CN105272930A - 取代脲衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代脲衍生物及其在药物中的应用，具体地，本发明提供了所述取代脲衍生物以及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药。本发明还提供了包含所述取代脲衍生物的药物组合物，以及所述取代脲衍生物或所述药物组合物用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病以及用于调节蛋白激酶活性的用途。

Description

取代脲衍生物及其在药物中的应用
发明领域
本发明属于制药领域。本发明提供了一类新的取代脲衍生物及其组合物和用于治疗FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病的用途。此类化合物是一种治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症，或其一种或多种症状的用途的新型取代脲类化合物。
发明背景
受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)活性的失调或过度、不规律的活性已经在许多疾病状况下被观察到，包括良性的和恶性的增殖紊乱、炎症紊乱、免疫系统紊乱，其是由免疫系统不适当的激活引起的，会导致例如自身免疫疾病。到目前为止，大约有58种受体酪氨酸激酶，包括VEGF受体，PDGF受体(PDGF受体(PDGFR)家族由5种RTK组成：PDGFR-a和-b、c-kit和FLT3)，和flk受体家族等。这些受体可以将信号转导至其他酪氨酸激酶，如Src，Raf，Frk，Btk，Csk，Abl，Fes/Fps，Fak，Jak，Ack等。
Flt3在造血干细胞的增殖和变异中起重要作用，该受体的激活突变或超表达在AML(急性髓性细胞性白血病)中被发现(参见HeinrichMini-Reviews,药物化学(2004)4(3):255-271；Kiyoi等,lntJHematol(2005)82:85-92)。研究显示Flt3抑制剂CEP-701能有效地降低自身免疫脑脊髓炎(EAE)实验，多发性脑硬化老鼠模型中的髓磷脂损失(参见Whartenby等,PNAS(2005)102:16741-16746)。在患有朗氏细胞组织细胞增多症和系统性红斑狼疮的患者血清中发现高水平的Flt3配体，这进一步暗示着，Flt3在那些自身免疫疾病的树突状细胞前体失调中进行信号传导(参见Rolland等,JImmunol.(2005)174:3067-3071)。
FLT3内部串联重复的ITD被激活(FLT3-ITD)，在大约20％的急性髓细胞性白血病人中发现，且与一些不良预后相关联。有研究表明，FLT3-ITD抑制剂起着阻碍诱发恶性肿瘤发病机理的角色和在AML病人中有效治疗目标的作用(参见Catherine等,Nature(2012)485:260-263)。FLT3的突变经常发生在AML患者和包含膜旁内部串联的重复(ITD)的编码区域或点的突变的酪氨酸激酶域(TKD)。FLT3-ITD和FLT3-TKD突变由于FLT3受体的二聚作用和活性引起配体独立扩散。FLT3-ITD的高变异野生型等位基因的比例与成人和小孩的不良预后相关(参见ASMoore等,Leukemia(2012)26:1462-1470)。
bcr-Abl是抑制pH阳性的慢性髓性白血病(CML)和急性成淋巴细胞白血病(ALL)细胞的癌化、无限增殖的酪氨酸激酶。bcr-Abl蛋白质，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90％中和急性成淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的15-30％中存在的组成型活性的细胞质的酪氨酸激酶。许多研究已展示bcr-Abl的激活是该嵌合型蛋白质致癌能力所需要。
近年来，在AML中III型受体酪氨酸激酶家族中的成员c-KIT基因的异常引起人们的重视。c-KIT基因突变导致其活化不依赖与受体配基结合，从而使细胞出现异常增殖，导致癌症的发生。白血病细胞中c-KIT基因突变与白血病的发生、治疗剂预后有密切关系。c-KIT受体也可以通过突变被组成性激活，导致细胞异常增殖并发展成诸如肥大细胞增多症(D816V突变)等疾病，和多种癌症，如GIST(c-KITΔ27，近膜缺失)。
发明摘要
研究者们对于开发激酶抑制剂用于癌症的治疗有相当大的兴趣。本发明提供一种新型的取代脲类化合物用于治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症，特别是c-KIT突变，RET、PDGFR、Bcr-ABL和FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病及其相关并发症，可用于治疗增殖性疾病，特别是血癌，尤其是用于治疗AML及其相关的并发疾病。
本发明提供了用于药物治疗的取代脲类衍生物及其药物组合物和用于调节Abl和FLT3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD的一系列取代脲类化合物及用于治疗c-KIT突变，RET、PDGFR、Bcr-ABL和FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病的药物的用途。本发明的化合物显示出对FLT3/ITD突变型MV4-11细胞增殖具有较强的抑制活性。
一方面，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(I)所示的结构，或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
A环和E环各自独立地为C6-10芳基或C1-12杂芳基；
各J独立地为-G-(CH2)n-R2；
各G独立地为-O-，-S(＝O)t-，-S-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝S)-N(R4)-或者-(CH2)n-C(＝O)-；
各R1和R1a独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷基氨基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷硫基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R2独立地为-NR3R3a，环烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，杂环基，烷基-S(＝O)t-，羟基烷基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，杂环基烷基芳基，杂环基烷基杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，桥杂双环基，螺杂双环基，或稠合杂双环基；
各R3和R3a独立地为C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R4独立地为氢，C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
K为5-6元的杂芳基；
各L独立地为氨基，硝基，C1-4烷硫基，C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，羟基，氟，氯，溴，碘，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，或氰基；
各a和e独立地为0，1，2，3，或4；
各n，d和b独立地为1，2，3，或4；
各t独立地为0，1，或2；
其中，所述R1，R1a，R2，R3，R3a，A，E，J，G，L和K中定义的芳基，-(CH2)n-C(＝O)-，烷基-S(＝O)t-，羟基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，杂环基，桥杂双环基，螺杂双环基，稠合杂双环基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，烷基氨基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，环烷基烷基，杂环基烷基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，杂环基烷基芳基，杂环基烷基杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，烷基-C(＝O)-NH-，烷硫基和环烷基，可以独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
各R2a独立地为氢，氟，氯，溴，碘，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，羟基，氰基，硝基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，氨基，氧代(＝O)，C1-4烷基-C(＝O)-，苄基，苯基，C1-6烷基-S(＝O)t-，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，或者C1-4烷硫基；
各R3b和R3c独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(IIa)所示的结构，或如式(IIa)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
R0为C2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基；
其中，环A，环E，各R1，各R1a，e，b，a和各J具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(II)所示的结构，或如式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，环A，环E，各R1，各R1a，e，b，a和各J具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(I)，式(IIa)或式(II)所示的结构，或如式(I)，式(IIa)或式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，A环和E环各自独立地为以下子结构式：
其中，X，Y，Z，Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地为N或CH；
T，T1和T2各自独立地为-O-，-S-，-N(R4)-或者-CH2-；
各R1和R1a独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C1-4烷基氨基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
其中，各R4具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(I)，式(IIa)或式(II)所示的结构，或如式(I)，式(IIa)或式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，A环和E环各自独立地为以下子结构式：
各R1和R1a独立地为氢，氟，氯，溴，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羟基，氰基，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，环丙基，环丁基，环己基，环戊基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(I)，式(IIa)或式(II)所示的结构，或如式(I)，式(IIa)或式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
各R2独立地为-NR3R3a，C3-10环烷基，C3-10环烷基C1-4烷基，C2-10杂环基C1-4烷基，C1-6烷基-S(＝O)t-，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氨基卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氨基C1-4烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-4烷氧基，C6-10芳基C1-4烷氨基，C1-9杂芳基C1-4烷氧基，C1-9杂芳基C1-4烷氨基，C2-10杂环基C1-4烷氨基，C2-10杂环基C1-4烷基C6-10芳基，C2-10杂环基C1-4烷基C1-9杂芳基，C3-10环烷基氧基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-4烷氧基，C3-10碳环基C1-4烷氧基，C3-10碳环基C1-4烷氨基，C6-10芳氧基C1-4烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-4烷氧基，C2-10杂环基氧基C1-4烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-4烷氧基，C2-10杂环基氧基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C6-12稠合双环基氧基，C6-12稠合双环基C1-6烷基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12桥杂双环基C1-6烷基，C5-12桥杂双环基氧基，C5-12桥杂双环基C1-6烷氧基，C5-12桥杂双环基C1-6烷氨基，C5-12桥杂双环基，C5-12螺杂双环基，或C5-12稠合杂双环基；
所述的各R2可独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
各R3和R3a独立地为C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
其中，各R2a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(I)，式(IIa)或式(II)所示的结构，或如式(I)，式(IIa)或式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
各R2独立地为-NR3R3a，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，或各R2独立地为以下子结构式：
其中，各X6，X7，X8和X9独立地为N或CH；
各X1，X2，X3，X4和X5独立地为-(C(R4b)2)m-，-C(＝O)-，-O-，-N(R4a)-或-S(＝O)t-；
各q，m，p和r独立地为0，1，2，3，或4；
各t独立地为0，1或2；
所述的各R2可独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
各R4a独立地为H，C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R4b独立地为H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，C3-10环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，-(CR3bR3c)n-NH2，-C(＝O)-NH2，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；其中，各R3，各R3a，各R3b，各R3c，和各R2a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(I)，式(IIa)或式(II)所示的结构，或如式(I)，式(IIa)或式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
各R2独立地为以下子结构式：
各R3和R3a独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R4和R4a独立地为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R4b独立地为H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，三氟甲基，甲氧基，C1-4烷基氨基，-(CR3bR3c)n-NH2，-C(＝O)-NH2，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
其中，所述的各R2所代表的各子结构式，均可独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
各R2a独立地为氢，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羟基，氰基，硝基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CH2)-NH2，-(CH2)3-NH2，-(CH(CF3))-NH2，-(CH2)2-NH2，氧代(＝O)，甲烷基-C(＝O)-，乙烷基-C(＝O)-，丙烷基-C(＝O)-，苄基或苯基。
一些实施例中，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(I)所示的结构，或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
K为如下所示的子结构式：
各L独立地为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，C3-6杂环烷基，氨基，氰基，硝基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，甲基，乙基，丁基，丙基，异丙基，叔丁基，C1-4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基甲基，羟基乙基，1-羟基正丁基，2-羟基正丙基，羟基叔丁基或者C1-4烷硫基。
一些实施例中，本发明所述的取代脲类衍生物，具有如式(IIIa)所示的化合物，或式(IIIa)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，R0为C2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基；
各R1a，各R1，各J，e，a和b具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明所述的取代脲类衍生物，具有如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，各R1a，各R1，各J，e，a和b具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例中，本发明所述的取代脲类衍生物，具有如式(IV)所示的化合物，或如式(IV)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
其中，各R1a，各R1，各J，e，a和b具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例中，本发明所述的取代脲类衍生物，具有如式(V)所示的化合物，或如式(V)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
其中，各R1a，各R1，各J，e，a和b具有如本发明所述的含义；
X，Y，Z，Z1，Z3和Z4各自独立地为N或CH。
一些实施例中，本发明提供的取代脲类衍生物，其为如式(VI)所示的化合物，或式(VI)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，A环，各R1a，各R1，各J，e，a和b具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明提供的取代脲类衍生物，具有如式(VIIa)所示的化合物，或如式(VIIa)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
其中，各R1，各R1a，e，a，b和各J具有如本发明所述的含义；
R00为C1-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基。
一些实施例中，本发明所述的取代脲类衍生物，具有如式(IIIb)所示的化合物，或式(IIIb)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，R00为C1-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基；
E环，各R1a，各R1，R2，e，a和n具有如本发明所述的含义。
另一方面，本发明还提供了一种包含本发明所述的药物组合物，该药物组合物包含本发明所述的化合物。
在一些实施例中，所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含用于治疗增殖性疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的其他活性药剂，其中其他活性药剂为化学治疗药物，抗增殖剂，抗炎性试剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，FLT3抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述的其他活性药剂是苯丁酸氮芥，美法仑，环磷酰胺，异环磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链脲佐菌素，顺铂，卡铂，奥沙利铂，达卡巴嗪，替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他滨，巯基嘌呤，氟达拉滨，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇，多西紫杉醇，拓扑替康，伊立替康，依托泊苷，曲贝替定，更生霉素，多柔比星，表柔比星，道诺霉素，米托蒽醌，博来霉素，丝裂霉素C，伊沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林类似物，甲地孕酮，强的松，地塞米松，甲泼尼龙，沙利度胺，干扰素α，亚叶酸钙，西罗莫司，西罗莫司脂化物，依维莫司，阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，埃克替尼，伊马替尼，iniparib，拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼，momelotinib，莫替沙尼，来那替尼，尼罗替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼，saridegib，索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼，veliparib，威罗菲尼，vismodegib，volasertib，阿仑单抗，贝伐单抗，brentuximabvedotin，卡妥索单抗，西妥昔单抗，地诺单抗，吉妥珠单抗，伊匹单抗，尼妥珠单抗，奥法木单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，卡博替尼，普纳替尼，Midostaurin，Pacritinib，quizartinib，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，Crenolanib，ENMD-2076，Famitinib，Dovitinib，PLX-3397，palbociclib，abemaciclib，ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor，Roniciclib，AT-7519，Seliciclib，Alvocidib或它们的组合。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、缓解、或减轻患者增殖性疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的药物中的用途。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述增殖性疾病是慢性髓性白血病，胃肠道间质瘤，急性早幼粒细胞白血病，急性粒单核细胞白血病，急性单核细胞白血病，急性红白细胞白血病，急性巨核细胞白血病，急性微分化型粒细胞白血病，急性髓细胞白血病(AML)，突变的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，白血病，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，单核细胞白血病，类白血病反应，再生障碍性贫血，紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，半分子病，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，贫血，动脉粥样硬化，肺纤维化，风湿性疾病，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，淀粉样变，传染性单核细胞增多症，恶性组织细胞病，淋巴癌，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，多发性骨髓瘤，粒细胞肉瘤，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，溶骨性病变，淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌，骨髓瘤或AML相关的并发症。
另外一些实施例中，本发明所述的用途，其中AML相关的并发症是指患者表现出来的症状，即感染、出血、成人呼吸窘迫综合征、结节病、胸腔积液、肺纤维化、心包积液、心律失常、高血压、心脏功能衰竭、急腹症、门脉高压、肾功能不全、肝脾脓肿、贫血、血栓、糖尿病、尿崩症、电解质紊乱、神经系统并发症、颅内出血、股骨头坏死、骨关节病变、皮肤损害、网膜出血、视盘水肿、结膜充血、水肿、前房积脓脉络膜浸润、虹膜浸润、玻璃体混浊视力减退、眼眶肿块、眼球突出、急性青光眼、绿色瘤、牙龈增生、口腔黏膜病变、Sweets综合征、坏疽性脓皮病、关节炎及血管炎综合征等。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述自体免疫疾病是白血病，慢性髓性白血病，胃肠道间质瘤，急性髓细胞白血病(AML)，突变的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，风湿性关节炎，骨关节痛，中枢神经系统受累，狼疮，多发性硬化，甲状腺炎，I型糖尿病，结节病，炎性肠病，克罗恩氏疾病，全身性狼疮或AML相关的并发症。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，胆囊炎，或慢性炎症。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述疾病是c-KIT突变，RET、PDGFR、VEGFR介导、Bcr-ABL和FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病。
一方面，本发明提供一种药物联合，其包含本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物和一种或多种用于治疗增殖性疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的其他活性药剂。
一些实施例中，本发明所述的药物联合，其中所述的其他活性药剂是指化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，FLT3抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。
一些实施例中，本发明所述的药物联合，其中所述的化合物或药物组合物为FLT3抑制剂或FLT3-ITD抑制剂。
一些实施例中，本发明所述的药物联合，其中所述的其他活性制剂为CDK4/6激酶抑制剂。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病的方法。
一些实施方案中，本发明所述的方法，其中所述疾病是Bcr-ABL激酶，FLT3激酶介导或FLT3-ITD激酶引起的疾病。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于预防、处理或治疗患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
除非其他方面表明，本发明将应用以下定义。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"OrganicChemistry,"ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,and"March'sAdvancedOrganicChemistry,"byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对应异构体物种的等摩尔混合物。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc,NewYork,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子、子类和本发明所包含的一类化合物。
术语“取代”或“取代的”，表示所述结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
术语“任选地被.......所取代”，可以与术语“未取代或被.....所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷酰基，苄基，环丙基，苯基，烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-NH-，甲酰胺基或烷氧基烷基。R3b，R3c，t和n具有如本发明所述含义。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”是1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“炔基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基炔丙基等等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，等等。
术语“亚烷基”和“亚烷基链”是指直链或支链的、仅由碳和氢原子构成的二价烃链，不含不饱和键，具有1到8个碳原子，例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，正亚丁基等。亚烷基链可以通过链中的任何两个碳原子连接到分子的剩余部分上。
术语“亚烯基”或”亚烯基链”是指直链或支链的、仅由碳和氢原子构成的不饱和二价基团，具有1到8个碳原子，其中不饱和键仅作为双键存在，且双键可以存在于链中任何两个碳原子之间，例如，亚乙烯基、1,3-亚丙烯基、2-亚丁烯基等。亚烯基链可以通过链中任何两个碳原子连接到分子的剩余部分上。
术语“亚炔基”或“亚炔链”是指直链或支链的、仅由碳和氢原子构成的不饱和二价基团，具有1到8个碳原子，其中不饱和键只以三键形式存在，三键可以存在于碳链的任何两个碳原子之间，例如，亚乙炔、1-亚丙炔、2-亚丁炔、1-亚戊炔、3-亚戊炔等。该亚炔链可以通过链中任何两个碳原子连接到分子的剩余部分上。
本发明使用的术语“卤素”，“卤原子”或“卤素原子”包括氟，氯，溴，碘。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。这样的实施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。
术语“氨基”是指式-NH2。
术语“氨基烷基”是指具有式R’R”N-烷基的基团，其中R’和R”分别独立地是氢、烷基或卤代烷基。烷基和氨基具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，但不限于，氨基乙基，氨基甲基，氨基丙基等。
术语“烷氨基”或者“烷基氨基”指“N-烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，等等。
术语“二烷氨基”或者“二(烷基)氨基”指“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，二(烷基)氨基是两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的二(烷基)氨基基团。另外一些实施例是，二(烷基)氨基是两个C1-3的较低级的二(烷基)氨基基团。合适的二(烷基)氨基基团是二(烷基)氨基，这样的实例包括，但并不限于，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“烷氧基烷基”或“烷氧基烷氧基”，表示烷基或烷氧基可以被一个或多个相同或不同的烷氧基取代的情况，其中烷基和烷氧基具有如本发明所述的含义。这样的实施例包括，但并不限于，甲氧基甲烷基，乙氧基甲烷基，甲氧基丙氧基，甲氧基甲氧基等等。
术语“烷基-S(＝O)t-”，表示-S(＝O)t-可以与一个烷基相连的情况，其中烷基具有如本发明所述的含义。其中，t为0，1或2。这样的实施例包括，但并不限于，甲烷基-S(＝O)2-，乙烷基-S(＝O)2-，丙烷基-S(＝O)2-，甲烷基-S(＝O)-，乙烷基-S(＝O)-，丙烷基-S(＝O)-，甲烷基-S-，乙烷基-S-，丙烷基-S-，等等。
术语“烷基-C(＝O)-”，表示酰基(-C(＝O)-)可以与一个烷基相连的情况，其中烷基具有如本发明所述的含义。这样的实施例包括，但并不限于，乙酰基(CH3-C(＝O)-)，丙酰基(C2H5-C(＝O)-)等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基(-C(CH3)2CF3),1,1-二氟-2-甲基丙-2-基(-C(CH3)2CHF2)、1-氟-2-甲基丙-2-基(-C(CH3)2CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、三氟甲氧基(-OCF3)、2,2,2-三氟乙氧基(-OCH2CF3)、2,2,3,3-四氟丙氧基(-OCH2CF2CHF2)，等。
