ES2941512T3 - Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de PAD - Google Patents

Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de PAD Download PDF

Info

Publication number
ES2941512T3
ES2941512T3 ES18796135T ES18796135T ES2941512T3 ES 2941512 T3 ES2941512 T3 ES 2941512T3 ES 18796135 T ES18796135 T ES 18796135T ES 18796135 T ES18796135 T ES 18796135T ES 2941512 T3 ES2941512 T3 ES 2941512T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridin
indol
methanone
aminopiperidin
methylimidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18796135T
Other languages
English (en)
Inventor
Gurulingappa Hallur
Athisayamani Jeyaraj Duraiswamy
Buchi Reddy Purra
N V S K Rao
Sridharan Rajagopal
Rajendra Kristam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jubilant Epipad LLC
Original Assignee
Jubilant Epipad LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jubilant Epipad LLC filed Critical Jubilant Epipad LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2941512T3 publication Critical patent/ES2941512T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Los compuestos heterocíclicos de fórmula (I), (II) y (III) se describen aquí junto con sus polimorfos, estereoisómeros, profármacos, solvatos, cocristales, productos intermedios, sales farmacéuticamente aceptables y metabolitos de los mismos. Los compuestos descritos en este documento, sus polimorfos, estereoisómeros, profármacos, solvatos, cocristales, productos intermedios, sales farmacéuticamente aceptables y metabolitos de los mismos son inhibidores de PAD4 y pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus sistémico. eritematosa, lupus eritematoso cutáneo, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, esclerosis múltiple y psoriasis. El proceso de preparación de los compuestos de fórmula (I), (II) y (III), sus polimorfos, estereoisómeros, profármacos, solvatos, cocristales, intermedios, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de PAD
Campo técnico de la invención
La presente descripción se refiere a compuestos de imidazo-piridina de la fórmula (I) y (III) junto con sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables que inhiben la enzima PAD4.
Figure imgf000002_0001
Fórmula (I) Fórmula (III)
El proceso para la preparación de los compuestos heterocíclicos mencionados anteriormente de la fórmula (I) y (III), sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas útiles en la preparación de estos compuestos, también se describe en la presente que son útiles en la preparación de estos compuestos.
Los compuestos descritos en la presente inhiben la enzima PAD4 de la familia PAD y se pueden usar en el tratamiento de diversos trastornos asociados con la división o inflamación celular.
Antecedentes de la invención
La PAD (proteína arginina deiminasa) consiste en una familia de enzimas que permite el proceso de citrulinación en tejidos vivos (J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). La familia PAD consiste en enzimas individuales PAD1, PAD2, PAD3, PAD4 y PAD6. Las enzimas de la familia PAD afectan y regulan diversos procesos fisiológicos y patológicos en el cuerpo humano y, por lo tanto, son importantes.
La elevación en los niveles de estas enzimas se ha implicado en diversas dolencias, por ejemplo, diferenciación celular (K. Nakashima et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 27786-27792), pluripotencia de células madre (M. A. Christophorou et al., Nature, 2014, 507, 104-108), apoptosis (G. Y. Liu, Apoptosis, 2006, 11, 183-196), formación de trampa extracelular de neutrófilos (NET) (Y. Wang et al. Cell Biol., 2009, 184, 205-213), regulación transcripcional (P. Li et al., Mol. Cell Biol., 2008, 28, 4745-4758), procesamiento de antígenos en autofagia (J. M. Ireland et al., J. Exp. Med., 2011,208, 2625-2632), inflamación (D. Makrygiannakis et al., Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1219-1222), la cornificación de la piel (E. Candi et al. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005, 6, 328-340), desmielinización en esclerosis múltiple (F. G. Mastronardi et al., J. Neurosci., 2006, 26, 11387-11396), regulación de quimiocinas (T. Loos et al., Blood, 2008, 112, 2648-2656), reparación de lesiones de la médula espinal (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011,355, 205-214) y diversos procesos celulares normales. La elevación en los niveles de enzima PAD se convierte en una causa directa de las dolencias mencionadas anteriormente al mejorar la proporción del proceso de citrulinación.
Las enzimas no solo catalizan la citrulinación, sino que también producen autoanticuerpos que reconocen las proteínas citrulinadas. La introducción de citrulina, resultante de la actividad de PAD, cambia tanto la estructura como la función de las proteínas. A niveles de actividad fisiológica, los PAD regulan muchas vías de señalización celular como la diferenciación celular, la apoptosis y la transcripción génica (Gyorgy et al. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2006, 38, 1662-1677). Por lo tanto, estas enzimas juegan un papel crucial en la patogénesis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
PAD4 también se ha conocido por su implicación en la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y más específicamente en la citrulinación de histonas que se produce durante la Netosis (J. Cedervall, A. -K. Olsson, Oncoscience, 2015, 2(11), 900-901). Por lo tanto, la enzima PAD4 está vinculada a enfermedades caracterizadas por niveles anormales de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). El papel propuesto de PAD4 en la NETosis es pertinente para la artritis reumatoide (AR) ya que las NET son deficientes en ausencia de PAD4 y PAD4 se libera extracelularmente en las articulaciones de la AR, probablemente debido al estado patológico de los neutrófilos de la AR. Por lo tanto, los fármacos inhibidores de PAD proporcionarían un potencial terapéutico significativo debido al hecho de que las NET están implicadas en muchas enfermedades.
Ejemplos de algunos compuestos inhibidores de PAD son cloro-amidina, fluorocloridina y sus análogos relacionados que son conocidos y actúan como inhibidores basados en mecanismos que inactivan irreversiblemente PAD4 y otras isoenzimas de PAD (H. D. Lewis et al., Nature Chemical Biology, 2015, 11, 189-191). Estos compuestos tienen utilidad contra la artritis reumatoide (AR). Se ha encontrado que PAD4, detectado en tejido sinovial, es responsable de la citrulinación de una variedad de proteínas articulares. Estos sustratos de proteína citrulinada producen anticuerpos anticitrulinados que son responsables de la patogénesis de la enfermedad (Y. Kochi et al., Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 512­ 515).
Puesto que los compuestos que inhiben la actividad de la enzima PAD4 también se conocen por reducir la actividad patológica en numerosas dolencias, por lo tanto, estos compuestos se pueden usar en lesiones y patologías de enfermedades. De esta manera, los inhibidores de PAD4 tienen una aplicabilidad más amplia en el tratamiento de dolencias, especialmente las relacionadas con las NET.
US20050159334 describe el tratamiento de la AR con la administración de un inhibidor de PAD adecuado, por lo tanto, los compuestos inhibidores de PAD tienen una implicación directa en el tratamiento de la AR.
Los compuestos inhibidores de PAD como la cloro-amidina se han estudiado ampliamente para demostrar su eficacia en una serie de modelos de enfermedades animales como la artritis inducida por colágeno (V. C. Willis et al., J. Immunol., 2011, 186(7), 4396-4404), colitis experimental inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) (A. A. Chumanevich et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2011, 300(6), G929-G938), ratones MRL/lpr propensos al lupus, aterosclerosis y trombosis arterial (J. S. Knight et al., Circ. Res., 2014, 114(6), 947-956), reparación de lesiones de la médula espinal (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355(2), 205-214) y encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE).
Similar a AR, el uso de inhibidores de PAD4 en el tratamiento de cánceres (J. L. Slack et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2011,68(4), 709-720) también se ha estudiado anteriormente. Se sugiere que los inhibidores de PAD4 también tengan un papel antiproliferativo. PAD4 desiminasa residuos de arginina en histonas en los promotores de genes diana p53- tal como p21, que están implicados en la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis (P. Li et al., Molecular & Cell Biology, 2008, 28(15), 4745-4758).
WO2016/185279A1 describe que los compuestos de la fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
y sales de los mismos son inhibidores de PAD4 y pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis.
WO2014015905A1 describe que los compuestos de la fórmula (I):
Figure imgf000003_0002
y sales de los mismos son inhibidores de PAD4 y pueden ser útiles en el tratamiento de diversos trastornos, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis.
Los compuestos inhibidores de PAD4, como se describió anteriormente, tienen gran utilidad. Por lo tanto, es necesaria la identificación de una porción química que facilite la inhibición de PAD. Sin embargo, todavía es necesario explorar el uso de inhibidores de PAD en otras diversas dolencias en las que está implicada una actividad de PAD desregulada. La identificación y el desarrollo de nuevos compuestos inhibidores de PAD4 que tratan trastornos mediados por PAD4 son extremadamente necesarios para tratar enfermedades como, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, esclerosis múltiple y psoriasis de manera eficiente.
Breve descripción de la invención
La presente descripción describe un compuesto de la fórmula I
Figure imgf000004_0001
sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
X se selecciona de O o S;
Z es N;
A es CR1 ;
B es CR2 ;
D es CR3 ;
R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1 -2 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5 o arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ;
R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 , o -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y
R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9 , heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2 OH y ciano.
La presente descripción describe además un compuesto de la fórmula III
Figure imgf000004_0002
sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde
X se selecciona de O o S;
Z es N;
R1 , R2 , R3 , R6, R7 , R8 , R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4, o arilo de C5-6;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C1 -4 , haloalcoxi de C1 -4 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde
alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , heteroarilo de C1-6 y haloalcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, oxo, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alquilhidroxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-6, arilo de C5-6, heterociclilo de C1 -6 , heteroarilo de C1 -6 , ciano, halógeno e hidroxilo, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano; y
R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde
el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1-4 o -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2. La presente descripción describe además el proceso de preparación de compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) o sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente descripción describe además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más de otras composiciones farmacéuticas.
La presente descripción describe además el compuesto anterior o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse para inhibir una o más familias de PAD en una célula con una cantidad efectiva del compuesto de la presente descripción.
La presente descripción describe además un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (III) como se definió anteriormente para usarse en el tratamiento y/o prevención de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo, psoriasis, lesión pulmonar inducida por ácido, síndrome de dificultad respiratoria, asma inducida por alérgenos, broncopulmonar alérgica, enfermedad pulmonar crónica de prematuridad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria del pulmón, dolor inflamatorio, artritis reumatoide juvenil, enfermedad del riñón, lesión del riñón provocada por infecciones parasitarias, profilaxis de rechazo de trasplante de riñón, lesión o daño pulmonar, lupus, nefritis por lupus, esclerosis múltiple, distrofia muscular, asma inducida por no alérgenos, osteoartritis, periodontitis, endometriosis peritoneal, enfermedad pulmonar, fibrosis pulmonar, artritis estéril piogénica, enfermedad renal, enfermedad reumática, sepsis o dolor intenso, opcionalmente y conjuntamente con otros agentes clínicamente relevantes o agentes biológicos.
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente materia objeto se comprenderán mejor con referencia a la siguiente descripción.
Descripción detallada
Definiciones
Por conveniencia, antes de la descripción adicional de la presente descripción, se recolectan aquí ciertos términos empleados en la memoria descriptiva y ejemplos. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la descripción y deben ser entendidas por un experto en la técnica. Los términos usados en la presente tienen los significados reconocidos y conocidos por los expertos en la técnica, sin embargo, por conveniencia e integridad, los términos particulares y sus significados se exponen a continuación.
Los artículos “un”, “una” y “el/la” se usan para referirse a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones tal como "comprende" y "que comprende", implican la inclusión de un número entero o paso o grupo de números enteros, establecido, pero no con la exclusión de cualquier otro número entero o paso o grupo de números enteros o pasos.
El término "que incluye" se usa para significar "que incluye, pero no se limita a". Los términos "que incluye" y "que incluye, pero no se limita a" se usan de manera indistinta.
En las fórmulas estructurales dadas en la presente y a lo largo de la presente descripción, se ha indicado que los siguientes términos significan, a menos que se indique específicamente lo contrario.
Además, el compuesto de la fórmula (I) y la fórmula (III) pueden ser sus derivados, análogos, estereoisómeros, diastereómeros, isómeros geométricos, formas polimorfas, solvatos, co-cristales, compuestos intermedios, metabolitos, profármacos o sales y composiciones farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) y sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden denominar "compuestos de la presente descripción".
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (III) contienen uno o más centros asimétricos (también denominados centros quirales) y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros, diastereoisómeros u otras formas estereoisoméricas individuales, o como mezclas de los mismos. También pueden estar presentes centros quirales, tal como átomos de carbono quirales, en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Cuando no se especifica la estereoquímica de un centro quiral presente en la fórmula (I) y la fórmula (III), o en cualquier estructura química ilustrada en la presente, se pretende que la estructura abarque cualquier estereoisómero y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (III) que contienen uno o más centros quirales se pueden usar como modificaciones racémicas que incluyen mezclas racémicas y racematos, mezclas enantioméricamente enriquecidas o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (III) que contienen uno o más centros asimétricos se pueden resolver mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, tal resolución se puede llevar a cabo (1) mediante la formación de sales, complejos u otros derivados diastereoisoméricos; (2) mediante la reacción selectiva con un reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo, mediante oxidación o reducción enzimática; o (3) mediante cromatografía de gas-líquido o líquido en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en la presencia de un solvente quiral. Se apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procesos de separación descritos anteriormente, se requiere un paso adicional para liberar la forma deseada.
Alternativamente, los estereoisómeros específicos se pueden sintetizar por síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica.
Se va a entender que las referencias en la presente a compuestos de la fórmula (I) y fórmula (III) y sales de los mismos cubren los compuestos de la fórmula (I) y fórmula (III) como bases libres, o como sales de los mismos, por ejemplo, como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, en una realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) como la base libre. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) y sales de los mismos. En una realización adicional, la invención se dirige a compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se apreciará que se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I y III). De hecho, en ciertas realizaciones de la invención, se pueden preferir sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (III) sobre la base libre respectiva porque estas sales imparten mayor estabilidad o solubilidad a la molécula, facilitando así la formulación en una forma de dosificación. Por consiguiente, la invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) y fórmula (III) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
“Exceso enantiomérico" (ee) es el exceso de un enantiómero sobre el otro expresado como un porcentaje. En una modificación racémica, dado que ambos enantiómeros están presentes en cantidades iguales, el exceso enantiomérico es cero (0 %ee). Sin embargo, si un enantiómero se enriqueciera de tal manera que constituyera el 95 %del producto, luego el exceso enantiomérico sería el 90 %ee (la cantidad del enantiómero enriquecido, 95%, menos la cantidad del otro enantiómero, 5%).
“Enriquecido enantioméricamente" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico (ee) es mayor que cero. Por ejemplo, "enriquecido enantioméricamente" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es mayor que 50 %de ee, mayor que 75 %de ee y mayor que 90 %de ee. “Enantioméricamente puro" se refiere a productos cuyo exceso enantiomérico es 99 %o mayor.
Incluidos dentro del alcance de los "compuestos de la invención" están todos los solvatos (incluyendo hidratos), complejos, formas polimorfas, profármacos, derivados radiomarcados y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) y sales de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de los mismos. Para compuestos de la invención que están en forma cristalina, el experto en la técnica apreciará que se pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables en donde se incorporan moléculas de solvente en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar solventes no acuosos tal como etanol, alcohol isopropílico, N,N-dimetilsulfóxido (DMSO), ácido acético, etanolamina y acetato de etilo, o pueden implicar agua como el solvente que se incorpora en la red cristalina. Los solvatos en donde el agua es el solvente que se incorpora en la red cristalina se denominan habitualmente 'hidratos'. Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.
Se apreciará además que ciertos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden exhibir polimorfismo (es decir, la capacidad de ocurrir en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen habitualmente como "formas polimorfas". La invención incluye estas formas polimorfas. Las formas polimorfas tienen la misma composición química, pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Las formas polimorfas, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades físicas tal como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Las formas polimorfas habitualmente exhiben diferentes puntos de fusión, espectros IR y patrones de difracción de rayos X en polvo, que se pueden usar para la identificación. Se apreciará que se pueden producir diferentes formas polimorfas, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o reactivos, usados en la fabricación del compuesto. Por ejemplo, los cambios en la temperatura, presión o solvente pueden dar como resultados formas polimorfas. Además, una forma polimorfa se puede convertir espontáneamente en otra forma polimorfa bajo ciertas condiciones.
La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los compuestos de la fórmula (I y III) y sales de los mismos, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra más comúnmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y flúor, tal como 3H, 11C, 14C y 18F.
El término "co-cristales" se refiere a sólidos que son materiales cristalinos de fase individual compuestos de dos o más compuestos moleculares y/o iónicos diferentes generalmente en una relación estequiométrica que no son solvatos ni sales simples.
El término "sustituido" en referencia a un grupo indica que un átomo de hidrógeno unido a un átomo miembro dentro de un grupo está reemplazado. Se debe entender que el término "sustituido" incluye la condición implícita de que esta sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución da como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimenta espontáneamente transformación tal como reordenamiento, ciclación o eliminación). En ciertas realizaciones, un átomo individual puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que esta sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. Los sustituyentes adecuados se definen en la presente para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
El término "formas polimorfas" se refiere a formas cristalinas de la misma molécula y diferentes formas polimorfas pueden tener diferentes propiedades físicas tal como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, proporciones de disolución y/o espectros de vibración como resultado de la disposición o conformación de las moléculas en la red cristalina.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, que no están limitados, alquilo de C1-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 - 6 átomos de carbono, o 1 - 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser grupos de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. Los grupos alquilo preferidos incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo e isobutilo.
El término "C(O) alquilo" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente unido mediante enlace carbonilo al resto de la molécula. Por ejemplo, C(O)(alquilo de C1-6) se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 3 átomos de carbono unidos mediante enlace carbonilo al resto de la molécula. Los grupos C(O) alquilo preferidos incluyen, sin limitación, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3 y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo unido mediante un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Por ejemplo, alcoxi de C1-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 - 6 átomos de carbono, o 1 - 3 átomos de carbono unidos mediante un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Los grupos alcoxi preferidos incluyen, sin limitación, -OCH3 (metoxi), -OC2H5 (etoxi) y similares.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente unido mediante un enlace amino o alquilo al resto de la molécula. Por ejemplo, alquilamino de C1-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 - 6 átomos de carbono, o 1 - 3 átomos de carbono unidos mediante enlace amino al resto de la molécula. Los grupos alquilamino preferidos incluyen, sin limitación, -NHCH3, -N(CH3)2 y similares.
El término "C(O)NR" se refiere a un grupo alquilamino como se definió anteriormente unido mediante un enlace carbonilo al resto de la molécula. Los grupos C(O)NR preferidos incluyen, C(O)NCH3, C(O)NCH2CH3 y similares.
El término "C(O) alquilamino" se refiere a un grupo alquilamino como se definió anteriormente unido mediante un enlace carbonilo al resto de la molécula. Por ejemplo, C(O)(alquilamino de C1-6) se refiere a un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 3 átomos de carbono unidos mediante enlace carbonilo al resto de la molécula. Los grupos C(O) alquilamino preferidos incluyen, sin limitación, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2 y similares.
El término "acilamino" se refiere a un grupo acilo unido mediante enlace carbonilo al resto de la molécula. Por ejemplo, acilamino de C1-6 se refiere a un grupo acilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 3 átomos de carbono unidos mediante enlace amino al resto de la molécula. Los grupos acilamino preferidos incluyen, sin limitación, -(CO)NHCH3, -(CO)N(CH3)2 y similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que contiene halógeno y está unido mediante un enlace de alquilo al resto de la molécula. Por ejemplo, haloalquilo de C1-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 3 átomos de carbono unidos mediante un enlace halo al resto de la molécula. Los grupos haloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, -CH2C -CHCh y similares.
El término "C(O) haloalquilo" se refiere a un grupo haloalquilo como se definió anteriormente unido mediante enlace carbonilo al resto de la molécula. Por ejemplo, C(O)(haloalquilo de C1-6) se refiere a un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 3 átomos de carbono unidos mediante enlace carbonilo al resto de la molécula. Los grupos haloalquilo C(O) preferidos incluyen, sin limitación, -(CO)CH2Cl, -C(O)CHCl2 y similares.
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se definió anteriormente unido mediante enlace de oxígeno al resto de la molécula. Por ejemplo, C1-6 haloalcoxi se refiere a un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 3 átomos de carbono unidos mediante un enlace halo al resto de la molécula. Los grupos haloalcoxi preferidos incluyen, sin limitación, -OCH2Cl, -OCHCh y similares.
El término “halógeno” se refiere a un radical halógeno, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo. “Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente en la presente, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado con un radical halógeno. “haloalquilo de C1-6” se refiere a un grupo alquilo de C1-6 en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado con un radical halógeno. Un ejemplo de 'haloalquilo' es trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado que tiene un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, que no se limitan a, cicloalquilo de C3-6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos miembros, o 3 átomos miembros. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un anillo aromático que tiene un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, arilo de C5-6 se refiere a un grupo arilo que tiene 5 o 6 átomos miembros, o 6 átomos miembros. Los grupos arilo preferidos incluyen, sin limitación, fenilo y similares.
El término "C(O) arilo" se refiere a un grupo arilo como se definió anteriormente unido mediante enlace carbonilo al resto de la molécula. Por ejemplo, C(O)(arilo de C5-6) se refiere a un grupo alquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono unidos mediante enlace carbonilo al resto de la molécula. Los grupos C(O) arilos preferidos incluyen, sin limitación, -C(O)C6H5, -C(O)C5H5 y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos que contienen de 1 a 3 heteroátomos en el anillo. Los grupos "heteroarilo" pueden estar sustituidos con uno o uno o más sustituyentes si así se define en la presente. Los anillos "heteroarilo de C1-6" que tienen 1 o 6 carbonos como átomos miembros. El "heteroarilo" incluye piridinilo, tetrazolilo y pirazolilo. “Heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre, u oxígeno, por ejemplo un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno.
El término "heterocíclico" y "heterociclilo" se refiere a anillos alifáticos monocíclicos, saturados o insaturados que contienen 5, 6 o 7 miembros de anillo que incluyen 1 o 2 heteroátomos o a anillos alifáticos bicíclicos, saturados o insaturados que contienen 5, 6 o 7 miembros de anillo que incluyen 1 o 2 heteroátomos. En ciertas realizaciones, los grupos 'heterociclilo' están saturados. En otras realizaciones, los grupos "heterociclilo" están insaturados. Los grupos "heterociclilo" que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Los grupos "heterociclilo" pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en la presente. 'Heterociclilo' incluye piperidinilo, tetrahidropiranilo, azepinilo, oxazepinilo, azabiciclo[3.1.0]hexanilo.
La frase “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto en cuestión y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación del compuesto, o al hacer reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido adecuado.
Las sales y solvatos que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables o solventes asociados están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para usarse como compuestos intermedios en la preparación de otros compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, una realización de la invención abarca compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) y sales de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (III) contienen un grupo funcional básico y, por lo tanto, son capaces de formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representativas incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato, nitrato de metilo, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, acetato de fenilo, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurate, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), aminobencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato) y naftaleno-2-sulfonato.
El término "inhibidor de PAD" o "inhibidor de PAD" se usa para identificar un compuesto, que es capaz de interactuar con trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y más específicamente en la citrulinación de histonas que ocurre durante la NETosis. Inhibir la actividad enzimática de PAD4 significa reducir la capacidad de la enzima PAD4 para inhibir la formación de citrulina a través del proceso de citrulinación. Preferiblemente, esta inhibición es específica para la enzima PAD4.
Un término una vez descrito, el mismo significado se aplica para él, a lo largo de la patente.
