CN112341378A - 脲代炔基嘧啶或脲代炔基吡啶类化合物、及其组合物与应用 - Google Patents

脲代炔基嘧啶或脲代炔基吡啶类化合物、及其组合物与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的脲代炔基嘧啶或脲代炔基吡啶类化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用，所述药物可以作为ABL、ABL‑T315I、KIT及VEGFR‑2等激酶抑制剂用于治疗相关的疾病。

Description

脲代炔基嘧啶或脲代炔基吡啶类化合物、及其组合物与应用
技术领域
本发明涉及化学医药领域。更具体涉及一类具有ABL、ABL-T315I、KIT及VEGFR-2等激酶抑制活性的脲代炔基嘧啶或脲代炔基吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、晶型或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。
背景技术
肿瘤是机体在各类致癌因子的作用下，细胞发生异常信号转导，部分组织的某个细胞失去对其正常生长的调控，导致细胞凋亡的失调和细胞的持续增殖，进而导致新生物克隆性增长而形成。肿瘤细胞在遗失正常的生长调节功能后，拥有自主的生长能力，并且致癌因子停止生长后，肿瘤仍然能够持续生长。临床上可将肿瘤分为实体瘤和非实体瘤，实体瘤即有形瘤通过手术切除、化疗等方法进行治疗，而非实体瘤主要是用化学药物来杀死癌细胞，但是这些化学药物副作用较大，体内的细胞无论是否为恶性肿瘤细胞，都会受到破坏。
白血病是恶性肿瘤之一，属于非实体瘤，其在儿科恶性肿瘤的发病率中排首位。根据白血病细胞的自然病程，可将其分为急性白血病和慢性白血病两大类。其中慢性白血病又可分为慢性粒细胞性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)和慢性淋巴细胞性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia,CLL)。慢性粒细胞白血病占所有白血病的20％左右，发病于全部年龄人群。
目前，选择性作用于特定靶点的低毒和特异性强的新型抗癌药物已经成为抗肿瘤药物研究的新方向，慢性粒细胞白血病(CML)患者中，22号染色体长臂易位至9号染色体，形成费城染色体，并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，该激酶能引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，导致多种肿瘤的产生。BCR-ABL在正常细胞中不表达，所以它是治疗慢性粒细胞白血病理想的药物靶标。
目前临床上最常用的针对BCR-ABL酪氨酸激酶小分子抑制剂包括：第一代药物伊马替尼；第二代药物达沙替尼、尼洛替尼和伯舒替尼；第三代药物普纳替尼。酪氨酸激酶抑制剂主要通过抑制BCR-ABL融合蛋白的活性，从而发挥抗慢性粒细胞白血病的作用。
伊马替尼(Imatinib)是由诺华公司研制的小分子BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，于2001年被FDA批准用来治疗于CML。这是首个治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂，它可以通过靶向肿瘤细胞特定的受损基因来治疗癌症。与其它治疗药物相比，伊马替尼可以有效的缓解慢性粒细胞白血病，治疗后患者5年存活率可达90％。伊马替尼的一个显著特点是它能够特异性的抑制慢性粒细胞白血病癌细胞的增殖，对正常细胞则几乎没有伤害，这大大降低了药物的毒副作用。伊马替尼开创了以激酶为靶标治疗疾病的新时代。
耐药性的出现在很大程度上降低了伊马替尼的治疗效果。伊马替尼出现耐药性的主要原因是BCR-ABL基因发生了包括L248V、E255V、Y253H、E355G、E255K、T315I、F359V、M253H、G250E、F317L、H396P、M351T、Q252H等突变，由于ABL激酶的点突变，降低了Imatinib和ABL激酶之间的亲和力，导致其治疗效果明显下降。
第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼(Nilotinib)是一种苯胺嘧啶类衍生物，于2007年10月获得美国FDA批准上市用来治疗CML。它对Bcr-Abl酪氨酸激酶的亲和力比Imatinib强20倍。Nilotinib可以抑制除T315I突变以外的Imatinib耐药的突变。但使用Nilotinib治疗的CML的患者大多数存在脂肪酶和胆红素升高、轻中度皮疹、骨髓抑制、胃肠道反应等常见的不良反应。
达沙替尼(Dasatinib)也是第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，它是一种对多种激酶都有抑制作用的口服激酶抑制剂，其对BCR-ABL激酶和SRC家族激酶(SRC激酶是抗肿瘤药物作用的一个靶点)都有很好的抑制效果。达沙替尼于2006年6月获得FDA批准上市用来治疗CML患者。达沙替尼较伊马替尼特异性结构要求少，它能够克服多种伊马替尼出现的耐药性(除T315I突变)。达沙替尼经口服后迅速被吸收，在0.5-3h内达到最大血药浓度，其平均半衰期为5-6h。患者服用达沙替尼后的主要不良反应表现在骨髓抑制和中性白细胞增多。
伯舒替尼(Bosutinib)是由美国惠氏制药公司研发的4-取代苯胺-3-喹啉甲腈类治疗CML的新药，2012年9月被FDA批准上市，主要是针对伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼治疗失败的CML患者的激酶抑制剂。伯舒替尼对KU812和K562两种细胞的抗增殖活性(IC50)分别为20nM和5nM，而伊马替尼对KU812和K562细胞的抗增殖活性分别为210nM和88nM。但伯舒替尼同样对T315I突变没有抑制效果。服用伯舒替尼的患者出现的不良反应主要包括:恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、肝酶水平升高、血小板减少及贫血和疲劳。
第二代治疗CML药物Dasatinib、Nilotinib和Bosutinib对Imatinib耐药和不能耐受的患者存在广泛的活性，但是都对BCR-ABL T315I激酶突变没有抑制活性。
尽管以蛋白酪氨酸激酶为靶标的小分子药物用于治疗慢性粒细胞性白血病取得了很大的成功，由于耐药性的出现在很大程度上限制了它使用。目前己鉴定出17种在该激酶区上的突变，其中包括6种己知的伊马替尼耐药性突变(M244V、Y253H、F359C/V/I、G250E、E255K和T315I)和11种新增的突变(K247N、E282K、K285N、V289L、L273F、E292K、N297T、H375P、T406I、W430L和E431G)。由于第二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂耐药性的出现，开发出新型BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂是很有必要的。
第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂普纳替尼(Ponatinib)是一种口服型多靶点激酶抑制剂。其主要是用来克服BCR-ABLT315I同时要求对野生型的BCR-ABL也有很好的抑制效果。Ponatinib可抑制含T315I突变在内的BCR-ABL激酶活性，根据文献(Rabindran SK,etal.Cancer Res,2004,64(11),3958-3965)的记载，普纳替尼对野生型BCR-ABL激酶和BCR-ABLT315I激酶的结合模式仅有微小的差别，其对野生型BCR-ABL激酶的抑制活性(IC50)是BCR-ABLT315I抑制活性(IC50)的5-7倍。但服用Ponatinib的患者会出现严重不良血管事件，包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢体血流中断致组织坏死等，其严重的副作用限制了该药物的临床应用。
因此，亟需新型的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，以解决耐药性的问题。
发明内容
本发明所提供式(I)表示的化合物，其药学上可接受的盐，异构体，水合物，溶剂化物，或前药，其可用于制备可以用于治疗或预防由酪氨酸激酶(例如ABL、ABL-T315I、KIT及VEGFR-2)引起的疾病的药品。
Figure BDA0002156826000000031
式(I)中，
Q为CH或者N；
R1为氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氰基；
R2为-(CH2)n-R6，R6为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRaRb、或者任选地被1至3个选自卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、氧代中的取代基所取代或者未取代的4-8元杂脂环基，n为0至6的整数；
R3为氢、C1-C3烷基、卤素；
R4为氢，或由1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、-CONH2、氧代(＝O)或-NRaRb中的取代基所取代或者非取代的C3-C8环烷基，或由1至3个选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、氰基、-CONH2、C3-C7环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C9烷基，或者-(CH2)m-R7，R7为任选地被1至3个选自卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、氧代中的取代基所取代或者未取代的4-8元杂脂环基，m为0至3的整数，或者由1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、氰基、-CONH2、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C7环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的芳基或杂芳基；
所述芳基为含有6至12个碳环原子且具有至少一个芳香环的单环或双环基团，杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子作为环原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子且含有4至8个环原子的单环基团，
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基、C1-C3烷硫基C1-C6烷基或者单或双C1-C3烷基取代或非取代氨基取代的C1-C6烷基。
根据本申请的一些实施方案，优选地，Q为CH。
根据本申请的一些实施方案，优选地，R1为氢、三氟甲基、氟、氯、甲基。
根据本申请的一些实施方案，优选地，R2为-(CH2)n-R6，R6为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-NRaRb、或者任选地被1至3个选自卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、氧代中的取代基所取代或者未取代的4-6元杂脂环基，n为0至3的整数，
所述4-6元杂脂环基为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基，
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
优选地，R2位于R1的邻位或间位。更优选地，R2位于R1的邻位。
根据本申请的一些实施方案，更优选地，R6为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、羟甲基氨基、羟乙基氨基、羟丙基氨基、甲氧基乙基氨基、甲氧基丙基氨基、二羟甲基氨基、二羟乙基氨基、二羟丙基氨基、二甲氧基乙基氨基、二甲氧基丙基氨基、N-甲基-N-羟乙基氨基、N-甲基-N-羟丙基氨基、N-乙基-N-羟乙基氨基、N-乙基-N-羟丙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基、N-甲基-N-甲氧基丙基氨基、N-乙基-N-甲氧基乙基氨基、N-乙基-N-甲氧基丙基氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、1-甲基哌嗪-4-基、1-乙基哌嗪-4-基、1-丙基哌嗪-4-基、1-异丙基哌嗪-4-基、1-羟甲基哌嗪-4-基、1-羟乙基哌嗪-4-基、1-羟丙基哌嗪-4-基、(R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(二乙氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二乙氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(二丙氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二丙氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(甲基乙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(甲基乙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(甲基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(甲基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(乙基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(乙基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(二羟甲氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二羟甲氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(二羟乙氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二羟乙氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(二羟丙氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二羟丙氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(羟甲基乙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(羟甲基乙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(羟甲基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(羟甲基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(羟乙基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(羟乙基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(甲基羟乙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(甲基羟乙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(甲基羟丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(甲基羟丙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(乙基羟丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(乙基羟丙基氨基)吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、硫代吗啉基。