术语“烷氨基卤代烷氧基”表示卤代烷氧基可以被一个或多个相同或不同烷氨基所取代的情况。其中烷氨基和卤代烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氨基二氟甲基等。
术语“羟基烷基”或“羟基烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲基，1-羟基正丁基，2-羟基正丙基，1-羟乙基，羟基叔丁基，羟丙基，1,2-二羟基丙基，羟甲氧基，1-羟乙氧基等。
术语“氨基烷氧基”或“烷氨基烷氧基”表示烷氧基可以被一个或多个氨基或烷氨基所取代的情况。其中烷氨基或烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲氧基，1-氨基乙氧基，甲氨基甲氧基，乙氨基乙氧基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，可以是单环，双环，和三环的碳环体系，在本发明的某些实施例中，可以替代亚芳基使用。其中，芳基至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个环原子。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷酰基，苄基，环丙基，苯基，烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-NH-，甲酰胺基或烷氧基烷基等。
术语“杂芳基”，“杂芳环”在此处可交换使用，可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分，在本发明的某些实施例中，可以替代亚杂芳基使用。都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中，双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环。其中，杂芳环体系是芳香性的，环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所替代(杂原子选自N，O，P，S，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。杂芳体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳体系基团可以是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,6,6]或[6,5,6]体系。并且所述杂芳基或杂芳环可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷酰基，苄基，环丙基，苯基，烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-NH-，甲酰胺基或烷氧基烷基等。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团(即，亚杂芳基)。
另外一些实施例是，杂芳体系(包含杂芳基，杂芳环)包括以下例子，但并不限于这些例子：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹喔啉基，1,8-二氮杂萘基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，苯并吡唑基，吖啶基，苯并吲哚基，苯并异噁嗪基，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，β-咔啉基，咔唑基，邻二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异苯并噻嗯基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，十氢吲哚基，十氢异吲哚基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，噁唑基，环氧乙烷基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，萘啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]恶唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，1-甲基-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基等。
术语“碳环基”或“环状脂肪族”，“碳环”，“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。视结构而定，“碳环基”或“环状脂肪族”，“碳环”，“环烷基”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚碳环基，亚环烷基使用。合适的环状脂肪族基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。并且所述“碳环基”或“环状脂肪族”，“碳环”，“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷酰基，苄基，环丙基，苯基，烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-NH-，甲酰胺基或烷氧基烷基等。
术语“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所替代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类。视结构而定，“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚杂环基使用。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环基”，“杂环”，”亚杂环基”“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团；另外，碳原子可以被氧代，形成-C(＝O)-；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。
在另外一些实施例中，含氮的杂环基中氮原子被氧代，形成氮氧化物。例如被氧化形成
“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，噻噁烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，硫代吗啉基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，高哌嗪基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2-吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，喹嗪基，1,1-二氧化硫代吗啉基，2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚基，异吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，N-吡啶基尿素，二苯并呋喃基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氧戊环基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻嗯基、异苯并噻嗯基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、十氢吲哚基、十氢异吲哚基、噁二唑基、噁唑烷二酮基、噁唑烷基、噁唑并吡啶基、噁唑基、环氧乙烷基、萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲绕啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、4-哌啶酮基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、喹宁环基、四氢异喹啉基、四氢噻嗯基、四唑基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑基、硫吗啉基、噻唑烷基、噻唑基、硫代苯基、三唑基和1,3,5-三噻烷基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷酰基，苄基，环丙基，苯基，烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-NH-，甲酰胺基或烷氧基烷基等。例如1-甲基吡啶-2(1H)-酮，环己-2,4-二烯酮基，2,6-二甲基-吗啉基等。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至少有一个环是非芳香性的。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃[3,2-b]呋喃基，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，稠合双环[3.3.0]辛烷基，稠合双环[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷酰基，苄基，环丙基，苯基，烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-NH-，甲酰胺基或烷氧基烷基等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至少有一个环是非芳香性的。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。视结构而定，“稠合杂双环基”可为单价或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚稠合杂双环基使用。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，另外，碳原子也可以被氧代形成-C(＝O)-；这样的实例包括，但并不限于，六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c])吡咯基，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷3-基，3-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-基，1,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，(1R,6R)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，异吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，3-氮-7-氧杂双环[3.3.0]辛烷基，3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,6-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2,8-二氮-5-氧杂双环[4.3.0]壬烷基，4,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-氧代-3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,4,8-三氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-4-氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-硫-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]异恶唑基，[1,2,4]三氮唑[4,3-a]并哌啶基，4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，4,5,6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶基，异恶唑并[4,3-c]哌啶基，4,5,6,7-四氢异恶唑并[3,4-c]吡啶基，[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪基，2-氧代-3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-基，2-氧-7-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，1,5-二氧-9-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-基，3-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，2-氧-5,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2,7-二氮杂十氢萘基或2-氧-8-氮杂双环[4.4.0]癸烷基等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷酰基，苄基，环丙基，苯基，烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-NH-，甲酰胺基或烷氧基烷基等。
术语“桥双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。其中每一个环体系包含3-7个原子，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1]庚烷基，等。并且所述桥双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷酰基，苄基，环丙基，苯基，烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-NH-，甲酰胺基或烷氧基烷基等。
术语“桥杂双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。视结构而定，“桥杂双环基”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚桥杂双环基使用。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，另外，碳原子也可以被氧代形成-C(＝O)-；这样的实例包括，但并不限于2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-氧代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基，等。并且所述桥杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷酰基，苄基，环丙基，苯基，烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-NH-，甲酰胺基或烷氧基烷基等。
术语“环烷基烷基”是指烷基被一个或多个环烷基取代，其中，烷基和环烷基基团具有如本发明所述的含义，其中实施例可以是，但不限于，环丙基甲基，环己基甲基，环己基乙基等。
术语“杂环基烷基”是指烷基被一个或多个杂环基取代，其中，烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义，其中实施例可以是，但不限于，环丙氧基甲基，吗啉基甲基，哌啶基乙基等。
术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，羟基取代的环丙基氧基等。
术语“杂环基烷基芳基”表示芳基基团被一个或多个杂环基烷基基团所取代，其中芳基和杂环基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-(4-甲基哌嗪基)-甲基-(3-三氟甲基)苯基，哌嗪基-甲基-苯基等。
术语“杂环基烷基杂芳基”表示杂芳基基团被一个或多个杂环基烷基基团所取代，其中杂芳基和杂环基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-(4-甲基哌嗪基)-甲基-(3-三氟甲基)吡啶基，哌嗪基-甲基-吡啶基等。
术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代，其中环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，羟基取代的环丙基氨基，二环己基氨基，二环丙基氨基等。
术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，苯基甲氧基，苯基乙氧基，对甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。
术语“芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，苯基甲氨基，苯基乙氨基，苯基丙氨基，对甲苯基甲氨基等。
术语“杂芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等
术语“杂芳基烷氨基”包括含有氮原子的杂芳基烷基基团通过氮原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-基甲氨基，噻唑-2-基乙氨基，咪唑-2-基乙氨基，嘧啶-2-基丙氨基，嘧啶-2-基甲氨基等。
术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吗啉-4-基乙氧基，哌嗪-4-基乙氧基，哌啶-4-基乙基氨基等。
术语“环烷基烷氧基”，或“碳环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个环烷基基团或碳环基基团所取代，其中环烷基基团或碳环基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环戊基乙氧基，环己基乙氧基，环己基甲氧基，环丙基丙氧基等。
术语“环烷基烷氨基”或“碳环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个环烷基基团或碳环基基团所取代，其中环烷基基团或碳环基基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，环丙基甲氨基，环丙基乙氨基，环戊基乙氨基，环己基乙氨基，环己基甲氨基，环丙基丙氨基等。
术语“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个芳氧基基团所取代，其中烷氧基和芳氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基，苯氧基丙氧基等。
术语“杂芳基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个杂芳基氧基基团所取代，其中烷氧基和杂芳基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶基氧基甲氧基，嘧啶基氧基乙氧基，噻唑基氧基丙氧基等。
术语“芳氧基”或“芳基氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。
术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。
术语“杂环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中烷氧基和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氧基甲氧基，吡咯-3-氧基乙氧基，哌啶-2-氧基乙氧基，哌啶-3-氧基乙氧基，哌嗪-2-氧基甲氧基，哌啶-4-氧基乙氧基等。
术语“碳环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个碳环基氧基基团所取代，其中烷氧基和碳环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，环丙基氧基甲氧基，环丙基氧基乙氧基，环戊基氧基乙氧基，环己基氧基乙氧基，环己烯基-3-氧基乙氧基等。
术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，其中氧原子与分子的其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，哌啶-2-氧基，哌啶-3-氧基，哌嗪-2-氧基，哌啶-4-氧基等。
术语“稠合双环基氧基”包括任选取代的稠合双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基等。
术语“稠合杂双环基氧基”包括任选取代的稠合杂双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基等。
术语“稠合双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合双环基所取代，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基，二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基)氨基，稠合双环[3.3.0]辛烷基氨基，稠合双环[3.1.0]己烷基氨基等。
术语“稠合杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合杂双环基所取代，其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氨基等。
术语“稠合双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或两个稠合双环基所取代，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲氨基，二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基)甲氨基，稠合双环[3.3.0]辛烷基甲氨基，稠合双环[3.1.0]己烷基甲氨基等。
术语“稠合杂双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或两个稠合杂双环基所取代，其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基甲氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基甲氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基甲氨基等。
术语“稠合双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中烷氧基和稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲氧基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-乙氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-丙氧基等。
术语“稠合杂双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中烷氧基和稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基丙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基丙氧基，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基丙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基乙氧基等。
术语“稠合双环基烷基”表示烷基被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中烷基和稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙基，稠合双环[3.3.0]辛烷-乙基，稠合双环[3.1.0]己烷-丙基等。
术语“稠合杂双环基烷基”表示烷基被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中烷基和稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基丙基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基丙基，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基乙基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基丙基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基乙基等。
术语“稠合杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氧基基团所取代，其中烷氧基和稠合杂双环基氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氧基丙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氧基，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氧基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氧基等。
术语“稠合杂双环基氧基烷氨基”表示烷氨基被一个或多个稠合杂双环基氧基基团所取代，其中烷氨基和稠合杂双环基氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氧基丙氨基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氨基，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氧基乙氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氨基等。
术语“桥杂双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个桥杂双环基所取代，其中桥杂双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基甲氧基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基乙氧基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基丙氧基等。
术语“桥杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个桥杂双环基所取代，其中桥杂双环基和烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基甲基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基乙基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基丙基等。
术语“桥杂双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个桥杂双环基所取代，其中桥杂双环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基甲氨基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基乙氨基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基丙氨基等。
术语“桥杂双环基氧基”包括任选取代的桥杂双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基氧基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基氧基等。
术语“芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基基团和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯乙基，苯甲基，对甲苯乙基，等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-基-乙基，噻唑-2-基-甲基，咪唑-2-基-乙基，嘧啶-2-基-丙基等。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于，甲硫基(CH3S-)，乙硫基等。
术语“氨基酰基”是指-C(＝O)NH2。
术语“醛基”是指-C(＝O)H。
术语“烷基-C(＝O)NH-”包括C1-10直链或支链的烷基连接到-C(＝O)NH-上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，乙酰胺基(CH3C(＝O)NH-)，丙酰胺基(C2H5C(＝O)NH-)等。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像下面式y所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B')被称为“稠合双环”，反之环A’和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。视结构而定，“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚螺双环基使用。这样的实例包括，但并不限于，螺[2.4]庚烷-5-基，螺[4.4]壬烷基，等。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像上面式y所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B')被称为“稠合双环”，反之环A’和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。视结构而定，“螺杂双环基”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚螺杂双环基使用。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，碳原子可以被氧化形成-C(＝O)-；这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，2-氮杂螺[4.5]癸烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-甲基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷基，3-氮杂螺[5.4]癸烷基，等。
术语“螺杂双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个螺杂双环基所取代，其中螺杂双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙氧基等。
术语“螺杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个螺杂双环基所取代，其中螺杂双环基和烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
“抗增殖剂”是指抗代谢物(例如，5-氟代-尿嘧啶、氨甲喋呤、fludarabine)、抗微管剂(例如，长春生物碱如长春新碱、长春花碱，紫杉烷例如紫杉醇、多烯紫衫醇)、烷基化试剂(例如环磷酰胺、美法仑、卡氮芥、亚硝基脲如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂试剂(例如顺铂、卡波铂、奥克赛铂、JM-216、Cl-973)，anthracyclines(例如doxrubicin、正定霉素)、抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素、黄胆素、阿霉素、正定霉素)、局部异构酶抑制剂(例如足叶乙甙、喜树碱)、抗血管生成剂(例如和Bevacizumab)或任何细胞毒试剂(雌氮芥磷酸盐、泼尼氮芥)、荷尔蒙或荷尔蒙激动剂、拮抗剂、局部激动剂或局部拮抗剂、激酶抑制剂和辐射治疗。
如本发明所描述，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表D环或B环上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式b，式c，式d，式e，式f，式g，和式h所示。
如本发明所描述，取代基(R)n由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表n个取代基R可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式i代表D环或B环上任何可能被取代的位置均可被n个R取代。
像本发明所描述的，环C上有两个连接点可与分子其余部分相连，例如，如式j所示，表示既可以是E“端也可以是E’端与分子的其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。
如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式k代表D环或B环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。
