EA009369B1 - Производные гидроксизамещенного 1,3,8-триазинспиро[4,5]декан-4-она, полезные для лечения расстройств, опосредованных orl-рецептором - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к новым гидроксиалкилзамещенным производным 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она общей формулы (I), где все переменные определены в описании, полезным для лечения расстройств и состояний, проводимых ORL-1 рецептором, сопряженным с G-белком. Точнее, соединения данного изобретения применимы для лечения таких расстройств и состояний, как состояние страха, депрессия, состояние панического страха, маниакальный синдром, слабоумие, биполярное расстройство, токсикомания, невропатическая боль, острая боль, хроническая боль, мигрень, астма, кашель, психоз, шизофрения, эпилепсия, гипертензия, ожирение, расстройство аппетита, одержимость, диабет, сердечная аритмия, синдром воспаленной толстой кишки, болезнь Крона, недержание мочи, расстройства надпочечников, дефицит внимания (ADD), расстройство, характеризующееся дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (ADHD), болезнь Альцгеймера, а также для улучшения познавательной способности или памяти и стабилизации настроения.

Description

Заявка на данное изобретение устанавливает преимущество предварительной заявки США 60/409134, заявленной 9 сентября 2002 г., которая полностью введена в данное описание в виде ссылки.

Данное изобретение относится к новым производным гидроксиалкилзамещенного 1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-она, полезным для лечения расстройств и состояний, опосредованных ОКБ-1 рецептором, сопряженным с О-белком. Точнее, соединения данного изобретения полезны для лечения таких расстройств и состояний, как состояние страха, депрессия, состояние панического страха, маниакальный синдром, слабоумие, биполярное расстройство, токсикомания, невропатическая боль, острая боль, хроническая боль, мигрень, астма, кашель, психоз, шизофрения, эпилепсия, гипертензия, ожирение, расстройство аппетита, одержимость (егаутдк), диабет, сердечная аритмия, синдром воспаленной толстой кишки, болезнь Крона, недержание мочи, расстройства надпочечников, дефицит внимания (а1(епбоп бейсй бйогбег - ΑΌΌ), расстройство, характеризующееся дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (айеибои бейей йурегасйуйу бйогбег - ΑΌΗΌ), болезнь Альцгеймера, для улучшения познавательной способности или памяти и стабилизации настроения.

ОКБ-1 (орфан-опиоидный рецептор), сопряженный с О-белком и известный также как ноцицептиновый рецептор, был впервые описан в 1994 г. и открыт на основании его гомологии с классическим дельта-(ОР-1), мю-(ОР-З) и каппа-(ОР-2) опиоидными рецепторами. РКБ-1 рецептор, сопряженный с Обелком, не связывает опиоидные лиганды с высоким сродством. Аминокислотная последовательность РКБ-1 на 47% идентична полным опиоидным рецепторам и на 64% идентична последовательности в трансмембранных доменах (Ыа1иге, 1995, 377, 532).

Эндогенный лиганд ОКБ-1, известный как ноцицептин, высокоосновный и состоящий из 17 аминокислот, выделен из тканевого экстракта в 1995 г. Он был назван ноцицептином, поскольку он повышал чувствительность к боли при инъекции в мозг мыши, и орфанином-РЦ (ОРО), благодаря концевым фенилаланиновому (Р) и глутаминовому (О) остаткам, которые ограничивают пептид на Ν- и С-концах соответственно (\УО 97/07212).

Связывание ноцицептина с ОКБ-1 рецепторами вызывает ингибирование синтеза сАМР, ингибирование потенциалозависимых кальциевых каналов с воротным механизмом (уойаде-да!еб са1сшт сйаииек), и активацию калиевой проводимости. В опытах ίη νί\Ό ноцицептин дает различные фармакологические эффекты, которые иногда противодействуют эффектам опиоидов, включая гипералгезию и ингибирование морфин-индуцируемой аналгезии. Мыши-мутанты с недостатком ноцицептиновых рецепторов демонстрируют лучшие показатели в заданиях по обучению и развитию памяти. Такие мышимутанты также демонстрируют нормальные ответы на болевые раздражители.

ОКБ-1 рецептор широко распределен/экспрессирован в организме человека, включая головной и спинной мозг. В спинном мозге ОКБ-1 рецептор существует в спинном и вентральном рогах, где заканчиваются основные афферентные волокна ноцицепторов. Следовательно, ОКБ-1 играет важную роль в трансмиссии ноцицептина в спинном мозге. Это подтверждено ранними исследованиями, в которых ноцицептин при подкожном введении инъекцией вызывал гипералгезию и снижал двигательную активность (Βήΐ 1. Рйагтасо1. 2000, 129, 1261).

В публикации ЕР 0997464 (Йо е1 а1.) впервые описаны производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4она в качестве агонистов ОКБ-1 рецептора, полезные в качестве анальгезирующих средств и т.п. у млекопитающих субъектов.

В РСТ публикации \УО 01/36418 (ИоШхуед е1 а1.) описаны триазаспиродеканоны с высоким сродством к опиодным рецепторным подтипам, полезные для лечения мигрени, инсулиннезависимого сахарного диабета, сепсиса, воспаления, недержания и/или вазомоторных расстройств.

В РСТ публикации \УО 00/06545 (ТикЫаи е1 а1.) описаны лиганды с высоким сродством к ноцицептиновому рецептору ОКБ-1 и применение указанных соединений в качестве ингибиторов ноцицептинового рецептора, полезных для лечения боли, состояния страха, кашля, астмы, депрессии и алкогольной зависимости.

В публикации Нщщпк е1 а1., Еигореаи Рогит оГ №игокс1еисе 2000, Впдй1ои, и.К., 1иие 24-28, 2000, Ройег 077.22 описан 8-[(1К,3а8)-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил]-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, полезный в качестве лекарственного средства для повышения познавательной способности.

В настоящем изобретении описаны новые модуляторы ОКБ-1 рецептора с небольшой молекулой, полезные для лечения расстройств и состояний, проводимых РКБ-1 рецептором, таких как состояние страха, депрессия, состояние панического страха, слабоумие, маниакальный синдром, биполярное расстройство, токсикомания, невропатическая боль, острая боль, хроническая боль, мигрень, астма, кашель, психоз, шизофрения, эпилепсия, гипертензия, ожирение, расстройство аппетита, одержимость, диабет, сердечная аритмия, синдром воспаленной толстой кишки, болезнь Крона, недержание мочи, расстройства надпочечников, дефицит внимания (ΑΌΌ), расстройство, характеризующееся дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), болезнь Альцгеймера, для улучшения познавательной способности или памяти и стабилизации настроения.

- 1 009369

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы где Я⁰ выбран из группы, включающей

каждый Я^А и Я^в независимо выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил;

каждый Я^С и Я^в независимо выбран из группы, включающей водород, гидрокси, карбокси, С1-4алкил, С1_4алкокси, нитро, циано, Ν(Κ^Ε)2, арил, арС1_₄алкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где арильный, арС₁_₄алкильный, гетероарильный или гетероциклоалкильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, нитро, циано или Ν(Κ^Ε)₂;

каждый Я^Е независимо выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил;

X выбран из группы, включающей -ΝΚ,'Κ². -^Θ^ΝΚ^Κ², -ΝΚΧ^ΘΓΚ², -ОЯ¹, -ЗЯ¹, -ЗОЯ¹, -ЗО2Я¹, -8-(С2-4алкил)-NЯ¹Я², -8-(С2-4алкил)-МЯ¹-С(О)О-С(СН3)з, -ЗО-Ш^алкил)-^^² или -ЗО2-(С1-4алкил)NЯ¹Я², где алкильная часть группы -ЗДС^алкилГМЯ^², -ЗОДС^алкилГНЯ^² или -ЗО2-(С_1-4алкил)NЯ¹Я² является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из карбокси, гидрокси, гидрокси-С_1-4алкила, С_1-4алкила, С_1-4алкоксикарбонила или -СОNЯ¹Я²;

каждый Я¹ и Я² независимо выбран из группы, включающей водород, С1-8алкил, С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонил, циклоалкил, циклоалкил-С1-4алкил, частично ненасыщенный карбоциклил, частично ненасыщенный карбоциклил-С1-4алкил, арил, арС1-4алкил, арС1-4алкокси, гетероарил, гетероарилС1-4алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-4алкил, -С(О)-С1-6алкил, -С(О)арил, -С(О)арС1-4алкил, -С(О)гетероарил, -С(О)гетероциклоалкил, -С(О)О-циклоалкил и -С(О)О-арил, -С(О)О-арС1-4алкил, -С(О)О- (частично ненасыщенный карбоциклил), С(О)гетероарил, -С(О)О-гетероциклоалкил, где С1-8алкильная, циклоалкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, арильная, арС1-4алкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, С(О)-С1-4алкила, С1-4алкоксикарбонила, ^Я^Е)2, ЖЯ^Е)2-С1-4алкила, ^Я^Е)-С(О)С(СН3)₃, -С_1-4алкил-Ы(Я^Е)С(О)О-С1-4алкила и -Ы(Я^Е)-С(О)О-С1-4алкила, арила, арилокси, циклоалкила, гетероарила, арилзамещенного гетероариламиносульфонила или С_1-6алкилтио;

альтернативно, когда Я¹ и Я² оба присоединены к одному и тому же атому азота, Я¹ и Я² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, Ν/Η^, арила, арС1-4алкила, гетероарила, гетероциклоалкила, ди(С1-6)алкиламинокарбонила, С1-4алкоксикарбонил-Ы(Я^Е)- или ариламино-С1-4алкила, где арильный, арС_1-4алкильный, гетероарильный или гетероциклоалкильный заместитель является необязательно дополнительно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, ^Я^Е)₂, фенила или замещенного фенила, где заместителями на фениле являются один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или ЖЯ^ЕЦ;

Я³ выбран из группы, включающей арил, арС1-6алкил и гетероарил, где арил, арС1-4алкил или гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, циано или ^Я^Е)₂;

η представляет собой целое число от 0 до 2;

Я⁴ выбран из группы, включающей гидрокси, С_1-4алкил и гидроксизамещенный С_1-4алкил;

- 2 009369

т представляет собой целое число от 0 до 1;

Ь¹ выбран из группы, включающей С₁_₆алкил и С₃.₆алкенил, где двойная связь С₃_₆алкенильной группы удалена по меньшей мере на один атом углерода от точки присоединения к атому Ν; и где С₁_₆алкильная или С₃_₆алкенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, С_1-балкила, фторированного С_1-6алкила или С_1-6алкокси;

выбран из группы, включающей циклоалкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил, ге тероарил и гетероциклоалкил;

р представляет собой целое число от 0 до 5;

Я⁵ выбран из группы, включающей гидрокси, карбокси, галоген, С1-6алкил, гидроксизамещенный С1-6алкил, С1-6алкокси, нитро, циано, ΝΚ/Κ², трифторметил, трифторметокси, С1-4алкоксикарбонил, -80ΝΚ/Κ², -80₂-ΝΚ¹Κ² и -С(0)-\К1Г;

с.| представляет собой целое число от 0 до 1;

Я⁶ выбран из группы, включающей -(Ь²)_0-1-Я⁷;

Ь² выбран из группы, включающей -С_1-6алкил-, -С_2-4алкенил-, -С_2-6алкинил-, -0-, -8-, -ΝΗ-, -Ы(С_1-4алкил)-, -С_1-6алкил-0-, -С_1-6алкил-8-, -0-С_1-6алкил-, -8-С_1-6алкил, -0-С_2-6алкил-О-, -8-С_2-6алкил-8, -80₂-, -802ΝΗ-, 802-И(С1-4алкил)-, -ΝΗ-802-, ^(С_малкил)-802-, -С(0)-0- и -0-С(0)-;

Κ⁷ выбран из группы, включающей арил, частично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, частично ненасыщенный карбоциклильная, циклоалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, нитро, циано, Ν(Κ^Ε)2, трифторметила, трифторметокси, С_1-4алкоксикарбонила, -80₂-Ν(Κ^Ε)₂ и -С(0)-ЖЯ^ЕЦ;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Иллюстративным примером данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, описанных выше.

Иллюстративным примером данного изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешением любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстративным примером данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.

Иллюстративным примером данного изобретения являются способы лечения расстройств и состояний, проводимых 0ЯЕ-1 рецептором, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способы включают введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.

Примером данного изобретения является способ лечения состояния, выбранного из группы, включающей состояние страха, депрессию, состояние панического страха, маниакальный синдром, слабоумие, биполярное расстройство, токсикоманию, невропатическую боль, острую боль, хроническую боль, мигрень, астму, кашель, психоз, шизофрению, эпилепсию, гипертензию, ожирение, расстройство аппетита, одержимость, сахарный диабет, сердечную аритмию, синдром воспаленной толстой кишки, болезнь Крона, недержание мочи, расстройство надпочечников, дефицит внимания (ΑΌΌ), расстройство, характеризующегося дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), болезнь Альцгеймера, а также улучшения познавательной способности или памяти и стабилизации настроения, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше.

Другим примером данного изобретения является применение любого из соединений, описанных выше, для получения лекарственного средства для лечения (а) состояния страха, (Ь) депрессии, (с) состояния панического страха, (б) маниакального синдрома, (е) слабоумия, (ί) биполярного расстройства, (д) токсикомании, (й) невропатической боли, (1) острой боли, ()) хронической боли, (к) мигрени, (1) астмы, (т) кашля, (п) психоза, (о) шизофрении, (р) эпилепсии, (с.|) гипертензии, (г) ожирения, (к) расстройства аппетита, (ΐ) одержимости, (и) сахарного диабета, (ν) сердечной аритмии, (те) синдрома воспаленной толстой кишки, (х) болезни Крона, (у) недержания мочи, (ζ) расстройства надпочечников, (аа) дефицита внимания (ΑΌΌ), (ЬЬ) расстройства, характеризующегося дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), (сс) болезни Альцгеймера, (бб) для улучшения познавательной способности; (ее) для улучшения памяти и (ίί) стабилизации настроения у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Данное изобретение относится также к соединению формулы (Е)

- 3 009369

где К³ выбран из группы, включающей арил, арС1_6алкил и гетероарил, где арильная, арС1_6алкильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или Ν(Κ^Ε)2;

где каждый К^Е независимо выбран из водорода или С_1-4алкила;

η представляет собой целое число от 0 до 2;

К⁴ выбран из группы, включающей гидрокси, С_1-4алкил и гидроксизамещенный С_1-4алкил;

Υ выбран из группы, включающей водород, С_1-4алкил, трет-бутоксикарбонил и

т представляет собой целое число от 0 до 1;

Ь¹ выбран из группы, включающей С_1-6алкил и С_3-6алкенил, где двойная связь С_3-6алкенильной группы удалена по меньшей мере на один атом углерода от точки присоединения к атому Ν, и где С_1-6алкильная или С_3-6алкенильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, С_1-6алкила, фторированного С_1-6алкила или С_1-6алкокси;

выбран из группы, включающей циклоалкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил, ге

тероарил и гетероциклоалкил;

р представляет собой целое число от 0 до 5;

К⁵ выбран из группы, включающей гидрокси, карбокси, галоген, С1-6алкил, гидроксизамещенный С1-6алкил, С1-6алкокси, нитро, циано, И^К², трифторметил, трифторметокси, С1-4алкоксикарбонил, -8ОΝΕ.¹^, -ЗОг-И^К² И -С^-И^К²;

с.| представляет собой целое число от 0 до 1;

К⁶ выбран из группы, включающей -(Ь²)_0-1-К⁷;

Ь² выбран из группы, включающей -С_1-6алкил-, -С_2-4алкенил-, -С_2-6алкинил-, -Ο-, -δ-, -ΝΗ-, -И(С_1-4алкил)-, -С_1-6алкил-О-, -С_1-6алкил-8-, -О-С_1-6алкил-, -8-С_1-6алкил-, -О-С_1-6алкил-О-, -8-С₂-₆алкил-8-, -δΟ₂-, -8О₂-ЫН-, -8О₂-Ы(С_1-4алкил)-, -ИН-8О₂-, -%С_1-4алкил)-8О₂-, -С(О)-О- и -О-С(О)-;

К⁷ выбран из группы, включающей арил, частично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, циклоалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, нитро, циано, %К^Е)2, трифторметила, трифторметокси, С_1-4алкоксикарбонила, -8О₂-Ы(К^Е)₂ и -С(О)-%К^Е)2, или его фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение предоставляет производные гидроксиалкилзамещенные 1,3,8триазаспиро [4,5] декан-4-она, полезные для лечения расстройств и состояний, проводимых ОКЬ-1 рецептором. Точнее, соединения данного изобретения являются соединениями общей формулы (I)

где К⁰, К³, η, К⁴, т, Ь¹, , р, К⁵, с.| и К⁶ принимают значения, определенные выше, или их фармацевтически приемлемую соль. Соединения формулы (I) полезны для лечения расстройств, проводимых ОКЬ-1

- 4 009369 рецептором. Соединение формулы (I) полезны также для лечения расстройств, связанных с надпочечниками.

Более точно, соединения формулы (I) применимы для лечения состояния страха, депрессии, состояния панического страха, маниакального синдрома, слабоумия, биполярного расстройства, токсикомании, невропатической боли, острой боли, хронической боли, мигрени, астмы, кашля, психоза, шизофрении, эпилепсии, гипертензии, ожирения, расстройства аппетита, одержимостей, сахарного диабета, сердечной аритмия, синдрома воспаленной толстой кишки, болезни Крона, недержания мочи, расстройства надпочечников, дефицита внимания (ΆΌΌ), расстройства, характеризующегося дефицитом внимания в сочетании с гиперактивностью (ΆΌΗΌ), болезни Альцгеймера, а также для улучшения познавательной способности или памяти и стабилизации настроения. Предпочтительно, соединения формулы (I) применимы для лечения состояния страха, депрессии, токсикомании, невропатической боли, острой боли, хронической боли мигрени, кашля, гипертензии, сердечной аритмии, синдрома воспаленной толстой кишки и болезни Крона.

Одним из вариантов осуществления данного изобретения являются соединения формулы (I), где В⁰ выбран из группы, включающей

и каждый В^А и В^в независимо выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил;

каждый В^С и В^с независимо выбран из группы, включающей водород, гидрокси, карбокси, С1-4алкил, С1-4алкокси, нитро, циано, Ы(В^Е)2, арил, арС_1-6алкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где арильный, арС_1-4алкильный, гетероарильный или гетероциклоалкильный заместитель является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, нитро, циано или Ы(В^Е)₂;

каждый В^Е независимо выбран из группы, включающей водород или С_1-4алкил;

X выбран из группы, включающей -ΝΚ,'Κ². -С(О)-ХВ¹В², -ХВ¹-С(О)-В², -ОВ¹, -8В¹, -8ОВ¹, -8О2-В¹, -8-(С2-4алкил)-ХВ¹В², -8-(С2-4алкил)-ХВ¹-С(О)О-С(СН3)₃, -8О-(С_1-4алкил)-ХВ¹В² и -8О2-(С1-4алкил)ΝΡ'Ρ². где алкильная часть группы -8-(С2-4алкил)-ХВ¹В², -8О-(С1-4алкил)-ХВ¹В² или -8О2-(С_1-4алкил)ΝΚ,'Κ.² является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из карбокси, гидрокси, гидроксиС_1-4алкила, С_1-4алкила, С_1-6алкоксикарбонила или -СОЫВ¹В²;

каждый В¹ и В² независимо выбран из группы, включающей водород, С1-8алкил, С1-8алкокси, циклоалкил, циклоалкил-С1-4алкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил, арС1-4алкил, арС1-4алкокси, гетероарил, гетероарил-С1-4алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С1-4алкил, -С(О)-С1-6алкил, -С(О)арил, -С(О)арС1-4алкил, -С(О)гетероарил и -С(О)гетероциклоалкил, где С1-8алкильная, циклоалкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, арильная, арС1-4алкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, С(О)-С1-4алкила, С1-4алкоксикарбонила, Ы(В^Е)2, Ы(В^Е)2-С1-4алкила, Ы(В^Е)-С(О)С(СН3)₃, арила, арилокси, циклоалкила, гетероарила, арилзамещенного гетероариламиносульфонила или С_1-6алкилтио; альтернативно, когда В¹ и В² оба присоединены к одному и тому же атому азота, В¹ и В² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, Ы(В^Е)2, арила, арС_1-4алкила, гетероарила, гетероциклоалкила, ди(С_1-6)алкиламинокарбонила, трет-бутоксикарбонила или ариламиноС1-4алкила, где арильный, арС1-4алкильный, гетероарильный или гетероциклоалкильный заместитель является необязательно дополнительно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, Ы(В^Е)2 или замещенного фенила, где заместители на фениле представляют собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или Ы(В^Е)2;

В³ независимо выбран из группы, включающей арил, арС1-6алкил и гетероарил, где арильная, арС1-6алкильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или Ы(В^Е)2;

η представляет собой целое число от 0 до 2;

В⁴ выбран из группы, включающей гидрокси, С_1-4алкил и гидроксизамещенный С_1-4алкил;

т представляет собой целое число от 0 до 1;

Ь¹ выбран из группы, включающей С_1-6алкил и С_3-6алкенил, где двойная связь С_3-6алкенильной

- 5 009369

группы удалена по меньшей мере на один атом углерода от точки присоединения к атому Ν, и где С1_балкильная или С₃_₆алкенильная группа является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, С_1-6алкила, фторированного С_1-6алкила или С_1-6алкокси;

выбран из группы, включающей циклоалкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил;

р представляет собой целое число от 0 до 5;

Я⁵ выбран из группы, включающей гидрокси, карбокси, галоген, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, нитро, циано, ΝΚ Я , трифторметил, трифторметокси, С_1-4алкоксикарбонил, -80-ΝΚ Я , -8Θ₂-ΝΚ Я и -Ο’(Θ)-ΝΒ Я ;

с.| представляет собой целое число от 0 до 1;

Я⁶ выбран из группы, включающей -(Ь²)_0-1-Я⁷;

Ь² выбран из группы, включающей -С_1-6алкил-, -С_2-4алкенил-, -С_2-6алкинил-, -0-, -8-, -ΝΗ-, -И(С_1-4алкил)-, -С_1-6алкил-О-, -С_1-6алкил-8-, -0-С_1-6алкил-, -8-С_1-6алкил-, -О-С_2-6алкил-О-, -8-С_2-6алкил-8-, -80₂-, -80₂ΝΗ-, -80₂-Ы(С_1-4алкил)-, -ΝΗ-80₂-, -Ы(С_1-4алкил)-80₂-, -С(О)-О- и -0-С(0)-;

Я⁷ выбран из группы, включающей арил, частично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, циклоалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, нитро, циано, Ν^^Ε)2, трифторметила, трифторметокси, С_1-4алкоксикарбонила, -80₂-И(Я^Е)₂ и -С(0)-ЖЯ^ЕЬ, и их фармацевтически приемлемые соли.

Вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы (Е)

где Я³, п, Я⁴ и Υ принимают значения, определенные выше, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (Е) применимы в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы (I).

Вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы (Е), где Я³ выбран из группы, включающей арил, арС1-6алкил и гетероарил, где арильная, арС1-6алкильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или Ν(Κ.^Ε)2. где каждый Я^Е независимо выбран из водорода или С_1-4алкила;

п представляет собой целое число от 0 до 2;

Я⁴ выбран из группы, включающей гидрокси, С_1-4алкил и гидроксизамещенный С_1-4алкил;

Υ выбран из группы, включающей водород, С_1-4алкил, трет-бутоксикарбонил и

т представляет собой целое число от 0 до 1;

Ь¹ выбран из группы, включающей С_1-6алкил и С_3-6алкенил, где двойная связь С_3-6алкенильной группы удалена по меньшей мере на один атом углерода от точки присоединения к атому Ν, и где С1-6алкильная или С3-6алкенильная группа является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, С_1-6алкила или фторированного С_1-6алкила или С_1-6алкокси;

выбран из группы, включающей циклоалкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил, ге тероарил и гетероциклоалкил;

р представляет собой целое число от 0 до 5;

Я⁵ выбран из группы, включающей гидрокси, карбокси, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, нитро, циано, ΝΚ. Я , трифторметил, трифторметокси, С_1-4алкоксикарбонил, -80-ΝΚ Я , -80₂-ИЯ Я и -Ο’(0)-ΝΒ Я ;

с.| представляет собой целое число от 0 до 1;

Я⁶ выбран из группы, включающей -(Ь²)_0-1-Я⁷;

Ь² выбран из группы, включающей -С_1-6алкил-, -С_2-4алкенил-, -С_2-6алкинил-, -0-, -8-, -ΝΗ-,

- 6 009369

-МС’малкил)-. -С1.₆алкил-О-, -С1.₆алкил-8-, -О-С1.₆алкил-, -8-С1.₆алкил-, -О-С₂_балкил-О-, -8-С₂_балкил-8-, -8Ο₂-, -8Ο₂ΝΗ-, -ЗОг-ЩС^алкил)-, -ΝΗ-8Ο₂-, -М(С₁.₄алкил)-8О₂-, -С(О)-О- и -О-С(О)-;

Я⁷ выбран из группы, включающей арил, частично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, циклоалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, С44;1лкила. С1_балкокси, нитро, циано, Ν(Κ^Ε)2, трифторметила, трифторметокси, С1_₄алкоксикарбонила, -8Ο₂-Ν(Κ^Ε)2 и -С(О)-М(Я^Е)2, и их фармацевтически приемлемые соли.