根据本申请的一些实施方案，优选地，R3为-H、甲基、氟、氯。
根据本申请的一些实施方案，优选地，R4为氢，C3-C8环烷基，或由1至3个选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3酰基、羟基、氟、氯、氰基、-CONH2、C3-C7环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C6烷基，或者-(CH2)m-R7，R7为4-6元杂脂环基，m为0至3的整数，或者由1至3个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3酰基、羟基、氟、氯、氰基、-CONH2、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C7环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的芳基或杂芳基；
所述芳基为苯基、萘基，杂芳基为噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、三氮唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基，所述4-6元杂脂环基为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基，
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
根据本申请的一些实施方案，更优选地，R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、甲氧基己基、羟基乙基、羟基丙基、氟代乙基、氟代丙基、氰基甲基、氰基乙基、2-甲基-2-羟基丙基、3-甲基-3-羟基丁基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二甲氨基丁基、二甲氨基戊基、二甲氨基己基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、羟乙基氨基乙基、羟丙基氨基乙基、羟乙基氨基丙基、甲氧基乙基氨基乙基、甲氧基丙基氨基乙基、甲氧基乙基氨基丙基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、N-甲基-N-羟乙基氨基乙基、N-甲基-N-羟丙基氨基乙基、N-甲基-N-羟乙基氨基丙基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基乙基、N-甲基-N-甲氧基丙基氨基乙基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基丙基、(3S)-3-氨基丁基、(3R)-3-氨基丁基、(3S)-3-羟基丁基或(3R)-3-羟基丁基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吡咯烷基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、甲基哌嗪-4-基、1-甲基哌啶-4-基、苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、1-甲基吡唑-3-基、1-羟乙基吡唑-3-基、1-甲氧基乙基吡唑-3-基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基。
本申请的一些典型化合物如下表所示：
Figure BDA0002156826000000061
Figure BDA0002156826000000071
Figure BDA0002156826000000081
Figure BDA0002156826000000091
根据本申请的一些实施方案，所述化合物的药学上可接受的盐为选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、安息香酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐、水杨酸盐、己糖酸盐、三氟乙酸盐、铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐中的一种或多种。
本发明的另一方面涉及所述式(I)的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗与ABL、ABL-T315I、KIT及VEGFR-2等激酶相关疾病的药物中的应用，其中，所述与ABL、ABL-T315I、KIT及VEGFR-2等激酶相关的疾病包括眼底疾病、干眼症、银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。
本发明的又一方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包括本申请的式(I)化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本申请的一些实施方案，该药物组合物还可以包括一种或多种其他治疗剂。
本发明还涉及一种治疗ABL、ABL-T315I、KIT及VEGFR-2等激酶介导的疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效量的式(I)化合物或其盐，所述ABL、ABL-T315I、KIT及VEGFR-2等激酶介导的疾病或病症包括前述提及的那些。
具体实施方式
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
发明详述
除非有特殊说明，烷基表示具有指定数目碳原子的饱和直链、支链烃基，术语C1-C10烷基表示含有1至10个碳原子的烷基部分，同理C1-C3烷基表示含有1至3个碳原子的烷基部分，比如，C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、n-己基、2-己基和2-甲基戊基等。
当取代基术语例如“烷基”与其它取代基术语组合使用时，例如在术语“C1-C3烷氧基C1-C6烷硫基”或“羟基C1-C10烷基”中，该连接取代基术语(例如烷基或烷硫基)旨在包含二价的部分，其中连接点通过所述连接取代基。“C1-C3烷氧基C1-C6烷硫基”的实例包括但不限于甲氧基甲硫基、甲氧基乙硫基和乙氧基丙硫基等。“羟基C1-C10烷基”的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基和羟基异丙基等。
烷氧基由先前描述的直链或支链烷基与-O-形成的烷基-O-基团，例如，甲氧基、乙氧基等等。类似的，烷硫基由先前描述的直链或支链烷基与-S-形成的烷基-S-基团，例如，甲硫基，乙硫基等等。
烯基和炔基包括直链、支链烯基或炔基，术语C2-C6烯基或者C2-C6炔基表示具有至少一个烯基或炔基的直链或支链烃基。
术语“卤代烷基”，例如“卤代C1-C10烷基”表示在包括1到10个碳原子的烷基部分的一个或多个碳原子上具有一个或多个可以相同或不同的卤素原子的基团。“卤代C1-C10烷基”的实例可以包括但不限于-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟异丙基等。类似的，术语“卤代C1-C10烷氧基”表示由所述的卤代C1-C10烷基与-O-形成的卤代烷基-O-基团，可以为例如三氟甲氧基、三氯甲氧基等等。
术语“C1-C3酰基”包括甲酰基(-CHO)、乙酰基(CH3CO-)、丙酰基(C2H5CO-)。
“环烷基”表示含有指定数目碳原子的非芳香的、饱和的、环状的烃基。例如，术语“(C3-C6)环烷基”指的是具有3-6个环碳原子的非芳香的环状烃环。示例性的“(C3-C6)环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“芳基”表示包含芳香的单环或双环烃原子团的基团或部分，其含有6到12个碳环原子且具有至少一个芳香环。“芳基”的实例为苯基、萘基、茚基和二氢茚基(茚满基)。通常，在本发明化合物中，芳基为苯基或萘基，更优选为苯基。
在这里使用的术语“杂脂环基”，除非有特殊说明，代表未被取代的或已被取代的稳定的4至8元非芳香的单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N，O，S中任选的1至3个杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。这类杂环的例子包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,3-二噻烷基、1,4-氧硫杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、吗啉基、硫吗啉基。
在这里使用的术语“杂芳基”表示包含芳香的单环或双环原子团(其含有5到10个环原子)的基团或部分，其包括1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。该术语还包括双环杂环芳基，其中含有与杂环烷基环部分稠合的芳基环部分，或者含有与环烷基环部分稠合的杂芳基环部分。除非有特别说明，代表未被取代或已被取代的稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表未被取代或已被取代的9或10个环原子的苯稠杂芳环体系或二环杂芳环体系，它们由碳原子和由1至3个从N，O，S中选择的杂原子组成，其中N、S杂原子可以被氧化，N杂原子还可以被季铵化。杂芳基可以和任何杂原子或碳原子连接组成一个稳定的结构。杂芳基的示例性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、氧代-吡啶基(吡啶基-N-氧化物)、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基和蝶啶基。
术语“羰基”指的是-C(O)-基。术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“氧代”表示双键的氧部分；例如，如果直接连接到碳原子上形成一个羰基部分(C＝O)。“羟基”旨在表示-OH原子团。本文所用术语“氰基”是指基团-CN。
术语“各自独立地”是指当一个以上的取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可以相同或不同。
很清楚，式I的化合物、异构体、晶型或前药及其可药用盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本发明包括所有这些溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明的化合物可能有不对称的碳原子，根据它们的理化差异，通过已知技术上已成熟的方法，比如，通过色谱或分步结晶法，这种非对映异构的混合物可以被分离成单一的非对映异构体。对映异构体的分离可通过先用适当有旋光活性的化合物进行反应，把对映异构的混合物转化成非对映异构的混合物，分离非对映异构体，再把单一非对映异构体转化(水解)成相应的纯的对映异构体。所有这样的异构体，包括非对映异构体混合物和纯对映体被认为是该发明的一部分。
作为活性成分的本发明的化合物，以及制备该化合物的方法，都是本发明的内容。而且，一些化合物的晶型形式可以作为多晶体存在，这种形式也可以被包括在目前的发明里。另外，一些化合物可以和水(即水合物)或普通的有机溶剂一起形成溶剂化物，这种溶剂化物也被包括在此项发明的范畴内。
本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以药学上可接受的盐或其它衍生物的形式用于治疗。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐及无机盐，此盐适用于人类和低等动物，无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利益/风险比。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐在所属领域中是众所周知的。该盐可以由本发明的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。包括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的盐，或通过使用本领域熟知的方法，例如离子交换法，来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。
另外，本文所用术语“前药”是指一个化合物在体内可以转化为本发明式(I)所示的化合物。此转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体化合物的影响。
本发明的药物组合物包含本文所述结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐、激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的化合物可以作为单独使用，也可以与一种或多种其它本发明的化合物或与一种或多种其它药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成同时给药或顺序地在不同的时间给药，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给药。所谓“组合疗法”，指的是使用本发明的化合物与另一种药剂一起使用，给药方式为每种药剂同时共同给药或每种药剂顺序给药，无论哪种情况，目的都是要达到药物的最佳效果。共同给药包括同时递送剂型，以及每种化合物分别的单独剂型。因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本领域的其他疗法同时使用，例如，在癌症治疗中使用放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂等附加疗法来改善癌症状。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化合物可以先前施用，同时施用，或在其他抗癌剂或细胞毒性剂之后施用。
为了制备这一发明的药学成分，作为其活性成分的分子式(I)的一种或多种化合物或盐类可紧密的与药学载体混合在一起，这是根据传统的制药配料技术而进行的，其中的载体可根据按不同的给药方式(例如，口服或肠外给药)设计好的制备形式而采用多种多样的形式。适当的药学上可接受的载体在技术上是众所周知的。对一些这类药学可接受的载体的描述可以在《药学赋形剂手册》里找到，该书由美国药学会和英国药学社联合出版。
本发明药物组合物可以有以下形式，比如说，适合口服给药，例如药片，胶囊，药丸，药粉，持续释放的形式，溶液或悬浮液；用于胃肠外注射如透明液，悬浮液，乳状液；或者用于局部用药如膏，霜；亦或作为栓剂用于直肠给药。药学成分也可以单位剂量的形式适合用于精确剂量的一次性给药。该药学成分将包括一种传统的药学载体或赋形剂以及根据目前的发明制成的作为活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的医学或药学制剂，载体，辅助剂，等等。
治疗性化合物也可给于哺乳动物而非人类。给一个哺乳动物所用的药物剂量将取决于该动物的种类以及它的疾病状况或其所处的失调状态。治疗性化合物可以以胶囊，大丸药，药片药水的形式喂给动物。也可以通过注射或灌输的方式让治疗性化合物进入动物体内。我们根据符合兽医实践标准的传统的方式制备好这些药物形式。作为一种可选择的方式，药学合成药可以同动物饲料混合在一起喂给动物，因此，浓缩的饲料添加剂或预拌和料可以备以混合普通的动物饲料。