如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接，同时连接的两端可以互换。例如，式m代表环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点，同时连接点的两端可以互换。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)-式(VIII)化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)-式(VIII)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例，如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸，过硫酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience,第4版,JerryMarch,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。又例如，本发明的胺化合物经过N-氧化形成对应的氮氧化物，如实施例88中描述的4-(3-(4-((4-(3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)吗啉-4-氧化物的合成。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)-式(VIII)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)-式(VIII)中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)-式(VIII)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，2-羟基丙酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991；andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUBJiontCommissiononBiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
本发明化合物的描述
本发明提供了用于药物治疗的取代脲类衍生物及其药物组合物和用于调节Abl和FLT3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD的一系列取代脲类化合物及用于治疗Abl，FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病的药物的用途。
由于对c-KIT、RET、PDGFR、Bcr-ABL、FLT3或FLT3-ITD的蛋白激酶(这些蛋白激酶诱发由异常细胞增殖引起的疾病)具有有效的抑制作用，所以该新型取代脲类衍生物可以用于预防或治疗由异常细胞增殖引起的疾病。
由异常细胞增殖引起的疾病选自于由胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑素瘤癌、乳腺癌、结节性硬化病、子宫癌、子宫颈癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、牛皮癣和纤维腺瘤组成的组。
血癌选自于由白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症组成的组。
淋巴瘤是霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤。
一方面，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(I)所示的结构，或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
A环和E环各自独立地为C6-10芳基或C1-12杂芳基；
各J独立地为-G-(CH2)n-R2；
各G独立地为-O-，-S(＝O)t-，-S-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝S)-N(R4)-或者-(CH2)n-C(＝O)-；
各R1和R1a独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷基氨基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷硫基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R2独立地为-NR3R3a，环烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，杂环基，烷基-S(＝O)t-，羟基烷基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，杂环基烷基芳基，杂环基烷基杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，桥杂双环基，螺杂双环基，或稠合杂双环基；
各R3和R3a独立地为C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R4独立地为氢，C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
K为5-6元的杂芳基；
各L独立地为氨基，硝基，C1-4烷硫基，C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，羟基，氟，氯，溴，碘，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，或氰基；
各a和e独立地为0，1，2，3，或4；
各n，d和b独立地为1，2，3，或4；
各t独立地为0，1，或2；
各R3b和R3c独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
其中，所述R1，R1a，R2，R3，R3a，A，E，J，G，L和K中定义的芳基，-(CH2)n-C(＝O)-，烷基-S(＝O)t-，羟基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，杂环基，桥杂双环基，螺杂双环基，稠合杂双环基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，烷基氨基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，环烷基烷基，杂环基烷基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，杂环基烷基芳基，杂环基烷基杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，烷基-C(＝O)-NH-，烷硫基和环烷基，可以独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
各R2a独立地为氢，氟，氯，溴，碘，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，氨基，氧代(＝O)，C1-4烷基-C(＝O)-，苄基，苯基，C1-6烷基-S(＝O)t-，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，或者C1-4烷硫基。
一些实施例中，A环为C6-10芳基或C1-12杂芳基。
一些实施例中，E环为C6-10芳基或C1-12杂芳基。
一些实施例中，各J独立地为-G-(CH2)n-R2；
各G独立地为-O-，-S(＝O)t-，-S-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝S)-N(R4)-或者-(CH2)n-C(＝O)-；
各R2独立地为-NR3R3a，环烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，杂环基，烷基-S(＝O)t-，羟基烷基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，杂环基烷基芳基，杂环基烷基杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，桥杂双环基，螺杂双环基，或稠合杂双环基；
各R3和R3a独立地为C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
R4、t和n具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R1和R1a独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷基氨基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷硫基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，各R4独立地为氢，C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，K为5-6元的杂芳基。
一些实施例中，各L独立地为氨基，硝基，C1-4烷硫基，C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，羟基，氟，氯，溴，碘，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，或氰基。
一些实施例中，各a独立地为0，1，2，3，或4。
一些实施例中，各e独立地为0，1，2，3，或4。
一些实施例中，各n独立地为1，2，3，或4。
一些实施例中，各d独立地为1，2，3，或4。
一些实施例中，各b独立地为1，2，3，或4。
一些实施例中，各t独立地为0，1，或2。
一些实施例中，各R3b和R3c独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，其中，本发明所述的R1，R1a，R2，R3，R3a，A，E，J，G，L和K中定义的芳基，-(CH2)n-C(＝O)-，烷基-S(＝O)t-，羟基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，杂环基，桥杂双环基，螺杂双环基，稠合杂双环基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，烷基氨基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，环烷基烷基，杂环基烷基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，杂环基烷基芳基，杂环基烷基杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，烷基-C(＝O)-NH-，烷硫基和环烷基，可以独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
各R2a独立地为氢，氟，氯，溴，碘，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，氨基，氧代(＝O)，C1-4烷基-C(＝O)-，苄基，苯基，C1-6烷基-S(＝O)t-，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，或者C1-4烷硫基；
各R3b和R3c具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(IIa)所示的结构，或如式(IIa)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，R0为C2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基；
环A，环E，R1，R1a，e，b，a和J具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，R0为C2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基。
一些实施例中，本发明提供的一种取代脲类衍生物，其为如式(II)所示的结构，或如式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，环A，环E，各R1，各R1a，e，b，a和各J具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，其中，A环为以下子结构式：
其中，X，Y，Z，Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地为N或CH；
T，T1和T2各自独立地为-O-，-S-，-N(R4)-或者-CH2-；
其中，各R4具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，E环为以下子结构式：
其中，X，Y，Z，Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地为N或CH；
T，T1和T2各自独立地为-O-，-S-，-N(R4)-或者-CH2-；
其中，各R4具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R1和R1a独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C1-4烷基氨基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，A环为以下子结构式：
一些实施例中，E环为以下子结构式：
一些实施例中，各R1和R1a独立地为氢，氟，氯，溴，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羟基，氰基，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，环丙基，环丁基，环己基，环戊基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，各R2独立地为-NR3R3a，C3-10环烷基，C3-10环烷基C1-4烷基，C2-10杂环基C1-4烷基，C1-6烷基-S(＝O)t-，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氨基卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氨基C1-4烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-4烷氧基，C6-10芳基C1-4烷氨基，C1-9杂芳基C1-4烷氧基，C1-9杂芳基C1-4烷氨基，C2-10杂环基C1-4烷氨基，C2-10杂环基C1-4烷基C6-10芳基，C2-10杂环基C1-4烷基C1-9杂芳基，C3-10环烷基氧基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-4烷氧基，C3-10碳环基C1-4烷氧基，C3-10碳环基C1-4烷氨基，C6-10芳氧基C1-4烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-4烷氧基，C2-10杂环基氧基C1-4烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-4烷氧基，C2-10杂环基氧基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C6-12稠合双环基氧基，C6-12稠合双环基C1-6烷基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12桥杂双环基C1-6烷基，C5-12桥杂双环基氧基，C5-12桥杂双环基C1-6烷氧基，C5-12桥杂双环基C1-6烷氨基，C5-12桥杂双环基，C5-12螺杂双环基，或C5-12稠合杂双环基；
所述的各R2可独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代。
其中，R3、R3a和各R2a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R3b和R3c独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，各R3和R3a独立地为C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，各R2独立地为-NR3R3a，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，或各R2独立地为以下子结构式：
其中，各X6，X7，X8和X9独立地为N或CH；
各X1，X2，X3，X4和X5独立地为-(C(R4b)2)m-，-C(＝O)-，-O-，-N(R4a)-或-S(＝O)t-；
各q，m，p和r独立地为0，1，2，3，或4；
各t独立地为0，1或2；
所述的各R2可独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R4b，各R4a，各R3，各R3a，各R3b，各R3c，和各R2a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R4a独立地为H，C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，各R4b独立地为H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，C3-10环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，-(CR3bR3c)n-NH2，-C(＝O)-NH2，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
其中，各R3b，各R3c具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R2独立地为以下子结构式：
其中，所述的各R2所代表的各子结构式，均可独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
n和各R2a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R3和R3a独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，各R4和R4a独立地为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
一些实施例中，各R4b独立地为H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，三氟甲基，甲氧基，C1-4烷基氨基，-(CR3bR3c)n-NH2，-C(＝O)-NH2，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
R3b、R3c、n和各R2a具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，各R2a独立地为氢，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羟基，氰基，硝基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CH2)-NH2，-(CH2)3-NH2，-(CH(CF3))-NH2，-(CH2)2-NH2，氧代(＝O)，甲烷基-C(＝O)-，乙烷基-C(＝O)-，丙烷基-C(＝O)-，苄基或苯基；
t具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，K为如下所示的子结构式：
一些实施例中，各L独立地为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，C3-6杂环烷基，氨基，氰基，硝基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，甲基，乙基，丁基，丙基，异丙基，叔丁基，C1-4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基甲基，羟基乙基，1-羟基正丁基，2-羟基正丙基，2-羟基异丙基，羟基叔丁基或者C1-4烷硫基。
一些实施例中，本发明所述的取代脲类衍生物，具有如式(IIIa)所示的化合物，或式(IIIa)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，R0为C2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基；
E环，各R1a，各R1，各J，e，a和b具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明所述的取代脲类衍生物，具有如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，E环，各R1a，各R1，各J，e，a和b具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明所述的取代脲类衍生物，具有如式(IIIb)所示的化合物，或式(IIIb)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，R00为甲基，C2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基；
E环，各R1a，各R1，R2，e，a和n具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例中，本发明所述的取代脲类衍生物，具有如式(IV)所示的化合物，或如式(IV)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
其中，各R1a，各R1，各J，e，a和b具有如本发明所述的含义。
另外一些实施例中，本发明所述的取代脲类衍生物，具有如式(V)所示的化合物，或如式(V)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
其中，各R1a，各R1，各J，e，a和b具有如本发明所述的含义；
X，Y，Z，Z1，Z3和Z4各自独立地为N或CH。
一些实施例中，本发明提供的取代脲类衍生物，其为如式(VI)所示的化合物，或式(VI)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，A环，各R1a，各R1，各J，e，a和b具有如本发明所述的含义。
一些实施例中，本发明提供的取代脲类衍生物，具有如式(VIIa)所示的化合物，或如式(VIIa)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
其中，各R1，各R1a，e，a，b和各J具有如本发明所述的含义；
R00为甲基，C2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基。
一方面，本发明所述的取代脲类衍生物具有以下之一结构的化合物，或以下之一结构的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
在一些实施方案中，本发明所述的取代脲类衍生物具有以下之一结构的化合物，或以下之一结构的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗患者癌症、肿瘤、炎症性疾病、自体免疫性疾病、或免疫介导的疾病的药物中的用途。
一些实施例中，本发明所述的用途，其中，所述癌症、肿瘤、炎症性疾病、自体免疫性疾病、或免疫介导的疾病是由异常活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞、或两者所介导的。
一些实施方案中，所述炎症性疾病、自体免疫性疾病、或免疫介导的疾病是关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、其它关节炎状况、狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤有关的疾病、银屑病、湿疹、皮炎、特应性皮炎、疼痛、肺部病症、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺结节病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心脏衰竭、心脏再灌注损伤、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、哮喘、干燥综合征、自身免疫甲状腺疾病、荨麻疹(风疹)、多发性硬化症、硬皮病、器官移植排斥、异种移植、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病相关疾病、炎症、盆腔炎性疾病、变应性鼻炎、变应性支气管炎、变应性鼻窦炎、白血病、淋巴瘤(lymphioma)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肉瘤、表皮样癌、纤维肉瘤、宫颈癌、胃癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、头颈部癌、胰腺癌或AML相关的并发症。
在其它实施方案中，所述疾病是自体免疫性疾病或移植引起的炎症性病症，包括但不限于同种移植、移植物抗宿主病、或自身免疫性糖尿病。
另外一些实施例中，本发明所述的用途，其中AML相关的并发症是指患者表现出来的症状，即感染、出血、成人呼吸窘迫综合征、结节病、胸腔积液、肺纤维化、心包积液、心律失常、高血压、心脏功能衰竭、急腹症、门脉高压、肾功能不全、肝脾脓肿、贫血、血栓、糖尿病、尿崩症、电解质紊乱、神经系统并发症、颅内出血、股骨头坏死、骨关节病变、皮肤损害、网膜出血、视盘水肿、结膜充血、水肿、前房积脓脉络膜浸润、虹膜浸润、玻璃体混浊视力减退、眼眶肿块、眼球突出、急性青光眼、绿色瘤、牙龈增生、口腔黏膜病变、Sweets综合征、坏疽性脓皮病、关节炎及血管炎综合征等。
本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于预防、处理或治疗患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。
本发明的另一方面的目的在于提供一种包含所述式(I)-式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐在制备调节FLT3介导的疾病药剂中的应用，特别是包含给予治疗有效量的所述式(I)-式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物、水合物，或前体药物。
另一方面，本发明提供的化合物和组合物可有效调节Ab1蛋白质酪氨酸家族的活性。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物和组合物可有效调节类fms酪氨酸激酶3受体激酶(FLT-3激酶)的活性。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物和组合物可有效一直类fms酪氨酸激酶3受体激酶突变(FLT-3-ITD激酶)的活性。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物和组合物可有效调节Src亚家族的活性，其包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、BIk、Hck、Fgr和Yrk。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物和组合物可有效调节一种或多种激酶的活性，所述激酶选自：sterile20、sterile11、sterile、camk亚家族(钙调蛋白调节激酶和相关激酶)、AGC亚家族(蛋白激酶A、蛋白激酶G和蛋白激酶C)、CMGC亚家族(cdk、map激酶、肝糖合成酶激酶和clk)、sterile20亚家族、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak和Ack(及其各自亚家族)。
在另一些实施方案中，本发明提供了使用所公开的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或其前药用于局部或全身治疗或预防人和兽的通过激酶活性调节或以其它方式影响的疾病、病症和不适的方法。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)-式(VIII)化合物的中间体或式(I)-式(VIII)化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，苹果酸，2-羟基丙酸，枸橼酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，三氟甲磺酸等等或它们的组合。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N+(R14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R14)4的盐，如R14是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。也包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的化合物的组合物
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括本发明所述的式(I)-式(VIII)化合物、水合物、溶剂化物、异构体或生理/制药上能接受的盐、或其前体药物，本发明所列出的化合物，或实施例1-90的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物能用于制备预防、处理、治疗或缓解蛋白激酶介导的疾病的药物的应用。本发明的药物组合物作为c-KIT突变，RET、PDGFR、Bcr-ABL和FLT3或FLT3-ITD激酶抑制剂在制备药剂中的应用。
本发明的药物组合物，其包含式(I)-式(VIII)化合物及其药学上可接受的载体。其中，式(I)-式(VIII)化合物还可以与第二种治疗活性的化合物结合成制药组合物。
所述第二种治疗活性的化合物可以是化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，cdk4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，FLT3抑制剂，flt3-ITD抑制剂或它们的组合。
合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如AnselH.C.etal.,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；GennaroA.R.etal.,Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和RoweR.C.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)PharmaceuticalPress,Chicago中。
使用的制药载体可以为：固体、液体或气体。固体载体的例子包括：乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的例子包括：糖浆、花生油、橄榄油、水等。气态载体的例子包括：二氧化碳和/或氮气。同样，载体或稀释剂可以包括文献中公开的延时材料，如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸，单独或与蜡同用。
一些实施例中，可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾；盐如氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明公开的药物药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的本发明化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。
在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
用途
本发明的式(I)-式(VIII)化合物或其药物组合物可用于治疗具有不适当的FLT3活性如增殖紊乱特征的情况。FLT3活性增加包括但不限于：细胞中FLT3表达增加或重新产生FLT3表达、增加的FLT3表达或活性和FLT3突变导致的组成型激活。不当或异常的FLT3配基和FLT3水平或活性可以使用文献中众所周知的方法确定。例如，FLT3水平异常高，可以使用市售的ELISA试剂盒确定。FLT3水平可使用流式细胞检测分析、免疫组织化学分析和原位杂交技术确定。
一个不适当的FLT3激活，可在FLT3结合到受体后通过一个或多个的继后发生的活性增加来确定：(1)FLT3的磷酸化或自磷酸化；(2)一个FLT3底物的磷酸化，底物如Stat5,Ras；(3)相关复合物如PI3K的活化；(4)受体分子的活化；(5)细胞增殖。这些活动很容易用众所周知的文献方法检测。
本发明的式(I)-式(VIII)化合物或其药物组合物还可以用于作为制备以下病症的药物，所述药物包括但不限于此：通过给予患者本发明有效剂量的式(I)-式(VIII)化合物或者包含有式(I)-式(VIII)化合物的药物组合物，预防/治疗患者增殖性疾病、情况或紊乱。所述病症包括：癌症，尤其是造血系统癌症，转移性肿瘤，动脉粥样硬化疾病，肺纤维化疾病。
本发明的化合物或其药物组合物还可用于制备治疗瘤的形成的药物，所述瘤包括癌症和转移性癌症，包括但不限于：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤)；髓样造血系统肿瘤(包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病)；间充质起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤和其他肉瘤，如软组织和骨)；中枢和周围神经系统肿瘤(包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤)和其他肿瘤(包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、xenoderomapigmentosum、keratoctanthoma甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤)。
