CN111225915B - 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本文中描述了式(I)、(II)和(III)杂环化合物及其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物。本文中描述的化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物是PAD4抑制剂，并且可用于治疗多种疾病，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、多发性硬化和银屑病。还描述了制备式(I)、(II)和(III)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物的方法，以及包含式(I)、式(II)、式(III)化合物或其可药用盐的药物组合物。

Description

作为PAD抑制剂的咪唑并吡啶化合物
技术领域
本公开内容涉及抑制PAD4酶的式(I)、(II)和(III)咪唑并吡啶化合物及其多晶型物(polymorph)、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶(co-crystal)体、中间体、可药用盐、及其代谢物。
Figure BDA0002453648270000011
本文中还描述了可用于制备这样的化合物的上文所述的式(I)、(II)和(III)杂环化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、药物组合物和代谢物的方法，其可用于制备这样的化合物。
本文中描述的化合物抑制PAD家族的PAD4酶，并且可用于治疗与细胞分裂或炎症相关的多种疾病。
背景技术
PAD(蛋白质精氨酸脱亚氨酶(protein arginine deiminase))由在活组织中负责瓜氨酸化过程的酶家族组成(J.E.Jones，et al.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.，2009，12，616-627)。PAD家族由PAD1、PAD2、PAD3、PAD4和PAD6个体酶组成。PAD家族的酶影响并调节人体中的多种生理和病理过程，并且因此是重要的。
这些酶的水平升高参与多种疾病，例如细胞分化(K.Nakashima et al.，J.Biol.Chem.，1999，274，27786-27792)、干细胞多能性(M.A.Christophorou et al.，Nature，2014，507，104-108)、凋亡(G.Y.Liu，Apoptosis，2006，11，183-196)、中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap，NET)形成(Y.Wang et al.，J.Cell Biol.，2009，184，205-213)、转录调节(P.Li et al.，Mol.Cell Biol.，2008，28，4745-4758)、自噬中的抗原加工(J.M.Ireland et al.，J.Exp.Med.，2011，208，2625-2632)、炎症(D.Makrygiannakis et al.，Ann.Rheum.Dis.，2006，65，1219-1222)、皮肤的角化(E.Candiet al.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2005，6，328-340)、多发性硬化中的脱髓鞘(F.G.Mastronardi et al.，J.Neurosci.，2006，26，11387-11396)、趋化因子调节(T.Looset al.，Blood，2008，112，2648-2656)、脊髓损伤修复(S.Lange et al.，Dev.Biol.，2011，355，205-214)和多种正常的细胞过程。PAD酶水平的升高通过提高瓜氨酸化过程的速率成为上述疾病的直接原因。
这些酶不仅催化瓜氨酸化，而且产生识别瓜氨酸化蛋白质的自身抗体。因PAD活性而引入瓜氨酸改变了蛋白质的结构和功能二者。在生理活性水平上，PAD调节许多细胞信号传导途径，例如细胞分化、凋亡和基因转录(
Figure BDA0002453648270000021
et al.Int.J.Biochem.Cell Biol.，2006，38，1662-1677)。因此，这些酶在上述疾病的发病机理中发挥关键作用。
还已知PAD4参与中性粒细胞胞外陷阱(NET)的形成，并且更具体地参与NETosis过程中发生的组蛋白瓜氨酸化(J.Cedervall，A.-K.Olsson，Oncoscience，2015，2(11)，900-901)。因此，PAD4酶与以中性粒细胞胞外陷阱(NET)异常水平为特征的疾病相关。提出的PAD4在NETosis中的作用与类风湿性关节炎(RA)相关，因为在不存在PAD4的情况下NET缺乏，并且在RA关节中PAD4被释放到细胞外，这可能是由于RA中性粒细胞的病理状态。因此，由于NET参与许多疾病，PAD抑制剂药物会提供显著的治疗潜力。
一些PAD抑制剂化合物的一些实例是氯脒(chloro-amidine)、氟脒(fluoro-chloridine)及其相关类似物，它们是已知的并且充当了使PAD4和其他PAD同工酶可逆失活的基于机制的抑制剂(H.D.Lewis et al.，Nature Chemical Biology，2015，11，189-191)。这些化合物具有抗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的作用。在滑膜组织中检测到的PAD4被发现负责多种关节蛋白质的瓜氨酸化。这些瓜氨酸化的蛋白质底物产生引起疾病发病机理的抗瓜氨酸化抗体(Y.Kochi et al.，Ann.Rheum.Dis.，2011，70，512-515)。
由于还已知抑制PAD4酶活性的化合物在许多疾病中降低病理活性，因此这样的化合物可用于损伤和疾病病理状况中。通过这种方式，PAD4抑制剂在疾病(尤其是与NET相关的那些)的治疗中具有较广泛的适用性。
US20050159334公开了通过施用合适的PAD抑制剂来治疗RA，因此PAD抑制剂化合物直接参与治疗RA。
已经广泛研究了PAD抑制剂化合物如氯脒，以示出其在若干动物疾病模型例如胶原蛋白诱导的关节炎(V.C.Willis et al.，J.Immunol.，2011，186(7)，4396-4404)、葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)诱导的实验性结肠炎(A.A.Chumanevich et al.，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，2011，300(6)，G929-G938)、易发狼疮MRL/lpr小鼠动脉粥样硬化和动脉血栓形成(J.S.Knight et al.，Circ.Res.，2014，114(6)，947-956)、脊髓损伤修复(S.Lange et al.，Dev.Biol.，2011，355(2)，205-214)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)中的效力。
与RA类似，已经较早研究了PAD4抑制剂在癌症治疗中的用途(J.L.Slack et al.，Cellular and Molecular Life Sciences，2011，68(4)，709-720)。提出PAD4抑制剂也具有抗增殖作用。PAD4在参与细胞周期阻滞和诱导凋亡的p53靶基因(例如p21)的启动子处使组蛋白中的精氨酸残基脱亚氨(P.Li et al.，Molecular&Cell Biology，2008，28(15)，4745-4758)。
如上所述，PAD4抑制化合物具有广泛的用途。因此，必需鉴定有助于PAD抑制的化学部分。然而，仍然需要探索在涉及PAD活性失调的多种其他疾病中使用PAD抑制剂。迫切需要鉴定和开发治疗PAD4介导的疾病的新PAD4抑制剂化合物，以高效地治疗例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、多发性硬化和银屑病的疾病。
发明概述
本公开内容公开了式I化合物
Figure BDA0002453648270000031
X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；
B选自N或CR2；D选自N或CR3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11是氢；R12选自C1-6烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R11和R12可一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基和C1-10杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
本公开内容还描述了式II化合物
Figure BDA0002453648270000051
X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；E选自N或CR6；F不存在或选自N和CR7；G不存在或选自N和CR8；H不存在或选自N和CR9；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、5O2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-9芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；
R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
本公开内容还描述了式III化合物
Figure BDA0002453648270000052
X选自O或S；Z是N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、5O2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-9芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；
R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
本公开内容还描述了制备式(I)、式(II)和式(III)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物的方法。
本公开内容还公开了药物组合物，其包含式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐，以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
本公开内容还公开了用有效量的本公开内容化合物抑制细胞中一种或更多种PAD家族的方法。
本公开内容还公开了治疗由一种或更多种PAD介导的病症的方法，所述方法包括对于有此需要的对象，向患有由一种或更多种PAD家族介导的病症的对象施用治疗有效量的本公开内容的式(I)、式(II)和式(III)化合物或药物组合物，以及其他临床相关药剂或生物药剂(clinically relevant agent or biological agent)。
本公开内容还公开了式(I)、式(II)和式(III)化合物，其用于治疗类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮和银屑病。
参考以下描述，将更好地理解本主题的这些和其他特征、方面和优点。提供该概述是为了以简化形式介绍精选的概念。该概述既不旨在指出本公开内容的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制主题的范围。
发明详述
本领域技术人员将意识到，除了具体描述的那些之外，还可对本公开内容进行变化和修改。应该理解，本公开内容包括所有这样的变化和修改。本公开内容还包括在本说明书中单独地或共同地提及或指示的所有这样的步骤、特征、组合物和化合物，以及任何或更多这样的步骤或特征的任何和所有组合。
定义
为了方便起见，在进一步描述本公开内容之前，这里收集了说明书和实施例中采用的某些术语。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读，并且应被本领域技术人员理解。本文中使用的术语具有本领域技术人员公认和已知的含义，然而，为了方便和完整起见，下面列出了特定的术语及其含义。
没有数量词修饰的名词表示一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)。
除非上下文另外要求，否则在以下的整个说明书和权利要求中，词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”之类的变体将被理解为暗示包括指出的整体或步骤或者整体的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。
术语“包括”用于表示“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文以及整个本公开内容中给出的结构式中，除非另有具体说明，否则以下术语已被指明含义。
此外，式(I)、式(II)和式(III)化合物可以是其衍生物、类似物、立体异构体、非对映体、几何异构体、多晶型物、溶剂合物、共晶体、中间体、代谢物、前药或可药用盐和组合物。
式(I)、式(II)和式(III)化合物及其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物也可以称为“本公开内容的化合物”。
式(I)、式(II)和式(III)化合物包含一个或更多个不对称中心(也称为手性中心)，并且因此可以作为单独的对映体、非对映体或其他立体异构形式或其混合物存在。手性中心(例如手性碳原子)也可以存在于取代基(例如烷基)中。当没有指出式(I)、式(II)和式(III)中或本文所示的任何化学结构中存在的手性中心的立体化学时，该结构旨在涵盖任何立体异构体及其所有混合物。因此，包含一个或更多个手性中心的根据式(I)、式(II)和式(III)化合物可以用作外消旋修饰，包括外消旋混合物和外消旋体，对映体富集的混合物或对映体纯的单个立体异构体。
包含一个或更多个不对称中心的根据式(I)、式(II)和式(III)化合物的单个立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法来拆分。例如，这样的拆分可以如下进行：(1)通过形成非对映异构盐、复合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；(3)在手性环境中，例如在具有结合的手性配体的手性载体(例如二氧化硅)上或在手性溶剂的存在下，通过气-液或液相色谱进行。应当理解，在通过上述一种分离方法将期望的立体异构体转化为另一种化学实体的情况下，需要进一步的步骤以释放期望的形式。
或者，可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体来合成特定的立体异构体。
应当理解，本文对式(I)、式(II)和式(III)化合物及其盐的提及包括作为游离碱的式(I)、式(II)和式(III)，或其盐，例如其可药用盐。因此，在一个实施方案中，本发明涉及作为游离碱的式(I)、式(II)和式(III)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物及其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物及其可药用盐。
应当理解，可以制备根据式(I、II和III)化合物的可药用盐。实际上，在本发明的某些实施方案中，与相应的游离碱相比，根据式(I)、式(II)和式(III)化合物的可药用盐可能是优选的，因为这样的盐赋予分子更大的稳定性或溶解性，从而有助于将其配制成剂型。因此，本发明进一步涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物及其可药用盐。
“对映体过量”(enantiomeric excess，ee)是一种对映体相对于另一种对映体的过量，以百分比表示。在外消旋修饰中，由于两种对映体以相等的量存在，因此对映体过量为零(0％ee)。但是，如果富集一种对映体，使其占产物的95％，则对映体过量将为90％ee(富集对映体的量95％减去另一种对映体的量5％)。
“对映体富集”是指其对映体过量(ee)大于零的产物。例如，“对映体富集”是指其对映体过量大于50％ee、大于75％ee和大于90％ee的产物。“对映体纯”是指对映体过量为99％或更高的产物。
“本发明的化合物”的范围包括式(I)、式(II)和式(III)化合物及其盐的所有溶剂合物(包括水合物)、复合物、多晶型物、前药、放射性标记的衍生物和立体异构体。
本发明的化合物可以以固体或液体形式存在。在固态下，本发明的化合物可以以结晶或非结晶形式或其混合物存在。对于本发明的结晶形式的，技术人员将理解，可以形成可药用溶剂合物，其中在结晶过程中将溶剂分子掺入到晶格中。溶剂合物可涉及非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、N，N-二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者其可涉及水作为掺入晶格的溶剂。其中水是掺入晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及包含可变量的水的组合物。本发明包括所有这些溶剂合物。
将进一步认识到，以结晶形式存在的本发明的某些化合物(包括其各种溶剂合物)可表现出同质多晶(即，在不同晶体结构中发生的能力)。这些不同的晶体形式通常称为“多晶型物”。本发明包括这样的多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在结晶固态的堆积、几何排列和其他描述性方面有所不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR谱和X射线粉末衍射图，其可用于鉴定。应当理解，例如可以通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可能导致多晶型物。另外，在某些条件下，一种多晶型物可以自发转化为另一种多晶型物。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I、II和III)化合物及其盐相同，但是不同之处在于一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧和氟的同位素，例如3H、11C、14C和18F。
术语“共晶体”是指这样的固体，其是由通常化学计量比例的两种或更多种不同的分子和/或离子化合物构成的既不是溶剂合物也不是简单盐的晶体单相材料。
关于基团的术语“取代”表示连接至基团内的成员原子的氢原子被替换。应该理解的是，术语“取代”包括隐含的规定，即这样的取代是根据被取代的原子和取代基的允许化合价的，并且取代产生稳定的化合物(即，不会自发经历转化(例如重排、环化或消除)的化合物)。在某些实施方案中，单个原子可以被多于一个取代基取代，只要这样的取代根据原子的允许化合价即可。本文为每个经取代或任选取代的基团定义了合适的取代基。
术语“多晶型物”是指相同分子的晶体形式，并且由于分子晶格中的排列或构象，不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如熔融温度、熔融热、溶解度、溶解速率和/或振动谱。
术语“前药”是指式(I、II和III)化合物的前体，其在施用时通过代谢过程经历化学转化，然后成为活性药理学物质。一般来说，这样的前药是易于在体内转化为本发明化合物的本发明化合物的功能性衍生物。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数的饱和烃链。例如但不限于，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链的基团。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个分支。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和异丁基。
术语“C(O)烷基”是指通过羰基联接连接至分子其余部分的如上定义的烷基。例如，C(O)C1-6烷基是指通过羰基联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的C(O)烷基包括但不限于-C(O)CH3-、-C(O)CH2CH3等。
术语“SO2烷基”是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的如上定义的烷基。例如，SO2C1-6烷基是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的SO2烷基包括但不限于-SO2CH3-、-SO2CH2CH3等。
术语“烷氧基”是指通过氧联接连接至分子其余部分的烷基。例如，C1-6烷氧基是指通过氧联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的烷氧基包括但不限于-OCH3(甲氧基)、-OC2H5(乙氧基)等。
术语“烷基氨基”是指通过氨基或烷基联接连接至分子其余部分的如上定义的烷基。例如，C1-6烷基氨基是指通过氨基联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的烷基氨基包括但不限于-NHCH3-、-N(CH3)2等。
术语“C(O)NR”是指通过羰基联接连接至分子其余部分的如上定义的烷基氨基。优选的C(O)NR基团包括C(O)NCH3、C(O)NCH2CH3等。
术语“SO2NR”是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的如上定义的烷基氨基。优选的SO2NR基团包括SO2NCH3、SO2NCH2CH3等。
术语“C(O)烷基氨基”是指通过羰基联接连接至分子其余部分的如上定义的烷基氨基。例如，C(O)C1-6烷基氨基是指通过羰基联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基氨基。优选的C(O)烷基氨基包括但不限于-C(O)NHCH3-、-C(O)N(CH3)2等。
术语“SO2烷基氨基”是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的如上定义的烷基氨基。例如，SO2C1-6烷基氨基是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基氨基。优选的SO2烷基氨基包括但不限于-SO2NHCH3-、-SO2N(CH3)2等。
术语“酰基氨基”是指通过羰基联接连接至分子其余部分的酰基。例如，C1-6酰基氨基是指通过羰基联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的酰基。优选的酰基氨基包括但不限于-(CO)NHCH3-、-(CO)N(CH3)2等。
术语“卤代烷基”是指包含卤素并且通过烷基联接连接至分子其余部分的如上定义的烷基。例如，C1-6卤代烷基是指通过卤素联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的卤代烷基包括但不限于-CH2-Cl-、-CHCl2等。
术语“C(O)卤代烷基”是指通过羰基联接连接至分子其余部分的如上定义的卤代烷基。例如，C(O)C1-6卤代烷基是指通过羰基联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的卤代烷基。优选的C(O)卤代烷基包括但不限于-(CO)CH2-Cl-、-C(O)CHCl2等。
术语“SO2卤代烷基”是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的如上定义的卤代烷基。例如，SO2C1-6卤代烷基是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的卤代烷基。优选的SO2卤代烷基包括但不限于-SO2CH2-Cl-、-SO2CHCl2等。
术语“卤代烷氧基”是指通过氧联接连接至分子其余部分的如上定义的烷氧基。例如，C1-6卤代烷氧基是指通过卤素联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷氧基。优选的卤代烷氧基包括但不限于-OCH2-Cl-、-OCHCl2等。
术语“卤素”是指卤素基团，例如氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”是指其中至少一个氢原子已被卤素基团取代的如本文上文所定义的烷基。“C1-6卤代烷基”是指其中至少一个氢原子已被卤素基团取代的C1-6烷基。“卤代烷基”的实例是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
术语“环烷基”是指具有指定碳原子数的饱和烃环。例如但不限于，C3-6环烷基是指具有3至6个成员原子或3个成员原子的环烷基。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“SO2C3-6环烷基”是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的如上定义的环烷基。例如，SO2C3-6环烷基是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的具有3至6个碳原子的环烷基。优选的SO2环烷基包括但不限于-SO2C3环烷基等。
术语“芳基”是指具有指定碳原子数的芳环。例如，C5-6芳基是指具有5或6个成员原子或6个成员原子的芳基。优选的芳基包括但不限于苯基等。
术语“C(O)芳基”是指通过羰基联接连接至分子其余部分的如上定义的芳基。例如，C(O)C5-6芳基是指通过羰基联接连接至分子其余部分的具有5至6个碳原子的烷基。优选的C(O)芳基包括但不限于-C(O)C6H5-、-C(O)C5H5等。
术语“SO2芳基”是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的如上定义的芳基。例如，SO2C5-6芳基是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的具有5至6个碳原子的芳基。优选的SO2芳基包括但不限于-SO2 C6H5-、-SO2 C5H5等。
术语“杂芳基”是指在环中含有1至3个杂原子的芳环。“杂芳基”基团可以被一个或一个或更多个如本文中所定义的取代基取代。“C1-6杂芳基”环具有1或6个碳作为成员原子。“杂芳基”包括吡啶基、四唑基和吡唑基。“杂原子”是指氮、硫或氧原子，例如氮原子或氧原子。
术语“C(O)杂芳基”是指通过羰基联接连接至分子其余部分的如上定义的杂芳基。例如，C(O)C1-6杂芳基是指通过羰基联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子的烷基。优选的C(O)杂芳基包括但不限于-C(O)吡啶基、-C(O)吡唑基等。
术语“SO2杂芳基”是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的如上定义的芳基。例如，SO2C1-6杂芳基是指通过磺酰基联接连接至分子其余部分的具有1至6个碳原子的芳基。优选的SO2杂芳基基团包括但不限于-SO2吡啶基-、-SO2吡唑基等。
术语“杂环”和“杂环基”是指包含1或2个杂原子的含有5、6或7个环成员的饱和或不饱和单环脂族环，或指包含1或2个杂原子的含有5、6或7个环成员的饱和或不饱和双环脂族环。在某些实施方案中，“杂环基”基团是饱和的。在另一些实施方案中，“杂环基”基团是不饱和的。包含多于一个杂原子的“杂环基”基团可以包含不同的杂原子。“杂环基”基团可以被一个或更多个如本文所定义的取代基取代。“杂环基”包括哌啶基、四氢吡喃基、氮杂
Figure BDA0002453648270000131
基(azepinyl)、氧氮杂
Figure BDA0002453648270000132
基(oxazepinyl)、氮杂双环[3.1.0]己基。
短语“可药用”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物组织接触而没有过度毒性、刺激性或其他问题或并发症且具有合理的效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和剂型。
如本文所用，术语“可药用盐”是指保留主题化合物的期望生物活性并且表现出最小的不希望的毒理作用的盐。这些可药用盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱形式的纯化化合物与合适的酸单独反应来制备。
具有非可药用抗衡离子或缔合溶剂的盐和溶剂合物在本发明的范围内，例如，用作制备式(I)、式(II)和式(III)的其他化合物及其可药用盐的中间体。因此，本发明的一个实施方案包括式(I)、式(II)和式(III)化合物及其盐。式(I)、式(II)和式(III)化合物包含碱性官能团，因此能够通过用适当的酸处理而形成可药用酸加成盐。合适的酸包括可药用无机酸和可药用有机酸。代表性的可药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐(tannate)、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐(pamoate)、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐(estolate)、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)和萘-2-磺酸盐。
术语“PAD抑制剂”或“PAD的抑制剂”用于指示能够与中性粒细胞外陷阱(NET)相互作用，并且更具体地在NETosis期间发生的组蛋白瓜氨酸化中的化合物。抑制PAD4酶活性是指降低PAD4酶的能力，从而通过瓜氨酸化过程抑制瓜氨酸的形成。优选地，这种抑制对PAD4酶是特异性的。
一旦描述了术语，其在整个专利中具有相同的含义。
如上所述，尽管PAD4抑制性化合物具有广泛的用途，但是鉴定有助于PAD抑制的化学部分(chemical moiety)仍然是一个问题。迫切需要鉴定和开发治疗PAD4介导的疾病的新PAD4抑制剂化合物，以治疗例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、多发性硬化和银屑病的疾病。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式I化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其中
Figure BDA0002453648270000141
X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；
B选自N或CR2；D选自N或CR3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11是氢；R12选自C1-6烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或者R11和R12可一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-40杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基和C1-10杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11是氢；R12选自C1-6烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R11和R12可一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NG1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基和C1-10杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基；R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、8O2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11是氢；R12选自C1-6烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R11和R12可一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基和C1-10杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、5O2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11是氢；R12选自C1-6烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R11和R12可一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基或C1-10杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基和C1-10杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基；R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-4杂环基、C1-4杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-4杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基、SO2C1-4杂芳基、C1-4酰基氨基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-4杂环基、C1-4杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11是氢；R12选自C1-4烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R11和R12可一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基或C(O)C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基和C1-6杂芳基；R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-4杂环基、C1-4杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-4杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基、SO2C1-4杂芳基、C1-4酰基氨基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-4杂环基、C1-4杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11是氢；R12选自C1-4烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R11和R12可一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-4烷基氨基、C1-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基或C(O)C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基、及其组合；R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-4杂环基、C1-4杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-4杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基、SO2C1-4杂芳基、C1-4酰基氨基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-4杂环基、C1-4杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11是氢；R12选自C1-4烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R11和R12可一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基、及其组合的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-1o杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基和C(O)C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15独立地选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基；R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基、SO2C1-6杂芳基、C1-4酰基氨基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-4烷基氨基、C1-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基；R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基、SO2C1-6杂芳基、C1-4酰基氨基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-4烷基氨基、C1-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-6杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基，氧代、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基、SO2C1-6杂芳基、C1-4酰基氨基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-4烷基氨基、C1-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基；R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C5-6芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、氰基和羟基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-4烷基氨基、C1-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基；R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基、SO2C1-6杂芳基、C1-4酰基氨基或C1-4烷基氨基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-4烷基氨基、C1-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一个或更多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2或C1-2烷基氨基的取代基取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基中的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自氢、C1烷基、C1烷氧基、C3环烷基或C6芳基，其中C1烷基和C1烷氧基任选地被一个或更多个选自C1烷基和C1烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2或C1-2烷基氨基的取代基取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢和C1-2烷基；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基和C5-6芳基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一个或更多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被氨基和NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢和C1烷基；R4选自氢、C1烷基、C1烷氧基、C3环烷基和C6芳基，其中C1烷基和C1烷氧基任选地被一个或更多个选自C1烷基和C1烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被氨基和NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1烷基；R4选自氢、C1烷基、C1烷氧基、C3环烷基或C6芳基，其中C1烷基和C1烷氧基任选地被一个或更多个选自C1烷基和C1烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至6元单环饱和杂环，其中5至6元单环饱和杂环任选地被氨基和NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1烷基；R4选自氢、C1烷基、C1烷氧基、C3环烷基或C6芳基，其中C1烷基和C1烷氧基任选地被一个或更多个选自C1烷基和C1烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元双环饱和杂环；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1烷基；R4选自氢、C1烷基、C1烷氧基、C3环烷基或C6芳基，其中C1烷基和C1烷氧基任选地被一个或更多个选自C1烷基和C1烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5元单环饱和杂环，其中5元单环饱和杂环任选地被氨基取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1烷基；R4选自氢、C1烷基、C1烷氧基、C3环烷基或C6芳基，其中C1烷基和C1烷氧基任选地被一个或更多个选自C1烷基和C1烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被氨基和NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2取代；并且R13选自氢，5至9元单环芳基，其中5至9元单环芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1烷基；R4选自氢、C1烷基、C1烷氧基、C3环烷基或C6芳基，其中C1烷基和C1烷氧基任选地被一个或更多个选自C1烷基和C1烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至6元单环或双环饱和杂环，其中5至6元单环或双环饱和杂环任选地被氨基取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1个选自S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1烷基；R4选自氢、C1烷基、C1烷氧基、C3环烷基或C6芳基，其中C1烷基和C1烷氧基任选地被一个或更多个选自C1烷基和C1烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至6元单环或双环饱和杂环，其中5至6元单环或双环饱和杂环任选地被氨基取代；并且R13是吲哚，其中所述吲哚任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X是O；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一个或更多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-2烷基氨基和NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X是O；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一个或更多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-2烷基氨基和NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X是O；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基和C5-6芳基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一个或更多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-2烷基氨基和NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；并且R13选自氢，具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元的单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基是任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X是O；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一个或更多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-2烷基氨基和NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；并且R13选自氢，5至9元单环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元双环杂芳基，其中5至9元单环芳基和5至9元双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一个或更多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-2烷基氨基和NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；并且R13选自氢，具有1至5个选自N或O的杂原子的5至9元双环杂芳基，其中5至9元双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴，氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X是O；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一个或更多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-2烷基氨基或NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5-9员单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式I化合物，其中X是S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；R1、R2和R3独立地选自氢或C1-2烷基；R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一个或更多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-2烷基氨基或NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；并且R13选自氢，5至9元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中5至9元单环或双环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、氟、溴、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基的取代基取代，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5环烷基、C5-9芳基、C1-9杂环基和C1-9杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式II化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其中