本发明的又一目的是在于提供一种用于治疗有需要的受试者中癌症的方法，其包括给受试者施用含本发明的化合物的组合物的治疗有效量的一种方法。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物的使用，制造用于治疗癌症(包括非实体瘤、实体瘤、原发性或转移性癌症，如本文别处所指出和包括癌症具有抗性或难治的一种或多种其它治疗)以及其它疾病(包括但不限于眼底疾病、银屑病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化等)的药剂。所述癌症包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌中的任一种。
本发明还提供了制备相应化合物的方法，可以使用多种合成方法制备本文所述的化合物，包括下述实施例中所涉及的方法，本发明的化合物或者其药学上可接受的盐，异构体或水合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员理解对这些方法的变化方法合成，优选方法包括但不限于下述方法。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。下面提供的实施例可以更好的说明本发明，除非特别说明，所有的温度为℃。本申请中部分化合物的命名通过chemdraw命名后翻译产生。
部分中间体的制备
A系列中间体
中间体A1.1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲的合成
Figure BDA0002156826000000141
向2-氨基-5-碘吡啶(220mg，1mmol)的无水DMF(2mL)溶液中依次滴加氯甲酸苯酯(160mg，1mmol)，吡啶(240mg，3mmol)，室温搅拌反应1小时，TLC监测显示反应完毕；向此体系中加入甲胺的甲醇溶液(4M/L,2mL)，碳酸钾(270mg,2mmol)，在封管条件下加热至80摄氏度反应两小时，冷却，加水打浆，过滤干燥得白色固体产物245mg，收率88％，MS:278[M+H]+。
中间体A2——A16的制备采用与A1的合成类似的方法进行，由对应的胺代替甲胺进行反应，其具体结构和表征如下表1所示：
Figure BDA0002156826000000151
Figure BDA0002156826000000161
表1：中间体A2至A15的结构和表征
B系列中间体
3-乙炔基-4-甲基苯甲酸的合成
Figure BDA0002156826000000162
步骤1：3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(2.8g,10mmol)，乙炔三甲基硅烷(1.1g,11mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.07g,0.1mmol)，CuI(0.02g,0.1mmol),三乙基胺(3g,30mmol)分别加入乙腈(3.5mL)中，氮气置换后加热至室温搅拌反应15小时，冷却，硅藻土过滤乙酸乙酯洗涤，水洗，萃取，柱层析纯化得无色油状物4-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯2.3g,收率93％；
步骤2：4-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酸甲酯(2.3g)的四氢呋喃(10mL)，甲醇(10mL)和水(2mL)的混合溶液中加入水合氢氧化锂(0.6g,15mmol)，室温搅拌反应10小时，乙酸乙酯萃取，水相调节pH至2-3，大量固体析出，过滤得白色固体产物1.3g,收率87％。
中间体B1.3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002156826000000163
步骤1：1-甲基-2-氟-4-硝基苯(7.8g,50mmol)的四氯化碳(80mL)溶液中分别加入NBS(9.7g,55mmol)和过氧化苯甲酰(20％湿度,0.8g,2.5mmol)，加热至80摄氏度反应15小时，冷却，过滤，水洗，有机相干燥浓缩得浅黄色油状物1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯11g直接用于下一步；
步骤2：1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯(4.8g)的乙腈(300mL)溶液中加入4-甲基哌嗪(4g,40mmol)和碳酸钾(8.2g,60mmol)，加热到50摄氏度反应2小时，冷却，过滤，浓缩，柱层析纯化得黄色固体产物1-(2-氟-4-硝基苯甲基)-4-甲基哌嗪4.5g,收率89％，MS:254[M+H]+。
步骤3：1-(2-氟-4-硝基苯甲基)-4-甲基哌嗪(2.6g，10mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入钯碳催化，在氢气条件下搅拌反应6小时，硅藻土过滤，浓缩得淡黄色固体产物3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺2.1g,收率95％，MS:224[M+H]+。
步骤4：3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(230mg,1mmol)，3-乙炔基-4-甲基苯甲酸(160mg,1mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，三乙胺(200mg,2mmol)的DMF(5mL)溶液室温搅拌15小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化得到类白色固体产物370mg,收率89％，MS:366[M+H]+。
中间体B2——B9的制备采用与B1的合成类似的方法进行，其具体结构和表征如下表2所示：
Figure BDA0002156826000000171
Figure BDA0002156826000000181
表2：中间体B2至B9的结构和表征
实施例
实施例1.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-甲基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲(56mg,0.2mmol)，N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺(80mg,0.2mmol)，Pd(PPh3)Cl2(14mg,0.02mmol),CuI(4mg,0.02mmol)的三乙胺(2mL)和DMF(2mL)的混合溶液体系置换氩气后，加热至80摄氏度反应8小时，冷却过滤后浓缩，制备薄板纯化(流动相二氯甲烷：甲醇体积＝100:15)得到类白色固体产物35mg,收率33％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.51(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,2.2Hz,2H),7.79–7.67(m,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),3.52(s,2H),2.74(d,J＝4.6Hz,3H),2.54(s,3H),2.42–2.33(m,8H),2.16(s,3H).MS:531[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000182
实施例2.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-羟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-羟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.48(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,2.2Hz,3H),7.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.80(t,J＝5.2Hz,1H),3.52(s,2H),3.48(q,J＝5.5Hz,2H),3.24(q,J＝5.6Hz,2H),2.54(s,3H),2.42-2.33(m,8H),2.16(s,3H).MS:561[M+H]+。
实施例3.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-甲氧基乙基)脲)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.47(s,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.93–7.82(m,3H),7.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.52(s,2H),3.42(t,J＝5.3Hz,2H),3.36–2.30(m,2H),3.29(s,3H),2.54(s,3H),2.48–2.30(m,8H),2.16(s,3H).MS:575[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000191
实施例4.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-氟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-氟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.55(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.05–8.01(m,2H),7.90(td,J＝8.0,7.4,2.1Hz,2H),7.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝23.0,8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.50(dt,J＝47.6,5.0Hz,2H),3.52(s,2H),3.46(q,J＝5.2Hz,2H),2.54(s,3H),2.46–2.30(m,8H),2.16(s,3H).MS:563[M+H]+。
实施例5.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.49(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,2.2Hz,2H),7.79(s,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.56(s,1H),3.52(s,2H),3.12(d,J＝5.7Hz,2H),2.54(s,3H),2.43(br,8H),2.18(s,3H),1.11(s,6H).MS:589[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000201
实施例6.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-环丙基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丙基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.33(s,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(dt,J＝8.2,2.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),3.52(s,2H),2.63-2.61(m,1H),2.54(s,3H),2.38-2.33(m,8H),2.17(s,3H),0.68(td,J＝6.9,4.8Hz,2H),0.49–0.43(m,2H).MS:557[M+H]+。
实施例7.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-环丁基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丁基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.33(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.00–7.85(m,4H),7.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(q,J＝8.1Hz,1H),3.52(s,2H),2.54(s,3H),2.46–2.34(m,8H),2.27-2.22(m,2H),2.18(s,3H),1.94–1.81(m,2H),1.71–1.57(m,2H).MS:571[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000202
实施例8.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-(氧杂环丁烷-3-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.52(s,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝6.5Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(td,J＝8.0,7.5,2.1Hz,2H),7.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.53(dd,J＝20.7,8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.84-4.75(m,3H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.52(s,2H),2.54(s,3H),2.42-2.30(m,8H),2.16(s,3H).MS:573[M+H]+。
实施例9.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-苯基脲)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-苯基脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.10(s,1H),9.68(s,1H),8.54(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),8.00–7.94(m,2H),7.90(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,3.1Hz,2H),7.52(dd,J＝8.0,5.7Hz,3H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),3.52(s,2H),2.56(s,3H),2.43-2.33(m,8H),2.16(s,3H).MS:593[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000211
