(m,4H).MS:468[M+H]+。
实施例2.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000131
实施例2的制备参考实施例1)的制备方法，其中步骤7)中以等摩尔当量的哌啶替代吡咯烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02–9.98(m,1H),8.49(s,1H),8.13–8.09(m,1H),7.97–7.73(m,1H),7.45–7.41(m,1H),7.35–7.27(m,2H),6.85–6.78(m,1H),6.64–6.51(m,1H),4.64(t,J＝4.5Hz,2H),4.05(t,J＝4.6Hz,2H),3.12–3.07(m,2H),2.38–2.31(m,4H),1.51–1.45(m,4H),1.41–1.34(m,2H).MS:482[M+H]+。
实施例3.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000132
实施例3的制备参考实施例1)的制备方法，其中步骤7)中以等摩尔当量的吗啉替代吡咯烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.49(s,1H),8.14–8.08(m,1H),8.02–7.52(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.36–7.26(m,2H),6.85–6.77(m,1H),6.72–6.51(m,1H),4.68–4.60(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.62–3.54(m,4H),3.18–3.10(m,2H),2.44–2.36(m,4H).MS:484[M+H]+。
实施例4.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000133
实施例4的制备参考实施例1)的制备方法，其中步骤7)中以等摩尔当量的N-甲基乙胺替代吡咯烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.50–8.48(m,1H),8.14–8.09(m,1H),7.95–7.75(m,1H),7.45–7.41(m,1H),7.36–7.33(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.86–6.79(m,1H),6.67–6.52(m,1H),4.64(t,J＝4.6Hz,2H),4.06(t,J＝4.6Hz,2H),3.27–3.11(m,2H),2.46–2.36(m,2H),2.25(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).MS:456[M+H]+.
实施例5.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(二乙氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000141
实施例5的制备参考实施例1)的制备方法，其中步骤7)中以等摩尔当量的二乙胺替代吡咯烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.49(s,1H),8.14–8.09(m,1H),8.07–7.51(m,1H),7.45–7.41(m,1H),7.34–7.27(m,2H),6.89–6.82(m,1H),6.65–6.52(m,1H),4.67–4.62(m,2H),4.08–4.02(m,2H),3.24–3.20(m,2H),2.48–2.43(m,4H),0.95(t,J＝7.1Hz,6H).MS:470[M+H]+。
实施例6.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-甲基(丙基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000142
实施例6的制备参考实施例1)的制备方法，其中步骤7)中以等摩尔当量的N-甲基丙-1-胺替代吡咯烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.49(s,1H),8.14–8.09(m,1H),7.97–7.72(m,1H),7.45–7.40(m,1H),7.35–7.27(m,2H),6.87–6.78(m,1H),6.66–6.53(m,1H),4.67–4.61(m,2H),4.09–4.02(m,2H),3.17–3.11(m,2H),2.30–2.25(m,2H),2.16(s,3H),1.46–1.37(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).MS:470[M+H]+。
实施例7.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000151
实施例7的制备参考实施例1)的制备方法，其中步骤7)中以等摩尔当量的2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺替代吡咯烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.49(s,1H),8.14–8.09(m,1H),7.86(s,1H),7.45–7.40(m,1H),7.35–7.27(m,2H),6.86–6.78(m,1H),6.67–6.55(m,1H),4.67–4.61(m,2H),4.09–4.02(m,2H),3.41(t,J＝5.9Hz,2H),3.22(s,3H),3.21–3.18(m,2H),2.54–2.51(m,2H),2.21(s,3H).MS:486[M+H]+。
实施例8.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(异丙基氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000152