Figure BDA0002453648270000331
X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；E选自N或CR6；F不存在或选自N和CR7；G不存在或选自N和CR8；H不存在或选自N和CR9；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-9芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；
R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式II化合物，其中X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；E选自N或CR6；F不存在或选自N和CR7；G不存在或选自N和CR8；H不存在或选自N和CR9；R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基；R4和R5独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-9芳基、C1-9杂环基、C1-9杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基羟基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的的取代基取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式II化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；E选自N或CR6；F不存在或是CR7；G不存在或是CR8；H不存在或是CR9；R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基或C5-6芳基；R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基羟基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2或C1-2烷基氨基的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式II化合物，其中X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；E选自N或CR6；F不存在或是CR7；G不存在或是CR8；H不存在或是CR9；R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、C1烷基或C1烷氧基；R4选自氢、C1烷基、C1烷氧基、C3环烷基或C6芳基，其中C1烷基和C1烷氧基任选地被选自C1烷基和C1烷氧基的一个或更多个基团取代；R5选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基羟基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基为任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基和-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式III化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其中
Figure BDA0002453648270000351
X选自O或S；Z是N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-9芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式III化合物，其中X选自O或S；Z是N；R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基或C1-6杂芳基；R4和R5独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-10杂环基、C1-10杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-10杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-9芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-9芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式III化合物，其中X选自O或S；Z是N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-9芳基、C1-9杂环基、C1-9杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、5O2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基羟基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式III化合物，其中X选自O或S；Z是N；R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基或C5-6芳基；R4和R5独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4酰基氨基、C1-4烷基氨基、C5-9芳基、C1-9杂环基、C1-9杂芳基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-4烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-4烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基羟基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式III化合物，其中X选自O或S；Z是N；R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C5-6芳基；R4和R5独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C5-9芳基、C1-9杂环基或C1-9杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-9杂芳基和C1-4卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基羟基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R11和R12一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-4烷基氨基和-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物，其选自：
1).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
2).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
3).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
4).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
5).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
6).(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-乙基-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
7).(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
8).(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
9).(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)(六氢-2H-吡啶[4，3-b][1，4]
Figure BDA0002453648270000391
嗪-6(5H)-基)甲酮，
10).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
11).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
12).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
13).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
14).(R)-4-((2-(7-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄腈，
15).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
16).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
17).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
18).(R)-4-((2-(7-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
19).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
20).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
21).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
22).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-5-苯基-1H-吡咯-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
23).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
24).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
25).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
26).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
27).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3，5-二甲基-2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
28).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
29).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
30).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
31).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(2-乙基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
32).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
33).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-环丙基-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
34).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
35).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
36).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
37).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
38).(R)-3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
39).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
40).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
41).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
42).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
43).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
44).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
45).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲硫酮，
46).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
47).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
48).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
49).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
50).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐，
51).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-甲氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
52).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐，
53).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
54).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
55).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5，6-二氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
56).(R，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-(2-(1-(4-(氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)丁-2-烯酰胺，
57).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
58).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐，
59).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
60).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
61).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
62).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
63).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
64).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
65).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
66).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-甲氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
67).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
68).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
69).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
70).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
71).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
72).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
73).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
74).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
75).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
76).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
77).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
78).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐，
79).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
80).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
81).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-(羟基甲基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
82).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-异丁基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
83).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2，2-二氟乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，
84).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，以及
85).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮，以及
86).(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮。
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备如权利要求1-11中任一项所述的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物的方法。
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备式(I)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物的方法，所述方法包括使R13CH(O)和R4CH2NO2与选自式(IVA)或式(IV)的化合物反应
Figure BDA0002453648270000441
其中R13CH(O)的R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基和C1-6杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；式(IVA)和(IV)的A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；R4CH2NO2的R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-10芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；式(I)的X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、5O2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基和羟基的基团取代；R11是氢；R12选自C1-6烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R11和R12可一起形成具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；R13选自氢，5至10元单环或双环芳基，以及具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基的取代基取代，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基和C1-6杂芳基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、氧代、卤素、羟基和氰基的基团取代，其中C5-6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备式(II)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物的方法，所述方法包括使式(V)和R4CH2NO2与选自式(IVA)或式(IV)的化合物反应
Figure BDA0002453648270000461
其中式(IVA)和(IV)的A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；R4CH2NO2的R4选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-10芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；式(V)的E选自N、C5-6芳基或CR6；F不存在或选自N和CR7；G不存在或选自N和CR8；H不存在或选自N和CR9；R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-10芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；式(II)的X选自O或S；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR3；E选自N或CR6；F不存在或选自N和CR7；G不存在或选自N和CR8；H不存在或选自N和CR9；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-10芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备式(III)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、及其代谢物的方法，所述方法包括使式(VII)R4CH2NO2与选自式(VIA)或式(VI)的化合物反应
Figure BDA0002453648270000481
其中式(VIA)和式(VI)的R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-10芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；式(VII)的R5、R6、R7、R8、R9和R10以及R4CH2NO2的R4独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-10芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素，羟基、-CH2OH和氰基的基团取代，式(III)的X选自O或S；Z是N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR15、C(O)C1-6烷基氨基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR15、SO2NC1-6烷基氨基、SO2C5-6芳基或SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6杂芳基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C3-6环烷基、C5-10芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、氰基、卤素和羟基的基团取代，其中C5-10芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤素、羟基、-CH2OH和氰基的基团取代；R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基或羟基的取代基取代；并且R15选自氢、C1-6烷基、及其组合。
在另一个实施方案中，本公开内容涉及药物组合物，其包含如权利要求1至11中任一项所述的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
在另一个实施方案中，本公开内容涉及本文所述的药物组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂的形式。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文所述的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐，其中选择的可药用盐衍生自无机碱，例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn；有机碱的盐，例如N，N’-二乙酰基乙二胺、葡萄糖胺、三乙胺、胆碱、二环己胺、苄胺、三烷基胺、硫胺、胍、二乙醇胺、α-苯乙胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、铵、经取代的铵盐、铝盐等。盐还包括氨基酸盐，例如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸和胍。盐可以适当地包括酸加成盐，其是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘酸盐、苯磺酸盐、糖酸盐、抗坏血酸盐、酮戊二酸盐。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐，其用于制备用于抑制细胞中一种或更多种PAD的药物。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用有效量的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用的载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合来抑制细胞中一种或更多种PAD的方法。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗由一种或更多种PAD家族介导的病症的方法，所述方法包括向患有由一种或更多种PAD家族介导的病症的对象施用治疗有效量的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式(I)、式(II)和式(III)化合物，其用于治疗类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮和银屑病。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物或可药用盐或组合物在以下中的用途：与其他临床相关药剂或生物制剂一起，治疗由一种或更多种PAD家族介导的病症，或者治疗和/或预防类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮和银屑病。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物或可药用盐或组合物在以下中的用途：与其他临床相关药剂或生物制剂一起，治疗由一种或更多种PAD家族介导的病症，或者治疗和/或预防酸引起的肺损伤、呼吸窘迫综合征、变应原引起的哮喘、变应性支气管肺、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺疾病、结肠炎、囊性纤维化、痛风性关节炎、炎性肠病、炎性肺病、炎性疼痛、幼年型类风湿关节炎、肾病、由寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥预防、肺损伤、狼疮、狼疮肾炎、多发性硬化、肌营养不良、非变应原引起的哮喘、骨关节炎、牙周炎、腹膜子宫内膜异位症、银屑病、肺病、肺纤维化、化脓性无菌性关节炎、肾病、风湿性疾病、类风湿性关节炎、脓毒症、严重疼痛和溃疡性结肠炎。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗和/或预防由一种或更多种PAD家族紊乱介导的病症的方法，其包括向患有由一种或更多种PAD家族介导的病症的对象施用治疗有效量的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用式(I)、式(II)和式(III)化合物或可药用盐与其他临床相关药剂或生物制剂的组合，以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用式(I)、式(II)和式(III)化合物或可药用盐与其他临床相关免疫调节剂药剂的组合，以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
实施例
如本文中所用，在这些方法、方案和实例中使用的符号和惯例与当代科学文献，例如美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society)中所使用的符号和惯例一致。除非另有说明，否则所有起始原料均购自商业供应商，并且无需进一步纯化即可使用。具体而言，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：
缩写：
AcOH 乙酸
BOC2O 二碳酸二叔丁酯
nBuLi 正丁基锂
BuOH 丁醇
Bz 苄基
Cbz 羧苄基
cHex 环己烷
Cs2CO3 碳酸铯
DCM/CH2Cl2 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
Dioxane 1，4-二氧六环
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMSO 二甲基亚砜
DMF N，N-二甲基甲酰胺
Et3N 三乙胺
Ether 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
HATU o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
LiOH 氢氧化锂
LCMS或LC/MS 液相色谱-质谱
MeOH 甲醇
min 分钟
Na2SO4 硫酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NH4Cl 氯化铵
Palladium tetrakis 四三苯基膦钯
Pd/C 钯炭
PTSA 对甲苯磺酸
rb 圆底(烧瓶)
r.t/rt. 室温
Rt 保留时间
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF/thf 四氢呋喃
TLC/tic 薄层色谱
TMEDA 四甲基乙二胺
HOBt 羟基苯并三唑
EDC.HCl 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
以下实施例提供了关于本公开内容化合物的合成、活性和应用的细节。应该理解，以下仅是代表性的，并且本发明不受这些实施例中阐述的细节的限制。
本发明的化合物可以通过多种方法制备，包括标准化学方法。除非另有说明，否则任何先前定义的变量将继续具有先前定义的含义。举例说明性的一般合成方法在以下方案中列出，并且可以容易地适于制备本发明的其他化合物。
还提供了以下方案1中所示的方法以用于制备式(I、II和III)化合物，其中所有基团如前所定义。
实施例1
用于合成式I、式II和式III化合物的通用方法
方案1
Figure BDA0002453648270000541
所述用于制备式(I、II和III)化合物的方法包括以下步骤：
步骤1：在标准条件下，使用N，O-二甲基羟胺盐酸盐、三乙胺、HOBt和EDC.HCl将化合物1转化为化合物2(反应条件a)。
步骤2：用乙基溴化镁处理化合物2(反应条件b)，得到中间体3。
步骤3：使用苯基三甲基三溴化铵将中间体3转化为化合物4(反应条件c)。
步骤4：用2-氨基异烟酸甲酯或2-氯-6-甲基异烟酸乙酯和NaHCO3处理化合物4(反应条件d)得到中间体5。
步骤5：通过与经取代的溴化物(溴甲基环丙烷)和Cs2CO3反应，将中间体5转化为化合物6(反应条件e)。
步骤6：在反应条件f下，将化合物6水解以得到化合物7。
步骤7：将化合物7与经取代的氨基甲酸酯(例如(R)-哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯)偶联(反应条件g)，得到化合物8。
步骤8：通过Boc脱保护将化合物8转化为最终化合物9(反应条件h)。
一般注意事项和分析方法：
如果没有另外提及，用于反应过程中的化合物是市售的并且购自Combi-Blocks，India。NMR数据在Varian 400MHz光谱仪上获得。所有化合物均通过1H NMR以及质谱(MS-ESI，电喷雾电离质谱)进行表征。所有1H化学位移均以百万分率(ppm)的形式报告，并相对于TMS或残留的氘代DMSO作为溶剂测量。MS(ESI)测量在沃特世质谱仪(Waters Massspectrometer)上进行。提供的化合物的产率是指分离的化合物。
下面给出的实施例仅以举例说明的方式提供，并因此不应解释为限制本发明的范围。
此外，使用上述通用方法制备式I、式II和式III化合物的类别。
化合物1：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物1)
方案2
Figure BDA0002453648270000551
步骤1：制备N-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(2)
Figure BDA0002453648270000552
在0℃下向1H-吲哚-2-羧酸(1，25g，155.5mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(30.26g，310.2mmol)在DCM(500mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(107mL，775.6mmol)和HOBt(36.7g，232.9mmol)，然后添加EDC.HCl(44.4g，232.6mmol)(反应条件a)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加水和DCM。分离DCM层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。向所得粗制物(crude)中添加乙醚(200mL)，搅拌30分钟并过滤以得到白色固体。将该固体溶解在EtOAc中，通过硅藻土床(celite bed)并蒸发以得到作为灰白色固体的标题化合物(2)(27g，87％产率)。MS(ESI)：C11H12N2O2的质量计算值，204.23；m/z实测值，205.1[M+H]+。
步骤2：制备1-(1H-吲哚-2-基)丙-1-酮(3)
Figure BDA0002453648270000561
在0℃下向N-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(2，10g，49.01mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液滴加3M乙基溴化镁(49mL，147mmol)(反应条件b)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下用饱和NH4Cl(100mL)溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(500mL)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗制物通过快速柱色谱法纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(3)(53％，4.5g，53％产率)。MS(ESI)：C11H11NO的质量计算值，173.22；m/z实测值，174.1[M+H]+。
步骤3：制备2-溴-1-(3-溴-1H-吲哚-2-基)丙-1-酮(4)
Figure BDA0002453648270000562
向1-(1H-吲哚-2-基)丙-1-酮(3，2.5g，14.45mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液添加苯基三甲基三溴化铵(16.3g，43.35mmol)并在回流下搅拌16小时(反应条件c)。将反应混合物冷却至室温(rt)，添加水(25mL)，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3(20mL)溶液、盐水(20mL)洗涤并蒸发。将粗制产物(crude product)通过柱色谱法纯化以得到作为褐色固体的标题化合物为(4)(4g，86％产率)。MS(ESI)：C11H9Br2NO的质量计算值，331.01；m/z实测值，333.9[M+2H]+。
步骤4：制备2-(3-溴-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(5)
Figure BDA0002453648270000571
向2-溴-1-(3-溴-1H-吲哚-2-基)丙-1-酮(4，2g，5.24mmol)和2-氨基异烟酸甲酯(0.92g，5.24mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液添加NaHCO3(1.52g，26.2mmol)，并在密封管中于90℃搅拌16小时(反应条件d)。将反应混合物冷却至室温，添加水(50mL)，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制产物使用己烷中的25-30％EtOAc通过快速柱色谱法纯化以得到作为褐色固体的标题产物(5)(0.45g，20.5％产率)。MS(ESI)：C18H14BrN3O2的质量计算值，384.23；m/z实测值，385.0[M+H]+。。
步骤5：制备2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(6)
Figure BDA0002453648270000572
向2-(3-溴-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(5，0.4g，1.01mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液添加Cs2CO3(0.98g，3.01mmol)，然后添加(溴甲基)环丙烷(0.24mL，1.51mmol)，并在80℃下搅拌16小时(反应条件e)。将反应混合物冷却至室温，添加水(20mL)，并用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制产物使用己烷中的25-30％EtOAc通过快速柱色谱纯化以得到作为褐色胶状物的标题产物(6)(0.42g，90％产率)。MS(ESI)：C22H20BrN3O2的质量计算值，438.33；m/z实测值，440.1[M+2H]+。
步骤6：制备2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(7)
Figure BDA0002453648270000581
向2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(6，0.42g，0.98mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液添加5N NaOH溶液(0.2mL，4.51mmol)并在回流下搅拌1小时(反应条件f)。将反应混合物冷却至室温，蒸发至干。将所得粗制产物溶解在水(10mL)中，用饱和柠檬酸溶液酸化，并将该化合物用EtOAc(2×30mL)萃取。分离有机层，用盐水(10mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发以得到作为褐色固体的产物(7)(0.34g，83％产率)。MS(ESI)：C21H18BrN3O2的质量计算值，424.30；m/z实测值，426.1(M+2H)+。
步骤7：制备(R)-(1-(2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8)
Figure BDA0002453648270000582
在室温下向(R)-哌啶-3-基-12-氮烷羧酸叔丁酯(tert-butyl(R)-piperidin-3-yl-12-azanecarboxylate)(0.018g，0.09mmol)和2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(7，0.04g，0.09mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加三乙胺(0.037mL，0.27mmol)和丙基膦酸酐(T3P，在乙酸乙酯溶剂中50％)(0.05mL，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时(反应条件g)。将其用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗制物。将粗制产物使用DCM中的5％甲醇通过快速柱色谱法纯化以得到期望产物(8)(0.035g，82.5％产率)。MS(ESI)：C31H36BrN5O3的质量计算值，605.0；m/z实测值，606.3[M+H]+。
步骤8：制备(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物1)
Figure BDA0002453648270000591
在0℃下向叔丁基(R)-(1-(2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8，0.035g，0.005mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(0.5mL)，然后在室温下搅拌2小时(反应条件h)。反应完成之后，蒸发溶剂。将粗制物溶解在水(10mL)中，并用饱和NaHCO3溶液中和以得到粗制产物。将粗制物使用DCM中的3-5％甲醇通过快速柱色谱法纯化以得到期望产物(化合物1)(0.012g，60％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，4.49(bs，1H)，4.17(d，J＝7.2Hz，2H)，2.99(bs，1H)，1.97(m，2H)，1.69(m，2H)，1.50(m，2H)，1.31(m，1H)，1.26(s，3H)，1.00(m，1H)，0.87-0.84(m，2H)，0.26-0.25(m，2H)，0.04(m，2H).