实施例10.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(3-氰基苯基)脲)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(3-氰基苯基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),10.42(s,1H),9.87(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(t,J＝1.8Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.90(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.82–7.77(m,1H),7.75–7.65(m,2H),7.52(q,J＝7.6Hz,3H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),3.52(s,2H),2.56(s,3H),2.43-2.30(m,8H),2.20(s,3H).MS:618[M+H]+。
实施例11.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(3-氟苯基)脲)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(3-氟苯基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.31(s,1H),9.73(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,2.2Hz,2H),7.90(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,2.5Hz,2H),7.61–7.48(m,2H),7.47–7.30(m,2H),7.21(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.86(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.52(s,2H),2.56(s,3H),2.43-2.34(m,8H),2.17(s,3H).MS:611[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000212
实施例12.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(3-甲氧基苯基)脲)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.09(s,1H),9.63(s,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.01–7.87(m,3H),7.72(dd,J＝8.6,2.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.27–7.18(m,2H),7.06–6.98(m,1H),6.62(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.53(s,2H),2.56(s,3H),2.44(br,8H),2.22(s,3H).MS:623[M+H]+。
实施例13.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.86(s,1H),9.66(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.81(m,4H),7.71(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),3.80(s,3H),3.52(s,2H),2.55(s,3H),2.50–2.40(m,8H),2.19(s,3H).MS:597[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000221
实施例14.N-(3-氯-4–((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.88(s,1H),9.67(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),8.00–7.84(m,4H),7.71(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.55–7.39(m,3H),4.90(t,J＝5.3Hz,1H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),3.71(q,J＝5.6Hz,2H),3.52(s,2H),2.55(s,3H),2.42-2.33(m,8H),2.15(s,3H).MS:627[M+H]+。
实施例15.N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.88(s,1H),9.67(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.83(m,4H),7.71(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.55–7.40(m,3H),4.21(t,J＝5.3Hz,2H),3.66(t,J＝5.3Hz,2H),3.52(s,2H),3.23(s,3H),2.55(s,3H),2.43(s,8H),2.20(s,3H).MS:641[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000231
实施例16.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-甲基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.53(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.4Hz,2H),7.79–7.71(m,2H),7.53(ddd,J＝19.7,8.2,2.0Hz,3H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),3.52(s,2H),2.73(d,J＝4.6Hz,3H),2.54(s,3H),2.50-2.45(m,8H),2.40(s,3H).MS:515[M+H]+。
实施例17.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-羟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-羟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.48(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.93–7.82(m,3H),7.73(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.61–7.47(m,3H),7.34(t,J＝8.5Hz,1H),4.80(t,J＝5.1Hz,1H),3.49-3.38(m,4H),3.24(q,J＝5.6Hz,2H),2.54(s,3H),2.37(br,8H),2.14(s,3H).MS:545[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000232
实施例18.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.47(s,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.92–7.84(m,3H),7.79–7.69(m,1H),7.60–7.49(m,3H),7.34(t,J＝8.4Hz,1H),3.47(s,2H),3.41(t,J＝5.3Hz,2H),3.33(s,2H),3.29(s,3H),2.54(s,3H),2.38(s,8H),2.14(s,3H).MS:559[M+H]+。
实施例19.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-氟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-氟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.55(s,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.90(td,J＝8.4,7.9,2.1Hz,2H),7.73(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.60–7.47(m,3H),7.34(t,J＝8.5Hz,1H),4.50(dt,J＝47.6,5.0Hz,2H),3.53(q,J＝5.2Hz,1H),3.47-3.37(m,3H),2.54(s,3H),2.38(br,8H),2.16(s,3H).MS:547[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000241
实施例20.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.49(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0,2.1Hz,2H),7.79(s,1H),7.73(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.58–7.47(m,2H),7.34(t,J＝8.5Hz,1H),4.56(s,1H),3.47(s,2H),3.12(d,J＝5.7Hz,2H),2.54(s,3H),2.37(br,8H),2.14(s,3H),1.10(s,6H).MS:573[M+H]+。
实施例21.3-((6-(3-环丙基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丙基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.33(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(dt,J＝8.2,2.5Hz,2H),7.82(s,1H),7.73(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.58–7.47(m,2H),7.34(t,J＝8.4Hz,1H),3.47(s,2H),2.61(tq,J＝7.1,3.6Hz,1H),2.54(s,3H),2.38-2.33(m,8H),2.15(s,3H),0.70-0.65(m,2H),0.50–0.41(m,2H).MS:541[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000251
实施例22.3-((6-(3-环丁基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丁基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.33(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.00–7.84(m,3H),7.73(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.64–7.47(m,3H),7.34(t,J＝8.4Hz,1H),4.18(h,J＝8.1Hz,1H),3.47(s,2H),2.54(s,3H),2.44–2.29(m,8H),2.23(tq,J＝7.5,3.6,2.5Hz,2H),2.15(s,3H),1.96–1.81(m,2H),1.71-1.59(m,2H).MS:555[M+H]+。
实施例23.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-(氧杂环丁烷-3-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.52(s,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝6.5Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(td,J＝8.2,7.7,2.2Hz,2H),7.73(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H),7.64–7.47(m,3H),7.34(t,J＝8.5Hz,1H),4.80(dt,J＝21.3,7.1Hz,3H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.47(s,2H),2.54(s,3H),2.37(br,8H),2.14(s,3H).MS:557[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000252
实施例24.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-苯基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-苯基脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),10.10(s,1H),9.68(s,1H),8.54(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(ddd,J＝28.6,8.3,2.1Hz,2H),7.78–7.68(m,2H),7.53(td,J＝7.8,4.0Hz,4H),7.34(q,J＝7.8Hz,3H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),3.47(s,2H),2.56(s,3H),2.36(br,8H),2.15(s,3H).MS:577[M+H]+。
实施例25.3-((6-(3-(3-氰基苯基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(3-氰基苯基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.45(s,1H),9.89(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.84–7.66(m,3H),7.59–7.46(m,4H),7.35(t,J＝8.5Hz,1H),3.47(s,2H),2.56(s,3H),2.38(br,8H),2.16(s,3H).MS:602[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000261
实施例26.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(3-氟苯基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(3-氟苯基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.32(s,1H),9.73(s,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.78–7.67(m,2H),7.62–7.48(m,3H),7.35(t,J＝8.0Hz,2H),7.21(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.87(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.47(s,2H),2.56(s,3H),2.39(br,8H),2.17(s,3H).MS:595[M+H]+。