实施例8的制备参考实施例1)的制备方法，其中步骤7)中以等摩尔当量的异丙基胺替代吡咯烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.49(s,1H),8.13–8.10(m,1H),8.08–7.67(m,1H),7.45–7.41(m,1H),7.36–7.33(m,1H),7.32–7.27(m,1H),6.95–6.88(m,1H),6.69–6.53(m,1H),4.63(t,J＝4.6Hz,2H),4.06(t,J＝4.4Hz,2H),3.38–3.34(m,3H),2.77–2.71(m,1H),0.98(d,J＝6.2Hz,6H).MS:456[M+H]+。
实施例9.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-(环丙基氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000153
实施例9的制备参考实施例1)的制备方法，其中步骤7)中以等摩尔当量的环丙基胺替代吡咯烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.50(s,1H),8.14–8.10(m,1H),8.03–7.79(m,1H),7.45–7.42(m,1H),7.36–7.34(m,1H),7.32–7.28(m,1H),6.95–6.89(m,1H),6.59–6.54(m,1H),4.64(t,J＝4.6Hz,2H),4.07(t,J＝4.7Hz,2H),3.42–3.38(m,3H),2.13–2.10(m,1H),0.39–0.36(m,2H),0.23–0.21(m,2H).MS:454[M+H]+。
实施例10.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-((环丙基甲基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000161
步骤1)(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-((环丙基甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备制备方法参考实施例1的步骤7)，以等摩尔当量的环丙基甲胺替代吡咯烷。MS:468[M+H]+。
步骤2)(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-((环丙基甲基)(甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮的制备将(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-((环丙基甲基)氨基)丁-2-烯-1-酮467毫克(1mmol)置于反应瓶中，加入四氢呋喃5毫升，依次加入37％的甲醛水溶液0.2毫升，醋酸硼氢化钠212毫克(1mmol)，室温搅拌至反应完毕，二氯甲烷和水萃取，有机相干燥、浓缩、柱层析得产品241毫克，产率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.49(s,1H),8.11(t,J＝7.5Hz,1H),8.01–7.74(m,1H),7.45–7.41(m,1H),7.36–7.27(m,2H),6.88–6.78(m,1H),6.68–6.52(m,1H),4.64(t,J＝4.6Hz,2H),4.06(t,J＝4.6Hz,2H),3.24–3.17(m,2H),2.24-2.22(m,5H),0.84–0.79(m,1H),0.48–0.41(m,2H),0.11–0.04(m,2H).MS:482[M+H]+。
实施例11.(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-羟基丁-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002189253070000162
步骤1)(E)-4-(苄氧基)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)丁-2-烯-1-酮的制备将(E)-4-(苄氧基)丁-2-烯酸(192mg,1mmol)溶于二氯甲烷中，滴入0.05mL二甲基甲酰胺，冰浴冷却后加入草酰氯(64mg,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时后加入N-(3-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-10-胺(330mg,1mmol)，升至室温继续搅拌至反应完毕，加碳酸钾水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后柱层析得产品432mg，产率80％。MS:505[M+H]+。
步骤2)(E)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)-4-羟基丁-2-烯-1-酮的制备将三氯化铝213毫克(1.6mmol)溶于5毫升二氯甲烷中，置于反应瓶，冰浴冷却，缓慢滴入(E)-4-(苄氧基)-1-(10-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-4H-[1,4]噁嗪[2,3-f]喹唑啉-4-基)丁-2-烯-1-酮(432毫克，0.8mmol)的间二甲苯溶液(5毫升)，缓慢升至室温搅拌至反应完毕，将反应液用乙酸乙酯和水萃取，水相用碳酸钾水溶液调节PH至10，抽滤得固体后柱层析得产品66毫克，产率20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.50(s,1H),8.25–8.07(m,1H),7.87(s,1H),7.48–7.40(m,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.32–7.24(m,1H),7.07–6.89(m,1H),6.68–6.50(m,1H),6.06(s,1H),4.64(t,J＝4.6Hz,2H),4.20(dd,J＝3.7,2.1Hz,2H),4.07(t,J＝4.6Hz,2H).MS:415[M+H]+。
实验例1.