本发明的化合物或其药物组合物也可用于制备或治疗由EGFR、EGFR(T790M)、BLK、BMX/ETK、BTK、JAK1、JAK2、JAK3、TEC、TXK、FLT3、和FLT3(D835Y)的蛋白激酶介导，c-KIT突变介导，和/或FLT3-ITD介导的疾病药物，该疾病包括：增殖性疾病、自身免疫性疾病、肾脏疾病、组织移植排斥、红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、类风湿关节炎、AML、关节炎、哮喘等。
本发明的化合物或其药物组合物还可用于制备或治疗由EGFR、EGFR(T790M)、BLK、BMX/ETK、BTK、JAK1、JAK2、JAK3、TEC、TXK、FLT3、和FLT3(D835Y)的蛋白激酶介导，c-KIT突变介导，和/或FLT3-ITD介导的疾病的并发症的药物。
本发明的化合物或其药物组合物还可用于制备或治疗糖尿病性情况如糖尿病性视网膜病和微血管病药物，非常有用。
本发明的化合物或其药物组合物对于肿瘤中血流量减少也有用。
本发明的化合物或其药物组合物对于肿瘤转移的减少也有用。
本发明的化合物或其药物组合物除了对于人类的治疗有益，也可用于兽医的治疗如宠物、珍稀动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。其他更具体化地说，动物包括马、狗和猫。本发明的式(I)-式(VIII)化合物，在使用时包括其药学上可接受的衍生物。
本发明的化合物或其药物组合物还可用于制备抑制表达VEGFR或c-Met细胞生长的药物，该药物包括连接细胞与本发明的化合物或组合物。关于细胞生长被抑制的例子包括：乳腺癌细胞、结肠直肠癌细胞、肺癌细胞、乳头状癌细胞、前列腺癌细胞、淋巴癌细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、中枢神经系统癌细胞、骨肉瘤细胞、肾癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、胃癌细胞、头颈部鳞癌细胞、黑色素瘤细胞，或白血病细胞。
本发明的化合物或其药物组合物还可用于制备抑制VEGFR和/或c-Met激酶活性的药物，该药物包括连接生物试样与本发明公开的化合物或组合物。这里使用的术语“生物试样”，是指一个外部的活的有机体样品，包括但不限于细胞培养或其提取物；从哺乳动物取得的活检材料或其提取物；血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。激酶活性的抑制，特别是VEGFR或c-Met激酶活性，以生物试样形式用于多种文献中所公开的用途。这种目的的例子包括但不限于：输血、器官移植、生物标本储存和生物鉴定。
给药
本发明的化合物、盐类等或其药物组合物可以同时多种给予，也可以以单一化合物、盐等给予。
本发明所述的治疗包括：给予受试对象本发明的化合物或者组合物，进一步包括：给予受试对象一种附加治疗剂(联合治疗)，选自：化疗或抗增殖剂或一种抗炎剂，其中，附加的治疗剂对于正在治疗的疾病治疗比较适合，附加的治疗剂与本发明公开的化合物或者组合物一起给予，可作为单个剂量形式或者与化合物和组合物分开作为多剂量形式的一部分。附加剂可以与本发明公开的化合物同时给予或者不同时给予。在后一种情况下，给药可以错开，例如：6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月。
典型地治疗有效量应当产生约0.1ng/ml到约50-100微克/ml的活性成分的血清浓度。所述药物组合物典型地应当提供从约0.001mg到约2000mg的化合物/每天/千克体重的剂量。可以制备药剂量单位形式以提供每剂量单位形式约1mg到约1000mg，在某些实施方案中，从约10mg到约500mg、从约20mg到约250mg、或从约25mg到约100mg的必需活性成分或必要成分的组合。在某些实施方案中，可以制备该药物剂量单位形式以提供约1mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必需活性成分。在某些实施方案中，制备该药物剂量单位形式以提供约50mg的必须活性成分。
药物组合物中活性化合物的活性成分可以一次性给药，或分成若干较小剂量以一定时间间隔来给药。应当理解，精确的剂量和治疗持续时间是所要治疗的疾病的函数，其可采用已知的实验方法根据经验来确定，或通过体内或体外的实验数据来外推获得。应当注意浓度和剂量值也可随要缓解的症状的严重性程度而变化。进一步需要理解的是，对于任何具体对象，具体的给药方案应当根据个体需求和进行给药或监督组合物给药的人的专业判断而随时间调整，这里提出的浓度范围仅是起示例作用，不试图限制要求保护的组合物的范围或实施。
本发明所述的“有效量”或“有效剂量”是指：对于治疗或者减轻一种或多种前述的紊乱有效的量。根据本发明公开的化合物或者组合物，可以使用任何有效的数量和任何有效的给药途径治疗治疗或者减轻紊乱或者疾病的严重性。所需的确切量将根据不同的主题而不同，根据物种、年龄和主题的一般情况、感染的严重程度、特殊制剂、给药方式等。化合物或组合物还可以与一种或多种其他药物一起给予，如上所述。
本发明的化合物或其药物组合物也可用于包裹植入性医疗器械，如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架和导管。血管支架如已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再缩小)。然而，患者使用支架或其他植入装置要冒血凝块形成或血小板活化的风险。这些不良影响，可以通过在设备上预涂布包含一种本发明的化合物其药学上可接受的组合物，以阻止或者减轻。
当用于治疗癌症患者时，给药剂量可根据癌症种类、患者年龄、一般情况、给予的特殊化合物、毒性存在或水平、曾用药不良反应和其他因素进行变化。一个合适剂量范围的代表性例子是从低至约0.01mg/kg至高达约100mg/kg。然而，给药剂量一般由医生自由裁量。
治疗方法优选通过口服或者胃肠外给予本发明的式(I)-式(VIII)化合物。这里使用的术语“胃肠外”包括：静脉注射、肌肉注射或腹膜内给药。胃肠外给药一般优选皮下和肌内注射给药形式。本发明还可以通过皮下注射、滴鼻、直肠内、经皮或阴道内给予本发明的式(I)-式(VIII)化合物。
本发明的式(I)-式(VIII)化合物或其药物组合物也可以通过“吸入”给药。“吸入”是指鼻腔和口腔吸入给药。这种给药的合适剂型如气雾剂或定量吸入器可通过一般技术制得。
制剂与给药
本发明的式(I)-式(VIII)化合物或其药物组合物可以制成多种药物剂型。如果使用口服固体制剂，可制备成：片剂、硬胶囊、含片、锭剂、滴剂、洗剂等形式。固体载体的量可有很大的不同，但一般从0.025mg左右至约1g。如果口服给药是液体剂型，典型的制备剂型如：糖浆、乳剂、软胶囊、混悬液或溶液形式。当使用静脉剂型时，药物可以是固体或液体形式，并可制成直接给药或适合重组后给药。局部给药剂型也包括在内，局部给药剂型的例子如：固体、液体和半固体。固体包括除粉剂、敷剂等。液体包括溶液、悬浮液和乳液。半固体包括乳膏、软膏和凝胶等。
本发明的式(I)-式(VIII)化合物或其药物组合物局部用药的量当然根据所选化合物、性状和严重程度的变化而变化，也可以按照医生的裁量权不同而不同。本发明的式(I)-式(VIII)化合物局部用药量有代表性的从低约0.01mg至高约2.0g，一天给药一至四次，优选一天给药一至两次。用于局部给药的活性成分可以包括从约0.001％左右至约10％W/W。
当为滴剂时，可包括无菌或非无菌水或油溶液或混悬液，可通过把活性成分溶解在适当的水溶液中制备得到，可选择性地包括杀菌和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂，并可有选择地包括表面活性剂。最终溶液可通过滤过使其澄清，转移到合适的容器中，然后密封，通过高压灭菌法或维持在98-100℃半个小时灭菌。另外，该溶液可过滤灭菌，并转移到无菌容器。滴剂中包含的杀菌和杀真菌剂例子是：硝酸苯汞或醋酸(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和氯己啶(0.01％)。用于制备油溶液的合适溶剂包括：甘油、稀乙醇和丙二醇。
当为洗剂时，还包括那些适合应用于皮肤或眼睛的洗剂。眼用洗剂可包括一种无菌含水溶液，可选择性地含有杀菌剂，可通过制备滴剂的类似方法制备得到。适用于皮肤的洗剂或搽剂，还可包括一种试剂，它可以加快干燥，冷却皮肤如酒精或丙酮和/或增湿剂如甘油或油，油如蓖麻油或花生油。
根据本发明所述的乳膏、软膏或贴剂是活性成分外敷用半固体制剂。它们可通过混合活性成分和油脂样或非油脂样基质得到，活性成分以分开形式或者微粉化形式、单独或在溶液中、或混悬于水或非水液体中。基质可包括碳氢化合物，如：硬、软或液体石蜡，甘油，蜂蜡；金属皂；一种粘质；一种天然产油类如杏仁，辅酶M，花生，蓖麻或橄榄油；羊毛脂肪或其衍生物，或脂肪酸如硬脂酸或油酸与乙醇一起，乙醇如丙二醇或大粒凝胶。制剂可掺入任何合适的表面活性剂，如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料如硅酸盐，还可包括其他成分如羊毛脂。
本发明的化合物或其药物组合物还可以以涂层的形式给药，合适的涂层植入设备为本领域技术人员熟知。所述涂层是具有代表性的生物相容性聚合材料如：水凝胶聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸及它们的混合物。涂层可选择性地进一步被一个合适的薄膜覆盖，如：氟硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂或其混合物，使药物组合物具有控制释放特性。本发明的化合物也可被涂于植入性医疗器械上，如beads或与聚合物或其它分子共同制备，提供一种“药物贮藏所”，从而使药物在较长时间中释放，而不是以药物水溶液的形式给药。
药物联合
使用本发明所提供的一种或多种化合物或组合物，或其药学上可接受的衍生物与其它的药物活化剂联合来组合治疗，用于治疗本文所述的疾病和病症。
将配制用于口服、全身性传递包括肠道外或静脉内传递或用于局部或表面施用的有效量的化合物或包含治疗有效浓度的化合物的组合物给予表现出疾病或病症症状而需要治疗的个体。所述量有效地治疗、控制或缓解了该疾病或病症的一种或多种症状。
本领域普通技术人员能够理解本发明所提供的化合物、异构体、前体药物和药学上可接受的衍生物，包括药物组合物和包含这些化合物的制剂，可广泛应用于联合治疗以治疗本发明所述的不适和疾病。因此，本发明预期将本发明所提供的化合物、异构体、前体药物和药学上可接受的衍生物与其它活性药物联合使用，以用于治疗本发明所述的疾病/不适。
本发明所提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物可以在一种或多种其他活性药物给药的同时、之前或之后给药。其它活性药物特别是有用于治疗困扰受试者的增生性病症或癌症的治疗剂。
在一些实施方案中，一种或多种其它活性药物选自抗癌剂(如细胞信号传导抑制剂，有丝分裂抑制剂，烷化剂，抗代谢药，嵌合(intercalating)抗癌剂，拓扑异构酶抑制剂，免疫治疗剂，或抗激素剂)，类固醇药物，甲氨蝶呤，来氟米特，抗TNF-α剂，钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制剂，抗组胺药物，化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，FLT3抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种其他活性药物可以是：链脲佐菌素，奥沙利铂，替莫唑胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，吉西他滨，巯基嘌呤，长春瑞滨，多西紫杉醇，拓扑替康，伊立替康，曲贝替定，更生霉素，丝裂霉素C，伊沙匹隆，戈那瑞林类似物，甲地孕酮，强的松，甲泼尼龙，沙利度胺，干扰素α，亚叶酸钙，西罗莫司，西罗莫司脂化物，依维莫司，阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，埃克替尼，伊马替尼，iniparib，拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼，momelotinib，莫替沙尼，来那替尼，尼罗替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼，saridegib，索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼，veliparib，威罗菲尼，vismodegib，volasertib，阿仑单抗，贝伐单抗，brentuximabvedotin，卡妥索单抗，西妥昔单抗，地诺单抗，吉妥珠单抗，伊匹单抗，尼妥珠单抗，奥法木单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，白消安，二丙胺磺酯，哌泊舒凡，苄替哌，卡波醌，乌瑞替哌，六甲密胺，曲他胺，三亚乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺，三羟甲密胺，苯丁酸氮芥，萘氮芥，环磷酰胺，雌莫司汀，异环磷酰胺，氮芥，盐酸氧化氮芥，美法仑，新氮芥，苯芥胆甾醇，松龙苯芥，三芥环磷酰胺，尿嘧啶氮芥，卡莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀(fotemustine)，洛莫司汀(lomustine)，尼莫司汀(nimustine)，雷莫司汀(ranimustine)，达卡巴嗪，甘露氮芥，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，哌泊溴烷，阿克拉霉素，放线菌素F(1)，氨茴霉素，偶氮丝氨酸，博来霉素，放线菌素C，卡柔比星(carubicin)，嗜癌霉素(carzinophilin)，色霉素(chromomycin)，放线菌素D，柔红霉素(daunorubicin)，道诺霉素(daunomycin)，6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸，多柔比星，表柔比星，丝裂霉素C，麦考酚酸，诺加霉素(nogalamycin)，橄榄霉素(olivomycin)，培洛霉素(peplomycin)，普卡霉素(plicamycin)，泊非霉素(porfiromycin)，嘌呤霉素(puromycin)，链黑霉素(streptonigrin)，链脲霉素(streptozocin)，杀结核菌素(tubercidin)，乌苯美司(ubenimex)，净司他丁(zinostatin)，佐柔比星，二甲叶酸(denopterin)，甲氨喋呤，蝶罗呤(pteropterin)，三甲曲沙(trimetrexate)，氟达拉滨，硫咪嘌呤(thiamiprine)，硫鸟嘌呤(thioguanine)，安西他滨(ancitabine)，阿扎胞苷(azacitidine)，6-氮尿苷(6-azauridine)，卡莫氟(carmofur)，阿糖胞苷(cytarabine)，二脱氧尿苷(dideoxyuridine)，去氧氟尿苷(doxifluridine)，依诺他滨(enocitabine)，氟尿苷(floxuridine)，氟脲嘧啶(fluorouracil)，替加氟，L-天门冬酰胺酶，阿法脱氧核糖核酸酶，醋葡醛内酯，醛磷酰胺苷(aldophosphamideglycoside)，氨基乙酰丙酸，安吖啶，bestrabucil，比生群，卡铂，顺铂，地磷酰胺(defofamide)，秋水仙胺，地吖醌，elfornithine，醋酸羟哔咔唑，依托格鲁，依托泊苷，氟他胺，硝酸镓，羟基脲，干扰素α，干扰素β，干扰素γ，白细胞介素-2，香菇多糖，氯尼达明，泼尼松，地塞米松，甲酰四氢叶酸，丙米腙，米托蒽醌，蒙匹胺醇(mopidamol)，二胺硝吖啶，喷司他丁，蛋氨氮芥，吡柔比星(pirarubicin)，鬼臼酸，2-乙基酰肼，丙卡巴肼，雷佐生，西佐喃(sizofiran)，锗螺胺(spirogermanium)，紫杉醇，他莫昔芬，替尼泊苷，细交链孢菌酮酸，三亚胺醌，2,2’,2”-三氯三乙基胺，乌拉坦，长春碱，长春新碱，长春地辛，地拉罗斯，卡博替尼，普纳替尼，Midostaurin，Pacritinib，quizartinib，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，Crenolanib，ENMD-2076，Famitinib，Dovitinib，PLX-3397，palbociclib，abemaciclib，ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor，Roniciclib，AT-7519，Seliciclib，Alvocidib或它们的组合。
在一些实施方案中，联合用药给药时，有两种方式：1)将本发明所述的化合物或药物组合物与可联用的其他活性药物分别制成单独的制剂，两种剂型可以相同或不同，使用时可以先后使用，也可以同时使用；先后使用时，给予第二种药物时第一种药物还未丧失其在体内的有效作用；2)将本发明化合物或药物组合物和可联用的其他活性药物制成单一制剂，同时给药。
在一些实施方案中，还提供联合疗法，其治疗或预防与癌症和癌症相关的疾病的症状、或与癌症和癌症相关的疾病的并发症，该疗法包括向有此种需要的个体给予一种本发明所公开的化合物或组合物、或其药学上可接受的衍生物，和一或多种其它活性药物。
在一些实施方案中，特别提供FLT3抑制剂或FLT3-ITD抑制剂和CDK4/6激酶抑制剂的联合用药。本发明作为FLT3抑制剂或FLT3-ITD抑制剂的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物可以在一种或多种其他活性治疗剂给药的同时、之前或之后给药。其它活性药物特别是CDK4/6激酶抑制剂。
在一些实施方案中，CDK4/6激酶抑制剂是地拉罗斯，palbociclib，abemaciclib，ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor，Roniciclib，AT-7519，Seliciclib，Alvocidib等。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)-式(VIII)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1HNMR谱使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1HNMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doubletofdoublets，四重峰),dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent6120四级杆HPLC-M(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
化合物的纯度使用Agilent1260pre-HPLC或Caleseppump250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP50/80mmDAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
MeCN,CH3CN乙腈
Br2溴
BBr3三溴化硼
n-BuLi正丁基锂
t-BuOK叔丁醇钾
CHCl3氯仿
CDC13氘代氯仿
CuI碘化亚铜
DEAD偶氮二甲酸二乙酯
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMAP4-二甲氨基吡啶
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMSO二甲基亚砜
DMSO-d6氘代二甲基亚砜
CD3OD氘代甲醇
Et3N,TEA三乙胺
H2氢气
H2O2过氧化氢
K2CO3碳酸钾
Fe铁
MgSO4硫酸镁
MeOH,CH3OH甲醇
mL,ml毫升
N2氮气
PdCl2(PPh3)2双三苯基膦二氯化钯
PPh3三苯基膦
Pd/C钯/碳
MCPBA间氯过氧苯甲酸
RTrt室温
Rt保留时间
SEMCl2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯
NISN-碘代丁二酰亚胺
NBSN-溴丁二酰亚胺
H2O水
中间体的合成
中间体(9a)和(12a)的合成
化合物(9a)和(12a)可以通过化合物(6a)合成，具体为，在氮气保护下，在冰水浴中，苯甲醇和氢化钠与化合物(6a)反应得到化合物(7a)和化合物(10a)。化合物(7a)和化合物(10a)分离纯化后，分别在氢气氛围中，经过10％Pd/C催化剂催化氢化得到它们对应的产物化合物(8a)和化合物(11a)，再经过与NIS发生碘代反应，分别得到化合物(9a)和化合物(12a)。
中间体(14a)的合成
化合物(14a)可以通过化合物(13a)合成，具体为，化合物(13a)经过与NIS反应，得到化合物(14a)。
中间体(6b)的合成
化合物(6b)可以通过化合物(15a)制备得到，其中R0具有如本发明所述的含义。具体为，化合物(15a)的乙腈溶液在强碱作用下生成化合物(16a)；化合物(16a)与盐酸羟胺关环得到化合物(17a)；化合物(17a)经过与氯甲酸苯酯反应，得到化合物(6b)。
中间体(5)的合成方案1
化合物(5)，可以通过中间体(5)的合成方案1的方法制备得到，其中a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(1)和化合物(2)在碱性条件下反应得到化合物(3)。化合物(3)与化合物(4)在催化剂作用下反应得到产物(5)。
中间体(5)的合成方案2
化合物(5)，可以通过中间体(5)的合成方案2的方法制备得到，其中a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(1)和化合物(4)在催化剂作用下反应得到化合物(19)。化合物(19)与化合物(2)通过碱的作用反应得到产物(5)。
中间体(5)的合成方案3
化合物(5)，可以通过中间体(5)的合成方案3的方法制备得到，其中a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(1)和化合物(10)发生Mitsunobu反应得到化合物(3)。化合物(3)与化合物(14)在催化剂的作用下反应得到产物(33)，随后化合物(33)经过还原反应后，生成的化合物(5)。
中间体(11)的合成方案
化合物(11)，可以通过中间体(11)的合成方案的方法制备得到，其中a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(8)和化合物(4)在催化剂作用下反应得到化合物(9)。将化合物(9)与化合物(10)在碱作用下反应后，得到化合物(11)。
中间体(17)的合成方案
化合物(17)，可以通过中间体(17)的合成方案的方法制备得到，其中a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(13)和化合物(14)在钯催化剂作用下反应得到化合物(15)。将化合物(15)与化合物(10)在碱作用下反应后，得到化合物(16)，再进一步经过还原得到化合物(17)。
中间体(23)的合成方案
化合物(23)，可以通过中间体(23)的合成方案的方法制备得到，其中a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(20)和化合物(14)通过催化剂作用反应得到化合物(21)。化合物(21)与化合物(10)在碱的作用下反应得到产物(22)，随后化合物(22)经过还原反应后，生成的化合物(23)。
中间体(27)的合成方案
化合物(27)，可以通过中间体(27)的合成方案的方法制备得到，其中a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(25)和化合物(10)在碱的作用下反应得到化合物(26)。化合物(26)与化合物(4)在催化剂作用下反应得到产物(27)。
中间体(31)的合成方案
化合物(31)，可以通过中间体(31)的合成方案的方法制备得到，其中a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(29)和化合物(2)在碱的作用下反应得到化合物(30)。化合物(30)与化合物(4)在催化剂作用下反应得到产物(31)。
中间体(5b)的合成方案1
化合物(5b)，可以通过中间体(5b)的合成方案1的方法制备得到，其中E环，A环，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(1b)和化合物(2)在碱性条件下反应得到化合物(3b)。化合物(3b)与化合物(4b)在催化剂作用下反应得到产物(5b)。
中间体(5b)的合成方案2
化合物(5b)，可以通过中间体(5b)的合成方案2的方法制备得到，其中E环，A环，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(1b)和化合物(4b)在催化剂作用下反应得到化合物(19b)。化合物(19b)与化合物(2)通过碱的作用反应得到产物(5b)。
中间体(5b)的合成方案3
化合物(5b)，可以通过中间体(5b)的合成方案3的方法制备得到，其中E环，A环，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(1b)和化合物(10)发生Mitsunobu反应得到化合物(3b)。化合物(3b)与化合物(14b)在催化剂的作用下反应得到产物(33b)，随后化合物(33b)经过还原反应后，生成的化合物(5b)。
中间体(5b)的合成方案4
化合物(5b)，可以通过中间体(5b)的合成方案4的方法制备得到，其中E环，A环，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(1b)和化合物(14b)在钯催化剂作用下反应得到化合物(15b)。将化合物(15b)与化合物(10)在碱作用下反应后，得到化合物(33b)，再进一步经过还原得到化合物(5b)。
中间体(5b)的合成方案5
化合物(5b)，可以通过中间体(5b)的合成方案5的方法制备得到，其中E环，A环，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(1b)和化合物(10)在碱的作用下反应得到化合物(3b)。化合物(3b)与化合物(4b)在催化剂作用下反应得到产物(5b)。
中间体(5b)的合成方案6
化合物(5b)，可以通过中间体(5b)的合成方案6的方法制备得到，其中E环，A环，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(1b)和化合物(4b)在催化剂作用下反应得到化合物(15b)。化合物(15b)与化合物(10)在碱的作用下反应得到产物(5b)。
反应方案1
化合物(7b)，可以通过反应方案1的方法制备得到，其中R00为甲基或R0；R0，E环，A环，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(5b)与化合物(6c)在碱的作用下反应后，得到目标化合物(7b)。
反应方案2
化合物(7c)，可以通过反应方案2的方法制备得到，其中L，n，K环，E环，A环，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(5b)与化合物(6d)在碱的作用下反应后，得到目标化合物(7c)。
反应方案3
化合物(18)，可以通过反应方案3的方法制备得到，其中R00为甲基或R0；R0，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(17)与化合物(6c)在碱作用下反应得到目标化合物(18)。
反应方案4
化合物(7)，可以通过反应方案4的方法制备得到，其中R00为甲基或R0；R0，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(5)与化合物(6c)在碱的作用下反应后，得到目标化合物(7)。
反应方案5
化合物(24)，可以通过反应方案5的方法制备得到，其中R00为甲基或R0；R0，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(23)在碱的作用下与化合物(6c)反应，得到目标化合物(24)。
反应方案6
化合物(28)，可以通过反应方案6的方法制备得到，其中R00为甲基或R0；R0，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(27)与化合物(6c)在碱的作用下反应后，得到目标化合物(28)。
反应方案7
化合物(32)，可以通过反应方案7的方法制备得到，其中R00为甲基或R0；R0，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(31)与化合物(6c)在碱的作用下反应后，得到目标化合物(32)。
反应方案8
化合物(12)，可以通过反应方案8的方法制备得到，其中R00为甲基或R0；R0，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(11)与化合物(6c)在碱作用下反应得到目标化合物(12)。
反应方案9
化合物(7)，可以通过反应方案9的方法制备得到，其中a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(3)与乙腈在催化剂的作用下反应得到产物(35)，化合物(34)、化合物(35)与化合物(6)发生一锅反应，得到目标化合物(7)。
反应方案10
化合物(7a)，可以通过反应方案10的方法制备得到，其中R00为甲基或R0；a，e，R0，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(5)与化合物(6c)在碱性条件下反应，得到目标化合物(7a)。
反应方案11
化合物(7b)，可以通过反应方案11的方法制备得到，其中R00为甲基或R0；R0，E环，A环，a，e，R1，R1a，R2和n具有如本发明所述的含义。化合物(11b)和化合物(8b)在碱的作用下反应得到化合物(12b)。化合物(12b)与化合物(14b)在催化剂作用下反应得到化合物(9b)。化合物(9b)经过进一步还原得到化合物(10b)，化合物(10b)与化合物(6c)在碱性条件下反应，得到化合物(11b)，再进一步在碱性条件下(碱可以是碳酸钾，但不限于)与乙腈成环得到目标化合物(7b)。
本发明所描述的反应方案1-11的目标化合物经过进一步的氧化得到目标化合物的氮氧化物。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1：
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4–((3-氟-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4–(3–(2-氟-4-碘苯氧基)丙基)吗啉
于250mL单口瓶中加入2-氟-4-碘苯酚(5.0g,21.0mmol)和3-氯丙基吗啉(3.42g,20.97mmol)，然后加入80mL乙腈，接着搅拌下加入碳酸钾(4.34g,31.45mmol)，加毕，加热至回流，反应5h。TLC监测反应完全，冷却至室温，过滤除去固体，将滤液浓缩，残余物溶于80mL二氯甲烷中，有机层依次用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝2/1)，得到类白色固体5.4g，收率70.4％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：366.0[M+1]+
步骤2)4–((3-氟-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺
将4-[3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基]吗啉(1.5g,4.11mmol)溶于40mL四氢呋喃中，然后在搅拌下依次加入对氨基苯乙炔(0.96g,8.2mmol)、30mL三乙胺、PdCl2(PPh3)2(0.12g,0.17mmol)和CuI(32mg,0.17mmol)，加毕，反应液在N2保护下室温反应过夜。TLC监测反应完全，停止反应，过滤，滤饼用少量四氢呋喃洗，滤液浓缩，残余物溶于二氯甲烷(300mL)中，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)溶液、水(100mL)各洗一次，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝2/1)，得到淡黄色固体1.0g，收率68.7％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：355.2[M+1]+
步骤3)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4–((3-氟-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
将4–((3-氟-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(700mg,1.98mmol)溶于50mL二氯甲烷中，搅拌下依次加入5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.29g,4.96mmol)和DMAP(60mg,0.49mmol)，然后加入三乙胺(0.13mL，0.93mmol)和2mL二氯甲烷的混合液，加毕，升温至45度回流反应过夜。TLC监测反应基本完全，冷却至室温，有机层依次用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(V(二氯甲烷)/V(甲醇)＝25/1)，得到淡黄色固体468mg，收率45.8％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：521.2[M+1]+
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(dd,J＝8.5Hz,1.4Hz,1H),7.23(d,J＝1.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.04(s,1H),4.14(t,J＝6.3Hz,2H),3.79(t,J＝4.8Hz,4H),2.63(m,6H),2.08(m,2H),1.38(s,9H).