实施例27.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),10.13(s,1H),9.66(s,1H),8.54(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(ddd,J＝27.5,8.3,2.2Hz,2H),7.78–7.70(m,2H),7.58–7.48(m,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),7.28–7.18(m,2H),7.02(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.62(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.47(s,2H),2.55(s,3H),2.38(s,8H),2.17(s,3H).MS:607[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000271
实施例28.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.88(s,1H),9.67(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(dd,J＝12.6,2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.57–7.48(m,2H),7.45(s,1H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.48(s,2H),2.55(s,3H),2.40(br,8H),2.19(s,3H).MS:581[M+H]+。
实施例29.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.88(s,1H),9.67(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.98–7.84(m,3H),7.73(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.64–7.46(m,4H),7.34(t,J＝8.5Hz,1H),4.90(t,J＝5.3Hz,1H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),3.71(q,J＝5.5Hz,2H),3.47(s,2H),2.55(s,3H),2.35(br,8H),2.15(s,3H).MS:611[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000272
Figure BDA0002156826000000281
实施例30.N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-N-(3-氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.89(s,1H),9.67(s,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.74(dd,J＝12.5,2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.58–7.46(m,3H),7.34(t,J＝8.5Hz,1H),4.21(t,J＝5.3Hz,2H),3.66(t,J＝5.3Hz,2H),3.47(s,2H),3.23(s,3H),2.55(s,3H),2.37(br,8H),2.14(s,3H).MS:625[M+H]+。
实施例31.(S)-3-((6-(3-环丁基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丁基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.33(s,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.94–7.85(m,3H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),4.18(h,J＝8.2Hz,1H),3.60–3.42(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.57-2.53(m,4H),2.40(q,J＝8.6Hz,1H),2.29–2.17(m,3H),2.07(s,6H),1.92–1.80(m,3H),1.71–1.52(m,3H).MS:551[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000282
实施例32.(S)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-(氧杂环丁烷-3-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.53(s,1H),8.48(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.43(d,J＝6.5Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(ddd,J＝8.6,6.9,2.2Hz,2H),7.76–7.68(m,2H),7.53(dd,J＝26.7,8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),4.88–4.73(m,3H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.56(d,J＝12.9Hz,1H),3.45(d,J＝12.9Hz,1H),2.71–2.56(m,3H),2.54(s,3H),2.41(td,J＝8.7,5.9Hz,1H),2.27–2.18(m,1H),2.07(s,6H),1.87–1.78(m,1H),1.66–1.51(m,1H).MS:553[M+H]+。
实施例33.(S)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-羟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-羟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.50(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,3H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),4.82(s,1H),3.60–3.44(m,4H),3.23(q,J＝5.6Hz,2H),2.80–2.70(m,1H),2.65(dd,J＝9.1,7.1Hz,1H),2.59–2.55(m,1H),2.53(s,3H),2.43(td,J＝8.7,5.9Hz,1H),2.27(dd,J＝9.1,6.6Hz,1H),2.12(s,6H),1.86(dq,J＝14.7,7.6Hz,1H),1.63(ddd,J＝12.7,8.5,6.2Hz,1H).MS:541[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000291
实施例34.(S)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.47(s,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.93–7.83(m,3H),7.75–7.68(m,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),3.56(d,J＝13.0Hz,1H),3.45(d,J＝12.8Hz,1H),3.42(t,J＝5.3Hz,2H),3.35-3.30(m,2H),3.29(s,3H),2.67(q,J＝5.3,3.3Hz,2H),2.61–2.56(m,1H),2.54(s,3H),2.41(td,J＝8.8,6.0Hz,1H),2.27–2.19(m,1H),2.07(s,6H),1.84(dd,J＝12.9,6.3Hz,1H),1.60(ddd,J＝14.7,8.4,4.1Hz,1H).MS:555[M+H]+。
实施例35.(S)-3-((6-(3-环丁基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丁基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.33(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.95–7.85(m,3H),7.72(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H),7.62–7.47(m,3H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),4.18(q,J＝8.2Hz,1H),3.55(q,J＝13.1Hz,2H),2.67(d,J＝5.0Hz,2H),2.62–2.52(m,4H),2.42(td,J＝8.7,5.9Hz,1H),2.29-2.19(m,3H),2.08(s,6H),1.93-1.81(m,3H),1.71–1.53(m,3H).MS:569[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000301
实施例36.(S)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-4-甲基-3-((6-(3-(氧杂环丁烷-3-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.52(s,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(d,J＝6.5Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.90(td,J＝8.5,2.1Hz,2H),7.77–7.63(m,1H),7.60–7.47(m,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.80(dt,J＝21.5,7.1Hz,3H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.63–3.49(m,2H),2.68(d,J＝4.9Hz,2H),2.62–2.57(m,1H),2.54(s,3H),2.43(d,J＝7.8Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),2.07(br,6H),1.86-1.82(m,1H),1.67–1.57(m,1H).MS:571[M+H]+。
实施例37.(S)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-((6-(3-(2-羟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-羟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.50(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(dt,J＝8.1,2.3Hz,3H),7.72(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H),7.61–7.47(m,3H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),4.82(s,1H),3.63–3.51(m,2H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.23(q,J＝5.6Hz,2H),2.68(t,J＝5.3Hz,2H),2.63–2.53(m,1H),2.54(s,3H),2.43(td,J＝8.6,5.9Hz,1H),2.27(p,J＝5.8Hz,1H),2.08(s,6H),1.88–1.78(m,1H),1.59(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H).MS:559[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000311
实施例38.(S)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-((6-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.47(s,1H),8.44(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.93–7.82(m,3H),7.72(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H),7.62–7.47(m,3H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),3.56(q,J＝13.0Hz,2H),3.46–3.33(m,4H),3.29(s,3H),2.68(d,J＝5.2Hz,2H),2.58(td,J＝8.3,5.9Hz,1H),2.54(s,3H),2.48–2.37(m,1H),2.31–2.21(m,1H),2.07(s,6H),1.83(dd,J＝13.1,6.6Hz,1H),1.59(s,1H).MS:573[M+H]+。
实施例39.(S)-N-(3-氯-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-环丁基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丁基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氯苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.33(s,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.6,2.3Hz,3H),7.70(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.26–4.08(m,1H),3.69–3.54(m,2H),2.73–2.66(m,2H),2.61(q,J＝7.9Hz,1H),2.54(s,3H),2.49-2.42(m,1H),2.32(s,1H),2.29-2.19(m,2H),2.08(s,6H),1.94–1.80(m,3H),1.70-1.61(m,3H).MS:585[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000312
实施例40.(S)-N-(3-氯-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-(氧杂环丁烷-3-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氯苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.53(s,1H),8.51–8.45(m,1H),8.42(d,J＝6.5Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.93–7.87(m,2H),7.71(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.53(dd,J＝21.2,8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.88–4.73(m,3H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.69–3.54(m,2H),2.74–2.56(m,3H),2.54(s,3H),2.50-2.45(m,1H),2.38–2.27(m,1H),2.08(s,6H),1.85(td,J＝8.2,7.6,3.9Hz,1H),1.62(ddd,J＝12.7,8.5,6.0Hz,1H).MS:587[M+H]+。