小分子化合物抑制EGFRWT及HER2激酶活性的测试，测试方法如下：
1)化合物的稀释
在96孔板a中，将化合物用DMSO溶液按3倍比例稀释，形成11个梯度，第12个梯度为纯DMSO溶液(作为阳性对照)；取一块新的96孔板b，将上述溶液用超纯水稀释25倍
(DMSO浓度为4％)。
2)将化合物转盘到384孔板
将上述96孔板b中用超纯水稀释过的化合物溶液按照2复孔的标准转盘到384孔板相应的孔中。
3)加4×激酶溶液：用排枪取2.5μl上述4×激酶溶液加入到384孔板相应的反应孔中，混匀室温预反应5分钟。
4)加2×底物/ATP混合液:用排枪取5μl上述2×底物/ATP混合液到384孔板相应的反应孔中。
5)阴性对照：在384孔板中设置阴性对照孔，每孔加入2.5μl 4×底物、2.5μl 4×酶溶液、2.5μl 1×Kinase Assay Buffer和2.5μl含4％DMSO的超纯水。
6)离心混匀，避光室温反应2小时。
7)终止酶促反应：
吸取5μl上述4×终止液到384孔板相应孔，离心混匀，室温反应5分钟。
8)显色反应：
吸取5μl上述4×检测液加入到384孔板相应孔，离心混匀，室温反应1小时。
9)将384孔板放入读板仪，调取相应的程序检测信号。
10)IC50分析：
孔读值＝10000*EU665值/EU615值
抑制率＝(阳性对照孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)*100％
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism 5处理可计算出相应的IC50。
EGFRWT激酶活性抑制分子筛选实验条件：
反应体系中EGFR激酶终浓度0.35nM，ATP的终浓度为150μM，底物ULightTM-labeledJAK-1(Tyr1023)Peptide的终浓度100nM，酶促反应时间为2小时。
反应体系中化合物最高终浓度为2.5μM，经3倍梯度稀释后共11个浓度，最低终浓度为0.042nM。DMSO终浓度为1％。
HER2激酶活性抑制分子筛选实验条件：
反应体系中HER2激酶终浓度为10nM，ATP的终浓度10μM，底物ULightTM-labeledPolyGT终浓度为100nM，酶促反应时间为2小时。
反应体系中化合物最高终浓度为2.5μM，经3倍梯度稀释后共11个浓度，最低终浓度为0.042nM。DMSO终浓度为1％。
表(一)列出了本专利中部分化合物对酪氨酸激酶抑制活性的测定结果，其中A表示IC50小于或等于1nM，B表示IC50大于1nM但小于或等于10nM，C表示IC50大于10nM但小于或等于100nM，D表示IC50大于100nM。
表(一)、本发明化合物对EGFR及HER2激酶抑制活性测定结果
Figure BDA0002189253070000181
实验例2.
小分子化合物抑制细胞增殖的测试，具体方法如下：
1.取培养至对数生长期的细胞(贴壁细胞需要先用胰酶消化并中和)，吹打均匀，转移至15mL离心管中，按照1000rpm的条件室温离心4分钟；
2.弃去上清液，加入5mL完全培养液，吹打均匀，取10μL细胞悬浮液和10μL 0.4％胎盼蓝混匀，在细胞计数仪下进行计数并确保活细胞比例在90％以上；
3.按照附表所示条件每孔接种80μL的细胞混悬液到96孔板中培养过夜，96孔板外周36孔不加细胞仅加无菌水，仅里面60孔用于细胞实验和对照；
4.5×化合物稀释：将化合物以3倍比例进行浓度梯度稀释，共9个浓度，用完全培养基完成80倍整体稀释，该浓度为最终药物浓度的5倍，DMSO浓度为1.25％；
5.在每孔中加入20μL不同浓度梯度的化合物，其余孔加入20μL完全培养液摇匀，每孔中DMSO的终浓度为0.25％；
6.培养72h后每孔加入10μL CCK-8试剂，37℃培养1-2h；于450nm处读其OD值；
7.细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100％
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、化合物)
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8)
Ab：空白孔(不含细胞和化合物的培养基、CCK-8)
8.将数值导入Graphpad Prism5软件进行IC50计算。
细胞基本信息和接种条件
Figure BDA0002189253070000191
表(二)列出了本发明中代表性化合物对HCC827和Ba/F3 EGFR VIII癌细胞的活性测定结果。其中A表示IC50小于或等于10nM，B表示IC50大于10nM但小于或等于50nM，C表示IC50大于50nM但小于或等于100nM，D表示IC50大于100nM。
表(二)、本发明代表性化合物对细胞活性的测定结果
Figure BDA0002189253070000192
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原则的前提下，本发明的实施方式还可以作出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
Figure FDA0002189253060000011
式(I)中，
R1为羟基、4-7元杂环基或-NRaRb，
Ra为-H，C1-C2烷基，C3-C6环烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
Rb为-H，C2-C6烷基，被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
所述的4-7元杂环基为含有1-2个选自N、O或S的杂原子的杂环基，所述杂环基未被取代或被C1-C3烷基、醛基、C1-C4烷基酰基、氨基酰基、单或双取代的C1-C3氨基酰基、C1-C3烷基砜基、C1-C3烷基亚砜基中的一种或两种取代或杂环中的硫被一至二个氧原子氧化。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于，
R1为羟基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃2-基、四氢吡喃3-基、硫代吗啉基、或-NRaRb，
Ra为-H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、异丙氧基乙基、异丙氧基丙基、异丙氧基丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基；
Rb为-H、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、异丙氧基乙基、异丙氧基丙基、异丙氧基丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于，