A pesar de la gran utilidad de los compuestos inhibidores de PAD4, como se describió anteriormente, la identificación de una porción química que facilita la inhibición de PAD sigue siendo un problema. La identificación y el desarrollo de nuevos compuestos inhibidores de PAD4 que tratan trastornos mediados por PAD4 son extremadamente necesarios para tratar enfermedades como, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, esclerosis múltiple y psoriasis.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde
Figure imgf000009_0001
X se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ;
B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, o arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 , o alquilamino de C1 -2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 , alcoxi de C1 , cicloalquilo de C3 , o arilo de Ca , en donde alquilo de C1 y alcoxi de C1 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1 y alcoxi de C1 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 , o alquilamino de C1 -2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-a , heteroarilo de C1 -a , heterociclilo de C1 -a , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-a , heteroarilo de C1 -a y heterociclilo de C1 -a , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -a , alcoxi de C1 -a , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5 y arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con amino y NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9 , heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1-6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 , alcoxi de C1 , cicloalquilo de C3 y arilo de C6 , en donde alquilo de C1 y alcoxi de C1 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1 y alcoxi de C1 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con amino y NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico 0 bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9 , heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 , alcoxi de C1 , cicloalquilo de C3 , o arilo de C6 , en donde alquilo de C1 y alcoxi de C1 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1 y alcoxi de C1 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico de 5-6 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con amino y NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9 , heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2 OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 , alcoxi de C1 , cicloalquilo de C3 , o arilo de C6 , en donde alquilo de C1 y alcoxi de C1 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1 y alcoxi de C1 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1-9, están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci -6, alcoxi de Ci -6, oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 , alcoxi de C1 , cicloalquilo de C3 , o arilo de C6 , en donde alquilo de C1 y alcoxi de C1 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1 y alcoxi de C1 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico de 5 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico de 5 miembros están opcionalmente sustituidos con amino; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 , alcoxi de C1 , cicloalquilo de C3 , o arilo de C6 , en donde alquilo de C1 y alcoxi de C1 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1 y alcoxi de C1 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con amino y NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico de 5-9 miembros, en donde arilo monocíclico de 5-9 miembros, están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heterociclilo de C1 -6 , o heteroarilo de C1 -6.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 , alcoxi de C1 , cicloalquilo de C3 , o arilo de C6 , en donde alquilo de C1 y alcoxi de C1 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1 y alcoxi de C1 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5-6 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con amino; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 heteroátomos seleccionados de S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , arilo de C5-6, heterociclilo de C1-6 , o heteroarilo de C1 -6.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 , alcoxi de C1 , cicloalquilo de C3 , o arilo de C6 , en donde alquilo de C1 y alcoxi de C1 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1 y alcoxi de C1 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5-6 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con amino; y R13 es indol, en donde indol están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1-9, están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X es O; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , o arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 y NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X es O; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , o arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 y NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, o O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, arilo de C5-9 , heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X es O; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5 y arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 y NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9 , heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2 OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X es O; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , o arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 y NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico de 5-9 miembros y heteroarilo bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo monocíclico de 5-9 miembros y heteroarilo bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9 , heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X se selecciona de O o S; Z es N; A es CRi ; B es CR2 ; D es CR3 ; Ri , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, o arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 y NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de heteroarilo bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, o O, en donde heteroarilo bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1-9, están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X es O; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , o arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 , o NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 heteroátomo seleccionado de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula I como se describe en la presente, en donde X es S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , o arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 , o NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula III sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde
Figure imgf000013_0001
X se selecciona de O o S; Z es N; R1 , R2 , R3 , R6 , R7 , R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , o arilo de C5-6; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C1 -4 , haloalcoxi de C1 -4 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , heteroarilo de C1-9 y haloalcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, oxo, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alquilhidroxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-6, arilo de C5-6, heterociclilo de C1 -6 , heteroarilo de C1 -6 , ciano, halógeno y hidroxilo, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano; y R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1-4 y NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona de un grupo que consiste en:
1) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 2) (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
3) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
4) (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-etil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
5) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-3-fenil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
6) (R)-(3-aminopirrolidin-1 -il)(2-(1-etil-3-fenil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
7) (R)-(3-aminopirrolidin-1 -il)(2-(1-etil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
8) (R)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
9) (2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)(hexahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6(5H)-il) metanona,
10) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
11 ) (R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
12) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
13) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
14) (R)-4-((2-(7-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H -indol-1 -il)metil)benzonitrilo,
15) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
16) (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1-(piridin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
17) (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 18) (R)-4-((2-(7-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H -indol-1-il)metil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona,
19) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
20) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
21) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
22) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fenil-1 H-pirrol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
23) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 24) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
25) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 26) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1 H -indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
27) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3,5-dimetil-2-(1-(piridin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 28) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 29) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 30) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-metil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 31) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(2-etilfenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
32) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
33) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-ciclopropil-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 34) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 35) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[l,2-a]piridin-7-il) metanona,
36) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(tiofen-3-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
37) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(furan-3-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[l,2-a]piridin-7-il) metanona,
38) (R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[l,2-a]piridin-7-il) metanona, 39) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fluoro-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[l,2-a]piridin-7-il) metanona,
40) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-4-fluoro-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 41) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1 H -indol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-7-il) metanona, 42) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[l,2-a]piridin-7-il) metanona,
43) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 44) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 45) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanotiona,
46) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-metil-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
47) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 48) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 49) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((2-metiltiazol-5-il)metil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 50) sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoxibencil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético,
51) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoxi-1-(piridin-3-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 52) sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético,
53) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 54) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 55) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5,6-difluoro-1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 56) (R,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]pi ridi n-7-carbonil)pi peridi n-3-il)but-2-enamida,
57) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
58) sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético,
59) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridazin-3-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 60) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-isobutil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
61) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclobutilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
62) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 63) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((5-metoxipiridin-2-il)metil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 64) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-metoxietil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
65) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-hidroxietil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
66) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoxi-1-(piridin-4-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 67) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
68) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 69) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 70) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 71) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 72) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-fluoro-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
73) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-isobutil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
74) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 75) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 76) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 77) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 78) sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético,
79) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 80) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 81) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-(hidroximetil)bencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 82) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-isobutil-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona,
83) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, 84) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-isobutil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona y
85) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona, y 86) (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona.
En una realización, la descripción se refiere a un proceso de preparación de compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la descripción se refiere a un proceso de preparación de compuestos de la fórmula (I), o sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, el proceso comprende hacer reaccionar R13CH(O) y R4CH2NO2 con un compuesto seleccionado de la fórmula (IVA) o la fórmula (IV)
Figure imgf000016_0001
en donde R13 de Ri 3CH(O) se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, haloalquilo de C1 -4 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano; A de la fórmula (IVA) y (IV) es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 , -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; R4 de R4CH2 NO2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, o arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; X de la fórmula (I) se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, o arilo de C5-6, en donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 , -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , haloalquilo de C1 -4 , arilo de C5-9 , heterociclilo de C1 -9 , heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo y ciano, en donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
En una realización, la descripción se refiere a un proceso de preparación de compuestos de la fórmula (III), o sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el proceso que comprende hacer reaccionar la fórmula (VII) y R4CHNO2 con un compuesto seleccionado de la fórmula (VIA) o la fórmula (VI)
Figure imgf000017_0001
en donde Ri , R2 y R3 de la fórmula (VIA) y Formula (VI) se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , arilo de C5-6; Ra , R7 , R8 , R9 y R10 de la fórmula (VII) se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , o arilo de C5-a ; R5 de la fórmula (VII) y R4 de R4CH2 NO2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-a , haloalquilo de C1 -4 , haloalcoxi de C1-4, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , heteroarilo de C1-9 en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , heteroarilo haloalcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, oxo, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alquilhidroxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-a , arilo de C5-a , heterociclilo de C1 -a , heteroarilo de C1 -a , ciano, halógeno y hidroxilo, en donde arilo de C5-a , heteroarilo de C1 -a y heterociclilo de C1 -a , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -a , alcoxi de C1 -a , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano; X de la fórmula (III) se selecciona de O o S; Z es N; R1 , R2 , R3 , Ra , R7 , R8 , R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , o arilo de C5-a ; R4 y R5 , se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-a , haloalquilo de C1 -4 , haloalcoxi de C1 -4 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , heteroarilo de C1 -9 , en donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , heteroarilo de C1-9 y haloalcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, oxo, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alquilhidroxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-a , arilo de C5-a , heterociclilo de C1 -a , heteroarilo de C1 -a , ciano, halógeno y hidroxilo, en donde arilo de C5-a , heteroarilo de C1 -a y heterociclilo de C1 -a , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -a , alcoxi de C1 -a , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -4 , -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2.
En otra realización, la descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
(I) y la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más composiciones farmacéuticas diferentes.
En aún otra realización, la descripción se refiere a la composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde la composición está en la forma seleccionada de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, solución, aerosol y suspensión.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en la presente, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de bases inorgánicas tal como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn; sales de bases orgánicas tal como N,N'-diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, diciclohexilamina, bencilamina, trialquilamina, tiamina, guanidina, dietanolamina, a-feniletilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, amonio, sales de amonio sustituido, sales de aluminio y similares. Las sales también incluyen sales de aminoácidos tal como glicina, alanina, cistina, cisteína, lisina, arginina, fenilalanina y guanidina. Las sales pueden incluir sales de adición de ácido cuando sea apropiado que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse para inhibir uno o más PAD en una célula.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) y fórmula (III) para usarse para el tratamiento y/o la prevención de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo, psoriasis, lesión pulmonar inducida por ácido, síndrome de dificultad respiratoria, asma inducida por alérgenos, broncopulmonar alérgica, enfermedad pulmonar crónica de prematuridad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, fibrosis quística, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria del pulmón, dolor inflamatorio, artritis reumatoide juvenil, enfermedad del riñón, lesión del riñón provocada por infecciones parasitarias, profilaxis de rechazo de trasplante de riñón, lesión o daño pulmonar, lupus, nefritis por lupus, esclerosis múltiple, distrofia muscular, asma inducida por no alérgenos, osteoartritis, periodontitis, endometriosis peritoneal, psoriasis, enfermedad pulmonar, fibrosis pulmonar, artritis estéril piogénica, enfermedad renal, enfermedad reumática, artritis reumatoide, sepsis, dolor intenso o colitis ulcerosa, conjuntamente con otros agentes clínicamente relevantes o agentes biológicos.
Ejemplos
Como se usa en la presente, los símbolos y convenciones usados en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de inicio se obtienen de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva:
Abreviaturas:
AcOH Ácido acético
BOC2O Dicarbonato de di-terc-butilo
nBuLi n-butil-litio
BuOH Butanol
Bz Bencilo
Cbz Carboxibencilo
cHex Ciclohexano
CS2CO3 Carbonato de cesio
DCM/CH2O 2 Diclorometano
DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo
Dioxano 1,4-dioxano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMSO Dimetilsulfóxido
DMF N,N-dimetilformamida
Et3N Trietilamina
Éter Éter dietílico
EtOAc Acetato de etilo
HATU hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tf
Figure imgf000018_0001
HPLC Cromatografía líquida de alto desempeño
IPA Alcohol isopropílico
K2CO3 Carbonato de potasio
KOH Hidróxido de potasio
LiOH Hidróxido de litio
LCMS o LC/MS Cromatografía líquida - espectroscopía de masas
MeOH Metanol
Min Minutos
Na2SO4 Sulfato de sodio
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
NH4Cl Cloruro de amonio
Paládio Tetraquis tetraquistrifenilfosfina de paladio
Pd/C Paladio sobre carbono
PTSA ácido p-toluenosulfónico
fr de fondo redondo (matraz)
t.a/ta. Temperatura ambiente
Tr Tiempo de retención
TFA Ácido trifluoroacético
TFAA Anhídrido trifluoroacético
THF/thf Tetrahidrofurano
TLC/tic Cromatografía de capa fina
TMEDA Tetrametil etil enodiamina
HOBt Hidroxibenzotriazol
EDC.HCl Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
Los siguientes ejemplos proporcionan los detalles sobre la síntesis, actividades y aplicaciones de los compuestos de la presente descripción. Se debe entender que lo siguiente es solo representativo y que la invención no está limitada por los detalles establecidos en estos ejemplos.
Los compuestos de la invención se pueden hacer por una variedad de métodos, incluyendo la química estándar. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se exponen en los siguientes esquemas y se pueden adaptar fácilmente para preparar otros compuestos de la invención.
También se proporciona un proceso como se muestra en el siguiente esquema de reacción-1, para la preparación de compuestos de la fórmula (I y III), en donde todos los grupos son como se definieron anteriormente.
Ejemplo 1 Proceso general para la síntesis de compuestos de la fórmula I y la fórmula III
Esquema de Reacción 1:
Figure imgf000019_0001
El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I y III) comprende los siguientes pasos:
Paso 1: El compuesto 1 se convirtió en el compuesto 2 bajo condiciones estándar usando clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina, trietilamina, HOBt y EDC.HCl (Condición de reacción a).
Paso 2: El tratamiento del compuesto 2 con bromuro de etilmagnesio (Condición de reacción b) dio el compuesto intermedio 3.
Paso 3: El compuesto intermedio 3 se convirtió en el compuesto 4 usando tribromuro de fenil trimetil amonio (Condición de reacción c).
Paso 4: El tratamiento del compuesto 4 con 2-aminoisonicotinato de metilo o 2-cloro-6-metilisonicotinato de etilo y NaHCO3 (Condición de reacción d) dio el compuesto intermedio 5.
Paso 5: El compuesto intermedio 5 se convirtió en el compuesto 6 haciendo reaccionar con bromuros sustituidos (bromometilciclopropano) y CS2CO3 (Condición de reacción e).
Paso 6: El Compuesto 6 se hidrolizó para dar el Compuesto 7 bajo la Condición de reacción f.
Paso 7: El acoplamiento del compuesto 7 con carbamatos sustituidos, como (R)-piperidin-3-il carbamato de terc-butilo, (Condición de reacción g) dio el compuesto 8.
Paso 8: El compuesto 8 se convirtió en el compuesto final 9 mediante desprotección de Boc (Condición de reacción h).
Consideraciones generales y Métodos Analíticos:
Los compuestos usados en los procesos de reacción, si no se mencionan de otra manera, estaban disponibles comercialmente y se adquirieron en Combi-Blocks, India. Los datos de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Varian de 400 MHz. Todos los compuestos se caracterizaron mediante RMN 1H, así como espectrometría de masas (MS-ESI, Espectrometría de masas del tipo Ionización por electropulverización). Todos los cambios químicos de 1 H se informaron en partes por millón (ppm) y se midieron en relación con TMS o DMSO deuterado residual como solvente. Las mediciones de MS (ESI) se realizaron en un espectrómetro de masas Waters. Los rendimientos de los compuestos proporcionados se refieren a compuestos aislados.
Los ejemplos que se proporcionan a continuación se proporcionan solo a modo de ilustración y, por lo tanto, no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención.
Además, se preparó una clase de compuestos de la fórmula I y fórmula III usando el proceso general como se ha descrito anteriormente.
Compuesto - 1:
Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto - 1)
Esquema de Reacción 2:
Figure imgf000020_0001
A una solución agitada de ácido 1H -indol-2-carboxílico (1, 25 g, 155,5 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (30,26 g, 310,2 mmol) en DCM (500 mL), se adicionó trietilamina (107 mL, 775,6 mmol) y HOBt (36,7 g, 232,9 mmol), seguido de EDC.HCl (44,4 g, 232,6 mmol) a 0 °C (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla de reacción, se adicionó agua y DCM. La capa de DCM se separó y lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida. Al crudo resultante, se adicionó éter dietílico (200 mL), se agitó durante 30 min y se filtró para dar un sólido blanco. Este sólido se disolvió en EtOAc, se pasó a través de un lecho de celita y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (2) (27 g, 87 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C11H12N2O2, 204,23; m/z encontrado, 205,1 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de 1-(1H -indol-2-il)propan-1-ona (3)
Figure imgf000020_0002
A una solución agitada de N-metoxi-N-metil-1H -indol-2-carboxamida (2, 10 g, 49,01 mmol) en THF (200 mL), se adicionó solución 3 M de bromuro de etil magnesio (49 mL, 147 mmol) gota a gota a 0 °C (Condición de reacción b). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extinguió con solución saturada de NH4Cl (100 mL) a 0 °C y extrajo con EtOAc (500 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (3) (53%, 4,5 g, 53 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C11H11NO, 173,22; m/z encontrado, 174,1 [M+H]+.
Paso 3: Preparación de 2-bromo-1-(3-bromo-1H -indol-2-il)propan-1-ona (4)
Figure imgf000021_0001
A la solución agitada de 1-(1H -indol-2-il)propan-1-ona (3, 2,5 g, 14,45 mmol) en THF (50 mL), se adicionó tribromuro de fenil trimetil amonio (16,3 g, 43,35 mmol) y se agitó a reflujo durante 16 h (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se enfrió a ta, se adicionó agua (25 mL) y extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 (20 mL), salmuera (20 mL) y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido marrón (4) (4 g, 86 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C11 H9BR2 NO, 331,01; m/z encontrado, 333,9 [M+2H]+ .
Paso 4: Preparación de 2-(3-bromo-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (5)
Figure imgf000021_0002
A la solución agitada de 2-bromo-1-(3-bromo-1H -indol-2-il)propan-1-ona (4, 2 g, 5,24 mmol) y 2-aminoisonicotinato de metilo (0,92 g, 5,24 mmol) en EtOH (20 mL), se adicionó NaHCO3 (1,52 g, 26,2 mmol) y se agitó a 90 °C durante 16 h en un tubo de sellado (Condición de reacción d). La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se adicionó agua (50 mL) y extrajo con EtOAc (2 X 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto en crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 25-30 %en hexano para obtener el producto del título como un sólido marrón (5) (0,45 g, 20,5 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C1sH14BrN3O2, 384,23; m/z encontrado, 385,0 [M+H]+.
Paso 5: Preparación de 2-(3-bromo-1-(ciclopropilnietil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (6)
Figure imgf000021_0003
A la solución agitada de 2-(3-bromo-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (5, 0,4 g, 1,01 mmol) en DMF (8 mL), se adicionó Cs2 CO3 (0,98 g, 3,01 mmol) seguido de (bromometil)ciclopropano (0,24 mL, 1,51 mmol) y se agitó a 80 °C durante 16 h (Condición de reacción e). La mezcla de reacción se enfrió a ta, se adicionó agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto en crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 25-30 %en hexano para obtener el producto del título como goma marrón (6) (0,42 g, 90 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C22H20BrN3O2 , 438,33; m/z encontrado, 440,1 [M+2H]+ .
Paso 6: Preparación de ácido 2-(3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (7)
Figure imgf000021_0004
A la solución agitada de 2-(3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (6, 0,42 g, 0,98 mmol) en MeOH (10 mL), se adicionó solución de NaOH 5N (0,2 mL, 4,51 mmol) y se agitó a reflujo durante 1 h (Condición de reacción f). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad.
El producto crudo resultante se disolvió en agua (10 mL), se acidificó usando solución saturada de ácido cítrico y el compuesto se extrajo con EtOAc (2 X 30 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con solución de salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío para dar el producto como un sólido marrón (7) (0,34 g, 83 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C21H1sBrN3O2, 424,30; m/z encontrado, 426,1 (M+2H)+.
Paso 7: Preparación de (R)-(1-(2-(3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (8)
Figure imgf000022_0001
A una solución de (R)-piperidin-3-il-12-azanocarboxilato de terc-butilo (0,018 g, 0,09 mmol) y ácido 2-(3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (7, 0,04 g, 0,09 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente se adicionó trietilamina (0,037 mL, 0,27 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T3P, 50 %en solvente de acetato de etilo) (0,05 mL, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (Condición de reacción g). Se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando metanol al 5 %en DCM para obtener el producto deseado (8) (0,035 g, 82,5 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C31H36BrN5O3, 605,0; m/z encontrado 606,3 [M+H]+.
Paso 8: Preparación de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto - 1)
Figure imgf000022_0002
Compuesto 1
A una solución agitada de (R)-(1-(2-(3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (8, 0,035 g, 0,005 mmol) en DCM (10 mL) se adicionó ácido trifluroacético (0,5 mL) a 0 °C, luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (Condición de reacción h). Después de completar la reacción, el solvente se evaporó. El producto crudo se disolvió en agua (10 mL) y se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando metanol al 3-5 %en DCM para obtener el producto deseado (Compuesto - 1) (0,012 g, 60 %de Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,17 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,99 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,00 (m, 1H), 0,87-0,84 (m, 2H), 0,26-0,25 (m, 2H), 0,04 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C26H2s BrN5O, 506,1; m/z encontrado 508,3 [M+2H]+ .
Compuesto - 2:
Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto - 2)
El Compuesto Intermedio 8 se sintetizó usando el proceso descrito en el Esquema de Reacción 2 anterior.
Esquema de Reacción 3:
Figure imgf000022_0003
Paso 1: Preparación de (R)-(1-(2-(1-(cidopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonM)pi peridi n-3-il)carbamato de terc-butilo (10)
Figure imgf000023_0001
A la solución agitada de (R)-(1-(2-(3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]pmdin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (8, 0,07 g, 0,33 mmol) en MeOH (6 mL), se adicionó polvo de zinc (0,1 g, 3,33 mmol) seguido de hidróxido de amonio (2 mL) y se agitó a 90 °C durante 16 h (Condición de reacción i). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó. Al producto crudo se adicionó agua (10 mL) y se extrajo con DCM (30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando MeOH al 2-6 %en DCM para obtener el producto como un sólido blanquecino (10) (0,03 g, 35 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C31H37N5O3 , 527,29; m/z encontrado, 528,3 (M+H)+ .
Paso 2: Preparación de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto 2)
Figure imgf000023_0002
A una solución agitada de (R)-(1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil) piperidin-3-il) carbamato de terc-butilo (10, 0,03 g, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL), se adicionó HCl 4M en dioxano (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h (Condición de reacción j). La mezcla de reacción se evaporó, disolvió en agua (5 mL) y basificó usando solución saturada de NaHCO3. El compuesto se extrajo con EtOAc (2 X 15 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando MeOH al 2-8 %en DCM para obtener el producto como un sólido marrón (Compuesto - 2) (0,005 g, 20 %de Rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,42 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 7,16-7,14 (m, 2H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,46 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 3H), 1,69-1,55(m, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 0,83-0,81(m, 2H), 0,27-0,25 (m, 2H), 0,15-0,13 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C26H29N5O, 427,55; m/z encontrado, 428,3 [M+H]+ .
Los siguientes compuestos (Compuestos 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 45, 46, 48 y 49) se sintetizaron usando el proceso anterior como se ejemplifica para el Compuesto - 2 anterior.
Compuesto - 3:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-bencil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000023_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,40 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16-7,02 (m, 5H), 6,95-6,93 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 3H), 2,58-2,50 (m, 3H), 1,82-1,75 (m, 1H), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 3H). MS (ESI): Masa calculada para C29H29N5O, 463,59; m/z encontrado, 464,2 (M+H)+.
Compuesto -4:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -M)(2-(1-etil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000024_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,42 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,01 (bs, 1H), 2,84 (bs, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,99-1,97 (m, 2H), 1,88 (bs, 1H), 1,69 (bs, 1H), 1,45 (bs, 2H), 1,33-1,31 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): Masa calculada para C24H27N5O, 401,22; m/z encontrado, 402,2 [M+H]+ .
Compuesto - 5:
Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1 -etil-3-fenil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto - 5)
Esquema de Reacción 4:
Figure imgf000024_0002
El Compuesto Intermedio 1 se sintetiza usando el proceso descrito para el Compuesto Intermedio 6 en el Esquema de Reacción 2 anterior.
Paso 6: Preparación de 2-(1-etil-3-fenil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (2)
Figure imgf000024_0003
A la solución agitada de 2-(3-bromo-1-etil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (1, 0,27 g, 0,65 mmol) en dioxano: agua (8:2, 10 mL), se adicionó ácido fenilborónico (0,12 g, 0,98 mmol), K2CO3 (0,27 g, 1,96 mmol), Pd(PPh3)4 (0,04 g, 0,03 mmol) y se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró a través de celita y se evaporó el dioxano. Al producto crudo resultante se le adicionó agua (10 mL), se acidificó usando solución saturada de ácido cítrico y el compuesto se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando EtOAc al 15-30 %en hexano para obtener el producto del título como una goma marrón (2) (0,22 g, 78 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C26H23N3O2 , 409,49; m/z encontrado, 410,2 (M+H)+ .
Se llevaron a cabo pasos adicionales para los Compuestos-5 y 6 usando el proceso como se ejemplifica para el Compuesto - 1.
Compuesto - 5:
Figure imgf000025_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,95-6,93-7,01 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,02-2,98 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,69-1,65 (m, 1H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,26-1,24 (m, 5H), 1,18-1,15 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C30H31N5O, 477,61; m/z encontrado, 478,3 (M+H)+ .
Compuesto - 6:
(R)-(3-aminopirrolidin-1 -il)(2-( 1 -etil-3-fenil-1 H -indol-2-il)-3-metMimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000025_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,25 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 3H), 7,19-7,13 (m, 4H), 7,06-7,01 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 2H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 1H), 1,96-1,94 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,65-1,62 (m, 1H), 1,26-1,24 (m, 3H), 1,18-1,15 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C29H29N5O, 463,59; m/z encontrado, 464,2 (M+H)+ .