Вариантом осуществления данного изобретения являются соединения формулы (1а)

О где X, Я³, и, Я⁴, т, Ь¹, , р я⁵, с, и Я⁶ принимают значения, определенные выше, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (I) применимы для лечения расстройств, проводимых РЯЬ-1 рецептором.

Вариантом осуществления данного изобретения является соединение формулы (I), где связывание соединения с ОЯЬ-1 рецептором в 10 раз сильнее, чем связывание соединения с μ-опиоидным (ОР-3) рецептором. Другим вариантом осуществления данного изобретения является соединение формулы (I), где связывание соединения с ОЯЬ-1 рецептором в 100 раз сильнее, предпочтительно в 500 раз сильнее, более предпочтительно в 1000 раз сильнее, чем связывание соединения с μ-опиоидным (ОР-3) рецепто ром.

Вариантом осуществления данного изобретения является соединение формулы (I), у которого экспериментально определенное значение Ю50 в отношении РЯЬ-1 рецептора меньше или равно примерно 100 нМ, предпочтительно меньше или равно примерно 50 нМ. Другим примером осуществления данного изобретения является соединение формулы (I), у которого экспериментально определенное значение Κί в отношении РЯЬ-1 рецептора меньше или равно примерно 100 нМ, предпочтительно менее или равно примерно 50 нМ.

В одном варианте осуществления данного изобретения Я⁰ представляет собой р* он ^А • В другом варианте осуществления данного изобретения Я⁰ представляет собой ОН К^А г со ¹¹

-2—(СЕГК⁰),.,—С—С—X > 'а 'в • В еще одном варианте осуществления данного изобретения Я⁰ представляет соОН К^А

-|-(СК^сН°),.₂—С-С-Х он _л „ К^А Н^в _π „о _л „ -I—сн₂-сн—СН_г—X бои * Предпочтительно к выбран из группы, включающей '

ОН г I —(СН₂)г—СИ—СН₂—X и

В еще одном

ОН

I (СНгЬ-СН—СН_г—_{π ϋ0} - „ ' · Предпочтительно Я представляет собой

ОН _г I сн₂-сн—сн₂—X • Более предпочтительно Я⁰ представляет собой варианте осуществления данного изобретения Я⁰ представляет собой

ОН

СН₂-СН—СН₂—ΝΚ'β²

- В ОН К^А со ¹¹

-£-(СК^сК°),._э—С-С-Х А В варианте осуществления данного изобретения гидроксильная группа на группе В Н присутствует в пространственной Я-конфигурации. В другом варианте осуществления данного изобре009369

ОНП* г _с о II

-^-(СК^сй^С),.₃—с-с-х рА рВ тения гидроксильная группа на группе * ^к присутствует в пространственной 5конфигурации.

В одном варианте осуществления данного изобретения К^А и К^в каждый независимо выбран из водорода, метила и этила, предпочтительно К^А и К^в каждый представляет собой водород. В другом варианте осуществления данного изобретения К^С и К^в каждый независимо выбран из водорода и С_1-4алкила, предпочтительно К^С и К каждый представляет собой водород. В еще одном варианте осуществления данного изобретения К^Е выбран из группы, включающей водород, метил и этил, предпочтительно К представляет собой водород.

В одном варианте осуществления данного изобретения X выбран из группы, включающей -ΝΚ,'Κ.². -С(О)-\КК. А'К-С(О)-К'\ -ОК¹, -8К¹, -8О-К¹, -80-1% -8-(%71.ιι<ιι.ι)-ΝΚΙ% -8О-(С 41.ιι<ιι.ι)-ΝΚΙ% -8О2-(С1-4алкил)^К¹К², где алкильная часть в группе ^-(^^алкил^Н^К², -8-(С1-4алкил)^К¹-С(О)ОС(СН3)3, -8О-(С1-4алкил)-МК¹К² или -8О2-(С_1-4алкил)-МК¹К² является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкоксикарбонила или карбокси. Предпочтительно X выбран из группы, включающей -ΝΚ/Κλ -ОК¹, -8К¹, -8-(С2-4алкил)^К¹-С(О)О-С(СН3)3, -8-(С2-4алкил)-МК¹К², где алкильная часть группы -8-(С2-4алκη3)-ΝΚ¹Κ² или -8-(С2-4алкил)-МК¹-С(О)О-С(СН3)₃ является необязательно замещенной карбоксигруппой или С_1-4алкоксикарбонильной группой. Более предпочтительно X выбран из группы, включающей -ΝΚΐΚ², -ОК¹, -81% -8-СН2СН(СО2Н)-]\1Н-С(О)-СН3 и -8-СН2СН(СО2Н)-й1Н-С(О)-С(СН3)3. Еще более предпочтительно X выбран из группы, включающей -ΝΚΐΚ², -8К¹ и -8-СН₂СН(СО₂Н)-МН-С(О)-СН₃.

В одном варианте осуществления данного изобретения К¹ выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонил, арил, арС1-4алкил, арС1-4алкокси, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкилалкил, С(О)-С1-4алкил и -С(О)гетероарил, где С1-4алкильная, арильная, арС1-4алкильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной однимтремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксильной группы, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, Ν(Κ^ε)2, ^К^Е)2-С1-4алкила, ^К^Е)-С(О)ОС(СН3)₃, нитро, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилпиразол-2-иламиносульфонила или С1-4алкилтио.

Предпочтительно в варианте осуществления данного изобретения К¹ выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил, С1-4алкокси, арил, арС1-4алкил, арС1-4алкилокси, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкилалкил, С(О)-С1-4алкил и -С(О)гетероарил, где С1-4алкильная, арильная, арС1-4алкильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной однимтремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, Ν(Κ^ε)2, ЖК^Е)2-С1-4алкила, ^К^Е)-С(О)ОС(СН3)₃, нитро, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилпиразол-2-иламиносульфонила или С1-4алкилтио.

В другом варианте осуществления данного изобретения К¹ выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил, арС1-4алкил, С1-4алкоксикарбонил и С(О)-С1-4алкил, где С1-4алкильная, арС1-4алкильная или арильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, Ν(Κ^ε)2, ^К^Е)2-С1-4алкила или ^К^Е)-С(О)ОС(СН3)₃. Предпочтительно К¹ выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил, арС1-4алкил и С(О)-С1-4алкил, где С1-4алкильная, арС1-4алкильная или арильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, Ν(Κ^ε)2, ЖК^Е)2-С1-4алкила или N(К^Е)-С(О)ОС(СН3)₃.

В другом варианте осуществления данного изобретения К¹ выбран из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, амино-н-пропил, диметиламиноэтил, бензил, фенилэтил,

Предпочтительно К¹ выбран из группы, включающей водород, метил, н-пропил, н-бутил, трет- 8 009369

варианте осуществления данного изобретения К¹ выбран из группы, включающей водород, метил, этил,

н-пропил, н-бутил, трет-бутил, диметиламиноэтил, бензил, фенилэтил, · 3метилфенил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, этоксикарбонилметил, диметиламиноэтил и 2-амино-2метоксикарбонилэтил. Предпочтительно К¹ выбран из группы, включающей водород, метил, этил, н-

3-метилфенил и пропил, н-бутил, трет-бутил, диметиламиноэтил, бензил, 2-амино-2-метоксикарбонилэтил.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения К¹ выбран из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, диметиламиноэтил, бензил, фенилэтил, 2-(3,4-

диметоксифенил)этил, диметиламиноэтил, этоксикарбонилметил, и

Предпочтительно К¹ выбран из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-

бутил, диметиламиноэтил, бензил, и

В еще одном варианте осуществления данного изобретения К¹ выбран из группы, включающей водород, трет-бутоксикарбонил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 1-(3,4-диметоксифенил)-н-этил и амино-нпропил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения К¹ выбран из группы, включающей водород, трет-бутоксикарбонил и амино-н-пропил.

В одном варианте осуществления данного изобретения К² выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил, С1-4алкокси, циклоалкил, циклоалкил-С1-4алкил, арил, арС1-4алкил, арС1-4алкилокси, частично ненасыщенный карбоциклил, частично ненасыщенный карбоциклил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарилС1-4алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С1-4алкил, -С(О)-С1-4алкил, -С(О)арил, -С(О)арС1-4алкил, -С(О)гетероарил, -С(О)гетероциклоалкил, -С(О)О-циклоалкил и -С(ОО)-С1-4алкил, где С1-4алкильная, арильная, арС1-4алкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, Ν(Β^Ε)2, Ы(К^Е)2-С1-4алкила, (СН3)зСОС(О)-М(В^Е)С1-4алкила, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилзамещенного гетероариламиносульфонила, -С(О)-С1-4алкила или С1-4алкилтио. Предпочтительно К² выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил, С1-4алкокси, циклоалкил-С1-4алкил, арил, арС1-4алкил, арС1-4алкокси, частично ненасыщенный карбоциклил, гетероарил, гетероарил-С1-4алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С1-4алкил, -С(О)-С1-4алкил, -С(О)арил, -С(О)арС1-4алкил, -С(О)гетероарил и -С(О)гетероциклоалкил, где С1-4алкильная, арильная, арС_1-4алкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, С_1-4алкоксикарбонила, Ν(Κ^Ε)2, ЩК^Е)2-С_1-4алкила, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилзамещенного гетероариламиносульфонила, -С(О)-С_1-4алкила

- 9 009369 или С_1-4алкилтио.

В другом варианте осуществления данного изобретения Я² выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил, С1-4алкокси, циклоалкил, арил, арС1-4алкил, арС1-4алкилокси, частично ненасыщенный карбоциклил, частично ненасыщенный карбоциклил-С1-4алкил, гетероарил, гетероарил-С1-4алкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-С1-4алкил, циклоалкил-С1-4алкил, -С(О)арС1-4алкил, -С(О)гетероарил, -С(ОО)циклоалкил и -С(О)О-С1-4алкил, где С1-4алкильная, арильная, арС1-4алкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, Ы(Я^Е)2, Ы(Я^Е)2-С1-4алкила, (СН3)зСО-С(О)-Ы(Я^Е)-С1-4алкила, нитро, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилпиразол-2-иламиносульфонила или С_1-4алкилтио. Предпочтительно Я² выбран из группы, включающей водород, С1-4алкил, С1-4алкокси, арил, арС1-4алкил, арС1-4алкилокси, частично ненасыщенный карбоциклил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, циклоалкилалкил и -С(О)гетероарил, где С1-4алкильная, арильная, арС1-4алкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, гетероарильная, гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, Ы(Я^Е)2, Ы(Я^Е)₂-С_1-4алкила, нитро, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилпиразол-2-иламиносульфонила или С1-4алкилтио.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения Я² выбран из группы, включающей водород, метил, метокси, этил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтил, этокси, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, н-бутил, трет-бутил, н-пропил, 3-гидрокси-н-пропил, 3метокси-н-пропил, метиламино-н-пропил, диметиламино-н-пропил, ди(н-бутил)амино-н-пропил, третбутоксикарбониламино-н-пропил, 3-фенил-н-пропил, 3-(2-пиридил)-н-пропил, трет-бутоксикарбонил, циклопропил, фенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметоксифенил, 2-аминофенил, 4-бифенил, 2этоксифенил, 4-((1-фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил)фенил, 4-циклогексилфенил, 4-(аминоэтил)фенил, 4-(трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенил, -СН(СН₃)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2этоксибензил, 3-этоксибензил, 2-бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил,

3- йодбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил,

4- трифторметилбензил, 4-трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил, 2,3-диметоксибензил, 2,4- дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4,5триметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 4-карбоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4диметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 4-(диметиламино)бензил, 2-фенилэтил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2(4-метоксифенил)этил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этил, 3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4-морфолинил)этил, 2-(4-имидазолил)этил, 1-адамантанил, 1-адамантанилметил, (2,5диметокси-2,5-дигидрофур-2-ил)метил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(3,4-диметилпиридил), 2-(5-бромпиридил), 2-(4,6-диметилпиридил), 2-(5метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), 6-метилтио-2-пиридилкарбонил, тиенилметил, 2-тиенилэтил, 4пиридил, 1-нафтил, 1-нафтилметил, 1-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4-метилендиоксифенил)этил,

1-фенил-2-(трет-бутоксикарбонил)этил, -С(О)-С(ОСН₃)(СР₃)фенил, -С(О)О-(2-изопропил-5-метилциклогексил), 1-(4-этоксикарбонилпиперидинил), 2-(3Н-имидазол-4-ил)этил, 2-(1,2,3,4-тетрагидрохинолинил),

' 28-гидрокси-8-циклопентилметил, 28-

2-фурилметил, гидрокси-8-циклогексилметил, 28-гидрокси-8-циклогептилметил, 2-феноксиэтил, 2-(2-пиридил)этил, 2(6-фтор-2-индолил)этил и 2-фенилциклопропил. Предпочтительно Я² выбран из группы, включающей водород, метил, метокси, этил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтил, этокси, диметиламиноэтил, н-бутил, трет-бутил, н-пропил, ди(н-бутил)амино-н-пропил, 3-фенил-н-пропил, 3-(2пиридил)-н-пропил, фенил, 4-бифенил, 2-этоксифенил, 4-((1-фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил)фенил, 4-циклогексилфенил, 4-(аминоэтил)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил, 2бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3-йодбензил, 2-фторбензил, 3фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 4трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил, 2,3-диметоксибензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4,5-триметоксибензил, 2,4,6триметоксибензил, 4-карбоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-диметоксибензил, 3,4диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 4-(диметил- 10 009369 амино)бензил, 2-фенилэтил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2 (3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этил, 3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4 морфолинил)этил, 2-(4-имидазолил)этил, 1-адамантанил, 1-адамантанилметил, (2,5-диметокси-2,5 дигидрофур-2-ил)метил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4 пиридилметил, 2-(3,4-диметилпиридил), 2-(5-бромпиридил), 2-(4,6-диметилпиридил), 2-(5 метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), 6-метилтио-2-пиридилкарбонил, 2-тиенилэтил, 1-нафтил, 1 нафтилметил, 1-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4-метилендиоксифенил)этил, 1-фенил-2-(трет

4-бифенил,

2-этоксифенил, 4-((1-фенилпиразол-2-ил)амино бутоксикарбонил)этил, 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), 2-фурилметил, ” - 28 гидрокси-8-циклопентилметил, 28-гидрокси-8-циклогексилметил, 28-гидрокси-8-циклогептилметил, 2 феноксиэтил, 2-(2-пиридил)этил, 2-(6-фтор-2-индолил)этил и 2-фенилциклопропил.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения К² выбран из группы, включающей водород, метил, метокси, этил, этоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтил, этокси, диметиламиноэтил, нбутил, трет-бутил, н-пропил, ди(н-бутил)амино-н-пропил, 3-фенил-н-пропил, 3-(2-пиридил)-н-пропил, циклопропил, фенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 2-аминофенил, 4-(трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенил, 3,4-диметоксифенил, сульфонил)фенил, 4-(аминоэтил)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4 метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил, 2 бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3-йодбензил, 2-фторбензил, 3 фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 4 трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил, 2,3-диметоксибензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4-дихлор бензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4,5-триметоксибензил, 2,4,6-триме токсибензил, 4-карбоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-диметоксибензил, 3,4-диметокси бензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 2-фенилэтил, 2-(4 бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2 нитро-4,5-диметоксифенил)этил, 3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4-морфолинил)этил, 2-(4-имидазо лил)этил, адамантанил, 1-адамантанилметил, 2-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил)метил, 2-пиридил, 3 пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(3,4-диметилпиридил), 2-(5 бромпиридил), 2-(4,6-диметилпиридил), 2-(5-метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), тиенилметил, 2 тиенилэтил, 1-нафтил, 1-нафтилметил,

-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4-метилендиокси ' 28-гидрокси-8-циклопентилметил, 28-гидрокси-8фенил)этил, 2-фурилметил, циклогексилметил, 28-гидрокси-8-циклогептилметил, 2-феноксиэтил и 2-(6-фтор-2-индолил)этил.

Предпочтительно К² выбран из группы, включающей водород, метил, метокси, этил, этоксикарбонилметил, 2,2,2-трифторэтил, этокси, диметиламиноэтил, н-бутил, трет-бутил, н-пропил, ди(нбутил)амино-н-пропил, 3-фенил-н-пропил, 3-(2-пиридил)-н-пропил, фенил, 4-бифенил, 2-этоксифенил, 4((1-фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил)фенил, 4-(аминоэтил)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил, 2-бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3йодбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 4-трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил, 2,3-диметоксибензил, 2,4дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4,5-триметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 4-карбоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-диметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 2фенилэтил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этил, 3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4-морфолинил)этил, 2(4-имидазолил)этил, адамантанил, 1-адамантанилметил, 2-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил)метил, 2пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, диметилпиридил), 2-(5-бромпиридил), пиридил), 2-тиенилэтил, 1-нафтил,

2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(3,42-(4,6-диметилпиридил), 2-(5-метилпиридил), 3-(6-метокси1-нафтилметил, 1-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4-

' 28-гидрокси-8-циклопентилметил, 282-феноксиэтил и 2-(6-фтор-2метилендиоксифенил)этил, 2-фурилметил, гидрокси-8-циклогексилметил, 28-гидрокси-8-циклогептилметил, индолил)этил.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения К² выбран из группы, включающей во- 11 009369 дород, метил, метокси, этил, этоксикарбонилметил, этокси, диметиламиноэтил, н-бутил, н-пропил, ди(нбутил)амино-н-пропил, 3-фенил-н-пропил, 3-(2-пиридил)-н-пропил, циклопропил, фенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 2-аминофенил, 3,4-диметоксифенил, 4-(трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенил, 4бифенил, 2-этоксифенил, 4-((1-фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил)фенил, 4-(аминоэтил)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4метоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил, 2-бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3-йодбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 4-трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил,

2.3- диметоксибензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил,

3,4,5-триметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-диметоксибензил,

3.4- диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 2-фенил- этил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этил, 3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4-морфолинил)этил,

2-(4-имидазолил)этил, 1-адамантанил, 1-адамантанилметил, 2-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил)метил,

2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(3,4-диметилпиридил), 2-(5-бромпиридил), 2-(4,6-диметилпиридил), 2-( 5-метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), тиенилметил, 2-тиенилэтил, 1-нафтил, 1-нафтилметил,

-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4' 28-гидрокси-8-циклопентилметил,

2,3-диметоксибензил,

2,4-дихлорбензил, метилендиоксифенил)этил, 2-фурилметил, 28-гидрокси-8-циклогексилметил, 28-гидрокси-8-циклогептилметил и 2-феноксиэтил.

Предпочтительно Я² выбран из группы, включающей водород, метил, метокси, этил, этоксикарбонилметил, этокси, диметиламиноэтил, н-бутил, н-пропил, ди(н-бутил)амино-н-пропил, 3-фенил-нпропил, 3-(2-пиридил)-н-пропил, 4-бифенил, 2-этоксифенил, 4-((1-фенилпиразол-2ил)аминосульфонил)фенил, 4-(аминоэтил)фенил, бензил, бензилокси, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-этоксибензил, 3-этоксибензил,

2- бромбензил, 3-бромбензил, 4-бромбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3-йодбензил, 2-фторбензил,

3- фторбензил, 4-фторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил,

4- трифторметоксибензил, 4-метоксикарбонилбензил,

3.4- дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 3,4,5-триметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2,4-диметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,5-диметоксибензил,

3.4- дифторбензил, 3,5-ди(трифторметил)бензил, 2-фенилэтил, 2-(4-бромфенил)этил, 2-(3-метокси- фенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(3,4-диметоксифенил)этил, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этил,

3-(4-морфолинил)-н-пропил, 2-(4-морфолинил)этил, 2-(4-имидазолил)этил, 1-адамантанил, 1- адамантанилметил, 2-(2,5-диметокси-2,5-дигидрофурил)метил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-(3,4-диметилпиридил), 2-(5-бромпиридил), 2-(4,6диметилпиридил), 2-(5-метилпиридил), 3-(6-метоксипиридил), 2-тиенилэтил, 1-нафтил, 1-нафтилметил,

1-(3,4-метилендиоксифенил)метил, 2-(3,4-метилендиоксифенил)этил, 2-фурилметил,

28-гидрокси-8-циклопентилметил, 28-гидрокси-8-циклогексилметил, 28гидрокси-8-циклогептилметил и 2-феноксиэтил.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения Я² выбран из группы, включающей водород, метил, н-бутил, 3-гидрокси-н-пропил, 3-метокси-н-пропил, метиламино-н-пропил, диметиламинон-пропил, трет-бутоксикарбониламино-н-пропил, №метил-И-трет-бутоксикарбониламино-н-этил, 3нитробензил, 4-метоксикарбонилбензил, -СН(СН₃)фенил, 4-пиридинил, 1-(4-этоксикарбонилпиперидинил) и 2-(3Н-имидазол-4-ил)этил.

Предпочтительно Я² выбран из группы, включающей водород, метил, н-бутил, 3-гидрокси-нпропил, 3-метокси-н-пропил, метиламино-н-пропил, диметиламино-н-пропил, №метил-И-третбутоксикарбониламино-н-этил, 3-нитробензил, 4-метоксикарбонилбензил, -СН(СН3)фенил, 4-пиридинил и 2-(3Н-имидазол-4-ил)этил.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда Я¹ и Я² оба присоединены к одному и тому же атому азота, Я¹ и Я² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, где гетероарил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, Ν^^Ε)2, фенила, арС1_-4алкила, гетероциклоалкила, ди(С1_-4алкил)аминокарбонила, С1-4алкоксикарбониламино или фениламино-С1-4алкила, где фенильный или арС1-4алкильный заместитель на гетероарильной или гетероциклоалкильной группе является необяза

- 12 009369 тельно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1_-4алкила, С1_-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, Ν(Ε^ε)2 или замещенного фенила, где на фениле находится от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена. Предпочтительно, когда К¹ и К² оба присоединены к одному и тому же атому азота, К¹ и К² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, где гетероарил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1_-4алкокси, С1_-4алкоксикарбонила, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, Ν^^ε)2, фенила, арС1-4алкила, гетероциклоалкила, ди(С1-4алкил)аминокарбонила или фениламино-С1-4алкила, где фенильный или арС1-4алкильный заместитель на гетероарильной или гетероциклоалкильной группе является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, Ν(Ε^ε)2 или замещенного фенила, где на фениле находится от одного до трех заместителей, независимо выбранных из галогена.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда К¹ и К² оба присоединены к одному и тому же атому азота, К¹ и К² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из гетероциклоалкила и гетероарила, где гетероарил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, С1-4алкила, гидроксизамещенного С1-4алкила, С1-4алкокси, фенила, арС1-4алкила, гетероциклоалкила, С1-4алкоксикарбонила, амино, С1-4алкиламино, ди(С1-4алкил)амино, ди(С1-4алкил)аминокарбонила, трет-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбониламино или фениламино-С1-4алкила, где фенильный или арС1-4алкильный заместитель является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из хлора, трифторметила или хлорфенила. Предпочтительно, когда К¹ и К² оба присоединены к одному и тому же атому азота, К¹ и К² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из гетероциклоалкила или гетероарила, где гетероарил или гетероциклоалкил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, С1_-4алкокси, фенила, арС1_-4алкила, гетероциклоалкила, С1_-4алкоксикарбонила, ди(С1-4алкил)аминокарбонила или фениламино-С1-4алкила, где фенильный или арС1-4алкильный заместитель является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из трифторметила или хлорфенила.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда К¹ и К² оба присоединены к одному и тому же атому азота, К¹ и К² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 1-морфолинила, 1-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазина), 1-(4-пиперидинилпиперидинила), 1-(4-пирролидинилпиперидинила), 1-(4-фенилпиперидинила), 1-(3-гидроксипиперидинила), 1-(4-гидроксипиперидинила), 1-(3-гидроксиметилпиперидинила), 1-(3,5-диметилпиперидинила), 1-(4диметиламинопиперидинила), 1-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила), 1-(3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), 1-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидинила), 1-(2,3-дигидро-1Нпирролила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1-(4трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила), 4-(2,6диметилморфолинила), 1-(4-бензилпиперазинила), 1-пирролидинила, 1-(2,3-дигидропирролидинила), 1(3-гидроксипирролидинила), 1-(3-(8)-гидроксипирролидинила), 1-пиперидинила, 1-(3-этоксикарбонилпиперидинила), 1-(4-этоксикарбонилпиперидинила), 1-имидазолила, 1-(2-(фениламинометил)-Ипирролидинила), 1-(3-(К)-диметиламинопирролидинила), 1-(3-(К)-гидроксипирролидинила), 1-(3,4дигидрокси-2,5-бис-гидрооксиметилпирролидинила), 1-(3-(К)-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила), 1-(3-(8)-этиламинопирролидинила), 1-(3-(К)-аминопирролидинила), 1-(3-(8)аминопирролидинила), 1-(3-(К)-метиламинопирролидинила), 1-(3-(8)-метиламинопирролидинила), 1-(3(№метил-И-трет-бутоксикарбониламино)пирролидинила) или 1-(2-(3,5-дихлороенил)-3-метил-5карбокси-1,2,4-триазолила).

Предпочтительно, когда К¹ и К² оба присоединены к одному и тому же атому азота, К¹ и К² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 1-(4-(3трифторметилфенил)пиперазинила), 1-(4-пиперидинилпиперидинила), 1-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила), 1 -(3 -(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), 1 -(2,3 -дигидро-1Н-пирролила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2-( 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила), 4-(2,6-диметилморфолинила), 1-(4-бензилпиперазинила), 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-(4-этоксикарбонилпиперидинила), 1-имидазолила и 1-(2-(фениламинометил)-И-пирролидинила).