MS(ESI)：C26H28BrN5O的质量计算值，506.1；m/z实测值，508.3[M+2H]+。
化合物2：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物2)
使用上述方案2中概述的方法合成中间体8。
方案3
Figure BDA0002453648270000592
步骤1：制备(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10)
Figure BDA0002453648270000601
向(R)-(1-(2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8，0.07g，0.33mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液添加锌粉(0.1g，3.33mmol)，然后添加氢氧化铵(2mL)，并在90℃下搅拌16小时(反应条件i)。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤液蒸发。向粗制产物中添加水(10mL)，并用DCM(30mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制产物使用DCM中的2-6％MeOH通过快速柱色谱法纯化以得到作为灰白色固体的产物(10)(0.03g，35％产率)。MS(ESI)：C31H37N5O3的质量计算值，527.29；m/z实测值，528.3(M+H)+。
步骤2：制备(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物2)
Figure BDA0002453648270000602
向(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10，0.03g，0.05mmol)在1，4-二氧六环(1mL)中的搅拌溶液添加二氧六环中的4M HCl(0.5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时(反应条件j)。蒸发反应混合物，溶解在水(5mL)中，并用饱和NaHCO3溶液碱化。用EtOAc(2×15mL)萃取化合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。将粗制产物使用DCM中的2-8％MeOH通过快速柱色谱法纯化以得到作为褐色固体的产物(化合物2)(0.005g，20％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝6.8Hz，1H)，7.57(t，J＝6.8Hz，2H)，7.16-7.14(m，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.64(s，1H)，4.46(d，J＝6.8Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.65-2.59(m，2H)，2.00-1.95(m，3H)，1.69-1.55(m，2H)，1.43-1.35(m，2H)，1.10(m，1H)，0.83-0.81(m，2H)，0.27-0.25(m，2H)，0.15-0.13(m，2H).
MS(ESI)：C26H29N5O的质量计算值，427.55；m/z实测值，428.3[M+H]+。
使用如对于以上化合物2所示例的上述程序合成以下化合物(化合物3、4、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、35、36、37、38、41、42、45、46、48和49)
化合物3：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000611
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.02(m，5H)，6.95-6.93(m，3H)，6.75(s，1H)，5.89(s，2H)，2.97-2.88(m，2H)，2.69-2.59(m，3H)，2.58-2.50(m，3H)，1.82-1.75(m，1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.33-1.25(m，1H)，1.21-1.15(m，3H).
MS(ESI)：C29H29N5O的质量计算值，463.59；m/z实测值，464.2(M+H)+。
化合物4：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000621
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝6.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(t，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.54(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01(bs，1H)，2.84(bs，2H)，2.65(s，3H)，1.99-1.97(m，2H)，1.88(bs，1H)，1.69(bs，1H)，1.45(bs，2H)，1.33-1.31(m，2H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H).
MS(ESI)：C24H27N5O的质量计算值，401.22；m/z实测值，402.2[M+H]+。
化合物5：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物5)
使用以上方案2中对于中间体6概述的方法合成中间体1。
方案4
Figure BDA0002453648270000622
步骤6：制备2-(1-乙基-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(2)
Figure BDA0002453648270000623
向在2-(3-溴-1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(1，0.27g，0.65mmol)在二氧六环：水(8∶2，10mL)中的搅拌溶液添加添加苯基硼酸(0.12g，0.98mmol)、K2CO3(0.27g，1.96mmol)、Pd(PPh3)4(0.04g，0.03mmol)并且在85℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将二氧六环蒸发。向所得的粗制产物中添加水(10mL)，用饱和柠檬酸溶液酸化，并用EtOAc(50mL)萃取化合物。将有机层用盐水(10mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制残余物使用己烷中的15-30％EtOAc通过梯度柱色谱法纯化以得到作为褐色胶状物的标题产物(2)(0.22g，78％产率)。MS(ESI)：C26H23N3O2的质量计算值，409.49；m/z实测值，410.2(M+H)+。
化合物5和6的其他步骤使用对于化合物1所示例的方法进行。
化合物5：
Figure BDA0002453648270000631
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.26(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.24(m，3H)，7.20-7.16(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，6.95-6.93-7.01(m，1H)，4.30-4.28(m，2H)，3.65-3.62(m，2H)，3.02-2.98(m，2H)，3.27-3.23(m，1H)，1.85(s，3H)，1.69-1.65(m，1H)，1.47-1.44(m，1H)，1.26-1.24(m，5H)，1.18-1.15(m，2H).
MS(ESI)：C30H31N5O的质量计算值，477.61；m/z实测值，478.3(M+H)+。
化合物6：
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-乙基-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000641
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，3H)，7.19-7.13(m，4H)，7.06-7.01(m，1H)，4.31-4.28(m，2H)，3.65-3.62(m，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.27-3.23(m，1H)，1.96-1.94(m，2H)，1.86(s，3H)，1.65-1.62(m，1H)，1.26-1.24(m，3H)，1.18-1.15(m，1H).
MS(ESI)：C29H29N5O的质量计算值，463.59；m/z实测值，464.2(M+H)+。
化合物7：
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000642
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.03(m，2H)，6.64(s，1H)，4.58-4.53(m，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.27(br s，2H)，3.10-2.99(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.63(s，3H)，1.99-1.95(m，1H)，1.22(t，J＝6.8Hz，1H).
MS(ESI)：C23H25N5O的质量计算值，387.49；m/z实测值，388.2(M+H)+。
化合物8：
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000651
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77-6.73(m，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，2H)，7.18-7.14(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，6.65(s，1H)，4.49(d，J＝6.8Hz，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.57-3.50(m，2H)，3.23-3.19(m，1H)，2.63(s，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.65-1.60(m，1H)，1.23-1.15(m，2H)，1.09(m，1H)，0.26-0.25(m，2H)，0.15-0.13(m，2H).
MS(ESI)：C25H27N5O的质量计算值，413.53；m/z实测值，414.2(M+H)+。
化合物9：
(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a][吡啶-7-基)(六氢-2H-吡啶[4，3-b][1，4]
Figure BDA0002453648270000652
嗪-6(5H)-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000653
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.57(t，J＝6.8Hz，2H)，7.18-7.14(m，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.64(s，1H)，4.48(d，J＝7.2Hz，2H)，3.76-3.72(m，2H)，3.44-3.40(m，2H)，2.85-2.78(m，2H)，2.65(s，3H)，2.01-1.97(m，2H)，1.85-1.81(m，1H)，1.67-1.61(m，1H)，1.21-1.19(m，3H)，1.10-1.05(m，1H)，0.27-0.25(m，2H)，0.15-0.13(m，2H).
MS(ESI)：C28H31N5O2的质量计算值，469.59；m/z实测值，470.3(M+H)+。
化合物10：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000661
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，6.90-6.88(m，2H)，6.78(s，1H)，5.95(s，2H)，4.19-4.11(m，1H)，3.65-3.61(m，2H)，2.99-2.95(m，1H)，2.80-2.79(m，2H)，2.64(s，3H)，1.86-1.83(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)，1.31-1.29(m，1H)，1.21-1.18(m，1H).MS(ESI)：C28H28N6O的质量计算值，464.57；m/z实测值，465.3(M+H)+。
化合物11：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000662
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.56(t，J＝7.2Hz，2H)，7.18-7.14(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.65(s，1H)，4.52(d，J＝7.2Hz，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.65-3.62(m，2H)，3.48-3.41(m，1H)，3.07-3.01(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.67-2.63(m，2H)，2.61(s，3H)，1.99-1.95(m，2H)，1.70-1.67(m，1H)，1.1.65-1.61(m，1H)，1.28-1.21(m，1H)，1.18-1.11(m，4H)，1.03-1.00(m，2H).
MS(ESI)：C28H33N5O2的质量计算值，471.61；m/z实测值，472.3(M+H)+。
化合物12：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000671
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40(s，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.41-7.39(m，2H)，7.11-7.07(m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.99-6.97(m，1H)，6.92-6.90(m，2H)，6.72-6.70(m，2H)，5.80(s，2H)，3.63(s，3H)，2.83-2.81(m，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.64(s，3H)，2.06-2.01(m，2H)，1.88-1.85(m，1H)，1.68-1.65(m，1H)，1.44-1.41(m，1H)，1.21-1.18(m，2H).
MS(ESI)：C30H31N5O2的质量计算值，493.61；m/z实测值，494.3(M+H)+。
化合物13：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000681
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12-7.08(m，1H)，7.02-6.98(m，6H)，6.75(s，1H)，5.86(s，2H)，4.05-4.01(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，2.97-2.94(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)，2.62(s，3H)，2.02-1.98(m，2H)，1.84-1.81(m，1H)，1.67-1.61(m，1H)，1.44-1.41(m，1H)，1.25-1.21(m，2H).
MS(ESI)：C29H28FN5O的质量计算值，481.58；m/z实测值，482.2(M+H)+。
化合物14：
(R)-4-((2-(7-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄腈
Figure BDA0002453648270000682
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66-7.59(m，4H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.12(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.99(s，2H)，2.93-2.89(m，2H)，2.64(s，3H)，1.99-1.97(m，1H)，1.88-1.85(m，1H)，1.68-1.65(m，1H)，1.45-1.41(m，3H)，1.33-1.29(m，1H)，1.22-1.19(m，2H).
MS(ESI)：C30H28N6O的质量计算值，488.60；m/z实测值，489.2(M+H)+。
化合物15：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000691
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，8.32(d，J＝4.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.13-7.07(m，2H)，6.99-6.97(m，1H)，6.78(s，1H)，5.93(s，2H)，4.19-4.11(m，1H)，3.65-3.61(m，2H)，2.98-2.95(m，1H)，2.70-2.67(m，2H)，2.63(s，3H)，1.85-1.83(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)，1.27-1.21(m，2H).
MS(ESI)：C28H28N6O的质量计算值，464.23；m/z实测值，465.2(M+H)+。
化合物16：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000692
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42-8.38(m，2H)，7.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.05(m，3H)，7.04-6.95(m，1H)，6.78(s，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(s，2H)，4.19-4.11(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，2.97-2.95(m，2H)，2.79-2.73(m，2H)，2.63(s，3H)，1.87-1.82(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)，1.28-1.22(m，2H).
MS(ESI)：C28H28N6O的质量计算值，464.23；m/z实测值，465.2(M+H)+。
化合物17：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000701
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66-7.61(m，3H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.85-5.80(m，2H)，4.1(bs，1H)，3.60(bs，1H)，3.00(bs，1H)，2.66-2.63(m，4H)，1.88-1.83(m，2H)，1.67(bs，2H)，1.46(bs，1H)，1.27-1.22(m，2H).MS(ESI)：C24H24F3N5O的质量计算值，455.49；m/z实测值，456.2(M+H)+。
化合物18：
(R)-4-((2-(7-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002453648270000702
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.87(d，J＝5.6Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.65(s，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.24(s，3H)，2.97-2.93(m，1H)，2.65(s，3H)，2.64-2.61(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.44-1.41(m，1H)，1.24-1.19(m，1H).
MS(ESI)：C29H30N6O2的质量计算值，494.24；m/z实测值，495.4(M+H)+。
化合物19：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000711
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.38(d，J＝6.8Hz，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.45-7.36(m，2H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.49-3.45(m，1H)，3.03-2.97(m，3H)，2.69-2.60(m，2H)，2.58(s，3H)，2.14-2.08(m，1H)，1.88-1.83(m，1H)，1.69-1.61(m，1H)，1.46-1.39(m，1H)，1.31-1.26(m，2H)，1.19-1.12(m，3H).
MS(ESI)：C24H26N4OS的质量计算值，418.56；m/z实测值，419.2(M+H)+。
化合物20：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物20)
Figure BDA0002453648270000721
步骤1：制备2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(2)
Figure BDA0002453648270000722
向1H-吲哚-2-甲醛(1，0.5g，3.44mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(1.42g，10.3mmol)，然后添加1-(溴甲基)-4-氯苯(0.8g，4.13mmol)，并随后将反应混合物在室温下搅拌4小时(反应条件a)。将反应混合物倒入碎冰中，其导致形成沉淀。通过烧结漏斗过滤沉淀物，并在真空下干燥以得到作为米色固体的标题化合物(2)(0.86g，93.4％产率)。MS(ESI)：C16H12ClNO的质量计算值，269.73；m/z实测值，270.1(M+H)+。
步骤2：制备2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(3)
Figure BDA0002453648270000731
向1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(2，0.38g，1.44mmol)和2-氨基异烟酸乙酯(0.2g，1.2mmol)在DMF中的搅拌溶液添加硝基乙烷(1.1g，14.3mmol)，然后添加FeCl3(0.04g，0.28mmol)，并在90℃下在空气中搅拌5小时(反应条件b)。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并在真空下蒸发以得到粗制化合物。将粗制物使用乙烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化以得到作为浅黄色胶状固体的产物(3)(0.07g，10.9％产率)。MS(ESI)：C26H22ClN3O2的质量计算值，443.93；m/z实测值，444.1(M+H)+。
步骤3：制备2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(4)
Figure BDA0002453648270000732
向2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(3，0.08g，0.18mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液添加5N氢氧化钠溶液(0.18mL，9.0mmol)，并在80℃下加热1小时(反应条件c)。将反应混合物冷却至室温，并蒸发至干。将所得粗制产物溶解在水(10mL)中，用饱和柠檬酸溶液酸化，并用二氯甲烷(40mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发以得到作为为无色胶状固体的产物(4)(0.06g，80.3％产率)。MS(ESI)：C24H18ClN3O2的质量计算值，415.88；m/z实测值，416.1(M+H)+。
步骤4：制备(R)-(1-(2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5)
Figure BDA0002453648270000741
向2-(1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(4，0.06g，0.144mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.043g，0.216mmol)、Et3N(0.06mL，0.432mmol)、乙酸乙酯中的50％T3P溶液(0.068mL，0.216mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时(反应条件d)。用水(10mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(25mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制物使用己烷中的乙酸乙酯通过柱色谱法纯化以得到作为灰白色固体的产物(5)(0.09g，61％产率)。MS(ESI)：C34H36ClN5O3的质量计算值，598.14；m/z实测值，599.2(M+H)+。
步骤5：制备(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(6，化合物20)
Figure BDA0002453648270000742
向(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5，0.05g，0.083mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液添加TFA(0.5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时(反应条件e)。使用饱和碳酸氢钠溶液碱化反应混合物，并用MeOH/DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。粗制产物使用DCM中的7％MeOH通过快速柱色谱法纯化以得到作为褐色固体的标题化合物(0.007g，26.8％产率)(6，化合物20)
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.00(m，2H)，6.99-6.98(m，3H)，6.76(s，1H)，5.91(s，2H)，4.12(bs，1H)，3.6(bs，1H)，3.00(bs，1H)，2.79(bs，1H)，2.65-2.63(m，1H)，1.88-1.84(m，2H)，1.68(bs，2H)，1.46-1.43(m，2H)，1.28-1.12(m，3H).
MS(ESI)：C29H28ClN5O的质量计算值，498.03；m/z实测值，499.2(M+H)+。
使用对于化合物20示例的上述方法合成以下化合物(化合物21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、39、40、43、44和47)。
化合物21：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000751
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.17-7.05(m，4H)，7.14(d，J＝6.8Hz，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.78(s，1H)，6.52-6.48(m，1H)，5.97(s，2H)，4.10(bs，1H)，2.99(bs，1H)，2.80(bs，2H)，2.62(s，3H)，1.88(bs，2H)，1.68(bs，1H)，1.461.68(bs，1H)，1.31-1.21(m，3H).
MS(ESI)：C29H28FN5O的质量计算值，481.58；m/z实测值，482.4(M+H)+。
化合物22：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-5-苯基-1H-吡咯-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000752
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.46-7.44(m，4H)，7.36-7.34(m，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，1H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，6.21(d，J＝3.6Hz，1H)，4.40-4.38(m，2H)，3.05(bs，1H)，2.73(bs，2H)，2.57(s，3H)，1.88-1.84(m，2H)，1.68(bs，2H)，1.46(bs，1H)，1.28-1.22(m，3H)，0.90-0.83(m，3H).
MS(ESI)：C26H29N5O的质量计算值，427.55；m/z实测值，428.3(M+H)+。
化合物23：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000761
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.99(d，J＝6.4Hz，1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.15(bs，2H)，4.46(d，J＝6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.08-2.92(m，3H)，2.61(s，3H)，1.97-1.88(m，2H)，1.71(bs，1H)，1.48-1.36(bs，3H)，1.09(m，1H)，0.26(d，J＝7.6Hz，2H)，0.13(d，J＝4Hz，2H).
MS(ESI)：C27H31N5O2的质量计算值，457.58；m/z实测值，458.58(M+H)。
化合物24：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000762
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝6.4Hz，1H)，8.28-8.25(m，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.67(s，1H)，4.71-4.65(m，2H)，4.24-4.21(m，1H)，3.55-3.49(m，1H)，3.00-2.96(m，1H)，2.69-2.66(m，1H)，2.65(s，3H)，2.21-2.19(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.68-1.65(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)，1.35-1.33(m，1H)，1.26-1.24(m，3H).
MS(ESI)：C23H26N6O的质量计算值，402.22；m/z实测值，403.1(M+H)+。
化合物25：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000771
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.57(t，J＝7.2Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.53(s，1H)，4.33(d，J＝6.8Hz，2H)，4.09-4.04(m，1H)，2.95(s，3H)，2.88(s，3H)，2.65-2.61(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.67-1.64(m，1H)，1.43-1.39(m，1H)，1.27-1.24(m，2H)，1.21-1.19(m，2H)，1.06-1.02(m，1H)，0.27-0.25(m，2H)，0.11-0.09(m，2H).
MS(ESI)：C27H31N5O的质量计算值，441.25；m/z实测值，442.3(M+H)+。
化合物26：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3，5-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000781
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.19-7.09(m，5H)，6.94(d，J＝6.8Hz，2H)，6.66(s，2H)，5.75(s，2H)，4.19-4.14(m，1H)，3.75-3.71(m，1H)，2.94(s，3H)，2.89(s，3H)，1.89-1.87(m，2H)，1.86-1.85(m，2H)，1.67-1.64(m，1H)，1.43-1.39(m，2H)，1.27-1.24(m，2H).
MS(ESI)：C30H31N5O的质量计算值，477.25；m/z实测值，478.5(M+H)+。
化合物27：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3，5-二甲基-2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000782
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.15-7.10(m，4H)，6.67-6.64(m，2H)，5.80(s，2H)，3.75-3.71(m，1H)，2.92(s，3H)，2.88(s，3H)，2.65-2.61(m，1H)，2.01-1.98(m，1H)，1.97-1.94(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.43-1.39(m，2H)，1.27-1.24(m，2H).
MS(ESI)：C29H30N6O的质量计算值，478.25；m/z实测值，479.2(M+H)+。
化合物28：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000791
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.4Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.44(d，J＝9.6Hz，1H)，6.9(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92-6.88(m，1H)，6.54(s，1H)，4.46(d，J＝6.8Hz，2H)，4.25(m，1H)，3.28(m，2H)，2.83(m，1H)，2.62(s，3H)，1.99-1.95(m，1H)，1.82(m，2H)，1.68(m，2H)，1.46(m，2H)，1.07(m，1H)，0.27-0.25(m，2H)，0.14-013(m，2H).
MS(ESI)：C26H28FN5O的质量计算值，445.23；m/z实测值，446.2(M+H)+。
化合物29：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000792
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.64(s，1H)，4.48(d，J＝6.8Hz，2H)，4.21-4.11(m，2H)，3.63-3.60(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.78-2.74(m，1H)，2.65(s，3H)，1.86-1.83(m，1H)，1.71-1.68(m，3H)，1.46-1.43(m，1H)，1.28-1.25(m，1H)，1.09-1.03(m，1H)，0.27-0.25(m，2H)，0.14-0.11(m，2H).
MS(ESI)：C26H28FN5O的质量计算值，445.23；m/z实测值，446.2(M+H)+。
化合物30：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000801
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.42(d，J＝6.4Hz，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.96-6.93(m，2H)，6.60(s，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21-4.11(m，2H)，3.01-2.98(m，1H)，2.79-2.77(m，2H)，2.76(s，3H)，2.65(s，3H)，1.89-1.85(m，2H)，1.69-1.66(m，1H)，1.46-1.43(m，1H)，1.32-1.27(m，2H)，0.89-0.85(m，1H)，0.15-0.14(m，2H)，0.24-0.25(m，2H).