实施例41.(S)-N-(3-氯-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-羟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-羟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氯苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.48(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,2.2Hz,2H),7.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.75(d,J＝14.0Hz,1H),3.67-3.61(m,2H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.24(q,J＝5.6Hz,2H),2.84–2.65(m,2H),2.60(td,J＝8.2,6.1Hz,1H),2.54(s,3H),2.49-2.47(m,1H),2.36(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),2.12(s,6H),1.87(dq,J＝14.1,7.7Hz,1H),1.63(ddt,J＝12.3,8.4,5.9Hz,1H).MS:575[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000321
实施例42.(S)-N-(3-氯-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(S)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氯苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.47(s,1H),8.44(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.93–7.81(m,3H),7.71(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.69–3.55(m,2H),3.46–3.29(m,4H),3.29(s,3H),2.73–2.56(m,3H),2.54(s,3H),2.47(d,J＝8.6Hz,1H),2.33(s,1H),2.09(s,6H),1.85(dd,J＝13.4,6.5Hz,1H),1.68–1.57(m,1H).MS:589[M+H]+。
实施例43.(R)-3-((6-(3-环丁基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丁基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.33(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.96–7.85(m,3H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),4.18(d,J＝8.1Hz,1H),3.60–3.41(m,2H),2.72–2.61(m,2H),2.60–2.56(m,1H),2.53(s,3H),2.42(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),2.23(qq,J＝5.4,2.6Hz,3H),2.07(s,6H),1.99(q,J＝6.9,6.3Hz,1H),1.94–1.79(m,3H),1.68-1.55(m,2H).MS:551[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000331
实施例44.(R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-(氧杂环丁烷-3-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.53(s,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(d,J＝6.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(td,J＝8.0,7.4,2.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(dd,J＝25.4,8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),4.88–4.73(m,3H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.56(d,J＝12.8Hz,1H),3.46(d,J＝12.9Hz,1H),2.76–2.56(m,3H),2.54(s,3H),2.43(d,J＝5.8Hz,1H),2.25(s,1H),2.07(s,6H),1.85(s,1H),1.62(s,1H).MS:553[M+H]+。
实施例45.(R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-羟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-羟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.49(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.93–7.85(m,3H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),4.82(s,1H),3.51–3.41(m,4H),3.23(q,J＝5.6Hz,2H),2.67(dt,J＝26.2,7.4Hz,2H),2.57(d,J＝8.0Hz,1H),2.53(s,3H),2.41(td,J＝8.7,5.8Hz,1H),2.24(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),2.09(s,6H),1.89–1.79(m,1H),1.67–1.52(m,1H).MS:541[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000341
实施例46.(R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.47(s,1H),8.47–8.41(m,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.93–7.83(m,3H),7.75–7.68(m,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),3.59–3.43(m,2H),3.43–3.35(m,4H),3.29(s,3H),2.73–2.56(m,3H),2.54(s,3H),2.41(td,J＝8.8,6.0Hz,1H),2.27–2.19(m,1H),2.07(s,6H),1.84(dq,J＝14.5,7.6Hz,1H),1.59(ddt,J＝11.8,8.5,6.1Hz,1H).MS:555[M+H]+。
实施例47.(R)-3-((6-(3-环丁基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丁基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.33(s,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.95–7.85(m,3H),7.72(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.62–7.47(m,3H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),4.18(h,J＝8.1Hz,1H),3.55(q,J＝13.1Hz,2H),2.67(d,J＝4.8Hz,2H),2.68–2.52(m,1H),2.54(s,3H),2.42(td,J＝8.7,6.0Hz,1H),2.31–2.17(m,3H),2.07(s,6H),2.01–1.81(m,3H),1.71–1.53(m,3H).MS:569[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000342
实施例48.(R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-4-甲基-3-((6-(3-(氧杂环丁烷-3-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.53(s,1H),8.49(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.41(d,J＝6.5Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.95–7.85(m,2H),7.72(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.60–7.47(m,3H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),4.88–4.73(m,3H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.56(q,J＝12.9Hz,2H),2.67(s,2H),2.58(d,J＝6.2Hz,1H),2.54(s,3H),2.48–2.39(m,1H),2.30–2.20(m,1H),2.07(s,6H),1.83(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.60-1.58(m,1H).MS:571[M+H]+。
实施例49.(R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-((6-(3-(2-羟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-羟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.50(s,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(dt,J＝8.1,2.2Hz,3H),7.72(d,J＝12.5,2.0Hz,1H),7.61–7.47(m,3H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),4.80(s,1H),3.55(q,J＝13.1Hz,2H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.23(q,J＝5.6Hz,2H),2.69(dd,J＝8.9,5.4Hz,2H),2.63–2.57(m,1H),2.54(s,3H),2.43(td,J＝8.6,5.9Hz,1H),2.27(p,J＝5.9Hz,1H),2.08(s,6H),1.88–1.78(m,1H),1.59(dd,J＝12.9,7.5Hz,1H).MS:559[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000351
实施例50.(R)-N-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-((6-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氟苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.47(s,1H),8.44(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.93–7.82(m,3H),7.72(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H),7.62–7.47(m,3H),7.35(t,J＝8.5Hz,1H),3.55(q,J＝13.0Hz,2H),3.41(d,J＝5.1Hz,2H),3.32(d,J＝5.0Hz,2H),3.29(s,3H),2.72–2.57(m,3H),2.54(s,3H),2.43(td,J＝8.7,6.0Hz,1H),2.31–2.20(m,1H),2.07(s,6H),1.83(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),1.59(s,1H).MS:573[M+H]+。
实施例51.(R)-N-(3-氯-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-环丁基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丁基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氯苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.34(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.99–7.85(m,4H),7.70(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(q,J＝8.2Hz,1H),3.61(q,J＝13.8Hz,2H),2.70(dd,J＝7.0,4.5Hz,2H),2.61(td,J＝8.2,5.9Hz,1H),2.53(s,3H),2.46(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),2.32(dd,J＝8.1,4.1Hz,1H),2.27–2.14(m,2H),2.08(s,6H),1.91-1.82(m,3H),1.68-1.59(m,3H).MS:585[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000361
实施例52.(R)-N-(3-氯-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-((6-(3-(氧杂环丁烷-3-基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氯苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.53(s,1H),8.49(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.41(d,J＝6.6Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(td,J＝8.2,7.7,2.2Hz,2H),7.71(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.60–7.48(m,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.88–4.73(m,3H),4.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.70–3.56(m,2H),2.74–2.65(m,2H),2.63–2.50(m,1H),2.54(s,3H),2.50-2.45(m,1H),2.38(s,1H),2.15(s,6H),1.95–1.82(m,1H),1.65(s,1H).MS:587[M+H]+。