В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда К¹ и К² оба присоединены к одному и тому же атому азота, К¹ и К² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 1-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазинила), 1-(4-фенилпиперидинила), 1-(4-пиперидинилпиперидинила), 1 -(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила), 1 -(3 -(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила), 4-(2,6- 13 009369

1-(4-бензилпиперазинила), 1-морфолинила, 1-пирролидинила, 1-(2,31 -(3,5-диметилпиперидинила), 1 -(3 -гидроксиметилпипе1-(4-бензилпиперазинила),

-(3 -этоксикарбонилпиперидинила),

1-морфолинила, 1-пирролидинила,

1-(3,5 -диметилпиперидинила), 1 -(3 1 -(4-(этоксикарбонил)пипери1-имидазолила,

1-(2,31-(4-(3выбранную из

1-(4-(3,4-метилендиокси1-(4-[(4-хлорфенил)фенил4-(2,6-диметилморфолинила), 1-(4-бензилпипера1-пиперидинила, 1-имидазолила и 1-(21-(4-[(4-хлорфенил)фенилдиметилморфолинила), дигидропирролидинила), 1-пиперидинила, ридинила), 1-(3-этоксикарбонилпиперидинила), 1-(4-(этоксикарбонил)пиперидинила), 1-имидазолила и 1-(2-(фениламинометил)-Ы-пирролидинила).

Предпочтительно, когда Я¹ и Я² оба присоединены к одному и тому же атому азота, Я¹ и Я² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 1-(4-(3трифторметилфенил)пиперазинила), 1-(4-пиперидинилпиперидинила), 1-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила), 1 -(3 -(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), 1 -(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперизинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила), 4-(2,6-диметилморфолинила), 1 -(4-бензилпиперазинила), 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-(4-этоксикарбонилпиперидинила), 1-имидазолила и 1-(2(фениламинометил)-Ы-пирролидинила).

В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда Я¹ и Я² оба присоединены к одному и тому же атому азота, Я¹ и Я² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 1-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазинила), 1-(4-фенилпиперидинила), 1-(4пиперидинилпиперидинила), 1 -(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинила), 1 -(3 -(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила),

4-(2,6-диметилморфолинила), гидроксиметилпиперидинила), динила), 1-пиперидинила, дигидропирролидинила) и 1-(2-(фениламинометил)-Ы-пирролидинила).

Предпочтительно, когда Я¹ и Я² оба присоединены к одному и тому же атому азота, Я¹ и Я² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, трифторметилфенил)пиперазинила), 1-(4-пиперидинилпиперидинила), фенилметил)пиперазинила), 1-(3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинила), метил] пиперазинила), 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила), 1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинила), 2(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила), зинила), 1-(4-(этоксикарбонил)пиперидинила), (фениламинометил)-Ы-пирролидинила).

В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда Я¹ и Я² оба присоединены к одному и тому же атому азота, Я¹ и Я² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинила), метил] пиперазинила), 1-пирролидинила, 1-(3-гидроксипирролидинила), 1-(3-(Я)-гидроксипирролидинила), 1-(4-гидроксипиперидинила), 1-(3-(Я)-диметиламинопирролидинила), 1-(4-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила), 1-(3-(Я)-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила), 1-(3-(Я)-аминопирролидинила), 1-(3-(З)-аминопирролидинила), 1-(3-(Я)-метиламинопирролидинила), 1-(3-(З)-этиламинопирролидинила), 1-(4-диметиламинопирролидинила), 1-(3-Ы-метил-Ы-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила) или 1-(2-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-5-карбокси-1,2,4-триазолила).

Предпочтительно, когда Я¹ и Я² оба присоединены к одному и тому же атому азота, Я¹ и Я² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют группу, выбранную из 2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7диметоксиизохинолинила), 1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинила), 1-пирролидинила, 1-(3гидроксипирролидинила), 1-(3-(Я)-гидроксипирролидинила), 1-(4-гидроксипиперидинила), 1-(3-(Я)диметиламинопирролидинила), 1-(4-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила), 1-(3-(Я)-третбутоксикарбониламинопирролидинила), 1 -(3 -(Я)-аминопирролидинила), 1 -(3-(З)-аминопирролидинила), 1-(3 -(8)-метиламинопирролидинила), 1 -(3 -(Я)-метиламинопирролидинила), 1-(3-(З)-этиламинопирролидинила), 1-(4-диметиламинопирролидинила), 1-(3-Ы-метил-Ы-трет-бутоксикарбониламинопирролидинила) или 1-(2-(3,5-дихлорфенил)-3 -метил-5-карбокси-1,2,4-триазолила).

В еще одном варианте осуществления данного изобретения η представляет собой целое число до 1, предпочтительно η равно 0. В другом варианте осуществления данного изобретения т равно еще одном варианте осуществления данного изобретения т равно 1.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения р представляет собой целое число до 2, предпочтительно р представляет собой целое число от 0 до 1. В еще одном варианте осуществления данного изобретения у равно 0. В еще одном варианте осуществления данного изобретения у равно 1.

В варианте осуществления данного изобретения Я³ выбран из группы, включающей арил и арС1-4алкил, где арильная или арС1-4алкильная группа является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С3-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или ^Я^Е)2. Предпочтительно Я³ представляет собой арил, где арильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена. Более предпочтительно Я³ выбран из группы, включающей фенил и 4фторфенил.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения Ь¹ представляет собой С1_-4алкил, где от 0

0. В от 0

- 14 009369

С1-4алкильная группа является необязательно замещенной одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, С1-4алкила, фторированного С1-4алкила или С1-4алкокси. Предпочтительно Ь¹ представляет собой незамещенный С1-4алкил. Более предпочтительно Ь¹ выбран из группы, включающей -СН2-, -СН(СН₃)- и -СН₂СН₂-. Более предпочтительно Ь¹ представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-.

В одном варианте осуществления данного изобретения выбран из группы, включающей частично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил.

В другом варианте осуществления данного изобретения 'о' выбран из группы, включающей циклооктил, 1-аценафтенил, В-1-аценафтенил, 8-1-аценафтенил, циклогексил, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,

1,2,3,4-тетрагидронафтил, 2-тиенил, бензотиенил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиенил, бицикло [3.1.1] гептен-

2-ил, бицикло[3.1.1]гептил и (За8)-2,3,За,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил. Предпочтительно, выбран из группы, включающей циклооктил, 1-аценафтенил, В-1-аценафтенил, 8-1-аценафтенил, циклогексил, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-тиенил и (3а8)-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил.

В другом варианте осуществления данного изобретения 'о' выбран из группы, включающей циклооктил, 1-аценафтенил, В-1-аценафтенил, 8-1-аценафтенил, циклогексил, фенил, 1-нафтил и (3а8)2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-2-ил.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения выбран из группы, включающей циклооктил, 1-нафтил, 1-аценафтенил, В-1-аценафтенил, 8-1-аценафтенил, бицикло[3.1.1]гептен-2-ил и (3а8)-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения В⁵ выбран из группы, включающей гидрокси, карбокси, галоген, С1-4алкил, С1-4алкокси, нитро, циано, Ы(В^Е)2, трифторметил, трифторметокси, С_1-4алкоксикарбонил, -8О-Л(В^Е)2, -8О2-Л(В^Е)2 и -С(О)-Л(В^Е)₂.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения В⁵ выбран из группы, включающей галоген, С_1-4алкил и трифторметил. Предпочтительно В⁵ выбран из группы, включающей хлор, метил, нпропил и трифторметил.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения В⁵ выбран из группы, включающей метил, н-пропил, хлор и трифторметил. Предпочтительно В⁵ выбран из группы, включающей метил, нпропил и трифторметил. Более предпочтительно В⁵ выбран из группы, включающей метил и н-пропил. В еще одном варианте осуществления данного изобретения В⁵ представляет собой метил.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения В⁶ представляет собой -(Ь²)0-В⁷. В еще одном варианте осуществления данного изобретения В⁶ представляет собой -(Ь²)1-В⁷ и Ь² выбран из группы, включающей -С_1-4алкил-, -О-, -8-, - Л(В^Е)-, -С(О)О- и -О-С(О)-.

В еще одном варианте осуществления данного изобретения В⁷ выбран из группы, включающей циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, нитро, циано, Ы(В^Е)2, трифторметила, трифторметокси или С1-4алкоксикарбонила. Предпочтительно В⁷ выбран из группы, включающей арил и гетероарил. Более предпочтительно В⁷ выбран из группы, включающей фенил и 2-тиенил. Еще более предпочтительно В⁷ представляет собой 2-тиенил.

Вариантом осуществления данного изобретения является соединение формулы (I), выбранное из группы, включающей

8-(В)-аценафтен-1-ил-3-(3-амино-2-(8)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-он;

8-(В)-аценафтен-1 -ил-3 -(3-амино-2-(В)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он;

8-(В)-аценафтен-1 -ил-3 -(3-диметиламино-2-(В)-гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он;

3-(3-амино-2-(В)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-он;

3-(3-диметиламино-2-(В)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-он;

8-(В)-аценафтен-1 -ил-1 -(4-фторфенил)-3- [2-(В)-гидрокси-3 -(3-гидроксиметилпиперидин-1 -ил)пропил]- 1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он;

3-(3-амино-2-(В)-гидроксипропил)-8-циклооктил-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4 он;

3-(3-амино-2-(В)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-1-(8)-(3а8)-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Нфенален-1-ил)-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он;

1-(4-фторфенил)-3-[2-(В)-гидрокси-3 -(3 -гидроксипропиламино)пропил]-8-(8-метилнафталин-1

- 15 009369 илметил)-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4 -он;

1-(4-фторфенил)-3-[2-(К)-гидрокси-3-(3-метиламинопропиламино)пропил]-8-(8-метилнафталин-1илметил)-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4 -он;

3-[3-(3 -диметиламинопропиламино)-2-(К)-гидроксипропил]- 1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин1-илметил)-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4 -он, и их фармацевтически приемлемые соли.

Что касается соединений формулы (Е), в одном варианте осуществления данного изобретения Υ выбран из группы, включающей водород, С1_-4алкил и трет-бутоксикарбонил, предпочтительно С1_-4алкил или трет-бутоксикарбонил, более предпочтительно этил. В другом варианте осуществления данного изобретения Υ представляет собой

описании (т.е. К⁰, К³, п, К⁴, т, Ь¹

Дополнительные примеры вариантов осуществления данного изобретения включают варианты осуществления, в которых заместители для одного или нескольких переменных, определенных в данном _ч , р, К⁵, с.|. К⁶ и Υ), независимо выбраны для того, чтобы быть любым отдельным заместителем или любым подмножеством заместителей, выбранных из полного перечня, определенного в описании.

Кроме случаев, оговоренных особо, термин «алкил» в данном описании будет означать хлор, бром, фтор и йод.

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «алкил», сам по себе или как часть группы заместителя, включает прямую или разветвленную алкильную цепь, предпочтительно включающую от одного до восьми атомов углерода. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.п. Термин «низший алкил» в данном описании будет означать прямую или разветвленную алкильную цепь, включающую от одного до четырех атомов углерода. Подходящие примеры низшей алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т. п.

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «гидроксизамещенный алкил» будет означать любую прямую или разветвленную алкильную цепь, которая замещена одной или несколькими гидроксигруппами, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэт-2-ил и т.п. Предпочтительно, алкильная цепь является замещенной одной-тремя гидроксигруппами, более предпочтительно одной гидроксигруппой.

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «алкокси» будет означать кислородсодержащий простой эфирный радикал описанных выше алкильных групп с прямой или разветвленной цепью. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т. п.

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «арил» будет относиться к незамещенным карбоциклическим ароматическим группам, таким как фенил, нафтил и т.п.

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «арС1-4алкил» будет означать любую алкильную группу (т.е. С1_-4алкильную группу), замещенную арильной группой, такой как фенил, нафтил и т. п. Подходящие примеры арС1-4алкильной группы включают бензил, 2-фенилэтил (т.е. фенил-СН₂-СН₂-), 3-фенил-н-пропил (т.е. фенил-СН₂-СН₂-СН₂-), нафтилметил и т.д.

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «ацил» будет означать радикал, образованный из органической кислоты удалением гидроксигруппы. Подходящие примеры включают ацетил, бензоил и т.п.

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «циклоалкил» будет означать любую включающую от трех до четырнадцати атомов насыщенную моно-, би-, трициклическую систему или циклическую систему, образованную с помощью углеродного мостика, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооксил, адамантанил, бицикло[3.1.1]гептил и т.п.

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «карбоциклил» будет означать моно-, би- или трициклическую структуру, включающую от четырех до четырнадцати, предпочтительно от пяти до тринадцати, более предпочтительно от пяти до десяти атомов углерода. Аналогично, кроме случаев, оговоренных особо, термин «частично ненасыщенный карбоциклил» будет означать любую моно-, би- или трициклическую структуру, включающую от пяти до четырнадцати, предпочтительно от пяти до тринадцати, более предпочтительно от пяти до десяти атомов углерода, и по меньшей мере одну ненасыщенную (двойную или тройную) связь. Подходящие примеры частично ненасыщенных карбоциклильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидронафтил, циклогексен-1-ил, 1-аценафтенил,

- 16 009369

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «гетероарил» будет относиться к любой моноциклической пяти-семичленной, предпочтительно пяти-шестичленной ароматической структуре, включающей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы Θ, Ν и 8, необязательно содержащей от одного до трех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы Θ, Ν и 8; или бициклической девяти-десятичленной ароматической структуры, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы Θ, Ν и 8, и необязательно содержащей от одного до четырех дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы Θ, Ν и 8. Гетероарильная группа может присоединяться к любому гетероатому или атому углерода цикла, если это приводит к стабильной структу ре.

Примеры подходящих гетероарильных групп включают, но без ограничения только ими, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразанил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназслинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и т.п. Предпочтительные гетероарильные группы включают тиенил, пиридил, фурил, имидазолил, пиразолил, пирролил, индолил и хинолинил.

Квалифицированный специалист будет представлять, что, когда гетероарильная группа содержит один или несколько атомов азота, указанная гетероарильная группа может необязательно присутствовать, сама по себе или в группе заместителя, в четвертичной форме, например, в группе 1-(2-(3,5дихлорфенил)-3-метил-5-карбокси-1,2,4-триазолил), в заместителе формулы

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «гетероциклоалкил» будет относиться к моноциклической пяти-семичленной, предпочтительно пяти-шестичленной насыщенной или частично ненасыщенной структуре, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы Θ, Ν и 8, и необязательно дополнительно содержащей от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы Θ, Ν и 8; или к бициклической девяти-десятичленной насыщенной, частично ненасыщенной или частично ароматической системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы Θ, Ν и 8, и необязательно дополнительно содержащей от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей Θ, Ν и 8. Гетероциклоалкильная группа может присоединяться через любой гетероатом или любой атом углерода цикла, если этом приводит к образованию стабильной структуры.

Примеры подходящих гетероциклоалкильных групп включают, но без ограничения, пирролинил, пирролидинил, диоксаланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиенил и т.п. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиенил, 3,4-метилендиоксифенил и 3,4-дигидро-2Нбензо [Ь][1,4] диоксепин.

Используемых в данном описании термин «1-аценафтенил» будет означать группу заместителя

формулы

Используемый в данном описании термин «2-(3,4-метилендиоксифенил)этил» будет о ₀>

означать группу заместителя формулы Используемый в данном описании термин «2(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинил)» будет означать группу заместителя формулы

- 17 009369

Используемый в данном описании термин «2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-феналин-

1-ил» будет означать группу заместителя формулы Используемый в данном описании термин

«оксаринилметил» будет означать группу заместителя формулы Используемый в данном тер-

мин «6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил» будет означать группу заместителя формулы · Используемый в данном описании термин «6,6-диметилбицикло[3.3.1]гепт-2-енил» будет означать группу заместителя формулы

В данном описании знак «*» будет означать наличие стереогенного центра.

Когда конкретная группа является «замещенной» (например, алкил, арил, карбоциклил, гетероциклоалкил, гетероарил), данная группа может содержать один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из перечня заместителей.

Что касается заместителей, термин «независимо» означает, что когда возможно присутствие нескольких таких заместителей, указанные заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

В соответствии со стандартной номенклатурой, используемой в данном описании, сначала описывается конечная часть данной боковой цепи и затем последовательно ближайшая функциональность в направлении к точке присоединения. Таким образом, например, группа заместителя «фенилС₁С₆алкиламинокарбонилС₁-С₆алкил» представляет собой группу формулы

-Г—С-|-С§ алкил^ N \ „/

Н

В описании, в частности в схемах и примерах, использовались следующие аббревиатуры:

- 18 009369

ΑοΟΝ	= Ацетонитрил
ΒΙΝΑΡ	= 2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Вос	= трет-Бутоксикарбонил
СВг	= бенэилоксикарбонил (С15Н5-СН2-О-С (О) -)
ОАМСО	= Туг-β-АДа-С1у-Ы-метил-РИе-С1у-ол
ОСС	= Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид
ОСЕ	~ Дихлорэтан
ОСМ	= Дихлорметан
ϋΙΡΕΑ или ЭГЕА	= Диизопропилэтиламин
ДМФА	= Ν,Ν-Диметилформамид
ϋΜΕ	= 1,2-диметоксиэтан
ДМСО	= Диметилсульфоксид
ΟΡΩΡΕ	= Туг-0-Реп-С1у-р-Хлор-Рйе-0-
	Реη[Дисульфидный мостик: 2-5]
Е0С1	= 1- (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
	гидрохлорид
ΕϋΤΑ	= Этилендиаминтетрауксусная кислота
ЕСТА	= Этиленгликоль-О, 0' -бис(2-аминоэтил)-
	Ν,Ν,Ν',Ν'-тетрауксусная кислота
ЕЬОАс '	= Этилацетат
Етос	= 9-Флуоренилметоксикарбонил
нвти	= Гексафторфосфат 0-(1Н-бенэотриаэол-1-ил)-
	N,N,N',N'-тетраметилурония
Г1ех	= Гексан
ВЭЖХ	= Высокоэффективная жидкостная хроматография
КО-Д-Ви	= Трет-бутоксид калия
МИМОЗ	= Бис(триметилсилил) амид лития
тСРВА	= мета-Хлорфеноксибензойная кислота

- 19 009369

МеСМ	= Ацетонитрил
Мз	=	Мезил или метансульфонильная группа
цИ	=	Микроволны
ИаНМОЗ	=	бис(гриметилсилил)амид натрия
МаЬВиО или ЬВиОЫа	=	трет-Бутоксид натрия
ΝΜΡ	=	Н-метил-2-пирролидинон
Рй2 (с!Ьа) з	=	Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
Рб(Оас)2	=	Ацетат палладия (II)
РсКРРЬзЬ	=	тетракис(Трифенилфосфин)палладий (0)
рас12(РРЬ3)г или Рй (РРЙз) 2С12		ди(Хлор)ди(трифенилфосфин)палладий (0)
Р (СВц) з		три-трет-Бутилфосфин
ΡΕΙ	=	полиэтилимин
ТЕА ИЛИ ΕΕ3Ν	=	Триэтиламин
ТФУК	=	Трифторуксусная кислота
ТГФ	=	Тетрагидрофуран
ТСХ	=	Тонкослойная хроматография
ΤΝΕ буфер	=	50 мМ ТГ13-НС1, рН 7,4+5 мМ ЕОТА+150 мМ НаС1
Тгдз НС1	=	Трис [гидроксиметил] аминометил гидро.хлорид
Тз	=	Тозил или п-толуолсульфонильная группа
469593		(+)-(5α,7α,8β)-Ы-метил-Ы-7-(1- пирролидинил)-1-оксаспиро[4.5]дек-6 - ил]бензолацетамид

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «расстройства аппетита» будет означать любое расстройство, связанное с приемом пищи. Походящие примеры включают, но без ограничения, невротическую анорексию, булимию, переедание, пищевую одержимость и т.п.

Кроме случаев, оговоренных особо, используемый в данном описании термин «расстройства надпочечников» будет означать расстройства, связанные с надпочечником. Подходящие примеры включают, но без ограничения, синдром Кушинга, болезнь Аддисона и т.п.

Используемый в данном описании термин «субъект» относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является или был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Используемый в данном описании термин «терапевтически эффективное количество» означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе ткани, животном или человеке, которого добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист и который включает облегчение симптом заболевания или расстройства, подлежащего лечению.

Используемый в данном описании термин «композиция», как подразумевается, относится к продукту, включающему указанные ингредиенты в указанных количествах, а также к любому препарату, который является результатом, непосредственно или опосредованно, сочетаний указанных ингредиентов в указанных количествах.

Соли соединений данного изобретения, применяемые в медицинских целях, называются нетоксичными «фармацевтически приемлемыми солями». Однако и другие соли могут быть полезны для получения соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые могут быть получены, например, смешением раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота и фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения данного изобретения содержит кислотный фрагмент, подходящие фармацевтически приемлемые соли таких соединений могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочно-земельный металлов, например, соли кальция или магния, и соли, полученные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли. Таким образом, типичные примеры фармацевтически приемлемых солей включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, гидрокарбонат, гидросульфат, гидротартрат, борат, бромид, эдетат кальция (кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глю

- 20 009369 конат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, аммониевая соль Ν-метилглюкамина, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, триэтйодид и валерат.

Соединения формулы (I) данного изобретения могут быть получены в соответствии со способами, которые далее описаны более подробно. В частности, соединения формулы (I) могут быть получены через промежуточные продукты формулы (М1) или (М2), как представлено на схеме 1.

Схема 1

В частности, подходящее замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию для получения соединения формулы (М1), которое затем подвергается дополнительному взаимодействию для получения соответствующего соединения формулы (I).

Альтернативно, соединение формулы (II) подвергается взаимодействию для получения соответствующего соединения формулы (М2), которое затем подвергается дополнительному взаимодействию для получения соответствующего соединения формулы (I).

Для квалифицированного специалиста понятно, что в способах, представленных выше, в частности, при взаимодействии соединения формулы (II) для получения соединения формулы (М1) Ν атом в 8положении 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-онового ядра предпочтительно является защищенным известными способами с помощью известной защитной группы, такой как ΒΘί.\ Ртос, СВ/, безоил, бензгидрил и т.п. Квалифицированному специалисту будет также понятно, что когда защитная группа используется при получении соединения формулы (М1), перед взаимодействием соединения формулы (М1) для получения соединения формулы (I) она удаляется известными способами.

Квалифицированному специалисту также будет понятно, что в способах, представленных далее на схемах 2-7, показано введение Я⁰ или заместителя «верхней» части молекулы в основную структуру, в то

-ίΗιΉ_в время как на схемах 8-14 показано введение группыили заместителя «нижней» части молекулы в основную структуру. Квалифицированному специалисту будет также понятно, что заместители верхней и нижней частей молекулы могут вводиться в соединение формулы (I) в любом порядке, приводящем к получению целевого продукта.

Соединения формулы (М1), где Я⁰ представляет собой -ί.Έ'Ή^Β-ί.Ή(ΘΗ)-ίΉΉ'^,-Χ и X представляет собой ХЯ'Я/ могут быть получены из подходящего замещенного соединения формулы (II) в соответствии со способом, представленным на схеме 2.

Схема 2

В соответствии с представленной схемой, в подходящее замещенное соединение формулы (II) известными способами вводится подходящая защитная группа РС¹, такая как трет-бутоксикарбонил(ВОС), СВ/, Ртос, бензгидрил, трифенилметил, 4-метоксибензил, безоил и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (III).

Соединение формулы (III) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (IV), где О представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как С1, Вг, I, тозилат, мезилат и т. п., которое является известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ΝαΗ, КО-1-Ви, К₂СО₃, ΝαΗΜΌΞ. Ε1ΗΜΌ8 и т.п., в органическом растворителе, таком как ΝΜΡ, ДМФА, ТГФ и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (V).

Соединение формулы (V) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным амином формулы (VI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в органиче ском растворителе, таком как этанол, ацетонитрил, метанол, изопропанол и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (VII).

Защитная группа удаляется из соединения формулы (VII) известными способами для получения соответствующего соединения формулы (М1 а).

Квалифицированному специалисту будет ясно, что при получении соединений формулы (I) и (М1а), как показано на схеме 2 выше (т.е. в реакциях, где оксаринильная группа раскрывается при взаимодействии с подходящим замещенным соединением формулы (VI)), стереоконфигурация гидроксильной группы будет определяться стереоконфигурацией соединения формулы (IV) с присвоением соответствующего названия (К или 8) относительно стереоцентра, исходя из правил номенклатуры химических соединений. Таким образом, например, когда в способе, представленном выше на схеме 2, К¹, К², К^А, К^В, К^С и К^в представляют собой водород, соединение формулы (IV) представляет собой 2-(К)-хлорметилоксиран, и в этом случае соединение формулы (М1а) будет содержать гидроксильную группу в (К)-положении.

он к* г со I ¹

-?нсн^ск%.₃—с-с-х

Соединения формулы (М1а), где К⁰ представляет собой ^{к р} , могут быть получены аналогично способом, представленным на схеме 2 выше, при замене соединения (IV) подходящим замещенным соединением формулы (VIII)

- 22 009369

(VIII) где Р представляет собой подходящую удаляемую группу, которая определена выше, известным соединением или соединением, полученным известными способами.

Соединения формулы (М1), где X представляет собой -О-К¹, могут быть получены из подходящего замещенного соединения формулы (V) в соответствии со способом, представленным на схеме 3.