Compuesto - 7:
(R)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(1-etil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000025_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,76-7,74(m, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,58-4,53 (m, 2H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,27 (br s, 2H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz,1H). MS (ESI): Masa calculada para C23H25N5O, 387,49; m/z encontrado, 388,2 (M+H)+ .
Compuesto - 8:
(R)-(3-aminopirrolidin-1 -il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000025_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,77-6,73 (m, 1H), 7,57 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,23-1,15 (m, 2H), 1,09 (m, 1H), 0,26-0,25 (m, 2H), 0,15-0,13 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C25H27N5O, 413,53; m/z encontrado, 414,2 (M+H)+ .
Compuesto - 9:
(2-(1-(Cidopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-M) (hexahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6(5H)-il) metanona
Figure imgf000026_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,85-1,81 (m, 1H), 1,67-1,61(m, 1H), 1,21-1,19 (m, 3H), 1,10-1,05 (m, 1H), 0,27-0,25 (m, 2H), 0,15-0,13 (m, 2 H). MS (ESI): Masa calculada para C28H31N5O2 , 469,59; m/z encontrado, 470,3 (M+H)+ .
Compuesto - 10:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000026_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,63 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,80-2,79 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,31-1,29 (m, 1H), 1,21-1,18 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C28H28N6O, 464,57; m/z encontrado, 465,3 (M+H)+ .
Compuesto - 11:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000026_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,52 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,48­ 3,41 (m, 1H), 3,07-3,01 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,70-1,67 (m, 1H), 1,1,65-1,61 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,18-1,11 (m, 4H), 1,03-1,00 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C28H33N5O2 , 471,61; m/z encontrado, 472,3 (M+H)+ .
Compuesto - 12:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000027_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,40 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,72-6,70 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,83-2,81(m, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,21-1,18 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C30H31N5O2 , 493,61; m/z encontrado, 494,3 (M+H)+ .
Compuesto - 13:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metiMmidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000027_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,40 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 6H), 6,75 (s, 1H), 5,86 (s, 2H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 2,97-2,94 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 1H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,25-1,21 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C29H28FN5O, 481,58; m/z encontrado, 482,2 (M+h )+.
Compuesto - 14:
(R)-4-((2-(7-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H -indol-1 -il)metil)benzonitrilo
Figure imgf000027_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 4H), 7,35 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 3H), 1,33-1,29 (m, 1H), 1,22-1,19 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C30H28N6O, 488,60; m/z encontrado, 489,2 (M+H)+ .
Compuesto - 15:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000027_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,41 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7 ,46-7,44 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,85-1,83 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C28H28N6O, 464,23; m/z encontrado, 465,2 (M+H)+.
Compuesto - 16:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -M)(3-metil-2-(1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000028_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,42-8,38 (m, 2H), 7,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 3H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,28­ 1,22 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C28H28N6O, 464,23; m/z encontrado, 465,2 (M+H)+ .
Compuesto - 17:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000028_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 3H), 7,24 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,85-5,80 (m, 2H), 4,1 (bs, 1H), 3,60 (bs, 1H), 3,00 (bs, 1H), 2,66 - 2,63 (m, 4H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,67 (bs, 2H), 1,46 (bs, 1H), 1,27 - 1,22 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C24H24F3 N5O, 455,49; m/z encontrado, 456,2 (M+H)+ .
Compuesto - 18:
(R)-4-((2-(7-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H -indol-1-il)metil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000028_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 80 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 80 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,87 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,64-2,61 (m, 2H), 1,86­ 1,83 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,24-1,19 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C29H30N6O2 , 494,24; m/z encontrado, 495,4 (M+H)+ .
Compuesto - 19:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000029_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,38 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45-7,36 (m, 2H), 6,97 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 3H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,46-1,39 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 2H), 1,19-1,12 (m, 3H). MS (e S i): Masa calculada para C24H26N4OS, 418,56; m/z encontrado, 419,2 (M+H)+.
Compuesto - 20:
Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-dorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto - 20)
Esquema de Reacción 5:
Figure imgf000029_0002
Paso 1: Preparación de 2-(1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (2)
Figure imgf000029_0003
A una solución agitada de 1H -indol-2-carbaldehído (1, 0,5 g, 3,44 mmol) en DMF (10 mL), se adicionó carbonato de potasio (1,42 g, 10,3 mmol) seguido de 1-(bromometil)-4-clorobenceno (0,84 g, 4,13 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado que dio como resultado la formación de precipitado. El precipitado se filtró a través de un embudo sinterizado y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color beige (2) (0,86 g, 93,4 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C16H12ONO, 269,73; m/z encontrado 270,1 (M+H)+.
Paso 2: Preparación de 2-(1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (3)
Figure imgf000030_0001
A la solución agitada de 1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-carbaldehído (2, 0,38 g, 1,44 mmol) y 2-aminoisonicotinato de etilo (0,2 g, 1,2 mmol) en DMF se adicionó nitro etano (1,1 g, 14,3 mmol) seguido de FeCb (0,04 g, 0,28 mmol) y se agitó a 90 °C bajo aire durante 5 h (Condición de reacción b). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se evaporó bajo vacío para obtener el compuesto en crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo en hexano como eluyente para obtener el producto como sólido gomoso amarillo pálido (3) (0,07 g, 10,9 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C26H22ON3O2, 443,93; m/z encontrado, 444,1 (M+H)+.
Paso 3: Preparación de ácido 2-(1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (4)
Figure imgf000030_0002
A la solución agitada de 2-(1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (3, 0,08 g, 0,18 mmol) en etanol (5 mL), se adicionó solución de hidróxido de sodio 5N (0,18 mL, 9,0 mmol) y se calentó a 80 °C durante 1 h (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se enfrió a ta y se evaporó a sequedad. El producto en crudo resultante se disolvió en agua (10 mL), se acidificó usando una solución saturada de ácido cítrico y se extrajo con diclorometano (40 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo vacío para obtener el producto como un sólido gomoso incoloro (4) (0,06 g, 80,3 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C24H1sClN3O2, 415,88; m/z encontrado, 416,1(M+H)+.
Paso 4: Preparación de (R)-(1-(2-(1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (5)
Figure imgf000030_0003
A una solución agitada de ácido 2-(1 -etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (4, 0,06 g, 0,144 mmol) en DCM (3 mL), se adicionó (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,043 g, 0,216 mmol), Et3N (0,06 mL, 0,432 mmol), solución al 50 %de T3P en acetato de etilo (0,068 mL, 0,216 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h (Condición de reacción d). La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y extrajo con acetato de etilo (25 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en hexano para obtener el producto como un sólido blanquecino (5) (0,09 g, 61 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C34H360N5O3, 598,14; m/z encontrado, 599,2 (M+H)+.
Paso 5: Preparación de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (6, Compuesto - 20)
Figure imgf000031_0001
A una solución agitada de (R)-(1 -(2-(1-etil-1 H-pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-2-il)-3-metMimidazo[1,2-a]piridi n-7-carbonM)pi peridi n-3-il)carbamato de terc-butilo (5, 0,05 g, 0,083 mmol) en DCM (3 mL), se adicionó TFA (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h (Condición de reacción e). La mezcla de reacción se basificó usando una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con MeOH/DCM (2 X 25 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando MeOH al 7 %en DCM para dar el compuesto del título como un sólido de color marrón (0,007 g, 26,8 %de Rendimiento) (6, Compuesto - 20) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,62 -7,59 (m, 2H), 7,37 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 6,99 - 6,98 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,12 (bs, 1H), 3,6 (bs, 1H), 3,00 (bs, 1H), 2,79 (bs, 1H), 2,65 - 2,63 (m, 1H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,68 (bs, 2H), 1,46 - 1,43 (m, 2H), 1,28 - 1,12 (m, 3H). MS (ESI): Masa calculada para C29H2s ClN5O, 498,03; m/z encontrado, 499,2 (M+H)+ .
Los siguientes compuestos (Compuestos 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 39, 40, 43, 44 y 47) se sintetizaron usando el proceso anterior como se ejemplifica para el Compuesto - 20.
Compuesto - 21:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000031_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,39 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,37 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,17 - 7,05 (m, 4H), 7,14 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,52 - 6,48 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,10 (bs, 1H), 2,99 (bs, 1H), 2,80 (bs, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,88 (bs, 2H), 1,68 (bs, 1H), 1,46 1,68 (bs, 1H), 1,31-1,21 (m, 3H). MS (ESI): Masa calculada para C29H28FN5O, 481,58; m/z encontrado, 482,4 (M+H)+ .
Compuesto - 22:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fenil-1H-pirrol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000031_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 - 7,44 (m, 4H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,40 - 4,38 (m, 2H), 3,05 (bs, 1H), 2,73 (bs, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,68 (bs, 2H), 1,46 (bs, 1H), 1,28 - 1,22 (m, 3H), 0,90 - 0,83 (m, 3H). MS (ESI): Masa calculada para C26H29N5O, 427,55; m/z encontrado, 428,3(M+H)+ .
Compuesto - 23:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000032_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,15 (bs, 2H), 4,46 (d, J = 6,8Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,08 - 2,92 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,71 (bs, 1H), 1,48 - 1,36 (bs, 3H), 1,09 (m, 1H), 0,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,13 (d, J= 4 Hz, 2 H). MS (ESI): Masa calculada para C27H31N5O2 , 457,58; m/z encontrado, 458,58 (M+H).
Compuesto - 24:
(R)-(3-Aminopiperidin-1 -il)(2-(1-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-M)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-M) metanona
Figure imgf000032_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,28-8,25 (m, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,71-4,65 (m, 2H), 4,24-4,21 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,21-2,19 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,35-1,33 (m, 1H), 1,26-1,24 (m, 3H). MS (ESI): Masa calculada para C23H26N6O, 402,22; m/z encontrado, 403,1(M+H)+ .
Compuesto - 25:
(R)-(3-Aminopiperidin-1-il)(2-(1-(cidopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000032_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,16 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J =7,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,09-4,04 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H), 1,27-1,24 (m, 2H), 1,21-1,19 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 1H), 0,27­ 0,25 (m, 2H), 0,11-0,09 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C27H31N5O, 441,25; m/z encontrado, 442,3 (M+H)+ .
Compuesto - 26:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-bencil-1 H -indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000032_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 5H), 6,94 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,66 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 4,19-4,14 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,86­ 1,85 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,27-1,24 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C30H31N5O, 477,25; m/z encontrado, 478,5 (M+H)+ .
Compuesto - 27:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3,5-dimetM-2-(1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000033_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 4H), 6,67-6,64 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,01­ 1,98 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,27-1,24 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C29H30N6O, 478,25; m/z encontrado, 479,2 (M+H)+.
Compuesto - 28:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(cidopropilmetil)-6-fluoro-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000033_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,46 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,82(m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,27-0,25 (m, 2H), 0,14-013 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C26H28FN5O, 445,23; m/z encontrado, 446,2 (M+H)+ .
Compuesto - 29:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(cidopropilmetil)-5-fluoro-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000033_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,21-4,11 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,78-2,74 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 3H), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,28-1,25 (m, 1H), 1,09-1,03 (m, 1H), 0,27-0,25 (m, 2H), 0,14-0,11 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C26H28FN5O, 445,23; m/z encontrado, 446,2 (M+H)+ .
Compuesto - 30:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(cidopropilmetil)-7-metil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000033_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21-4,11 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 1H), 2,79-2,77 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 1H), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 0,89-0,85 (m, 1H), 0,15-0,14 (m, 2H), 0,24-0,25 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C27H31N5O, 441,25; m/z encontrado, 442,4 (M+H)+ .
Compuesto - 31:
Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(2-etilfenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto - 31) Esquema de Reacción 6:
Figure imgf000034_0001
Paso 1: 2-(2-bromopropanamido)isonicotinato de etilo
Figure imgf000034_0002
A la solución agitada de 2-aminoisonicotinato de etilo (1, 2 g, 12,0 mmol) en DCM (20 mL se adicionó ácido 2-bromopropanoico (2,2 g, 14,4 mmol), Et3N (3,3 mL, 24,1 mmol), solución al 50 %de T3P en acetato de etilo (12,1 mL, 18,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla de reacción, se adicionó agua (50 mL) y el compuesto se extrajo con DCM (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 20-30 %en hexano para obtener el producto como un sólido amarillo (2,3 g, 64 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para CnH^BrN2O3, 301,14; m/z encontrado, 303,0 (M+2H)+.
Paso 2: 2-hidroxi-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo
Figure imgf000034_0003
A la solución agitada de 2-(2-bromopropanamido)isonicotinato de etilo (2, 1 g, 3,33 mmol) en EtOH (20 mL), se adicionó K2CO3 (1,37 g, 9,99 mmol) y se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se trituró con éter dietílico y se secó para obtener el producto en crudo como un sólido gomoso de color marrón (1,0 g, 80 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C11 H12 N2O3, 220,08; m/z encontrado, 221,1 (M+H)+ .
Paso 3: 2-bromo-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo
Figure imgf000035_0001
A la solución agitada de 2-hidroxi-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (4, 1,0 g, 5,45 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 mL), se adicionó POBR3 (4,6 g, 16,3 mmol) y se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con solución saturada de Na2CO3 (50 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 30-40 %en hexano para obtener el producto como un sólido marrón (0,2 g, 21 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para Cn Hn BrN2O2 , 283,13; m/z encontrado, 285,0 (M+2H)+.
Paso 4: 2-(2-etilfenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo
Figure imgf000035_0002
A una solución agitada de 2-bromo-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (5, 0,2 g, 0,70 mmol) en dioxano (5 mL), se adicionó ácido (2-etilfenil)borónico (0,16 g, 1,06 mmol), K2CO3 (0,3 g, 2,12 mmol), Pd(dppf)Cl2. DCM (0,03 g, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el solvente se evaporó. Al producto crudo resultante, se adicionó agua (10 mL) y el compuesto se extrajo con EtOAc (25 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 25-30 %en hexano para obtener el producto como un sólido marrón (0,15 g, 71 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C19H20N2O2 , 308,15; m/z encontrado, 309,1 (M+H)+ .
Los pasos restantes para el Compuesto - 31 se llevaron a cabo usando el proceso como se ejemplifica para el Compuesto - 20.
Figure imgf000035_0003
Compuesto 31
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H,), 7,57 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 2H), 6,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,67­ 2,61 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,48-1,42 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 1H), 1,21-1,19 (m, 1H), 1,02-0,98 (m, 3H). MS (ESI): Masa calculada para C22H26N4O, 362,21; m/z encontrado, 363,2 (M+H)+ .
Compuesto - 32:
Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto - 32)
Esquema de Reacción 7:
Figure imgf000036_0001
Paso-1: 2-yodo-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000036_0002
A una solución agitada de 2-aminoisonicotinato de metilo (1, 1 g, 6,5 mmol) y fenil acetileno (0,79 mL, 7,8 mmol) en 1,2-diclorobenceno (20 mL), se adicionó yodo (1,6 g, 6,5 mol) y acetato de cobre (II) (0,1 g, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se llenó con 5 kg/cm2 de oxígeno en una bomba de acero y se agitó a 120 °C durante 12 h. Luego, la mezcla de reacción se filtró y evaporó para dar el residuo que se disolvió en agua (50 mL). Se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando EtOAc al 20%/hexano como eluyente para producir el producto deseado como un sólido amarillo pálido (0,3 g, 12,2 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C15 H11 IN2O2 , 377,99; m/z encontrado, 380,0 [M+H]+ .
Paso-2: 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000036_0003
A una solución de 2-yodo-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (2, 0,17 g, 0,44 mmol) y ácido (1-(tercbutoxicarbonil)-1H -indol-2-il)borónico (0,17 g, 0,66 mmol) en 1,4 dioxano (10 mL) y agua (2 mL), se adicionó carbonato de sodio (0,13 g, 1,3 mmol) y la mezcla se purgó con gas argón durante 20 min. Luego se adicionó Pd(PPh3)4 (0,015 g, 0,002 mmol) y se continuó purgando durante 5 min. Luego, la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 90 °C en un tubo sellado. A la mezcla de reacción, se adicionó agua (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando EtOAc al 20 %/hexano como eluyente para producir el producto deseado como un sólido amarillo pálido (0,1 g, 53,5 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C28H25N3O4, 467,18; m/z encontrado, 468,3 [M+H]+ .
Paso-3: 2-(1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000037_0001
A una solución de 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1H -indol-2-il)-3-fenMimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (3, 0,08 g, 0,1 mmol) en DCM (2 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0,04 mL, 0,5 mmol) a 00 C. La mezcla se agitó durante 2 h a ta bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se neutralizó usando bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa luego se extrajo con DCM (2 * 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (4; 0,06 g, 99 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C23H17 N3O2 , 367,13; m/z encontrado, 368,3 [M+H]+ .
Paso-4: 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000037_0002
A una solución de 2-(1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (4, 0,06 g, 0,16 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó carbonato de cesio (0,025 g, 0,19 mmol) seguido de (bromo metil)ciclopropano (0,025 g, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se adicionó agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo pálido (5; 0,06 g, 88,9 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C27H23N3O2 , 421,8; m/z encontrado, 422,3 [M+H]+ .
Paso-5: Ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]pi ridin-7-carboxílico
Figure imgf000037_0003
A una solución de 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (5, 0,06 g, 0,14 mmol) en etanol (20 mL), se adicionó una solución de hidróxido de sodio 5M (0,14 mL, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 80 °C durante 45 min. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Después, el producto crudo se disolvió en agua, se neutralizó con ácido cítrico para precipitar el producto. La mezcla se filtró para obtener el producto deseado como un sólido blanquecino (6; 0,04 g, 70,2 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C26H21 N3O2 , 407,16; m/z encontrado, 408,3 [M+H]+ .
Paso-6: (R)-(1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000037_0004
A una solución de ácido (R)-piperidin-3-il-12-azanocarboxilato de terc-butilo (0,02 g, 0,1 mmol) 2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (6, 0,04 g, 0,09 mmol) en DCM (10 mL) a ta se adicionó trietilamina (0,04 mL, 0,2 mmol) y anhídrido propilfosfónico (T3 P, 50 %en acetato de etilo) (0,67 mL, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando metanol al 5 %en DCM para obtener el producto deseado (7; 0,04 g, 69,2 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C36H39N5O3, 589,3; m/z encontrado, 590,3 [M+H]+.
Paso-7: (R)-(3-aminopiperidi n-1-il)(2-(1 -(ciclopropMmetil)-1 H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto - 32)
Figure imgf000038_0001
A una solución agitada de (R)-(1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (7, 0,04 g, 0,06 mmol) en DCM (10 mL) se adicionó TFA (0,02 mL, 0,3 mmol) a 0 °C, luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción, se evaporó el solvente. El producto en crudo se disolvió en agua (10 mL) y se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 para obtener el producto en crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando metanol al 5 %en DCM seguido de Columna HPLC preparativa: Inertsil ODS 3V (250mm * 4,6mm * 5mic) Fase móvil (A): 0,1 %de amoníaco en agua, Fase móvil (B): acetonitrilo, Proporción de flujo: 1,0 mL/min para obtener el producto deseado como un sólido de color blanco oscuro (0,02g, 68,9 %de Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,52 (m, 6 H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,16 (d, J = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C31H31N5O, 489,25; m/z encontrado, 490,3 [M+H]+ .
Los siguientes compuestos (Compuestos-33 y 34) se sintetizaron usando el proceso anterior como se ejemplifica para el Compuesto - 32.
Compuesto - 33:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-ciclopropil-2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000038_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,17 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,9 (bs, 2H), 3,03 (bs, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,45-1,44 (m, 2H), 1,08-1,06 (m, 2H), 0,85-0,81 (m, 1H), 0,39 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 0,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C28H31N5O, 453,25; m/z encontrado, 454,3 [M+H]+ .
Compuesto - 34:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3 (metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000038_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,47 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,8 (m, 3H), 3,04 (bs, 1H), 2,96-2,92 (m, 3H), 2,81 (s, 1H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,45-1,44 (m, 2H), 0,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 4,4 Hz, 2H). m S (ESI): Masa calculada para C27H31N5O2 , 457,25; m/z encontrado, 458,2 [M+H]+ .
Compuesto - 35:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metiMmidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000039_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,80-6,76 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,73-2,71 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,26­ 1,21 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C29H28FN5O, 481,23; m/z encontrado, 482,2 (M+H)+.
Compuesto - 36:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1 -(tiofen-3-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000039_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,76 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 1H), 2,64-2,61 (m, 5H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,44-1,42 (m, 2H). MS (ESl): Masa calculada para C27H27N5OS, 469,19; m/z encontrado, 470,2 (M+H)+ .
Compuesto - 37:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(furan-3-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000039_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,57-3,55 (m, 1H), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,30-1,28 (m, 1H), 1,21-1,18 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C27H27N5O2 , 453,22; m/z encontrado, 454,2 (M+h )+.
Compuesto - 38:
(R)-3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000040_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 6,48-6,45 (m, 1H), 4,22-4,18 (m, 1H), 3,59-3,55 (m, 1H), 2,97-2,94 (m, 1H), 2,72-2,70 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,88-1,86 (m, 4H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,27-1,25 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C30H30FN5O, 495,24; m/z encontrado, 496,2 (M+H)+ .
Compuesto - 39:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-( 1 -etM-5-fluoro-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000040_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,36 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,5-7,750 (m, 1H), 7,33 (d, J =9,6 Hz, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,7-4,46 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 2,65 (s, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,29-1,13 (m, 7H). MS (ESI): Masa calculada para C24H26FN5O, 419,2; m/z encontrado 420,2 (M+H)+ .
Compuesto - 40:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(cidopropilmetil)-4-fluoro-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000040_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 0,27 (m, 2H), 0,15 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C26H28FN5O, 445,2; m/z encontrado, 446 (M+H)+ .
Compuesto - 41:
(R)-(3-aminopi peridi n-1 -il)(3-metil-2-(1 -((4-metiltiazol-2-il)metil)-1 H -i ndol-2-il)imidazo[1,2-a]piridi n-7-il) metanona
Figure imgf000040_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,01 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,47-1,45 (m, 2H), 1,1-1,22 (m, 3H). m S (ESI): Masa calculada para C27H28N6OS, 484,2; m/z encontrado, 485,2 (M+H)+ .
Compuesto - 42:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoxibencil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000041_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12­ 7,03 (m, 3H), 6,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67-6,64 (m, 1H), 6,51 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,22­ 4,19 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,89-1,86 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,48­ 1,41 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 2H). MS (ESI): masa calculada para C30H31N5O2 , 493,25; m/z encontrado, 494,2 (M+H)+ . Compuesto - 43:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-bromo-1-(cidopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000041_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (bs, 1H), 6,71 (bs, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,49 (bs, 2H), 3,16 (bs, 3H), 2,06 -1,89 (m, 2H), 1,53 (bs, 2H), 1,31 - 1,28 (m, 5H), 1,09 (bs, 1H), 0,83 (bs, 2H), 0,28 (bs, 2H), 0,15 (bs, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C26H2s BrN5O, 506,45; m/z encontrado, 508,1 [M+H]2+ .
Compuesto - 44:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-doro-1-(cidopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000041_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),7,08-7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,80 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,0 (bs, 2H), 2,98 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,48-1,46 (m, 2H), 1,22 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,20-0,18 (m, 2H), -0,08 (m, 2H). MS (ESI): masa calculada para C26H28ClN5O, 461,20; m/z encontrado, 462,1 (M+H)+ .
Compuesto - 45:
Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanotiona El Compuesto - 45 se preparó a partir del Compuesto - 13 de acuerdo con el paso proporcionado a continuación.
Esquema de Reacción 8:
Figure imgf000042_0001
A la solución agitada de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto - 13, 0,05 g, 0,11 mmol) en tolueno (2 mL), se adicionó reactivo de Lawesson (0,06 g, 0,15 mmol) y se agitó a 100 °C durante 16 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se enfrió a ta, se adicionó NaHCO3 saturado (10 mL) y el compuesto se extrajo con EtOAc (30 mL). El extracto orgánico se lavó con solución de salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando 2-6 %de MeOH en DCM seguido de HPLC preparativa (Condiciones analíticas:- Columna :Inertsil ODS 3V(250mm * 4,6mm * 5mic), fase móvil (A) : Acetato de amonio al 0,1 %en agua, Fase móvil (B) : ACN, Proporción de flujo : 1,0 mL/min, Tr: 14,43) para obtener el producto como un sólido amarillo (Compuesto - 45) (0,015 g, 29 %de Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,12-7,00 (m, 6H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,86 (s, 2H), 5,08-4,90 (m, 2H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,85-1,81 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,32-1,29 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C29H28FN5S, 497,20; m/z encontrado, 498,1 (M+H)+ .