实施例53.(R)-N-(3-氯-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-羟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-羟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氯苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.50(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,3H),7.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.84(s,1H),3.69–3.58(m,2H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.23(q,J＝5.6Hz,2H),2.82–2.74(m,1H),2.69(dd,J＝9.0,7.1Hz,1H),2.60(td,J＝8.2,6.1Hz,1H),2.54(s,3H),2.50-2.45(m,1H),2.36(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),2.13(s,6H),1.87(dq,J＝14.5,7.7Hz,1H),1.64(ddt,J＝12.4,8.3,5.9Hz,1H).MS:575[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000371
实施例54.(R)-N-(3-氯-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-3-((6-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(5-碘吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由(R)-N-(4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-氯苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.47(s,1H),8.47–8.41(m,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dt,J＝8.1,1.9Hz,3H),7.71(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.69–3.55(m,2H),3.42(t,J＝5.3Hz,2H),3.35-3.30(m,2H),3.29(s,3H),2.74–2.58(m,3H),2.54(s,3H),2.49-2.45(m,1H),2.36-2.30(m,1H),2.09(s,6H),1.90–1.80(m,1H),1.61(s,1H).MS:589[M+H]+。
实施例55.4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(3-甲基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由3-乙炔基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.51(s,1H),8.46–8.40(m,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(td,J＝8.4,2.1Hz,2H),7.72(t,J＝8.8Hz,2H),7.51(dd,J＝8.6,2.5Hz,2H),3.57(s,2H),2.74(d,J＝4.6Hz,3H),2.54(s,3H),2.39(br,8H),2.18(s,3H).MS:565[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000381
实施例56.3-((6-(3-环丙基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丙基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.32(s,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.90(ddd,J＝8.4,5.5,2.1Hz,2H),7.80(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),3.57(s,2H),2.61(dt,J＝7.0,3.5Hz,1H),2.54(s,3H),2.39(s,8H),2.16(s,3H),0.68(td,J＝7.0,4.9Hz,2H),0.50–0.42(m,2H).MS:591[M+H]+。
实施例57.3-((6-(3-环丁基脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-环丁基-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.32(s,1H),8.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),8.06(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.90(td,J＝8.6,2.2Hz,3H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),4.18(q,J＝8.1Hz,1H),3.57(s,2H),2.54(s,3H),2.39(s,8H),2.24(dq,J＝7.1,3.6,2.9Hz,2H),2.16(s,3H),1.88(dt,J＝11.5,9.2Hz,2H),1.65(ddt,J＝18.2,10.6,5.0Hz,2H).MS:605[M+H]+。
Figure BDA0002156826000000382
实施例58.3-((6-(3-(2-氟乙基)脲基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
以与实施例1相似的方法进行合成，不同之处在于由1-(2-氟乙基)-3-(5-碘吡啶-2-基)脲代替1-(5-碘吡啶-2-基)-3-甲基脲、由3-乙炔基-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺代替N-(3-氯-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺进行反应得到类白色固体目标产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.54(s,1H),8.48–8.42(m,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.95–7.87(m,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(dd,J＝22.1,8.5Hz,2H),4.56(t,J＝5.0Hz,1H),4.45(t,J＝5.0Hz,1H),3.57(s,2H),3.50(dq,J＝27.5,5.2Hz,2H),2.55(s,3H),2.39(s,8H),2.17(s,3H).MS:597[M+H]+。
生物试验所用仪器、材料和试剂
Figure BDA0002156826000000391
Figure BDA0002156826000000401
表3.示出了本申请生物试验所用部分仪器、材料和试剂
实验例1.化合物抑制ABL、ABL-T315I、KIT激酶活性的测试
在体外组装的酶促反应中，加入不同浓度的待测化合物，以检测化合物对ABL、ABL-T315I、KIT酶促反应的抑制作用，具体测试方法如下：
下述将以ABL为例，阐述试剂配制方案和完整的实验步骤；ABL、ABL-T315I、KIT激酶筛选体的实验条件见附录，根据ABL的实验方案微调即可得到完整ABL-T315I和KIT激酶筛选的实验方案。
1.试剂配制：
EDTA(0.5M pH8.0)溶液配制:准确称量14.612g EDTA粉末，加入超纯水后定容到100mL(若有不溶加热到37℃，用NaOH溶液调pH至8.0)
1×Kinase Assay Buffer：于试剂瓶中分别加入25mL HEPES溶液(1M)、190.175mgEGTA、5mL MgCl2溶液(1M)、1mL DTT、50μL Tween-20，加超纯水定容到500mL(调pH到7.5)。
1×Detection Buffer:取1mL 10×Detection Buffer加入9mL水混匀。
4×终止液：将0.8mL上述EDTA(0.5M、pH 8.0)溶液、1mL 10×Detection Buffer及8.2mL超纯水混匀。
4×ABL激酶溶液:用1×Kinase Assay Buffer稀释激酶原液到浓度为0.62nM，混匀，冰上保存。
4×底物溶液：用1×Kinase Assay Buffer稀释底物ULightTMPolyGT原液到200nM，混匀。
4×ATP溶液：用1×Kinase Assay Buffer稀释ATP原液到浓度为40μM，混匀。
4×检测液：用1×Detection Buffer稀释检测抗体Eu-W1024-labeled Anti-Phosphotyrosine Antibody(PT66)到浓度为8nM，混匀。
2×底物/ATP混合液：将4×底物溶液和4×ATP溶液1:1等量混匀(使用前配制)。
2、实验步骤
1)化合物的稀释，
在96孔板a中，将化合物用DMSO溶液按3倍比例稀释，形成11个梯度，第12个梯度为纯DMSO溶液(作为阳性对照)；取一块新的96孔板b，将上述溶液用超纯水稀释6.25倍(DMSO浓度为16％)
2)将化合物转盘到384孔板
将上述96孔板b中用超纯水稀释过的化合物溶液按照2复孔的标准转盘到384孔板相应孔中。
3)加4×激酶溶液：用排枪取2.5μl上述4×激酶溶液加入到384孔板相应的反应孔中，混匀室温预反应5分钟。
4)加2×底物/ATP混合液:用排枪取5μl上述2×底物/ATP混合液到384孔板相应的反应孔中。
5)阴性对照：在384孔板中设置阴性对照孔，每孔加入2.5μl 4×底物、2.5μl 4×酶溶液、2.5μl 1×Kinase Assay Buffer和2.5μl含16％DMSO的超纯水。
6)离心混匀，避光室温反应2小时。
7)终止酶促反应：
吸取5μl上述4×终止液到384孔板相应孔，离心混匀，室温反应5分钟。
8)显色反应：
吸取5μl上述4×检测液加入到384孔板相应孔，离心混匀，室温反应1小时。
9)将384孔板放入读板仪，调取相应的程序检测信号。
10)IC50分析：
孔读值＝10000*EU665值/EU615值
抑制率＝[1-(实验孔读值-阴性对照孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)]*100％
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism 5处理计算出相应的IC50。
附录：
ABL激酶活性抑制分子筛选实验条件：
反应体系中ABL激酶终浓度为0.155nM，ATP的终浓度10μM，底物ULightTM-labeledPolyGT终浓度为50nM，酶促反应时间为2小时。
反应体系中化合物最高终浓度为2.5μM，经3倍梯度稀释后共11个浓度，最低终浓度为0.042nM。DMSO终浓度为4％。
ABL-T315I激酶活性抑制分子筛选实验条件：
反应体系中ABL(T315I)激酶终浓度为0.5nM，ATP的终浓度10μM，底物ULightTM-labeled PolyGT终浓度为50nM，酶促反应时间为2小时。
反应体系中化合物最高终浓度为2.5μM，经3倍梯度稀释后共11个浓度，最低终浓度为0.042nM。DMSO终浓度为1％。
KIT激酶活性抑制分子筛选实验条件：
反应体系中KIT激酶终浓度为0.1nM，ATP的终浓度1μM，底物ULightTM-labeledPolyGT终浓度为100nM，酶促反应时间为2小时。
反应体系中化合物最高终浓度为2.5μM，经3倍梯度稀释后共11个浓度，最低终浓度为0.042nM。DMSO终浓度为1％。
本发明中化合物对酪氨酸激酶ABL、ABL-T315I、KIT抑制活性的测定结果见表6，其中A表示IC50小于或等于10nM，B表示IC50大于10nM但小于或等于100nM，C表示IC50大于100nM但小于或等于1000nM，D表示IC50大于1000nM。
实验例2.化合物抑制VEGFR-2激酶活性的测试
基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技术，测试方法如下：
1.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
2.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
3.加酶：用排枪取5μL 2X VEGFR2激酶溶液(浓度为0.5nM)加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应30分钟。
4.排枪取2.5μL 4X Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)Peptide(浓度为200nM)/ATP(浓度为40μM)混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL 1X KinaseAssay Buffe。
6.阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含16％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X VEGFR2激酶溶液。反应体系中DMSO的终浓度为4％。
7.离心混匀，避光室温反应60分钟。
8.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
9.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
10.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
11.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化合物浓度)。
本发明中化合物对酪氨酸激酶VEGFR2抑制活性的测定结果见表4，其中A表示IC50小于或等于10nM，B表示IC50大于10nM但小于或等于100nM，C表示IC50大于100nM但小于或等于1000nM，D表示IC50大于1000nM。
表4.化合物对ABL、ABL-T315I、KIT、VEGFR-2酪氨酸激酶抑制活性测定结果
Figure BDA0002156826000000421
Figure BDA0002156826000000431
Figure BDA0002156826000000441
实验例3.化合物抑制K562及BaF3-BCR-ABL-T315I细胞增殖的测试，具体方法如下:
在细胞培养液中加入不同浓度的待测化合物，比较待测化合物对目标细胞的增殖的IC50来测试待测化合物对目标细胞的体外抑制效果。
相关溶液配置和稀释：
化合物稀释：所有化合物溶于DMSO配成10mM贮备液，在DMSO中完成待测化合物的第一次梯度稀释，稀释倍数为3倍或4倍；在细胞培养液中完成所有化合物的80倍整体稀释，得到的化合物为5×化合物，该化合物将加入到含细胞的96孔板的孔中，使得最终细胞培养液中为1×设计终浓度。