实施例2：
1–(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((3-氯-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4–(3–(2-氯-4-碘苯氧基)丙基)吗啉
2-氯-4-碘苯酚(2.0g,7.88mmol)、3-氯丙基吗啉(1.41g,8.65mmol)和碳酸钾(1.63g,11.81mmol)按实施例1步骤1的合成方法得到类白色固体2.46g，收率82％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：382.0[M+1]+
步骤2)4–((3-氯-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺
4-[3-(2-氯-4-碘苯氧基)丙基]吗啉(2.0g,5.25mmol)、对氨基苯乙炔(1.23g,10.51mmol)、3.5mL三乙胺、PdCl2(PPh3)2(0.15g,0.22mmol)和CuI(40mg,0.21mmol)按实施例1步骤2的合成方法得到淡黄色固体1.49g，收率76.8％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：371.2[M+1]+
步骤3)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4–((3-氯-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
4-{[3-氯-4-(3-吗啉丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(700mg,1.89mmol)、5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.23g,4.73mmol)、DMAP(30mg,0.25mmol)和三乙胺(0.1mL,0.72mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到淡黄色固体146mg，收率为14.5％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：537.2[M+1]+1
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.15(s,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.07(s,1H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(t,J＝4.2Hz,4H),2.79(m,6H),2.17(m,2H),1.37(s,9H).
实施例3：
1–(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((3-三氟甲基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4–(3–(2-三氟甲基-4-碘苯氧基)丙基)吗啉
2-三氟甲基-4-碘苯酚(3.0g,10.41mmol)、3-氯丙基吗啉(1.64g,10.02mmol)和碳酸钾(2.15g,15.55mmol)按实施例1步骤1的合成方法得到棕色油状物3.1g，收率71.76％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：416.1[M+1]+
步骤2)4–((3-三氟甲基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺
4-[3-(2-三氟甲基-4-碘苯氧基)丙基]吗啉(2.6g,6.26mmol)、对氨基苯乙炔(1.47g,12.55mmol)、50mL三乙胺、PdCl2(PPh3)2(0.18g,0.26mmol)和CuI(48mg,0.25mmol)按实施例1步骤2的合成方法得到黄色固体1.9g，收率75.04％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：405.2[M+1]+
步骤3)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4–((3-三氟甲基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
4-{[3-三氟甲基-4-(3-吗啉丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(950mg,2.35mmol)、5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.53g,5.88mmol)、DMAP(0.29g,2.37mmol)和三乙胺(0.33mL,2.37mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到淡黄色固体302mg，收率为22.5％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：571.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.03(s,1H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.77(m,4H),2.61(m,6H),2.07(m,2H),1.38(s,9H).
实施例4：
1–(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((2-氟-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4–(3–(3-氟-4-碘苯氧基)丙基)吗啉
3-氟-4-碘苯酚(4.0g,16.80mmol)、3-氯丙基吗啉(2.74g,16.81mmol)和碳酸钾(3.48g,25.21mmol)按实施例1步骤1的合成方法得到棕色油状物4.0g，收率65.19％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：366.0[M+1]+
步骤2)4–((2-氟-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺
4-[3-(3-氟-4-碘苯氧基)丙基]吗啉(3.4g,9.31mmol)、对氨基苯乙炔(2.18g,18.63mmol)、40mL三乙胺、PdCl2(PPh3)2(0.26g,0.37mmol)和CuI(71mg,0.37mmol)按实施例1步骤2的合成方法得到黄色固体2.56g，收率为77.57％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：355.2[M+1]+
步骤3)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4–((2-氟-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
4-{[2-氟-4-(3-吗啉丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(800mg,2.26mmol)、5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.46g,5.61mmol)、DMAP(0.27g,2.21mmol)和三乙胺(0.23g,2.27mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体210mg，收率17.87％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：521.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝9.7Hz,2H),5.98(s,1H),4.06(t,J＝6.2Hz,2H),3.81(s,4H),2.63(m,6H),2.07(m,2H),1.38(s,9H).
实施例5：
1–(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((2-氯-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4–(3–(3-氯-4-碘苯氧基)丙基)吗啉
3-氯-4-碘苯酚(2.7g,10.63mmol)、3-氯丙基吗啉(1.73g,10.61mmol)和碳酸钾(2.20g,15.94mmol)按实施例1步骤1的合成方法得到淡黄色固体3.6g，收率89％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：382.0[M+1]+
步骤2)4–((2-氯-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺
4-[3-(3-氯-4-碘苯氧基)丙基]吗啉(2.65g,6.95mmol)、对氨基苯乙炔(1.62g,13.84mmol)、40mL三乙胺、PdCl2(PPh3)2(0.20g,0.285mmol)和CuI(53mg,0.28mmol)按实施例1步骤2的合成方法得到棕色固体700mg，收率为27％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：371.2[M+1]+
步骤3)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4–((2-氯-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
4-{[2-氯-4-(3-吗啉丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(690mg,1.86mmol)、5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.21g,4.65mmol)、DMAP(0.23g,1.88mmol)和三乙胺(0.26mL,1.87mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到淡黄色固体369mg，收率36.9％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：537.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(m,2H),6.03(s,1H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.77(t,J＝4.4Hz,4H),2.68(m,6H),2.12(m,2H),1.37(s,9H).
实施例6：
1–(5–(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((5-(3-吗啉代丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)5-氯-3-(4-氨基苯乙炔基)吡唑[1,5-a]嘧啶
将5-氯-3-碘吡唑[1,5-a]嘧啶(2.5g,8.95mmol)溶于70mL四氢呋喃中，搅拌下依次加入对氨基苯乙炔(2.62g,22.4mmol)、40mLEt3N、PdCl2(PPh3)2(650mg,0.9mmol)和CuI(350mg,1.8mmol)，加毕，N2保护下室温反应过夜。TLC监测反应基本完全，硅藻土过滤，滤饼用少量四氢呋喃洗，合并滤液，浓缩，残余物用硅胶拌样，柱层析分离(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/2)，得到棕黄色固体1.98g，收率82.4％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：269.0[M+1]+
步骤2)3-[(4-氨基)苯乙炔基]-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-吡唑[1,5-a]嘧啶
将5-氯-3-(4-氨基苯乙炔基)吡唑[1,5-a]嘧啶(1.47g,5.47mmol)和N-羟丙基吗啉(1.52g,8.15mmol)溶于50mLDMF中，搅拌下加入碳酸铯(3.6g,10.9mmol)，加毕，升温至80度反应过夜。次日，TLC监测未反应完全，补加N-羟丙基吗啉(1.0g)和碳酸铯(1.5g)，升温至90度反应6h。TLC监测反应基本完全，冷却至室温，加入100mL水和200mL乙酸乙酯，有机层依次用水(50mL)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗，干燥，过滤，浓缩，残余物硅胶拌样，柱层析分离(V(二氯甲烷)/V(甲醇)＝20/1)，得到棕黄色油状物0.42g，收率20％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：378.1[M+1]+
步骤3)1–(5–(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((5-(3-吗啉代丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲
3-[(4-氨基)苯乙炔基]-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-吡唑[1,5-a]嘧啶(0.21g,0.56mmol)、5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸苯酯(0.43g,1.6mmol)、DMAP(30mg,0.2mmol)和三乙胺(83mg,0.77mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到类白色固体90mg，收率30％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：544.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(d,J＝8.9Hz,2H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),6.04(s,1H),4.58(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(m,4H),2.72(m,6H),2.11(m,2H),1.37(s,9H).
实施例7：
1-(5-叔丁基异恶唑-3-基)-3-{4-[6-(3-吗啉丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]乙炔苯基}脲
步骤1)6-氯-3-[(4-硝基苯)乙炔基]咪唑[1,2-b]哒嗪
于250mL单口瓶中加入3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪(3.0g,13.0mmol)和90mL三乙胺，室温搅拌下依次加入对硝基苯乙炔(2.29g,15.58mmol)、PdCl2(PPh3)2(912mg,1.30mmol)、CuI(494mg,2.6mmol)和PPh3(680mg,2.60mmol)，加毕，升温至95度回流反应过夜。TLC监测反应完全，硅藻土过滤，滤饼用少量四氢呋喃洗，合并滤液，浓缩，残余物用硅胶拌样，柱层析分离(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1/1)，得到黄色固体2.7g，收率70.13％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：299.1[M+1]+
步骤2)3-[(4-硝基苯)乙炔基]-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪
将N-羟丙基吗啉(0.95g,6.55mmol)溶于无水40mL四氢呋喃中，降温至0度，加入t-BuOK(830mg,7.41mmol)，加毕，升温至室温搅拌20min，然后再降温至0度，加入6-氯-3-[(4-硝基苯)乙炔基]咪唑[1,2-b]哒嗪(1.1g,3.69mmol)和30mL四氢呋喃的混合液，加毕，然后移至室温反应过夜。TLC监测原料反应完全，加入水(2.0mL)，减压蒸除溶剂，残余物直接用硅胶拌样，柱层析分离(V(二氯甲烷)/V(甲醇)＝20/1)，得到黄色固体910mg，收率60.67％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：408.2[M+1]+
步骤3)3-[(4-氨基苯)乙炔基]-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪
于250mL单口瓶中加入3-[(4-硝基苯)乙炔基]-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.91g,2.2mmol)，加入80mL乙醇和20mL水，搅拌下加入锌粉(1.45g,22.3mmol)和氯化铵(0.48g,9.0mmol)，加毕，升温至回流反应5h。TLC监测原料反应完全，趁热过滤，滤饼用少量二氯甲烷(5mL)洗，合并滤液，浓缩，残余物硅胶拌样，柱层析分离(V(二氯甲烷)/V(甲醇)＝10/1)，得到黄色固体0.8mg，收率94.9％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：378.2[M+1]+
步骤4)1-(5-叔丁基异恶唑-3-基)-3-{4-[6-(3-吗啉丙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]乙炔苯基}脲
3-[(4-氨基苯)乙炔基]-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.80g,2.1mmol)、5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸苯酯(1.15g,4.23mmol)、DMAP(0.27g,2.1mmol)和三乙胺(0.3mL,2.2mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到淡黄色固体385mg，收率33％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：544.2[M+1]+
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.84(s,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝9.6Hz,1H),6.08(s,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(t,J＝4.4Hz,4H),2.62(m,6H),2.11(m,2H),1.39(s,9H).
实施例8：
1-{4-[(4-(3-(2-氧杂-6-氮杂-[3,4]辛烷-6-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙炔基]苯基}-3-[(5-叔丁基异恶唑)-3-基]脲
步骤1)4-[(4-氨基苯基)乙炔基]-3-氟苯酚
3-氟-4-碘苯酚(3.0g,13mmol)、对氨基苯乙炔(2.95g,25.2mmol)、三乙胺40mL、PdCl2(PPh3)2(0.36g,0.51mmol)和CuI(0.1g,0.51mmol)，按实施例6步骤1的合成方法制备得到黄色固体1.63g，收率57％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：228.1[M+1]+
步骤2)4-{[4-(3-(2-氧杂-6-氮杂[3,4]辛烷-6-基)丙氧基)-2-氟苯基]乙炔基}苯胺
将4-[(4-氨基苯基)乙炔基]-3-氟苯酚(0.38g,1.7mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入碳酸钾(0.35g,2.5mmol)和碳酸钠(28mg,0.19mmol)，搅拌下加入6-(3-氯丙基)-2-氧杂-6-氮杂[3,4]辛烷(0.48g,2.5mmol)，加毕，升温至85度回流反应过夜。TLC监测反应完全，过滤，滤饼用少量乙腈(10mL)洗，合并滤液，浓缩，柱层析分离(V(二氯甲烷)/V(甲醇)＝10/1)，得到淡黄色固体0.32g，收率50％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：381.2[M+1]+
步骤3)1-{4-[(4-(3-(2-氧杂-6-氮杂-[3,4]辛烷-6-基)丙氧基)-2-氟苯基)乙炔基]苯基}-3-[(5-叔丁基异恶唑)-3-基]脲
4-{[4-(3-(2-氧杂-6-氮杂[3,4]辛烷-6-基)丙氧基)-2-氟苯基]乙炔基}苯胺(0.31g,0.81mmol)、30mL乙腈、5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸苯酯(0.42g,1.6mmol)、DMAP(50mg,0.41mmol)和三乙胺(0.12mL,0.82mmol)的乙腈(2mL)的混合液按实施例1步骤3的合成方法制备得到淡黄色固体140mg，收率31％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：547.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(m,1H),6.66(d,J＝10.3Hz,2H),5.98(s,1H),4.68(m,4H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(s,2H),2.76(m,4H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),2.03(m,2H),1.37(s,9H).
实施例9：
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((8-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)8-(苄氧基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪
在氮气保护下，将苯甲醇(0.3mL,2.98mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，冰水浴冷却到0度，加入氢化钠(0.25g)，溶液在0度搅拌30min后,滴加8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(462mg,1.99mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，缓慢恢复到室温搅拌1h，加饱和氯化钠溶液(50mL)淬灭反应,乙酸乙酯(500mL)萃取,有机相水洗(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析分离(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/2)，得到油状物0.26g，收率为50％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：260.1[M+1]+
步骤2)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-醇
将8-(苄氧基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(700mg,2.7mmol)溶于甲醇(60mL)，加入10％Pd/C催化剂(0.2g)，在氢气球保护下，加热到40度搅拌反应过夜，TLC监测反应完全，停止反应，反应液过滤，滤液减压浓缩并且充分干燥后直接用于下一步反应，所得灰色固体0.33g，收率91％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：136.1[M+1]+
步骤3)3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-醇
将咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-醇(300mg,2.22mmol)溶于氯仿(50mL)，加入NIS(0.55g,2.4mmol)，室温搅拌反应2h后,反应液减压浓缩，残留物柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/10)，得到白色固体0.45g，收率为78％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：261.9[M+1]+
步骤4)3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-醇
将3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-醇(200mg,0.77mmol)，对硝基苯乙炔(0.23g,1.53mmol)，CuI(58mg,0.31mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(108mg,0.15mmol)，和PPh3(80mg,0.31mmol)分别加入到一个两口烧瓶中，在氮气保护下注入四氢呋喃(50mL)和Et3N(0.32mL,2.3mmol)。将混合物加热回流反应3h，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，残留物柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/10)，得到油状物160mg，收率为75％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：281.1[M+1]+
步骤5)4-(2-((3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)乙基)吗啉
将3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-醇(141mg,0.5mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.19g,1.0mmol)溶于DMF(30mL)后，加入碳酸钾(0.7g,5.0mmol)，混合物加热到45度，搅拌反应过夜，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，残留物柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/10)，得到油状物0.15g，收率为76％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：394.1[M+1]+
步骤6)4-((8-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯胺
将4-(2-((3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氧基)乙基)吗啉(89mg,0.23mmol)溶于混合溶液(V(甲醇)/V(水)(3/1,16mL)，加入氯化铵(0.24g,4.5mmol)和还原铁粉(0.13g,2.3mmol)，升温到80度搅拌回流反应3h，TLC检测反应完全，加饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(300mL)萃取分离，有机相用水(50mL)洗，饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，反应液减压浓缩，残留物柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/10)，得到油状物75mg，收率为91％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：364.2[M+1]+
步骤7)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-1-3-(4-((8-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯基)脲
4-((8-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯胺(40mg,0.11mmol)、乙腈(30mL)、Et3N(0.3mL,2.2mmol)和苯基N-(5-叔丁基异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.29g,1.1mmol)在乙腈中，按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体30mg，收率为51％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：530.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝5.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.56(s,4H),6.82(d,J＝5.6Hz,1H),6.40(s,1H),4.54(t,J＝5.4Hz,2H),3.82–3.67(m,4H),3.11(t,J＝5.3Hz,2H),2.80(s,4H),1.37(s,9H).
实施例10：
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇
6-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg,2.22mmol)和NIS(0.55g,2.4mmol)按实施例9步骤3的合成方法得到油状物0.45g，收率为78％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：261.9[M+1]+
步骤2)3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇
3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇(200mg,0.77mmol)、对硝基苯乙炔(0.23g,1.53mmol)、CuI(58mg,0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(108mg,0.15mmol)、PPh3(80mg,0.31mmol)、四氢呋喃(50mL)和Et3N(0.32mL,2.3mmol)按实施例9步骤4的合成方法得到油状物160mg，收率为75％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：281.1[M+1]+
步骤3)4-(2-((3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基)乙基)吗啉
3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇(141mg,0.5mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.19g,1.0mmol)和碳酸钾(0.7g,5.0mmol)按实施例9步骤5的合成方法得到油状物0.15g，收率为75％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：394.1[M+1]+
步骤4)4-((6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯胺
4-(2-((3-((4-硝基苯基)乙炔基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氧基)乙基)吗啉(89mg,0.23mmol)、氯化铵(0.24g,4.5mmol)和还原铁粉(0.13g,2.3mmol)按实施例9步骤6的合成方法得到油状物75mg，收率90％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：364.2[M+1]+
步骤5)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯基)脲
4-((6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)苯胺(40mg,0.11mmol)、乙腈(30mL)、Et3N(0.3mL,2.2mmol)和苯基N-(5-叔丁基异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.29g,1.1mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体30mg，收率为50％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：530.2[M+1]+
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝6.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.60(q,J＝8.8Hz,4H),6.44(s,1H),6.35(d,J＝6.3Hz,1H),4.98(t,J＝5.9Hz,2H),3.74–3.54(m,4H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.58(m,4H),1.38(s,9H).
实施例11：
1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-{[4-(3-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
步骤1)4-[(氨基苯基)乙炔基]苯酚
对碘苯酚(10.0g,45.0mmol)、对氨基苯乙炔(10.6g,90mmol)、双三苯基磷二氯化钯(3.2g,4.5mmol)、碘化亚铜(0.86g,4.5mmol)、四氢呋喃(60mL)和TEA(60mL)按实施例6步骤1的合成方法得到油状物5.4g，收率为57％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：210.2[M+1]+
步骤2)4-{[4-(3-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺
4-[(氨基苯基)乙炔基]苯酚(200.0mg,0.96mmol)、(4aR,7aS)-6-(3-氯丙基)六氢-2H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咯(233.7mg,1.14mmol)、碳酸钾(397.4mg,2.88mmol)和催化量碘化钾(20mg)按实施例8步骤2的合成方法得到棕黄色固体325mg，收率61.7％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：379.5[M+1]+
步骤3)1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-{[4-(3-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
4-{[4-(3-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(100mg,0.60mmol)、二氯甲烷(20mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(232.8mg,0.90mmol)、DMAP(10mg)和三乙胺(35.1mg,0.30mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体25mg，收率为18％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：545.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(m,4H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.53(s,1H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),3.98(t,J＝4.0Hz,2H),3.73–3.65(m,2H),3.50–3.43(m,2H),2.86–2.80(m,4H),2.68(dd,J＝9.5,4.5Hz,2H),2.60(t,J＝7.1Hz,2H),1.30(s,9H).