н (М1Ь)

Схема 3

В соответствии с приведенной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (V) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (IX), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ΝαΗ, КН, триметилсилиламид натрия, ТЕА, ΌΙΡΕΑ и т.п., где основание присутствует в количестве, равном одному мольному эквиваленту или более, в органическом растворителе, таком как ТГФ, ΝΜΡ, ДМФА и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (X).

Далее из соединения формулы (X) известными способами удаляется защитная группа с получением соответствующего соединения формулы (М1Ь).

Соединения формулы (М1), где X выбран из группы, включающей -8-К¹, -8О-К¹ или -§О₂-К¹, могут быть получены из подходящего замещенного соединения формулы (V) в соответствии со способом, представленным на схеме 4.

- 23 009369

Схема 4

В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (V) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ТЕА, О1РЕА и т.п., в протонном растворителе, таком как этанол, метанол, ΝΜΡ и т.п. или их смеси, предпочтительно при повышенной температуре (в интервале от примерно комнатной температуры до примерно 100°С, предпочтительно при температуре от примерно 50 до примерно 100°С) с получением соответствующего соединения формулы (XII).

Далее защитная группа удаляется известными способами из соединения формулы (XII) для получения соответствующего соединения формулы (М1с), где X представляет собой -8-Я¹.

Альтернативно, соединение формулы (XII) подвергается окислению с помощью окислителя, такого как пероксид водорода, тСРВА и т.п., в соответствии с известными способами для получения соответствующего соединения формулы (XIII).

Далее защитная группа известными способами удаляется из соединения формулы (XIII) для получения соответствующего соединения формулы (Μ16), где X представляет собой -8О-Я¹ или -8О₂-Я¹.

Квалифицированному специалисту будет понятно, что в способах, описанных на схеме 4 выше, защитная группа РС¹ на атоме N в положении 8 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она не является обязательной (но может быть предпочтительной), поскольку реакции будут приводить к целевым соединениям даже в отсутствии защиты атома Ν.

Квалифицированному специалисту будет также понятно, что соединения формулы (Μ1), где X выбран из -8-(алкил)-NΚ¹Я², -8О-(алкил)-NΚ¹Я² или -8О₂-(алкил)-NΚ¹Я², могут быть получены аналогично способу, представленному на схеме 4, заменой соединения формулы (XI) подходящим замещенным соединением формулы (XIV)

Н8-(алкил)^Я² (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами.

Соединения формулы (Μ1), где X представляет собой -NΚ¹-С(О)-Я², могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 5.

- 24 009369

Схема 5

В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (VII), где В¹ представляет собой водород, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XV), где X представляет собой С1, Вг или ОН, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ТЕА, ΌΙΡΕΑ, пиридин и т.п., где основание присутствует в количестве, равном одному мольному эквиваленту или более, в органическом растворителе, таком как ТГФ, ДМФА, ΝΜΡ, ДХМ и т.п., предпочтительно при комнатной температуре, для получения соответствующего соединения формулы (XVI). Когда в соединении формулы (XV) Ζ представляет собой ОН, соединение формулы (VII) подвергается взаимодействию с соединением формулы (XV) в присутствии связывающего агента, такого как НВТи, ОСС и т.п.

Затем защитная группа удаляется из соединения формулы (XVI) известными способами для получения соответствующего соединения формулы (М1е).

Соединения формулы (Μ1), где X представляет собой -0(0)-ΝΚ¹Κ², могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 6.

Схема 6

- 25 009369

В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (V) подвергается взаимодействию с цианидом калия в системе растворителей, такой как метанол-вода и т.п., предпочтительно при комнатной температуре, для получения соответствующего соединения формулы (XVII).

Соединение формулы (XVII) подвергается взаимодействию с основанием, таким как КОН, ΝαΟΗ и т.п., или с кислотой, такой как Н₂8О₄, НС1 и т.п., или ΝαΒΗ₄ в присутствии А1С1₃ для получения соответствующего соединения формулы (XVIII).

Соединение формулы (XVIII) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (VI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии связывающего вещества, такого как ОСС, ΕΌΟΊ и т.п., в органическом растворителе, таком как СН₂С1₂, ТГФ, ДМФА и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (XIX).

Далее защитная группа удаляется из соединения формулы (XIX) известными способами для получения соответствующего соединения формулы (М1£).

Альтернативно, соединение формулы (XVII) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным спиртом, соединением формулы К'-ОН, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, Н₂8О₄, НС1 и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (М1), где X представляет собой С(О)ХНК?. Квалифицированному специалисту будет понятно, что соединения формулы (М1), где X представляет собой С(О)М(В¹)₂, могут быть получены аналогично взаимодействием соединения формулы (XVII) с подходящим замещенным спиртом формулы К-ОН в присутствии кислоты, такой как Н₂8О₄, НС1 и т.п., где спирт формулы К?ОН присутствует в избыточном количестве.

к^А он й^с

С—Б—|—ΝΡ'β²

Соединения формулы (М1а), где К⁰ представляет собой и^в , может быть получено в соответствии со способом, представленным на схеме 7.

РО¹ (О (XX)

Схема 7

В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (III) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XX), где О представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как С1, Вг, I, тозилат, мезилат и т.п., и где РС² представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил, ацил и т.п., известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как №1Н, КО-1-Ви, К₂СО₃, №НМОЗ, Ь1НМП§ и т.п., в органическом растворителе, таком как ЯМР, ДМФА, ТГФ и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (XXI).

Защитная группа удаляется из соединения формулы (XXI) известными способами для получения соответствующего соединения формулы (М1а). Квалифицированному специалисту будет понятно, что защитные группы РС¹ и РС² на соединении формулы (XXI) могут удаляться одновременно или последовательно в любом порядке известными способами.

Квалифицированному специалисту понятно, что соединения формулы (М1), где К⁰ выбран из груп-

пы, включающей и , могут быть получены аналогично в соответствии со способом, представленным на схеме 7, с подбором и заменой соответственно соединения формулы (XX) соединением формулы (XII)

- 26 009369 или соединением формулы (XXIII)

К^А ΟΡΘ²

(XXIII)

Квалифицированному специалисту будет понятно, что способы, представленные на схемах 2-7 выше, могут аналогично применяться для получения соединений формулы (I) при замене соединения формулы (II) подходящим замещенным соединением формулы (М2).

Соединения формулы (М2), где т представляет собой целое число от 0 до 1, при условии, что когда представляет собой арил или гетероарил, тогда т равно 1, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 8.

В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XXIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ΤΕΑ, ΌΓΡΕΑ пиридин, №₂СО₃, К₂СО₃ и т.п., где основание присутствует в количестве, равном одному больному эквиваленту или более, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, ΝΜΡ и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (М2).

Л)

Соединения формулы (М2), где т равно 0 и представляет собой арил или гетероарил, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 9.

η

(М2а)

Схема 9

В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XXV), где О представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как С1, Вг, I, трифтат и т.п., известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как Рб(ОЛс)₂, Рб₂(бЬа)₃ и т.п., в присутствии фосфинового лиганда, такого как ΒΣΝΑΡ, Р(1Ви)₃ и т.п., в присутствии основания, такого как №₂СО₃, 1ВиО№1 и т.п., в органическом растворителе, таком как толуол, диоксан и т.п., предпочтительно при повышенной температуре в интервале от примерно 30 до примерно 120°С с получением соответствующего соединения формулы (М2а).

Соединения формулы (М2) могут быть получены альтернативно в соответствии со способом, представленным на схеме 10.

- 27 009369

Η (XXVII) (М2)

Схема 10

В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XXVI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как ТЕА, ΌΙΡΕΑ, пиридин, Ха₂СОз, К₂СО₃ и т.п., где основание присутствует в количестве, равном одному мольному эквиваленту или более, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, ΝΜΡ и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (XXVII).

Соединение формулы (XXVII) подвергается взаимодействию с подходящей замещенной бороновой кислотой, соединением формулы (XXVIII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как Рб(РРй₃)₄, Рб(РРй₃)₂С1₂ и т.п., в присутствии основания, такого как ТЕА, ΌΨΕΑ, пиридин, №1₂СО₃. К₃РО₄ и т.п., в апротонном органическом растворителе, таком как толуол, ΌΜΕ, ДМФА и т.п. или их смеси, такой как толуол/этанол и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (М2).

Квалифицированному специалисту будет понятно, что в соединениях формулы (XXVI) Вг может альтернативно замещаться на I или трифторметил.

Соединения формулы (М2), где т рано 1, Ь¹ представляет собой С1-6алкил или С3-6алкенил, В⁶ представляет собой (Ь²)0-В⁷ и В⁷ представляет собой арильную или гетероарильную группу, может быть получен в соответствии со способом, представленном на схеме 11.

Схема 11

В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным альдегидом, соединением формулы (XXIX), где Ό представляет собой С_1-5алкил или С_2-5алкенил, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и т.п., в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота и т.п., в органическом растворителе, таком как БСЕ, ТГФ, ацетонитрил и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (М2а).

Соединения формулы (XXIX) могут быть получены в соответствии со способами, представленными на схеме 12.

- 28 009369

(ХХХ«)

Схема 12

В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (XXX), где Ό представляет собой С_1-5алкил или С_1-5алкенил, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящей замещенной бороновой кислотой, соединением формулы (XXXI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как Рб(РРЬ₃)₄, Рб(РРЬ₃)₂С1₂ и т.п., в присутствии основания, такого как Ыа₂СО₃, ЫаНСО₃, К₃РО₄ и т.п., в апротонном органическом растворителе или смеси органических растворителей, таких как толуол, толуол/этанол, ОМЕ, ДМФА, бензол и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (XXIX).

Альтернативно, подходящее замещенное соединение формулы (XXXII), где Ό представляет собой С_1-5алкил или С_2-5алкенил, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (XXXIII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как Рб(РРЬ₃)₄, РбС1₂(РРЬ₃)₂ и т.п., в присутствии основания, такого как ЫаНСО₃, Ыа₂СО₃, К₃РО₄ и т.п., в органическом растворителе, таком как ОМЕ, ДМФА, толуол, бензол и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (XXIX).

Квалифицированному специалисту будет понятно, что в соединениях формулы (XXXI) и/или соединениях формулы (XXXIII) Вг может быть замещен на I или трифлат.

Соединения формулы (М2), где с.| равно 1, В⁶ представляет собой (Ъ²)₁-В⁷ и Ь² представляет собой -О-, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 13.

%у-^н он (XXXV) р или р

(χχχνιΐ)

В соответствии с представленной схемой, подходящее замещенное соединение формулы (XXXIV), где Ό представляет собой С_1-5алкил или С_2-5алкенил, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящим замещенным спиртом, соединением формулы (XXXV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии активирующего агента, такого как трибутилфосфин, трифенилфосфин, дифенил-2пиридилфосфин и т.п., в безводном оргническом растворителе, таком как бензол, ТГФ, ΌΟΜ и т.п. (посредством реакции Митсунобу) в присутствии дегидратирующего средства, такого как 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и т.п., для полу

- 29 009369 чения соответствующего соединения формулы (XXXVII).

Альтернативно, соединение формулы (XXXVII) может быть получено взаимодействием соединения формулы (XXXIV) с соединением формулы (XXXV), где гидроксильная (ОН) группа соединения формулы (XXXV) замещается на фтор, бром или трифлат в присутствии основания, такого как К₂СО₃, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как (СН₃)^СОСН₃, ДМФА, ДМСО и т.п.

Альтернативно, соединение формулы (XXXIV) подвергается взаимодействию с подходящей замещенной бороновой кислотой, соединением формулы (XXXVI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как ацетат меди (II) и т.п., в присутствии основания, такого как ТЕА, пиридин и т.п., в присутствии молекулярных сит, предпочтительно молекулярных сит размером 4 А, в органическом растворителе, таком как ΌΟ'Μ. ОСЕ и т.п., предпочтительно при температуре окружающей среды, с получением соответствующего соединения формулы (XXXVII).

Соединение формулы (XXXVII) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (II), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии восстановителя, такого как триацетоборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как ОСЕ, ТГФ, ацетонитрил и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (М2Ь).

Квалифицированному специалисту будет понятно, что соединения формулы (М2), где Ь² представляет собой -8-, может быть аналогично получено в соответствии со способом, представленным выше, при соответствующем подборе и замене подходящего замещенных исходных веществ, например, заменой ОН группы в соединении формулы (XXXIV) на С1 или Вг и заменой подходящим замещенным соединением формулы Я⁷-8Н соединения формулы (XXXV), предпочтительно в присутствии медного катализатора, в соответствии с известными способами. Сульфидная группа может затем дополнительно окисляться подходящим окислителем, таким как пероксид водорода, тСРВА и т.п., в соответствии с известными способами с получением соответствующего соединения, где Ь² выбран из -8О- или -8О2-.

Соединения формулы (М2), где Я⁶ представляет собой -Ь²-Я⁷ и Ь² представляет собой С_2-4алкенил, могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 14.

В соответствии с представленной схемой подходящее замещенное соединение формулы (XXXVII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергается взаимодействию с подходящей замещенной бороновой кислотой, соединением формулы (XXVII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии катализатора, такого как Рб(РРй₃)₄, Рб(РРй₃)₂С1₂ и т.п., в присутствии основания, такого как ΝαΠ^^ К₂СО₃, №-ьСО₃ и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (XXXIX).

Соединение формулы (XXXIX) подвергается взаимодействию с метансульфонилхлоридом, известным соединением, в присутствии органического основания, такого как ТЕА, ОШЕА, Ν-метилморфолин и т.п., в апротонном растворителе, таком как ЭСМ, ТГФ, ацетонитрил, СНС1₃ и т.п., для получения соответствующего соединения формулы (ХХХХХ), где Μδ представляет собой мезильную группу.

Соединение формулы (ХХХХХ) подвергается взаимодействию с подходящим замещенным соединением формулы (II), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и т. п., в органическом растворителе, таком как ЭСМ, ОСЕ, ТГФ, метанол, ацетонитрил и т.п., с получением соответствующего соединения формулы (М2с).

Квалифицированному специалисту будет понятно, что способы, представленные на схемах 8-14, могут аналогично применяться для получения соединений формулы (I) с заменой подходящим замещен

- 30 009369 ным соединением формулы (М1) соединения формулы (II).

Когда соединения данного изобретения содержат по меньшей мере один хиральный центр, они соответственно могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения содержат два или несколько хиральных центров, они могут также существовать в виде диастереомеров. Следует представлять, что все такие изомеры и их смеси включены в область данного изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморф и такие полиморфы, как подразумевается, включены в данное изобретение. Некоторые соединения данного изобретения могут также образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и подразумевается, что такие сольваты включены в область данного изобретения.

Когда способы получения соединений согласно данному изобретению приводят к получению смеси стереизомеров, такие изомеры могут разделяться стандартными методами, такими как препаративная хроматография. Данные соединения могут быть получены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры могут быть получены либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением. Соединения могут разделяться, например на энантиомертные компоненты стандартными методами, такими как получение диастереомерных пар посредством получения соли с оптически активной кислотой, такой как (-)ди-п-толуоил-Э-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-винная кислота с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также могут разделяться образованием диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением вспомогательного хирального вещества. Альтернативно, соединения могут разделяться с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.

В процессе осуществления любых способов получения соединений данного изобретения может быть необходима и/или желательна защита чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассмотренных молекул. Такая защита может достигаться с помощью стандартных защитных групп, например, описанных в публикациях Рго1ссЧус Сгоирк ίη 0гдап1с СйетШгу, еб. ТЕЛУ. Мс0т1е, Р1епит Ргекк, 1973; Т.У. Сгеепе&Р.С.М. Уи18, Рго1есбуе Сгоирк ίη 0гдашс 8уп1йек1к, 1о1т У11еу&8опк, 1991. Защитные группы могут удаляться стандартной последовательностью реакционных стадий с использованием методов, известных в данной области техники.

В область данного изобретения включены также пролекарства соединений данного изобретения. Θбычно такими пролекарствами будут являться функциональные производные соединений, которые могут легко превращаться ш у1уо в желательные соединения. Таким образом, в способах лечения данного изобретения, термин «введение» будет включать лечение расстройств, определенных выше, соединение, точно описанным в данном изобретении, или соединением, которое может не быть описано, но которое превращается в описанное соединение ш у1уо после введения пациенту. Стандартные методики подбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Эе8щп о£ Ргобгидк, еб. Η. Випбдаагб, Е1кеу1ег, 1985.

В соответствии с методиками, описанными в данном изобретении, были получены типичные примеры соединений данного изобретения, которые представлены в табл. 1-8. В указанных таблицах, представленных ниже, в колонке с шапкой «*» будет определена стереохимическая конфигурация связи, помеченной значком «*» в общей структуре в шапке таблицы. Помимо обозначения «Я» и «8» рацемические смеси будут обозначаться как «Яас». Для заместителя ^1,1 стереоконфигурация является рацемической за исключением случаев, помеченных «Я» или «8». В колонке под шапкой (Ь¹)_т термин «отсутствует» означает, что т равно 0.

- 31 009369

Таблица 1

Г Г\ р’-АА (б')т---
№ сое д.	*	К2
I	3	2-(4-морфолииил)этил
2	к	3,4-диметоксибензил
3	к	3,5-ди(трифторметил)бензил
4	к	2-(4-имидазопил)этил
5	к	4-бромбензил
6	к.	3,4-диметоксибензил
7	8	2,4-дифторбензил
8	8	2,4-диметоксибензил

/ΡΖ у—ΝΗ А он Ό Г/4
к3	(И)™
4-фгорфенил	сн2	ЦИКЛООК1ИЛ
4-фгорфенил	сн2	циклооктл
4-фторфенил	сн2	циклоокгил
4-фгорфенил	сн2	циклооктил
4-фгорфенип	сн2	ЦИКЛООКГИЛ
4-фгорфенип	сн2	ЦИКЛООКГИЛ
4-фгорфенил	сн2	циклооктил
4-фгорфенил	сн2	циклею ктил

- 32 009369

9	δ	4-бифенил	4-фторфенил	СН2	циклсюктил
10	8	2-этоксибензил	4-фгорфенил	сн2	циклсюктил
11	8	2-фенилэтил	4-фторфенип	сн2	циклооктил
12	5	2,5-дифторбензил	4-фгорфенип	сн2	циклоокгил
13	5	2-(5-6 ромпиридил)	4-фторфенил	сн2	циклсюктил
14	8	2-метоксибензил	4-фгорфенил	сн2	циклсюктил
15	5	4-бромбензил	4-фгорфенил	сн2	циклсюктил
16	8	3,5-ди(трифторметил)бензил	4-фторфенил	СН,	циклсюктил
17	8	1 -адамантанилметил	4-фторфенил	сн2	циклсюктил
18	8	3-метилбензил	4-фторфенил	СН2	циклоокгил
19	8	2-(2,5-дпметокси-2,5- дигидрофурил)метил	4-фторфенил	СН2	циклсюктил
20	8	З-б ромбе нзил	4-фторфенип	сн2	циклооктил
21	8	3-хлорбензил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
22	8	3,4-диметоксибензил	4-фторфенил	сн2	циклсюктил
23	8	4-нитробензил	4-фторфенип	СН2	циклсюктил
24	8	4-пиридил	4-фторфенип	сн2	циклсюктил
25	8	3,5-диметоксибензил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
26	8	2-(2-тиенил)этил	4-фторфенил	СН,	циклооктил
27	8	2-метилбензил	4-фторфенил	СН2	циклсюктил
28	8	2-(4-имидазолил)-этил	4-фторфенил	СН2	циклсюктил
29	8	4-трифторметилбензил	4-фторфенип	СН2	циклсюктил
30	8	2-(4-бромфенил)этил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
31	8	2,4-дихлорбензил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
32	8	3-пиридилметил	4-фторфенил	СН2	циклсюктил

- 33 009369

33	8	3-трифторметилбензил	4-фгорфенил	СН2	циклооктил
34	8	2-(4-метоксифенил)этип	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
35	8	3-метоксибензил	4-фторфенил	СН2	циклоокгил
36	8	4-пирндил	4-фторфенил	сн2	циклооктил
38	8	2-(3,4-диметоксифенил)этил	4-фторфенил	сн2	ЦИКЛООКГИЛ
39	8	2-пиридилметил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
40	8	1-нафтил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
41	8	4-метилбензил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
42	8	2-(3,5-диметил пиридил)	4-фторфенил	сн2	циклооктил
43	8	3,4,5-триметоксибензил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
44	8	2-бромбензил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
45	8	2,3-дим етоксибензил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
46	8	3,4-дихлорбензил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
47	К	2-(4-морфолинип) этил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
48	8	2-(3,4-диметоксифени л)эти л	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
49	8	2-(3,4-диметоксифенил)этил	4-фторфенил	отсутствует	4-н- пропилциклогексил
50	8	2-(4-морфолинил)этил	4-фторфенил	СНгСН,	фенил
51	8	2-(3,4-дим етокси фенил)этил	4-фторфенил	СН,СН2	фенил
52	Кас	2-(3,4-диметоксифеиил)этил	фенил	отсутствует	1-аценафгенил
53	К	2-(4-морфолинил)этил	фенил	отсутствует	1-аценафгенил
251	8	2-(4-морфолинил)этил	4-фторфенип	сн2	1-нафтил
253	8	2-(3,4-диметоксифенил)этил	4-фторфенил	сн2	1-нафтил
254	8	2-(3,4-метилендиоксифенил)этил	4-фгорфенип	сн2	1-нафтил
255	8	2-(2-нитро-4,5- диметоксифенил)этил	4-фторфенил	сн2	1-нафтил

- 34 009369

259	3	2-(4-морфолинил)этил	4-фторфенил	СН2	2-нафтил
261	8	2-(3,4-диметоксифенил)этил	4-фторфенил	сн2	2-нафтил
262	8	2-(3,4-метилен диоксифенил)этил	4-фторфенил	сн2	2-нафтил
265	8	2-(4-морфолинил) этил	4-фторфенил	сн2	4-хлорфенил
267	К	2-(3,4-диметоксифенил)этил	4-фторфенил	сн2	4-хлорфенил
268	К	2-(3,4-метилен диоксифенил )этил	4-фторфенил	сн2	4-хлорфенил
269	К	2-(2-нитро-4,5- диметоксифенил)этал	4-фторфенил	сн2	4-хлорфенил
271	к	2-(3,4-метилен диоксифенил)этил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
276	5	2-(2-нитро-4,5диметоксифенил)этил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
279	8	1 -(трет-бутоксикарбонил)-2фенилэтил	4-фторфенил	сн2	циююоктил
281	8	2-этоксифенил	4-фторфенил	сн2	ЦИКЛООКП1Л
282	8	4-(( ] -фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил (фенил	4-фгорфенил	сн2	ЦИКЛООКГИЛ
285	8	4-циклогексил-фенил	4-фторфенил	сн2	циклооктил
292	8	2-(3,4-диметоксифенил)этил	4-фторфенил	сн2	5-фенип-2-таенил
293	8	2-(4-морфолинил)этил	4-фгорфенил	сн2	5-фенил-2-тиенил
298	К	2-(4-морфолинил)этил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
300	К.	2-(3,4-диметоксифенил)этнл	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафгенил
307	8	3,4-диметоксибензил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафгенил
308	8	4-нитробензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
309	8	2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолинил)	4-фторфенил	отсутствует	1 -аценафтенил
310	8	4-бифенил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
311	8	2-фурилметил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил

- 35 009369

312	5	3-йодбензил	4-фторфенип	отсутствует	1-аценафтенил
314	5	3,4-дифторбензил	4-фторфенил	отсутствует	1-ацевафтенил
315	8	3-бромбензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
316	8	4-хлорбензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
317	8	4-метоксибензил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
318	8	2-метоксибензил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
319	5	3,5-ди(трифторметил)бензил	4-фторфенил	отсутствует	1 -аценафтенил
320	δ	3,4,5-триметоксибензил	4-фгорфенил	отсутствует	1 -аценафтенил
321	8	3-фторбензил	4-фторфенил	отсутствует	1 -аценафтенил
322	8	3-метоксибензил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
323	8	2-(4-метоксифенил)этял	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
324	8	3,5-диметоксибензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
325	5	4-метил-бензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
326	8	3-( фенил )-н-пропил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
327	8	4-пиридил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
328	8	4-трифторметоксибензил	4-фторфенил	отсутствует	1 -аценафтенил
329	8	2-(фенокси)этил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
330	8	2-метилбензил	4-фторфенил	отсутствует	1 -аценафтенил
331	8	2,3-диметоксибензил	4-фторфенил	отсутствует	1 -аценафтенил
338	8	3-ди(н-бутил)амино-н-пропил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
341	5	2-фенилэтил	4-фторфеннп	отсутствует	1 -аценафтенил
342	8	2,5-дифтор-бензип	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
343	8	3,4-дихлор-бензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
344	8	3-трифторметилбензил	4-фторфенил	отсутствует	1 -аценафтенил
345	8	бензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил

- 36 009369

346	5	2-фторбензил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
347	8	4-трифторметилбензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
348	8	4-метоксикарбонил-бензил	4-фторфенип	отсутствует	1-ацеиафтеиил
349	8	2,4-диметоксибензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
350	8	3-хлорбензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафгенил
351	8	3-этоксибензил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
352	8	4-бромбензил	4-фгорфенил	отсутствует	1 -аценафтенил
353	8	3-метилбензил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафгенил
354	8	4-фторбензил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
355	8	2-бромбензил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафгенил
356	8	2-(3,4-метилендиоксифенил)этил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
358	8	2,4-дифторбензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
365	8	2-(4-бромфенил)этил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
366	8	3-пиридилметил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
367	8	2,4,6-триметоксибензил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
368	8	2,4-дихлорбензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
370	8	3-нитробензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафгенил
371	8	1-нафтилметил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
372	8	2-(2-тиенил)этил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
373	8	2-трифторметил бензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
385	К	2-(3,4-диметоксифенил)этил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафтил)
386	8	2-(3,4-дим етоксифенил)этил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафгил)
387	К	2-(4-морфолинил) этил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафгил)
374	8	хе?	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил

- 37 009369

375	5	2-(4,б-диметил)-пиридил	4-фгорфенип	отсутствует	1-аценафтенил
376	5	4-пир идип-метил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
378	К	2-пиридил-метил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
379	К	4-пиридил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафгенил
380	к	З-(б-метокси-пиридил)	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
381	к	3-пиридил	4-фторфенип	отсутствует	1-аценафгенил
383	к	2-(5-метил-пиридил)	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенил
390	к	2-(3,4-метилен диоксифенил)этил	4-фторфенил	сн.	1-(8-метнлнафп1л)
392	к	4-метоксибензил	4-фгорфенил	сн2	1-(8-метилпафтил)
393	к	4-пиридил	4-фгорфенил	сн2	1 -(З-метилнафшл)
396	8	2-(4-морфолинил) этил	4-фгсрфенил	сн2	1 -(8-метилнафгнл)
398	8	4-метоксибензил	4-фторфенил	сн-	1-(8-метилнафгил)
418	8	2-(3,4-метилен диоксифенил)этил	4-фторфенил	сн2	Ц8-метилнафтил)
419	8	2-пиридил	4-фгорфенил	отсутствует	1-аценафтенмл
420	К	Н	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аценафгенил
421	К	2-пиридил	4-фторфенил	отсутствует	К,-1-аценафтенил
422	8	Н	4-фторфенил	сн2	1 -(8-мегилнафгил)
424	8	Н	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аценафгенил
425	К	метил	4-фторфенил	отсутствует	К-1-аценафтенил
426	К.	н	4-фторфенил	отсутствует	8-1-аценафтенил
427	к	метил	4-фгорфенил	отсутствует	8-1 -аценафгенил
430	8	н	4-фгорфенил	отсутствует	8-1 -аценафгенил
431	8	метил	4-фгорфенил	отсутствует	8-1-аценафтенил
437	8	метил	4-фгорфенил	отсутствует	К-1-аценафтенил

- 38 009369

438	К	Н	4-фгорфенил	СН2	1 -(8-метилнафтил)
443	8	метокси	4-фторфенил	отсутствует	К-1-аценафгенил
444	8	этокси	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аценафгенил
446	К	2-(3,4-метилен диоксифенил)этил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
448	5	2-феноксиэтил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафгенил
451	5	4-( 1 -фенил-2-пиразолиламиносульфонил)фенил	4-фторфенил	сн2	ЦИКЛООКТИЛ
452	8	4-карбоксибензил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
453	8	Н	4-фторфенил	сн2	ЦИКЛООКГИЛ
454	8	н-бутил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
458	8	фенил	4-фторфенил	сн2	2-трифторме1ил-6хлор-феннл
461	К	2-(2-нитро-4,5- диметоксифенил)этил	4-фгорфенил	отсутствует	1-апснафтенил
463	8	бензилокси	4-фторфенил	отсутствует	К-1-аценафтенил
464	К	4-(аминоэтил)фенил	4-фгорфенил	отсутствует	8-1-аценафгенил
600	8	фенил	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аценафгенил
601	К	4-(трет-бугоксикарбонил- аминоэтил)фенил	4-фторфенил	отсутствует	8-1 -аценафгенил
602	8	4-фторфенил	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аценафгенил
603	8	3,4-(диметокси)фенил	4-фторфенил	отсутствует	К-1-аценафтенил
604	8	4-(метил)фенил	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аценафгенил
605	К	2-(аминоэтил)фенил	4-фторфенил	отсутствует	8-1-аценафтенил
606	8	1-циклопропил	4-фторфенил	отсутствует	К-1-аценафтенил
607	8	1-адамантанил	4-фторфенил	сн2	3,5-бис- трифторметилфенил
608	8	4-пиридил	4-фгорфенил	сн2	3,5-бис- трифторметалфенил

- 39 009369

609	8	1 -(З-пиридил)метип	4-фгорфенил	СН2	3,5-бие- трифторметилфенил
610	8	3-ди(н-бутил)амино-н-пропил	4-фгорфенил	СН;	3,5-бис- трифторметилфенил
611	К	1 -(З-пиридил)метил	4фгорфенил	отсутствует	Κ.-1-аценафтенил
612	8	1 -(4-пиридил)метил	4-фгорфенил	отсутствует	Κ-1-аценафтенил
613	8	1 -(З-пиридил)метил	4-фгорфенил	отсутствует	К-1 -аценафгенил
614	8	1 -(2-тиенил)метия	4-фгорфенил	отсутствует	Κ-1-аценафтенил
615	к		4-фгорфенил	сн2	1 -(8-метилнафгил)
616	8	Н	4фгорфенил	отсутствует	ЦИКЛООКТИЛ
617	8	4-пиридинил	4-фгорфенил	отсутствует	ЦИКЛООКТИЛ
618	8	4-пиридинил	4-фторфенил	сн2
619	8	Н	4-фторфенил	сн2
620	К.	Н	4-фгорфенил	сн2	циклооктил
621	К	4-пиридинил	4-фгорфенил	СН;	циклооктил
622	8	_ /Ό Р}С у	4-фгорфенип	сн2	1 -(8-метилпафтил)
623	К	Н	4-фторфенип	отсутствует	циюкхжгил
624	К	н-бутил	4-фгорфенил	отсутствует	циклооктил
625	К	3-нитробензил	4-фгорфенил	отсутствует	циклоокгил

- 40 009369

626	Η.	Л И3'4 κι η 1 к 1	4-фгорфенил	отсутствует	ЦИЮЮОКГИЛ
627	К	4-пиридинил	4-фгорфенил	отсутствует	циклоокгил
628	К	4-метоксикарбонил-бензил	4-фгорфенил	отсутствует	циклооктил
629	к	1 -[2-(ЗН-имидазол-4-ил)-этял]	4-фторфенил	отсутствует	циклооктил
630		хЭд/ Ύ° ь	4-фгорфенил	сн2	1 -(8-метилнафтпл)
631	к	С(О)О-трет-бутил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафтил)
632	к	Н	4-фгорфенил	СН(СНз)	-'$0
633	8	диметиламино-н-пропил	4-фторфенил	сн2	циклооктил
634	8	3 -гидрокси-н-пропил	4-фторфенил	сн2	циклооктил
635	К	3 -гидрокси-н-пропил	4-фторфенил	сн2	циклоокгил
636	К	диметиламино-н-пропил	4-фгорфенил	сн2	циклоокгил
637	8	З-гидрокси-н-пропил	4-фгорфенил	отсутствует	8-1-аценафгенил
638	8	диметиламино-н-пропил	4-фгорфенил	отсутствует	8-1-аценафтенил
639	К	З-гидрокси-н-пропил	4-фгорфенил	отсутствует	5-1-аценафтенил
640	К	н	фенил	отсутствует	18-(За-8> 2,3,3а,4,5,6гексагвдро-1Нфенален-1-ил
64]	8	3-метокси-н-пропил	4-фгорфенил	отсутствует	К-1 -ацеиафгенил
642	8	З-гидрокси-н-пропил	4-фгорфенил	отсутствует	К-1-аценафтенил

- 41 009369

643	К	3-гидрокси-н-пропил	4-фторфенил	отсутствует	Я-1 -аценафгенил
644	К	3-метокси-н-пропил	4-фторфенил	отсутствует	Κ-1-аценафгенил
645	Я	θ	4-фгорфенил	отсутствует	Κ.-1-аценафтенил
646	3	Р3С	4-фгорфенил	отсутствует	К-1-аценафгенил
647	к	диметиламин о-н-пропил	4-фторфенил	отсутствует	Κ-1-аценафгенил
648	5	метил	4-фгорфенил	сн2	1 -(8-метплнафгил)
649	3	3-гидрокси-н-пропил	4-фгорфенил	сн2	ЦЙ-мегилнафтил)
650	3	3-метокси-н-пропил	4-фгорфенил	сн;	1-(й-метилнафтнл)
651	к	3-гидрокси-н-пропил	4-фторфенил	сн2	1-(8-металнафгил)
652	к	3-метокси-н-пропил	4-фторфенил	сн2	1-(8-метилнафгил)
653	3	диметиламино-н-пропил	4-фгорфенил	сн2	1 -(8-метнлнафгил)
654	3	метиламино-н-пропил	4-фгорфенил	отсутствует	8-1-ацеиафтенил
655	3	метиламино-н-пропил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафгил)
656	к	метиламино-н-пропил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафгил)
657	к	метиламино-н-пропил	4-фгорфенил	сн.	циклооктил
658	8	метиламино-н-пропил	фенил	отсутствует	18-(За-8)- 2,3,3а,4,5,6гексагидро-1Нфенален-1-ил
659	8	н	фенил	отсутствует	18-(За-8)2,3,3а,4.5,6гексагидро-1 Нфенален-1-ил
660	К	метил	4-фгорфенил	сн2	1-(8-метилнафгил)
661	к	метиламиноэтил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафтил)

- 42 009369

662	К	144- этокс икарбонилпиперидинил)	4-фторфенил	СН2	1 -(8-метилнафтил)
663	К	ю	4-фторфенил	отсутствует	5-1 -аценафгенип
664	К	метиламино-н-пропил	4-фторфенил	СН2	%
665	к	трет-бутоксикарбонил-амино-н- пропил	4-фторфенил	СН,	1 -(8-метилнафтил)
666	к	диметиламино-н-пропил	4-фторфенил	СН2	1 -(8-метилнафгил)
667	к	Ь-метил-М-трст-бутоксикарбониламиноэтил	4-фторфенил	СН,	1ф8-метилнафтил)

Таблица 2

/ у—’Ν /—к1 ]—N ОН 0 'Мзс:
№ Соед.	*	К’	К2	К3	(ьХ	ои
54	8	н-бутил	бензил	фенил	отсутствует	(За-5)-2,3,За,4,5,6гексагидро-1Нфенален-2-ил
55	5	этил	4-метилбензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
56	5	трет-бутил	бензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
57	5	этил	4-метилбензил	4-фторфенил	отсутствует	4-н- про пилциклогексил
58	5	этил	4-метилбензил	4-фторфенил	СН;СН:	фенил
59	К	трет-бутил	бензил	4-фторфенил	отсутствует	4-н- пропилциклогекснп

- 43 009369

60	8	трет-бутил	бензил	4-фторфенил	снзсн.	фенил
61	Лас	ЭТИЛ	4-мепыбензил	фенил	отсутствует	1-аценафтенил
62	Лас	трет-бутил	бензил	фенил	отсутствует	1-аценафтенил
63	£	2-( диметил амино)этил	бензил	4-фторфенил	сн.	ЦИКЛООКТИЛ
64	5	н-бутал	бензил	4-фторфенил	αι.	циклооктил
65	8	бензил	2-фенилэтил	4-фторфенил	сн.	циклооктил
78	8	о Сйз	4-мегилбензил	4-фторфенил	сн.	циклооктил
79	8	о рЯэ ^Ау'Чн, V	4-мегилбензил	4-фторфенил	сн.	циклооктил
250	8	трет-бутил	бензил	4-фторфенил	σι.	1-нафгил
252	8	этил	4-метил бензил	4-фторфенил	СНз	1 -нафтил
256	8	метил	2-(3,4- диметоксифенил)эгил	4-фторфенил	сн.	1-нафтил
258	8	этил	4-мегилбензил	4-фторфенмл	сн.	2-нафтил
260	8	трет-бутил	бензил	4-фторфенил	сн2	2-нафтил
263	8	метил	2-(3,4- диметоксифенил^этип	4-фторфенил	сн2	2-нафтил
264	5	этил	4-мегилбензил	4-фторфенил	сн.	4-хлорфенил
266	8	трет-бутил	бензил	4-фторфенил	сн.	4-хлорфенил
270	8	метил	2-(3,4- диметоксифенил)этил	4-фторфенил	СН;	4-хлорфенил
275	8	метил	2-(3,4- диметокеифенил)этнл	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
280	8	н-бутил	бензил	4-фторфенил	сн.	2,3,4,5,6- пентаметилфенил
283	8	метил	3-(2’Пиридил)-нпропил	4-фторфенил	сн.	ЦИКЛООКТИЛ
289	8	бензил	(18.28 т 1 -гидроксициклопент-2-илметил	4-фторфенил	сн.	циклооктил

- 44 009369

290	5	бензил	(18,2 8)-1 -гилрокси- циклогекс-2-илметил	4-фторфенил	СН2	циклооктил
291	8	бензил	(18,2 8)-1-гцдроксициклогепт-2-илметил	4-фторфенил	сн2	циклооктил
294	8	ЭТИЛ	4-метилбензил	4-фторфенил	сн2	5-фенил-2-тиенил
295	Нас	метил	2-(3,4- диметоксифенил)этил	фенил	отсутствует	1-аценафтенил
299	К	трет-бутил	бензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
305	К	метил	2-(3,4- диметоксифенюфтил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
313	8	бензил	2-фенилэтил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
339	К	метил	2-(3,4- днметоксифешпЪтнл	4-фторфенил	отсутствует	К-1-аценафтен ил
340	К	метил	2-(3,4- диметоксифенил)этнп	4-фторфенил	отсутствует	8-1-аценафгенил
362	8	бензил	бензил	4-фторфенил	отсутствует	1-аненафтенил
364	8	метил	2-(2-пирилил) этил	4-фторфенил	отсутствует	1-аиенафтенил
389	К	трет-бутил	бензил	4-фторфенил	сн2	1-(8-метилиафтнл)
391	К	метил	2-(3,4- диметоксифеншфтил	4-фторфенил	СИ,	1 -(8-метилвафтил)
394	8	этил	4-метилбензнл	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафгил)
395	8	трет-бутил	бензил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафтил)
399	8	метил	2-(3.4- диметоксифенил)этнл	4-фторфенил	сн2	1 -(8-м етилнафтил)
423	К	метил	метил	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аценафгенил
428	К	метил	метил	4-фторфенил	отсутствует	8-1-аиенафтенил
429	К	метил	этил	4-фторфенил	отсутствует	8-1-аценафтеннл
432	8	метил	метил	4-фторфенил	отсутствует	8-1-аценафгенил
433	8	метил	этил	4-фторфенил	отсутствует	8-1-аценафгенил
434	К	метил	этил	4-фторфенил	отсутствует	Κ-1-аце нафтенил
435	8	метил	метил 4-фторфенил	отсутствует	К-1-аценафтенил

- 45 009369

436	5	метил	ЭТИЛ	4-фторфенил	отсутствует	К-1-аненафтенил
439	£	метил	метил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафтил)
440	£	метил	этил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафтил)
441	К	метил	метил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилиафтил)
442	к	метил	этил	4-фторфенил	СН;	!-(8-метилнафтил)
455	£	4-метил-бензил	6-метилтио-2пиридилкарбонил	4-фторфенил	сн2	циклооктил
456	8	н-бутил	бензил	4-фторфенил	сн2	2-трифторметил-бхлор-фенил
457	8	метил	2-(3,4- диметоксифенил)этип	4-фторфенил	сн2	2-трифторметил-6хлорфенил
459	8	бензил	2-(диметипамино)этил	4-фторфенил	сн2	2-трифторметил-бхлор-фенил
462	К	этил	4-метилбензил	4-фторфенил	отсутствует	]-аценафтенил
668	8	этил	фенил	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аненафтенил
669	8	метил	фенил	4-фторфенил	отсутствует	К.-1 -аненафтенил
670	8	ЭТОКСИкарбонилметил	бензил	4-фторфенил	сн2	3,5-бис- тр ифторметил- 4>енил
671	8	н-бутил	бензил	4-фторфенил	сн2	3,5-бис- тр ифторметилфенил
672	8	1-фенилэтил	бензил	4-фторфенил	СНг	3,5-бистрифторметилфенил
673	8	2-(3,4- диметоксифенил)- этил	метил	4-фторфенил	СН2	3,5-бистрифторметилфенил
674	£	(диметиламино)эт ил	бензил	4-фторфенил	СН2	3,5-бистрифторметнлфенил
675	£	2-(3,4диметоксифенил) этил	метил	4-фторфенил	отсутствует	циклею ктил
676	£	бензил	н-бугил	4-фторфенил	отсутствует	циклооктил

- 46 009369

677	5	бензил	н-бутил	4-фторфенил	СН;
678	К	2-(3,4- диметоксифенил) этил	метил	4-фторфенил	СН;	ЦИКЛООКГИЛ
679	8	трет- буто ксикарбонил	метил	4-фторфенил	отсутствует	Κ.-1-аиенафтенил
680	8	трет- бутокснкарбонил	метил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-м егилнафтил)
681	В.	амино-н-пропил	метил	4-фторфенил	сн2	1 -(8 -м етилнафтил)

Таблица 3

		Ζ~~Τΐ
		/—4
		! он
		0
№ соед.	*	Τι (ΝΚ'Κ.2 взяты вместе)	(А-Н 3
66	8	1-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил)	циклооктилметил
67	8	1 -(4-пиперидинилпиперидинил)	циклооктил метил
68	8	1-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинил)	циклооктилметил
69	8	1-(3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинил)	циклооктилметил
70	8	1 -(2,3-дигидро-1 Н-пир родил)	циклооктилметил
71	8	1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил)	циклооктилметил
72	8	2-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил)	циклооктилметил
73	8	1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил)	циклооктилметил

- 47 009369

74	8	2-(1,2.3.4-тстрагидро-6.7-диметокси)изох11но;1инил	циклооктилметил
75	8	4-(2,6-дим етилморфолинил)	цпклооктилметил
76	8	1 -(4-бензилпиперазинил)	циклооктипметил
115	8	2-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил)	2-(2-(2-тиенил)фенил)этил
160	К	1-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил)	2-(2-(2-тиенил)фенил)этил
165	8	1 -(4-трет-бутоксикарбонил пиперазинил)	2-(2-(2-тиенил )фенил)- этил
166	8	2-( 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинил	2-(2-(2-тиенил)фенил)этил
181	К	2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинил)	2-(2-(2-тиенил)фенил)этил
183	К	1 -пирролидинил	2-(2-(2-тиенил)фенил)этил
188	К	1 -(4-этоксикарбонилпиперидинил)	2-(2-(2 -тиенил)фенил)- этил
257	8	2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинил)	2-(2-(2-тиенил)фенип)этил
284	8	1 -(28-(фениламинометил)пиррол идинил)	циклоокгил метил
682	8	2-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил)	3,5-бис- трифторметилбензил
683	8	1-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил]	3,5-бис- трифторметилбензил
684	8	1 -(4-этоксикарбонилпиперидинил)	3,5-бис- трифторметилбензил
685	8	1 -(2,3-дигидропирролидиннл)	3,5-бис- трифторметилбензил
686	8	3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинил	3,5-бис- трифторметилбензил
687	8	С1 аХт· о ° аЧ	ЦИКЛООКТИЛ
688	К	1 -(3,4-дигидрокси-2,5 -бисгидроксиметилпиррол идинил)	ЦИКЛООКГИЛ
689	К	2-(1,2,3,4-тетра гидро-6,7-диметоксиизохинолинил)	циклооктил
690	К.	... .. . - .. ' Ч /Ν—\	циклооктил

- 48 009369

Таблица 4

--- /—у Г~ N ОН ,04) Ж
№ соед.	*	Т2 (ΝΚ'Κ2 взяты вместе)	/<=>(К6)р Ж
296	к	2-(1,2.3,4-.тетрагидро-6.7-диметоксиизохинолини)л	1 -аценафтенил
332	8	1 -(4-бензилпиперазинил)	1-аценафтенил
333	8	1 -(4-(3 -трифторметилфенил)пиперазинил)	1-аценафтенил
334	8	1 -(4-( 1 -пиперидинил)пиперидинил)	1-аценафтенил
335	8	I-(4-(3,4-метилендиоксифенилметил)пиперазинил)	1 -аценафтенил
336	8	1-(3-(диэтиламинокарбонил)пиперидинил)	1-аценафтенил
337	3	1-(4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазинил)	1-аценафтенил
360	8	1 -(4-этоксикарбонилпиперидинил)	1-аценафтенил
377	8	2-( 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинил	1-аценафтенил
382	К	1-имидазолил	1-аценафтенил
388	8	2-(1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинил)	1-(8-м етил н афтил )
445	К	2-( 1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолинил)	1 -аценафтенил

- 49 009369

465	8	1 -пиперидинил	к-1-аценафтенил
691	8	1-морфолинил	к-1-аценафтенил
692	8	1 -пирролидинил	к-1 -аценафтенил
693	К	1 -(4-этоксикарбонилпиперидинил)	к-1-аценафтенил
694	К	1 -(4-фенилпиперидинил)	к-1-аценафтенил
695	К	1 -(3 -гидроксиметилпиперидинил)	к-1-ацен афтенил
696	К	1 -(3-этокси карбонил пиперидинил)	к-1-аценафтенил
697	к	1-пиперидинил	к-1-аценафтенил
698	К	1 -пирролидинил	К-1 -ацен афтенил
699	8	1-(3,5-диметилпиперидинил)	к-1 -аценафтен ил
700	8	1-(4-фенилпиперидинил)	к-1 -аценафтенил
701	8	1 -(4-этоксикарбонилпиперидинил)	к-1-аценафтенил
702	8	1 -(3-гидроксиметилпиперидинил)	К-1-аценафтенил
703	К	1 -(3,5-д иметилпиперндинил)	к-1-аценафтенил
704	8	1-пирролидинил	1-(8-метилнафтил)
705	к	1-пирролидинил	1-(8-метилнафтил)
706	к	1-(3-(К)-гидроксипирролидинил)	1-(8-метилнафтил)
707	к	1 -(3-гидроксипиперидинил)	1-(8-метилнафтил)
708	к	1 -(З-(к)-диметиламинопирролидинил)	1 -(8-метилнафтил)
709	к	1 -(4-гидроксипиперидинил)	1-(8-метилнафтил)
710	к	1-(3-(к)-трет-бутоксикарбонил аминопиррол идинил)	1 -(8-метилнафтил)
711	к	1-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидинил)	1-(8-метилнафтил)
712	к	1 -(3-гидроксипирролидинил)	1 -(8-метилнафтил)
713	к	1 -(4-пирролидинилпиперидинил)	1 -(8-метилнафтил)
714	к	1-(3-(8)-гидроксипиррол идинил)	1 -(8-метилнафтил)

- 50 009369

715	к	1 -((3-(8)-этиламино)пирролидинил)	1-(8-метилнафтил)
716	к	1 -(З-(К)-аминопирролидинил)	1 -(8-метилнафтил)
717	к	1 -(3-(8)-аминопирролидинил)	1 -(8-метилнафтил)
718	к	1 -(4-диметиламинопиперидинил)	1 -(8-метилнафтил)
719	к	1 -(3-(к)метиламинопирролидинил)	1 -(8-метилнафтил)
720	к	1 -(3-(8)метиламинопирролидинил)	1-(8-метилнафтил)
721	К	1 -(3-(Ъ1-метил-М-трет- бутоксикарбониламино)пирролидинил)	1 -(8-метилнафтил)

Таблица 5

V- ОН /“5 СНК / / (* ΗΝ—ί /~-Ν ОН Ън3 а •!'АЗС;
№ соед.	*	К3	(Ы)ш
100	к	4-фторфенил	СН2	ЦИКЛООКТИЛ
101	8	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
102	к	4-фторфенил	СН2СН2	фенил
103	к	4-фторфенил	отсутствует	4-н-пропилциклогексил
104	Нас	фенил	отсутствует	1-аценафтенил
179	К	фенил	СН2СН2	2-(2-тиенил)фенил
447	к	4-фторфенил	сн2	циклооктил

- 51 009369

Таблица 6

гчг 0 0 , '!'+Х
№ соед.	*	X	КЗ	(Ь‘)т
105	к	2-(3,4-диметокси фенил )этнлокси	4-фторфенил	сн2	циклооктил
106	к	2-(3.4-диметокси фенил )этилокси	фенил	СН2СН2	2-(2-тиенил)фенил
107	в	3-метил фенилтио	фенил	СН2СН2	2-(2-тиенил)фенил
108	в	3-метилфенилтио	4-фторфенил	сн2	циклооктил
178	8	ε но > сн, \( о—1—сн3 0 ΗΝ—/ ^н, о	фенил	СН2СН2	2-(2-тиенил)фенил
460	К	νη2 сн, ν-ν О	4-фторфенил	сн2	ЦИКЛООКТИЛ

- 52 009369

Таблица 7

№ соед.	*	К1	К2
110	Нас	н	3-(4-морфолинил)-н-пропил
111	8	н	3-(4-морфолинил)-н-пропил
112	К.	н	3-(4-морфолинил)-н-пропил
113	5	н	3-хлорбензил
114	8	н	2-этоксибензил
116	8	н	(2,5-диметокси-2,5-дигидрофур-2-ил)метил
117	8	н-бутил	бензил
118	8	Н	2,5-дифторбензил
119	8	н	2-фенилэтил
120	8	н	2-(5-бром-пиридил)
121	8	н	3-йодбензил
122	8	н	2,2,2-трифторэтил
123	8	н	3-нитробензил
124	8	н	3,4-Дифторбензил
125	8	н	3-бромбензил
126	8	н	4-хлорбензил
127	8	н	4-метоксибензил
128	8	н	3,4,5-триметоксибензил
129	5	н	2-(2-тиенил)этил
130	8	н	3-метилбензил
131	8	н	2-метоксибензил
132	8	н	бензил
133	8	н	4-бромбензил
134	8	н	3,5-ди(трифторметил) бензил
135	8	н	2-(3-метоксифенил)этил
136	8	бензил	2-фенилэтил
137	К	Н	2-бромбензил
138	К	Н	2-(4-бромфенил)этил
139	К	Н	4-(М,Н-диметиламино) бензил
140	К	н	4-метилбензил
141	К	н	2-метилбензил
142	К	н	2-(6-фтор-2-индолил)этил
143	К	н	3-фторбензип
144	к	н	3-метоксибензил
145	К	н	2-(4-метоксифенил)этил

- 53 009369

146	К	Н	2-трифторметилбснзил
147	к	н	2-(4-имидазолил)этил
148	я	н	3,5-диметоксибензил
149	к	н	трет-бутил
150	К	н	2-пиридил-метил
151	к	н	2-(3,4-диметоксифенил) этил
152	к	н	2-фторбензил
153	К	н	3-трифторметил бензил
154	к	н	4-пиридил
155	к	н	4-трифторметоксибеизил
156	к	н	2 -ф ени локси-эти л
157	к	н	1-нафтилметил
158	к	н	4-фторбензил
159	к	н	4-трифторметил бензил
161	к	н	4-пиридил-метил
162	к	н	2,4-дихлорбензил
163	5	н
164	5	бензил	бензил
167	8	Н	1-(3,4-метилендиоксифенил)метил
168	8	бензил	этоксикарбонилметил
169	8	Н	2-фе нил-циклопропил
170	8	н	4-метоксикарбонилбензил
171	8	бензил	2-(Ъ1,Ь1-диметиламино)этил
173	8	метил	бензил
174	8	этил	бензил
175	к	бензил	карбоксиметил
176	к	бензил	2-(Ы,Ы-диметиламино)этил
177	к	н-бутил	бензил
180	к	Н	2-фенилциклопропил
182	к	Н	4-метоксикарбонилбензил
187	к	Н	2-(2,5-димето кси-2,5-дигидрофур-2-ил)метил
189	к	Н	2,4-диметоксибензил
190	к	Н	4-бифенил
191	к	бензил	этоксикарбонилметил

- 54 009369

192	К	Н	4-метоксибензил
193	8	Н	2-мет ил бензил
194	8	н	3,5-диметоксибензил
197	8	н	4-пиридил
198	8	н	2,4-дихлорбензил
203	8	н	3,4-диметоксибензил
204	К.	н	4-бромбензил
205	К.	н	3-метилбензил
206	К	н	2-(2-тиенил)этил
208	8	н	3-нитробензил
209	8	н	2-бромбензил
210	8	н	2-(4-имидазолил)этил
211	3	н	2-(фенокси)этил
215	8	н	2,3-диметоксибензил
216	8	н
217	3	н	. адамантанил
218	8	н	н-пропил
219	8	н-пропил	н-пропил
220	8	бензил	бензил
224	8	Н	3-метоксибензил
225	8	Н	3-пиридил-метил
227	8	Н	2,4-дифторбензил
228	к	Н	2-метоксибензил
229	8	Н	3-(фенил)-н-пропил
230	8	бензил	2-фенилэтил

- 55 009369

Примеры типичных промежуточных продуктов, используемых при получении соединений данного изобретения, представлены в табл. 9 и 10, в которых, когда в столбце А представлена оксинанилметильная группа без указания стереоконфигурации, данное соединение представляет собой рацемат.