R1为羟基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、或-NRaRb，
Ra为-H、甲基、乙基、环丙基；
Rb为-H、乙基、丙基、异丙基、甲氧基乙基、环丙基甲基。
4.一种式(II)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，
Figure FDA0002189253060000021
Ra为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
Rb为被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
R2为
Figure FDA0002189253060000022
L为C1-C4直链烷基，或分别独立地被R4、R5取代的C1-C4直链烷基；
R4和R5分别独立的为H或C1-C3烷基；
R3为-H，未被取代或被卤素、羟基、氰基、羧基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，芳基，4-7元杂环基，5-6元杂芳基，或者并环结构；
所述并环结构选自芳环并5-6元杂芳环基，5-6元杂芳环并5-6元杂芳环基，芳环并5-6元环烷基，芳环并5-6元杂环基，5-6元杂芳环并5-6元环烷基或5-6元杂芳环并5-6元杂环基；
所述杂环基、杂芳环基含1-3个选自N、O或S的杂原子；
所述的芳基、杂芳基、杂环基或并环结构为非取代或分别独立的被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C3炔基、C2-C3烯基、-NR'R”或-MR6的取代基取代；
R'、R”分别独立的为H或C1-C3的烷基；
M为-O(CH2)q-或-C(O)-，其中q为1-4的整数；
R6为-H，羟基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，或-NR7R8；
R7和R8分别独立的为-H，C1-C3烷基，或者R7、R8相连接形成4-7元杂环。
5.根据权利要求4所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于，
Ra为-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、异丙氧基乙基、异丙氧基丙基、异丙氧基丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基；
Rb为环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基；
R2为
Figure FDA0002189253060000031
L为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R4、R5取代的C1-C3直链烷基；
R4和R5分别独立的为-H或C1-C3烷基；
R3为-H，未被取代或被卤素、羟基、氰基、羧基取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基，芳基，5-6元杂环基，5-6元杂芳基，或者并环结构；
所述并环结构选自苯并5-6杂芳环基，5-6元杂芳环并5-6元杂芳环基，苯并5-6环烷基，苯并5-6杂环基，5-6元杂芳环并5-6环烷基，5-6元杂芳环并5-6元杂环基，
所述杂环基、杂芳环基含1-3个选自N、O或S的杂原子；
所述的芳基、杂芳基、杂环基或并环结构为非取代或分别独立地被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C2-C3炔基、C2-C3烯基、-NR'R”或-MR6的取代基取代；
R'和R”分别独立的为H或C1-C3的烷基；
M为-O(CH2)q-或-C(O)-，其中q为1-3的整数；
R6为H，羟基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，或-NR7R8；
R7、R8分别独立的为H，C1-C3烷基或者R7、R8相连接形成5-6元杂环。
6.根据权利要求5所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其特征在于，
R2为
Figure FDA0002189253060000032
L为C1-C3直链烷基，或分别独立地被R4、R5取代的C1-C2直链烷基；
R4和R5分别独立的为-H或甲基；
R3选自：-H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，羟基，羧基，1-羟基-1-甲基乙基，或以下基团：
Figure FDA0002189253060000033
Figure FDA0002189253060000041
R14为-H或C1-C3烷基；
Q1、Q2、Q3、Q4、Q5分别独立的为N或CH；
(R15)p为p个相同或不同的R15取代基，p为0，1，2或3；
R15选自-H，-F，-Cl，-Br，-CF3，-OCF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，乙炔基，乙烯基，环丙基，环丁基，羟基，氰基，-NR'R”或-MR6；
R'、R”分别独立的为H，甲基，乙基，丙基或异丙基；
M为-O(CH2)q-或-C(O)-，其中q为1，2或3；
R6为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，或-NR7R8；
R7、R8独立的为H、甲基，乙基，丙基，异丙基，或R7、R8相连接形成5-6元杂环，所述的5-6元杂环优选：
Figure FDA0002189253060000042
7.一种化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，所述化合物选自：
Figure FDA0002189253060000043
8.一种药物组合物，包括权利要求1至7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种其他治疗剂。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药在制备治疗与酪氨酸激酶EGFR、HER2、HER3、HER4相关的癌症及自身免疫疾病的药物中的应用，其中所述癌症及自身免疫疾病包括：眼底疾病、干眼症、银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。
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