MS(ESI)：C27H31N5O的质量计算值，441.25；m/z实测值，442.4(M+H)+。
化合物31：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(2-乙基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物31)
方案6
Figure BDA0002453648270000802
步骤1：2-(2-溴丙酰胺基)异烟酸乙酯
Figure BDA0002453648270000811
向2-氨基异烟酸乙酯(1，2g，12.0mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液添加2-溴丙酸(2.2g，14.4mmol)、Et3N(3.3mL，24.1mmol)，乙酸乙酯中的50％T3P溶液(12.1mL，18.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中添加水(50mL)，并用DCM(100mL)萃取化合物。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。粗制产物使用己烷中的20-30％EtOAc通过柱色谱法纯化以得到作为黄色固体的产物(2.3g，64％产率)。MS(ESI)：C11H13BrN2O3质量计算值，301.14；m/z实测值，303.0(M+2H)+。
步骤2：2-羟基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BDA0002453648270000812
向2-(2-溴丙酰胺基)异烟酸乙酯(2，1g，3.33mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(1.37g，9.99mmol)，并在80℃下搅拌5小时。将反应混合物蒸发至干，用乙醚研磨并干燥以得到作为褐色胶状固体粗制产物(1.0g，80％产率)。MS(ESI)：C11H12N2O3的质量计算值，220.08；m/z实测值，221.1(M+H)+。
步骤3：2-溴-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BDA0002453648270000813
向2-羟基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(4，1.0g，5.45mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的搅拌溶液添加POBr3(4.6g，16.3mmol)并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(100mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制产物使用己烷中的30-40％EtOAc通过柱色谱法纯化以得到作为褐色固体的产物(0.2g，21％产率)。MS(ESI)：C11H11BrN2O2的质量计算值，283.13；m/z实测值，285.0(M+2H)+。
步骤4：2-(2-乙基苯基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure BDA0002453648270000821
向2-溴-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(5，0.2g，0.70mmol)在二氧六环(5mL)中的搅拌溶液添加(2-乙基苯基)硼酸(0.16g，1.06mmol)、K2CO3(0.3g，2.12mmol)、Pd(dppf)Cl2DCM(0.03g，0.03mmol)并将反应混合物在85℃下搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并蒸发溶剂。向所得的粗制产物中添加水(10mL)，并用EtOAc(25mL)萃取化合物。有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制产物使用己烷中的25-30％EtOAc通过柱色谱法纯化以得到作为褐色固体的产物(0.15g，71％产率)。MS(ESI)：C19H20N2O2的质量计算值，308.15；m/z实测值，309.1(M+H)+。
使用对于化合物20所示例的方法进行化合物31的其余步骤。
Figure BDA0002453648270000822
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.34(d，J＝6.8Hz，1H，)，7.57(s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，6.96(d，J＝6.4Hz，1H)，4.01-3.98(m，2H)，3.66-3.61(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.83-2.79(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.38(s，3H)，1.88-1.82(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)，1.48-1.42(m，1H)，1.33-1.29(m，1H)，1.21-1.19(m，1H)，1.02-0.98(m，3H).
MS(ESI)：C22H26N4O的质量计算值，362.21；m/z实测值，363.2(M+H)+。
化合物32：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物32)
方案7
Figure BDA0002453648270000831
步骤1：2-碘-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BDA0002453648270000832
向2-氨基异烟酸甲酯(1，1g，6.5mmol)和苯基乙炔(0.79mL，7.8mmol)在1，2-二氯苯(20mL)中的搅拌溶液添加碘(1.6g，6.5mol)和乙酸铜(II)(0.1g，0.65mmol)。在钢弹(steel bomb)中向反应混合物中填充5kg/cm2的氧，并在120℃下搅拌12小时。然后将反应混合物过滤并蒸发以得到残余物，将其溶解在水(50mL)中。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗制产物。将粗制产物使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂通过梯度柱色谱法纯化以得到作为浅黄色固体的期望产物(0.3g，12.2％产率)。MS(ESI)：C15H11IN2O2的质量计算值，377.99；m/z实测值，380.0[M+H]+。
步骤2：2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BDA0002453648270000841
向2-碘-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(2，0.17g，0.44mmol)和(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(0.17g，0.66mmol)在1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中的溶液添加碳酸钠(0.13g，1.3mmol)，并将混合物用氩气吹扫20分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.015g，0.002mmol)，并继续吹扫5分钟。然后将反应混合物在密封管中于90℃搅拌12小时。向反应混合物中添加水(10mL)，并用EtOAc(2×20mL)萃取。有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制产物使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂通过梯度柱色谱法纯化以得到作为浅黄色固体的期望产物(0.1g，53.5％产率)。MS(ESI)：C28H25N3O4的质量计算值，467.18；m/z实测值，468.3[M+H]+。
步骤3：2-(1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BDA0002453648270000842
在0℃下向2-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(3，0.08g，0.1mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.04mL，0.5mmol)。将混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，并用碳酸氢钠水溶液中和。然后将水相用DCM(2×20mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为浅黄色固体的期望产物，(4；0.06g，99％产率)。MS(ESI)：C23H17N3O2的质量计算值，367.13；m/z实测值，368.3[M+H]+。
步骤4：2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure BDA0002453648270000851
向2-(1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(4，0.06g，0.16mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加碳酸铯(0.025g，0.19mmol)，然后添加(溴甲基)环丙烷(0.025g，0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(20mL)，并用EtOAc(2×20mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到浅黄色固体(5；0.06g，88.9％产率)。MS(ESI)：C27H23N3O2的质量计算值，421.8；m/z实测值，422.3[M+H]+。
步骤5：2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸
Figure BDA0002453648270000852
向2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯(5，0.06g，0.14mmol)在乙醇(20mL)中的溶液添加5M氢氧化钠溶液(0.14mL，0.72mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌45分钟。反应完成之后，将反应混合物蒸发至干。然后将粗制产物溶解在水中，用柠檬酸中和以沉淀产物。过滤混合物，得到作为灰白色固体的期望的产物(6；0.04g，70.2％产率)。MS(ESI)：C26H21N3O2的质量计算值，407.16；m/z实测值，408.3[M+H]+。
步骤6：(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002453648270000853
在室温下向(R)-哌啶-3-基-12-氮烷羧酸叔丁酯(0.02g，0.1mmol)、2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(6，0.04g，0.09mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加三乙胺(0.04mL，0.2mmol)和丙基膦酸酐(T3P，乙酸乙酯中的50％)(0.67mL，0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将其用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗制物。将粗制残余物使用使用DCM中的5％甲醇通过梯度柱色谱法纯化以得到期望产物(7；0.04g，69.2％产率)。MS(ESI)：C36H39N5O3的质量计算值，589.3；m/z实测值，590.3[M+H]+。
步骤7：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物32)
Figure BDA0002453648270000861
在0℃下向(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(7，0.04g，0.06mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液添加TFA(0.02mL，0.3mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应完成之后，蒸发溶剂。将粗制产物溶解在水(10mL)中，并用饱和NaHCO3溶液中和以得到粗制产物。将粗制产物通过使用DCM中的5％甲醇通过梯度柱色谱法纯化，然后通过制备型HPLC柱纯化：Inertsil ODS 3V(250mm X 4.6mm X 5mic)流动相(A)：0.1％氨水，流动相(B)：乙腈，流速：1.0mL/min，得到作为灰白色固体的期望产物(0.02g，68.9％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.52(m，6H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，6.98-6.94(m，2H)，6.19(s，1H)，4.46(d，J＝8Hz，2H)，2.78(m，2H)，1.86(m，2H)，1.72(m，2H)，1.45(m，2H)，1.30(m，2H)，1.12(m，2H)，0.30(d，J＝7.6Hz，2H)，0.16(d，J＝3.6Hz，2H).
MS(ESI)：C31H31N5O的质量计算值，489.25；m/z实测值，490.3[M+H]+。
使用对于化合物32所示例的上述程序合成以下化合物(化合物33和34)。
化合物33：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-环丙基-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000871
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝8Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.47(d，J＝7.2Hz，2H)，3.9(bs，2H)，3.03(bs，1H)，2.85(m，2H)，2.12-2.08(m，1H)，2.01-1.95(m，2H)，1.88(m，1H)，1.73-1.69(m，1H)，1.45-1.44(m，2H)，1.08-1.06(m，2H)，0.85-0.81(m，1H)，0.39(d，J＝4.4Hz，2H)，0.21(d，J＝8Hz，2H)，0.01(d，J＝4.4Hz，2H).
MS(ESI)：C28H31N5O的质量计算值，453.25；m/z实测值，454.3[M+H]+。
化合物34：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000872
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.59(t，J＝8.8Hz，2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.47(s，1H)，4.87(s，2H)，4.47(d，J＝6.8Hz，2H)，3.8(m，3H)，3.04(bs，1H)，2.96-2.92(m，3H)，2.81(s，1H)，2.01-1.95(m，2H)，1.88(m，1H)，1.73-1.69(m，2H)，1.45-1.44(m，2H)，0.21(d，J＝8Hz，2H)，0.01(d，J＝4.4Hz，2H).
MS(ESI)：C27H31N5O2的质量计算值，457.25；m/z实测值，458.2[M+H]+。
化合物35：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000881
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.13-7.04(m，2H)，6.99-6.97(m，1H)，6.93-6.91(m，1H)，6.80-6.76(m，3H)，5.91(s，2H)，4.05-4.01(m，1H)，3.49-3.45(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.73-2.71(m，2H)，2.63(s，3H)，1.86-1.83(m，2H)，1.67-1.61(m，1H)，1.44-1.41(m，1H)，1.26-1.21(m，2H).
MS(ESI)：C29H28FN5O的质量计算值，481.23；m/z实测值，482.2(M+H)+。
化合物36：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000882
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.13-7.11(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.76(d，J＝4.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.85(s，2H)，4.22-4.16(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，2.97-2.95(m，1H)，2.64-2.61(m，5H)，1.84-1.81(m，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.44-1.42(m，2H).
MS(ESI)：C27H27N5OS的质量计算值，469.19；m/z实测值，470.2(M+H)+。
化合物37：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000891
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.40(s，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.69(s，1H)，6.15(s，1H)，5.67(s，2H)，4.22-4.16(m，1H)，3.57-3.55(m，1H)，3.02-2.99(m，1H)，2.76-2.73(m，2H)，2.64(s，3H)，1.84-1.81(m，2H)，1.69-1.65(m，2H)，1.30-1.28(m，1H)，1.21-1.18(m，1H).
MS(ESI)：C27H27N5O2的质量计算值，453.22；m/z实测值，454.2(M+H)+。
化合物38：
(R)-3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000901
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝6.4Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，7.11-7.08(m，2H)，6.98-6.95(m，4H)，6.74(s，1H)，6.48-6.45(m，1H)，4.22-4.18(m，1H)，3.59-3.55(m，1H)，2.97-2.94(m，1H)，2.72-2.70(m，2H)，2.63(s，3H)，1.88-1.86(m，4H)，1.68-1.65(m，2H)，1.44-1.41(m，1H)，1.27-1.25(m，2H).
MS(ESI)：C30H30FN5O的质量计算值，495.24；m/z实测值，496.2(M+H)+。
化合物39：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000902
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.5-7.750(m，1H)，7.33(d，J＝9.6Hz，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.62(s，1H)，4.7-4.46(m，2H)，4.20(m，2H)，2.65(s，4H)，1.84(m，2H)，1.69(m，1H)，1.41(m，1H)，1.29-1.13(m，7H).
MS(ESI)：C24H26FN5O的质量计算值，419.2；m/z实测值420.2(M+H)+。
化合物40：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000911
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝6.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.01(d，J＝6.4Hz，1H)，6.82(t，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，4.20(m，1H)，3.49(m，1H)，3.02(m，1H)，2.79(m，2H)，2.63(s，3H)，1.88(m，2H)，1.70(m，2H)，1.48-1.45(m，1H)，1.31-1.28(m，1H)，1.10(m，1H)，0.27(m，2H)，0.15(m，2H).
MS(ESI)：C26H28FN5O的质量计算值，445.2；m/z实测值，446(M+H)+。
化合物41：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000912
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝4.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.0(d，J＝7.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.11(m，1H)，7.01(d，J＝6.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，3.02(m，2H)，2.80(m，2H)，2.65(s，3H)，2.23(s，3H)，1.68(m，2H)，1.47-1.45(m，2H)，1.1-1.22(m，3H).
MS(ESI)：C27H28N6OS的质量计算值，484.2；m/z实测值，485.2(M+H)+。
化合物42：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000921
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61(t，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.03(m，3H)，6.69(d，J＝5.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.67-6.64(m，1H)，6.51(s，2H)，5.86(s，2H)，4.71-4.67(m，1H)，4.22-4.19(m，1H)，3.55(s，3H)，3.09-2.99(m，1H)，2.91-2.88(m，2H)，2.63(s，3H)，1.89-1.86(m，1H)，1.68-1.65(m，1H)，1.48-1.41(m，2H)，1.21-1.18(m，2H).
MS(ESI)：C30H31N5O2的质量计算值，493.25；m/z实测值，494.2(M+H)+。
化合物43：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000922
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.70(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(bs，1H)，6.71(bs，1H)，6.65(s，1H)，4.49(bs，2H)，3.16(bs，3H)，2.06-1.89(m，2H)，1.53(bs，2H)，1.31-1.28(m，5H)，1.09(bs，1H)，0.83(bs，2H)，0.28(bs，2H)，0.15(bs，2H).
MS(ESI)：C26H28BrN5O的质量计算值，506.45；m/z实测值，508.1[M+H]2+。
化合物44：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000931
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.74(s，1H)，4.80(d，J＝6.8Hz，2H)，4.0(bs，2H)，2.98(m，3H)，2.61(s，3H)，1.89(m，2H)，1.71(m，1H)，1.48-1.46(m，2H)，1.22(m，1H)，1.02(m，1H)，0.20-0.18(m，2H)，-0.08(m，2H).
MS(ESI)：C26H28ClN5O的质量计算值，461.20；m/z实测值，462.1(M+H)+。
化合物45：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲硫酮
根据以下提供的步骤由化合物13制备化合物45。
Figure BDA0002453648270000932
向(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物13，0.05g，0.11mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液添加Lawesson试剂(0.06g，0.15mmol)并在100℃下搅拌16小时(反应条件a)。将反应混合物冷却至室温，添加饱和NaHCO3(10mL)，并用EtOAc(30mL)萃取化合物。有机萃取物用盐水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗制产物使用DCM中的2-6％MeOH通过柱色谱法纯化，然后通过制备型HPLC纯化(分析条件：-柱：Inertsil ODS3V(250mm X 4.6mm X 5mic)，流动相(A)：水中0.1％乙酸铵，流动相(B)：ACN，流速：1.0mL/min，Rt：14.43)以得到作为黄色固体的产物(化合物45)(0.015g，29％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.12-7.00(m，6H)，6.92-6.90(m，1H)，6.74(s，1H)，5.86(s，2H)，5.08-4.90(m，2H)，3.84-3.76(m，1H)，3.45-3.42(m，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.84-2.81(m，1H)，2.62(s，3H)，1.85-1.81(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.32-1.29(m，1H).
MS(ESI)：C29H28FN5S的质量计算值，497.20；m/z实测值，498.1(M+H)+。
化合物46：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000941
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(t，J＝6.4Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝6.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.12(m，1H)，3.96(s，3H)，2.65(s，3H)，1.87(m，1H)，1.68(m，2H)，1.47(m，1H)，1.26-1.22(m，4H)，0.88-0.84(m，2H).
MS(ESI)：C23H25N5O的质量计算值，387.20；m/z实测值388.2(M+H)+。
化合物47：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000951
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.74(s，1H)，4.80(d，J＝6.8Hz，2H)，4.0(bs，2H)，3.95(s，3H)，2.98(m，3H)，2.61(s，3H)，1.89(m，2H)，1.71(m，1H)，1.48-1.46(m，2H)，1.22(m，1H)，1.02(m，1H)，0.20-0.18(m，2H)，-0.08(m，2H).
MS(ESI)：C27H31N5O2的质量计算值，457.2；m/z实测值，458.1(M+H)+。
化合物48：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((2，4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000952
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝6.8Hz，1H)，7.07(t，J＝6.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.00(s，2H)，4.22-4.16(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.64-2.63(m，1H)，2.62(s，3H)，2.56(s，3H)，2.17(s，3H)，2.01-1.95(m，1H)，1.84-1.81(m，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.44-1.42(m，1H)，1.22-1.20(m，1H).
MS(ESI)：C28H30N6OS的质量计算值，498.22；m/z实测值，499.2(M+H)+。
化合物49：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270000961
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.74(s，1H)，6.07(s，2H)，4.66-4.61(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.05-3.01(m，1H)，2.94-2.91(m，2H)，2.66(s，3H)，2.41(s，3H)，1.90-1.87(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)，1.49-1.45(m，1H)，1.37-1.33(m，1H)，1.26-1.21(m，2H).
MS(ESI)：C27H28N6OS的质量计算值，484.20；m/z实测值485.1(M+H)+。
化合物50：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐(化合物50)
Figure BDA0002453648270000962
步骤1：合成3-甲基-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(2)
Figure BDA0002453648270000971
向2-氨基异烟酸乙酯(1，6.0g，36.11mmol)和1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(11.3g，40.44mmol)在硝基乙烷(60mL)中的搅拌溶液添加氯化铁(0.55g，3.37mmol)，然后将反应混合物在90℃下回流5小时。反应完成之后，添加冰冷的水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗制物。将粗制物使用12.0g RediSep柱和己烷中的0-30％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化。在减压下浓缩期望的级分以得到作为黄色固体的3-甲基-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2a]吡啶-7-羧酸乙酯(2)。产率：3.4g(35％)。MS(ESI)：459.22；m/z实测值：460.39[M+H]+1。
步骤2：合成2-(1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(3)
Figure BDA0002453648270000972
在0℃下向3-甲基-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2a]吡啶-7-羧酸乙酯(2，3.40g7.40mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液缓慢添加四氢呋喃中的1M的氟化四丁基铵(30mL)。将反应混合物在60℃下回流约12小时。反应完成之后，添加冰冷的水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗制物。将粗制物使用12.0g RediSep柱和己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为黄色固体的2-(1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(3)。产率：2.2g(93％)，MS(ESI)：319.11；m/z实测值，320.34[M+H]+。
步骤3：合成2-(1-(3-(甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(4)
Figure BDA0002453648270000981
在室温下向2-(1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(3，2.20g，6.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(6.72g，20.68mmol)。添加1-(氯甲基)-3-甲氧基苯(1.20g，20.68mmol)并在室温下搅拌约10分钟，然后将所得混合物加热至90℃持续3小时。反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mL×3)稀释。有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗制化合物。将粗制物使用12.0g RediSep柱和己烷中的30-50％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为黄色固体的2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(4)。产率：1.2g(40％)。MS(ESI)：439.50；m/z实测值，440.04[M+H]+1。步骤4：合成2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(5)
Figure BDA0002453648270000982
向2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(1.20g，2.73mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液添加甲醇(4mL)和5N氢氧化钠溶液(4mL)，并将所得混合物加热至60℃持续3小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下蒸发，并在0℃下用柠檬酸酸化至pH 2-3。将粗制物用二氯甲烷(30mL×2)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至作为浅黄色固体的2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(5)为。产率：0.850g(78％)。MS(ESI)：412；m/z实测值，413[M+H]+。
步骤5：合成(R)-(1-(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6)
Figure BDA0002453648270000991
在0℃下向2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(5，0.85g，2.06mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.49g，2.47mmol)、三乙胺(0.8mL，6.18mmol)和50％乙酸乙酯中的丙基磷酸酐(2.1mL，6.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗制产物。将粗制物使用40.0g RediSep柱和己烷中的30-50％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为褐色固体的(R)-(1-(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6)。产率：0.640g(86％)。MS(ESI)：594.30；m/z实测值，595.41[M+H]+1。
步骤6：合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐(化合物50)
Figure BDA0002453648270000992
在0℃下向(R)-(1-(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.64g，1.08mmol)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩以除去三氟乙酸。将粗制物溶解在最小体积的水中，并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)碱化，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制物通过反相制备型HPLC纯化以得到作为浅黄色固体的(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶基-7-基)甲酮三氟乙酸盐。产率：0.49g(93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.49(d，J＝7.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.04Hz，1H))，7.15-7.07(m，4H)，6.80(s，1H)，6.69(dJ＝8.2Hz，1H)，6.53(s，2H)，5.83(s，2H)，4.11(bs，2H)，3.57(s，3H)，3.27(bs，3H)，2.65(s，3H)，1.98(m，1H)，1.73(m，1H)，1.58(m，2H).
MS(ESI)：C30H31N5O2的质量计算值，494.11；m/z实测值，495.07[M+H]+1。
使用对于化合物50所示例的上述步骤合成以下化合物。
化合物51：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-甲氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001001
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝7.08Hz，1H)，8.33(d，J＝4.52Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(dJ＝7.81Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.03(s，1H)，6.98(d，J＝7.08Hz，1H)，6.74(d，J＝8.01Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.92(bs，2H)，4.27-4.10(m，1H)，3.75(s，3H)，3.56(bs，1H)，2.98-2.95(m，2H)，2.66(m，1H)，2.62(s，3H)，1.85-1.82(m，1H)，1.71-1.67(m，3H)，1.44-1.42(m，1H)，1.27-1.23(m，1H).