对化合物的测试一般设计为9个浓度梯度，其中最高终浓度为25000nM，经4倍稀释9个浓度后最低浓度为0.38nM，所有孔中DMSO终浓度为0.25％。
实验步骤
1)将细胞转移至15mL离心管中，以1000rpm离心4分钟。
2)弃去上清液，加入完全培养液，吹打均匀，取10μL细胞悬浮液和10μL 0.4％胎盼蓝混匀，用细胞计数仪进行计数，记录细胞数及存活率。
3)每孔接种80μL的细胞悬液到96孔板中(不同细胞接种细胞密度见表5)
表5.细胞密度
细胞名称 培养基 接种密度
K562 RPMI 1640+10％FBS 10000/well
BaF3-BCR-ABL-T315I RPMI 1640+10％FBS 5000/well
4)在每孔中加入20μL上述用培养液稀释过的5×化合物，混合摇匀。
5)在含5％CO2的37℃培养箱中培养72小时后每孔加入10μL CCK-8试剂，培养2小时(可以根据颜色深浅来调节反应时间)；
6)在多功能读板机于450nm处读其OD值。
7)数据处理：细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100％
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、化合物)的OD值；
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8)的OD值；
Ab：空白孔(不含细胞和化合物的培养基、CCK-8)的OD值。
然后将数值导入Graphpad Prism5软件进行曲线拟合，计算IC50。
本发明中化合物抑制K562、BaF3-BCR-ABL-T315I细胞增殖的测定结果见表6，其中A表示IC50小于或等于10nM，B表示IC50大于10nM但小于或等于100nM，C表示IC50大于100nM但小于或等于1000nM，D表示IC50大于1000nM。
表6.化合物抑制K562、BaF3-BCR-ABL-T315I细胞增殖的测定结果
Figure BDA0002156826000000451
Figure BDA0002156826000000461
本发明所提供的生物学数据表明，本发明的化合物有利于治疗或预防由于ABL、ABL-T315I、KIT及VEGFR-2等激酶异常而引起的疾病。因此，本发明的化合物有利于治疗癌症，包括原发性和转移性癌症，包括实体瘤。此类癌症包括但不限于:非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。本发明的化合物也包括治疗耐一种或多种其它治疗方法的癌症。本发明的化合物还可用于与VEGFR-2、RET和/或c-MET激酶有关的除了癌症以外的其他疾病，包括但不限于眼底疾病，银屑病、风湿性关节炎、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化。本发明的化合物可以作为单一疗法或联合疗法，可以与多个本发明的化合物联合用药或与本发明以外的其他药物联合用药。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或前药，
Figure FDA0002156825990000011
式(I)中，
Q为CH或者N；
R1为氢、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氰基；
R2为-(CH2)n-R6，R6为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NRaRb、或者任选地被1至3个选自卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、氧代中的取代基所取代或者未取代的4-8元杂脂环基，n为0至6的整数；
R3为氢、C1-C3烷基、卤素；
R4为氢，或由1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、-CONH2、氧代(＝O)或-NRaRb中的取代基所取代或者非取代的C3-C8环烷基，或由1至3个选自C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、氰基、-CONH2、C3-C7环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C9烷基，或者-(CH2)m-R7，R7为任选地被1至3个选自卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、氧代中的取代基所取代或者未取代的4-8元杂脂环基，m为0至3的整数，或者由1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、氰基、-CONH2、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C7环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的芳基或杂芳基；
所述芳基为含有6至12个碳环原子且具有至少一个芳香环的单环或双环基团，杂芳基为含有1-3个选自N、O、S中的杂原子作为环原子且含有5至10个环原子的单环或双环基团，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子且含有4至8个环原子的单环基团，
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基、C1-C3烷硫基C1-C6烷基或者单或双C1-C3烷基取代或非取代氨基取代的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或前药，其中，Q为CH。
3.根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，其中，R1为氢、三氟甲基、氟、氯、甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，其中，R2为-(CH2)n-R6，R6为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-NRaRb、或者任选地被1至3个选自卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、氧代中的取代基所取代或者未取代的4-6元杂脂环基，n为0至3的整数，
所述4-6元杂脂环基为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基，
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，其中，R6为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、羟甲基氨基、羟乙基氨基、羟丙基氨基、甲氧基乙基氨基、甲氧基丙基氨基、二羟甲基氨基、二羟乙基氨基、二羟丙基氨基、二甲氧基乙基氨基、二甲氧基丙基氨基、N-甲基-N-羟乙基氨基、N-甲基-N-羟丙基氨基、N-乙基-N-羟乙基氨基、N-乙基-N-羟丙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基、N-甲基-N-甲氧基丙基氨基、N-乙基-N-甲氧基乙基氨基、N-乙基-N-甲氧基丙基氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、1-甲基哌嗪-4-基、1-乙基哌嗪-4-基、1-丙基哌嗪-4-基、1-异丙基哌嗪-4-基、1-羟甲基哌嗪-4-基、1-羟乙基哌嗪-4-基、1-羟丙基哌嗪-4-基、(R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(二乙氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二乙氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(二丙氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二丙氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(甲基乙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(甲基乙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(甲基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(甲基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(乙基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(乙基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(二羟甲氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二羟甲氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(二羟乙氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二羟乙氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(二羟丙氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(二羟丙氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(羟甲基乙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(羟甲基乙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(羟甲基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(羟甲基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(羟乙基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(羟乙基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(甲基羟乙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(甲基羟乙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(甲基羟丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(甲基羟丙基氨基)吡咯烷-1-基、(R)-3-(乙基羟丙基氨基)吡咯烷-1-基、(S)-3-(乙基羟丙基氨基)吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉基、硫代吗啉基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，其中，R3为-H、甲基、氟、氯。
7.根据权利要求1至6中任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，其中，R4为氢，C3-C8环烷基，或由1至3个选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3酰基、羟基、氟、氯、氰基、-CONH2、C3-C7环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C6烷基，或者-(CH2)m-R7，R7为4-6元杂脂环基，m为0至3的整数，或者由1至3个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3酰基、羟基、氟、氯、氰基、-CONH2、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C7环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的芳基或杂芳基；
所述芳基为苯基、萘基，杂芳基为噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、三氮唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基，所述4-6元杂脂环基为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基，
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，其中，R4为选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、甲氧基己基、羟基乙基、羟基丙基、氟代乙基、氟代丙基、氰基甲基、氰基乙基、2-甲基-2-羟基丙基、3-甲基-3-羟基丁基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二甲氨基丁基、二甲氨基戊基、二甲氨基己基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、羟乙基氨基乙基、羟丙基氨基乙基、羟乙基氨基丙基、甲氧基乙基氨基乙基、甲氧基丙基氨基乙基、甲氧基乙基氨基丙基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、N-甲基-N-羟乙基氨基乙基、N-甲基-N-羟丙基氨基乙基、N-甲基-N-羟乙基氨基丙基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基乙基、N-甲基-N-甲氧基丙基氨基乙基、N-甲基-N-甲氧基乙基氨基丙基、(3S)-3-氨基丁基、(3R)-3-氨基丁基、(3S)-3-羟基丁基或(3R)-3-羟基丁基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吡咯烷基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、甲基哌嗪-4-基、1-甲基哌啶-4-基、苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、1-甲基吡唑-3-基、1-羟乙基吡唑-3-基、1-甲氧基乙基吡唑-3-基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氰基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基。
9.根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或前药，其中，所述化合物选自：
Figure FDA0002156825990000041
Figure FDA0002156825990000051
Figure FDA0002156825990000061
Figure FDA0002156825990000071
。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药在制备治疗与ABL、ABL-T315I、KIT及VEGFR-2激酶相关疾病的药物中的应用，其中，所述与ABL、ABL-T315I、KIT及VEGFR-2激酶相关的疾病包括眼底疾病、干眼症、银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。
11.一种药物组合物，包括权利要求1至9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种其他治疗剂。
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