Таблица 9

Р2 /—ΝΗ Г*! он о . мзс:
№ соед.	А	к1	(Ь%	«Л
500	Н	4-фгорфенил	отсутствует	1 -аиенафтенил
501	И	4-фторфенил	СН2СН(СН3)-СН,	фенил
502	н	4-фторфенил	СН2СН3
503	н	4-фторфенил	СН2СН2	фенил

- 56 009369

504	Η	4-фторфенил	отсутствует	4-н- пропилциклогексил
505	Η	4-фторфенил	С(О)О-трет-бутил
506	Η	4-фторфенил	СН2	2-нафтил
507	Η	4-фторфенил	СН2	1-нафтил
508	Η	4-фторфенил	СН2	4-хлорфенил
521	Η	4-фторфенил	СН2	4-хинолинил
522	Η	4-фторфенил	СН2	8-хинолинил
544	Η	4-фторфенил	отсутствует	1,3,4-тригидро-2нафтил
546	Η	4-фторфенил	сн2	5-фенил-2-тиенил
547	Η	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафтил)
548	Η	4-фторфенил	СН2	1-(4-метилнафтил)
549	Η	4-фторфенил	отсутствует	2-гидроксициклогептил
551	Η	4-фторфенил	сн2	1 -(2-метилнафтил)
555	Η	4-фторфенил	отсутствует	К,-1-аценафтенил
556	Η	4-фторфенил	отсутствует	8-1-аценафтенил
509	оксиранилметил	фенил	отсутствует	1-аценафтенил
510	Η- оксиранилметил	4-фторфенил	отсутствует	4-н- пропилциклогексил
511	Яоксиран илметил	4-фторфенил	СН2СН2	фенил
512	оксиран илметил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
513	К- оксиран илметил	4-фторфенил	сн2	4-хлорфенил
514	Коксиран илметил	4-фторфенил	сн2	1-нафтил
516	К- оксиранилметил	4-фторфенил	С(О)О-трет-бутил	отсутствует
517	5- оксиранилметнл	4-фторфенил	С(О)О-трет-бутил	отсутствует
518	оксиранилметил	фенил	СН2СН2	2-(2-тиенил) фенил
519	8- оксиранилметил	фенил	СН2СН2	2-(2-тиенил) фенил
520	К- оксиранилметил	фенил	СН2СН2	2-(2-тиенил) фенил

- 57 009369

540	к- оксиранилметил	4-фторфенил	СН2	циклооюгил
541	К- оксиранилметил	4-фторфенил	СН2	5-фенил-2-тиенип
542	5- оксиранилметил	4-фторфенил	СН2	2-нафтил
543	8- о ксиранилм ети л	4-фторфенил	СН2СНЗ	отсутствует
550	8- оксиранилметил	4-фторфенил	СН2	1-(8-метилнафтил)
552	метоксикарбони лметил	4-фторфенил	СН2	1 -(8-метилнафтил)
553	К- оксиранилметил	4-фторфенил	СН2	1-(8-метилнафтил)
554	К-2,3дигидрокси-нпропил	4-фторфенил	сн2	1 -(8-метилнафтил)
564	8- оксиранилметил	4-фторфенил	отсутствует	К-1-аненафтенил
565	К- оксиранилметил	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аценаф тенил
566	8- оксиранилметил	4-фторфенил	отсутствует	8-1-аценафгенил
567	К- оксиранилметил	4-фторфенил	отсутствует	8-1 -аненафтенил
568	2К-гидрокси-3этокси-н-пропил	4-фторфенил	отсутствует	1-аценафтенил
569	2К-гидрокси-3этокси-н-пропил	4-фторфенил	отсутствует	8-1-аценафгенил
570	28-гидрокси-Зэтокси-н-пропил	4-фторфенил	отсутствует	К.-1-аценафтенил
571	2К-гидрокси-3этокси-н-пропил	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аценафтенил
572	н	4-фторфенил	сн2
573	н	4-фторфенил	сн2	3-(2Н)-хроменил

- 58 009369

576	оксиран илмстил	фенил	отсутствует	1-аценафтенил
578	К- оксиранилметил	4-фторфенил	снг	2-трифторметил-6хлор-фенил
579	З-хлор-25- гидрокси-н- пропил	4-фторфенил	отсутствует	В,-1 -аценафтенил
580	8- оксиранилметил	4-фторфенил	сн2	ЦИКЛООКГИЛ
581	н	фенил	СН2СН2	2-(2-тиенил)фенил
582	н	4-фторфенил	сн2	циклооктил
583	н	4-фторфенил	сн3	2,3,4,5,6- пентаметил фенил
584	к- оксиранилметил	4-фторфенил	сн2	2,3,4,5,6- пентаметилфенил
723	К- оксиранилэтил	4-фторфенил	отсутствует	К-1 -аценафтенил
725	Я- оксирани лм етил	4-фторфенил	сн2	2,3,4,5,6- пентамети л ф енил
726	н	4-фторфенил	сн2
727	к- оксиранилметил	4-фторфенил	сн2
728	н	4-фторфенил	сн2.	1-(8-метил-1,2,3,4тетрагидронафтил)
729	н	4-фторфенил	СН(СНз)
730	н	4-фторфенил	отсутствует	ΛΛΛ. 00
731	5- оксиранилметил	4-фторфенил	отсутствует	циклооктил

732	Н	4-фторфенил	СИ,
733	н	4-фторфенил	сн2	1-[8- (метокси)нафтил]
734	н	4-фторфенил	сн2	1-[8- гидроксиметил)нафт ил]
735	н	4-фторфенил	отсутствует	циклооктил

- 59 009369

Таблица 10

Я1
	лА к2 /—Ν. он
	1 νν
№ соед.	7Й	К1	к2	\ν
523	К	ЭТИЛ	4-метилбензил	н
524	к	н	2-(4-морфолинил)этил	н
525	к	трет-бутил	бензил	н
526	к	Н	2-(3,4-диметоксифенил)этил	н
527	к	Н	2-(3,4-метилендиоксифенил)этил	н
528	к	н	2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)- этил	н
529	3	этил	4-метилбензил	н
530	5	н	2-(4-морфолинил)этил	н
531	8	трет-бутил	бензил	н
532	8	Н	2-(3,4-диметоксифенил)этил	н
533	8	Н	2-(3,4-метилендиоксифенил)этил	н
534	5	Н	2-(2-нитро-4,5диметоксифе н ил)этил	н
535	8	этил	4-метилбензил	трет- бутоксикарбонил

536	К	ЭТИЛ	4-метнлбензил	ЭТИЛ
537	к	н	2-(4-морфолинил)этил	этил
538	к	трет-бутил	бензил	этил
539	к	Н	2-(3,4-диметоксифенил)-этил	этил

Молекулярные массы соединений данного изобретения, представленных в табл. 1-10 выше, определены с использованием масс-спектрометра М1сгоша88 Р1а1Гогш ЬС-Ексйокргау Ма§8 8рсс1готс1сг. спектрометра химической ионизации С11с1шса1 ΙοηίζαΙίοη 8рсс1готс1сг НР5989А или жидкостного хроматографа-масс-спектрометра с электрораспылением Адйсп! ЬС/ΜδΌ Е1сс1го§ргау Ма§8 8рсс1готс1сг. и результаты представлены в табл. 11.

- 60 009369

Таблица 11

№ Соед.	Теор. Мм	М/е [МН+]
1	559,77	560,8
2	596,78	597,7
3	672,73	673,6
4	540,72	541,7
5	615,63	617, 9
6	610,81	611,8
7	572,71	573,3
8	596,78	597,5
9	598,8	599,5
10	580,78	581,5
11	550,76	551,5
12	572,71	573,5
13	602,60	604,3
14	566,76	567,5
15	615,60	617,4
16	672,73	673,5
17	594,85	595,5
18	550,76	551,5
19	588,76	589,5
20	615,63	617,4

- 61 009369

21	571,18	571,5
22	596,78	597,5
23	581,73	582,5
24	537,72	538,4
25	596,78	597,2
26	556,79	557,4
27	550,76	552,4
28	540,72	541,5
29	604,73	605,5
30	629,65	630,5
31	605,62	607,3
32	537,72	538,4
33	604,73	605,4
34	566,76	567,5
35	566,76	567,7
36	523,69	523,9
38	610,81	611,5
39	537,72	538,5
40	586,79	587,4
41	550,76	551,4
42	551,75	551,5
43	626,81	627,4
44	615,63	616,4
45	596,78	597,3
46	605,62	607,4
47	587,70	588,3
48	638,70	639,3
49	610,81	611,4
50	539,63	540,3
51	590,74	591,3
52	621,00	622,0
53	569,00	570,0
54	620,88	621,5
55	606,70	607,3

- 62 009369

56	620,80	621,3
57	578,81	579,5
58	558,74	559,3
59	592,84	593,4
60	572,77	573,3
61	588,00	589, 0
62	602,00	603,0
63	607,28	608,3
64	592,84	593,5
65	640,88	641,5
66	659,81	660,1
67	597,86	598,2
68	649,85	650,1
69	613,86	614,3
70	498,68	499,5
71	716,38	717,4
72	562,77	563,5
73	615,83	616,4
74	622,82	623,2
75	544,75	545,4
76	605,84	606,2
78	649,89	650,2
79	750,01	751,5
100	592,77	5 93,8
101	620,70	621,3
102	572,70	573,3
103	592,77	593,3
104	602,70	603,0
105	611,79	612,4
106	655,86	656,4
107	597,84	598,4
108	553,78	554,6
110	617,85	618,3
111	617,85	618,3

- 63 009369

112	617,85	618,3
113	615,24	615,3
114	624,85	62 5,3
115	606,83	607,3
116	632,82	633,3
117	636,90	637,4
118	616,78	617,3
119	594,80	595,3
120	646,65	648,2
121	706,68	707,2
122	572,69	573,3
123	625,79	626,3
124	616,77	617,3
125	659,68	661,2
126	615,30	615,3
127	610,82	611,3
128	670,87	671,3
129	600,85	601,2
130	594,82	595,3
131	610,82	611,3
132	580,79	581,2
133	659,69	661,2
134	716,79	717,2
135	624,85	625,3
136	684,94	685,3
137	659,69	661,2
138	673,72	675,3
139	623,86	624,4
140	594,82	595,4
141	594,82	595,4
142	651,85	652,3
143	598,78	599, 3
144	610,82	611,3
145	624,85	625,3

- 64 009369

146	648,80	649,3
147	584,76	585,3
148	640,85	641,3
149	546,77	547,3
150	581,78	582,3
151	654,87	655,5
152	598,78	599,3
153	648,79	64 9,3
154	567,75	568,3
155	664,79	665,3
156	610,82	611,3
157	630,85	631,3
158	598,78	599,3
159	648,80	649, 3
160	659,89	660,4
161	581,78	582,3
162	649,68	651,1
163	759,11	759,1
164	670,82	671,4
165	659,89	660, 5
166	666,88	667,4
167	624,80	625,4
168	666,88	667,4
169	606,83	607,5
170	638,83	63 9,4
171	651,92	653, 0
173	594,80	595, θ
174	608,85	609,9
175	638,83	639,6
176	651,92	652,9
177	636,90	637,6
178	694,91	695,8
179	636,90	637,6
160	606,83	607,9

- 65 009369

181	666,88	667,8
182	638,83	639, 8
183	544,76	545,7
187	632,82	633,9
188	630,85	631,9
189	640,85	641,9
190	642,86	643,8
191	666,88	667, В
192	610,82	611,9
193	594,82	595,8
194	640,85	641,9
197	567,75	568,8
198	649,68	651,6
203	640,85	641,7
2 04	659,69	662,0
205	594,82	595,9
206	600,85	601,7
208	625,79	626,8
209	659,69	661,2
210	584,79	585,8
211	610,82	611,8
215	640,85	641,7
216	759,11	759,7
217	638,92	639,8
218	532,75	533,6
219	574,83	575,9
220	670,92	671,7
224	610,82	611,8
225	581,78	582,7
227	616,78	617,7
228	610,82	611,8
229	608,85	609,7
230	684,94	685,7
250	608,79	609,3

- 66 009369

251	575,72	576,3
252	594,76	595,3
253	626,76	627,3
254	610,72	611,2
255	671,76	672,3
256	640,79	641,4
257	638,77	639,3
258	594,76	595,3
259	575,72	576,3
260	608,79	609,3
261	626,76	627,3
262	610,72	611,2
263	640,78	641,4
264	579,15	579,3
265	560,10	560,2
2 66	593,17	593,3
267	611,15	691,2
268	595,10	595,2
269	656,14	656,2
270	625,17	625,3
271	622,72	623,2
275	652,80	653,4
276	683,79	684,3
279	650,88	651,3
280	628,88	629,2
281	566,77	567,5
282	743,95	744,1
283	565,75	566,4
284	605,85	605,9
285	604,86	605,3
289	634,89	635,3
290	648,91	649,2
2 91	662,94	663,3
292	658,84	659,2

- 67 009369

2 93	607,80	608,3
294	626,84	627,3
295	634,82	635,4
296	650,80	651,3
298	587,74	588,3
299	620,82	621,4
300	638,79	639,3
305	652,82	653,3
307	624,76	625,3
308	609,71	610,3
309	619,79	620,3
310	626,78	627,3
311	554,67	555,4
312	690,61	691,2
313	668,86	669,3
314	600,69	601,3
315	643,61	643,6
316	599,15	599,2
317	594,74	595,3
318	594,74	595,3
319	700,71	701,2
320	654,79	655,3
321	582,70	583,3
322	594,74	595,3
323	608,76	609,3
324	624,76	625,3
325	578,74	579,3
326	592,76	593,4
327	551,67	552,3
328	648,71	649,3
329	594,74	595,3
330	578,74	579,0
331	624,76	625,3
332	633,82	634,3

- 68 009369

333	687,79	688,3
334	625,84	626,4
335	677,83	678,3
336	641,84	642,5
337	744,36	744,3
338	643,90	644,4
339	652,82	653,4
340	652,82	653,4
341	578,74	579,3
342	600,69	601,3
343	633,60	633,2
344	632,71	634,0
345	564,71	565,3
346	582,70	583,3
347	632,71	634,0
348	622,75	623,2
34 9	624,76	625,3
350	599,15	599,2
351	608,76	609,3
352	643,10	643,2
353	578,74	579,3
354	584,72	583,3
355	643,61	645,2
356	608,72	609,0
358	600,69	601,0
360	614,77	615,0
362	654,84	655,3
364	593,75	594,2
365	657,63	659,2
366	565,70	566,2
. 367	654,79	655,3
368	633,60	635,2
370	609,71	610,3
371	614,77	615,3

- 69 009369

3 72	584,76	595,3
373	632,71	633,3
374	743,03	743,6
375	579,72	580,3
376	565,70	566,2
377	650,80	651,3
378	551,67	552,2
379	551,67	552,2
380	581,70	582,2
381	551,67	552,3
382	525,63	526,2
383	565,70	566,2
385	640,81	641,4
386	640,81	641,4
387	589,76	590,4
388	652,82	653,4
389	622,83	623,4
390	624,76	625,3
391	654,83	655,3
392	596,75	597,3
393	553,69	554,2
394	608,81	609,4
395	622,83	623,4
396	589,76	590,4
398	596,75	597,3
399	654,83	655,3
418	624,76	625,3
419	551,67	552,3
420	474,58	475,2
421	551,67	552,3
422	476,6	477,3
423	502,64	503,3
424	474,58	475,2
425	488,61	489,3

- 70 009369

426	474,58	475,2
427	488,61	489,3
428	502,64	503,3
429	516,66	517,3
430	474,58	475,2
431	488,61	489,3
432	502,64	503,3
433	516,66	517,3
434	516,66	517,3
435	502,64	503,3
436	516,66	517,3
437	488,61	489,3
438	476,6	477,3
439	504,65	505,4
440	518,68	519,3
441	504,65	505,4
442	518,68	519,3
443	504,61	505,2
444	518,64	519,3
445	650,80	651,3
446	622,75	623,2
447	592,78	593,4
448	594,74	595,3
451	743,95	744,1
4 52	580,75	581,5
453	446,61	447,9
4 54	502,72	503,2
455	701,95	702,0
456	661,19	662,5
457	693,19	694,0
458	591,05	592,0
459	676,20	677,4
4 60	564,77	565,2
461	683,79	684,3

- 71 009369

462	606,79	607,3
463	580,71	581,3
464	593,75	594,3
465	542,70	543,3
500	401,49	402,2
501	367,47	368,2
502	277,34	278,2
503	353,44	354,2
504	373,52	374,2
505	349,41	372,0
506	389,48	390,1
507	389,48	390,1
508	373,86	374,1
509	439,56	440,2
510	409,51	410,2
511	429,58	430,3
512	457,55	458,3
513	429,93	430,2
514	445,54	446,3
516	405,47	428,3
517	405,47	428,3
518	473,65	474, 1
519	473,65	474,1
520	473,65	474,1
521	390,45	391,2
522	390,45	3 91,0
523	454,58	455,0
524	435,54	436,0
525	468,61	469, 0
526	486,58	487,0
527	470,54	471,0
528	531,58	532,0
529	454,48	544,0
530	435,54	436,0

- 72 009369

531	468,61	469,0
532	486,58	488,0
533	470,54	471, 0
534	531,58	532,0
535	554,70	555,3
536	482,65	483,3
537	463,60	464,3
538	496,67	497,4
539	514,65	515,2
54 0	429,58	430,5
541	477,61	478,2
542	445,54	446,3
543	333,41	334,2
544	379,48	380,2
546	421,54	422,1
547	403,50	404,2
548	403,50	404,2
549	361,46	362,3
550	459,57	460,2
551	403,50	404,2
552	475,57	476,2
553	459,57	460,2
554	477,58	478,2
555	401,49	402,1
556	401,49	402,1
564	457,55	458,3
565	457,55	458,3
566	457,55	458,3
567	457,55	548,3
568	503,62	504,3
569	503,62	504,3
570	503,62	504,3
571	503,62	504,3
572	411,48	412,2

- 73 009369

573	393,47	394,2
576	439,56	458,3
578	497,92	498,9
579	494,01	494,2
581	417,58	418,1
582	373,52	374,1
583	409,55	410,5
584	465,62	466,1
600	550,66	551,7
601	693,87	694,9
602	568,67	569,7
603	610,74	611,7
604	564,71	565,7
605	593,75	594,8
606	514,65	515,7
607	696,76	697,8
608	625,59	626,6
609	639,62	640,6
610	717,82	718,8
611	565,7	566,7
612	565,7	566,7
613	565,7	566,7
614	570,73	571,7
615	692,76	693,8
616	432,59	433,6
617	509,67	510,7
618	533,7	534,7
619	456,61	457,6
620	446,61	447,6
621	523,7	524,7
622	692,76	693,8
623	432,59	433,6
624	488,69	489,7
625	567,71	568,7

- 74 009369

626	701,03	702,0
627	509,67	510,7
628	580,75	581,8
629	526,7	527,7
630	658,86	659,9
631	576,72	577,7
632	496,65	497,7
633	531,76	532,8
634	504,69	505,7
635	504,69	505,7
636	531,76	532,8
637	532,66	533,7
638	559,73	560,7
639	532,73	533,7
640	474,65	475,7
641	546,69	547,7
642	532,66	533,7
643	532,66	533,7
644	546,69	547,7
645	690,74	691,7
646	690,74	691,7
647	559,73	560,7
648	490,63	491,6
649	534,68	535,7
650	548,71	549,7
651	534,68	535,7
652	235,13	236,1
653	430,5	431,5
654	545,71	546,7
655	547,72	548,7
656	547,72	548,7
657	517,74	518, 7
658	545,77	546,8
659	474,65	475,7

- 75 009369

660	490,63	491,6
661	533,7	534,7
662	631, 8	632,8
663	578,74	579,7
664	529,75	530,8
665	633,81	634, 8
ббб	561,75	562,8
667	633,80	634,2
668	578,74	579,7
669	564,71	565,7
670	724,73	725,7
671	694,74	695, 7
672	742,79	743,8
673	726,74	727, 7
674	709,76	710, 8
675	610,82	611, 8
676	578,82	579, 8
677	602,84	603,8
678	564,74	565,7
679	645,82	646,8
680	647,84	648,8
681	547,72	548,7
682	664,67	665,7
683	761,71	762,7
684	688,69	689,7
685	600,58	601,6
686	715,76	716,8
687	688,66	689,7
688	578,73	579,7
689	608,8	609,8
690	702,36	703,4
691	544,68	545,7
692	528,68	529,7
693	614,77	615,8

- 76 009369

694	618,8	619,8
695	572,73	573,7
696	614,77	615,8
697	542,7	543,7
698	528,68	529,7
699	570,76	571,8
700	618,8	619,8
701	614,77	615,8
702	572,73	573,7
703	570,76	571,8
704	530,69	531,7
705	530,69	531,7
706	546,69	547,7
707	560,72	561,7
708	573,76	574,8
709	560,72	561,7
710	645,82	646,8
711	659,85	660,9
712	546,69	547,7
713	613,83	614,8
714	546,60	647,7
715	573,76	574,8
716	545,71	546,7
717	545,71	546,7
718	587,79	588,8
719	559,73	560,7
720	559,73	560,7
721	659,85	660,9
722	488,61	489,6
723	471,58	472,6
725	465,62	466,6
726	383,51	384,5
727	439,58	440,6
728	407,54	408,5

729	423,56	424,6
730	385,51	386,5
731	415,56	416,6
732	385,53	386,4
733	433,53	434,5
734	419,5	420,5
735	359,49	360,5

Данное изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений данного изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Предпочтительно данные композиции представляют собой лекарственные формы стандартной дозы, такие как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для инъек- 77 009369 ции или суппозитории, для перорального, парентерального, назального, подъязычного или ректального введения или для введения ингаляцией или инсуффляцией. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения раз в неделю или раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может приспосабливаться для получения депо-препарата для внутримышечной инъекции. Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, главный основной ингредиент смешивается с фармацевтическим носителем, например стандартными ингредиентами таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или смолы, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, для получения композиции твердого полупродукта, содержащей гомогенную смесь соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соли. Когда композиции полупродукта называются гомогенными, это означает, что активный ингредиент равномерно распределен в композиции, так что композиция легко может подразделяться на лекарственные формы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли и капсулы. После этого такая композиция твердого полупродукта делится на формы стандартной дозы описанных выше типов, содержащие от 5 до примерно 1000 мг активного ингредиента данного изобретения. На таблетки или пилюли нового состава могут наноситься покрытия, или они могут обрабатываться другим способом для получения лекарственной формы с преимуществом длительного действия. Например, таблетка или пилюля может включать в определенном количестве внутренний компонент и внешний компонент, причем последний является оболочкой для первого. Эти два компонента могут разделяться энтеросолюбильным слоем, который служит для предотвращения дезинтеграции внутреннего компонента в желудок и дает возможность внутреннему компоненту поступать в двенадцатиперстную кишку неповрежденным или высвобождаться замедленным образом. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут использоваться различные материалы или покрытия, такие материалы включают ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы для перорального введения или для введения инъекцией, в которые могут вводиться новые композиции данного изобретения, включают водные растворы, сиропы улучшенного вкуса, водные или масляные суспензии и эмульсии улучшенного вкуса на основе пищевых масел, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры или аналогичные фармацевтические разбавители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, акация, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.