Compuesto - 46:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-metil-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000042_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,47 (m, 1H), 1,26-1,22 (m, 4H), 0,88-0,84 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C23H25N5O, 387,20; m/z encontrado 388,2 (M+H)+ .
Compuesto - 47:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000042_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,80 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,0 (bs, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,98 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,48-1,46 (m, 2H), 1,22 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,20-0,18 (m, 2H), - 0,08 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C27H31N5O2 , 457,2; m/z encontrado, 458,1 (M+H)+ .
Compuesto - 48:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000043_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,64-2,63 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,44-1,42 (m, 1H), 1,22-1,20 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C28H30N6OS, 498,22; m/z encontrado, 499,2 (M+H)+.
Compuesto - 49:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1 -((2-metiltiazol-5-il)metil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000043_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,66-4,61 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,70-1,67 (m, 1H), 1,49-1,45 (m, 1H), 1,37-1,33 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C27H28N6OS, 484,20; m/z encontrado 485,1 (M+H)+ .
Compuesto - 50:
Síntesis de sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético (Compuesto - 50)
Esquema de Reacción 9:
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000044_0001
A una solución agitada de 2-aminoisonicotinato de etilo (1, 6,0 g, 36,11 mmol) y 1 -(fenilsulfonil)-lH -indol-2-carbaldehído (11,3 g, 40,44 mmol) en nitro etano (60 mL), se adicionó cloruro férrico (0,55 g, 3,37 mmol) y luego la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 90 °C durante 5 h. Después de completar la reacción, se adicionó agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el producto/compuesto crudo. El producto en crudo se purificó por CombiFlash usando una columna RediSep de 12,0 g y acetato de etilo al 0-30 %en hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida para obtener 3-metil-2-(1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2a]piridin-7-carboxilato de etilo (2) como un sólido amarillo. Rendimiento: 3,4 g (35%). MS (ESI): 459,22; m/z encontrado: 460,39 [M+H]+1.
Paso-2: Síntesis de 2-(1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (3)
Figure imgf000044_0002
A una solución agitada de 3-metil-2-(1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2a]piridin-7-carboxilato de etilo (2, 3,40 g 7,40 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), se adicionó lentamente fluoruro de tetra butil amonio 1 M en tetrahidrofurano (30 mL) bajo 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 60 °C durante aproximadamente 12 h. Después de completar la reacción, se adicionó agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener el producto/compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por CombiFlash usando una columna RediSep de 12,0 g y acetato de etilo al 30 %en hexano como eluyente para obtener 2-(1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (3) como un sólido amarillo. Rendimiento: 2,2 g (93%), m S (ESI): 319,11; m/z encontrado, 320,34 [M+H]+.
Paso-3: Síntesis de 2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (4)
Figure imgf000044_0003
A una solución agitada de 2-(1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (3, 2,20 g, 6,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL), se adicionó carbonato de cesio (6,72 g, 20,68 mmol) a temperatura ambiente. Se adicionó 1-(clorometil)-3-metoxibenceno (1,20 g, 20,68 mmol) y se agitó durante aproximadamente 10 min a temperatura ambiente y luego la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL * 3). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó por CombiFlash usando una columna RediSep de 12,0 g y acetato de etilo al 30-50 %en hexano como eluyente para obtener 2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (4) como un sólido amarillo. Rendimiento: 1,2 g (40%). MS (ESI): 439,50; m/z encontrado, 440,04 [M+H]+1.
Paso-4: Síntesis de ácido 2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (5)
Figure imgf000045_0001
A una solución agitada de 2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (1,20 g, 2,73 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adicionó metanol (4 mL) y solución de hidróxido de sodio 5N (4 mL) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se acidificó a pH 2-3 con ácido cítrico a 0 °C. El producto crudo se extrajo con diclorometano (30 mL * 2), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener ácido 2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (5) como un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 0,850 g (78%). MS (ESI): 412; m/z encontrado, 413 [M+H]+.
Paso-5: Síntesis de (R)-(1-(2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (6)
Figure imgf000045_0002
A una solución agitada de ácido 2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (5, 0,85 g, 2,06 mmol) en diclorometano (20 mL), se adicionaron (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,49 g, 2,47 mmol), trietilamina (0,8 mL, 6,18 mmol) y anhídrido propil fosfórico en acetato de etilo al 50 %(2,1 mL, 6,80 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con solución de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mL * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener el producto en crudo. El producto crudo se purificó por CombiFlash usando una columna RediSep de 40,0 g y acetato de etilo al 30-50 %en hexano como eluyente para (R)-(1-(2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (6) como un sólido marrón. Rendimiento: 0,640 g (86%). MS (ESI): 594,30; m/z encontrado, 595,41[M+H]+1.
Paso-6: Síntesis de la sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il) (2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético (Compuesto 50)
Figure imgf000045_0003
A la solución agitada de la mezcla de (R)-(1-(2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (0,64 g, 1,08 mmol) en diclorometano (60 mL), se adicionó ácido trifluoroacético (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para remover el ácido trifluoroacético. El producto crudo se disolvió en un volumen mínimo de agua y se basificó mediante solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con diclorometano (50 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el producto en crudo. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa inversa para obtener trifluoroacetato de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona como un sólido amarillo apagado. Rendimiento: 0,49 g (93%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,49 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,04 Hz, 1H)), 7,15-7,07 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (d J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 4,11(bs, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (bs, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,58 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C30H31N5O2 , 494,11; m/z encontrado, 495,07 [M+H]+1.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el proceso anterior como se ejemplifica para el Compuesto-50. Compuesto - 51:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il) (2-(6-metoxi-1-(piridin-3-ilmetM)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000046_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (d J = 7,81 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,92 (bs, 2H), 4,27-4,10 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (bs, 1H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 3H), 1,44-1,42 (m, 1H), 1,27-1,23 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C29H30N6O2 , 494,43; m/z encontrado, 495,07 [M+H]+ .
Compuesto - 52:
sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-( 1 -(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético
Figure imgf000046_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,51(d, J = 7,08 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,45(d, J = 6,64 Hz, 2H), 3,29 (s, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,01 (s, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,60 (s, 2H), 1,06 (s, 1H), 0,28(d, J = 7,48 Hz, 2H), 0,15 (d, J = 3,88 Hz, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C26H28FN5O, 445; m/z encontrado, 446,45[M+H]+ .
Compuesto - 53:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000046_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,53-6,51 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 4,30-4,08 (m, 1H), 3,57 (s, 4H), 2,98 (s, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,64 (s, 5H), 2,01 (bs, 1H), 1,85-1,83 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,26-1,23 (s, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C30H30FN5O2 , 511,51; m/z encontrado 512,67 [M+1]+1.
Compuesto - 54:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000047_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,31 (d, J = 10,04 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 5H), 6,93 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,86 (s, 2H), 4,25-4,10 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,98 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,62 (m, 5H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,69 (bs, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,24-1,22 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C29H27F2 N5O, 499,22; m/z encontrado, 500,37 [M+H]+ .
Compuesto - 55:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5,6-difluoro-1-(3-metoxibencil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000047_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 6,84 Hz, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 6,76 1H), 6,77 (s, 1H), 6,69 (d, J =7,562H), 6,50 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,24-4,01 (bs, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,97 (bs, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,43 (d, J = 9,08, 1H), 1,23-1,09 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C30H29F2 N5O2 , 529,59; m/z encontrado, 530,29[M+H]+1.
Compuesto - 56:
Síntesis de (R,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-N)-3-metiNmidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)but-2-enamida
Esquema de Reacción 10:
Figure imgf000047_0003
Compuesto 13 Compuesto 56
A una solución agitada de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (0,103 g, 0,623 mmol) en diclorometano (10 mL), se adicionó (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (0,200 g, 0,415 mmol), trietilamina (0,18 mL, 1,28 mmol), anhídrido propil fosfónico en acetato de etilo al 50 %(0,85 mL, 1,33 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con solución de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con diclorometano (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener el producto en crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener (R,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il) but-2-enamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,12 g (49%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,40 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14­ 7,11 (m, 1H), 7,06-6,99 (m, 6H), 6,76 (s, 1H), 6,55-6,43 (m, 1H), 6,06 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,13-3,68 (m, 3H), 3,11-2,94 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,53-1,51 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C35H37FN6O2 , 592,30; m/z encontrado 593,4 [M+H]+1.
Compuesto - 57:
Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1 -(pirazin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto - 57)
Esquema de Reacción 11:
Figure imgf000048_0001
Compuesto 57
Paso 1: 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (2)
Figure imgf000048_0002
A una solución agitada de 2-(1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (1,0,3 g, 0,94 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se adicionó carbonato de cesio (1,5 g, 4,7 mmol) y 2-(clorometil)pirazina (0,15 g, 1,13 mmol) y se agitó a 60 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó usando CombiFlash, RediSep de 12 g y acetato de etilo al 50-70 %en hexano como eluyente para obtener 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (2) como un sólido marrón claro. Rendimiento: 0,108 g (28%). MS (ESI): 411,17; m/z encontrado, 412,21.
Paso-2: Síntesis de ácido 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (3)
Figure imgf000048_0003
A una solución agitada de 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (2, 0,108 g, 0,267 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL), se adicionó metanol (2 mL) y solución de hidróxido de sodio 5N en agua (2 mL) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se acidificó a pH 2-3 con ácido cítrico a 0 °C. El producto crudo se extrajo con diclorometano (50 mL * 2), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener ácido 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (3) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,10 g, 99%. MS (ESI): 383,14; m/z encontrado, 382,11 [M-H]-1.
Paso-3: Síntesis de (R)-(1-(3-metil-2-(1 -(pirazi n-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (4)
Figure imgf000049_0001
A una solución agitada de ácido 3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (3, 0,10 g, 0,261 mmol) en diclorometano (10 mL), se adicionó (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,06 g, 0,313 mmol), trietilamina (0,11 mL, 0,80 mmol), anhídrido propil fosfónico en acetato de etilo al 50 %(0,50 mL, 0,83 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con solución de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con diclorometano (5 mL * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener el producto en crudo. El producto crudo se purificó usando CombiFlash, RediSep de 4,0 g y 1-5 %de metanol en diclorometano como eluyente para obtener (R)-(1-(3-metil-2-(1 -(pirazin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (4) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,07 g, 47%. MS (ESI): 565,28; m/z encontrado, 566,18 [M+H]+1.
Paso-4: Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Compuesto 57).
Figure imgf000049_0002
A la solución agitada de la mezcla de (R)-(1-(3-metil-2-(1-(pirazin-2-ilmetil)-1H -indol-2-N)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (4, 0,07 g, 0,123 mmol) en diclorometano (2,0 mL), se adicionó ácido trifluoroacético (0,5 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para remover el ácido trifluoroacético. El producto crudo se disolvió en un volumen mínimo de agua y se basificó mediante solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con diclorometano (10 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-( 1 -(pirazin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona como un sólido blanco. Rendimiento: 0,05 g (87%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,49 (s, 1H), 8,43-8,40 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,16-7,07 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,26-4,09 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,00 (bs, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,85 (bs, 1H), 1,68 (bs, 1H), 1,46-1,43 (m, 1H), 1,35-1,23 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C27H27N7O, 465,23; m/z encontrado, 466. 17[M+H]+1.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el proceso anterior como se ejemplifica para el Compuesto - 57.
Compuesto - 58:
Sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético
Figure imgf000049_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,99 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,48 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,05 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,29 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,99 (s, 2H), 1,74 (s, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,23 (s, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C27H27N7O, 465,11; m/z encontrado, 466,07 [M+H]+1.
Compuesto - 59:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -M)(3-metil-2-(1 -(piridazin-3-ilmetM)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000050_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,06 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 8,43 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 7,25 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 7,31 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 7,00 (d, J= 6,96 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,25-4,08 (s, 1H), 3,54 (bs, 1H), 2,96 (bs, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,88-1,83 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,44- 1,41 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C27H27N7O, 465,34; m/z encontrado, 466,67 [M+H]+1. Compuesto - 60:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-isobutil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000050_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,45 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,12 (bs, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,23 (s, 2H), 0,84 (m, 1H), 0,64 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS (ESI): Masa calculada para C26 H31N5O, 429,31; m/z encontrado, 430,24 [M+H]+ .
Compuesto - 61:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-(ciclobutilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]pi ridin-7-il) metanona
Figure imgf000050_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 6,92 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (t, J= 7,56 Hz, 2H), 7,17 (t, J= 7,20 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,67 (d, J= 6,76 Hz, 2H), 4,30-4,14 (m, 1H), 3,63 (bs, 1H), 3,01 (bs, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,59-2,55 (m, 1H), 1,87 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 1,70-1,62 (m, 6H), 1,53-1,48 (m, 4H), 1,35-1,23 (m, 1H). MS (ESl): Masa calculada para C27H31N5O, 441,25; m/z encontrado, 442,27 [M+H]+1.
Compuesto - 62:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-( 1 -((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000050_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,39 (d, J = 6,92 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,44 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,97 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,25-4,07 (m, 1H), 3,57 (bs, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,85 (d, J = 9,68 Hz, 1H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,23 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C27H31N5O, 482,22; m/z encontrado, 483,30 [M+H]+1.
Compuesto - 63:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -M)(2-(1-((5-metoxipiridin-2-il)metM)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000051_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 2,72 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,38 (d, J= 7,96 Hz, 1H), 7,19-7,16 (dd, J = 2,8 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 7,00 (d, J = 6,24 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 5,90 (s, 2H), 4,26-4,01 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,96 (bs, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,85-1,69 (m, 4H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C29H30N6O2 , 494,23; m/z encontrado, 495,29 [M+H]+1.
Compuesto - 64:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-metoxietil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000051_0002
RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,28-4,12 (m, 1H), 3,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,98-2,74 (m, 2H), 2,64 (s, 5H), 1,86-1,84 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C25H29N5O2 , 431,23; m/z encontrado, 432,27 [M+H]+1.
Compuesto - 65:
Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1 -(2-hidroxietil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Esquema de Reacción 12:
Figure imgf000051_0003
Compuesto 64 Compuesto 65
A la solución agitada de (R)-(1-(2-(1-(2-metoxietil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (4, 0,20 g, 0,30 mmol) en diclorometano (4 mL), se adicionó tribromuro de boro (solución 1M en diclorometano) (5 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para remover el tribromuro de boro. El producto en crudo se disolvió en un volumen mínimo de agua y se basificó mediante una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el producto en crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1 -(2-hidroxietil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona como un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,24 (bs, 1H), 4,56 (t, J = 5,80 Hz, 2H), 4,25-4,06 (m, 1H), 3,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,07 (bs, 1H), 2,80 (bs, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,87 (s, 4H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,32 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C24H27N5O2 , 417,22; m/z encontrado, 418,39 [M+H]+1.
Compuesto - 66:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -M)(2-(6-metoxi-1-(piridin-4-ilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-M) metanona
Figure imgf000052_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,35 (s, 2H), 7,55 (s, 2H), 6,90 (s, 4H), 6,74 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 4,21-4,05 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,97 (bs, 2H), 2,63-2,49 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,44 (bs, 1H), 1,24 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C29H30N6O2 , 494,22; m/z encontrado, 495,07 [M+H]+1.
Compuesto - 67:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000052_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,99 (d, J = 6,56 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,54 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,28-4,08 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,00 (bs, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,85 (d, J = 9,80 Hz, 1H), 1,71 (bs, 2H), 1,45 (d, J = 10,08 Hz, 2H), 1,23­ 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): Masa calculada para C25H29N5O2 , 431,23; m/z encontrado, 432,32 [M+H]+ .
Compuesto - 68:
(R)-(3-aminopi peridi n-1 -il)(2-(6-fluoro-1 -(pi ridin-4-ilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000052_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,36 (s, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97-6,84 (m, 5H), 5,95 (s, 2H), 4,21-4,10 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,97 (bs, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,23 (s, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C28H27FN6O, 482; m/z encontrado, 483,33 [M+H]+ .
Compuesto - 69:
(R)-(3-aminopi peridi n-1 -il)(2-(6-fluoro-1 -(pi ridin-3-ilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000053_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,63 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,08 (bs, 2H), 3,5 (bs, 1H), 3,02 (bs, 1H), 2,85 (bs, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,88-1,87 (m, 1H), 1,69 (bs, 1H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,35­ 1,33 (m, 1H), 1,22 (s, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C28H27FN6O, 482,22; m/z encontrado, 483,14[M+H]+1.
Compuesto - 70:
(R)-(3-aminopiperidin-1-N)(2-(6-fluoro-1-(3-metoxibencN)-1H -indol-2-il)-3-metMimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000053_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,29 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,12 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,69 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 6,53 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,26-4,08 (m, 1H), 3,56 (s, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,84-1,83 (m, 2H), 1,71-1,70 (m, 2H), 1,46-1,42(m, 1H), 1,23 (s, 3H). MS (ESI): Masa calculada para C30H30FN5O2 , 511,24; m/z encontrado, 512,38 [M+H]+1.
Compuesto - 71:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000053_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,29 (d, J = 10,24 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,75-6,72 (m, 3H), 5,79 (s, 2H), 4,27-4,08 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,98 (bs, 2H), 2,63 (m, 5H), 1,85-1,73 (m, 4H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,25-1,22 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C30H30FN5O2 , 511,24; m/z encontrado, 512,25 [M+H]+1.
Compuesto - 72:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-( 1 -etil-6-fluoro-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000053_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,52 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,24 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,54 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 4,28-4,03 (m, 2H), 3,60 (bs, 1H), 3,00 (bs, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,46-1,44 (m, 1H), 1,23-1,19 (s, 4H). MS (ESI): Masa calculada para C24H26FN5O, 419,21; m/z encontrado, 420,31 [M+H]+1.
Compuesto - 73:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(6-fluoro-1 -isobutil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000054_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,43 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,16 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,41 (d, J = 7,28 Hz, 2H), 4,27-4,11 (m, 1H), 3,00 (bs, 2H), 2,83-2,66 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,93-1,92 (m, 1H), 1,88 (s, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,47-1,45(m, 1H), 1,28-1,25 (m, 1H), 0,64 (d, J = 6,64 Hz, 6 H). MS (ESI): Masa calculada para C26H30FN5O, 447,24; m/z encontrado, 448,45 [M+H]+1.
Compuesto - 74:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000054_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,91 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,24-4,08 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,96 (bs, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,71(m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,23 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C28H27FN6O, 482,21; m/z encontrado, 483,21[M+H]+1.
Compuesto - 75:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000054_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,44 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01-6,91(m, 4H), 6,74-6,72 (m, 3H), 5,82 (s, 2H), 4,27-4,10 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,97 (bs, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,27-1,24 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C30H30FN5O2 , 511,32; m/z encontrado, 512,32 [M+H]+1.
Compuesto - 76:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000055_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 6,92 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,03-7,37 (m, 6H), 6,77 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,27-4,09 (m, 1H), 3,60 (bs, 1H), 2,98 (bs, 1H), 2,83 (bs, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,85-1,83 (m, 1H), 1,69 (bs, 3H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C29H27F2 N5O, 499,22; m/z encontrado, 500,38 [M+H]+1.
Compuesto - 77:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-doro-1-(4-fluorobendl)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000055_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,68 Hz, 1H), 6,99-6,97 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,73-6,70 (m, 2H), 6,15 (s, 2H), 4,26-4,09 (m, 2H), 2,98 (bs, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,88 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C29H27CIFN5O, 515,19; m/z encontrado, 516,18 [M+H]+1.
Compuesto - 78:
Síntesis de sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético
Esquema de Reacción 13:
Figure imgf000055_0003
Paso-1: Síntesis de (R)-(1-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]pmdin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (2)
Figure imgf000055_0004
A una solución agitada de (R)-(1-(2-(1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de tercbutilo (1, 0,50 g, 1,05 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 mL), se adicionaron carbonato de cesio (1,7 g, 5,28 mmol) y 2­ bromo-1,1-difluoroetano (0,22 mL, 2,64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CombiFlash usando una columna RediSep de 12,0 g y acetato de etilo al 70 %en hexano como eluyente para obtener el (R)-(1-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo como un sólido marrón (2). Rendimiento: 0,13 g (26%), MS (ESI): 537; m/z encontrado 538,32 [M+1]+1.
Paso-2: Síntesis de la sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-M)(2-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-M) metanona trifluoroacético (Compuesto - 78)
Figure imgf000056_0001
A una solución agitada de (R)-(1-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]pmdin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (2, 0,13 g, 0,24 mmol) en diclorometano (2,0 mL), se adicionó ácido trifluoroacético (1,0 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para remover el ácido trifluoroacético. El producto crudo se disolvió en un volumen mínimo de agua y se basificó mediante una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener El producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener la sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético como sólido blanco. Rendimiento: 0,007 g (7%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,50 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 -7,07 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,47 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,60-1,59 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C24H25F2 N5O, 437,23; m/z encontrado, 438,27 [M+1]+1.
Los siguientes compuestos 79-82 se sintetizaron usando el proceso anterior como se ejemplifica para el Compuesto - 78. Compuesto - 79:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-( 1 -((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000056_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,62 (t, J = 7,96 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 9,00 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 7,00 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 6,84-6,80 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,65 (bs, 1H), 3,12 (bs, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,69 (bs, 1H), 1,48-1,46 (m, 1H), 1,36-1,23 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C28H27FN6O, 482; m/z encontrado, 483,30 [M+1]+1.
Compuesto - 80:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000056_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,41 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03-6,96 (m, 6H), 6,73 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,29-4,08 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,00 (bs, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,8-1,84 (m, 2H), 1,68 (bs, 2H), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,27-1,23 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C30H30FN5O2 , 511; encontrado m/z 512,35 [M+1]+.
Compuesto - 81:
(R)-(3-aminopiperidin-1 -M)(2-(1-(4-(hidroximetil)bencil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000057_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 4H), 6,99 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,88 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,02 (t, J = 5,44 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,09 (bs, 1H), 3,59 (bs, 1H), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,17-1,99 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,26­ 1,24 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C30H31N5O2 , 493,25; m/z encontrado, 494,39 [M+H]+1.
Compuesto - 82:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-isobutil-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000057_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 8,7, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,11 (bs, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (bs, 1H), 2,98 (bs, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,88 (m, 3H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H), 0,64 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI): Masa calculada para C27H33N5O2 , 459,59; m/z encontrado, 460,41 [M+H]+1.
Compuesto - 83:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000057_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,45 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 4,17 (bs, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,04 (bs, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,48-1,46 (m, 1H), 1,32-1,01 (m, 1H). MS (ESI): Masa calculada para C25H27F2 N5O2 , 467,52; m/z encontrado, 468,17 [M+H]+1.
Compuesto - 84:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-isobutil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000058_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,36-7,33 (dd, J = 2,3 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,28-4,11 (m, 1H), 3,60 (bs, 1H), 2,99-2,78 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 4H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 1H), 0,63 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI): Masa calculada para C26H30FN5O, 447,24; m/z encontrado, 448,39[M+H]+1.
Compuesto - 85:
(R)-(3-aminopiperidm-1-N)(2-(1-(4-fluoro-3-metoxibendl)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Figure imgf000058_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 7,01-6,96 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,49 (bs, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,29-4,10 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,98 (bs, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,66 (m, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (m, 3H). MS (ESI): Masa calculada para C26H30FN5O, 511,24; m/z encontrado, 512,48[M+H]+1.
Compuesto - 86:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(cidopropilmetil)-6-metoxi-1H-indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo
[1,2-a]piridin-7-il) metanona
Esquema de Reacción 14:
Figure imgf000058_0003
Paso-1: Síntesis de 2-yodo-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (2)
Figure imgf000059_0001
A una solución agitada de 2-aminoisonicotinato de metilo (1, 5,0 g, 30,0 mmol) y 3-metoxiprop-1-ino (2,53 g, 36,1 mmol) en 1,2-diclorobenceno (100 mL), se adicionaron yodo (7,63 g, 30,0 mol) y acetato de cobre (II) (0,54 g, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se llenó con 5 kg/cm2 de oxígeno en una bomba de acero y se agitó a 120 °C durante 12 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se hizo pasar directamente a través de gel de sílice de tamaño de malla 100-200 y se eluyó con hexano (2000 ml) seguido de acetato de etilo al 20 %en hexano como eluyente para obtener 2-yodo-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (2) como un sólido blanco. Rendimiento 7,40 g (68,1%). MS (ESI): Masa 360,15; m/z encontrado, 361,01 [M+H]+1.