MS(ESI)：C29H30N6O2的质量计算值，494.43；m/z实测值，495.07[M+H]+。
化合物52：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐
Figure BDA0002453648270001011
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.51(d，J＝7.08Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.76(s，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.49(d，J＝10.3Hz，1H)，7.10(d，J＝6.56Hz，1H)，6.94(t，J＝8.04Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.45(d，J＝6.64Hz，2H)，3.29(s，4H)，2.64(s，3H)，2.01(s，1H)，1.75(s，1H)，1.60(s，2H)，1.06(s，1H)，0.28(d，J＝7.48Hz，2H)，0.15(d，J＝3.88Hz，2H).
MS(ESI)：C26H28FN5O的质量计算值，445；m/z实测值，446.45[M+H]+。
化合物53：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001012
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝6.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，7.01-6.94(m，2H)，6.76(s，1H)，6.67(d，J＝6.9Hz，1H)，6.53-6.51(m，2H)，5.87(s，2H)，4.30-4.08(m，1H)，3.57(s，4H)，2.98(s，1H)，2.80(s，1H)，2.64(s，5H)，2.01(bs，1H)，1.85-1.83(m，1H)，1.68(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)，1.26-1.23(s，1H).
MS(ESI)：C30H30FN5O2的质量计算值，511.51；m/z实测值512.67[M+1]+1。
化合物54：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001021
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝6.96Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.31(d，J＝10.04Hz，1H)，7.03-6.99(m，5H)，6.93(t，J＝8.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.86(s，2H)，4.25-4.10(m，1H)，3.56(m，1H)，2.98(bs，1H)，2.82(m，1H)，2.62(m，5H)，1.85-1.82(m，1H)，1.69(bs，2H)，1.45-1.42(m，1H)，1.24-1.22(m，1H).
MS(ESI)：C29H27F2N5O的质量计算值，499.22；m/z实测值，500.37[M+H]+。
化合物55：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5，6-二氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001022
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝6.84Hz，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝6.761H)，6.77(s，1H)，6.69(d，J＝7.562H)，6.50(m，2H)，5.86(s，2H)，4.24-4.01(bs，2H)，3.56(s，3H)，2.97(bs，2H)，2.62(m，4H)，1.82(m，1H)，1.69(m，2H)，1.43(d，J＝9.08，1H)，1.23-1.09(m，2H).
MS(ESI)：C30H29F2N5O2的质量计算值，529.59；m/z实测值，530.29[M+H]+1。
化合物56：
合成(R，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002453648270001031
在0℃下向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(0.103g，0.623mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液添加(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶基-7-基)甲酮(0.200g，0.415mmol)、三乙胺(0.18mL，1.28mmol)、50％乙酸乙酯中的丙基膦酸酐(0.85mL，1.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗制产物。将粗制产物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(R，E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)丁-2-烯酰胺。产率：0.12g(49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40(s，1H)，8.01(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.11(m，1H)，7.06-6.99(m，6H)，6.76(s，1H)，6.55-6.43(m，1H)，6.06(d，J＝14.2Hz，1H)，5.88(s，2H)，4.13-3.68(m，3H)，3.11-2.94(m，4H)，2.63(s，3H)，2.11(s，6H)，1.87(d，J＝9.2Hz，1H)，1.79(m，1H)，1.53-1.51(m，2H).
MS(ESI)：C35H37FN6O2的质量计算值，592.30；m/z实测值593.4[M+H]+1。
化合物57：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物57)
Figure BDA0002453648270001041
步骤1：3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(2)
Figure BDA0002453648270001042
向2-(1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(1，0.3g，0.94mmol)在N，M二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(1.5g，4.7mmol)和2-(氯甲基)吡嗪(0.15g，1.13mmol)，并在60℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(10mL×3)稀释。将有机相用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗制化合物。将粗制物使用12.0g RediSep柱和己烷中的50-70％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为浅褐色固体的3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(2)。产率：0.108g(28％)。MS(ESI)：411.17；m/z实测值，412.21。
步骤2：合成3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(3)
Figure BDA0002453648270001051
向3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(2，0.108g，0.267mmol)在四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液添加甲醇(2mL)和水中的5N氢氧化钠(2mL)，并将所得混合物加热至60℃持续1小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下蒸发，并在0℃下用柠檬酸酸化至pH 2-3。用二氯甲烷(50mL×2)萃取粗制物，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(3)。产率：0.10g，99％。MS(ESI)：383.14；m/z实测值，382.11[M-H]-1。
步骤3：合成(R)-(1-(3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(4)
Figure BDA0002453648270001052
在0℃下向3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(3，0.10g，0.261mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.06g，0.313mmol)、三乙胺(0.11mL，0.80mmol)、50％乙酸乙酯中的丙基膦酸酐(0.50mL，0.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(5mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗制产物。将粗制物使用CombiFlash，4.0g RediSe和二氯甲烷中的1-5％甲醇作为洗脱剂纯化以得到作为灰白色固体的(R)-(1-(3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4)。产率：0.07g，47％。MS(ESI)：565.28；m/z实测值，566.18[M+H]+1。
步骤4：合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(化合物57)。
Figure BDA0002453648270001061
在0℃下向混合物(R)-(1-(3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4，0.07g，0.123mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩以除去三氟乙酸。将粗制物溶解在最小体积的水中，并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)碱化，并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到作为白色固体的(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮。产率：0.05g(87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.49(s，1H)，8.43-8.40(m，2H)，8.15(s，1H)，7.64(d，J＝7.56Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.47(d，J＝8.12Hz，1H)，7.16-7.07(m，2H)，6.99(d，J＝7.04Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.05(s，2H)，4.26-4.09(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.00(bs，2H)，2.64(s，3H)，1.85(bs，1H)，1.68(bs，1H)，1.46-1.43(m，1H)，1.35-1.23(m，2H).
MS(ESI)：C27H27N7O的质量计算值，465.23；m/z实测值，466.17[M+H]+1。
使用对于化合物57所示例的以上程序合成以下化合物。
化合物58：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐
Figure BDA0002453648270001071
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.99(s，1H)，8.54(s，2H)，8.48(d，J＝6.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.05(d，J＝11.4Hz，1H)，6.84(s，1H)，5.93(s，2H)，4.09(s，2H)，3.29(m，3H)，2.67(s，3H)，1.99(s，2H)，1.74(s，1H)，1.58(m，2H)，1.23(s，1H).
MS(ESI)：C27H27N7O的质量计算值，465.11；m/z实测值，466.07[M+H]+1。
化合物59：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001072
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.06(d，J＝4.76Hz，1H)，8.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.25Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.43(d，J＝7.68Hz，1H)，7.18(d，J＝7.31Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，7.00(d，J＝6.96Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.17(s，2H)，4.25-4.08(s，1H)，3.54(bs，1H)，2.96(bs，1H)，2.66(s，3H)，1.88-1.83(m，4H)，1.70(m，2H)，1.44-1.41(m，1H)，1.28-1.23(m，1H).
MS(ESI)：C27H27N7O的质量计算值，465.34；m/z实测值，466.67[M+H]+1。
化合物60：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001081
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.45(d，J＝2.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.65(s，1H)，4.45(d，J＝7.0Hz，2H)，4.18(m，2H)，3.12(bs，2H)，2.63(s，3H)，1.98-1.95(m，2H)，1.73(m，1H)，1.53(m，2H)，1.23(s，2H)，0.84(m，1H)，0.64(d，J＝6.4Hz，6H).
MS(ESI)：C26H31N5O的质量计算值，429.31；m/z实测值，430.24[M+H]+。
化合物61：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001082
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝6.92Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57(t，J＝7.56Hz，2H)，7.17(t，J＝7.20Hz，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.63(s，1H)，4.67(d，J＝6.76Hz，2H)，4.30-4.14(m，1H)，3.63(bs，1H)，3.01(bs，2H)，2.72(m，1H)，2.63(s，3H)，2.59-2.55(m，1H)，1.87(d，J＝9.8Hz，1H)，1.70-1.62(m，6H)，1.53-1.48(m，4H)，1.35-1.23(m，1H).
MS(ESI)：C27H31N5O的质量计算值，441.25；m/z实测值，442.27[M+H]+1。
化合物62：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001091
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(d，J＝6.92Hz，1H)，8.14(d，J＝4.44Hz，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.44(d，J＝8.08Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.97(d，J＝6.04Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.09(s，2H)，4.25-4.07(m，1H)，3.57(bs，1H)，2.98(m，2H)，2.66(m，1H)，2.61(s，3H)，1.85(d，J＝9.68Hz，1H)，1.69-1.58(m，2H)，1.45-1.42(m，1H)，1.23(m，2H).
MS(ESI)：C27H31N5O的质量计算值，482.22；m/z实测值，483.30[M+H]+1。
化合物63：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001092
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝6.96Hz，1H)，8.13(d，J＝2.72Hz，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.38(d，J＝7.96Hz，1H)，7.19-7.16(dd，J＝2.8Hz，8.6Hz，1H)，7.13-7.04(m，2H)，7.00(d，J＝6.24Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.70(d，J＝8.64Hz，2H)，5.90(s，2H)，4.26-4.01(s，2H)，3.71(s，3H)，3.58(m，1H)，2.96(bs，2H)，2.65(s，3H)，1.85-1.69(m，4H)，1.45-1.42(m，1H)，1.26-1.23(m，1H).
MS(ESI)：C29H30N6O2的质量计算值，494.23；m/z实测值，495.29[M+H]+1。
化合物64：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001101
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，4.72(t，J＝5.6Hz，2H)，4.28-4.12(m，1H)，3.58(t，J＝5.8Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.98-2.74(m，2H)，2.64(s，5H)，1.86-1.84(m，1H)，1.72(m，2H)，1.47-1.44(m，1H)，1.29-1.24(m，1H).
MS(ESI)：C25H29N5O2的质量计算值，431.23；m/z实测值：432.27[M+H]+1。
化合物65：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001111
在0℃下向(R)-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4，0.20g，0.30mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液添加三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩以除去三溴化硼。将粗制产物溶解在最小体积的水中，并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)碱化，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制产物。将粗制产物通过制备型HPLC纯化以得到作为灰白色固体的(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶基-7-基)甲酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55(d，J＝6.9Hz，1H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08(d，J＝7.44Hz，1H)，7.05-7.02(m，1H)，6.66(s，1H)，5.24(bs，1H)，4.56(t，J＝5.80Hz，2H)，4.25-4.06(m，1H)，3.69(t，J＝5.8Hz，2H)，3.07(bs，1H)，2.80(bs，2H)，2.64(s，3H)，1.87(s，4H)，1.75-1.72(m，1H)，1.49(m，1H)，1.32(m，1H).
MS(ESI)：C24H27N5O2的质量计算值，417.22；m/z实测值，418.39[M+H]+1。
化合物66：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-甲氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001112
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.35(s，2H)，7.55(s，2H)，6.90(s，4H)，6.74(s，3H)，5.94(s，2H)，4.21-4.05(m，1H)，3.72(s，3H)，2.97(bs，2H)，2.63-2.49(m，4H)，1.84(m，2H)，1.69(m，2H)，1.44(bs，1H)，1.24(m，2H).
MS(ESI)：C29H30N6O2的质量计算值，494.22；m/z实测值，495.07[M+H]+1。
化合物67：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001121
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.96Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.46(d，J＝8.56Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.99(d，J＝6.56Hz，1H)，6.72(d，J＝8.56Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.54(d，J＝7.0Hz，2H)，4.28-4.08(m，2H)，3.83(s，3H)，3.63(m，1H)，3.00(bs，2H)，2.67(m，1H)，2.62(s，3H)，1.85(d，J＝9.80Hz，1H)，1.71(bs，2H)，1.45(d，J＝10.08Hz，2H)，1.23-1.20(t，J＝6.8Hz，3H).
MS(ESI)：C25H29N5O2的质量计算值，431.23；m/z实测值，432.32[M+H]+。
化合物68：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001122
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.36(s，3H)，7.65(s，1H)，7.56(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97-6.84(m，5H)，5.95(s，2H)，4.21-4.10(m，2H)，3.50(m，1H)，2.97(bs，2H)，2.64(s，3H)，1.83(m，2H)，1.67(m，2H)，1.23(s，2H).
MS(ESI)：C28H27FN6O的质量计算值，482；m/z实测值，483.33[M+H]+。
化合物69：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001131
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝7.0Hz，1H)，8.34(d，J＝3.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.63(t，J＝6.2Hz，2H)，7.39-7.36(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.02(d，J＝7.0Hz，1H)，6.94(t，J＝6.3Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.92(s，2H)，4.08(bs，2H)，3.5(bs，1H)，3.02(bs，1H)，2.85(bs，2H)，2.63(s，3H)，1.88-1.87(m，1H)，1.69(bs，1H)，1.48-1.45(m，1H)，1.35-1.33(m，1H)，1.22(s，1H).
MS(ESI)：C28H27FN6O的质量计算值，482.22；m/z实测值，483.14[M+H]+1。
化合物70：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001132
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝7.96Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.29(d，J＝9.36Hz，1H)，7.08(t，J＝8.12Hz，1H)，6.99(d，J＝6.4Hz，1H)，6.92(t，J＝8.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.69(d，J＝7.04Hz，1H)，6.53(s，2H)，5.85(s，2H)，4.26-4.08(m，1H)，3.56(s，4H)，2.98(m，1H)，2.62(s，3H)，1.84-1.83(m，2H)，1.71-1.70(m，2H)，1.46-1.42(m，1H)，1.23(s，3H).
MS(ESI)：C30H30FN5O2的质量计算值，511.24；m/z实测值，512.38[M+H]+1。
化合物71：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001141
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝6.96Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.29(d，J＝10.24Hz，1H)，7.00(d，J＝6.72Hz，1H)，6.94-6.88(m，3H)，6.75-6.72(m，3H)，5.79(s，2H)，4.27-4.08(m，1H)，3.62(s，3H)，2.98(bs，2H)，2.63(m，5H)，1.85-1.73(m，4H)，1.45-1.42(m，1H)，1.25-1.22(m，1H).
MS(ESI)：C30H30FN5O2的质量计算值，511.24；m/z实测值，512.25[M+H]+1。
化合物72：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001142
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝6.96Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.42(d，J＝9.2Hz，1H)，7.00(d，J＝6.52Hz，1H)，6.92(t，J＝8.24Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.54(d，J＝7.04Hz，2H)，4.28-4.03(m，2H)，3.60(bs，1H)，3.00(bs，2H)，2.80(m，1H)，2.63(s，3H)，1.86-1.83(m，1H)，1.68-1.56(m，2H)，1.46-1.44(m，1H)，1.23-1.19(s，4H).
MS(ESI)：C24H26FN5O的质量计算值，419.21；m/z实测值，420.31[M+H]+1。
化合物73：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001151
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝7.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.43(d，J＝9.44Hz，1H)，7.00(d，J＝6.16Hz，1H)，6.91(t，J＝7.6Hz，1H)，6.66(s，1H)，4.41(d，J＝7.28Hz，2H)，4.27-4.11(m，1H)，3.00(bs，2H)，2.83-2.66(m，2H)，2.62(s，3H)，1.93-1.92(m，1H)，1.88(s，2H)，1.75-1.72(m，2H)，1.47-1.45(m，1H)，1.28-1.25(m，1H)，0.64(d，J＝6.64Hz，6H).
MS(ESI)：C26H30FN5O的质量计算值，447.24；m/z实测值，448.45[M+H]+1。
化合物74：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001152
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝6.9Hz，1H)，8.37(d，J＝4.8Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.36-7.42(m，2H)，6.99-6.96(m，2H)，6.91(d，J＝4.7Hz，2H)，6.82(s，1H)，5.97(s，2H)，4.24-4.08(m，1H)，3.50(m，1H)，3.38(m，1H)，2.96(bs，1H)，2.65(s，3H)，1.82(m，2H)，1.71(m，1H)，1.60(m，1H)，1.41(m，1H)，1.23(m，2H).
MS(ESI)：C28H27FN6O的质量计算值，482.21；m/z实测值，483.21[M+H]+1。
化合物75：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001161
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.44(d，J＝6.96Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.91(m，4H)，6.74-6.72(m，3H)，5.82(s，2H)，4.27-4.10(m，1H)，3.62(s，3H)，2.97(bs，2H)，2.79(m，2H)，2.64(s，3H)，1.83(m，1H)，1.70(m，2H)，1.45-1.43(m，1H)，1.27-1.24(m，1H).
MS(ESI)：C30H30FN5O2的质量计算值，511.32；m/z实测值，512.32[M+H]+1。
化合物76：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001162
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝6.92Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.03-7.37(m，6H)，6.77(s，1H)，5.88(s，2H)，4.27-4.09(m，1H)，3.60(bs，1H)，2.98(bs，1H)，2.83(bs，1H)，2.64(s，3H)，1.85-1.83(m，1H)，1.69(bs，3H)，1.45-1.42(m，1H)，1.31-1.20(m，2H).
MS(ESI)：C29H27F2N5O的质量计算值，499.22；m/z实测值，500.38[M+H]+1。
化合物77：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001171
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.96Hz，1H)，7.63(d，J＝7.72Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.16(d，J＝7.44Hz，1H)，7.08(t，J＝7.68Hz，1H)，6.99-6.97(m，3H)，6.89(s，1H)，6.73-6.70(m，2H)，6.15(s，2H)，4.26-4.09(m，2H)，2.98(bs，2H)，2.66(m，1H)，2.59(s，3H)，1.88(s，2H)，1.83(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.45-1.42(m，1H)，1.28-1.23(m，1H).
MS(ESI)：C29H27ClFN5O的质量计算值，515.19；m/z实测值，516.18[M+H]+1。
化合物78：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐
Figure BDA0002453648270001181
步骤1：合成(R)-(1-(2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2)
Figure BDA0002453648270001182
在室温下向(R)-(1-(2-(1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3基)氨基甲酸叔丁酯(1，0.50g，1.05mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(1.7g，5.28mmol)和2-溴-1，1-二氟乙烷(0.22mL，2.64mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物使用12.0g RediSep和己烷中的70％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为褐色固体的(R)-(1-(2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2)。产率：0.13g(26％)，MS(ESI)：537；m/z实测值538.32[M+1]+1。
步骤2：合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐(化合物78)
Figure BDA0002453648270001183
在0℃下向(R)-(1-(2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2，0.13g，0.24mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩以除去三氟乙酸。将粗制物溶解在最小体积的水中，并用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制物。将粗制物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐。产率：0.007g(7％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.50(d，J＝6.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.23(t，J＝7.3Hz，1H)，7.14-7.07(m，2H)，6.81(s，1H)，6.47(t，J＝55.6Hz，1H)，5.05(t，J＝14.4Hz，2H)，3.29(m，4H)，2.68(s，3H)，2.58(s，1H)，2.00(m，2H)，1.76(m，2H)，1.60-1.59(m，2H).
MS(ESI)：C24H25F2N5O的质量计算值，437.23；m/z实测值，438.27[M+1]+1。
使用对于化合物78所示例以上程序合成以下化合物79-82。
化合物79：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001191
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.44(s，1H)，8.42(s，1H)，7.62(t，J＝7.96Hz，2H)，7.53(t，J＝9.00Hz，1H)，7.38(d，J＝7.92Hz，1H)，7.14-7.06(m，2H)，7.00(d，J＝6.96Hz，1H)，6.84-6.80(m，2H)，5.97(s，2H)，4.14(s，2H)，3.65(bs，1H)，3.12(bs，2H)，2.96(m，2H)，2.65(s，3H)，1.90-1.87(m，1H)，1.69(bs，1H)，1.48-1.46(m，1H)，1.36-1.23(m，1H).
MS(ESI)：C28H27FN6O的质量计算值，482；m/z实测值，483.30[M+1]+1。
化合物80：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001201
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.41(d，J＝6.96Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-6.96(m，6H)，6.73(d，J＝8.56Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.85(s，2H)，4.29-4.08(m，2H)，3.73(s，3H)，3.00(bs，2H)，2.71(m，1H)，2.61(s，3H)，1.8-1.84(m，2H)，1.68(bs，2H)，1.45-1.43(m，1H)，1.27-1.23(m，1H).
MS(ESI)：C30H30FN5O2的质量计算值，511；实测m/z 512.35[M+1]+。
化合物81：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-(羟基甲基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001202
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝6.96Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.03(m，4H)，6.99(d，J＝6.72Hz，1H)，6.91(d，J＝7.88Hz，2H)，6.76(s，1H)，5.89(s，2H)，5.02(t，J＝5.44Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.09(bs，1H)，3.59(bs，1H)，3.00-2.95(m，2H)，2.65(s，3H)，2.17-1.99(m，2H)，1.83(m，1H)，1.69(m，1H)，1.45(m，1H)，1.26-1.24(m，1H).
MS(ESI)：C30H31N5O2的质量计算值，493.25；m/z实测值，494.39[M+H]+1。
化合物82：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-异丁基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001211
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.98(d，J＝6.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.41(d，J＝7.1Hz，2H)，4.11(bs，1H)，3.82(s，3H)，3.61(bs，1H)，2.98(bs，1H)，2.66(m，1H)，2.61(s，3H)，1.98-1.91(m，1H)，1.88(m，3H)，1.75-1.70(m，1H)，1.47-1.44(m，1H)，1.29-1.24(m，1H)，0.64(d，J＝6.6Hz，6H).