Способ лечения расстройств, проводимых ОКЬ-1 рецептором, описанный в данном изобретении, может осуществляться с использованием фармацевтической композиции, включающей любое из соединений, которые определены в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать от примерно 1 до примерно 1000 мг, предпочтительно примерно от 10 до 500 мг соединения, и может быть введена в любую форму, подходящую для выбранного способа введения. Носители включают необходимые инертные фармацевтические наполнители, в том числе, но без ограничения, связующие вещества, суспендирующие агенты, смазывающие вещества, вкусовые добавки, подслащивающие вещества, консерванты, красители и покрытия. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (которые включают препараты немедленного высвобождения, отложенного высвобождения (Нтс ге1еа§е) и длительного высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, полезные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Преимущественно, соединения данного изобретения могут вводиться в разовой суточной дозе, или общая суточная доза может делиться на несколько небольших доз и вводиться два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения данного изобретения могут вводиться в интраназальной форме при местном применении подходящих интраназальных разбавителей, или посредством трансдермальных заплаток, хорошо известных квалифицированным специалистам. При использовании форм трансдермальных систем доставки, введение лекарственного средства будет, несомненно, осуществляться в соответствии со схемой скорее непрерывного, чем периодического, приема лекарственного лечения.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент лекарственного средства может смешиваться с нетоксичным инертным фармацевтическим носителем, приемлемым для перорального введения, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, когда это необходимо или желательно, подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и красители также могут вводиться в смесь. Подходящие связующие вещества включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бэта-лактоза, кукурузные подслащивающие вещества, натуральные и синтетические смолы, такие как акация, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т. п. Дезинтеграторы включают, но без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантанову смолу и т.п.

Жидкие формы могут включать суспендирующие или диспергирующие агенты с улучшенным вкусом, такие как синтетические и натуральные смолы, например трагакант, акация, метилцеллюлоза и т. п.

- 78 009369

Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, применяются в тех случаях, когда требуется внутривенное введение.

Соединение данного изобретения может также вводиться в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные пузырьки, крупные однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединение данного изобретения может также вводиться с использованием трансдермальных заплаток, накладываемых на кожу, которые хорошо известны широкому кругу специалистов данной области. При использовании форм трансдермальных систем доставки, введение лекарственного средства будет, несомненно, осуществляться в соответствии со схемой скорее непрерывного, чем периодического, приема лекарственного лечения.

Соединения данного изобретения могут также доставляться с применением моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми соединяются молекулы соединений. Соединения данного изобретения могут также присоединяться к растворимым полимерам, используемым в качестве носителя лекарственного средства целевой доставки. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимеры пирана, полигидроксипропилметанакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидеполилизин, замещенный пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения данного изобретения могут соединяться полимерами, способными разлагаться биологическим образом и полезными для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, такими как, например, полимолочная кислота, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксимясляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

Соединения данного изобретения могут вводиться в любую из описанных выше композиций в соответствии со схемами лекарственного лечения, определенными в данной области, когда необходимо лечение расстройств, проводимых ОКЕ-1 рецептором.

Суточная доза препаратов может изменяться в широкой области от 1 до 1000 мг на взрослого человека в день. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставляются в форме таблеток, содержащих 0,5, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 и 500 мг активного ингредиента для регулирования дозировки в соответствии с симптомами пациента, подлежащего лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно поставляется в дозах от примерно 0,01 до примерно 30 мг/кг массы тела в день. Предпочтительно интервал дозировки составляет от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела в день, в частности, от примерно 0,5 до примерно 10 мг/кг массы тела в день. Соединения могут вводиться по схеме от 1 до 4 раз в день.

Оптимальные дозировки, предназначенные для введения, могут легко определяться специалистами и будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, эффективности препарата и стадии развития болезни. Кроме того, такие факторы, относящиеся к конкретному пациенту, подлежащему лечению, как возраст пациента, масса его тела, режим питания и время введения, будут обуславливать необходимость регулирования дозировок.

Приведенные далее примеры представлены только для разъяснения сущности данного изобретения, но не предназначены для ограничения его области, которая определена в формуле изобретения, представленной ниже.

Пример 1. 2-Тиенилфенил-2-этанол.

3-Бромфенэтиловый спирт (4 мл, 29,8 ммоль) растворяют в 1,2-диметоксиэтане (225 мл) и смешивают с тетракис-трифенилфосфинпаладием[0] (2,6 г, 2,25 ммоль) при комнатной температуре. После этого реакционную смесь добавляют к раствору 2-тиенилбороновой кислоты (12,6 г, 99 ммоль) и 1Ν NаΗСО₃ (90 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат Мд§О₄, фильтруют через слой диоксида кремния и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (30% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

МС (химическая ионизация)=221 (Μ+ΝΗ₄).

Ή-ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 1,3 (т, 1Н), 3,0 (т, 2Н), 3,75 (кв., 2Н), 3,75 (кв., 2Н), 7,0-7,4 (м, 7Н).

Пример 2. 2-(2-Тиен-2-илфенил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты.

- 79 009369

2-Тиенилфенилэтанол (13,6 ммоль) и триэтиламин (2,4 мл, 17,1 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл). После этого к полученному раствору медленно добавляют метансульфонилхлорид (1,1 мл, 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь осторожно распределяют между водой и дихлорметаном. Θрганический слой сушат Ыа₂80₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое используют далее без дополнительной очистки.

МС (химическая ионизация)=300 (М+ЫН₄), 283 (МН+), 187.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 2,8 (с, 3Н), 3,2 (т, 2Н), 4,3 (т, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,2-7,5 (м, 5Н).

Пример 3. 1-Фенил-8-[2-(2-тиен-2-илфенил)этил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 581.

(2-Тиен-2-илфенил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты (23,14 ммоль) объединяют в ХМР (100 мл) с 1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-оном (5,08 г, 22 ммоль) и ЭФЕА (5,11 мл, 27,8 ммоль) в реакционной трубке, которую герметично закрывают и выдерживают при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Θрганический слой сушат Мд80₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме с получением неочищенного масла. Сырое масло очищают флэшхроматографией (5% метанол/СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

МС (электрораспыление)=418,1 (МН+), 313,0.

Ή-ЯМР (300 МГц, Ή^Θ^): δ 1,5 (д, 2Н), 2,4 (м, 4Н), 2,6 (м, 4Н), 2,85 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 6,7-6,8 (м, 3Н), 7,1-7,4 (м, 8Н), 7,6 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н).

Пример 4. (Я)-3-Θксиранилметил-1-фенил-8-[2-(2-тиен-2-илфенил)этил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 520.

1-Фенил-8-[2-(2-тиен-2-илфенил)этил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,7 г, 1,68 ммоль) растворяют в ХМР (50 мл). После этого к смеси добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,1, 2,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 8-(+)эпихлоргидрин (0,15 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Затем органический слой распределяют в воде. Θрганический слой сушат Мд80₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме с получением сырого масла. Сырое масло очищают флэшхроматографией (80% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

МС (электрораспыление)=474,1 (МН+).

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,6 (т, 2Н), 2,5-3,0 (м, 12Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 4,05 (д, 1Н), 4,7 (д, 1Н), 4,8 (д, 1Н), 6,8 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 9Н).

Пример 5. 3-[2-(8)-Гидрокси-3-(3-морфолин-4-илпропиламино)пропил]-1-фенил-8-[2-(2-тиен-2илфенил)этил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 111.

- 80 009369

3-(Я)-Оксиранилметил-1 -фенил-8-[2-(2-тиен-2-илфенил)этил]- 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-он (0,1 г, 0,21 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (2 мл), смешивают с 3-аминопропилморфолином (90 мкл, 0,63 ммоль) и выдерживают при 70°С в течение ночи. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (АсС^вода), получая указанное в заголовке соединение в форме трифторацетатной соли в виде твердого вещества.

МС (электрораспыление)=618,3 (МН+).

’Н-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 2,0 (д, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 2,72-2,88 (м, 2Н), 3,0-4,3 (м, 23Н), 4,8-5,05 (м, 6Н), 6,8-7,5 (м, 12Н).

Пример 6. (З)-3 -Оксиранилметил-1 -фенил-8-[2-(2-тиенилфенил)этил]- 1,3,8-триазаспиро [4,5] декан 4-он, соединение № 519.

1-Фенил-8-[2-(2-тиенилфенил)этил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,13 г, 0,3 ммоль) растворяют в ΝΜΡ (10 мл). К полученному раствору добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 31 мг, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение часа. Затем к реакционной смеси добавляют Я-(-)эпихлоргидрин (27 мкл, 0,35 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. После этого органический слой распределяют в воде. Органический слой сушат Мд§О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэшхроматографией (80% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

МС (электрораспыление)=474,1 (МН+).

^!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 1,65 (т, 2Н), 2,0 (кв., 1Н), 2,4 (т, 1Н), 2,5-3,0 (м, 11Н), 3,2 (м, 1Н), 3,3 (т, 1Н), 4,0 (д, 1Н), 4,7 (д, 1Н), 4,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,15-7,4 (м, 9Н).

Пример 7. 3-[2-(Я)-Гидрокси-3-(3-морфолин-4-илпролиламино)пропил]- 1-фенил-8-[2-(2-тиен-2илфенил)этил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 112.

3-(§)-Оксиранилметил-1-фенил-8-[2-(2-тиен-2-илфенил)этил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,13 г, 0,27 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (2 мл), смешивают с 3-аминопропилморфолином (100 мкл, 0,68 ммоль) и выдерживают с перемешиванием при 70°С в течение ночи. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил/вода), получая указанное в заголовке соединение в форме трифторацетатной соли в виде твердого вещества.

МС (электрораспыление)=618,3 (МН+).

^!Н-ЯМР (300 МГц, СЭ₃ОЭ): δ 2,0 (д, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 2,75-2,9 (м, 2Н), 3,0-4,3 (м, 23Н), 4,8-5,05 (м, 6Н), 6,8-7,5 (м, 12Н).

Пример 8. 1-Бромаценафтен.

- 81 009369

Аценафтен-1-ол (88 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире (150 мл) и охлаждают до температуры ниже 0°С. Затем медленно в атмосфере азота добавляют трибромид фосфора (3,2 мл, 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.

Пример 9. 8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 500.

ΝΗ

1-Бромаценафтен (20,5 г, 87,9 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (9,15 г, 36,6 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (190 мл). После этого добавляют карбонат калия (15,15 г, 110 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение выпадает в осадок из органического слоя в виде не твердого совсем белого вещества.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,68-7,66 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,53-7,49 (2Н, м), 7,43 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,04-6,94 (4Н, м), 6,67 (1Н, шир.с), 4,95 (1Н, шир.с), 4,66-4,63 (2Н, м), 3,51 (1Н, д), 3,34 (1Н, дд 1=7,6 и 17,5 Гц), 3,13-2,94 (2Н, м), 2,83 (1Н, шир.с), 2,43 (1Н, шир.а), 2,24 (1Н, м), 1,80-1,66 (3Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 402,1 (М+Н)⁺.

Хиральное разделение. Рацемат, полученный в соответствии с методикой, описанной выше, разделяют с использованием колонки СШВЛЬСЕЬ ОЭ-Н и метанола в качестве подвижной фазы и получают два чистых энантиомера В (ВТ=6,174 мин, ее>99%) и 8 (ВТ=10,175 мин, ее>99%).

Пример 10. 1-(4-Фторфенил)-8-(2-гидроксициклогептил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 549.

ОН

1-(4-Фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,15 г, 0,6 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) и 1,2-дихлорметане (0,25 мл) в атмосфере азота. После этого реакционную смесь медленно добавляют при 0°С к 1,9М раствору триэтилалюминия в толуоле (0,315 мл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем медленно добавляют раствор 8оксобицикло[5.1.0]октан (68 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (16 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 дней и затем распределяют между 1Ν №1ОН и ДХМ. Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (2% метанол/ДХМ), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,05-6,88 (4Н, м), 4,69с, 2Н), 3,44-3,31 (2Н, м), 2,96-2,88 (1Н, м), 2,732,69 (1Н, м), 2,56-2,53 (1Н, м), 2,42-2,17 (3Н, м), 2,11-2,02 (1Н, м), 1,94-1,87 (1Н, м), 1,78 (1Н, д), 1,72-1,19 (11Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 362,3 (М+Н)⁺.

Пример 11. (В)-8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-3-(В)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 556.

- 82 009369

(К)-8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (1,5 г, 3,736 ммоль) рас творяют в Ν,Ν-диметилформамиде (10,0 мл). Затем к реакционной смеси при 0°С добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,195 г, 4,856 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин и затем нагревают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют (8)-эпихлоргидрин (0,87 мл, 11,208 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота и затем распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (1,5% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,70-7,65 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,54-7,49 (2Н, м), 7,44 (1Н, т), 7,26 (1Н, д), 7,05-6,93 (4Н, м), 4,95 (1Н, дд, 1=3,4 и 7,8 Гц), 4,77-4,74 (1Н, м), 4,66-4,64 (1Н, м), 4,0 (1Н, д, 1=12,5 Гц), 3,56-3,32 (2Н, м), 3,21-3,03 (4Н, м), 2,83-2,80 (2Н, м), 2,59-2,55 (1Н, м), 2,46-2,30 (2Н, м), 2,272,21 (1Н, м), 1,77-1,60 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 458,3 (М+Н)⁺.

Пример 12. (К)-8-Аценафтен-1-ил-3-(3-{ [2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино}-(К)-2гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 339.

8-Аценафтен-1 -ил-1 -(4-фторфенил)-3-(8)-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (1,5 г, 3,28 ммоль), гидрохлорид [2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламина (2,3 г, 9,92 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (5 мл, 28,7 ммоль) растворяют в этаноле (40 мл). Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме, получая масло. Масло распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (2% [метанол в аммиаке 2,0М]/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Хиральное разделение. Диастереомеры разделяют с использованием колонки СНГКЛЬСЕЬ ОЭ-Н и метанола в качестве подвижной фазы и получают два чистых диастереомера К,К и К,8.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,69-7,65 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,54-7,50 (2Н, м), 7,44 (1Н, т), 7,27-7,25 (1Н, м), 7,04-6,92 (4Н, м), 6,77-6,64 (3Н, м), 4,97-4,94 (1Н, м), 4,79-4,71 (2Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,58-3,51 (3Н, м), 3,38-3,02 (5Н, м), 2,84-2,80 (1Н, м), 2,77-2,53 (4Н, м), 2,49-2,26 (7Н, м), 1,76-1,59 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 653,4 (М+Н)⁺.

Пример 13. 1-(4-Фторфенил)-8-нафталин-1-илметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 507.

1-(4-Фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (1,0 г, 4,01 ммоль) и нафталин-1-карбальдегид (0,75 г, 4,81 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (60 мл). К реакционной смеси добавляют при

0°С триацетоксиборогидрид натрия (1,27 г, 6,01 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь переме- 83 009369 шивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого реакционную смесь распределяют между 1Ν №ЮН и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №-ь8О₊ фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (3% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,39-8,36 (1Н, м), 7,87-7,75 (2Н, м), 7,56-7,37 (4Н, м), 6,99-6,85 (4Н, м), 4,67 (2Н, с), 3,97 (2Н, с), 2,91-2,83 (4Н, м), 2,42-2,31 (2Н, м), 1,75-1,71 (2Н, м).

МС (Е8+) т/ζ 390,1 (М+Н)⁺.

Пример 14. 1 -(4-Фторфенил)-8-нафталин-1-илметил-(Я)-3 -оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он, соединение № 514.

Р

(Я)-1-(4-Фторфенил)-8-нафталин-1-илметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,218 г, 0,559 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (2,2 мл). После этого при 0°С в атмосфере азота к реакционной смеси добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 30 мг, 0,727 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляют (8)-эпихлоргидрин (0,13 мл, 1,679 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч и распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (2% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 8,38-8,35 (1Н, м), 7,87-7,75 (2Н, м), 7,56-7,37 (4Н, м), 6,99-6,86 (4Н, м), 4,78-4,65 (2Н, м), 4,08-3,97 (3Н, м), 3,21-3,12 (2Н, м), 2,95-2,82 (5Н, м), 2,61-2,59 (1Н, м), 2,40-2,30 (2Н, м), 1,72-1,59 (2Н, м).

ΜС (Е8⁺) т/ζ 446,3 (Μ+НЦ.

Пример 15. 1-(4-Фторфенил)-8-(5-фенилтиен-2-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 546.

1-(4-Фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,15 г, 0,601 ммоль) и 5-фенилтиенил-2карбальдегид (0,136 г, 0,722 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (12 мл). Затем к реакционной смеси под атмосферой азота при 0°С добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,192 г, 0,902 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между 1Ν №ЮН и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (2% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,59-7,56 (2Н, м), 7,38-7,33 (2Н, м), 7,27-7,22 (1Н, м), 7,18-7,13 (1Н, м), 7,05-6,92 (4Н, м), 6,87 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 6,26 (1Н, шир.с), 4,67 (2Н, с), 3,75 (2Н, с), 2,87-2,78 (4Н, м), 2,402,30 (2Н, м), 1,76 (2Н, д, 1=14,1 Гц).

ΜС (Е8⁺) т/ζ 422,1 (М+Н)⁺.

Пример 16. (Я)-1-(4-Фторфенил)-3-оксиранилметил-8-(5-фенилтиен-2-илметил)-1,3,8-триазаспиро- [4,5]декан-4-он, соединение № 541.

- 84 009369

1-(4-Фторфенил)-8-(5-фенилтиен-2-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,105 г, 0,249 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (2,5 мл). После этого к смеси при 0°С в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 13 мг, 0,323 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляют (8)-эпихлоргидрин (0,058 мл,

0,747 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч и распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Να₂80.₄. фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (2% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,59-7,55 (2Н, м), 7,38-7,33 (2Н, м), 7,27-7,22 (1Н, м), 7,14 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,05-6,92 (4Н, м), 6,87 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 4,77(1Н, д, 1=4,8 Гц), 4,66 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 4,06-3,99 (1Н, м), 3,76 (2Н, с), 3,20-3,13 (2Н, м), 2,95-2,82 (3Н, м), 2,60-2,58 (1Н, м), 2,38-2,30 (2Н, м), 1,75-1,67 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 478,2 (М+Н)⁺.

Пример 17. 1-(4-Фторфенил)-8-(4-пропилциклогексил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение №504.

1-(4-Фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,25 г, 1,00 ммоль) растворяют в сухом толуоле (10 мл). К реакционной смеси добавляют 4-пропилциклогексанон (0,14 г, 1,00 ммоль), порошковообразные молекулярные сита 4А (0,5 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником под атмосферой азота в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Осадок на целите промывают сухим дихлорметаном и объединенные фильтраты выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в сухом тетрагидрофуране (4 мл) и сухом метаноле (0,5 мл). После этого к раствору добавляют цианоборогидрид натрия (21 мг), значение рН раствора доводят до 4 добавлением нескольких капель ледяной уксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяют между 1Ν Να0Η и этилацетатом. Органический слой сушат над №ь80₊ фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (элюирование с градиентом, 2-4% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,02-6,93 (4Н, м), 6,54 (1Н, шир.д, 1=9,1 Гц), 4,67 (2Н, с), 3,05-2,70 (4Н, м), 2,38-2,15 (3Н, м), 1,9-1,11 (15Н, м), 0,94-0,84 (3Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 374,0 (М+Н)⁺.

Пример 18. 1-Бромметил-8-метилнафталин.

1,8-Диметилнафталин (1,30 г, 8,32 ммоль) растворяют в сухом четыреххлористом углероде (80 мл). К реакционной смеси добавляют Ν,Ν-бромсукцинимид (1,39 г, 7,82 ммоль), пероксид дибензоила (6 мг, катализатор) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, при охлаждении образуется осадок, который собирают фильтрованием. Фильтрат выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества, которое используют в последующих стадиях без дополнительной очистки.

Пример 19. 1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, со- 85 009369 единение № 547.

1-Бромметил-8-метилнафталин (1,72 г, 7,31 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан4-он (1,29 г, 5,17 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл). Добавляют карбонат калия (2,4 г, 15,52 ммоль) и йодид калия (0,02 г) и реакционную смесь перемешивают при 30°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырой твердый продукт. Сырой твердый продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,79-7,76 (1Н, м), 7,72-7,69 (1Н, м), 7,39-7,30 (4Н, м), 6,98-6,92 (2Н, м), 6,87-6,82 (2Н, м), 6,24 (1Н, шир.с), 4,66 (2Н, с), 4,01 (2Н, с), 3,12 (3Н, с), 2,86-2,78 (4Н, м), 2,33-2,23 (2Н, м), 1,72 (2Н, д, 1=14,1 Гц).

МС (Е8⁺) т/ζ 404,2 (М+Н)⁺.

Пример 20. 1 -(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-3-(К)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 553.

О

Р

1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,91 г, 2,25 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (10,5 мл). После этого к реакционной смеси при 0°С в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 117 мг, 2,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляют (8)-эпихлоргидрин (0,53 мл, 6,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч и распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (2,5% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,78-7,75 (1Н, м), 7,71-7,68 (1Н, м), 7,39-7,30 (4Н, м), 6,99-6,92 (2Н, м), 6,88-6,83 (2Н, м), 4,76 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 4,64 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 4,0 (2Н, с), 3,21-3,11 (6Н, м), 2,86-2,78 (5Н,

м), 2,60-2,58 (1Н, м), 2,30-2,22 (2Н, м), 1,70-1,62 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 460,2 (М+Н)⁺.

Пример 21. 3-{3-[8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-3-ил]-2-(К)гидроксипропилсульфанил}-2-ацетиламино-(К)-пропионовая кислота, соединение № 100.

8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-3-(К)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,022 г, 0,048 ммоль) и Ν-ацетил-Ь-цистеин (0,03 г, 0,184 ммоль) растворяют в этаноле (1 мл). Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме с получением масла. Масло распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают препаративной ТСХ (10% метанол/дихлорметан), получая указанное в за головке соединение в виде масла.

- 86 009369

Пример 22. 8-Циклооктилметил-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 582.

О

Р

Циклооктанкарбальдегид (0,676 г. 4.8 ммоль) синтезируют в соответствии с методикой. описанной в публикации Катеато1о. Н. с! а1. Тс1гаНсбгоп 2001. 57. 981-986. подвергают взаимодействию с 1-(4фторфенил)-1.3.8-триазаспиро[4.5]декан-4-оном (1 г. 4 ммоль) в тетрагидрофуране (безводный. 100 мл) с добавлением триацетоксиборогидрида натрия (1.2 г. 6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой распределяют между 1Ν гидроксидом натрия. водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. получая прозрачный осадок. Очистка осадка флэш-хроматографией приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (электрораспыление)=374.1 (МН+).

^!Н-ЯМР (300 МГц. СИС1₃): δ 1.1-1.9 (м. 15Н). 2.1 (д. 2Н). 2.2-2.4 (м. 2Н). 2.7 (д. 4Н). 3.3 (д. 2Н). 4.7 (с. 2Н). 6.4 (с. 1Н). 6.8-7.0 (м. 4Н).

Пример 23. 8-Циклооктилметил-1 -(4-фторфенил)-(К)-3 -оксиранилметил-1.3.8-триазаспиро [4.5]декан-4-он. соединение № 540.

8-Циклооктилметил-1-(4-фторфенил)-1.3.8-триазаспиро[4.5]декан-4-он (4.3 г. 8 ммоль) растворяют в ΝΜΡ (150 мл) и перемешивают при 0°С. К реакционной смеси добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле. 0.75 г. 18.7 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин при 0°С. Затем к реакционной смеси добавляют (8)-(+)-эпихлоргидрин (1.88 мл. 24 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель выпаривают. получая указанное в заголовке соединение в виде масла. МС (электрораспыление)=430.5 (МН+).

^!Н-ЯМР (300 МГц. СИС1₃): δ 1.1-1.9 (м. 17Н). 2.15 (д. 2Н). 2.2-2.4 (м. 2Н). 2.5-2.85 (м. 4Н). 3.1 (м.

2Н). 4.0 (м. 1Н). 4.65 (д. 1Н). 4.75 (д. 1Н). 6.8-7.0 (м. 4Н).

Пример 24. 3-[3-(Бензилбутиламино)-2-(8)-гидроксипропил]-2-циклооктилметил-1-(4-фторфенил)-

1.3.8-триазаспиро[4.5]декан-4-он. соединение № 64.