Paso-2: Síntesis de 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (3)
Figure imgf000059_0002
A una solución de 2-yodo-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (2, 0,8 g, 2,22 mmol) y ácido (1-(tercbutoxicarbonil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)borónico (0,97 g, 3,33 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) y agua (8 mL), se adicionó fosfato de potasio (1,4 g, 6,66 mmol) y la mezcla se purgó con gas de argón durante 20 min. Luego se adicionó tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0,12 g, 0,11 mmol) y se continuó con la purga durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 90 °C en un tubo sellado. Después de completar la reacción, se adicionó agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL * 2). La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de amonio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó CombiFlash usando una columna RediSep de 40,0 g y acetato de etilo al 30-40 %en hexano como eluyente para obtener 2-(1-(tercbutoxicarbonil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (3) como líquido aceitoso. Rendimiento 0,8 g (80%). MS (ESl): Masa 479,21; m/z encontrado, 480,19 [M+H]+1.
Paso-3: Síntesis de 2-(6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (4)
Figure imgf000059_0003
A una solución de 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (3, 0,8 g, 1,64 mmol) en diclorometano (50 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (8,0 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró bajo vacío y se neutralizó usando bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa luego se extrajo con diclorometano (2 * 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener 2-(6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (4) como un sólido amarillo pálido. Rendimiento 0,55 g. MS (ESl): Masa 379,15; m/z encontrado, 380,24 [M+H]+1.
Paso 4: Síntesis de 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (5)
Figure imgf000060_0001
A una solución agitada de 2-(6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (4, 0,5 g, 1,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL), se adicionó carbonato de cesio (1,23 g, 3,95 mmol) y (bromometil)ciclopropano (0,21 g, 1,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mL * 3). La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó CombiFlash usando una columna RediSep de 40,0 g y acetato de etilo al 10-15 %en hexano como eluyente para obtener 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (5) como un sólido amarillo. Rendimiento: 0,30 g (52%). MS (ESI): 433,20; m/z encontrado, 434,14 [M+H]+1.
Paso 5: Síntesis de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (6)
Figure imgf000060_0002
A una solución agitada de 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (5, 0,30 g, 0,629 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se le adicionó metanol (5 mL) y solución de hidróxido de sodio 5N en agua (5 mL) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se acidificó hasta pH 2-3 con ácido cítrico a 0 °C. El producto en crudo se extrajo con diclorometano (10 mL x 2), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (6) como un sólido amarillo. Rendimiento: 0,20 g (71%). MS (ESI): 405,17; m/z encontrado, 404,12 [M-H]-1.
Paso 6: Síntesis de (R)-(1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (7)
Figure imgf000060_0003
A una solución agitada de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (6, 0,20 g, 0,508 mmol) en diclorometano (10 mL) se adicionó (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,122 g, 0,61 mmol), trietilamina (0,22 mL, 1,57 mmol) y anhídrido propil fosfónico en acetato de etilo al 50 %(1,2 mL, 1,62 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con solución de bicarbonato de sodio (20 mL) y extrajo con diclorometano (20 mL * 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener el producto en crudo. El producto crudo se purificó por CombiFlash usando una columna RediSep de 12,0 g y metanol al 2-5 %en diclorometano como eluyente para obtener (R)-(1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1 H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de tercbutilo (7) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,14 g (48%). MS (ESI): 587,31; m/z encontrado, 588,27 [M+H]+1.
Paso 7: Síntesis de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (Ejemplo 86)
Figure imgf000061_0001
A una solución agitada de mezcla de (R)-(1-(2-(1-(cidopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (7, 0,14 g, 0,24 mmol) en diclorometano (5 mL), se adicionó ácido trifluoroacético (1,0 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para remover el ácido trifluoroacético. El producto crudo se disolvió en un volumen mínimo de agua y se basificó mediante solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró y se purificó por preparación de fase inversa para obtener (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona como un sólido amarillo. Rendimiento: 0,03 g (30%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 8,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,21 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,49 (d, J = 6,64 Hz, 2H), 4,28-4,09 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,76-3,53 (m, 1H), 3,34-3,32 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,65 (s, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,72 (bs, 2H), 1,47-1,44 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 0,27 (d, J = 7,64 Hz, 2H), 0,15 (d, J = 3,96 Hz, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C28H33N5O3 , 487,26; m/z encontrado, 488,41 [M+H]+1.
SÍNTESIS de COMPUESTOS INTERMEDIOS Síntesis de 2-bromo-1-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 19):
Figure imgf000061_0002
Paso-1: Preparación de 3-etilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (2)
Figure imgf000061_0003
A una suspensión de NaH (60 %en aceite, 1,7 g, 42,7 mmol) en THF (50 mL) se adicionó 2-mercaptoacetato de metilo (4,1 g, 39,4 mmol) a ta y se agitó durante 30 min. A la reacción se adicionó una solución de 1-(2-fluorofenil)propan-1-ona (1, 5,0 g, 32,8 mmol) en THF y se dejó a reflujo durante 16 h (Condición de reacción a). La finalización de la reacción se monitoreó por LCMS ya que el material de inicio y el producto se acercan mucho en TLC (EtOAc:hexano 2:8). La mezcla de reacción se enfrió a ta, diluyó con EtOAc (100 mL) y lavó con NaOH 1 N (20 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto como un aceite marrón (2) (4,0 g, 57,14 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C12 H12 O2S, 220,06; m/z encontrado, 221,1 (M+H)+ .
Paso 2: Preparación de ácido 3-etilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico (3)
Figure imgf000062_0001
A una solución de 3-etilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (2, 4,0 g, 18,1 mmol) en THF:MeOH:H2O (8:2:1, 40 mL) se adicionó LiOH (1,7 g, 72,7 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (Condición de reacción b). La mezcla de reacción se evaporó, disolvió en agua (20 mL) y acidificó usando solución saturada de ácido cítrico. El precipitado blanco formado se recolectó por filtración y se secó para obtener el producto (3) (2,7 g, 73 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C11 H10O2S, 206,04; m/z encontrado, 207,1 (M+H)+ .
Paso 3: Preparación de 3-etil-N-metoxi-N-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxamida (4)
Figure imgf000062_0002
A una solución agitada de ácido 3-etilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico (3, 2,5 g, 12,1 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,8 g, 18,2 mmol) en DCM (30 mL), se adicionó trietilamina (8,4 mL, 60,6 mmol), HOBt (2,4 g, 18,2 mmol) seguido de EDC.HCl (2,8 g, 18,2 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h (Condición de reacción c). A la mezcla de reacción, se adicionó agua (50 ml) y la capa de DCM se separó. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (20 mL), se secó y se evaporó para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 20-25 %en hexano para obtener el producto como un sólido blanquecino (4) (2,15 g, 72 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C13 H15 NO2 S, 249,08; m/z encontrado, 250,2 [M+H]+ .
Paso 4: Preparación de 1-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona (5)
Figure imgf000062_0003
A una solución agitada de 3-etil-N-metoxi-N-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxamida (4, 2,1 g, 8,43 mmol) en THF (20 mL), se adicionó una solución 3M de bromuro de etil magnesio (8,4 mL, 25,3 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h (Condición de reacción d). La mezcla de reacción se extinguió con solución saturada de NH4Cl (10 mL) a 0 °C y extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se evaporó, se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título como un aceite marrón (5) (1,7 g, rendimiento del 92%). MS (ESI): Masa calculada para C13 H14OS, 218,08; m/z encontrado, 219,1 [M+H]+ .
Paso 5: Preparación de 2-bromo-1-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona (6)
Figure imgf000062_0004
A la solución agitada de 1-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona (5, 0,5 g, 2,29 mmol) en THF (5 mL), se adicionó tribromuro de trimetilfenilamonio (0,95 g, 2,52 mmol) y se agitó a 80 °C durante 3 h (Condición de reacción e). La mezcla de reacción se enfrió a ta, se adicionó agua (20 mL) y el compuesto se extrajo con EtOAc (50 mL). El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 saturado (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 0-25 %en hexano para obtener el producto como un sólido gomoso amarillo pálido (6) (0,6 g, 88 %de Rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C13H13BrOS, 295,99; m/z encontrado, 297,0 (M+H)+.
El resto de los pasos son similares a los dados para el Compuesto - 1 (Paso 4 en adelante).
Síntesis de 1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 20)
Figure imgf000063_0001
A una solución agitada de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (1, 0,5 g, 3,44 mmol) en DMF (10 mL), se adicionó carbonato de potasio (1,42 g, 10,3 mmol) seguido de 1-(bromometil)-4-clorobenceno (0,84 g, 4,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo al 10-15 %en hexano para dar el producto como un sólido blanquecino (2) (0,86 g, 93,4%, Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 9,9 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,8 (s, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C16H12ONO, 269,73; m/z encontrado, 270,1 (M+H)+.
El siguiente compuesto a continuación se sintetizó usando el proceso anterior como se ejemplifica para 1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 20).
Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 21)
Figure imgf000063_0002
A una solución agitada de 1H -indol-2-carbaldehído (1, 1 g, 6,89 mmol) en DMF (15 mL), se adicionó carbonato de potasio (2,85 g, 20,6 mmol) seguido de 1-(clorometil)-2-fluorobenceno (1,19 g, 8,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó bajo vacío para dar El producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo y hexano para obtener el 1-(2-fluorobencil)-1H -indol-2-carbaldehído como un sólido de color gris (2) (Rendimiento: 1,8g, 96,5%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 9,90 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,28-7,15 (m, 3H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 5,88 (s, 2H). MS (ESI): masa calculada para C16H12FNO, 253,09; m/z encontrado, 254,0 (M+H)+.
Síntesis de 1 -etil-5-fenil-1 H-pirrol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 22)
Figure imgf000063_0003
Paso 1: Preparación de 5-bromo-1-etil-1H-pirrol-2-carbaldehído (2)
Figure imgf000064_0001
A una solución agitada de 5-bromo-1H-pirrol-2-carbaldehído (1, 1 g, 5,7 mmol) en DMF (15 mL), se adicionó carbonato de potasio (3,14 g, 22 mmol) seguido de yoduro de etilo (1,33 g, 8,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó bajo vacío para obtener El producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo en hexano como eluyente para obtener el compuesto del título como líquido de color naranja (0,9 g, 77,58 %de Rendimiento) (2) MS (ESI): Masa calculada para C7HsBrNO, 202,05; m/z encontrado 204,0 (M+2H)+.
Paso 2: Preparación de 1 -etil-5-fenil-1 H-pirrol-2-carbaldehído (3)
Figure imgf000064_0002
A una solución agitada de 5-bromo-1-etil-1H-pirrol-2-carbaldehído (2, 0,9g, 4,45 mmol), en 1,4-dioxano en un tubo de sellado se adicionó ácido fenilborónico (0,8g, 6,67 mmol), carbonato de potasio (1,84 g, 13,3 mmol), luego la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno. Después de purgar durante unos minutos, se adicionó complejo de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (0,18g, 0,22 mmol) y después se calentó a 80 °C durante 12 h (Condición de reacción b). Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita, los filtrados se evaporaron a sequedad para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 12 %en hexano para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (3) (0,52 g, 59,09 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C13 H13 NO, 199,25; m/z encontrado 200,0 (M+H)+ .
Síntesis de 1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 23)
Figure imgf000064_0003
Paso-1: Preparación de N,6-dimetoxi-N-metil-1H -indol-2-carboxamida (3)
Figure imgf000064_0004
A una solución agitada de ácido 6-metoxi-1H -indol-2-carboxílico (1, 3 g, 15,69 mmol) en DCM (20 mL), se adicionó clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (2, 3 g, 31,38 mmol), seguido de hidroxibenzotriazol (3,6 g, 23,5 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (4,5 g, 23,5 mmol) y TEA (11,3 mL, 120,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se extinguió con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 25-30 %en hexano para obtener el producto como un sólido de color beige (3) (Rendimiento: 75%, 0,86 g). MS (ESI): masa calculada para C12 H14 N2O3 , 234,10; m/z encontrado, 235 (M+H)+ .
Paso-2: Preparación de 6-metoxi-1H -indol-2-carbaldehído (4)
Figure imgf000065_0001
A una solución agitada de N,6-dimetoxi-N-metil-1 H -indol-2-carboxamida (3, 2 g, 8,54 mmol) en THF (20 mL), se adicionó solución LAH 1M en THF (12,8 mL, 12,75 mmol) lentamente bajo condición de enfriamiento y luego la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h (Condición de reacción b). La mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo al 5-10 %en hexano para obtener el producto como un sólido blanco (4) (Rendimiento: 60%, 0,9 g). MS (ESI): masa calculada para C10 H9NO2 , 175,06; m/z encontrado, 176,1 (M+H)+ .
Paso-3: Preparación de 1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-carbaldehído (6)
Figure imgf000065_0002
A una solución agitada de 6-metoxi-1 H -indol-2-carbaldehído (4, 0,28 g, 1,6 mmol) en DMF (5 mL), se adicionó carbonato de potasio (1,1 g, 8 mmol) seguido de (bromometil)ciclopropano (5, 0,23 mL, 1,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4h (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se extinguió con agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo al 5-10 %en hexano para obtener el producto como un líquido marrón (6) (Rendimiento: 63%, 0,23 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 9,72 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,26-1,21 (m, 1H), 0,40-0,38 (m, 4H). MS (ESI): masa calculada para C14H15 NO2 , 229,1; m/z encontrado, 230,2 (M+H)+ .
Síntesis de 1 -etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 24):
Figure imgf000065_0003
Paso-1: Preparación de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (3)
Figure imgf000065_0004
A la solución agitada de 2-bromonicotinaldehído (1, 10,0 g, 53,7 mmol) en DMSO (100 mL), se adicionó CS2CO3 (35,0 g, 107 mmol), CuI (1,05 g, 5,37 mmol) seguido de etil-2-isocianoacetato (2, 7,9 mL, 69,8 mmol) y se agitó a 80 °C durante 16 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró a través de Celita. A esta agua (100 mL) se adicionó y el compuesto se extrajo con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 30-50 %en hexano para obtener el producto como un sólido gomoso marrón (3) (4,5 g, 45 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C10 H10 N2O2 , 190,20; m/z encontrado 191,0 (M+H)+ .
Paso-2: Preparación de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxilato de 1 -(terc-butil)-2-etilo (4)
Figure imgf000066_0001
A la solución agitada de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (3, 34,5 g, 23,6 mmol) en THF (50 mL), se adicionó trietilamina (6,5 mL, 47,3 mmol) seguido de anhídrido Boc (3,6 g, 35,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h (Condición de reacción b). A la mezcla de reacción se adicionó agua (100 mL) y extrajo con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 20-30 %en hexano para obtener el producto como goma marrón (4) (5,5 g, 81 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C15H18N2O4, 290,32; m/z encontrado, 291,1 (M+H)+.
Paso-3: Preparación de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (5)
Figure imgf000066_0002
5
A una solución agitada de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,2-dicarboxilato de 1 -(terc-butilo) 2 etilo (4, 5,5 g, 18,9 mmol) en THF (40 mL), se adicionó LiOH (3,9 g, 94,8 mmol) en agua (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en una cantidad mínima de agua. A esta solución saturada de ácido cítrico se le adicionó ácido cítrico hasta que se acidificó y el precipitado formado se recolectó por filtración y se secó para obtener el producto como un sólido blanco (5) (2,5 g, 81 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C8H6N2O2, 162,04; m/z encontrado, 163,1 (M+H)+.
Paso-4: Preparación de N-metoxi-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (7)
Figure imgf000066_0003
A la solución agitada de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (5, 2,5 g, 15,4 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (6, 1,8 g, 18,5 mmol) en DCM (50 mL), se adicionó trietilamina (10,6 mL, 77,1 mmol), HOBt (3,54 g, 23,14 mmol) seguido de EDC.HCl (4,42 g, 23,18 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h (Condición de reacción d). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó. Al producto en crudo, se adicionó agua (10 mL) y el compuesto se extrajo con DCM (30 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando MeOH al 2-4 %en DCM para obtener el producto como un sólido blanquecino (7) (2,6 g, 82 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C10 H11 N3O2 , 205,09; m/z encontrado 206,1 (M+H)+ .
Paso-5: Preparación de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (8)
Figure imgf000067_0001
8
A una solución agitada de N-metoxi-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida (7, 0,5 g, 2,43 mmol) en THF (10 mL), se adicionó LAH 1M en THF (3,6 mL, 3,65 mmol) a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h (Reacción condición e). La mezcla de reacción se basificó usando solución saturada de Na2CO3 y extrajo con DCM (2 x 25 mL). La reacción se extinguió con solución saturada de NH4Cl (10 mL) y el compuesto se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 25-30 %en hexano para obtener el compuesto como un sólido blanco (8) (0,3 g, 85 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C8H6N2O, 146,15; m/z encontrado, 147,1 (M+H)+.
Paso-6: Preparación de 1 -etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (9)
Figure imgf000067_0002
A una solución agitada de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehído (8, 0,3 g, 2,19 mmol) en DMF (10 mL), se adicionó K2CO3 (0,91 g, 6,57 mmol) seguido de yoduro de etilo (0,5 g, 3,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h (Condición de reacción f). A la mezcla de reacción se adicionó agua (15 mL) y extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 15-20 %en hexano para dar el compuesto como un aceite incoloro (9) (0,34 g, 95 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C10 H10 N2O, 174,08; m/z encontrado, 175,2 (M+H)+ .
Síntesis de 1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 25)
Figure imgf000067_0003
A la solución agitada de 1H -indol-2-carbaldehído (1, 1 g, 6,89 mmol) en DMF (20 mL), se adicionaron carbonato de potasio (2,8 g, 20,67 mmol) y (bromometil)ciclopropano (0,678 mL, 7,58 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo al 3-7 %en hexano para obtener el 1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-carbaldehído como un sólido amarillo (2) (1 g, 76 Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMs O) 5 (ppm): 9,88 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,24­ 1,14 (m, 1H), 0,39-0,35 (m, 4H). MS (ESI): masa calculada para C13 H13 NO, 199,1; m/z encontrado, 200,1 (M+H)+ .
Síntesis de 1 -bencil-1 H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 26)
Figure imgf000067_0004
A la solución agitada de 1H -indol-2-carbaldehído (1, 1 g, 6,89 mmol) en DMF (20 mL), se adicionaron carbonato de potasio (2,8 g, 20,68 mmol) y (bromometil)benceno (1,2 g, 7,58 mmol) a temperatura ambiente (Condición de reacción a).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto en crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 3-7 %en hexano para obtener el 1-bencil-1 H -indol-2-carbaldehído como líquido viscoso (2) (0,5 g, 33 %de Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 9,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,05 (d, J= 4 Hz, 2H), 5,82 (s, 2H). MS (ESI): masa calculada para C16H13NO, 235,10; m/z encontrado, 236,1 (M+H)+.
Síntesis de 1-(piridin-2-ilmetil)-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 27)
Figure imgf000068_0001
A la solución agitada de 1H -indol-2-carbaldehido (1, 1 g, 6,89 mmol) en DMF (20 mL), se adicionó carbonato de cesio (6,7 g, 20,68 mmol) y 2-(bromometil)piridina (1,1 g, 6,89 mmol) a temperatura ambiente (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 3-7 %en hexano para obtener el 1-(piridin-2-ilmetil)-1H -indol-2-carbaldehído como un sólido amarillo (2) (0,8 g, 50 %de Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 9,92 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H). MS (ESI): masa calculada para C16H12ClNO, 269,73; m/z encontrado, 270,1 (M+H)+.
Síntesis de 1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 28)
Figure imgf000068_0002
Paso 1: Preparación de 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H -indol (2)
Figure imgf000068_0003
A una solución de hidruro de sodio (0,88 g, 22,2 mmol) en DMF (50 mL) se adicionó una solución de 6-fluoro-1 H -indol (1, 3,0 g, 22,2 mmol) en DMF a 0 °C, gota a gota durante 15 min. Se adicionó cloruro de bencenosulfonilo en DMF (2,86 mL, 22,2 mmol) a 0 °C y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción a). A la mezcla de reacción se le adicionó agua enfriada con hielo (50 mL), luego se filtró el precipitado y lavó con agua enfriada con hielo para obtener un sólido blanco (2) (6,0 g, 98,19%).
Paso 2: preparación de 6-fluoro-1-(fenMsulfonil)-1 H -indol-2-carbaldehído (3) (Compuesto Intermedio para el compuesto-52, 54, 68, 69, 70, 71, 72 y 73)
Figure imgf000069_0001
A una solución de 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol (2, 6,0 g, 22,0 mmol) en THF seco (60 mL) se adicionó diisopropilamida de litio 2M en THF (10,9 mL g, 22,0 mmol) a -78 °C y se agitó durante 5-8 min, seguido de la adición de DMF seco (2,5 mL, 33,0 mmol) a -78 °C y se agitó durante 10 min a -78 °C bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción b). A la mezcla de reacción se adicionó cloruro de amonio acuoso (20 mL), luego se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener un sólido amarillo (3) (6,0 g, 90,90%). MS (ESI): m/z 304,2 (M+H)+.
Paso 3: Preparación de 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído (4)
Figure imgf000069_0002
A la solución agitada de 6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol-2-carbaldehído(3,1 g, 3,3 mmol) en THF (50 mL), se adicionó TBAF (1M en THF) (9,15 mL, 16,5 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando 15-25 %de acetato de etilo en hexano para obtener 6-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído como sólido pegajoso (4) (0,45 g, 90 %de Rendimiento) MS (ESI): Masa calculada para C9H6FNO, 163 m/z; encontrado, 164 (M+H)+.
Paso 4: Preparación de 1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (5)
Figure imgf000069_0003
A una solución agitada de 6-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (4, 0,5 g, 3,44 mmol) en DMF (10 mL), se adicionó carbonato de potasio (1,42 g, 10,3 mmol) seguido de (bromometil)ciclopropano (0,84 g, 4,13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h (Condición de reacción d). La mezcla de reacción se extinguió con agua, se extrajo con acetato de etilo (30 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 10-15 %en hexano para obtener el producto como un sólido medio blanco (5) (Rendimiento: 93,4%, 0,86 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 9,81 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 4,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,32-1,25 (m, 1H), 0,5-0,45 (m, 2H), 0,42-0,38 (m, 2 h ). MS (ESI): masa calculada para C13H12FN0 , 217,09; m/z encontrado, 218,0 (m H)+.
Síntesis de 1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 29)
Figure imgf000070_0001
Paso 1: Preparación de 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol (3)
Figure imgf000070_0002
A una solución de hidruro de sodio (0,06 g, 15 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó una solución de 5-fluoro-1H -indol (1, 0,2 g, 15 mmol) en DMF a 0 °C, gota a gota durante 15 min, seguido de la adición de una solución de cloruro de bencenosulfonilo (2, 0,26 g, 15 mmol) en DMF a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a ta bajo atmósfera de N2 (Reacción condición a). A la mezcla de reacción se le adicionó agua fría con hielo (50 mL), luego el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua fría con hielo para obtener un sólido marrón (3) (0,25 g, 62,50 %de Rendimiento). MS (ESI) m/z 275,0 (M+H)+.
Paso 2: Preparación de 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol-2-carbaldehído (4) (Compuesto Intermedio para el compuesto-53, 74, 75, 76 y 84)
Figure imgf000070_0003
A una solución de 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H -indol (3, 0,250 g, 1,0 mmol) en THF seco (50 mL) se adicionó diisopropilamida de litio 1M en THF (0,5 mL g, 1,0 mmol) a -78 °C, seguido de la adición de DMF seco (0,11 mL, 1,5 mmol) a -78 °C y se agitó durante 10 min a -78 °C bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción b). A la mezcla de reacción se adicionó cloruro de amonio acuoso (20 mL) y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener sólido marrón (4) (0,150 g, 54,54 %de Rendimiento). MS (ESI) m/z 304,1 (M+H)+.