MS(ESI)：C27H33N5O2的质量计算值，459.59；m/z实测值，460.41[M+H]+1。
化合物83：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2，2-二氟乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001212
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.44(d，J＝7.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78-6.75(m，1H)，6.70(s，1H)，6.45(t，J＝56.0Hz，1H)，5.03(t，J＝14.5Hz，2H)，4.17(bs，1H)，3.83(s，3H)，3.04(bs，1H)，2.81(m，2H)，2.65(s，3H)，1.90(m，4H)，1.75-1.70(m，1H)，1.48-1.46(m，1H)，1.32-1.01(m，1H).
MS(ESI)：C25H27F2N5O2的质量计算值，467.52；m/z实测值，468.17[M+H]+1。
化合物84：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001221
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(d，J＝7.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.36-7.33(dd，J＝2.3Hz，7.0Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.64(s，1H)，4.44(d，J＝7.2Hz，2H)，4.28-4.11(m，1H)，3.60(bs，1H)，2.99-2.78(m，2H)，2.66(m，1H)，2.62(s，3H)，1.98-1.91(m，1H)，1.87-1.73(m，4H)，1.47-1.44(m，1H)，1.29-1.23(m，1H)，0.63(d，J＝6.6Hz，6H).
MS(ESI)：C26H30FN5O的质量计算值，447.24；m/z实测值，448.39[M+H]+1。
化合物85：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001231
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(t，J＝7.84Hz，1H)，7.06(t，J＝7.32Hz，1H)，7.01-6.96(m，3H)，6.76(s，1H)，6.49(bs，1H)，5.83(s，2H)，4.29-4.10(m，1H)，3.62(s，3H)，2.98(bs，2H)，2.63(s，3H)，1.82(m，1H)，1.66(m，3H)，1.45(m，1H)，1.23(m，3H).
MS(ESI)：C26H30FN5O的质量计算值，511.24；m/z实测值，512.48[M+H]+1。
化合物86：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮
Figure BDA0002453648270001232
步骤1：合成2-碘-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(2)
Figure BDA0002453648270001241
向2-氨基异烟酸甲酯(1，5.0g，30.0mmol)和3-甲氧基丙-1-炔(2.53g，36.1mmol)在1，2-二氯苯(100mL)中的搅拌溶液添加碘(7.63g，30.0mol)和乙酸铜(II)(0.54g，3.0mmol)。在钢弹中向反应混合物中填充5kg/cm2的氧，并在120℃下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物直接通过100-200目大小的硅胶，并用己烷(2000mL)然后用己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱以得到作为为白色固体的2-碘-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(2)。产量7.40g(68.1％)。MS(ESI)：质量360.15；m/z实测值，361.01[M+H]+1。
步骤2：合成2-(1-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(3)
Figure BDA0002453648270001242
向2-碘-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(2，0.8g，2.22mmol)和(1-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(0.97g，3.33mmol)在1，4-二氧六环(40mL)和水(8mL)中的溶液添加磷酸钾(1.4g，6.66mmol)并将混合物用氩气吹扫20分钟。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.12g，0.11mmol)，并继续吹扫5分钟。将反应混合物在密封管中在90℃下搅拌4小时。反应完成之后，添加水(100mL)，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。有机层用饱和氯化铵溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制产物使用40.0g RediSep柱和己烷中的30-40％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为油状液体的2-(1-(叔-丁氧基羰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(3)。产率0.8克(80％)。MS(ESI)：质量479.21；m/z实测值，480.19[M+H]+1。
步骤3：合成2-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(4)
Figure BDA0002453648270001251
在0℃下向2-(1-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(3，0.8g，1.64mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液添加三氟乙酸(8.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应完成之后，将混合物在真空下浓缩并用碳酸氢钠水溶液中和。然后将水相用二氯甲烷(2×20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到作为浅黄色固体的2-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(4)。产量0.55g。MS(ESI)：质量379.15；m/z实测值，380.24[M+H]+1。
步骤4：合成2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(5)
Figure BDA0002453648270001252
向2-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(4，0.5g，1.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(1.23g，3.95mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.21g，1.58mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mL×3)稀释。将有机相用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗制化合物。将粗制物使用40.0gRediSep柱和己烷中的10-15％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为黄色固体的2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(5)。产率：0.30g(52％)。MS(ESI)：433.20；m/z实测值，434.14[M+H]+1。
步骤5：合成2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(6)
Figure BDA0002453648270001261
向2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸乙酯(5，0.30g，0.629mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液添加甲醇(5mL)和5N氢氧化钠水溶液(5mL)，并将所得混合物加热至60℃保持3小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下蒸发，并在0℃下用柠檬酸酸化至pH 2-3。粗制物用二氯甲烷(10mL×2)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到作为黄色固体的2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(6)。产率：0.20g(71％)。MS(ESI)：405.17；m/z实测值，404.12[M-H]-1。
步骤6：(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7)
Figure BDA0002453648270001262
在0℃下向2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸(6，0.20g，0.508mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.122g，0.61mmol)、三乙胺(0.22mL，1.57mmol)和50％乙酸乙酯中的丙基膦酸酐(1.2mL，1.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗制产物。将粗制物使用12.0gRediSep柱和二氯甲烷中的2-5％甲醇作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为灰白色固体的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7)。产率：0.14g(48％)。MS(ESI)：587.31；m/z实测值，588.27[M+H]+1。
步骤7：合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮(实施例86)
Figure BDA0002453648270001271
在0℃下向(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7，0.14g，0.24mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩以除去三氟乙酸。将粗制物溶解在最小体积的水中，并用饱和碳酸氢钠溶液(20rnL)碱化，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，并通过反向制备纯化以得到作为黄色固体的(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)甲酮。产率：0.03g(30％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.54(d，J＝7.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.48(d，J＝8.56Hz，1H)，7.1(s，1H)，7.03(d，J＝7.21Hz，1H)，6.72(d，J＝8.56Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.88(s，2H)，4.49(d，J＝6.64Hz，2H)，4.28-4.09(m，1H)，3.83(s，3H)，3.76-3.53(m，1H)，3.34-3.32(m，4H)，3.00-2.85(m，2H)，2.65(s，1H)，1.83(m，1H)，1.72(bs，2H)，1.47-1.44(m，1H)，1.26-1.23(m，1H)，1.09(m，1H)，0.27(d，J＝7.64Hz，2H)，0.15(d，J＝3.96Hz，2H).
MS(ESI)：C28H33N5O3的质量计算值，487.26；m/z实测值，488.41[M+H]+1。
中间体的合成
合成2-溴-1-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)丙-1-酮(化合物19的中间体)：
Figure BDA0002453648270001281
步骤1：制备3-乙基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(2)
Figure BDA0002453648270001282
在室温下向NaH(在油中60％，1.7g，42.7mmol)在THF(50mL)中的混悬液中添加2-巯基乙酸甲酯(4.1g，39.4mmol)，并搅拌30分钟。向反应中添加THF中的1-(2-氟苯基)丙-1-酮(1，5.0g，32.8mmol)，并使其回流16小时(反应条件a)。随着TLC中的起始原料和产物变得非常接近(2∶8EtOAc∶己烷)，通过LCMS监测反应的完成。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并用1N NaOH(20mL)和水(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的粗制产物通过柱色谱法纯化以得到作为褐色油的产物(2)(4.0g，57.14％产率)。MS(ESI)：C12H12O2S的质量计算值，220.06；m/z实测值，221.1(M+H)+。步骤2：制备3-乙基苯并[b]噻吩-2-羧酸(3)
Figure BDA0002453648270001283
在0℃下向3-乙基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(2，4.0g，18.1mmol)在THF：MeOH：H2O(8∶2∶1，40mL)中的溶液添加LiOH(1.7g，72.7mmol)，并在室温下搅拌3小时(反应条件b)。蒸发反应混合物，溶解在水(20mL)中，并用饱和柠檬酸溶液酸化。通过过滤收集形成的白色沉淀物并干燥以获得产物(3)(2.7g，73％产率)。MS(ESI)：C11H10O2S的质量计算值，206.04；m/z实测值，207.1(M+H)+。
步骤3：制备3-乙基-N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(4)
Figure BDA0002453648270001291
在0℃下向3-乙基苯并[b]噻吩-2-羧酸(3，2.5g，12.1mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.8g，18.2mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(8.4mL，60.6mmol)、HOBt(2.4g，18.2mmol)，然后添加EDC.HCl(2.8g，18.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时(反应条件c)。向反应混合物中添加水(50ml)，并分离DCM层。有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制物使用己烷中的20-25％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为灰白色固体的产物(4)(2.15g，72％产率)。MS(ESI)：C13H15NO2S的质量计算值，249.08；m/z实测值，250.2[M+H]+。
步骤4：制备1-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)丙-1-酮(5)
Figure BDA0002453648270001292
在0℃下向3-乙基-N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺(4，2.1g，8.43mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液滴加3M乙基溴化镁溶液(8.4mL，25.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时(反应条件d)。将反应混合物在0℃下用饱和NH4Cl(10mL)溶液淬灭，并用EtOAc(50mL)萃取。蒸发有机层，通过快速柱色谱法纯化以得到作为褐色油的标题化合物(5)(1.7g，92％产率)。MS(ESI)：C13H14OS的质量计算值，218.08；m/z实测值，219.1[M+H]+。
步骤5：制备2-溴-1-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)丙-1-酮(6)
Figure BDA0002453648270001301
向1-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)丙-1-酮(5，0.5g，2.29mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液添加三甲基苯基三溴化铵(0.95g，2.52mmol)并在80℃下搅拌3小时(反应条件e)。将反应混合物冷却至室温，添加水(20mL)，并用EtOAc(50mL)萃取化合物。有机萃取物用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗制物使用己烷中的0-25％EtOAc通过柱色谱法纯化以得到作为浅黄色胶状固体的产物(6)(0.6g，88％产率)。MS(ESI)：C13H13BrOS的质量计算值，295.99；m/z实测值，297.0(M+H)+。
其余步骤与对于化合物1给出的步骤相似(从步骤4开始)。
合成1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(化合物20的中间体)
Figure BDA0002453648270001302
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(1，0.5g，3.44mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(1.42g，10.3mmol)，然后添加1-(溴甲基)-4-氯苯(0.84g，4.13mmol)并将反应混合物在相同温度下搅拌4小时(反应条件a)。用水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的10-15％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为灰白色固体的产物(2)(0.86g，93.4％，产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：9.9(s，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.31(d，J＝8Hz，2H)，7.18-7.14(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，2H)，5.8(s，2H).
MS(ESI)：C16H12ClNO的质量计算值，269.73；m/z实测值，270.1(M+H)+。
使用对于1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(化合物20的中间体)所示例的上述方法，合成以下化合物。
合成1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(化合物21的中间体)
Figure BDA0002453648270001311
向1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(2.85g，20.6mmol)，然后添加1-(氯甲基)-2-氟苯(1.19g，8.26mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌4小时(反应条件a)。将反应混合物倒入碎冰中，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发以得到粗制物。将粗制物使用乙酸乙酯和己烷通过快速柱色谱法纯化以得到作为灰色固体的1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(2)(产率：1.8g，96.5％)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：9.90(s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.28-7.15(m，3H)，7.01-6.97(m，1H)，6.55-6.51(m，1H)，5.88(s，2H).
MS(ESI)：C16H12FNO的质量计算值，253.09；m/z实测值，254.0(M+H)+。合成1-乙基-5-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(化合物22的中间体)
Figure BDA0002453648270001312
步骤1：制备5-溴-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛(2)
Figure BDA0002453648270001313
向5-溴-1H-吡咯-2-甲醛(1，1g，5.7mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(3.14g，22mmol)，然后添加碘乙烷(1.33g，8.6mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌16小时(反应条件a)。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发以得到粗制物。将粗制物使用己烷中的乙酸乙酯作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化以得到作为橙色液体的标题化合物(0.9g，产率77.58％)(2)MS(ESI)：C7H8BrNO的质量计算值，202.05；m/z实测值204.0(M+2H)+。
步骤2：制备1-乙基-5-苯基-1H-吡咯-2-甲醛(3)
Figure BDA0002453648270001321
在密封管中向5-溴-1-乙基-1H-吡咯-2-甲醛(2，0.9g，4.45mmol)在1，4-二氧六环中的搅拌溶液添加苯基硼酸(0.8g，6.67mmol)、碳酸钾(1.84g，13.3mmol)，然后将反应混合物用氮气吹扫。吹扫几分钟之后，添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的的复合物(0.18g，0.22mmol)，然后加热至80℃保持12小时(反应条件b)。反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，将滤液蒸发至干以得到粗制产物。将粗制产物通过使用己烷中的12％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(3)(0.52g，59.09％产率)。MS(ESI)：C13H13NO的质量计算值，199.25；m/z实测值200.0(M+H)+。
合成1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(化合物23的中间体)
Figure BDA0002453648270001322
步骤1：制备N，6-二甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(3)
Figure BDA0002453648270001331
向6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(1，3g，15.69mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2，3g，31.38mmol)，然后添加羟基苯并三唑(3.6g，23.5mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.5g，23.5mmol)和TEA(11.3mL，120.7mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌5小时(反应条件a)。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的25-30％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为米色固体的产物(3)(产率：75％，0.86g)。MS(ESI)：C12H14N2O3的质量计算值，234.10；m/z实测值，235(M+H)+。
步骤2：制备6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(4)
Figure BDA0002453648270001332
在冷却条件下向N，6-二甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(3，2g，8.54mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液缓慢添加THF中的LAH 1M溶液(12.8mL，12.75mmol)，并随后将反应混合物在室温下搅拌1小时(反应条件b)。将反应混合物用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的5-10％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为白色固体的产物(4)(产率：60％，0.9g)。MS(ESI)：C10H9NO2的质量计算值，175.06；m/z实测值，176.1(M+H)+。
步骤3：制备1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(6)
Figure BDA0002453648270001341
向6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(4，0.28g，1.6mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(1.1g，8mmol)，然后添加(溴甲基)环丙烷(5，0.23mL，1.72mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌4小时(反应条件c)。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的5-10％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为褐色液体的产物(6)(产率：63％，0.23g)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：9.72(s，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.3(s，1H)，7.07(s，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，4.43(d，J＝8Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.26-1.21(m，1H)，0.40-0.38(m，4H).
MS(ESI)：C14H15NO2的质量计算值，229.1；m/z实测值，230.2(M+H)+。合成1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(化合物24的中间体)：
Figure BDA0002453648270001342
步骤1：制备1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3)
Figure BDA0002453648270001343
向2-溴烟醛(2-bromonicotinaldehyde)(1，10.0g，53.7mmol)在DMSO(100mL)中的搅拌溶液添加Cs2CO3(35.0g，107mmol)、CuI(1.05g，5.37mmol)，然后添加2-异氰基乙酸乙酯(2，7.9mL，69.8mmol)并在80℃下搅拌16小时(反应条件a)。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。向其中添加水(100mL)，并用EtOAc(200mL)萃取化合物。有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制物使用己烷中的30-50％EtOAc通过柱色谱法纯化以得到作为褐色胶状固体的产物(3)(4.5g，45％产率)。MS(ESI)：C10H10N2O2的质量计算值，190.20；m/z实测值191.0(M+H)+。
步骤2：制备1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-(叔丁基)酯2-乙酯(4)
Figure BDA0002453648270001351
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3，34.5g，23.6mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(6.5mL，47.3mmol)然后添加Boc酸酐(3.6g，35.5mmol)，并在室温下搅拌16小时(反应条件b)。向反应混合物中添加水(100mL)，并用EtOAc(200mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制物使用在己烷中的20-30％EtOAc通过柱色谱法纯化以得到褐色胶状产物(4)(5.5g，产率81％)。MS(ESI)：C15H18N2O4的质量计算值，290.32；m/z实测值，291.1(M+H)+。
步骤3：制备1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(5)
Figure BDA0002453648270001352
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-(叔丁基)酯2-乙酯(4，5.5g，18.9mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液添加水(10mL)中的LiOH(3.9g，94.8mmol)，并在室温下搅拌4小时(反应条件c)。蒸发反应混合物，溶解在最小量的水中。向其添加饱和柠檬酸溶液直至呈酸性，并通过过滤收集形成的沉淀物并干燥以得到作为白色固体的产物(5)(2.5g，81％产率)。MS(ESI)：C8H6N2O2的质量计算值，162.04；m/z实测值，163.1(M+H)+。
步骤4：制备N-甲氧基-N-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(7)
Figure BDA0002453648270001361
在0℃下向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(5，2.5g，15.4mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6，1.8g，18.5mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(10.6mL，77.1mmol)、HOBt(3.54g，23.14mmol)，然后添加EDC.HCl(4.42g，23.18mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时(反应条件d)。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤液蒸发。向粗制物添加水(10mL)，并用DCM(30mL)萃取化合物。有机层经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用DCM中的2-4％MeOH通过梯度柱色谱法纯化以得到作为灰白色固体的产物(7)(2.6g，82％产率)。MS(ESI)：C10H11N3O2的质量计算值，205.09；m/z实测值206.1(M+H)+。
步骤5：制备1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(8)
Figure BDA0002453648270001362
在-78℃下向N-甲氧基-N-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(7，0.5g，2.43mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液添加THF中的1M LAH(3.6mL，3.65mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌3小时(反应条件e)。使用饱和Na2CO3溶液碱化反应混合物，并用DCM(2×25mL)萃取。用饱和NH4Cl(10mL)溶液淬灭反应，并用EtOAc(50mL)萃取化合物。有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制物使用在己烷中的25-30％EtOAc通过快速柱色谱法纯化以得到作为白色固体的化合物(8)(0.3g，85％产率)。MS(ESI)：C8H6N2O的质量计算值，146.15；m/z实测值，147.1(M+H)+。
步骤_6：制备1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(9)
Figure BDA0002453648270001371
向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(8，0.3g，2.19mmol)在DMF(10mL)中搅拌溶液添加K2CO3(0.91g，6.57mmol)，然后添加碘乙烷(0.5g，3.28mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌16小时(反应条件f)。向反应混合物中添加水(15mL)，并用EtOAc(50mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制物使用在己烷中的15-20％EtOAc通过快速柱色谱法纯化以得到作为无色油的化合物(9)(0.34g，95％产率)。MS(ESI)：C10H10N2O的质量计算值，174.08；m/z实测值，175.2(M+H)+。
合成1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(化合物25的中间体)
Figure BDA0002453648270001372
在室温下向1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(2.8g，20.67mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.678mL，7.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时(反应条件a)。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的3-7％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黄色固体的1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(2)(1g，76产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：9.88(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，4.45(d，J＝8Hz，2H)，1.24-1.14(m，1H)，0.39-0.35(m，4H).
MS(ESI)：C13H13NO的质量计算值，199.1；m/z实测值，200.1(M+H)+。合成1-苄基-1H-吲哚-2-甲醛(化合物26的中间体)
Figure BDA0002453648270001381
在室温下向1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(2.8g，20.68mmol)和(溴甲基)苯(1.2g，7.58mmol)(反应条件a)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用在己烷中的3-7％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黏性液体的1-苄基-1H-吲哚-2-甲醛(2)(0.5g，33％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：9.92(s，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.05(d，J＝4Hz，2H)，5.82(s，2H).
MS(ESI)：C16H13NO的质量计算值，235.10；m/z实测值，236.1(M+H)+。合成1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(化合物27的中间体)
Figure BDA0002453648270001382
在室温下向1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(6.7g，20.68mmol)和2-(溴甲基)吡啶(1.1g，6.89mmol)(反应条件a)。将反应混合物在80℃回流12小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的3-7％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黄色固体的1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(2)(0.8g，50％产量)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：9.92(s，1H)，8.45(d，J＝4Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.56(d，J＝12Hz，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，5.89(s，2H).
MS(ESI)：C16H12ClNO质量计算值，269.73；m/z实测值，270.1(M+H)+。合成1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(化合物28的中间体)
Figure BDA0002453648270001391
步骤1：制备6-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2)
Figure BDA0002453648270001392
在0℃下经过15分钟向氢化钠(0.88g，22.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液滴加6-氟-1H-吲哚(1，3.0g，22.2mmol)在DMF中的溶液。在0℃下添加DMF中的苯磺酰氯(2.86mL，22.2mmol)，并在室温下在N2气氛下搅拌2小时(反应条件a)。向反应混合物中添加冰冷的水(50mL)，然后滤出沉淀物，并用冰冷的水洗涤以得到白色固体(2)(6.0g，98.19％)。
步骤2：制备6-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)
(化合物52、54、68、69、70、71、72和73的中间体)
Figure BDA0002453648270001401
在-78℃下向6-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2，6.0g，22.0mmol)在无水THF(60mL)中的溶液添加THF中的2M二异丙基氨基锂(10.9mL g，22.0mmol)并搅拌5-8分钟，然后在-78℃下添加无水DMF(2.5mL，33.0mmol)，并在-78℃下在N2气氛下搅拌10分钟(反应条件b)。向反应混合物中添加氯化铵水溶液(20mL)，然后萃取到EtOAc中。有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到黄色固体(3)(6.0g，90.90％)。MS(ESI)：m/z 304.2(M+H)+。
步骤3：制备6-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4)
Figure BDA0002453648270001402
在室温下向6-二氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3，1g，3.3mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液添加TBAF(THF中1M)(9.15mL，16.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时(反应条件c)。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的15-25％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黏性固体的6-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4)(0.45g，90％产率)MS(ESI)：C9H6FNO的质量计算值，163m/z；实测值：164(M+H)+。
步骤4：制备1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)
Figure BDA0002453648270001403
向6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(4，0.5g，3.44mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(1.42g，10.3mmol)，然后添加(溴甲基)环丙烷(0.84g，4.13mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌4小时(反应条件d)。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的10-15％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为半白色固体的产物(5)(产率：93.4％，0.86g)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：9.81(s，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.25(d，J＝6.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.97-6.91(m，1H)，4.43(d，J＝8Hz，2H)，1.32-1.25(m，1H)，0.5-0.45(m，2H)，0.42-0.38(m，2H).