实施例12：
1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
步骤1)4-{[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基]乙炔基}苯胺
4-[(4-氨基苯基)乙炔基]苯酚(300.0mg,1.4mmol)、1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪(275.4mg,1.7mmol)、碳酸钾(594.3mg,4.3mmol)和催化量碘化钾(20mg)按实施例8步骤2的合成方法得到棕黄色固体296mg，收率为63.1％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：336.3[M+1]+
步骤2)1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
4-{[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(200mg,0.26mmol)、二氯甲烷(20mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(103.1mg,0.40mmol)、DMAP(20mg)和三乙胺(13.1mg,0.13mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体25mg，收率为42％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：502.3[M+1]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.47(s,1H),8.64(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.47–7.43(m,4H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.19(s,1H),4.14(s,2H),3.00(d,J＝33.8Hz,10H),2.77(s,3H),1.36(s,9H).
实施例13：
1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
步骤1)4-{[4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺
4-[(4-氨基苯基)乙炔基]苯酚(300.0mg,1.4mmol)、1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪(303.2mg,1.7mmol)、碳酸钾(594.3mg,4.3mmol)和催化量碘化钾(20mg)按实施例8步骤2的合成方法得到棕黄色固体275mg，收率为55％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：350.3[M+1]+
步骤2)1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
4-{[4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(200mg,0.57mmol)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(223.5mg,0.86mmol)、DMAP(20mg)和三乙胺(28.8mg,0.28mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体140mg，收率为47％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：516.3[M+1]+
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(d,J＝8.5Hz,2H),5.51(s,2H),4.04(t,J＝5.8Hz,2H),2.71(m,9H),2.13–1.87(m,6H),1.68–1.11(s,9H).
实施例14：
1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(4-(2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
步骤1)4-{[4-(2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]乙炔基}苯胺
4-[(4-氨基苯基)乙炔基]苯酚(300.0mg,1.4mmol)、1-(2-氯乙基)-4-二甲氨基哌啶(323.0mg,1.7mmol)、碳酸钾(594.3mg,4.3mmol)和催化量碘化钾(20mg)按实施例8步骤2的合成方法得到棕黄色固体263mg，收率为52％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：364.2[M+1]+
步骤2)1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(4-(2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
4-{[4-(2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)乙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(100mg,0.28mmol)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(107.4mg,0.4mmol)、DMAP(10mg)和三乙胺(14.4mg,0.14mmol)按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体27mg，收率为18.6％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：530.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.45-7.39(m,4H),7.21(t,J＝7.5Hz,2H),6.97(s,1H),6.50(s,1H),4.09(t,J＝5.7Hz,2H),2.95(d,J＝11.6Hz,2H),2.67(t,J＝5.7Hz,2H),2.15(s,5H),2.00(t,J＝11.1Hz,2H),1.70(s,6H),1.29(s,9H).
实施例15：
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((7-(3-吗啉代丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)7-氯-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶
将7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.0g,19.5mmol)溶于30mLDMF中，再加入NIS(5.3g,23mmol)，室温反应12h。向体系中加入25mL水，有大量固体析出，继续搅拌15min，抽滤，干燥，得到类白色固体4.8g，收率为88％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：279.9[M+1]+
步骤2)4-(3-((3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)丙基)吗啉
于50mL单口瓶中，称取t-BuOK(0.6g,5.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却到0度后，再缓慢滴加N-羟丙基吗啉(0.78g,5.4mmol)，0度搅拌30min。缓慢加入7-氯-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g,3.6mmol)，保持温度不超过10度，加毕，保持0度反应2h。加水(50mL)淬灭反应，浓缩反应液，残留物加二氯甲烷(300mL)溶解，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体1.3g，收率为94％。不需进一步纯化，直接投下一步反应。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：389.0[M+1]+
步骤3)4-((7-(3-吗啉代丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯胺
4-(3-((3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧代)丙基)吗啉(0.5g,1.0mmol)、三乙胺(0.26g,2.6mmol)、对氨基苯乙炔(0.27g,2.3mmol)、CuI(0.019g,0.10mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.07g,0.1mmol)按实施例1步骤2的合成方法得到油状物0.31g，收率60％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：378.2[M+1]+
步骤4)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((7-(3-吗啉代丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲
将4-((7-(3-吗啉代丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯胺(0.31g,0.82mmol)溶于10mL乙腈，再向体系中加入三乙胺(0.16g,1.6mmol)和苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.26g,0.98mmol)，加热到80度反应16h。停止加热，浓缩反应液，向残留物中加入二氯甲烷(300mL)溶解，饱和氯化钠水溶液(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/40)，制备色谱进一步纯化，得白色固体65mg，收率14.4％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：544.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),9.00(s,1H),8.94(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.48(dd,J＝22.8,8.8Hz,4H),6.64(d,J＝7.5Hz,1H),6.52(s,1H),4.46(s,2H),3.58–3.53(m,4H),2.44(t,J＝6.9Hz,2H),2.37(s,4H),1.98–1.91(m,2H),1.30(s,9H).
实施例16：
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((7-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4-(2-((3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)乙基)吗啉
t-BuOK(0.6g,5.0mmol)、N-(2-羟乙基)吗啉(0.71g,5.4mmol)和7-氯-3-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g,3.6mmol)按实施例15步骤2的合成方法得到淡黄色固体0.98g，收率为73％。不需进一步纯化，直接投下一步反应。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：375.0[M+1]+
步骤2)4-((7-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯胺
4-(2-((3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)乙基)吗啉(3.70g,1.0mmol)、三乙胺(0.26g,2.6mmol)、对氨基苯乙炔(0.27g,2.3mmol)、CuI(0.019g,0.10mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.07g,0.1mmol)按实施例1步骤2的合成方法得到油状物0.22g，收率61％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：364.2[M+1]+
步骤3)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((7-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯基)脲
4-((7-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)乙炔基)苯胺(0.22g,0.6mmol)、三乙胺(0.16g,1.6mmol)和苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.26g,0.98mmol)按实施例15步骤4的合成方法得到淡黄色固体85mg，收率27％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:530.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.16(s,1H),9.97(s,1H),8.95(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(s,1H),4.58(s,2H),3.57(s,4H),3.04(q,J＝7.2Hz,4H),1.30(s,9H).
实施例17：
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((6-(3-吗啉代丙氧基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4-(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)丙基)吗啉
2-羟基-5-碘吡啶(5.0g,22.62mmol)、40mLDMF、碳酸铯(11.06g,33.93mmol)和4-(3-氯丙基)吗啉(4.42g,27mmol)，按实施例1步骤1的合成方法，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/50)，得到浅绿色固体6.5g，收率为83％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：349.1[M+1]+
步骤2)4-((6-(3-吗啉代丙氧基)吡啶-3-基)乙炔基)苯胺
4-(3-((5-碘吡啶-2-基)氧基)丙基)吗啉(1.0g,2.87mmol)、对氨基苯乙炔(0.4g,3.44mmol)、CuI(0.05g)、PdCl2(PPh3)2(0.2g)和三乙胺(0.35g)按实施例1步骤2的合成方法得到棕色粘稠固体0.35g，收率为38％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：338.2[M+1]+
步骤3)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((6-(3-吗啉代丙氧基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)脲
将4-((6-(3-吗啉代丙氧基)吡啶-3-基)乙炔基)苯胺(0.20g,0.60mmol)溶于10mL乙腈，再加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.19g,0.71mmol)和三乙胺(0.12g,1.2mmol)，室温搅拌30min，再加热回流反应过夜。TLC监测反应已经完全，减压浓缩得粗产物350mg，送制备纯化后得淡黄色固体180mg，收率为60％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：504.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.01(s,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),6.51(s,1H),6.40(d,J＝9.4Hz,1H),3.94(t,J＝7.0Hz,2H),3.70–3.49(m,4H),2.45–2.19(m,6H),1.90–1.70(m,2H),1.30(s,9H).
实施例18：
1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(4-氯-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
步骤1)5-[(4-氨基苯基)乙炔基]-2-氯苯酚
将2-氯-5-碘苯酚(2.54g,10.0mmol)，对氨基苯乙炔(2.34g,20.0mmol)，双三苯基磷二氯化钯(700mg,1.0mmol)和碘化亚铜(190mg,1.0mmol)加入250mL三颈瓶中，将体系置换为N2，用注射器加入四氢呋喃(60mL)和三乙胺(6mL)，40度反应24h。反应液倒入水(200mL)中，二氯甲烷(500mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/10)，得棕色固体1.2g，收率49.2％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：244.2[M+1]+
步骤2)4-{[4-氯-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺
将5-[(4-氨基苯基)乙炔基]-2-氯苯酚(500.0mg,2.1mmol)和1-(3-氯丙基)吗啉(410.1mg,2.5mmol)溶于40mL乙腈中，再加入碳酸钾(869.4mg,6.3mmol)和催化量碘化钾(50mg)，85度反应12h，过滤，滤液浓缩，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/20)，得到棕黄色固体515mg，收率67.0％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：371.8[M+1]+
步骤3)1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(4-氯-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
4-{[4-氯-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(200mg,0.54mmol)、二氯甲烷(20mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(210.6mg,0.81mmol)、DMAP(20mg)和三乙胺(5mL)，按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体100mg，收率35％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：573.2[M+1]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.39(s,1H),8.67(s,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(s,1H),7.06(d,J＝9.8Hz,2H),6.12(s,1H),4.20(t,J＝5.8Hz,2H),3.95(s,4H),2.94(m,6H),2.24(d,J＝5.8Hz,2H),1.36(s,9H).
实施例19：
1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(4-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
步骤1)4-{[4-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺
将4-[(4-氨基苯基)乙炔基]苯酚(200.0mg,0.96mmol)，6-(3-氯丙基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(217.0mg,1.14mmol)溶于40mL乙腈中，再加入碳酸钾(397.4mg,2.88mmol)和催化量碘化钾(30mg)，85度反应12h，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/20)，得到棕黄色固体185mg，收率53.5％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：363.3[M+1]+
步骤2)1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(4-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
4-{[4-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(108mg,0.30mmol)、二氯甲烷(20mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(116.4mg,0.45mmol)、DMAP(20mg)和三乙胺(5mL)，按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体80mg，收率52.3％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：529.3[M+1]+
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:9.38(s,1H),8.65(s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.45-7.38(m,4H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.06(s,1H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,4H),2.76(d,J＝25.9Hz,6H),2.16–2.10(m,2H),1.37(d,J＝7.4Hz,9H).
实施例20：
1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
步骤1)4-[(4-氨基苯基)乙炔基]-2-甲氧基苯酚
2-甲氧基-4-碘苯酚(2.50g,10.0mmol)，对氨基苯乙炔(2.34g,20.0mmol)，双三苯基磷二氯化钯(700mg,1.0mmol)，碘化亚铜(190mg,1.0mmol)，四氢呋喃(60mL)和三乙胺(6mL)，按实施例18步骤1的合成方法得到棕色固体1.63g，收率69.1％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：241.2[M+1]+
步骤2)4-{[3-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺
4-[(4-氨基苯基)乙炔基]-2-甲氧基苯酚(0.3g,1.26mmol)，1-(3-氯丙基)吗啉(414.0mg,2.52mmol)，碳酸钾(529.9mg,3.84mmol)和催化量碘化钾(30mg)，按实施例18步骤2的合成方法得到棕黄色固体215mg，收率47.0％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：367.4[M+1]+
步骤3)1-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]-3-{4-[(3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}脲
4-{[3-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(215mg,0.59mmol)，苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(231.4mg,0.89mmol)，DMAP(20mg)和三乙胺(5mL)按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体50mg，收率16％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：533.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),8.60(s,1H),7.51(dd,J＝20.8,8.4Hz,4H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(s,1H),4.14(d,J＝6.3Hz,2H),3.89(s,3H),3.86(s,4H),2.80(d,J＝8.6Hz,6H),2.21–2.15(m,2H),1.36(s,9H).
实施例21：
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4–((4-硝基苯基)乙炔基)苯酚
将对碘苯酚(0.86g,3.9mmol)，对硝基苯乙炔(0.85g,5.8mmol)，碘化亚铜(300mg,1.5mmol)，双三苯基磷二氯化钯(550mg,0.8mmol)加入到一个两口烧瓶中，抽气换气三次，在氮气保护下注入甲苯(20mL)和三乙胺(0.3mL)，溶液加热到110度搅拌反应5h,减压浓缩，直接柱层析分离(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/1)，得到淡黄色固体0.56g，收率60％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：240.1[M+1]+
步骤2)4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)吗啉
将4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯酚(0.71g,2.96mmol)、4-(3-氯丙基)吗啉(0.97g,5.92mmol)、碳酸钾(1.23g,8.9mmol)和四丁基碘化铵(0.22g,0.6mmol)溶解在DMF(15mL)中，加热到90度搅拌反应6小时。混合液冷却至室温后，加入水(200mL)中，然后过滤，滤饼用水(20mL)淋洗后，干燥，得到棕红色固体1.06g，收率98％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：367.3[M+1]+
步骤3)4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺
将4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)吗啉(1.06g,0.29mmol)、锌粉(1.89g,2.9mmol)和氯化铵(0.62g,1.16mmol)溶解在乙醇/水(4/1,25mL)的混合溶剂中，加热回流反应3小时。过滤除去固体，滤液减压蒸干后加入二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)溶液，萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到浅黄色固体0.43g，收率44％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：337.3[M+1]+
步骤4)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
将4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(0.43g,1.27mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，室温下依次加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.36g,1.4mmol)和DMAP(9mg,0.08mmol)，搅拌后滴加三乙胺(0.5mL)，加热回流反应过夜。减压浓缩，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/20)，得到白色固体315mg，收率49％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：503.4[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.57(s,1H),9.00(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.46-7.44(m,4H),6.96(d,J＝9.2Hz,2H),6.51(s,1H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.57(t,J＝4.8Hz,4H),2.43-2.36(m,6H),1.89-1.84(m,2H),1.30(s,9H).
实施例22：
1-{4-[(4-(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}-3-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]脲
步骤1)4-{[4-(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺
4-[(4-氨基苯基)乙炔基]苯酚(100.0mg,0.47mmol)、5-(3-氯丙基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]庚烷(99.8mg,0.57mmol)、40mL乙腈、碳酸钾(194.6mg,1.41mmol)和催化量碘化钾(30mg)，按实施例8步骤2的合成方法得到棕黄色固体90mg，收率56％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：349.5[M+1]+
步骤2)1-{4-[(4-(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)苯基)乙炔基]苯基}-3-[5-(叔丁基)异恶唑-3-基]脲
4-{[4-(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基)苯基]乙炔基}苯胺(90mg,0.26mmol)、二氯甲烷(20mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(103.1mg,0.40mmol)、DMAP(20mg)和三乙胺(5mL)，按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体22mg，收率17％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：515.4[M+1]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.34(s,1H),8.63(s,1H),7.54–7.44(m,6H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.00(s,1H),5.32(s,2H),4.07(s,2H),3.65(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),3.00–2.92(m,1H),2.79(ddd,J＝19.2,11.9,4.6Hz,2H),1.98–1.90(m,6H),1.38(s,9H).
实施例23：
1-(4-((4-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基)-3-氟苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲
步骤1)3–(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙-1-醇
将6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷(2g,10.6mmol)溶于DMF(40mL)，加入碳酸钾(4.15g,30mmol)，室温搅拌30min后，滴加3-溴丙醇(1.0mL,11mmol)，溶液加热到70度搅拌反应过夜，减压浓缩，直接柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/20)，得到产品1.1g，收率66％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：158.2[M+1]+
步骤2)6-(3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
将3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙-1-醇(2.5g,15.9mmol)，三苯基磷(4.17g,15.9mmol)和2-氟-4-碘苯酚(3.78g,15.9mmol)溶于DMF(30mL)，冷却到0度，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.1mL,15.9mmol)，溶液缓慢恢复到室温，搅拌反应过夜，减压浓缩，直接柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/10)，得到产品3.0g，收率50％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：378.1[M+1]+
步骤3)6-(3-(2-氟-4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
将6-(3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(146mg,0.39mmol)，对硝基苯乙炔(85mg,0.58mmol)，碘化亚铜(30mg,0.15mmol)和双三苯基磷二氯化钯(55mg,0.08mmol)加入到一个两口烧瓶中，抽气换气三次，在氮气保护下注入甲苯(20mL)和三乙胺(0.3mL)，溶液加热到90度搅拌反应5h，减压浓缩，直接柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/10)，得到淡黄色固体100mg，收率65％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：397.2[M+1]+
步骤4)4-((4-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基)-3-氟苯基)乙炔基)苯胺
将6-(3-(2-氟-4-((4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(113mg,0.29mmol)溶于甲醇/水(3/1,20mL)的混合溶剂中，加入氯化铵(0.15g,2.9mmol)和还原铁粉(80mg,1.43mmol)，溶液升温到85度，加热搅拌回流反应3h，减压浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中和，乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/10)，得到油状物90mg，收率90％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：367.2[M+1]+
步骤5)1-(4-((4-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基)-3-氟苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲
4-((4-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基)-3-氟苯基)乙炔基)苯胺(330mg,0.9mmol)、乙腈(50mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(1.2g,4.5mmol)和DIPEA(1.5mL,9mmol)，按实施例1步骤3的合成方法得到淡黄色固体200mg，收率40％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：533.3[M+1]+
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.49–7.40(m,3H),6.93–6.68(m,2H),6.43(s,1H),4.76(s,4H),4.05(t,J＝6.1Hz,2H),3.54(s,4H),2.70(t,J＝7.3Hz,2H),1.92–1.79(m,2H),1.38(s,9H).
实施例24：
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)(4aR,7aS)-6-(2-(4-(2-(4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)-六氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯
4–((4-硝基苯基)乙炔基)苯酚(0.48g,2.0mmol)、(4aR,7aS)-6-(2-氯乙基)-六氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯(0.57g,3.0mmol)、40mL乙腈、碳酸钾(0.69g,5.0mmol)和催化量碘化钾(50mg)，按实施例18步骤2的合成方法得到棕黄色固体0.43g，收率55％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：395.2[M+1]+
步骤2)4-(2-(4-(2-((4aR,7aS)-六氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6-基)乙氧基)苯基)乙炔基)苯胺
(4aR,7aS)-6-(2-(4-(2-(4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)-六氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯(0.43g,1.1mmol)、锌粉(0.21g,3.3mmol)、氯化铵(0.32g,6.0mmol)和乙醇/水(4/1,25mL)的混合溶剂按实施例21步骤3的合成方法得到浅黄色固体300mg，收率75％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：365.2[M+1]+
步骤3)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
4-(2-(4-(2-((4aR,7aS)-六氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6-基)乙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(300mg,0.82mmol)、乙腈(30mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(1.2g,4.5mmol)和DIPEA(1.5mL,9mmol)，按实施例1步骤3的合成方法得到白色固体0.22g，收率50％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：531.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.44(m,4H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),6.51(s,1H),4.06(t,J＝5.7Hz,2H),3.99(p,J＝4.4Hz,2H),3.69(ddd,J＝10.2,6.3,3.9Hz,2H),3.51–3.43(m,2H),2.97–2.83(m,4H),2.78(dd,J＝9.8,4.3Hz,2H),1.30(s,9H).