Paso 3: Preparación de 5-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (5)
Figure imgf000070_0004
A la solución agitada de 5-fluoro-1 -(fenMsulfonil)-lH -indol-2-carbaldehído (4, 1,85 g, 6,105 mmol) en THF (50 mL), se adicionó TBAF (1M en THF) (9,15 mL, 9,158 mmol) a ta (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 15-25 %en hexano para obtener el 5-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído como sólido pegajoso (5) (0,65 g, 65 %de Rendimiento) MS (ESI): Masa calculada para C9H6FNO, 163,15; m/z encontrado, 162,0 [M-H]\
Paso 4: Preparación de 1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (7)
Figure imgf000071_0001
A la solución agitada de 5-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (5, 0,65 g, 3,98 mmol) en DMF (50 mL), se adicionaron carbonato de potasio (1,64 g, 11,94 mmol) y (bromometil)ciclopropano (6, 0,58 mL, 5,98 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (Condición de reacción d). La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 3-7 %en hexano para obtener el 1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído como sólido pegajoso (7) (0,76 g, 88 %de Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9,90 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 4,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,23­ 1,16 (m, 1H), 0,41-0,32 (m, 4H). MS (ESI): Masa calculada para C13 H12 FNO, 217,24: m/z encontrado, 218,1 [M+H]+ .
Síntesis de 1-(ciclopropilmetil)-7-metil-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 30)
Figure imgf000071_0002
Paso 1: Preparación de 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol (2)
Figure imgf000071_0003
A una solución de hidruro de sodio (0,92 g, 23 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó una solución de 7-metil-1H -indol (1, 3,0 g, 23 mmol) en DMF a 0 °C, gota a gota durante 15 min. Se adicionó cloruro de bencenosulfonilo en DMF (2,96 ml, 23 mmol) a 0 °C y se agitó durante 2 h bajo temperatura ambiente en atmósfera de N2 (Condición de reacción a). A la mezcla de reacción se le adicionó agua enfriada con hielo (50 mL), luego se filtró el precipitado y lavó con agua enfriada con hielo para obtener un sólido marrón (2) (5,30 g, 85,50%). MS (ESI) m/z 272,1 (M+H)+.
Paso 2: Preparación 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol-2-carbaldehído (3)
Figure imgf000072_0001
A una solución de 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol (2, 5,3 g, 20,0 mmol) en THF seco (50 mL) se adicionó diisopropilamida de litio 1,5 M en THF (13,0 mL, 20,0 mmol) a -78 °C y se agitó durante 5-8 min, seguido de la adición de DMF seco (2,33 mL, 30,0 mmol) a -78 °C y se agitó durante 10 min a -78 °C bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción b). A la mezcla de reacción se adicionó cloruro de amonio acuoso (20 mL), luego se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener líquido viscoso rojo (3) (5,0 g, 85,47 %). MS (ESI) m/z 300,2 (M+H)+.
Paso 3: Preparación de 7-metil-1H -indol-2-carbaldehído (4)
Figure imgf000072_0002
A la solución agitada de 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol-2-carbaldehído (3, 2 g, 6,68 mmol) en THF (20 mL), se adicionó una solución 1M de fluoruro de tetrabutil amonio en THF (10 mL, 10,2 mmol) y se agitó a 80 °C durante 1 h (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se adicionó agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 15-20 %en hexano para obtener el producto como un sólido marrón (4). (0,8 g, 58 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C10 H9NO, 159,07; m/z encontrado 160,1 (M+H)+ .
Paso 4: Preparación de 1-(ciclopropilmetil)-7-metil-1H -indol-2-carbaldehído (5)
Figure imgf000072_0003
A la solución agitada de 7-metil-1H -indol-2-carbaldehído (4, 0,85 g, 5,345 mmol) en DMF (20 mL), se adicionaron carbonato de potasio (2,21 g, 16,035 mmol) y (bromometil)ciclopropano (4a, 0,78 mL, 8,018 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (Condición de reacción d). La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 3-7 %en hexano para obtener el 1-(ciclopropilmetil)-7-metil-1H -indol-2-carbaldehído como sólido pegajoso (5) (0,52 g, 45 %de Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 9,82 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,26 (m, 1H), 4,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,15-1,10 (m, 1H), 0,41-0,33 (m, 4H). MS (ESI): Masa calculada para C14 H15 NO, 213,28; m/z encontrado, 214,1 [M+H]+ .
Síntesis de 3-(clorometil)tiofeno (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 36)
Figure imgf000072_0004
Paso 1: Preparación de tiofen-3-ilmetanol (2)
Figure imgf000073_0001
A la solución agitada de tiofen-3-carbaldehído (1, 1 g, 8,92 mmol) en MeOH (10 mL), se adicionó NaBH4 (0,5 g, 13,3 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se extinguió con hielo y el MeOH se evaporó. Al crudo resultante se adicionó agua (5 mL) y extrajo con EtOAc (2 * 20 mL). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo vacío para dar el producto como aceite marrón (2) (0,9 g, 90%, Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 (ppm): 7,45-7,43 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 5,6 Hz, 2H).
Paso 2: Preparación de 3-(clorometil)tiofeno (3)
Figure imgf000073_0002
A una solución agitada de tiofen-3-ilmetanol (2, 0,5 g, 4,38 mmol) en DCM (5 mL), se adicionó SOCh (0,6 mL, 8,77 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h (Condición de reacción b). La mezcla de reacción se evaporó bajo vacío y se secó para obtener el producto como aceite marrón (3) (0,5 g, 80%, Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,45-7,43 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,03 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H).
Síntesis de 3-(clorometil)furano (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 37)
Figure imgf000073_0003
Paso 1: Preparación de Furan-3-ilmetanol (2)
Figure imgf000073_0004
A la solución agitada de furan-3-carbaldehído (1, 1 g, 10,4 mmol) en MeOH (10 mL), se adicionó NaBH4 (0,6 g, 15,6 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se extinguió con hielo y el MeOH se evaporó. Al crudo resultante se adicionó agua (5 mL) y extrajo con EtOAc (2 * 20 mL). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo vacío para dar el producto como aceite marrón (2) (0,6 g, 60%, Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,56-7,50 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,90 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Paso 2: Preparación de 3-(clorometil)furano (3)
Figure imgf000074_0001
A una solución agitada de furan-3-ilmetanol (2, 0,5 g, 5,10 mmol) en DCM (5 mL), se adicionó SOCI2 (0,7 mL, 10,2 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h (Condición de reacción b). La mezcla de reacción se evaporó bajo vacío y se secó para obtener el producto como aceite marrón (3) (0,5 g, 84%, Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 7,75-7,65 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,68 (s, 2H).
Síntesis de 1-(1-cloroetil)-4-fluorobenceno (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 38)
Figure imgf000074_0002
Paso 1: Preparación de 1-(4-fluorofenil)etan-1-ol (2)
Figure imgf000074_0003
A la solución agitada de 1-(4-fluorofenil)etan-1-ona (1, 2,0 g, 17,6 mmol) en MeOH (20 mL), se adicionó NaBH4 (1,0 g, 26,5 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se extinguió con hielo y el MeOH se evaporó. Al crudo resultante se adicionó agua (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo vacío para dar el producto como aceite incoloro (2) (1,9 g, 95%, Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,36-7,33 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 5,12 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Paso 2: Preparación de 1-(1-cloroetil)-4-fluorobenceno (3)
Figure imgf000074_0004
A una solución agitada de 1-(4-fluorofenil)etan-1-ol (2, 0,5 g, 3,57 mmol) en DCM (5 mL), se adicionó SOCl2 (0,7 mL, 7,10 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h (Condición de reacción b). La mezcla de reacción se evaporó bajo vacío y se secó para obtener el producto como un aceite marrón (3) (0,5 g, 89%, Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,53-7,51 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 5,36-5,33 (m, 1H), 1,76 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Síntesis de 1-etil-5-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 39)
Figure imgf000075_0001
Paso 1: Preparación de 5-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol (3)
Figure imgf000075_0002
A una solución de hidruro de sodio (0,06 g, 15 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó una solución de 5-fluoro-1H -indol (1, 0,2 g, 15 mmol) en DMF a 0 °C, gota a gota durante 15 min, seguido de la adición de una solución de cloruro de bencenosulfonilo (2, 0,26 g, 15 mmol) en DMF a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a ta bajo atmósfera de N2 (Reacción condición a). A la mezcla de reacción se le adicionó agua fría con hielo (50 mL), luego el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua fría con hielo para obtener un sólido marrón (3) (0,25 g, 62,50 %de Rendimiento). MS (ESI) m/z 275,0 (M+H)+.
Paso 2: Preparación de 5-fluoro-1-(fenilsulfonN)-1H -indol-2-carbaldehído (4)
Figure imgf000075_0003
A una solución de 5-fluoro-1-(fenilsulfonN)-1H -indol (3, 0,250 g, 1,0 mmol) en THF seco (50 mL) se adicionó diisopropilamida de litio 1M en THF (0,5 mL g, 1,0 mmol) a -78 °C, seguido de la adición de DMF seco (0,11 mL, 1,5 mmol) a -78 °C y se agitó durante 10 min a -78 °C bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción b). A la mezcla de reacción se adicionó cloruro de amonio acuoso (20 mL) y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4Cl, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener sólido marrón (4) (0,150 g, 54,54 %de Rendimiento). MS (ESI) m/z 304,1 (M+H)+.
Paso 3: Preparación de 5-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (5)
Figure imgf000075_0004
A la solución agitada de 5-fluoro-1-(fenilsulfonN)-1H -indol-2-carbaldehído (4, 1,85 g, 6,105 mmol) en THF (50 mL), se adicionó TBAF (1M en THF) (9,15 mL, 9,158 mmol) a ta (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 15-25 %en hexano para obtener el 5-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído como sólido pegajoso (5) (0,65 g, 65 %de Rendimiento) MS (ESI): Masa calculada para C9H6FNO, 163,15; m/z encontrado, 164,0 (M+H)+.
Paso 4: Preparación de 1 -etil-5-fluoro-1 H -indol-2-carbaldehído (7)
Figure imgf000076_0001
A la solución agitada de 5-fluoro-1 H -indol-2-carbaldehído (5, 0,6 g, 3,98 mmol) en DMF (50 mL), se adicionaron carbonato de potasio (1,64 g, 11,94 mmol) y yoduro de etilo (6, 0,43 mL, 5,4 mmol) a temperatura ambiente (Condición de reacción d). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo al 3-7 %en hexano para obtener el 1 -(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H -indol-2-carbaldehído como sólido pegajoso (7) (0,3 g, 43,6 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C11H10FNO, 191,07: m/z encontrado, 192,1 [M+H]+.
Síntesis de 1-(ciclopropilmetil)-4-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 40)
Figure imgf000076_0002
Paso 1: Preparación de 4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H -indol (2)
Figure imgf000076_0003
A una solución de hidruro de sodio (0,88 g, 22,2 mmol) en DMF (50 mL) se adicionó una solución de 4-fluoro-1 H -indol (1, 3,0 g, 22,2 mmol) en DMF a 0 °C, gota a gota durante 15 min. Se adicionó cloruro de bencenosulfonilo en DMF (2,86 mL, 22,2 mmol) a 0 °C y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción a). A la mezcla de reacción se adicionó agua enfriada con hielo (50 mL), luego se filtró el precipitado y lavó con agua enfriada con hielo para obtener un sólido blanco (2). (7,0 g - crudo).
Paso 2: Preparación de 4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído (3)
Figure imgf000077_0001
A una solución de 4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol (2, 7,0 g, 22,0 mmol) en THF seco (60 mL) se adicionó diisopropilamida de litio 2M en THF (10,9 mL, 22,0 mmol) a -78 °C y se agitó durante 5-8 min, seguido de la adición de DMF seco (2,5 mL, 33,0 mmol) a -78 °C y se agitó durante 10 min a -78 °C bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción b). A la mezcla de reacción se adicionó cloruro de amonio acuoso (20 mL), luego se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener líquido rojo (3) (6,80 g, 88,31 %).
Paso 3: Preparación de 4-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (4)
Figure imgf000077_0002
A una solución de 4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol-2-carbaldehído (4, 3,0 g, 9,9 mmol) en THF seco (20 mL) se adicionó fluoruro de tetrabutil amonio 1M en THF (14,8 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 12 h bajo ta (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se extinguió con agua y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo al 5-10 %en hexano para obtener el producto como un sólido amarillo (4). (Rendimiento: 99%, 1,6 g). MS (ESI): Masa calculada para C9H6FNO, 163,04; m/z encontrado 164 (M+H)+.
Paso-4: Preparación de 1-(ciclopropilmetil)-4-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (5)
Figure imgf000077_0003
A una solución agitada de 4-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído (4, 1,6 g, 9,877 mmol) en DMF (10 mL), se adicionó carbonato de potasio (6,8g, 49,38mmol) seguido de (bromometil)ciclopropano (6, 1,4 mL, 10,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12h (Condición de reacción d). La mezcla de reacción se extinguió con agua, se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 5-10 %en hexano para obtener el producto como un líquido marrón (5). (Rendimiento: 47,6%, 1 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 (ppm): 9,90 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,46 (d, J= 8 Hz, 2H), 1,22-1,21 (m, 1H), 0,42-0,36 (m, 4H). MS (ESI): Masa calculada para C13 H12 FNO, 217,24; m/z encontrado, 218 [M+H]+ .
Síntesis de 2-(clorometil)-4-metiltiazol (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 41)
Figure imgf000077_0004
Paso 1: Preparación de (4-metiltiazol-2-il)metanol (2)
Figure imgf000078_0001
A la solución agitada de 4-metiltiazol-2-carbaldehido (1, 1 g, 7,8 mmol) en MeOH (10 mL), se adiciono NaBH4 (0,5 g, 15,6 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se extinguió con hielo y el MeOH se evaporó. Al crudo resultante se adicionó agua (5 mL) y extrajo con EtOAc (2 * 20 mL). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo vacío para dar el producto como aceite marrón (2) (1 g, 79,5%, Rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C5H7 NOS, 129,02; m/z encontrado 130,1 (M+H)+ .
Paso 2: Preparación de 2-(clorometil)-4-metiltiazol (3)
Figure imgf000078_0002
A una solución agitada de (4-metiltiazol-2-il)metanol (2, 1 g, 7,7 mmol) en DCM (20 mL), se adicionó SOCh (0,89 mL, 11,55 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h (Condición de reacción b). La mezcla de reacción se evaporó bajo vacio y se secó para obtener el producto como aceite marrón (3) (1 g, 88,3%, Rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 (ppm): 6,91 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
Síntesis de 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 43)
Figure imgf000078_0003
Paso-1: Preparación de (5-bromo-1H -indol-2-il)metanol (2)
Figure imgf000078_0004
A una solución de 5-bromo-1H -indol-2-carboxilato de etilo (1, 5,0 g, 18,6 mmol) en THF (35 mL) se adicionó solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (37,2 mL, 37,2 mmol) a 0 °C, gota a gota durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a ta bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción a). A la mezcla de reacción se le adicionó gota a gota NH4Cl ac., enfriado con hielo (20 mL) a 0 °C, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). La capa orgánica se secó usando Na2SO4 y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 20 %en hexano para obtener un sólido de color rosa (2) (4,1 g, 97 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para CgHsBrNO, m/z 226,07 encontrado 228,0[M+H]2+.
Paso-2: Preparación de 5-bromo-1H -indol-2-carbaldehído (3)
Figure imgf000078_0005
A una solución de (5-bromo-1H -indol-2-il)metanol (3, 4,1 g, 18,1 mmol) en cloroformo (50 mL) se adicionó MnO2 (15,7 g, 181 mmol) y se calentó a 90 °C durante 2 h bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción b). La mezcla de reacción se separó por filtración y el filtrado se evaporó para obtener crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 20 %en hexano para obtener un sólido de color rosa (3) (4,1 g, 97 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para Cg^BrNO, m/z 224,06 encontrado 226,0[M+H]2+.
Paso-3: 5-bromo-1-(cidopropilmetil)-1H -indol-2-carbaldehído (4)
Figure imgf000079_0001
A la solución agitada de 5-bromo-1H -indol-2-carbaldehído (3, 1,18 g, 5,22 mmol) en DMF (20 mL), se adicionaron carbonato de potasio (1,4 g, 10,44 mmol) y (bromometil)ciclopropano (0,78 mL, 7,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto en crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 20 %en hexano para obtener el 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-carbaldehído como un sólido pegajoso (4) (0,9 g, 62 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C13H12BrNO, 278,15; m/z encontrado, 280,0 [M+H]2+.
Síntesis de 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 44)
Figure imgf000079_0002
Paso 1: Preparación de 7-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H -indol (2)
Figure imgf000079_0003
A una solución de hidruro de sodio (1,68 g, 42 mmol) en DMF (10 mL), se adicionó una solución de 7-cloro-1H -indol (1, 3,2 g, 21 mmol) en DMF a 0 °C, gota a gota durante 15 min. Se adicionó cloruro de bencenosulfonilo en DMF (2,8 mL, 23 mmol) a 0 °C y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción a). A la mezcla de reacción, se le adicionó agua enfriada con hielo (50 mL) y se separó por filtración el precipitado. El precipitado se lavó con agua enfriada con hielo y se purificó mediante cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 30 %en hexano para obtener el compuesto del título como un sólido marrón pálido (2) (5 g, 81,8%). MS (ESI): Masa calculada para C14H10ClNO2S, 219,01; m/z encontrado, 220,1 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de 7-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído (3)
Figure imgf000079_0004
A una solución de 7-cloro-1-(fenMsulfonil)-1 H -indol (2, 5 g, 17 mmol) en THF seco (50 mL), se adicionó diisopropilamida de litio 1,5 M en THF (17,0 mL, 34 mmol) a -78 °C y se agitó durante 30 min, seguido de la adición de DMF seco (1,65 mL, 20 mmol) a -78 °C. Se agitó durante 10 min a -78 °C bajo atmósfera de N2 (Condición de reacción b). A la mezcla de reacción se adicionó cloruro de amonio acuoso (20 mL) y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 30 %en hexano para obtener el compuesto del título como un líquido viscoso marrón pálido (3) (3,0 g, 55,3%). MS (ESI): Masa calculada para C15 H10ONO3S, 319,01; m/z encontrado, 320,1 [M+H]+ .
Paso 3: Preparación de 7-cloro-1H -indol-2-carbaldehído (4)
Figure imgf000080_0001
A la solución agitada de 7-cloro-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol-2-carbaldehído (3, 3 g, 9,40 mmol) en THF (20 mL), se adicionó una solución 1 M de fluoruro de tetrabutil amonio en THF (18,8 mL, 18,8 mmol) y se agitó a 80 °C durante 1 h (Condición de reacción c). La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se adicionó agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 15-20 %en hexano para obtener el producto como un sólido marrón (4). (1,6 g, 95 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C9H6ONO, 179,01; m/z encontrado 180,1 (M+H)+.
Paso 4: Preparación de 1-(ciclopropilmetil)-7-cloro-1H -indol-2-carbaldehído (5)
Figure imgf000080_0002
A la solución agitada de 7-cloro-1H -indol-2-carbaldehído (4, 1 g, 5,5 mmol) en DMF (20 mL), se adicionó carbonato de cesio (3,5 g, 11 mmol) y (bromometil)ciclopropano (4a, 0,65 mL, 6,7 mmol) a temperatura ambiente (Condición de reacción d). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto en crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 20 %en hexano para obtener el 1-(ciclopropilmetil)-7-cloro-1H -indol-2-carbaldehído como un sólido pegajoso (5) (0,7 g, 54 %de Rendimiento). RMN 1H (400 m Hz , CDCb) 5 (ppm): 9,87 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,29 (s, 1H), 7,08 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 5,00-4,92 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 0,43-0,41 (m, 2H). MS (ESI): Masa calculada para C13H12ClNO, 233,06; m/z encontrado, 234,1 [M+H]+.
Síntesis de 1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 47)
Figure imgf000080_0003
Paso 1: Preparación de 7-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H -indol
Figure imgf000081_0001
A una solución de hidruro de sodio (1,6 g, 40 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó una solución de 7-metoxi-1H -indol (1, 3 g, 20 mmol) en DMF a 0 °C, gota a gota durante 15 min, seguido de la adición de una solución de cloruro de bencenosulfonilo (2, 2,86 mL, 22 mmol) en DMF a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reacción se le adicionó agua fría con hielo (50 mL), luego el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua fría con hielo para obtener un sólido marrón (3) (5,6 g, 97,5 %de Rendimiento). MS (ESI) m/z 288,1 (M+H)+.
Paso 2: Preparación de 7-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído
Figure imgf000081_0002
A una solución de 7-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H -indol (3, 3 g, 10,4 mmol) en THF seco (50 mL) se adicionó diisopropilamida de litio 1M en THF (5,2 mL, 20 mmol) a -78 °C y se agitó durante 45 min a la misma temperatura. Se adicionó DMF seca (1 mL, 12 mmol) a -78 °C y se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se adicionó cloruro de amonio acuoso (20 mL) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener sólido marrón (4) (1,2 g, 37,5 %de Rendimiento). MS (ESI) m/z 304,1 (M+H)+.
Paso 3: Preparación de 7-metoxi-1H -indol-2-carbaldehído
Figure imgf000081_0003
A la solución agitada de 7-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído (4, 1,1 g, 3,4 mmol) en THF (50 mL), se adicionó TBAF (1M en THF) (6,9 mL, 6,9 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 15-25 %en hexano para obtener el 5-fluoro-1H -indol-2-carbaldehído como sólido pegajoso (5) (0,47 g, 79,6 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C10H9NO2 , 175,06; m/z encontrado, 176,1 [M+H]+ .
Paso 4: Preparación de 1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H -indol-2-carbaldehído
Figure imgf000081_0004
A la solución agitada de 7-metoxi-1H -indol-2-carbaldehído (5, 0,47 g, 2,6 mmol) en DMF (50 mL), se adicionaron carbonato de potasio (0,55 g, 5,2 mmol) y (bromometil)ciclopropano (6, 0,41 mL, 4,02 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el producto crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando acetato de etilo al 3-7 %en hexano para obtener el compuesto del título como un sólido pegajoso (6) (0,41 g, 68 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C14 H15 NO2 , 229,1: m/z encontrado, 230,1 [M+H]+ .
Síntesis de 5-(clorometil)-2,4-dimetiltiazol (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 48)
Figure imgf000082_0001
Paso 1: (2,4-dimetiltiazol-5-il)metanol
Figure imgf000082_0002
A la solución agitada de 2,4-dimetiltiazol-5-carboxilato de etilo (1, 0,5 g, 2,70 mmol) en THF (10 mL), se adicionó LAH 1M en THF (4 mL, 4,05 mmol) gota a gota a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con solución saturada de NH4Cl, se filtró a través de celita y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando EtOAc al 50-60 %en hexano para obtener el producto como aceite incoloro. (0,3 g, 79 %de Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C6H9NOS, 143,04; m/z encontrado 144,1 (M+H)+.
Paso 2: 5-(clorometil)-2,4-dimetiltiazol
Figure imgf000082_0003
A una solución agitada de (2,4-dimetiltiazol-5-il)metanol (2, 0,3 g, 2,09 mmol) en DCM (5 mL), se adicionó SOCl2 (0,3 mL, 4,19 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó bajo vacío y se secó para obtener el producto como un aceite marrón. (0,25 g, 75 %de Rendimiento) (3). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 4,99 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Síntesis de 2-bromo-1-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)propan-1-ona (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 49):
Figure imgf000082_0004
Paso 1: (2-metiltiazol-5-il)metanol
Figure imgf000082_0005
A la solución agitada de ácido 2-metiltiazol-5-carboxílico (1, 1,0 g, 6,99 mmol) en THF (10 mL) a -10 °C, se adicionó trietilamina (1,02 mL, 7,34 mmol) seguido de cloroformiato de etilo (0,66 mL, 6,99 mmol) en THF (2 mL) gota a gota a -10 °C y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se enfrió a -10 °C. Al filtrado, se adicionó una suspensión de NaBH4 (0,68 g, 17,4 mmol) en agua (2 mL) y se dejó alcanzar la ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaOH 2N (5 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente usando EtOAc al 40-60 %en Hexano para obtener el producto como un aceite amarillo (2) (0,2 g, 25%, Rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C5H7 NOS, 129,02; m/z encontrado 130,1 (M+H)+ .