MS(ESI)：C13H12FNO的质量计算值，217.09；m/z实测值，218.0(M+H)+。合成1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(化合物29的中间体)
Figure BDA0002453648270001411
步骤1：制备5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(3)
Figure BDA0002453648270001412
在0℃下经过15分钟向氢化钠(0.06g，15mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加5-氟-1H-吲哚(1，0.2g，15mmol)的DMF溶液，然后在0℃下添加苯磺酰氯(2，0.26g，15mmol)的DMF溶液，并将反应混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时(反应条件a)。向反应混合物中添加冰冷的水(50mL)，然后滤出沉淀物，并用冰冷的水洗涤以得到褐色固体(3)(0.25g，62.50％产率)。MS(ESI)m/z 275.0(M+H)+。
步骤2：制备5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4)
(化合物53、74、75、76和84的中间体)
Figure BDA0002453648270001421
在-78℃下向5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(3，0.250g，1.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加THF中的1M二异丙基氨基锂(0.5mL g，1.0mmol)，然后在-78℃下添加无水DMF(0.11mL，1.5mmol)，并在-78℃下在N2气氛下搅拌10分钟(反应条件b)。向反应混合物中添加氯化铵水溶液(20mL)，并用EtOAc萃取。有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到褐色固体(4)(0.150g，54.54％产率)。MS(ESI)m/z 304.1(M+H)+。
步骤3：制备5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)
Figure BDA0002453648270001422
在室温下向5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4，1.85g，6.105mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液添加TBAF(THF中1M)(9.15mL，9.158mmol)(反应条件c)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的15-25％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黏性固体的5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)(0.65g，65％产率)MS(ESI)：C9H6FNO的质量计算值，163.15；m/z实测值，162.0[M-H]-。
步骤4：制备1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(7)
Figure BDA0002453648270001431
在室温下向5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5，0.65g，3.98mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(1.64g，11.94mmol)和(溴甲基)环丙烷(6，0.58mL，5.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时(反应条件d)。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的3-7％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黏性固体的1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(7)(0.76g，88％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.90(s，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.44(s，1H)，7.29-7.24(m，1H)，4.50(d，J＝7.2Hz，2H)，1.23-1.16(m，1H)，0.41-0.32(m，4H).
MS(ESI)：C13H12FNO质量计算值，217.24：m/z实测值，218.1[M+H]+。合成1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(化合物30的中间体)
Figure BDA0002453648270001432
步骤1：制备7-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2)
Figure BDA0002453648270001441
在0℃下经过15分钟向氢化钠(0.92g，23mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加7-甲基-1H-吲哚(1，3.0g，23mmol)的DMF溶液。在0℃下添加DMF中的苯磺酰氯(2.96mL，23mmol)，并在室温下在N2气氛下搅拌2小时(反应条件a)。向反应混合物中添加冰冷的水(50mL)，然后滤出沉淀物，并用冰冷的水洗涤以得到褐色固体(2)(5.30g，85.50％)。MS(ESI)m/z 272.1(M+H)+。
步骤2：制备7-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)
Figure BDA0002453648270001442
在-78℃下向7-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2，5.3g，20.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加THF中的1.5M二异丙基氨基锂(13.0mL，20.0mmol)并搅拌5-8分钟，然后在-78℃添加无水DMF(2.33mL，30.0mmol)，并在-78℃下在N2气氛下搅拌10分钟(反应条件b)。向反应混合物中添加氯化铵水溶液(20mL)，然后萃取到EtOAc中。有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到红色黏稠液体(3)(5.0g，85.47％)。MS(ESI)m/z 300.2(M+H)+。
步骤3：制备7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(4)
Figure BDA0002453648270001443
向7-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3，2g，6.68mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液添加1M氟化四丁基铵的THF溶液(10mL，10.2mmol)，并在80℃下搅拌1小时(反应条件c)。将反应混合物冷却至室温，添加水(20mL)，并用EtOAc(100mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制物使用己烷中的15-20％EtOAc通过柱色谱法纯化以得到作为褐色固体的产物(4)。(0.8g，58％产率)。MS(ESI)：C10H9NO的质量计算值，159.07；m/z实测值160.1(M+H)+。
步骤4：制备1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(5)
Figure BDA0002453648270001451
在室温下向7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(4，0.85g，5.345mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(2.21g，16.035mmol)和(溴甲基)环丙烷(4a，0.78mL，8.018mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时(反应条件d)。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的3-7％乙酸乙酯通过梯度柱色谱纯化以得到作为黏性固体的1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(5)(0.52g，45％产率)。
1HNMR(400MHz.CDCl3)δ(ppm)：9.82(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，1H)，6.26(m，1H)，4.83(d，J＝6.8Hz，2H)，2.77(s，3H)，1.15-1.10(m，1H)，0.41-0.33(m，4H).
MS(ESI)：C14H15NO的质量计算值：213.28；m/z实测值，214.1[M+H]+。合成3-(氯甲基)噻吩(化合物36的中间体)
Figure BDA0002453648270001461
步骤1：制备噻吩-3-基甲醇(2)
Figure BDA0002453648270001462
在0℃下向噻吩-3-甲醛(1，1g，8.92mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(0.5g，13.3mmol)，并在室温下搅拌1小时(反应条件a)。将反应混合物用冰淬灭，并将MeOH蒸发。向所得的粗制产物中添加水(5mL)，并用EtOAc(2×20mL)萃取。有机层用盐水(5mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发以得到作为褐色油的产物(2)(0.9g，90％，产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.45-7.43(m，1H)，7.26(s，1H)，7.03(d，J＝4.4Hz，1H)，5.05(t，J＝6.0Hz，1H)，4.45(d，J＝5.6Hz，2H).
步骤2：制备3-(氯甲基)噻吩(3)
Figure BDA0002453648270001463
在0℃下向噻吩-3-基甲醇(2，0.5g，4.38mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液滴加SOCl2(0.6mL，8.77mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时(反应条件b)。将反应混合物在真空下蒸发并干燥以得到作为褐色油的产物(3)(0.5g，80％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.45-7.43(m，1H)，7.26(s，1H)，7.03(d，J＝4.4Hz，1H)，4.78(s，2H).
合成3-(氯甲基)呋喃(化合物37的中间体)
Figure BDA0002453648270001471
步骤1：制备呋喃-3-基甲醇(2)
Figure BDA0002453648270001472
在0℃下向呋喃-3-甲醛(1，1g，10.4mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(0.6g，15.6mmol)，并在室温下搅拌1小时(反应条件a)。将反应混合物用冰淬灭，并将MeOH蒸发。向所得的粗制产物中添加水(5mL)，并用EtOAc(2×20mL)萃取。有机层用盐水(5mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发以得到作为褐色油的产物(2)(0.6g，60％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.56-7.50(m，2H)，6.41(s，1H)，4.90(t，J＝5.2Hz，1H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H).
步骤2：制备3-(氯甲基)呋喃(3)
Figure BDA0002453648270001473
在0℃下向呋喃-3-基甲醇(2，0.5g，5.10mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液滴加SOCl2(0.7mL，10.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时(反应条件b)。将反应混合物在真空下蒸发并干燥以得到作为褐色油的产物(3)(0.5g，84％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.75-7.65(m，2H)，6.53(s，1H)，4.68(s，2H).
合成1-(1-氯乙基)-4-氟苯(化合物38的中间体)
Figure BDA0002453648270001481
步骤1：制备1-(4-氟苯基)乙-1-醇(2)
Figure BDA0002453648270001482
在0℃下向1-(4-氟苯基)乙-1-酮(1，2.0g，17.6mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(1.0g，26.5mmol)，并在室温下搅拌1小时(反应条件a)。将反应混合物用冰淬灭，并将MeOH蒸发。向所得的粗制产物中添加水(10mL)，并用EtOAc(2×25mL)萃取。有机层用盐水(10mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发以得到作为无色油的产物(2)(1.9g，95％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.36-7.33(m，2H)，7.14-7.07(m，2H)，5.12(d，J＝4.0Hz，1H)，4.72-4.67(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H).
步骤2：制备1-(1-氯乙基)-4-氟苯(3)
Figure BDA0002453648270001483
在0℃下向1-(4-氟苯基)乙-1-醇(2，0.5g，3.57mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液滴加SOCl2(0.7mL，7.10mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时(反应条件b)。在真空下蒸发反应混合物并干燥以得到作为褐色油的产物(3)(0.5g，89％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.53-7.51(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，5.36-5.33(m，1H)，1.76(d，J＝6.8Hz，3H).
合成1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(化合物39的中间体)
Figure BDA0002453648270001491
步骤1：制备5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(3)
Figure BDA0002453648270001492
在0℃下经过15分钟向氢化钠(0.06g，15mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加5-氟-1H-吲哚(1，0.2g，15mmol)的DMF溶液，然后在0℃下添加苯磺酰氯(2，0.26g，15mmol)的DMF溶液，并将反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌2小时(反应条件a)。向反应混合物中添加冰冷的水(50mL)，然后滤出沉淀物，并用冰冷的水洗涤以得到褐色固体(3)(0.25g，62.50％产率)。MS(ESI)m/z 275.0(M+H)+。
步骤2：制备5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4)
Figure BDA0002453648270001501
在-78℃下向5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(3，0.250g，1.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加THF中的1M二异丙基氨基锂(0.5mL g，1.0mmol)，然后在-78℃下添加无水DMF(0.11mL，1.5mmol)，并在-78℃下在N2气氛下搅拌10分钟(反应条件b)。向反应混合物中添加氯化铵水溶液(20mL)，并用EtOAc萃取。有机层用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到褐色固体(4)(0.150g，54.54％产率)。MS(ESI)m/z 304.1(M+H)+。
步骤3：制备5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)
Figure BDA0002453648270001502
在室温向5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4，1.85g，6.105mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液添加TBAF(THF中1M)(9.15mL，9.158mmol)(反应条件c)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的15-25％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黏性固体的5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)(0.65g，65％产率)MS(ESI)：C9H6FNO的质量计算值，163.15；m/z实测值，164.0(M+H)+。
步骤4：制备1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(7)
Figure BDA0002453648270001503
在室温下向5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5，0.6g，3.98mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(1.64g，11.94mmol)和乙基碘(6，0.43mL，5.4mmol)(反应条件d)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用在己烷中的3-7％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黏性固体的1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(7)(0.3g，43.6％产率)。MS(ESI)：C11H10FNO的质量计算值，191.07：m/z实测值，192.1[M+H]+。
合成1-(环丙基甲基)-4-氟-1H-吲哚-2-甲醛(化合物40的中间体)
Figure BDA0002453648270001511
步骤1：制备4-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2)
Figure BDA0002453648270001512
在0℃下经过15分钟向氢化钠(0.88g，22.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液滴加4-氟-1H-吲哚(1，3.0g，22.2mmol)的DMF溶液。在0℃下添加在DMF中的苯磺酰氯(2.86mL，22.2mmol)，并在室温下在N2气氛下搅拌2小时(反应条件a)。向反应混合物中添加冰冷的水(50mL)，然后滤出沉淀，并用冰冷的水洗涤以得到白色固体(2)。(7.0g粗制产物)。步骤2：制备4-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)
Figure BDA0002453648270001521
在-78℃下向4-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2，7.0g，22.0mmol)在无水THF(60mL)中的溶液添加THF中的2M二异丙基氨基锂(10.9mL，22.0mmol)并搅拌5-8分钟，然后在-78℃下添加无水DMF(2.5mL，33.0mmol)，并在-78℃下在N2气氛下搅拌10分钟(反应条件b)。向反应混合物中添加氯化铵水溶液(20mL)，然后萃取到EtOAc中。有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到红色液体(3)(6.80g，88.31％)。
步骤3：制备4-氟-1H-吲哚-2-甲醛(4)
Figure BDA0002453648270001522
向4-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4，3.0g，9.9mmol)在无水THF(20mL)中的溶液添加THF中的1M氟化四丁基铵(14.8mL)并将反应混合物在室温下搅拌约12小时(反应条件c)。将反应混合物用水淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的5-10％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黄色固体的产物(4)。(产率：99％，1.6g)。MS(ESI)：C9H6FNO的质量计算值，163.04；m/z实测值：164(M+H)+。
步骤4：制备1-(环丙基甲基)-4-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)
Figure BDA0002453648270001531
向4-氟-1H-吲哚-2-甲醛(4，1.6g，9.877mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(6.8g，49.38mmol)，然后添加(溴甲基)环丙烷(6，1.4mL，10.65mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时(反应条件d)。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的5-10％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为褐色液体的产物(5)。(产率：47.6％，1g)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：9.90(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，4.46(d，J＝8Hz，2H)，1.22-1.21(m，1H)，0.42-0.36(m，4H).
MS(ESI)：C13H12FNO的质量计算值，217.24；m/z实测值，218[M+H]+。合成2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(化合物41的中间体)
Figure BDA0002453648270001532
步骤1：制备(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(2)
Figure BDA0002453648270001533
在0℃下向4-甲基噻唑-2-甲醛(1，1g，7.8mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(0.5g，15.6mmol)并在室温下搅拌1小时(反应条件a)。将反应混合物用冰淬灭，并将MeOH蒸发。向所得的粗制产物中添加水(5mL)，并用EtOAc(2×20mL)萃取。有机层用盐水(5mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发以得到作为褐色油的产物(2)(1g，79.5％，产率)。MS(ESI)：C5H7NOS的质量计算值，129.02；m/z实测值130.1(M+H)+。
步骤2：制备2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(3)
Figure BDA0002453648270001541
在0℃下向(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(2，1g，7.7mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液滴加SOCl2(0.89mL，11.55mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时(反应条件b)。在真空下蒸发反应混合物并干燥以得到作为褐色油的产物(3)(1g，88.3％产率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.91(s，1H)，4.82(s，2H)，2.45(s，3H).
合成5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(化合物43的中间体)
Figure BDA0002453648270001542
步骤1：制备(5-溴-1H-吲哚-2-基)甲醇(2)
Figure BDA0002453648270001543
在0℃下经过20分钟向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1，5.0g，18.6mmol)在THF(35mL)中的溶液滴加THF中的1M氢化铝锂溶液(37.2mL，37.2mmol)。将反应混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时(反应条件a)。在0℃下向反应混合物中滴加冰冷的NH4Cl水溶液(20mL)，用水稀释并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将粗制产物使用己烷中的20％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到粉红色固体(2)(4.1g，97％产率)。MS(ESI)：C9H8BrNO的质量计算值，m/z 226.07实测值228.0[M+H]2+。
步骤2：制备5-溴1H-吲哚-2-甲醛(3)
Figure BDA0002453648270001551
向(5-溴-1H-吲哚-2-基)甲醇(3，4.1g，18.1mmol)在氯仿(50mL)中的溶液添加MnO2(15.7g，181mmol)并在90℃在N2气氛下加热2小时(反应条件b)。滤出反应混合物并蒸发滤液，得到粗制产物。将粗制产物使用己烷中的20％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到粉红色固体(3)(4.1g，97％产率)。MS(ESI)：C9H6BrNO的质量计算值，m/z 224.06实测值226.0[M+H]2+。
步骤3：5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(4)
Figure BDA0002453648270001552
在室温下向5-溴-1H-吲哚-2-甲醛(3，1.18g，5.22mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(1.4g，10.44mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.78mL，7.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时(反应条件c)。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制物使用己烷中的20％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黏性固体的5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(4)(0.9g，62％产率)。MS(ESI)：C13H12BrNO的质量计算值，278.15；m/z实测值，280.0[M+H]2+。
合成7-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(化合物44的中间体)
Figure BDA0002453648270001561
步骤1：制备7-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2)
Figure BDA0002453648270001562
在0℃下经过15分钟向氢化钠(1.68g，42mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加7-氯-1H-吲哚(1，3.2g，21mmol)的DMF溶液。在0℃下添加DMF中的苯磺酰氯(2.8mL，23mmol)，并在室温下在N2气氛下搅拌2小时(反应条件a)。向反应混合物中添加冰冷的水(50mL)，并滤出沉淀物。用冰冷的水洗涤沉淀物，并使用己烷中的30％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为浅褐色固体的标题化合物(2)(5g，81.8％)。MS(ESI)：C14H10ClNO2S的质量计算值，219.01；m/z实测值，220.1[M+H]+。步骤2：制备7-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)
Figure BDA0002453648270001563
在-78℃下向7-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2，5g，17mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加THF中的1.5M二异丙基氨基锂(17.0mL，34)并搅拌30分钟，然后在-78℃下添加无水DMF(1.65mL，20mmol)。将其在-78℃下在N2气氛下搅拌10分钟(反应条件b)。向反应混合物中添加氯化铵水溶液(20mL)，并用EtOAc萃取。有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制产物使用己烷中的30％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为浅褐色黏性液体的标题化合物(3)(3.0g，55.3％)。MS(ESI)：C15H10ClNO3S的质量计算值，319.01；m/z实测值，320.1[M+H]+。
步骤3：制备7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(4)
Figure BDA0002453648270001571
向7-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3，3g，9.40mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液添加THF中的1M氟化四丁基铵溶液(18.8mL，18.8mmol)，并在80℃下搅拌1小时(反应条件c)。将反应混合物冷却至室温，添加水(20mL)，并用EtOAc(100mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制产物使用己烷中的15-20％EtOAc通过柱色谱法纯化以得到作为褐色固体的产物(4)。(1.6g，95％产率)。MS(ESI)：C9H6ClNO的质量计算值，179.01；m/z实测值180.1(M+H)+。
步骤4：制备1-(环丙基甲基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(5)
Figure BDA0002453648270001572
在室温下向7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(4，1g，5.5mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液添加碳酸铯(3.5g，11mmol)和(溴甲基)环丙烷(4a，0.65mL，6.7mmol)(反应条件d)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将粗制产物使用己烷中的20％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黏性固体的1-(环丙基甲基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(5)(0.7g，54％产率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.87(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)7.29(s，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，5.00-4.92(m，2H)，1.36-1.32(m，2H)，1.25(m，1H)，0.43-0.41(m，2H).
MS(ESI)：C13H12ClNO的质量计算值，233.06；m/z实测值，234.1[M+H]+。合成1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(化合物47的中间体)
Figure BDA0002453648270001581
步骤1：制备7-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚
Figure BDA0002453648270001582
在0℃下经过15分钟向氢化钠(1.6g，40mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加7-甲氧基-1H-吲哚(1，3g，20mmol)的DMF溶液，然后在0℃下添加苯磺酰氯(2，2.86mL，22mmol)的DMF溶液，并将反应混合物在室温在N2气氛下搅拌2小时。向反应混合物中添加冰冷的水(50mL)，然后滤出沉淀物，并用冰冷的水洗涤以得到褐色固体(3)(5.6g，产率97.5％)。MS(ESI)m/z 288.1(M+H)+。
步骤2：制备7-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛
Figure BDA0002453648270001591
在-78℃下向7-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(3，3g，10.4mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加THF中的1M二异丙基氨基锂(5.2mL，20mmol)并在相同温度下搅拌45分钟。在-78℃下添加无水DMF(1mL，12mmol)，并搅拌10分钟。向反应混合物中添加氯化铵水溶液(20mL)，并用EtOAc萃取。有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到褐色固体(4)(1.2g，37.5％产率)。MS(ESI)m/z 304.1(M+H)+。
步骤3：制备7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛
Figure BDA0002453648270001592
在室温下向7-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4，1.1g，3.4mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液添加TBAF(THF中1M)(6.9mL，6.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的15-25％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黏性固体的5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)(0.47g，79.6％产率)。MS(ESI)：C10H9NO2的质量计算值，175.06；m/z实测值，176.1[M+H]+。
步骤4：制备1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛
Figure BDA0002453648270001593
在室温下向7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(5，0.47g，2.6mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(0.55g，5.2mmol)和(溴甲基)环丙烷(6，0.41mL，4.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制产物。将粗制残余物使用己烷中的3-7％乙酸乙酯通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黏性固体的标题化合物(6)(0.41g，68％产率)。MS(ESI)：C14H15NO2的质量计算值：229.1：m/z实测值，230.1[M+H]+。
合成5-(氯甲基)-2，4-二甲基噻唑(化合物48的中间体)
Figure BDA0002453648270001601
步骤1：(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲醇
Figure BDA0002453648270001602
在0℃下向2，4-二甲基噻唑-5-羧酸乙酯(1，0.5g，2.70mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液滴加THF中的1M LAH(4mL，4.05mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，通过硅藻土过滤，并用EtOAc(2×25mL)萃取。有机层用盐水(5mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发。将粗制物使用己烷中的50-60％EtOAc通过梯度柱色谱法纯化以得到作为无色油的产物。(0.3g，79％产率)。MS(ESI)：C6H9NOS的质量计算值，143.04；m/z实测值144.1(M+H)+。
步骤2：5-(氯甲基)-2，4-二甲基噻唑
Figure BDA0002453648270001603
在0℃下向(2，4-二甲基噻唑-5-基)甲醇(2，0.3g，2.09mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液添加SOCl2(0.3mL，4.19mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空下蒸发反应混合物并干燥以得到作为褐色油的产物。(0.25g，75％产率)(3)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.99(s，2H)，2.59(s，3H)，2.30(s，3H).