实施例25：
1-(5-叔丁基异恶唑-3-基)-3-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4-(2-(4-(2-(4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)吗啉
将4–((4-硝基苯基)乙炔基)苯酚(0.48g,2.0mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(0.45g,3.0mmol)溶于40mL乙腈中，再加入碳酸钾(0.69g,5.0mmol)和催化量碘化钾(50mg)，溶液于85度反应12h，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/20)，得到棕黄色固体0.46g，收率65％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：353.1[M+1]+
步骤2)4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)乙炔基)苯胺
将4-(2-(4-(2-(4-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)乙基)吗啉(0.46g,1.3mmol)、锌粉(0.25g,3.9mmol)和氯化铵(0.32g,6.0mmol)溶解在乙醇/水(4/1,25mL)的混合溶剂中，加热回流反应3小时。过滤除去固体，滤液减压蒸干后加入二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)溶液，萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到浅黄色固体335mg，收率80％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：323.2[M+1]+
步骤3)1-(5-叔丁基异恶唑-3-基)-3-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
将4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(335mg,1.04mmol)溶于乙腈(40mL)，加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(1.2g,4.5mmol)，滴加DIPEA(1.5mL,9mmol)，溶液加热搅拌回流反应40h,减压浓缩，直接柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/10)，得到白色固体280mg，收率55％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：489.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.00(s,1H),7.51-7.44(m,6H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.51(s,1H),4.12(t,J＝5.7Hz,2H),3.65–3.49(m,4H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.47(m,4H),1.30(s,9H).
实施例26：
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(2-吗啉代乙基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4-(2-(4-碘-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)吗啉
2-三氟甲基-4碘苯酚(576mg,2.00mmol)、乙腈(70mL)、氯乙基吗啉(360mg,2.40mmol)和碳酸钾(552mg,4.00mmol)，按实施例1步骤1的合成方法得到油状物681mg，收率为85％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：402.8[M+1]+.
步骤2)4-(2-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)吗啉
4-(2-(4-碘-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)吗啉(400mg,0.99mmol)、对硝基苯乙炔(294mg,1.99mmol)、CuI(58mg,0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(108mg,0.15mmol)、四氢呋喃(50mL)和Et3N(0.32mL,2.3mmol)，按实施例1步骤2的合成方法，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/50)，得到淡黄色固体315mg，收率为70％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：420.9[M+1]+.
步骤3)4-((4-(2-吗啉基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺
4-(2-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)吗啉(210mg,0.5mmol)、混合溶液(V(甲醇)/V(水)＝3/1,16mL)、氯化铵(0.24g,4.5mmol)和还原铁粉(0.13g,2.3mmol)，按实施例23步骤4的合成方法，得到油状物135mg，收率为75％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：391.3[M+1]+.
步骤4)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(2-吗啉基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲
4-((4-(2-吗啉基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺(180mg,0.35mmol)、乙腈(30mL)、三乙胺(0.3mL,2.2mmol)和苯基N-(5-叔丁基异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.29g,1.1mmol)，按实施例1步骤3的合成方法，得到淡黄色固体100mg，收率为38.9％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：557.1[M+1]+.
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.11(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.53–7.48(m,4H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.28(t,J＝5.3Hz,2H),3.56(d,J＝3.9Hz,4H),2.74(s,2H),2.52–2.50(m,4H),1.30(s,9H).
实施例27：
1-(4-((4-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲
步骤1)1-(3-氯丙氧基)-4-碘-2-(三氟甲基)苯
将2-三氟甲基-4碘苯酚(300mg,1.04mmol)溶于乙腈(30mL)，再加入1,3-溴氯丙烷(190mg,1.18mmol)和碳酸钾(430mg,3.12mmol)。混合物回流条件下搅拌反应，反应结束后，减压浓缩，往残留物加入水(50mL)，用二氯甲烷(500mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析分离(V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝5/1)，得到油状物276mg，收率为75.7％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：365.2[M+1]+.
步骤2)1-(3-氯丙氧基)-4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯
1-(3-氯丙氧基)-4-碘-2-(三氟甲基)苯(730mg,2.0mmol)、4-硝基苯乙炔(590mg,4.0mmol)、CuI(58mg,0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(108mg,0.15mmol)、四氢呋喃(100mL)和Et3N(0.32mL,2.3mmol)，按实施例23步骤3的合成方法，得到淡黄色固体635mg，收率为82.8％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：384.3[M+1]+.
步骤3)4-((4-(3-氯丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺
1-(3-氯丙氧基)-4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯(400mg,1.05mmol)、混合溶液(V(甲醇)/V(水)＝3/1,120mL)、氯化铵(830g,15.65mmol)和还原铁粉(438g,7.83mmol)，按是实施例23步骤4的合成方法，得到油状物275mg，收率为74.3％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：354.1[M+1]+.
步骤4)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-氯丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲
4-((4-(3-氯丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺(350mg,0.99mmol)、乙腈(70mL)、Et3N(0.3mL,2.2mmol)和苯基N-(5-叔丁基异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.55g,2.1mmol)，按实施例1步骤3的合成方法，得到油状物262mg，收率为50.6％，
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：520.5[M+1]+.
步骤5)1-(4-((4-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲
将1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-氯丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲(100mg,0.19mmol)溶于乙腈(30mL)，再加入碳酸钾(430mg,3.12mmol)和2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷(20mg,0.2mmol)。混合物回流条件下搅拌反应，反应结束后，减压浓缩，往残留物加入水(50mL)，用二氯甲烷(500mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/10)，得到淡黄色固体77mg，收率为70％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：583.1[M+1]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),5.98(s,1H),4.12(t,J＝5.8Hz,2H),3.65(s,4H),2.84–2.76(m,2H),1.99–1.95(m,2H),1.38(s,9H),1.28(s,4H).
实施例28：
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)1-(3-(4-碘-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪
2-三氟甲基-4碘苯酚(300mg,1.04mmol)、乙腈(30mL)、1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪(200mg,1.14mmol)和碳酸钾(430mg,3.12mmol)，按实施例1步骤1的合成方法，得到油状物320mg，收率为71.7％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：428.9[M+1]+.
步骤2)1-甲基-4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌嗪
1-(3-(4-碘-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-4-甲基哌嗪(700mg,1.63mmol)、硝基苯乙炔(480mg,3.27mmol)、CuI(58mg,0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(108mg,0.15mmol)、四氢呋喃(70mL)和Et3N(0.32mL,2.3mmol)，按实施例1步骤2的合成方法，得到淡黄色固体650mg，收率为88.8％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：449.3[M+1]+.
步骤3)4-((4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺
1-甲基-4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌嗪(700mg,0.5mmol)、混合溶液(V(甲醇)/V(水)＝3/1,160mL)、氯化铵(830g,15.65mmol)和还原铁粉(438g,7.83mmol)，按实施例23步骤4的合成方法，得到油状物420mg，收率为64.3％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：418.3[M+1]+.
步骤4)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯基)脲
4-((4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯胺(100mg,0.35mmol)、乙腈(30mL)、三乙胺(0.3mL,2.2mmol)和苯基N-(5-叔丁基异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.29g,1.1mmol)按实施例1步骤3的合成方法，得到淡黄色固体40mg，收率为28.6％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：584.5[M+1]+.
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),6.40(s,1H),4.22(t,J＝5.8Hz,2H),3.33(s,4H),2.74–2.71(m,2H),2.69(s,4H),2.66(s,3H),2.07(s,2H),1.37(s,9H).
实施例29-44
采用相应的起始原料按合成方案2的合成方法可以制备得到实施例29-44所示的化合物：
实施例45-72
采用相应的起始原料按合成方案11的合成方法可以制备得到实施例45-72所示的化合物：
实施例73-78
采用相应的起始原料按合成方案2的合成方法可以制备得到实施例73-78所示的化合物：
实施例79
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(2-甲氧基-4-((4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4-[3-(4-碘苯氧基)丙基]吗啉
对碘苯酚(20g,91mmol)、DMF(100mL)、碳酸钾(42g,300mmol)和4-(3-氯丙基)吗啉(14.9g,91mmol)按实施例1步骤1的合成方法，减压浓缩得到产物(30g,95％)，直接用于下一步反应。
步骤2)4-(3-(4-乙炔基苯氧基)丙基)吗啉
将4-[3-(4-碘苯氧基)丙基]吗啉(15.0g,43.20mmol)，CuI(1.7g,8.9mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(3.0g,4.3mmol)加入一个两口烧瓶中，抽气换气三次，在氮气保护下注入乙腈(500mL)，三甲基硅乙炔(10mL)和三乙胺(30mL)，溶液加热到90度搅拌反应8h,减压浓缩，将浓缩液溶于无水甲醇(500mL)，加入碳酸钾(25g)，室温搅拌反应过夜，减压浓缩，加水(300mL)稀释，乙酸乙酯(1000mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/25)，得到白色固体7.1g，收率67％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：246.2[M+1]+
步骤3)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(2-甲氧基-4-((4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
将4-碘-2-甲氧基苯胺(130mg,0.52mmol)，碘化亚铜(0.02g,0.1mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(38mg,0.054mmol)和4-(3-(4-乙炔基苯氧基)丙基)吗啉(0.19g,0.77mmol)加入到一个两口烧瓶中，抽气换气三次，在氮气保护下注入四氢呋喃(20mL)和三乙胺(0.4mL)，在氮气保护下溶液于室温下搅拌反应2h，直接加入苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.14g,0.54mmol)和DMAP(20mg)，然后加热回流反应5h，减压浓缩，直接柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/25)，得到白色固体0.16g，收率58％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：533.3[M+1]+
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.80(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(s,1H),4.05(s,2H),3.92(s,3H),3.59(m,4H),2.42(m,6H),1.95–1.86(m,2H),1.30(s,9H).
实施例80
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(2-氰基-4-((4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
2-氨基-5-碘-苯甲腈(59.2mg,0.24mmol)、碘化亚铜(9mg,0.047mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17mg,0.024mmol)、4-(3-(4-乙炔基苯氧基)丙基)吗啉(0.12g,0.49mmol)、四氢呋喃(20mL)、三乙胺(0.2mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.13g,0.50mmol)和DMAP(14mg,0.11mmol)按实施例79步骤3的合成方法，得到白色固体90mg，收率70％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：528.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.65(s,1H),8.25(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.28(s,1H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),3.64–3.49(m,4H),2.41(dd,J＝17.8,10.7Hz,6H),1.94–1.79(m,2H),1.34(s,9H).
实施例81
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(2-氟-4-((4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
2-氟-4-碘苯胺(100mg,0.42mmol)、4-(3-(4-乙炔基苯氧基)丙基)吗啉(210mg,0.86mmol)、碘化亚铜(0.02g,0.1mmol,100mass％)、Pd(PPh3)2Cl2(38mg,0.054mmol)、四氢呋喃(20mL)、三乙胺(0.4mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(220mg,0.85mmol)和DMAP(25mg,0.20mmol)，按实施例79步骤3的合成方法，得到白色固体130mg，收率59％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：521.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.96(s,1H),8.20(t,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝17.1,5.2Hz,3H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(s,1H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),3.61(s,4H),2.50(m,6H),2.00–1.82(m,2H),1.30(s,9H).
实施例82
4-(3-(4-((4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)吗啉4-氧化物
将1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(560mg,1.11mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入MCPBA(0.25g,1.4mmol)，溶液加热回流反应3h，加二氯甲烷(300mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，直接柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝1/5)，得到白色固体0.30g，收率50％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：519.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(dd,J＝21.2,9.4Hz,3H),7.18(ddd,J＝14.2,10.8,6.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(d,J＝6.1Hz,1H),6.40(s,1H),5.88–5.74(m,1H),4.96(dd,J＝24.5,13.7Hz,2H),4.20(dt,J＝11.7,8.5Hz,2H),3.92–3.75(m,1H),3.64–3.39(m,2H),3.17(d,J＝11.9Hz,1H),2.47–2.35(m,1H),2.11–1.88(m,2H),1.39(s,9H).
实施例83
4-(3-(4-((4-(3-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)乙炔基)-3-氟苯氧基)丙基)吗啉4-氧化物
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((2-氟-4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(181mg,0.35mmol)、二氯甲烷(40mL)和MCPBA(75mg,0.43mmol)按实施例82的合成方法，得到白色固体0.13g，收率70％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：537.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.64(s,1H),7.49(dd,J＝28.2,8.5Hz,4H),7.09–6.86(m,2H),6.85(d,J＝9.3Hz,1H),6.52(s,1H),4.29–3.92(m,6H),3.79(d,J＝13.1Hz,2H),3.58(m,2H),2.33(s,2H),1.99(s,2H),1.30(s,9H).
实施例84
1-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)苯基(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯
将2-(3-氨基异恶唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇(200mg,1.28mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，加入碳酸钾(2.0g,14mmol)，在氮气保护下滴加氯甲酸苯酯(1mL,7.97mmol)，于室温下搅拌反应10h，加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(300mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接柱层析分离(V(乙酸乙酯)＝1)，得到白色固体0.2g，收率60％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：277.2[M+1]+
步骤2)1-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
苯基(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(160mg,0.58mmol)、二氯甲烷(20mL)、4-((4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(0.15g,0.45mmol)、Et3N(0.5mL,4mmol)和DMAP(35mg,0.29mmol)按实施例21步骤4的合成方法，得到白色固体0.1g，收率33％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：519.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.00(s,1H),7.47(dd,J＝19.6,8.4Hz,6H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.53(s,1H),4.96(t,J＝5.5Hz,1H),4.05(t,J＝6.3Hz,2H),3.58(s,4H),3.44(t,J＝9.1Hz,3H),2.47–2.29(m,6H),1.95–1.77(m,2H),1.23(s,6H).
实施例85
1-(4-((2-氟-4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)脲
4-((2-氟-4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(252mg,0.71mmol)、苯基(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.26g,0.94mmol)、二氯甲烷(30mL)、DMAP(45mg,0.39mmol)和Et3N(1mL,7.19mmol)按实施例21步骤4的合成方法，得到白色固体0.17g，收率45％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：537.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),9.02(s,1H),7.49(dt,J＝17.9,6.2Hz,5H),6.96(dd,J＝11.7,2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.53(s,1H),4.96(t,J＝5.5Hz,1H),4.07(t,J＝6.3Hz,2H),3.65–3.50(m,4H),3.45(d,J＝5.4Hz,2H),2.40(dd,J＝16.3,9.2Hz,6H),1.89(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),1.23(s,6H).
实施例86
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((3-羟基-4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
步骤1)4-碘-2-甲氧基苯基4-甲基苯磺酸酯
将4-碘-2-甲氧基苯酚(513mg,2.05mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，依次加入Et3N(1.5mL,11mmol)和对甲苯磺酰氯(0.40g,2.1mmol)，室温搅拌反应过夜，加1M稀盐酸(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(200mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩并且充分干燥后，得到油状物0.78g，收率94％。
步骤2)2-羟基-4-碘苯基4-甲基苯磺酸酯
将4-碘-2-甲氧基苯基4-甲基苯磺酸酯(300mg,0.74mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，冷却到-70度，滴加BBr3(2mL,20.8mmol)，在此温度下搅拌反应3h后，加水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(300mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物0.24g，收率83％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(dd,J＝5.1,3.0Hz,3H),7.10(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),2.49(s,3H).
步骤3)4-碘-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基4-甲基苯磺酸酯
将2-羟基-4-碘苯基4-甲基苯磺酸酯(158mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，依次滴加Et3N(0.3mL,2mmol)和SEMCl(0.15mL,0.85mmol)，室温搅拌反应2h，加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(300mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到油状物0.19g，收率90％。
步骤4)4-碘-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯酚
将4-碘-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基4-甲基苯磺酸酯(226mg,0.43mmol)溶于乙醇/水(1/1,20mL)，加入氢氧化钾(0.26g,4.6mmol)，加热到100度搅拌反应3h，加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(500mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接柱层析分离(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10)，得到白色固体0.1g，收率60％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.77–3.66(m,2H),0.92–0.86(m,2H),-0.01(s,9H).
步骤5)4-(3-(4-碘-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯氧基)丙基)吗啉
4-碘-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯酚(42.8mg,0.117mmol)、N-(3-氯丙基)吗啉(21mg,0.13mmol)、DMF(10mL)和碳酸钾(0.1g,0.7mmol)按实施例1步骤1的合成方法，得到白色固体47mg，收率82％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：494.2[M+1]+
步骤6)4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯氧基)丙基)吗啉
4-(3-(4-碘-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯氧基)丙基)吗啉(1.0g,2.03mmol)、对硝基苯乙炔(1.0g,6.8mmol)、CuI(80mg,0.42mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.15g,0.21mmol)、四氢呋喃(200mL)和Et3N(1.5mL,11mmol)按实施例23步骤3的合成方法，得到白色固体800mg，收率77％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：513.3[M+1]+
步骤7)4-((4-(3-吗啉丙氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯胺
4-(3-(4-((4-硝基苯基)乙炔基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯氧基)丙基)吗啉(520mg,1.014mmol)、甲醇/水溶液(3/1,80mL)、氯化铵(0.6g,10.0mmol)和铁粉(0.3g,5.0mmol)按实施例23步骤4的合成方法，得到油状物392mg，收率80％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：483.3[M+1]+
步骤8)5-((4-氨基苯基)乙炔基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯酚
在冰水浴条件下，将4-((4-(3-吗啉丙氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯胺(40mg,0.083mmol)溶于三氟乙酸/二氯甲烷/甲醇(1/1/1,15mL)，30min后缓慢恢复到室温搅拌反应1h，减压浓缩并且充分干燥后得到油状物16.4mg，收率90％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：353.2[M+1]+
步骤9)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-((3-羟基-4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
5-((4-氨基苯基)乙炔基)-2-(3-吗啉丙氧基)苯酚(29mg,0.082mmol)、四氢呋喃(20mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(50mg,0.192mmol)、DMAP(10mg,0.08mmol)和Et3N(0.5mL,4mmo)，按实施例21步骤4的合成方法，得到白色固体28mg，收率66％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：519.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.99(s,1H),7.47(dd,J＝21.7,7.6Hz,3H),6.92(d,J＝6.6Hz,2H),6.51(s,1H),4.02(t,2H),3.58(m,4H),2.46(m,2H),2.38(m,4H),1.89(m,2H),1.30(s,8H).
实施例87
1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(2-羟基-4-((4-(3-吗啉丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲
2-氨基-5-碘苯酚(122mg,0.52mmol)、碘化亚铜(0.02g,0.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.04g,0.054mmol)、4-(3-(4-乙炔基苯氧基)丙基)吗啉(0.20g,0.77mmol)、四氢呋喃(20mL)、三乙胺(0.4mL)、苯基(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.14g,0.54mmol)和DMAP(20mg)按实施例79步骤3的合成方法，得到白色固体135mg，收率50％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：519.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),10.07(s,1H),8.75(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,4H),6.47(s,1H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.63–3.49(m,4H),2.41(dd,J＝17.8,10.6Hz,6H),1.94–1.79(m,2H),1.30(s,9H).