Paso 2: 5-(dorometil)-2-metiltiazol
Figure imgf000083_0001
A una solución agitada de (2-metiltiazol-5-il)metanol (2, 0,2 g, 1,55 mmol) en DCM (5 mL), se adiciono SOCI2 (0,23 mL, 3,10 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó usando solución fría de NaHCO3 (5 mL) y se extrajo con DCM (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó con solución de salmuera (5 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó para obtener el producto como un aceite amarillo. (0,2 g, 90%, rendimiento). MS (ESI): Masa calculada para C5H6ÓNS, 146,99; m/z encontrado 148,1 (M+H)+.
Síntesis de 2-amino-6-metilisonicotinato de etilo (Compuesto Intermedio para los Compuestos-25, 26 y 27)
Figure imgf000083_0002
Paso 1: Preparación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-metilisonicotinato de etilo (2)
Figure imgf000083_0003
A la solución agitada de 2-cloro-6-metilisonicotinato de etilo (1, 5,2 g, 26,1 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL), se adicionó carbamato de terc-butilo (4,6 g, 39,1 mmol), Cs2CO3 (21,3 g, 65,3 mmol), XPhos (1,24 g, 2,61 mmol) seguido de Bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (0,75 g, 1,31 mmol) y se agitó a 85 °C durante 16 h (Condición de reacción a). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celita. A esto se adicionó agua (100 mL) y el compuesto se extrajo con EtOAc (200 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc al 15-20 %en hexano para obtener el producto como un sólido gomoso marrón (2) (3,5 g, 58 %de Rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C14 H20N2O4, 280,14; m/z encontrado 281,2 (M+H)+ .
Paso 2: Preparación de 2-amino-6-metilisonicotinato de etilo (3)
Figure imgf000083_0004
A la solución agitada de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-metilisonicotinato de etilo (2, 3,5 g, 12,5 mmol) en DCM (30 mL), se adicionó TFA (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h (Condición de reacción b). La mezcla de reacción se evaporó, se adicionó agua (20 mL) y se basificó usando solución saturada de Na2CO3. El precipitado formado se recolectó por filtración y se secó para obtener el producto (3) como un sólido blanquecino. (1,6 g, 72 %de Rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C9H12 N2O2 , 180,09; m/z encontrado 181,1 (M+H)+ .
Síntesis de 1 -(fenilsulfonil)-1 H -indol-2-carbaldehído (3) (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 50, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 78, 79, 81 y 85)
Figure imgf000084_0001
Paso-a: Síntesis de 1 -(fenilsulfonM)-l H -indol (2)
Figure imgf000084_0002
A una solución agitada de 1H -indol (1, 10,0 g, 85,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mL), se adicionó lentamente hidruro de sodio (4,08 g, 170,94 mmol) a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 40 min. Se adicionó cloruro de bencenosulfonilo (22,6 g, 128,20 mmol) gota a gota, luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con hielo, el sólido obtenido se filtró y se secó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (100-200 gel de sílice) usando 20 %de acetato de etilo en hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida para obtener 1-(fenilsulfonil)-1 H -indol (2) como sólido blanco. Rendimiento: 16,2 g (76%). MS (ESI): 257,12; m/z encontrado, 258,23 [M+H]+.
Paso-b: Síntesis de 1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído (3)
Figure imgf000084_0003
A una solución agitada de 1-(fenilsulfonil)-1H -indol (2, 16,2 g, 62,97 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL), se adicionó nbutil litio 2,5 M en hexano (35,5 ml, 89,07 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a-78 °C durante 1 h. Se adicionó N,N-dimetilformamida (6,57 ml, 83,50 mmol) a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a -78 °C durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el producto crudo. El producto en crudo se purificó por CombiFlash, usando una columna RediSep de 40,0 g y acetato de etilo al 20 %en hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida para obtener 1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído (3) como sólido amarillo. Rendimiento: 12,6 g (73%). MS (ESI): 285,11; m/z encontrado, 256,39 [M+H]+.
Síntesis de 6-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído (3) (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 51, 67, 80, 82 y 83)
Figure imgf000084_0004
Paso-a: Síntesis de 6-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H -indol (2)
Figure imgf000085_0001
A una solución agitada de 6-metoxi-1H -indol (1, 10,0 g, 68,02 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mL), se adicionó lentamente hidruro de sodio (5,44 g, 136,05 mmol) a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a 0 °C durante 40 min. Se adicionó cloruro de bencenosulfonilo (17,8 g, 102,03 mmol) gota a gota, luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con hielo, el sólido obtenido se filtró y se secó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (100-200 gel de sílice) usando 20 %de acetato de etilo en hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida para obtener 6-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H -indol (2) como sólido blanco. Rendimiento: 16,5 g (84%). m S (ESI): 286,11; m/z encontrado, 287,52 [M+H]+.
Paso-b: 6-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído (3)
Figure imgf000085_0002
A una solución agitada de 6-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H -indol (2, 6,0 g, 20,9 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL), se adicionó n-butil litio 2,5 M en hexano (13,37 ml, 33,44 mmol) gota a gota a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se adicionó N,N-dimetilformamida (2,3 ml, 31,3 mmol) a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó a -78° durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el producto crudo. El producto en crudo se purificó por CombiFlash usando una columna RediSep de 40,0 g y acetato de etilo al 20 %en hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida para obtener 6-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H -indol-2-carbaldehído (3) como sólido amarillo. Rendimiento: 5,1 g (78%). MS (ESI): 314,21; m/z encontrado, 315,22 [M+H]+.
Síntesis de 5,6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol-2-carbaldehído (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 55)
Figure imgf000085_0003
A una solución de 5,6-difl uoro-1 H -indol (1,5,0 g, 32,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL), se adicionó en porciones hidruro de sodio (60%, 3,1 g, 81,61 mmol) durante 15 min a 0 °C. Después de 15 min, se adicionó cloruro de bencenosulfonilo (6,4 mL, 49,0 mmol) a 0 °C y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Después de completar la reacción, se adicionó agua enfriada con hielo (150 mL) a la mezcla de reacción. El sólido precipitado se filtró y lavó con agua enfriada con hielo. El producto crudo se purificó por CombiFlash usando RediSep de 40 g y acetato de etilo al 20 %en hexano como eluyente para obtener 5,6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1H -indol (2) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 8,8 g (92,63%). MS (ESI): 293; m/z encontrado, 294,01 [M+H]+1.
Paso-2: Síntesis de 5,6-difluoro-1 -(fenilsulfonil)-l H -indol-2-carbaldehído (3)
Figure imgf000086_0001
A una solución de 5,6-difluoro-1 -(fenilsulfonil)-lH -indol (2, 8,8 g, 30,12 mmol) en tetrahidrofurano seco (80 mL), se adicionó n-butil-litio 2,5 M en hexano (20,0 mL, 45,37 mmol) a -78 °C y se agitó durante 45 min, seguido de la adición de N,N-dimetilformamida anhidra (2,5 mL, 45,37 mmol) a -78 °C. La masa de reacción se agitó durante 30 min a -78 °C bajo una atmósfera de N2. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL*2). La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de amonio y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por CombiFlash usando RediSep de 40 g y acetato de etilo al 30 %en hexano como eluyente para obtener 5,6-difluoro-1-(fenilsulfonil)-1 H -indol-2-carbaldehído (3) como líquido amarillo. Rendimiento: 7,0 g, (72,9%). Ms (ESI): 321,30; m/z encontrado, 322,1 [M+H]+1.
Síntesis de ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)borónico (Compuesto Intermedio para el Compuesto - 86)
Figure imgf000086_0002
Paso-1: Síntesis de terc-butil-6-metoxi-1H -indol-1-carboxilato (2)
Boc
Figure imgf000086_0003
A una solución agitada de 6-metoxi-1H -indol (1, 2,0 g, 13,64 mmol) en diclorometano (20 mL), se adicionó trietilamina (5,60 mL, 40,8 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (0,08 g, 0,68 mmol) y boc-anhídrido (3,9 mL, 16,3 mmol) a 0 °C y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL * 3). La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó por CombiFlash usando una columna RediSep de 40,0 g y acetato de etilo al 1-5 %en hexano como eluyente para obtener terc-butil-6-metoxi-1H -indol-1-carboxilato (2) como líquido aceitoso. Rendimiento: 3,0 g (89%). MS (ESI): 247,12; m/z encontrado, 246,01[M-H]-1.
Paso-2: Síntesis de ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)borónico (3)
Figure imgf000086_0004
A una solución agitada de terc-butil-6-metoxi-1H -indol-1-carboxilato (2, 2,5 g, 10,12 mmol), borato de triisopropilo (2, 2,7 mL, 20,24 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL), se adicionó diisopropilamida de litio 1M en tetrahidrofurano (10 mL, 20,24 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para obtener el producto crudo. El producto en crudo se purificó por CombiFlash usando una columna RediSep de 40,0 g y acetato de etilo al 10­ 20 %en hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida para obtener ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)borónico (3) como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1,3 g, (44%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 (ppm): 8,11 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, J= 8,56 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,56 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,59 (s, 9H). MS (ESI): Masa calculada para C14H18 BNO5 , 291,13; m/z encontrado 191,01 [M+H-100]+1.
Ejemplo 2
Proceso General de Evaluación Biológica
Ensayo de Unión a FP
La unión de compuestos con PAD4 se detectó mediante ensayo FP. PAD4 se diluyó a 1 uM en amortiguador de ensayo (HEPES 100 mM, NaCl 50 mM, DTT 1 mM, glicerol al 5 %y CHAPS 1 mM) y se adicionó a pocillos que contienen diversas concentraciones de compuestos o vehículo de DMSO (1%) en una placa negra de 384 pocillos. Se adicionó a la placa 10 nM de sonda marcada con fluoresceína (JPAD -00085). La placa de ensayo se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente antes de medir la lectura de FP en el módulo de FP (Xex 485/Xem 535 nm) en Pherastar. El IC50 se calculó usando el software XL-fit modelo 205. (Lewis et al, Nat Chem Biol. 2015, 11(3), 189-91).
Ensayo Bioquímico de Liberación de Amoníaco
El ensayo de citrulinación se detectó a través de la liberación de amoníaco. PAD4 se diluyó a 120 nM en amortiguador de ensayo (HEPES 100 mM, NaCl 50 mM, DDT 2 mM, 0,6 mg/ml de BSA, pH 7,4) adicionado a pocillos que contienen diversas concentraciones de compuesto o vehículo DMSO (1 %final) en placa negra de 384 pocillos. Después de una preincubación de 60 min a TA, la reacción se inició mediante la adición de sustrato (BAEE 1,5 mM en HEPES 200 mM, NaCl 50 mM, CaCh 350 uM, 2 mM, pH 7,4). La reacción se detuvo después de 60 min mediante la adición de amortiguador de detención/detección que contiene EDTA 50 mM, o-ftaladehído 2,6 mM y DTT 2,6 mM. El ensayo se incubó a TA durante 90 min antes de medir la fluorescencia (Xex 405/Xem 460 nm) en el lector Tecan. El IC50 se calculó usando el software XL-fit modelo 205. (Lewis et al Nat Chem Biol. 2015, 11(3), 189-91).
Actividad Anti-PAD4:
La Tabla 1, a continuación, muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en los ensayos de PAD4 descritos anteriormente. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionaron IC50 á 1 uM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionaron IC50 1 - 10 uM; y los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionaron IC50 S10 uM.
Tabla 1: Actividad PAD4
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
La Tabla 1 ilustra que se encontró que la mayoría de los compuestos probados son activos contra la enzima PAD4 cuando se evalúan a través de ensayos bioquímicos de liberación de amoníaco y de unión a FP. Los valores de IC50 muestran la eficacia de los compuestos para inhibir la actividad enzimática de PAD4. El valor de IC50 indica cuánto de un fármaco o un compuesto particular se necesita para inhibir un proceso biológico o componente dado de un proceso tal como una enzima. Un valor bajo de IC50 indica una alta eficacia de inhibición del compuesto de prueba (Compuestos 1-48 como se describe en la presente). Sin embargo, en la Tabla 1 anterior, la alta eficacia se denota por "A", "B" y "C", en donde "A" tiene el menor valor de IC50 y, por lo tanto, es el más efectivo.
El ensayo bioquímico de liberación de amoniaco mostró que 55 de 86 compuestos tienen un valor de IC50 de < 1 |jM indicado por "A". Estos 55 compuestos fueron 3, 4, 10, 12, 13, 15-17, 21, 23-26, 28-30, 34-37, 39, 41, 42, 44, 45, 47, 49, 51-55, 58, 60-64, 67-80, 82, 83 y 85.
Por otro lado, el ensayo de unión a FP mostró que 9 de los compuestos inhiben activamente la actividad de la enzima PAD4. Los compuestos individuales son 13, 16, 23, 28-30, 33, 36 y 39, respectivamente.
Por lo tanto, se puede inferir que los compuestos 3, 4, 10, 12, 13, 15-17, 21, 23-26, 28-30, 34-37, 39, 41, 42, 44, 45, 47, 49, 51-55, 58, 60-64, 67-80, 82, 83 y 85 pueden ayudar en el tratamiento de trastornos mediados por PAD4.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000091_0001
sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde
X se selecciona de O o S;
Z es N;
A es CR1 ;
B es CR2 ;
D es CR3 ;
R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1 -2 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5 o arilo de C5-6, donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ;
R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, donde
el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 o -NH(C0)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; y
R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, fluoro, bromo, cloro, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9 , heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, arilo de C5 -9 , heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno y ciano, donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
2. Un compuesto de la fórmula (III)
Figure imgf000091_0002
Fórmula (III)
sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
donde
X se selecciona de O o S;
Z es N;
R1 , R2 , R3 , R6, R7 , R8 , R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4, o arilo de C5-6;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C1 -4 , haloalcoxi de C1 -4 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , o heteroarilo de C1 -9 , donde
alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , heteroarilo de C1-6 y haloalcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, oxo, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alquilhidroxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-6, arilo de C5-6, heterociclilo de C1 -6 , heteroarilo de C1 -6 , ciano, halógeno e hidroxilo, donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano; y
R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, donde
el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros está opcionalmente sustituido con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1-4 o -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2.
3. El compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 o sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se selecciona de un grupo que consiste en:
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(3-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (1), (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (2),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-bencil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (3),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (4),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-etil-3-fenil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (5),
(R)-(3-aminopirrolidin-1 -il)(2-(1-etil-3-fenil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (6),
(R)-(3-aminopirrolidin-1 -il)(2-(1-etil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (7),
(R)-(3-aminopirrolidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (8),
(2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H-indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)(hexahidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-6(5H)-il) metanona (9),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1-(piridin-4-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (10),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (11),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-metoxibencil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (12),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (13),
(R)-4-((2-(7-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H -indol-1 -il)metil)benzonitrilo (14),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (15),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1-(piridin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (16),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (17), (R)-4-((2-(7-(3-aminopiperidin-1-carbonil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1 H-indol-1-il)metil)-1-metilpiridin-2(1 H)-ona (18),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (19),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-clorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (20),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (21),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fenil-1 H-pirrol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (22),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (23), (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (24),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (25), (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-bencil-1 H -indol-2-il)-3,5-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (26),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3,5-dimetil-2-(1-(piridin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (27), (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-fluoro-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (28), (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-5-fluoro-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (29), (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-metil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (30), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(2-etilfenil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (31),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (32),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-ciclopropil-2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (33), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (34), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (35),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-(tiofen-3-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (36),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(furan-3-ilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (37),
(R)-3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-( 1 -(4-fluorofenil)etil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (38), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-5-fluoro-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (39),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-4-fluoro-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (40), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (41), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (42),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (43), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (44), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)metanotiona (45), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-metil-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (46),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-7-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (47), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((2,4-dimetiltiazol-5-il)metil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (48), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(1-((2-metiltiazol-5-il)metil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (49), sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético (50),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoxi-1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (51), sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(cidopropilmetil)-6-fluoro-1H -indol-2-il)-3-metMimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético (52),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (53), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (54), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5,6-difluoro-1-(3-metoxibencil)-1H -i ndol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (55),
(R,E)-4-(dimetilamino)-N-(1-(2-(1-(4-fluorobencil)-1 H -i ndol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]pi ridi n-7-carbonil)piperidi n-3-il)but-2-enamida (56),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(3-metil-2-(1 -(pirazin-2-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (57), sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-( 1 -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético (58),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(3-metil-2-(11-(piridazin-3-ilmetil)-1H -indol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (59), (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-isobutil-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (60),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-(ciclobutilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]pi ridin-7-il) metanona (61),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (62), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-((5-metoxipyndin-2-il)metil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (63), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2-metoxietil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (64),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-( 1 -(2-hidroxietil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (65),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-metoxi-1-(piridin-4-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (66), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-etil-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (67),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(6-fluoro-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (68), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (69), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (70), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-(4-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (71), (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-( 1 -etil-6-fluoro-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (72),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(6-fluoro-1-isobutil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (73),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (74), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (75), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (76), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(7-cloro-1-(4-fluorobencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (77), sal del ácido (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona trifluoroacético (78),
(R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-( 1 -((5-fluoropiridin-2-il)metil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (79), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluorobencil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (80), (R)-(3-aminopiperidin-1 -il)(2-(1-(4-(hidroximetil)bencil)-1 H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (81), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-isobutil-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (82),
(R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(2,2-difluoroetil)-6-metoxi-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (83), (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(5-fluoro-1-isobutil-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (84), y (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(2-(1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1H -indol-2-il)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metanona (85).
4. Un proceso de preparación de compuestos de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 o 3, sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el proceso que comprende hacer reaccionar R13CH(O) y R4CH2 NO2 con un compuesto seleccionado de la fórmula (IVA) o la fórmula (IV)
Figure imgf000093_0001
donde R13 de R13CH(O) se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, haloalquilo de C1 -4 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , heteroarilo de C1 -9 , donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo y ciano, donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano; A de la fórmula (IVA) y (IV) es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 -10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 , - -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; R4 de R4CH2 NO2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5, o arilo de C5-6, donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; X de la fórmula (I) se selecciona de O o S; Z es N; A es CR1 ; B es CR2 ; D es CR3 ; R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo de C1 -2 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3 -5 , o arilo de C5-6, donde alquilo de C1-4 y alcoxi de C1-4 están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de alquilo de C1-4 y alcoxi de C1 -4 ; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -2 , -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2 ; R13 se selecciona de arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, donde el arilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros y heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 - 5 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, haloalquilo de C1 -4 , arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , heteroarilo de C1 -9 , donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-9, heterociclilo de C1-9 y heteroarilo de C1 -9 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-5, arilo de C5-6, heteroarilo de C1 -6 , heterociclilo de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo y ciano, donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano.
5. Un proceso de preparación de compuestos de la fórmula (III) como se reivindica en la reivindicación 2, o sus formas polimorfas, estereoisómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el proceso que comprende hacer reaccionar la fórmula (VII) y R4CH2 NO2 con un compuesto seleccionado de la fórmula (VIA) o la fórmula (VI)
Figure imgf000094_0001
donde R1 , R2 y R3 de la fórmula (VIA) y Formula (VI) se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , arilo de C5-6; R6 , R7 , R8 , R9 y R10 de la fórmula (VII) se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , o arilo de C5-6; R5 de la fórmula (VII) y R4 de R4CH2 NO2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C1 -4 , haloalcoxi de C1-4, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , heteroarilo de C1-9 donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , heteroarilo de C1-6 y haloalcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, oxo, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alquilhidroxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-6, arilo de C5-6, heterociclilo de C1 -6 , heteroarilo de C1 -6 , ciano, halógeno y hidroxilo, donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano; X de la fórmula (III) se selecciona de O o S; Z es N; R1 , R2 , R3 , R6 , R7 , R8 , R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , o arilo de C5-6; R4 y R 5, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C1 -4 , haloalcoxi de C1-4, arilo de C5-9, heterociclilo de C1 -9 , heteroarilo de C1 -9 , donde alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , heteroarilo de C1-9 y haloalcoxi de C1 -4 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, oxo, alquilo de C1 -4 , alcoxi de C1 -4 , haloalquilo de C1 -4 , alquilhidroxi de C1 -4 , cicloalquilo de C3-6, arilo de C5-6, heterociclilo de C1 -6 , heteroarilo de Ci -6, ciano, halógeno y hidroxilo, donde arilo de C5-6, heteroarilo de C1-6 y heterociclilo de C1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno o más de los grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , oxo, halógeno, hidroxilo, -CH2OH y ciano; R11 y R12 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1 - 5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, donde el anillo heterocíclico saturado, monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes seleccionados de amino, alquilamino de C1 -4 , -NH(CO)CH=CH-CH2-N(CH3)2.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más de otras composiciones farmacéuticas, donde la composición está en una forma seleccionada de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, solución, aerosol y suspensión.
7. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse para inhibir uno o más PAD en una célula.
8. Un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (III) como se reivindica de conformidad con una de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para usarse en el tratamiento y/o prevención de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo, psoriasis, lesión pulmonar inducida por ácido, síndrome de dificultad respiratoria, asma inducida por alérgenos, broncopulmonar alérgica, enfermedad pulmonar crónica de prematuridad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria del pulmón, dolor inflamatorio, artritis reumatoide juvenil, enfermedad del riñón, lesión del riñón provocada por infecciones parasitarias, profilaxis de rechazo de trasplante de riñón, lesión o daño pulmonar, lupus, nefritis por lupus, esclerosis múltiple, distrofia muscular, asma inducida por no alérgenos, osteoartritis, periodontitis, endometriosis peritoneal, enfermedad pulmonar, fibrosis pulmonar, artritis estéril piogénica, enfermedad renal, enfermedad reumática, sepsis o dolor intenso, opcionalmente y conjuntamente con otros agentes clínicamente relevantes o agentes biológicos.
ES18796135T 2017-10-18 2018-10-16 Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de PAD Active ES2941512T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201741037110 2017-10-18
PCT/IN2018/050671 WO2019077631A1 (en) 2017-10-18 2018-10-16 IMIDAZO-PYRIDINE COMPOUNDS FOR USE AS PAD INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2941512T3 true ES2941512T3 (es) 2023-05-23

Family

ID=64051641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18796135T Active ES2941512T3 (es) 2017-10-18 2018-10-16 Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de PAD

Country Status (20)

Country Link
US (1) US11426412B2 (es)
EP (1) EP3697785B1 (es)
JP (1) JP7307723B2 (es)
KR (1) KR20200071752A (es)
CN (1) CN111225915B (es)
AU (1) AU2018352142B2 (es)
BR (1) BR112020007607A2 (es)
CA (1) CA3076476A1 (es)
DK (1) DK3697785T3 (es)
ES (1) ES2941512T3 (es)
FI (1) FI3697785T3 (es)
HU (1) HUE061607T2 (es)
IL (1) IL272667B (es)
MX (1) MX2020003341A (es)
PL (1) PL3697785T3 (es)
PT (1) PT3697785T (es)
RS (1) RS64104B1 (es)
SG (1) SG11202003463XA (es)
WO (1) WO2019077631A1 (es)
ZA (1) ZA202002770B (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019058393A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Jubilant Biosys Limited HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PAD
SG11202003463XA (en) 2017-10-18 2020-05-28 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
MX2020005363A (es) 2017-11-24 2020-10-01 Jubilant Episcribe Llc Compuestos heterociclicos como inhibidores de prmt5.
EP3765453A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
ES2929200T3 (es) 2018-08-08 2022-11-25 Bristol Myers Squibb Co Tienopirroles sustituidos como inhibidores de PAD4
AR115920A1 (es) 2018-08-08 2021-03-10 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores tipo indol y azaindol de enzimas pad
WO2020085493A1 (ja) 2018-10-26 2020-04-30 大鵬薬品工業株式会社 新規なインダゾール化合物又はその塩
PE20220281A1 (es) 2019-03-19 2022-02-25 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos de aza-benzotiofeno y aza-benzofurano como antihelminticos
WO2021057910A1 (zh) * 2019-09-27 2021-04-01 南京药捷安康生物科技有限公司 肽酰精氨酸脱亚胺酶抑制剂及其用途
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
WO2021084765A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
TW202140477A (zh) * 2020-02-12 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 雜環ｐａｄ４抑制劑
WO2021174024A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
BR112022021963A2 (pt) * 2020-04-30 2022-12-13 Gilead Sciences Inc Inibidores macrocíclicos de peptidilarginina desiminases
MX2022015038A (es) 2020-05-29 2023-01-04 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compuestos heterociclicos como anthelminticos.