合成2-溴-1-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)丙-1-酮(化合物49的中间体)：
Figure BDA0002453648270001611
步骤1：(2-甲基噻唑-5-基)甲醇
Figure BDA0002453648270001612
在-10℃下向2-甲基噻唑-5-羧酸(1，1.0g，6.99mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(1.02mL，7.34mmol)，然后-10℃下滴加THF(2mL)中的氯甲酸乙酯(0.66mL，6.99mmol)，并在相同温度下搅拌1小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将滤液冷却至-10℃。向滤液中添加NaBH4(0.68g，17.4mmol)在水(2mL)中的混悬液，使其达到室温，并搅拌2小时。将反应混合物用2N NaOH(5mL)稀释，并用EtOAc(2×25mL)萃取。有机层用盐水(5mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发。将粗制残余物使用己烷中的40-60％EtOAc通过梯度柱色谱法纯化以得到作为黄色油的产物(2)(0.2g，25％，产率)。MS(ESI)：C5H7NOS的质量计算值，129.02；m/z实测值130.1(M+H)+。
步骤2：5-(氯甲基)-2-甲基噻唑
Figure BDA0002453648270001613
在0℃下向(2-甲基噻唑-5-基)甲醇(2，0.2g，1.55mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液滴加SOCl2(0.23mL，3.10mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。使用冷的NaHCO3(5mL)溶液中和反应混合物，并用DCM(2×25mL)萃取。有机层用盐水(5mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发以得到作为黄色油的产物(0.2g，90％产率)。MS(ESI)：C5H6ClNS的质量计算值，146.99；m/z实测值148.1(M+H)+。
合成2-氨基-6-甲基异烟酸乙酯(化合物25、26和27的中间体)
Figure BDA0002453648270001621
步骤1：制备2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基异烟酸乙酯(2)
Figure BDA0002453648270001622
向2-氯-6-甲基异烟酸乙酯(1，5.2g，26.1mmol)在1，4-二氧六环(50mL)中的搅拌溶液添加氨基甲酸叔丁酯(4.6g，39.1mmol)、Cs2CO3(21.3g，65.3mmol)、XPhos(1.24g，2，61mmol)，然后添加双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.75g，1.31mmol)，并在85℃下搅拌16小时(反应条件a)。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。向其中添加水(100mL)，并用EtOAc(200mL)萃取化合物。有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制产物使用在己烷中的15-20％EtOAc通过柱色谱法纯化以得到作为褐色胶状固体的产物(2)(3.5g，58％产率)。MS(ESI)：C14H20N2O4的质量计算值，280.14；m/z实测值281.2(M+H)+。
步骤2：制备2-氨基-6-甲基异烟酸乙酯(3)
Figure BDA0002453648270001623
向2-((叔丁氧基羰基氨基)氨基)-6-甲基异烟酸乙酯(2，3.5g，12.5mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液添加TFA(10mL)，并在室温下搅拌16小时(反应条件b)。蒸发反应混合物，添加水(20mL)，并使用饱和Na2CO3溶液碱化。通过过滤收集形成的沉淀物并干燥以得到作为灰白色固体的产物(3)。(1.6g，72％产率)。MS(ESI)：C9H12N2O2的质量计算值，180.09；m/z实测值181.1(M+H)+。
合成1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)(化合物50、57、58、59、60、61、62、63、78、79、81和85的中间体)
Figure BDA0002453648270001631
步骤a：合成1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2)
Figure BDA0002453648270001632
在0℃下向1H-吲哚(1，10.0g，85.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌溶液缓慢添加氢化钠(4.08g，170.94mmol)，然后将反应混合物在0℃下搅拌40分钟。滴加苯磺酰氯(22.6g，128.20mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用冰淬灭，将获得的固体过滤并干燥。将粗制物使用己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法(100-200硅胶)纯化。在减压下浓缩期望的级分以得到作为白色固体的1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2)。产率：16.2g(76％)。MS(ESI)：257.12；m/z实测值，258.23[M+H]+。
步骤b：合成1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)
Figure BDA0002453648270001633
在-78℃下向1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2，16.2g，62.97mmol)在四氢呋喃(150mL)中的搅拌溶液滴加己烷中的2.5M正丁基锂(35.5ml，89.07mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下添加N，N-二甲基甲酰胺(6.57ml，83.50mmol)，并将反应混合物在-78℃下进一步搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗制产物。将粗制物使用40.0g RediSep柱和在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化。在减压下浓缩期望的级分以得到作为黄色固体的1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)。产率：12.6g(73％)。MS(ESI)：285.11；m/z实测值，256.39[M+H]+。
合成6-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)(化合物51、67、80、82和83的中间体)
Figure BDA0002453648270001641
步骤a：合成6-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2)
Figure BDA0002453648270001642
在0℃下6-甲氧基-1H-吲哚(1，10.0g，68.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌溶液缓慢添加氢化钠(5.44g，136.05mmol)然后，将反应混合物在室温在0℃搅拌40分钟。滴加苯磺酰氯(17.8g，102.03mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用冰淬灭，将获得的固体过滤并干燥。将粗制产物使用己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂通过柱色谱法(100-200硅胶)纯化。在减压下浓缩期望的级分以得到作为白色固体的6-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2)。产率：16.5g(84％)。MS(ESI)：286.11；m/z实测值，287.52[M+H]+。步骤b：6-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)
Figure BDA0002453648270001651
在-78℃下向6-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2，6.0g，20.9mmol)在四氢呋喃(60mL)中的搅拌溶液滴加己烷中的2.5M正丁基锂(13.37ml，33.44mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下添加N，N-二甲基甲酰胺(2.3ml，31.3mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗制产物。将粗制物使用40.0gRediSep柱和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化。在减压下浓缩期望的级分以得到作为黄色固体的6-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)。产率：5.1g(78％)。MS(ESI)：314.21；m/z实测值，315.22[M+H]+。
合成5，6-二氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(化合物55的中间体)
Figure BDA0002453648270001652
步骤1：合成5，6-二氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2)
Figure BDA0002453648270001653
在0℃下经过15分钟向5，6-二氟-1H-吲哚(1，5.0g，32.67mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中分批添加氢化钠(60％，3.1g，81.61mmol)。15分钟之后，在0℃下添加苯磺酰氯(6.4mL，49.0mmol)，并在室温在N2气氛下搅拌2小时。反应完成之后，将冰冷的水(150mL)添加到反应混合物中。滤出沉淀的固体，并用冰冷的水洗涤。将粗制物使用40gRediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为灰白色固体的5，6-二氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2)。产率：8.8g(92.63％)。MS(ESI)：293；m/z实测值，294.01[M+H]+1。
步骤2：合成5，6-二氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)
Figure BDA0002453648270001661
在-78℃下向5，6-二氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(2，8.8g，30.12mmol)在无水四氢呋喃(80mL)中的溶液添加己烷中的2.5M正丁基锂(20.0mL，45.37mmol)并搅拌45分钟，然后在-78℃下添加无水N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL，45.37mmol)。将反应物料在-78℃下在N2气氛下搅拌30分钟。反应完成之后，将反应混合物用氯化铵水溶液(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机层用饱和氯化铵溶液和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制物使用40g RediSep和己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为黄色液体的5，6-二氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)。产率：7.0g，(72.9％)。MS(ESI)：321.30；m/z实测值，322.1[M+H]+1。
合成(1-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(化合物86的中间体)
Figure BDA0002453648270001662
步骤1：合成6-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2)
Figure BDA0002453648270001663
在0℃下向6-甲氧基-1H-吲哚(1，2.0g，13.64mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(5.60ml，40.8mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.08g，0.68mmol)和Boc酸酐(3.9mL，16.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成之后，将反应混合物用二氯甲烷(100mL×3)稀释。将有机相用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗制化合物。将粗制物使用40.0g RediSep柱和己烷中的1-5％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化以得到作为油状液体的6-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2)。产率：3.0g(89％)。MS(ESI)：247.12；m/z实测值，246.01[M-H]-1。
步骤2：合成(1-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(3)
Figure BDA0002453648270001671
在0℃下向6-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2，2.5g，10.12mmol)、硼酸三异丙酯(2，2.7mL，20.24mmol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌溶液滴加四氢呋喃中的1M二异丙基氨基锂(10mL，20.24mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到粗制产物。将粗制物使用40.0g RediSep柱和己烷中的10-20％乙酸乙酯作为洗脱剂通过CombiFlash纯化。将期望级分在减压下浓缩以得到作为灰白色固体的(1-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(3)。产率：1.3g，(44％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.11(s，2H)，7.65(s，1H)，7.43(d，J＝8.56Hz，1H)，6.82(d，J＝8.56Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.79(s，3H)，1.59(s，9H).MS(ESI)：C14H18BNO5的质量计算值，291.13；m/z实测值191.01[M+H-100]+1。
实施例2
生物学评估通用方法
FP结合测定
通过FP测定法检测化合物与PAD4的结合。将PAD4在测定缓冲液(100mM HEPES，50mM NaCl，1mM DTT，5％甘油和1mM CHAPS)中稀释至1uM，并添加到在384孔黑色板中包含多种浓度的化合物或DMSO载剂(1％)的孔。将10nM荧光素标记的探针(JPAD-00085)添加至板。将测定板在室温下孵育60分钟，然后在Pherastar上的FP模块(λex 485/λem 535nm)测量FP读数。使用XL-fit软件模型205计算IC50(Lewis et.al Nat Chem Biol.2015，11(3)，189-91)。
氨释放生化测定
通过氨释放检测瓜氨酸化测定。将PAD4在测定缓冲液(100mM HEPES，50mM NaCl，2mM DDT，0.6mg/mL BSA，pH 7.4)中稀释至120nM，添加至384孔黑色板中包含多种浓度的化合物或DMSO载剂(最终1％)的孔。在室温下预孵育60分钟之后，通过添加底物(200mM HEPES中的1.5mM BAEE，50mM NaCl，350uM CaCl2，2mM，pH 7.4)引发反应。60分钟后，通过添加包含50mM EDTA、2.6mM邻苯二甲酰醛和2.6mM DTT的终止/检测缓冲液终止反应。将测定在室温下孵育90分钟，然后在Tecan阅读器上测量荧光(λex 405/λem 460nm)。使用XL-fit软件模型205计算IC50(Lewis et.al Nat Chem Biol.2015，11(3)，189-91)。
抗PAD4活性：
下表1显示了在上述PAD4测定中本发明选择的化合物的活性。具有指定为“A”的活性的化合物具有IC50≤1uM；具有指定为“B”的活性的化合物具有IC501-10uM，并且具有指定为“C”的活性的化合物提供IC50≥10uM。
表1：PAD4活性
Figure BDA0002453648270001691
Figure BDA0002453648270001701
Figure BDA0002453648270001711
Figure BDA0002453648270001721
nd＝未测定
表1举例说明当通过氨释放生化测定和FP结合测定二者评估时，发现大多数受试化合物对PAD4酶具有活性。IC50值显示了化合物抑制PAD4酶活性的效力。IC50值表示需要多少特定的药物或化合物以抑制给定的生物过程或过程的组分，例如酶。IC50的低值表示受试化合物(本文中描述的化合物1-48)的抑制效力高。然而，在以上表1中，高效力由“A”、“B”和“C”表示，其中“A”具有最小的IC50值，并因此是最有效的。
氨释放生化测定表明86种化合物中的55种具有≤1μM的IC50值，用“A”表示。这55种化合物分别为3、4、10、12、13、15-17、21、23-26、28-30、34-37、39、41、42、44、45、47、49、51-55、58、60-64、67-80、82、83和85。
另一方面，FP结合测定表明9种化合物有效抑制PAD4酶活性。各化合物分别为13、16、23、28-30、33、36和39。
因此，可以推断出化合物3、4、10、12、13、15-17、21、23-26、28-30、34-37、39、41、42、44、45、47、49、51-55、58、60-64、67-80、82、83和85可有助于治疗PAD4介导的疾病。

Claims (17)

1.式(I)化合物、其立体异构体及其可药用盐，
Figure FDA0003917499730000011
其中，
X选自O或S；
Z是N；
A是CR1；
B是CR2；
D是CR3；
R1选自氢或C1烷基；
R2和R3独立地是氢；
R4选自氢、C1烷基、C3环烷基或C6芳基，其中，
C1烷基任选地被C1烷氧基取代；
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中，
所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基或-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；并且
R13选自5至9元单环芳基，以及具有1至5个选自N或S的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中，
5至9元单环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自氟、溴、氯、C1-4烷基、C1烷氧基或C5-9芳基的取代基取代，其中，C1-4烷基、C1烷氧基和C5-9芳基任选地被一个或更多个选自羟基、C1烷基、C1烷氧基、C3-5环烷基、C6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、和卤素的基团取代，其中，C6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、氧代、卤素、-CH2OH和氰基的基团取代。
2.式(II)化合物、其立体异构体及其可药用盐，
Figure FDA0003917499730000021
其中，
X选自O或S；
Z是N；
A是CR1；
B是CR2；
D是CR3；
E选自N或CR6；
F是CR7；
G是CR8；
H是CR9；
R1选自氢或C1烷基；
R2和R3独立地是氢；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、C1-2烷基或C1烷氧基；
R10选自氢、卤素或C6芳基；
R4选自氢、C1烷基、C3环烷基或C6芳基，其中，C1烷基任选地被C1烷氧基取代；
R5选自C1-4烷基，其中，
C1-4烷基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、卤素和羟基的基团取代，其中，C6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、氧代、卤素、-CH2OH和氰基的基团取代；并且
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中，
所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基或-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代。
3.式(III)化合物、其立体异构体及其可药用盐，
Figure FDA0003917499730000031
其中，
X选自O或S；
Z是N；
R1选自氢或C1烷基；
R2和R3独立地是氢；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、C1-4烷基或C1烷氧基；
R10选自氢、卤素或C6芳基；
R4选自氢、C1烷基、C3环烷基或C6芳基，其中，C1烷基任选地被C1烷氧基取代；
R5选自C1-4烷基，其中，
C1-4烷基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、卤素和羟基的基团取代，其中，C6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、氧代、卤素、-CH2OH和氰基的基团取代；并且
R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中，
所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基或-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代。
4.化合物或其立体异构体及其可药用盐，其选自：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-乙基-3-苯基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)(六氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]
Figure FDA0003917499730000041
嗪-6(5H)-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-4-((2-(7-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄腈，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-4-((2-(7-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-5-苯基-1H-吡咯-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3,5-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3,5-二甲基-2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(2-乙基苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-环丙基-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-(甲氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲硫酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-甲氧基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5,6-二氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R,E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羰基)哌啶-3-基)丁-2-烯酰胺，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-甲氧基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮三氟乙酸盐，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-(羟基甲基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-异丁基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2,2-二氟乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮，以及
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮。
5.制备如权利要求1和4中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体及其可药用盐的方法，所述方法包括使R13CH(O)和R4CH2NO2与选自式(IVA)或式(IV)的化合物反应
Figure FDA0003917499730000101
其中，R13CH(O)的R13选自5-9元单环芳基，以及具有1至5个选自N或S的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中，5至9元单环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自氟、溴、氯、C1-4烷基、C1烷氧基和C5-9芳基的取代基取代，其中，C1-4烷基、C1烷氧基和C5-9芳基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C 1烷氧基、C3-5环烷基、C6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、卤素和羟基的基团取代，其中，C6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、氧代、卤素、-CH2OH和氰基的基团取代；式(IVA)和(IV)的A是CR1；B是CR2；D是CR3；R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中，所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基或-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；R4CH2NO2的R4选自氢、C1烷基、C3环烷基或C6芳基，其中，C1烷基任选地被C1烷氧基取代；式(I)的X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D的CR3；R1选自氢或C1烷基；R2和R3独立地是氢；R4选自氢、C1烷基、C3环烷基C6芳基，其中，C1烷基任选地被C1烷氧基取代；R11和R12一起形成具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中，所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基、或-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；并且R13选自5至9元单环芳基，以及具有1至5个选自N或S的杂原子的5至9元单环或双环杂芳基，其中，5至9元单环芳基和5至9元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自氟、溴、氯、C1-4烷基、C1烷氧基或C5-9芳基的取代基取代，其中，C1-4烷基、C1烷氧基和C5-9芳基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、C3-5环烷基、C6芳基、C1-6杂芳基、C1-6杂环基、卤素和羟基的基团取代，其中，C6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、氧代、卤素、-CH2OH和氰基的基团取代。
6.制备如权利要求2和4中任一项所述的式(II)化合物或其立体异构体及其可药用盐的方法，所述方法包括使式(V)和R4CH2NO2与选自式(IVA)或式(IV)的化合物反应
Figure FDA0003917499730000111
其中，式(IVA)和(IV)的A是CR1；B是CR2；D是CR3；R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中，所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基或-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代；R4CH2NO2的R4选自氢C1烷基、C3环烷基或C6芳基，其中，C1烷基任选地被C1烷氧基取代；式(V)的E选自N或CR6；F是CR7；G是CR8；H是CR9；R1选自氢或C1烷基；R2和R3独立地是氢；R6、R7、R8和R9独立地选自氢、C1-2烷基或C1烷氧基；R10选自氢、卤素或C6芳基；R4选自氢、C1烷基、C3环烷基或C6芳基，其中，C1烷基任选地被C1烷氧基取代；R5选自C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、卤素和羟基的基团取代，其中，C6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、氧代、卤素、-CH2OH和氰基的基团取代；式(II)的X选自O或S；Z是N；A是CR1；B是CR2；D是CR3；E选自N或CR6；F是CR7；G是CR8；H是CR9；R1选自氢或C1烷基；R2和R3独立地是氢；R4选自氢、C1烷基、C3环烷基或C6芳基，其中C1烷基任选地被C1烷氧基取代；R6、R7、R8和R9独立地选自独立地选自氢、卤素、C1-2烷基或C1烷氧基；R10选自氢、卤素或C6芳基；R5选自C1-4烷基，其中C1-4烷基、任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、卤素和羟基的基团取代，其中，C6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、氧代、卤素、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中，所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代。
7.制备如权利要求3和4中任一项所述的式(III)化合物或其立体异构体及其可药用盐的方法，所述方法包括使式(VII)R4CH2NO2与选自式(VIA)或式(VI)的化合物反应
Figure FDA0003917499730000121
其中，式(VIA)和式(VI)的R1选自氢或C1-4烷基；式(VIA)和式(VI)的R2和R3独立地是氢；式(VII)的R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、C1-4烷基或C1烷氧基；式(VII)的R10选自氢、卤素或C6芳基；R4CH2NO2的R4选自氢、C1烷基、C3环烷基或C6芳基，其中，C1烷基任选地被C1烷氧基的基团取代；式(VII)的R5选自C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基C3-6环烷基、C6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、卤素和羟基的基团取代，其中，C6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、氧代、卤素、-CH2OH和氰基的基团取代；式(III)的X选自O或S；Z是N；R1选自氢或C1烷基；R2和R3独立地是氢；R4选自氢、C1烷基、C3环烷基或C6芳基，其中，C1烷基任选地被C1烷氧基取代；R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、C1-4烷基或C1烷氧基；R10选自氢、卤素或C6芳基；R5选自C1-4烷基，其中，C1-4烷基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、C3-6环烷基、C6芳基、C1-6杂环基、C1-6杂芳基、卤素和羟基的基团取代，其中C6芳基、C1-6杂芳基和C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自C1烷基、C1烷氧基、氧代、卤素、-CH2OH和氰基的基团取代；并且R11和R12一起形成任选地具有1至5个选自N或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中，所述5至10元单环或双环饱和杂环任选地被选自氨基或-NH(CO)CH＝CH-CH2-N(CH3)2的取代基取代。
8.药物组合物，其包含如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体，任选地在与一种或更多种其他药物组合物组合。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂的形式。
10.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于制备用于抑制细胞中一种或更多种PAD的药物。
11.用于用有效量的如权利要求1至4中任一项所述的化合物抑制细胞中一种或更多种PAD家族的体外方法。
12.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或者如权利要求8或9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由一种或更多种PAD介导的病症的药物中的用途。
13.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用于治疗类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮和银屑病。
14.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或者如权利要求8或9所述的药物组合物用于在制备用于治疗和/或预防类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮和银屑病的药物中的用途，其中所述药物与其他临床相关药剂或生物制剂组合。
15.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或者如权利要求8或9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防酸引起的肺损伤、呼吸窘迫综合征、变应原引起的哮喘、变应性支气管肺、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺疾病、结肠炎、囊性纤维化、痛风性关节炎、炎性肠病、炎性肺病、炎性疼痛、幼年型类风湿关节炎、肾病、由寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥预防、肺损伤、狼疮、狼疮肾炎、多发性硬化、肌营养不良、非变应原引起的哮喘、骨关节炎、牙周炎、腹膜子宫内膜异位症、银屑病、肺病、肺纤维化、化脓性无菌性关节炎、肾病、风湿性疾病、类风湿性关节炎、脓毒症、严重疼痛和溃疡性结肠炎的药物中的用途，其中所述药物与其他临床相关药剂或生物制剂组合。
16.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或者如权利要求8或9所述的药物组合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中所述药物与其他临床相关药剂或生物制剂组合。
17.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或者如权利要求8或9所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物与其他临床相关免疫调节剂药剂组合。
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