实施例88
4-(3-(4-((4-(3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)吗啉-4-氧化物
1-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)-3-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)脲(200mg,0.39mmol)、二氯甲烷(30mL)和MCPBA(86mg,0.5mmol)按实施例82的合成方法，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝7/50)，得到白色固体125mg，收率60％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：535.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.58(s,1H),7.47(dt,J＝11.7,8.7Hz,6H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.54(s,1H),5.33(s,1H),4.97(t,J＝5.5Hz,1H),4.13(t,J＝9.6Hz,4H),3.70(d,J＝10.3Hz,2H),3.44(s,2H),3.41(s,2H),2.97(d,J＝11.0Hz,2H),2.30(dd,J＝14.8,7.1Hz,2H),2.00(dd,J＝14.5,6.9Hz,2H),1.23(d,J＝4.9Hz,6H).
实施例89
4-(3-(3-氟-4-((4-(3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)脲基)苯基)乙炔基)苯氧基)丙基)吗啉-4-氧化物
1-(4-((2-氟-4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)脲(300mg,0.56mmol)、二氯甲烷(30mL)和MCPBA(138mg,0.8mmol)按实施例82的合成方法，柱层析分离(V(甲醇)/V(二氯甲烷)＝7/50)，得到白色固体192mg，收率62％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：553.3[M+1]+
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.72(s,1H),7.52(t,J＝8.7Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(dd,J＝11.6,2.2Hz,1H),6.84(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.55(s,1H),5.33(s,1H),5.05–4.93(m,1H),4.23–4.03(m,3H),3.71(d,J＝10.4Hz,2H),3.55–3.37(m,6H),3.00(d,J＝9.1Hz,2H),2.34–2.22(m,2H),2.07–1.94(m,2H),1.23(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例90
1-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)脲
步骤1)5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈
将二异丙胺(15mL,107mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，冷却到-78度，滴加n-BuLi(2.4mol/L,8mL)，搅拌反应30min后，滴加3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸甲酯(3g,17.63mmol)的乙腈(10mL,239mmol)溶液，1h后缓慢升至室温搅拌反应2h，滴加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(300mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，直接柱层析分离(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/1)，得到白色固体1.53g，收率48％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：180.1[M+1]+
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ3.77(s,2H),1.43(s,6H).
步骤2)5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-胺
将5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(0.2g,1.12mmol)、盐酸羟胺(0.11g,1.6mmol)和碳酸氢钠(0.30g,3.6mmol)溶于甲醇/水(10％,20mL)的混合溶剂中，溶液加热到60度搅拌反应12h，然后滴加3mL的浓盐酸，加热到80度搅拌反应1h，将溶液冷至零度，滴加氢氧化钠水溶液碱化溶液的PH＝10，二氯甲烷(300mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后直接柱层析分离(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/2)，得到白色固体80mg，收率37％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：195.1[M+1]+
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.81(s,1H),3.96(s,2H),1.55(s,6H).
步骤3)苯基(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯
将5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-胺(0.3g,1.55mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入碳酸钾(2.2g,16mmol)，在氮气保护下滴加氯甲酸苯酯(1mL,7.97mmol)，按实施例84步骤1的合成方法操作后，直接柱层析分离(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10)，得到白色固体0.45g，收率93％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：315.1[M+1]+
步骤4)1-(4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)脲
苯基(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异恶唑-3-基)氨基甲酸酯(0.45g,1.43mmol)、4-((4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)乙炔基)苯胺(0.36g,1.1mmol)、DMAP(30mg,0.25mmol)、二氯甲烷(20mL)和DIPEA(2.5mL,15mmol)，按实施例21步骤4的合成方法，得到白色固体0.3g，收率40％。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：557.3[M+1]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.02(s,1H),7.48(dd,J＝21.3,9.1Hz,6H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(s,1H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.66–3.50(m,4H),2.47–2.26(m,6H),1.97–1.79(m,2H),1.56(s,6H).
本发明化合物的体外抗肿瘤活性测定
示例1本发明化合物的体外酶学抑制活性
下述实验中缩写所代表的含义如下：
HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚；DTT：二硫苏糖醇；EDTA：乙二胺四乙酸；EGFR：人表皮生长因子受体；HER2：人表皮生长因子受体2；EGFRT790M：人表皮生长因子受体T790M突变体；PeptideFAM-P22：荧光素标记肽22；ATP：三磷酸酸腺苷；DMSO：二甲基亚砜；96-wellplate；384-wellplate；Staurosporine：星孢菌素；CoatingReagent#3：#3被膜剂
实验方法：
1.1×激酶缓冲液及终止实验缓冲液配制：
(1)1×不含MnCl2激酶缓冲液(50mMHEPES,pH7.5,0.0015％Brij-35,10mMMgCl2,2mMDTT)；
(2)终止实验缓冲液(100mMHEPES,pH7.5,0.015％Brij-35,0.2％CoatingReagent#3,50mMEDTA)。
2.测试激酶的化合物准备：化合物连续稀释
(1)采用100％DMSO将化合物稀释到最高终浓度的50倍。将100μL该浓度的化合物溶液转移至96孔板的一孔。(2)按20μL原溶液用60μLDMSO稀释的比例依次稀释化合物10个浓度。(3)将100μL100％DMSO溶液加入到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照。(4)准备一张中间板，分别将10μL各浓度化合物从原板中转移到中间板，并加入90μL1×激酶缓冲液，振荡混匀10分钟。(5)准备实验板：从96孔板的中间板中对应孔转移5μL化合物溶液到对应的384孔板中。
3.激酶反应
(1)准备2.5×酶溶液：将酶加入1×激酶缓冲液中。(2)准备2.5×肽溶液：将荧光素标记肽和ATP加入1×激酶缓冲液中。(3)将10μL2.5×酶溶液加入到含有5μLDMSO含量为10％的化合物溶液的384孔实验板中，室温孵育10分钟。(4)将10μL2.5×肽溶液加入384孔实验板中。(5)激酶反应及终止：28℃孵育相应的时间，加入25μL终止缓冲液终止反应。
4.数据测量：读取数据并收集。
5.曲线拟合
(1)拷贝并转换测量的数据；(2)转换为抑制率：抑制率＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)*100；“最大值”为无化合物对照孔的值；“最小值”为无激酶对照孔数值。(3)将数据输入相应分析软件Xlfit得出IC50值。
实验结果如下：
表1本发明代表化合物的体外酶学抑制活性
实验结论：
表1结果显示，本发明化合物均具有较好的体外酶学抑制活性。
示例2本发明化合物的体外细胞学抑制活性
实验方法：
细胞实验条件：
细胞名称 细胞(个)/孔 孵化时间(h) 完全培养基
MV-4-11 15000 72 IMDM+10％FBS
1)细胞铺板：
a.配制完全培养基，充分混匀。b.复苏细胞，传两代左右选择生长状态良好的细胞株。c.将细胞培养瓶从培养箱中取出，核对瓶上标记的细胞名称，培养基类型及细胞代数。d.用移液管将细胞悬液移入离心管中，800-1000rpm的转速离心3-5分钟。e.吸弃离心管中的细胞上清液。f.向离心管中加入适当体积的培养基，轻柔吹打使细胞重悬均匀。g.使用Vi-CellXR细胞计数仪计数。h.将细胞悬液调至合适浓度。i.将细胞悬液加入底透壁白的96孔板中，100微升/孔。标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板放置于CO2培养箱中过夜。
2)化合物的准备和添加:
i)化合物板的准备(在DMSO中稀释至10个浓度)：用DMSO将化合物配制成10mM的储存液，用时稀释成4mM，再用DMSO稀释成0.4mM，以0.4mM为最高浓度，用DMSO逐步3倍稀释，得到10个浓度梯度的化合物。Staurosporine作为阳性对照药。ii)化合物的添加:从相应的化合物板中移取0.5μL加入过夜培养的细胞培养板中。在37℃培养箱中孵育72小时。
3)检测及分析
a.化合物处理72小时后，在倒置显微镜下观察细胞形态，DMSO对照孔中的细胞生长状态正常，未见有污染现象。b.将细胞培养板放置室温中平衡30分钟。c.将细胞活性检测试剂100μL/孔加入培养板中。d.在振板机上混匀2分钟，诱导细胞溶解。e.将96孔板在室温中放置10分钟，使其发光信号稳定。f.粘贴白色的底膜于培养板底部，使用Flexstation3测板(相关设置为：发光，整合时间500ms)。g.记录分析所得的实验结果。
表2本发明代表化合物的体外细胞学抑制活性
实验结论
表2结果显示，本发明的化合物对MV4-11细胞增殖均具有较好的抑制活性。
示例3本发明化合物的药代动力学活性
实验方法：
1.待测化合物溶液配制
5％DMSO+5％KolliphorHS15+90％Saline配置溶液，具体根据每个化合物的溶解情况进行调整，使化合物能完全溶解。
2.动物实验
取140-190g雄性SD大鼠，随机分为两组，一组静脉注射待测化合物，剂量为1.0mg/kg或2.0mg/kg，另一组口服给予待测化合物，剂量为5mg/kg；给药后静脉注射按时间点0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时尾静脉采血；口服灌胃按时间点0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时尾静脉采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用LC-MS/MS法测定血浆样品中待测化合物的浓度。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin6.3软件非房室模型法计算药动学参数。
3.结果
表3本发明代表化合物的药代动力学活性
备注：“/”表示未检测。
实验结论：
由表3可见，本发明化合物的体内代谢均较好，有较好的吸收和暴露量，生物利用度较高。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (22)

1.一种化合物，其为如式(I)所示的结构，或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
A环和E环各自独立地为C6-10芳基或C1-12杂芳基；
各J独立地为-G-(CH2)n-R2；
各G独立地为-O-，-S(＝O)t-，-S-，-C(＝O)-，-OC(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝S)-N(R4)-或者-(CH2)n-C(＝O)-；
各R1和R1a独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C1-4烷基氨基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷硫基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R2独立地为-NR3R3a，环烷基，环烷基烷基，杂环基烷基，杂环基，烷基-S(＝O)t-，羟基烷基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，杂环基烷基芳基，杂环基烷基杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，桥杂双环基，螺杂双环基，或稠合杂双环基；
各R3和R3a独立地为C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R4独立地为氢，C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
K为5-6元的杂芳基；
各L独立地为氨基，硝基，C1-4烷硫基，C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-4卤代烷基，C1-4烷基氨基，羟基，氟，氯，溴，碘，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，或氰基；
各a和e独立地为0，1，2，3，或4；
各n，d和b独立地为1，2，3，或4；
各t独立地为0，1，或2；
其中，所述R1，R1a，R2，R3，R3a，A，E，J，G，L和K中定义的芳基，-(CH2)n-C(＝O)-，烷基-S(＝O)t-，羟基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，杂环基，桥杂双环基，螺杂双环基，稠合杂双环基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，烷基氨基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，环烷基烷基，杂环基烷基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，杂环基烷基芳基，杂环基烷基杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，烷基-C(＝O)-NH-，烷硫基和环烷基，可以独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
各R2a独立地为氢，氟，氯，溴，碘，C1-4卤代烷基，C1-4烷基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，羟基，氰基，硝基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，氨基，氧代(＝O)，C1-4烷基-C(＝O)-，苄基，苯基，C1-6烷基-S(＝O)t-，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，或者C1-4烷硫基；
各R3b和R3c独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为如式(II)或式(IIa)所示的结构，或如式(II)或式(IIa)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药；
R0为C2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，A环和E环各自独立地为以下子结构式：
其中，X，Y，Z，Z1，Z2，Z3和Z4各自独立地为N或CH；
T，T1和T2各自独立地为-O-，-S-，-N(R4)-或者-CH2-；
各R1和R1a独立地为氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C1-4烷基氨基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
A环和E环各自独立地为以下子结构式：
各R1和R1a独立地为氢，氟，氯，溴，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羟基，氰基，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，环丙基，环丁基，环己基，环戊基，C2-10杂环基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
各R2独立地为-NR3R3a，C3-10环烷基，C3-10环烷基C1-4烷基，C2-10杂环基C1-4烷基，C1-6烷基-S(＝O)t-，羟基C1-4烷基，羟基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氨基卤代C1-4烷氧基，C1-4烷氨基C1-4烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C6-10芳基C1-4烷氧基，C6-10芳基C1-4烷氨基，C1-9杂芳基C1-4烷氧基，C1-9杂芳基C1-4烷氨基，C2-10杂环基C1-4烷氨基，C2-10杂环基C1-4烷基C6-10芳基，C2-10杂环基C1-4烷基C1-9杂芳基，C3-10环烷基氧基，C3-10环烷基氨基，C2-10杂环基C1-4烷氧基，C3-10碳环基C1-4烷氧基，C3-10碳环基C1-4烷氨基，C6-10芳氧基C1-4烷氧基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基氧基，C1-9杂芳基氧基C1-4烷氧基，C2-10杂环基氧基C1-4烷氧基，C3-10碳环基氧基C1-4烷氧基，C2-10杂环基氧基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C6-12稠合双环基氧基，C6-12稠合双环基C1-6烷基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷基，C5-12稠合杂双环基氧基，C5-12稠合杂双环基氨基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基C1-6烷氨基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氧基，C5-12稠合杂双环基氧基C1-6烷氨基，C5-12螺杂双环基C1-6烷基，C5-12螺杂双环基C1-6烷氧基，C5-12桥杂双环基C1-6烷基，C5-12桥杂双环基氧基，C5-12桥杂双环基C1-6烷氧基，C5-12桥杂双环基C1-6烷氨基，C5-12桥杂双环基，C5-12螺杂双环基，或C5-12稠合杂双环基；
所述的各R2可独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
各R3和R3a独立地为C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
各R2独立地为-NR3R3a，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，或各R2独立地为以下子结构式：
其中，各X6，X7，X8和X9独立地为N或CH；
各X1，X2，X3，X4和X5独立地为-(C(R4b)2)m-，-C(＝O)-，-O-，-N(R4a)-或-S(＝O)t-；
各q，m，p和r独立地为0，1，2，3，或4；
各t独立地为0，1或2；
所述的各R2可独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
各R4a独立地为H，C1-4烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R4b独立地为H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，C1-4烷基，C3-10环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，-(CR3bR3c)n-NH2，-C(＝O)-NH2，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
各R2独立地为以下子结构式：
各R3和R3a独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R4和R4a独立地为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
各R4b独立地为H，氟，氯，溴，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，羧基，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，环丙基，环戊基，环己基，三氟甲基，甲氧基，C1-4烷基氨基，-(CR3bR3c)n-NH2，-C(＝O)-NH2，C2-10杂环烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或羟基C1-4烷基；
其中，所述的各R2所代表的各子结构式，均可独立地被R2a单取代或相同或不同的多取代；
各R2a独立地为氢，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，二(甲基)氨基，甲基氨基，二(乙基)氨基，乙基氨基，羟基，氰基，硝基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CH2)-NH2，-(CH2)3-NH2，-(CH(CF3))-NH2，-(CH2)2-NH2，氧代(＝O)，甲烷基-C(＝O)-，乙烷基-C(＝O)-，丙烷基-C(＝O)-，苄基或苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，
K为如下所示的子结构式：
各L独立地为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，C3-6杂环烷基，氨基，氰基，硝基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，甲基，乙基，丁基，丙基，异丙基，叔丁基，C1-4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，C1-4烷基-C(＝O)-NH-，C1-4烷氧基，羟基甲基，羟基乙基，1-羟基正丁基，2-羟基正丙基，羟基叔丁基或者C1-4烷硫基。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有如式(III)或式(IIIa)所示的化合物，或式(III)或式(IIIa)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
R0为C2-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有如式(VIIa)所示的化合物，或式(VIIa)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
R00为C1-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物具有如式(IV)所示的化合物，或如式(IV)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物具有如式(V)所示的化合物，或如式(V)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
其中，X，Y，Z，Z1，Z3和Z4各自独立地为N或CH。
13.根据权利要求1所述的化合物，具有如式(IIIb)所示的化合物，或式(IIIb)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
其中，R00为C1-3烷基，三氟甲基，氟甲基，二氟甲基或羟基甲基。
14.一种化合物，具有以下之一结构的化合物或以下之一结构的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
15.药物组合物，包含权利要求1-14任一项所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，更进一步地包含用于治疗增殖性疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的其他活性药剂，其中，其他活性药剂为化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，FLT3抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述的其他活性药剂是苯丁酸氮芥，美法仑，环磷酰胺，异环磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链脲佐菌素，顺铂，卡铂，奥沙利铂，达卡巴嗪，替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他滨，巯基嘌呤，氟达拉滨，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇，多西紫杉醇，拓扑替康，伊立替康，依托泊苷，曲贝替定，更生霉素，多柔比星，表柔比星，道诺霉素，米托蒽醌，博来霉素，丝裂霉素C，伊沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林类似物，甲地孕酮，强的松，地塞米松，甲泼尼龙，沙利度胺，干扰素α，亚叶酸钙，西罗莫司，西罗莫司脂化物，依维莫司，阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，埃克替尼，伊马替尼，iniparib，拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼，momelotinib，莫替沙尼，来那替尼，尼罗替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼，saridegib，索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼，veliparib，威罗菲尼，vismodegib，volasertib，阿仑单抗，贝伐单抗，brentuximabvedotin，卡妥索单抗，西妥昔单抗，地诺单抗，吉妥珠单抗，伊匹单抗，尼妥珠单抗，奥法木单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗，卡博替尼，普纳替尼，Midostaurin，Pacritinib，quizartinib，gilteritinib，AKN-028，AT-9283，Crenolanib，ENMD-2076，Famitinib，Dovitinib，PLX-3397，palbociclib，abemaciclib，ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor，Roniciclib，AT-7519，Seliciclib，Alvocidib或它们的组合。
19.权利要求1-14任一项所述的化合物或者权利要求15-18任一项所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、缓解、或减轻患者增殖性疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中，增殖性疾病是慢性髓性白血病，胃肠道基质肿瘤，急性髓细胞白血病(AML)，突变的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，白血病，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，单核细胞白血病，类白血病反应，再生障碍性贫血，紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，半分子病，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，肾癌，脑瘤，颈癌，中枢神经系统癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，传染性单核细胞增多症，恶性组织细胞病，淋巴癌，非淋巴网状系统肿瘤，多发性骨髓瘤，粒细胞肉瘤，孤立性浆细胞瘤，恶性淋巴瘤，溶骨性病变，淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，结肠癌，直肠癌，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌，骨髓瘤或AML相关的并发症；自体免疫疾病是白血病，慢性髓性白血病，胃肠道间质瘤，急性髓细胞白血病(AML)，突变的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，风湿性关节炎，骨关节痛，中枢神经系统受累，狼疮，多发性硬化，甲状腺炎，I型糖尿病，结节病，炎性肠病，克罗恩氏疾病，全身性狼疮或AML相关的并发症；炎性疾病是指憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，胆囊炎，或慢性炎症。
21.根据权利要求19所述的用途，其中所述疾病是c-KIT突变，RET介导，PDGFR介导，VEGFR介导，Bcr-ABL介导，FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病。
22.一种药物联合，其包含权利要求1-14任一项所述的化合物或权利要求15-18任一项所述的药物组合物和一种或多种用于治疗增殖性疾病、自体免疫疾病或炎性疾病的其他活性药剂；其中所述的其他活性药剂是指化学治疗药物，抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，CDK4/6激酶抑制剂，ABL抑制剂，ABL/Scr抑制剂，极光激酶抑制剂，Bcr-ABL的非-ATP竞争性抑制剂，c-KIT突变抑制剂，RET抑制剂，PDGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，FLT3抑制剂，FLT3-ITD抑制剂或它们的组合。
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