US20220047569A1 (en) * 2020-08-12 2022-02-17 Jubilant Epipad LLC Method and compound for use, in treating and/or preventing netosis
WO2022140428A2 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases
EP4267562A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases
AU2022234499A1 (en) * 2021-03-11 2023-10-26 Zhejiang University Fused ring heterocyclic compound and application thereof, and pharmaceutical composition containing same and application thereof
US20240246968A1 (en) * 2021-04-27 2024-07-25 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202333665A (zh) 2021-11-01 2023-09-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 驅蟲吡咯幷嗒𠯤化合物

Family Cites Families (279)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1230663A (es) 1968-12-10 1971-05-05
GB1356789A (en) 1970-08-06 1974-06-12 Prodotti Antibiotici Spa Derivatives of theophylline
DE2050657C3 (de) 1970-10-15 1974-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azofarbstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3970753A (en) 1973-06-12 1976-07-20 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazo[1,2-a]pyridines
DE2361390A1 (de) 1973-12-10 1975-06-19 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4246274A (en) 1978-05-10 1981-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Antimycotic hydroxypropyl-imidazoles
DE2832677A1 (de) 1978-07-26 1980-02-07 Bayer Ag Hydroxypropyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3210570A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
JPH0615527B2 (ja) 1983-01-21 1994-03-02 アルカロイダ ベギエスゼテイ ギヤル アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤
ATE171185T1 (de) 1985-03-15 1998-10-15 Antivirals Inc Immunotestmittel für polynukleotid und verfahren
DE3628545A1 (de) 1985-09-23 1987-04-23 Hoechst Ag Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPH07100688B2 (ja) 1986-02-12 1995-11-01 大日本製薬株式会社 環状アミン誘導体
CA1317599C (en) 1986-03-26 1993-05-11 Yukio Nezu 1,2,6-triphenyl-4(1h)-pyridinone derivatives, production and uses thereof
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3879024T2 (de) 1987-07-31 1993-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
US5179125A (en) 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5210266A (en) 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
GB8820231D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2638747B1 (fr) 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3901723A1 (de) 1989-01-21 1990-07-26 Bayer Ag Azolyl-derivate
JP2769711B2 (ja) 1989-02-17 1998-06-25 昭和電工株式会社 オレフィン重合用触媒成分の製造方法及びオレフィンの重合方法
WO1991000537A1 (de) 1989-07-04 1991-01-10 Kumpf, Ursula Verfahren und einrichtung zum einziehen von insbesondere lichtwellenleiterkabeln in schutzrohre
US5229516A (en) 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
US5420289A (en) 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
DK0471236T3 (da) 1990-07-30 1995-07-24 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridinderivater og deres anvendelse
KR100233343B1 (ko) 1991-07-03 1999-12-01 시오노 요시히코 포스포리파제 a2 저해물질
EP0533056A3 (en) 1991-09-14 1993-06-16 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted aminopropanes, process for their preparation and their use as antimycotic agents
US5273980A (en) 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5330989A (en) 1991-10-24 1994-07-19 American Home Products Corporation Heterocycles substituted with biphenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives
WO1993012094A1 (de) 1991-12-10 1993-06-24 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Pyrimidinyl- oder triazinyl-oxy-(oder -thio)-aldehydderivate, und verwendung als herbizide oder pflanzenwachstumsregulatoren
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
DE4227522A1 (de) 1992-08-20 1994-02-24 Bayer Ag Lichtpolarisierende Folien und neue dichroitische Farbstoffe hierfür
JP3298954B2 (ja) 1992-12-16 2002-07-08 三共株式会社 新規ｎ，ｎ’−ジベンゾイルヒドラジン誘導体及び殺虫組成物
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
SK120895A3 (en) 1993-03-29 1996-06-05 Zeneca Ltd Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them
IL109220A0 (en) 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
JPH09501405A (ja) 1993-05-27 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク 抗不整脈用ｎ−置換３−ベンズアゼピンまたはイソキノリン
FR2706895A1 (en) 1993-06-22 1994-12-30 Synthelabo Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPH07179402A (ja) 1993-10-20 1995-07-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、その製造方法及びそれを含有する有害生物防除剤
US5461154A (en) 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
TW281667B (es) 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
GB9402807D0 (en) 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
JPH07304770A (ja) 1994-05-11 1995-11-21 Kanebo Ltd 新規ベンゾアゼピノン誘導体
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
CN1088062C (zh) 1994-11-23 2002-07-24 纽罗根公司 某些4－氨基甲基－2－取代的咪唑衍生物2－氨基甲基－4－取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体
US5541033A (en) 1995-02-01 1996-07-30 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Selected o-quinonediazide sulfonic acid esters of phenolic compounds and their use in radiation-sensitive compositions
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
WO1997009066A1 (fr) 1995-09-08 1997-03-13 Kanebo, Ltd. INHIBITEUR DE SOLUBILISATION DE LIGAND Fas
TR199801253T2 (xx) 1995-12-29 1998-12-21 Smithkline Beecham Corporation Vitronektin resept�r� antagonistleri.
AU2404897A (en) 1996-04-24 1997-11-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
DE69737376T2 (de) 1996-07-17 2007-06-06 Fuji Photo Film Co., Ltd., Minami-Ashigara Verfahren zur Synthese einer Oxonolverbindung
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
HUP9700392A1 (hu) 1997-02-10 1999-09-28 ICN Magyarország Részvénytársaság Egy vagy két hatóanyagot tartalmazó kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények
US6048877A (en) 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
ATE390404T1 (de) 1997-02-27 2008-04-15 Takeda Pharmaceutical Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta
DE19717371A1 (de) 1997-04-24 1998-10-29 Basf Ag Propargyl-terminierte, nematische oder cholesterische Polymere
EP1012147B1 (en) 1997-07-31 2005-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents
JPH11119379A (ja) 1997-10-08 1999-04-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料および画像形成方法
WO1999032447A2 (en) 1997-12-11 1999-07-01 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
DE19834751A1 (de) 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE290524T1 (de) 1998-10-20 2005-03-15 Takeda Pharmaceutical Aromatische aminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel, die diese enthalten
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US6357758B1 (en) 1999-06-30 2002-03-19 Federal-Mogul World Wide, Inc. Metal gasket and method of manufacturing
JP4603679B2 (ja) 1999-12-14 2010-12-22 日本化薬株式会社 害虫防除剤
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
KR20020097484A (ko) 2000-05-19 2002-12-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 β-씨크리타아제 억제제
ATE314343T1 (de) 2000-06-30 2006-01-15 Elan Pharm Inc Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
JP2004512323A (ja) 2000-10-11 2004-04-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
FR2822153B1 (fr) 2001-03-19 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ527276A (en) 2001-03-27 2004-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as urotensin II receptor antagonists
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2443868C (en) 2001-04-10 2011-01-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
WO2002088089A1 (fr) 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
EE200400001A (et) 2001-06-07 2004-02-16 Eli Lilly And Company alfa-metoksütsinnamaadid, nende valmistamine ja kasutamine peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptorite moduleerimiseks ning neid sisaldavad ravimkompositsioonid
US6887868B2 (en) 2001-09-21 2005-05-03 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 5-HT ligand compounds
PT1441734E (pt) 2001-10-26 2007-05-31 Isti Di Ric Di Bio Moleco P An Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
ES2242890T3 (es) 2001-11-20 2005-11-16 Eli Lilly And Company Agonistas beta 3 de oxindol 3-sustituido.
JP2005518357A (ja) 2001-11-20 2005-06-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベータ３アドレナリンアゴニスト
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
BR0307735A (pt) 2002-02-19 2005-01-25 Upjohn Co Carboxamidas heteroaromáticas com ligação-n em ponte biciclìcas fundidas para o tratamento de doença
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
AU2003248122A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium channel inhibitor
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
EP1601674B1 (en) 2002-09-09 2012-08-08 Janssen Pharmaceutica NV Hydroxyalkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
WO2004035579A1 (ja) 2002-10-15 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途
EP1564213A4 (en) 2002-11-22 2009-05-27 Takeda Pharmaceutical IMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
US7381840B2 (en) 2002-12-06 2008-06-03 Xention Limited Tetrahydro-naphthalene derivatives
BR0317613A (pt) 2002-12-20 2005-11-29 Migenix Corp Ligantes de adenina nucleotìdeo translocase (ant) e composições e métodos relacionados aos mesmos
WO2004078731A1 (fr) 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
KR20060023520A (ko) 2003-03-11 2006-03-14 후지필름 일렉트로닉 머티리얼스 유.에스.에이., 아이엔씨. 신규한 감광성 수지 조성물들
JP4226395B2 (ja) 2003-06-16 2009-02-18 アルパイン株式会社 音声補正装置
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
US20050159334A1 (en) 2004-01-16 2005-07-21 Gluck Oscar S. Method for treating rheumatoid arthritis by inhibiting peptidylarginine deiminase
WO2005092899A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
JP5159317B2 (ja) 2004-12-22 2013-03-06 セラヴァンス， インコーポレーテッド インダゾール−カルボキサミド化合物
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DE102005016547A1 (de) 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AR054363A1 (es) 2005-05-23 2007-06-20 Astrazeneca Ab Compuestos que exhiben actividad moduladora en el receptor 5-hidroxi-triptamina 6
CN100585892C (zh) 2005-05-25 2010-01-27 皇家飞利浦电子股份有限公司 电致发光器件
NZ564130A (en) 2005-06-02 2009-12-24 Jenrin Discovery N-propargyl-1-aminoindan compounds useful for treating obesity
EP1902053B1 (en) 2005-06-07 2011-01-12 Theravance, Inc. Benzoimidazolone-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
TWI649092B (zh) 2005-12-22 2019-02-01 海卓勒生物科學公司 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
BRPI0706560A2 (pt) 2006-01-17 2011-03-29 Hoffmann La Roche derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo [1,2-a] piridina úteis para o tratamento de doença de alzheimer por intermédio de receptores gaba
US20100227880A1 (en) 2006-01-25 2010-09-09 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2007-07-10 Иващенко Андрей Александрович 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
JP2009530281A (ja) 2006-03-14 2009-08-27 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用である二環式カルボン酸誘導体
CA2540218A1 (en) 2006-03-17 2007-09-17 Hafedh Trigui Asymmetric beams for spectrum efficiency
DE102006015449A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Eads Deutschland Gmbh Selbstleuchtender Körper und Verfahren zu seiner Herstellung
RU2303597C1 (ru) 2006-05-12 2007-07-27 Иващенко Андрей Александрович Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008000408A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 antagonists
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
AU2007309279B2 (en) 2006-10-20 2011-03-24 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and PDGFR receptors
WO2008064320A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
MX2009005478A (es) 2006-11-27 2009-08-12 Lundbeck & Co As H Derivados de heteroarilamida.
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
MX2009006627A (es) 2006-12-22 2009-08-12 Novartis Ag Quinazolinas para la inhibicion de pdk1.
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
EP2073799A4 (en) 2007-03-12 2009-08-19 Vm Discovery Inc NOVEL ACTIVE SUBSTANCES FROM CALCIUMIONAL CHANNEL MODULATORS
US20100144751A1 (en) 2007-03-28 2010-06-10 Array Biopharma Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
WO2008123582A1 (ja) 2007-04-04 2008-10-16 Kowa Company, Ltd. テトラヒドロイソキノリン化合物
JP2008280344A (ja) 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
TW200902533A (en) 2007-05-02 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Carboxylic acid amides, manufacturing and use thereof as medicaments
CA2692004C (en) 2007-06-15 2013-04-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
BRPI0813105A2 (pt) 2007-06-20 2015-08-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivado de sulfonamida de ácido malônico e uso faramacêutico do mesmo
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
CN101842098A (zh) 2007-08-10 2010-09-22 基因实验室技术有限公司 用于治疗病毒感染的含氮的二环化学实体
WO2009048152A2 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Unsaturated imine compound and use thereof for pest control
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
AU2008317473B2 (en) 2007-10-19 2014-07-17 Bausch + Lomb Ireland Limited Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
EP2072050A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
FR2925902B1 (fr) 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
RU2371444C1 (ru) 2008-01-24 2009-10-27 Андрей Александрович Иващенко ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
PT2254873E (pt) 2008-02-22 2014-08-29 Otsuka Pharma Co Ltd Compostos benzodiazepínicos e composições farmacêuticas que os contêm
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
US20090276250A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Travel Tech Systems, Llc Process and system to determine commercial airline arrivals
US8148408B2 (en) 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
WO2009140101A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridine compounds useful as mmp-13 inhibitors
JP2009274984A (ja) 2008-05-14 2009-11-26 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルムおよび光学フィルムの製造方法
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
NZ592603A (en) 2008-10-21 2013-02-22 Metabolex Inc Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
DE102008060958A1 (de) 2008-12-06 2010-07-08 Saltigo Gmbh Hydroxytetralone
BRPI0922224A2 (pt) 2008-12-08 2016-08-02 Vm Pharma Llc composições de inibidores de proteína tirosina quiinase receptora.
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
CN101838264B (zh) 2009-03-16 2014-12-03 住友化学株式会社 化合物、光学膜和光学膜的制造方法
WO2010114896A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
US20110077250A1 (en) 2009-06-26 2011-03-31 Ryder Sean Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor
JP5669481B2 (ja) 2009-08-21 2015-02-12 大塚製薬株式会社 医薬組成物
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
EP2357176A1 (en) 2010-01-15 2011-08-17 Hybrigenics S.A. Amidoacridine derivatives useful as selective inhibitors of ubiquitin specific protease 7
ES2730763T3 (es) 2010-02-11 2019-11-12 Celgene Corp Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y métodos de uso de los mismos
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2012022265A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2012058133A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoindolinone pde10 inhibitors
WO2012087833A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbott Laboratories Hepatitis c inhibitors and uses thereof
EA201490050A1 (ru) 2011-06-29 2014-07-30 Зе Дженерэл Хоспитэл Корпорейшн Композиции и способы повышения биоэнергетического состояния женских зародышевых клеток
AU2012276037A1 (en) 2011-06-29 2014-02-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small molecule CD38 inhibitors and methods of using same
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
JP2014198669A (ja) 2011-08-03 2014-10-23 杏林製薬株式会社 ビアリールエステル誘導体、及びそれらを有効成分とする医薬
KR20140067048A (ko) 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
WO2013096681A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
KR20140104047A (ko) 2011-12-23 2014-08-27 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
WO2013096049A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20140357666A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
US8859541B2 (en) 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
KR20150013554A (ko) 2012-05-24 2015-02-05 셀좀 리미티드 Tyk2 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체
EP2669276A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Université de Strasbourg Ornithine- and lysine-derivatives for the treatment of pain
EP2864349A4 (en) 2012-06-20 2016-02-24 Univ California DYNAMIC BIOMIMETIC SYNZYM CATALYST, CATALYSIS AND CATALYST SYSTEMS
FR2993564B1 (fr) 2012-07-20 2014-08-22 Metabrain Res Derives d'imidazopyridine utiles dans le traitement du diabete
BR112015001545B1 (pt) 2012-07-26 2022-07-05 Glaxo Group Limited Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
WO2014031986A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
EP2921229A1 (en) 2012-11-15 2015-09-23 Takasago International Corporation Aluminum catalyst
US20150344457A1 (en) 2012-12-21 2015-12-03 Epizyme, Inc. Methods of inhibiting prmt5
US8993555B2 (en) 2012-12-21 2015-03-31 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
EP2968303B1 (en) 2013-03-14 2018-07-04 The Trustees of Columbia University in the City of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
CN105658643B (zh) 2013-08-27 2019-03-01 百时美施贵宝公司 Ido抑制剂
ES2642074T3 (es) 2013-09-04 2017-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos útiles como inmunomoduladores
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015108038A1 (ja) 2014-01-17 2015-07-23 第一三共株式会社 エチレングリコール化合物
EP3112362B1 (en) 2014-02-27 2018-09-26 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Compound exhibiting selective ep2 agonist activity
US9067898B1 (en) 2014-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as GPR120 agonists for the treatment of type II diabetes
ME03472B (me) 2014-03-19 2020-01-20 Boehringer Ingelheim Int Heteroarilni sik inhibitori
WO2015197028A1 (en) 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
EP3169671B1 (en) 2014-07-17 2019-08-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 1-(5-(tert.-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((phenyl)ethynyl)phenyl)urea derivatives and related compounds as flt3 inhibitors for treating cancer
JP6556146B2 (ja) 2014-08-26 2019-08-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2016036636A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
CN105461693B (zh) 2014-09-26 2019-10-25 广东东阳光药业有限公司 Crth2拮抗剂化合物及其用途
EP3200779B1 (en) 2014-10-03 2022-03-23 Maheshwari, Divya Novel anthranilic acid derivatives
ES2578377B1 (es) 2014-12-22 2017-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos moduladores del sensor neuronal de calcio dream y sus usos terapéuticos.
EA033680B1 (ru) * 2015-05-21 2019-11-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Производные бензоимидазола в качестве ингибиторов pad4
WO2017007405A1 (en) 2015-07-03 2017-01-12 Catrina Anca Methods and compounds for the alleviation and/or prevention of bone loss
US10246429B2 (en) 2015-08-06 2019-04-02 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2017025510A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
EP3347361B1 (en) 2015-09-08 2020-08-05 H. Hoffnabb-La Roche Ag Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
US10457669B2 (en) 2015-10-21 2019-10-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US10280159B2 (en) 2015-12-22 2019-05-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused (hetero)cyclic compounds as S1P modulators
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
AR107694A1 (es) 2016-02-23 2018-05-23 Padlock Therapeutics Inc Heteroarilos inhibidores de pad4
CN109476657A (zh) 2016-06-16 2019-03-15 爱尔兰詹森科学公司 作为抗细菌剂的杂环化合物
PT3478662T (pt) 2016-06-30 2020-12-09 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Derivados de azadecalina como inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
EP3492462B1 (en) 2016-07-26 2023-08-30 Shenzhen TargetRx, Inc. Amino pyrimidine compound for inhibiting protein tyrosine kinase activity
CA3030773A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
CN110099900B (zh) 2016-12-27 2022-12-02 山东大学 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
CN107056630B (zh) 2017-01-23 2020-01-17 合肥工业大学 一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途
US12012467B2 (en) 2017-03-28 2024-06-18 Regents Of The University Of Michigan Small molecule DCN1 inhibitors and therapeutic methods using the same
US11021471B2 (en) 2017-05-10 2021-06-01 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
CN107163044B (zh) 2017-06-19 2021-04-23 广东药科大学 一类具有蛋白酶修饰活性的萘乙二酮化合物及其衍生物
CN110785418A (zh) 2017-06-21 2020-02-11 豪夫迈·罗氏有限公司 作为irak4调节剂的异二氢吲哚酮衍生物
GB201710851D0 (en) 2017-07-06 2017-08-23 Galápagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
WO2019058393A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Jubilant Biosys Limited HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PAD
SG11202003463XA (en) 2017-10-18 2020-05-28 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
IL273924B2 (en) 2017-10-20 2024-07-01 Univ Vanderbilt Muscarinic acetylcholine M4 receptor antagonists
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
MX2020005363A (es) 2017-11-24 2020-10-01 Jubilant Episcribe Llc Compuestos heterociclicos como inhibidores de prmt5.
AU2018392316B2 (en) 2017-12-19 2022-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Amide substituted indole compounds useful as TLR inhibitors
CN110117278B (zh) 2018-02-07 2022-07-19 石家庄以岭药业股份有限公司 烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
WO2019160014A1 (ja) 2018-02-14 2019-08-22 富士フイルム株式会社 重合性液晶組成物、光学異方性膜、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
EP3765453A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
JP6956033B2 (ja) 2018-03-14 2021-10-27 日本化薬株式会社 ベンゾアゾール化合物、並びにこれを含んだ顔料組成物
CN108358917B (zh) 2018-04-24 2020-06-19 北京市结核病胸部肿瘤研究所 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
WO2019205147A1 (zh) 2018-04-28 2019-10-31 上海璃道医药科技有限公司 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
WO2019213234A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Triazolopyrimidines, their preparation and use
CN112512521A (zh) 2018-08-01 2021-03-16 纽约市哥伦比亚大学理事会 用于治疗和预防非酒精性脂肪肝疾病和痛风的rbp4拮抗剂
AU2019316858B2 (en) 2018-08-06 2024-03-28 Moexa Pharmaceuticals Limited Smad3 inhibitors
JP7008831B2 (ja) 2018-08-28 2022-01-25 富士フイルム株式会社 積層体および画像表示装置
CN110963997A (zh) 2018-09-28 2020-04-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环酰胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
EP3873900A1 (en) 2018-10-30 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CN110105299B (zh) 2019-01-23 2023-01-03 中山大学 一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
JP7420502B2 (ja) 2019-07-24 2024-01-23 住友化学株式会社 重合性液晶混合組成物、位相差板、楕円偏光板および有機ｅｌ表示装置
AR119494A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
WO2021028810A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid compounds as free fatty acid receptor agonists
CN114521212B (zh) 2019-09-27 2024-06-21 富士胶片株式会社 液晶组合物、光学各向异性层、光学膜、偏振片及图像显示装置
JP7182533B2 (ja) 2019-09-27 2022-12-02 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
US11811624B2 (en) 2019-11-15 2023-11-07 Mitsubishi Electric Corporation Edge device linking system, edge device linking method, and recording medium
CN114829361B (zh) 2019-11-15 2024-07-16 柳韩洋行 具有2,3-二氢-1h-茚或2,3-二氢苯并呋喃部分的衍生物或其药学上可接受盐及含其的药物组合物
CN111606904B (zh) 2020-04-07 2021-10-15 广州医科大学 氮杂吲哚类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
RU2020114991A (ru) 2021-11-18
EP3697785B1 (en) 2022-12-28
US20200237771A1 (en) 2020-07-30
IL272667A (en) 2020-03-31
CN111225915A (zh) 2020-06-02
SG11202003463XA (en) 2020-05-28
PT3697785T (pt) 2023-04-03
PL3697785T3 (pl) 2023-08-07
EP3697785A1 (en) 2020-08-26
AU2018352142A1 (en) 2020-03-05
KR20200071752A (ko) 2020-06-19
AU2018352142B2 (en) 2022-08-25
RS64104B1 (sr) 2023-04-28
IL272667B (en) 2022-09-01
ZA202002770B (en) 2021-10-27
BR112020007607A2 (pt) 2020-09-29
CA3076476A1 (en) 2019-04-25
WO2019077631A1 (en) 2019-04-25
MX2020003341A (es) 2020-09-17
RU2020114991A3 (es) 2022-03-30
US11426412B2 (en) 2022-08-30
JP7307723B2 (ja) 2023-07-12
CN111225915B (zh) 2023-03-07
DK3697785T3 (da) 2023-04-03
JP2021500330A (ja) 2021-01-07
FI3697785T3 (fi) 2023-04-03
HUE061607T2 (hu) 2023-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2941512T3 (es) Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de PAD
RU2764243C2 (ru) Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
ES2945314T3 (es) Derivados de benzoimidazol como inhibidores de PAD4
ES2882432T3 (es) Amidas de 5 miembros y heterocíclicas bicíclicas como inhibidores de ROCK
DK2877467T3 (en) 2- (AZAINDOL-2-YL) BENZIMIDAZOLES AS PAD4 INHIBITORS
JP6027611B2 (ja) 複素環式化合物及びその使用
RU2622104C2 (ru) Макроциклические ингибиторы киназы lrrk2
ES2784477T3 (es) Acidos carboxílicos heterocíclicos como activadores de guanilato ciclasa soluble
AU2010294292B2 (en) Sulfonamides as inhibitors of Bcl-2 family proteins for the treatment of cancer
US11981665B2 (en) Substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
PT2953941T (pt) Moduladores de enzimas modificadoras de metilo, composições e as suas utilizações
AU2017341999A1 (en) Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof
RU2782743C2 (ru) Имидазопиридиновые соединения в качестве ингибиторов PAD
RU2782743C9 (ru) Имидазопиридиновые соединения в качестве ингибиторов PAD
CN116217543A (zh) 一种新的ccr3抑制剂化合物及其用途
RU2626883C2 (ru) Способы получения изохинолинонов и твердые формы изохинолинонов