Циклооктилметил-1-(4-фторфенил)-3-(К)-оксиранилметил-1.3.8-триазаспиро[4.5]декан-4-он (3.4 г. 8 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (75 мл). полученный раствор смешивают с Νбутилбензиламином (3.1 мл. 17.6 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (5% МсОН/СН₂С1₂).

- 87 009369 получая свободное основание в виде масла. Масло (2,2 г, 3,7 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире (10 мл) и подвергают взаимодействию с НС1 (11 мл, [1М в диэтилэфире]) при 0°С. Образующие кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, получая 1 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (электрораспыление)=593,5 (МН+), 592,6.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 1,1 (м, 3Н), 1,3-1,9 (м, 15Н), 2,1 (м, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 2,9-3,6 (м, 14Н), 3,65-3,8 (м, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 4,3-4,3 (м, 3Н), 4,8 (м, 2Н), 7,0-7,2 (м, 4Н), 7,4-7,7 (м, 5Н).

Пример 25. 8-Циклооктилметил-3-{3-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси] -2-(К)-гидроксипропил}-1-(4фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 105.

3,4-Диметоксифенэтиловый спирт растворяют в ΝΜΡ (2 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют ΝαΗ (60% дисперсия в масле) и смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 8-циклооктилметил-1-(4-фторфенил)-3 -(8)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он (0,2 г, 0,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором NаΗСΟ₃ и этилацетатом. Органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырой продукт. Очистка хроматографией с обращенной фазой (ЛсС^вода) приводит к получению указанного в заголовке соединения в форме трифторацетатной соли в виде твердого вещества.

МС (электрораспыление)=612,1 (МН+), 522,0, 402,2.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,3-1,8 (м, 14Н), 2,0-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,4 (м, 2Н), 2,8 (т, 2Н), 3,0 (д, 2Н), 3,35-3,8 (м, 13Н), 3,9 (м, 4Н), 4,7 (м, 2Н), 6,8 (м, 3Н), 7,1 (м, 4Н).

Пример 26. 2-Ацетиламино-3-{3-[8-циклооктилметил-1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро- [4,5]дек-3-ил]-2-(К)-гидроксипропилсульфанил}пропионовая кислота, соединение № 100.

О

Р

1-(4-Фторфенил)-3К-оксиранилметил-8-циклооктилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,06 г, 0,14 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (1 мл), смешивают с Ν-ацетилцистеином (68 м, 0,42 ммоль) и выдерживают при 70°С в течение ночи. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазе (ЛсС^вода), получая указанное в заголовке соединение в форме трифторацетатной соли в виде твердого вещества.

МС (электрораспыление)=593,8 (МН+).

Пример 27. 1-(4-Фторфенил)-8-пентаметилфенилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 583.

Пентаметилбензальдегид (4 г, 23 ммоль, коммерчески доступен) подвергают взаимодействию с 1(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-оном (5,5 г, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (безводный, 250

- 88 009369 мл) с добавлением триацетоксиборогидрида натрия (8,2 г, 42 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Θрганический слой распределяют между 1Ν гидроксидом натрия, водой и насыщенным раствором соли. Θрганический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.

МС (электрораспыление)=410,5 (МН+), 250,0.

Ή-ЯМР (300 МГц, Ή^Θ^): δ 1,6 (д, 2Н), 2,2-2,3 (м, 17 Н), 2,6-2,8 (м, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 6,8 (м, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 8,65 (с, 1Н).

Пример 28. 1-(4-Фторфенил)-3Я-оксиранилметил-8-пентаметилфенилметил-1,3,8-триазаспиро- [4,5]декан-4-он, соединение № 584.

1-(4-Фторфенил)-8-пентаметилфенилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,6 г, 1,46 ммоль) растворяют в NМР (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре. После этого к смеси добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,11 г, 1,6 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют (8)-(+)-эпихлоргидрин (0,3 мл, 3,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Θрганический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

МС (электрораспыление)=466,1 (МН+).

Пример 29. 3-[3-(Бензилбутиламино)-2-(8)-гидроксипропил]-1-(4-фторфенил)-8-пентаметилфенилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 280.

ОН

Р

1-(4-Фторфенил)-3Я-оксиранилметил-8-пентаметилфенилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,1 г, 0,21 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (75 мл), смешивают с Ν-бутилбензиламином (0,1 мл, 0,6 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (АсС^вода), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

МС (электрораспыление)=629,2 (МН+), 468,9, 315,3, 311,9, 161,1.

Ή-ЯМР (300 МГц, С1)_;01)): δ 1,0 (м, 3Н), 1,3 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 2,25 (д, 9Н), 2,3 (с, 6Н), 3,2 (м, 3Н), 3,4 (м, 4Н), 3,9 (м, 3Н), 4,15 (м, 1Н), 4,4 (м, 4Н), 4,8 (м, 2Н), 7,0 (м, 3Н), 7,5 (м, 9Н).

Пример 30. 8-(2-Хлор-6-трифторметилбензил)-1 -(4-фторфенил)-3Я-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 578.

8-(2-Хлор-6-трифторметилбензил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,3 г, 0,68 ммоль) растворяют в NМР (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре. К смеси добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,066 г, 0,95 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют (8)-(+)-эпихлоргидрин (0,14 мл, 1,5 ммоль) и реакци- 89 009369 онную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

'Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ1₃): δ 1,6 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 2,9 (шир.т, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 3,8 (с, 2Н), 4,0 (д, 1Н), 4,6 (д, 1Н), 4,8 (д, 2Н), 6,8 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 7,2 (т, 1Н), 7,6 (т, 2Н).

Пример 31. 3-[3-(Бензилбутиламино)-2-(8)-гидроксипропил]-8-(2-хлор-6-трифторметилбензил)-1(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 456.

8-(2-Хлор-6-трифторметилбензил)-1-(4-фторфенил)-3-(Я)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро- [4,5]декан-4-он (0,05 г, 0,1 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (0,5 мл), смешивают с Νбутилбензиламином (0,05 мл, 0,4 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (АсСМвода), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

МС (электрораспыление)=661,0 (МН+), 571,1, 331,4.

Пример 32. трет-Бутиловый эфир {1-[{3-[8-циклооктилметил-1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,3,8триазаспиро[4,5]дек-3-ил]-2-(8)-гидроксипропил}-(4-метилбензил)карбамоил]-2-метилпропил}карбаминовой кислоты, соединение № 79.

8-Циклооктилметил-1 -(4-фторфенил)-3-[2-гидрокси-3 -(4-метилбензиламино)пропил]-1,3,8триазаспиро [4,5] декан-4-он (0,05 г, 0,091 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл), смешивают с ВосЭВалином (0,02 г, 0,091 ммоль), НВТи (0,035 г, 0,09 ммоль) и диизопропилэтиламином (0,1 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором №1НСО₃, и этилацетатом. Органический слой сушат над Мд§О₄, фильтруют и раствори тель выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

МС (электрораспыление)=751,5 (МН+), 749,8, 373,6, 372,8, 203,1, 171,1.

Пример 33. 8-Циклооктилметил-1 -(4-фторфенил)-3-[2-(8)-гидрокси-3 -(пиридин-4-иламино)пропил]-

1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 36.

Циклооктилметил-1 -(4-фторфенил)-3-(Я)-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он (0,5 г,

1,16 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (1 мл), смешивают с 4-аминопиридином (0,5 мл, 5,3

- 90 009369 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил/вода), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 1,35 (м, 2Н), 1,5-1,7 (м, 13 Н), 1,9 (с, 9Н), 1,95 (м, 1Н), 2,4 (м, 2Н), 3,1 (д, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 4,0 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,3 (м, 1Н), 6,8 (д, 2Н), 7,1 (м, 4Н), 8,1 (д, 2Н).

Пример 34. 3-(3-Амино-2-(В)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-

1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 438.

1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-3-(8)-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-он (0,06 г, 0,13 ммоль) растворяют в этиловом спирте (2 мл) и метиловом спирте (0,4 мл). К раствору добавляют концентрированный гидроксид аммония (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 ч в реакторе под давлением. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (5,0% аммиак, 2,0М, в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,77-7,75 (1Н, м), 7,71-7,68 (1Н, м), 7,37-7,30 (4Н, м), 6,97-6,91 (2Н, м),

6,87-6,83 (2Н, м), 4,74 (2Н, с), 4,0 (2Н, с), 3,79-3,74 (1Н, м), 3,57-3,52 (1Н, м), 3,41-3,36 (1Н, м), 3,11 (3Η, с), 2,91-2,74 (4Н, м), 2,66-2,61 (1Н, м), 2,30-2,23 (2Н, м), 1,66 (2Н, д, 1=13,7 Гц).

МС (Е8⁺) т/ζ 477,1 (М+Н)⁺.

Пример 35. (В)-8-Аценафтен-1-ил-3-(3-амино-2-гидрокси-(8)-пропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8триазаспиро [4,5] декан-4-он, соединение № 424.

(В)-8-Аценафтен-1-ил-1 -(4-фторфенил)-3 -(В)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он (0,514 г, 1,123 ммоль) растворяют в этиловом спирте (16 мл). Затем к раствору добавляют концентрированный гидроксид аммония (8 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2,5 ч в реакторе под давлением. После этого растворитель выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,68-7,65 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,52-7,49 (2Н, м), 7,43 (1Н, т), 7,26 (1Н, д), 7,03-6,94 (4Н, м), 4,97-4,94 (1Н, м), 4,76-4,72 (2Н, м), 3,74 (1Н, шир.с), 3,55-3,48 (2Н, м), 3,383,32 (2Н, м), 3,16-3,03 (2Н, м), 2,88-2,82 (2Н, м), 2,59 (1Н, шир.с), 2,44-2,41 (2Н, м), 2,31-2,24 (1Н, м), 1,76-1,62 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 475,2 (М+Н)⁺.

Пример 36. (В)-8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-3-(2-гидрокси-3-метиламино-(8)-пропил)-1,3,8триазаспиро [4,5] декан-4-он, соединение № 437

(В)-8-Аценафтен-1-ил-1 -(4-фторфенил)-3 -(В)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он (0,045 г, 0,098 ммоль) растворяют в этиловом спирте (2 мл). Затем к раствору добавляют 2,0М раствор метиламина в ТГФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2,5 ч в реакторе под давлением. После этого растворитель выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение

- 91 009369 в виде пены.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,68-7,64 (1Н, м), 7,59 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,53-7,49 (2Н, м), 7,45 (1Н, т), 7,26-7,24 (1Н, м), 7,03-6,94 (4Н, м), 4,96-4,93 (1Н, м), 4,78-4,73 (2Н, м), 3,86-3,83 (1Н, м), 3,55-3,47 (2Н, м), 3,37-3,30 (2Н, м), 3,16-2,99 (2Н, м), 2,87-2,79 (2Н, м), 2,70-2,66 (1Н, м), 2,52-2,23 (6Н, м), 1,75-1,61 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 489,3 (М+Н)⁺.

Пример 37. 8-Аценафтен-1 -ил-1-(4-фторфенил)-3-[2-гидрокси-3-(пиридин-4-иламино)пропил]-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 327.

8-Аценафтен-1 -ил-1 -(4-фторфенил)-3-(К)-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он (0,100 г, 0,21 ммоль) растворяют в абсолютном этиловом спирте (0,5 мл), смешивают с 4-аминопиридином (0,2 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (МеС№/вода), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

Пример 38. (К)-8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-3-[2-гидрокси-3-(пиридин-2-иламино)-(К)пропил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 421.

О

Р

Амид натрия (0,0085 г, 0,21 ммоль) и 2-аминопиридин (0,0165 г, 0,17 ммоль) суспендируют в толуоле (0,25 мл) и бензоле (0,15 мл). Затем к реакционной смеси добавляют (К)-8-аценафтен-1-ил-(4фторфенил)-3-(8)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,100 г, 0,21 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи под атмосферой азота, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между насыщенным раствором соли и дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (3,25% аммиак 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,98-7,96 (1Н, м), 7,69-7,65 (1Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,53-7,51 (2Н, м), 7,47-7,40 (1Н, м), 7,28-7,26 (1Н, м), 7,03-6,92 (4Н, м), 6,66-6,47 (3Н, м), 5,08-5,04 (1Н, м), 4,984,94 (1Н, м), 4,79-4,73 (2Н, м), 4,0-3,94 (1Н, м), 3,72-3,61 (2Н, м), 3,57-3,49 (1Н, м), 3,40-3,28 (2Н, м), 3,143,02 (2Н, м), 2,85-2,81 (1Н, м), 2,44-2,26 (3Н, м), 1,74-1,25 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 552,3 (М+Н)⁺.

Пример 39. трет-Бутиловый эфир 1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-

Ди-трет-бутилдикарбонат (2,2 г, 10,0 ммоль) и 1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (2,5 г, 10,0 ммоль) растворяют в диоксане (50 мл) и воде (100 мл). Затем добавляют гидрокарбонат натрия (1,7 г, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №₂8О₄, фильтруют и

- 92 009369 растворитель выпаривают в вакууме, получая твердый продукт. Перекристаллизация из теплого этилацетата приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 8,25 (1Н, шир.с), 7,0-6,95 (2Н, м), 6,82-6,77 (2Н, м), 4,71 (2Н, с), 4,083,8 (2Н, м), 3,65-3,40 (2Н, м), 2,35-2,15 (2Н, м), 1,8-1,65 (2Н, м), 1,48 (9Н, с).

МС (Е8⁺) т/ζ 372,1 (ΜΝ1)'.

Пример 40. 8-Этил-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 536.

2-Йодэтан (0,47 г, 3,0 ммоль) и 1-(фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,6 г, 2,4 ммоль) растворяют в ацетонитриле (15 мл). Затем добавляют карбонат калия (0,66 г, 4,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь80₄. фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (30-50% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 7,03-6,93 (4Н, м), 6,46 (1Н, шир.с), 4,67 (2Н, с), 2,82-2,69 (4Н, м), 2,48 (2Н, кв.), 2,31-2,21 (2Н, м), 1,81-1,76 (2Н, м), 1,08 (3Н, т).

МС (Е8⁺) т/ζ 278,2 (М+Н)⁺.

Пример 41. 8-(4-Хлорбензил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 508.

Р

о

1-(4-Фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (3,0 г, 12,03 ммоль) и 4-хлорбензальдегид (2,03 г, 14,44 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (120 мл). После этого к реакционной смеси при 0°С добавляют триацетоксиборогидрид натрия (3,82 г, 18,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь распределяют между 1Ν №0Н и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №₂80₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (3,5% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СИС1₃): δ 7,30-7,15 (4Н, м), 7,01-6,87 (4Н, м), 4,63 (2Н, с), 3,47 (2Н, с), 2,78-2,65 (4Н, м), 2,31-2,0 (2Н, м), 1,73-1,68 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 374,1 (М+Н)⁺.

Пример 42. 8-(4-Хлорбензил)-1 -(4-фторфенил)-3 -(В)-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан4-он, соединение № 513.

8-(4-Хлорбензил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,220 г, 0,588 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (2,2 мл). После этого к смеси при 0°С в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 31 мг, 0,765 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляют (8)-эпихлоргидрин (0,14 мл, 1,765 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч и

- 93 009369 распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О₄. фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (2% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

’Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ1₃): δ 7,32-7,26 (4Н, м), 7,04-6,91 (4Н, м), 4,77 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 4,66 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 4,06-3,99 (1Н, м), 3,52 (3Н, с), 3,20-3,14 (2Н, м), 2,85-2,68 (5Н, м), 2,60-2,58 (1Н, м), 2,33-2,23 (2Н, м), 1,73-1,60 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 430,2 (М+Н)⁺.

Пример 43. 1 -(4-Фторфенил)-3 -(8)-[2-гидрокси-3 -(2-морфолин-4-илэтиламино)пропил]-8(фенилтиен-2-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 293.

(К)-1-(4-Фторфенил)-3-оксиранилметил-8-(5-фенилтиен-2-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4он (0,02 г, 0,041 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (1 мл), смешивают с 2-морфолин-2илэтиламином (16,3 мг, 0,125 ммоль) и выдерживают с перемешиванием при 70°С в течение ночи. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают флэш-хроматографией (9% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

' Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ1₃): δ 7,59-7,56 (2Н, м), 7,38-7,33 (2Н, м), 7,28-7,25 (2Н, м), 7,14 (1Н, д, 1=3, 6 Гц), 7,04-6,91 (3Н, м), 6,87 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 4,80-4,76 (2Н, м), 3,86-3,69 (6Н, м), 3,61-3,55 (1Н, м), 3,363,29 (1Н, м), 2,85-2,71 (7Н, м), 2,58-2,32 (10Н, м), 1,72 (2Н, д, 1=13,7 Гц).

МС (Е8⁺) т/ζ 608,3 (М+Н)⁺.

Пример 44. 1-(4-Фторфенил)-8-хинолин-8-илметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 522.

1-(4-Фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,15 г, 0,601 ммоль) и хинолин-8-карбальдегид (0,113 г, 0,722 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (12 мл). Затем к реакционной смеси при 0°С в атмосфере азота добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,192 г, 0,902 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого реакционную смесь распределяют между 1Ν ЫаОН и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографием (5% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества.

'Н-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ1₃): δ 8,93-8,91 (1Н, м), 8,14 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,89 (1Н, шир.с), 7,71 (1Н, м), 7,55 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,41-7,38 (1Н, м), 7,05-7,01 (4Н, м), 6,79 (1Н, шир.с), 4,69 (2Н, с), 4,35 (2Н, с), 3,012,90 (4Н, м), 2,41 (2Н, шир.с), 1,80 (2Н, д, 1=13,8 Гц).

МС (Е8⁺) т/ζ 391,0 (М+Н)⁺.

Пример 45. (К)-8-Аценафтен-1-ил-3 -(К)-(3-этокси-2-гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 571.

- 94 009369

(К)-8-Аценафтен-1-ил-1 -(4-фторфенил)-3 -(К)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он (0,084, 0,183 ммол) растворяют в этаноле (4 мл). Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме, получая масло. После этого масло распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат Ыа₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло счищают флэшхроматографией (4% [метанол в аммиаке 2,0 М]/дихлорметан), получая указанное в заголовке соедине ние в виде масла.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,69-7,66 (1Н, м), 7,61 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,54-7,50 (2Н, м), 7,44 (1Н, т), 7,27-7,25 (1Н, м), 7,05-6,90 (4Н, м), 4,98-4,90 (1Н, м), 4,77-4,71 (2Н, м), 4,03-3,98 (1Н, м), 3,57-3,31 (8Н, м), 3,16-3,01 (3Н, м), 2,88-2,85 (1Н, м), 2,43 (2Н, шир.с), 2,32-2,24 (1Н, м), 1,77-1,62 (2Н, м), 1,18 (3Н, т).

МС (Е8⁺) т/ζ 504,3 (М+Н)⁺.

Пример 46. 3-[3 -(Этилметиламино)-2-гидрокси-(8)-пропил]-1 -(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 440.

1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-3-(К)-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-он (0,02 г, 0,043 ммоль) растворяют в этиловом спирте (2 мл). К раствору добавляют Νметилэтиламин (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 3 ч в реакторе под давлением. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэшхроматографией (5,0% аммиак 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке со единение в виде масла.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,77-7,75 (1Н, м), 7,71-7,68 (1Н, м), 7,38-7,30 (4Н, м), 6,96-6,91 (2Н, м),

6,88-6,84 (2Н, м), 4,82-4,75 (2Н, м), 4,08-3,98 (3Н, м), 3,61-3,57 (1Н, м), 3,34-3,29 (1Н, м), 3,11 (3Н, с), 2,83-2,54 (8Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,32-2,23 (2Н, м), 1,68-1,63 (2Н, м), 1,15 (3Н, т, 1=7,2 Гц).

МС (Е8⁺) т/ζ 519,3 (М+Н)⁺.

Пример 47. (К)-Аценафтен-1 -ил-3-(3 -диметиламино-2-гидрокси-(К)-пропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8триазаспиро [4,5] декан-4-он, соединение № 423.

(К)-8-Аценафтен-1-ил-1 -(4-фторфенил)-3 -(8)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он (0,057 г, 0,124 ммоль) растворяют в этиловом спирте (2 мл). Затем к раствору добавляют 2М раствор диметиламина в ТГФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2,5 ч в реакторе под давлением. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэшхроматографией (6,0% аммиак 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,68-7,65 (1Н, м), 7,59 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,52-7,49 (2Н, м), 7,44 (1Н, т),

7,26-7,25 (1Н, м), 7,03-6,94 (4Н, м), 4,97-4,94 (1Н, м), 4,83-4,80 (2Н, м), 4,77-4,75 (1Н, м), 3,87-3,81 (1Н,

м), 3,60-3,03 (7Н, м), 2,85-2,82 (1Н, м), 2,49-2,42 (2Н, м), 2,32-2,24 (8Н, м), 1,75-1,62 (2Н, м).

- 95 009369

МС (ЕЗ⁺) т/ζ 503,3 (М+Н)⁺.

Пример 48. 1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-3-(8)-оксиранилметил-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 550.

О

Р

1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (2,0 г, 4,95 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (25,0 мл). Затем к реакционной смеси при 0°С в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 238 мг, 5,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси при 0°С добавляют (2Я)-(-)глицидил-3-нитробензолсульфонат (1,54 г, 5,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч и распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэшхроматографией (2,5% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,78-7,76 (1Н, м), 7,73-7,69 (1Н, м), 7,38-7,31 (4Н, м), 6,99-6,91 (2Н, м),

6,89-6,84 (2Н, м), 4,76 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 4,65 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 4,01 (2Н, с), 3,20-3,11 (6Н, м), 2,86-2,77 (5Н, м), 2,61-2,59 (1Н, м), 2,31-2,21 (2Н, м), 1,69-1,63 (2Н, м).

МС (ЕЗ⁺) т/ζ 460,2 (М+Н)⁺.

Пример 49. 3,3,3-Трифтор-Ы-{3-[1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-4-оксо-1,3,8триазаспиро[4,5]дек-3-ил]-2-(Я)-гидроксипропил}-2-метокси-2-фенил-(Я)-пропионамид, соединение № 615.

3-(3-Амино-2-(Я)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,0118 г, 0,024 ммоль) растворяют в дихлорметане (1,0 мл) и пиридине (0,15 мл). Затем к реакционной смеси при 0°С добавляют (З)-(+)-а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетилхлорид (8,7 мг, 0,034 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем растворитель выпаривают в вакууме, получают сырую пену. Сырую пену растворяют в этилацетате и последовательно промывают дважды водным 0,5Ν НС1, дважды водным раствором NаНСО₃, насыщенным раствором соли, сушат №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая белую пену.

^!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,7-7,75 (1Н, м), 7,71-7,68 (1Н, м), 7,64-7,61 (1Н, м), 7,56-7,54 (2Н, м), 7,42-7,40 (3Н, м), 7,39-7,30 (3Н, м), 6,97-6,93 (2Н, м), 6,87-6,83 (2Н, м), 4,70 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 4,64 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 3,99 (3Н, с), 4,01 (1Н, с), 3,60-3,54 (1Н, м), 3,45-3,32 (5Н, м), 3,1 (3Н, с), 2,82-2,74 (4Н, м), 2,242,20 (2Н, м), 1,70-1,63 (4Н, м).

МС (ЕЗ⁺) т/ζ 693,0 (М+Н)⁺.

Пример 50. 3 -(3 - Диметиламино-2-(Я)-гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 441.

- 96 009369

О

Ρ

1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-3-(8)-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-он (0,035 г, 0,07 ммоль) растворяют в этиловом спирте (2 мл). Затем к раствору добавляют 2,0М раствор диметиламина в метаноле (1,0 мл, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 3 ч в реакторе под давлением. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (5,0% аммиак, 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,78-7,75 (1Н, м), 7,71-7,68 (1Н, м), 7,38-7,31 (4Н, м), 6,96-6,91 (2Н, м), 6,88-6,84 (2Н, м), 4,80 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,77 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,01 (2Н, м), 3,95-3,87 (1Н, м), 3,62-3,58 (1Н, м), 3,31-3,26 (1Н, м), 3,11 (3Н, с), 2,86-2,78 (6Н, м), 2,36-2,22 (9Н, м), 1,68-1,63 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 505,4 (М+Н)⁺.

Пример 51. 1 -(4-Фторфенил)-3 -(2-(Я)-гидрокси-3 -метиламинопропил)-8-(8-метилнафталин-1илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 660.

1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-3-(8)-оксиранилметил-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,05 г, 0,109 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл). Затем к раствору добавляют 2,0М раствор метиламина в метаноле (1,0 мл, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 3 ч в реакторе под давлением. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (5,0% аммиак 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,78-7,75 (1Н, м), 7,71-7,68 (1Н, м), 7,38-7,31 (4Н, м), 6,96-6,91 (2Н, м), 6,88-6,84 (2Н, м), 4,80 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,77 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,00 (2Н, м), 3,97-3,86 (1Н, м), 3,58-3,53 (1Н, м), 3,43-3,35 (1Н, м), 3,12 (3Н, с), 2,84-2,69 (7Н, м), 2,56-2,49 (1Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,31-2,24 (2Н, м), 1,67-1,64 (2Н, м).

ΜС (Е8⁺) т/ζ 491,1 (Μ+НЦ.

Пример 52. 1-(4-Фторфенил)-3-[2-(Я)-гидрокси-3-(3-метиламинопропиламино)пропил]-8-(8метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 656.

1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-3-(8)-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-он (0,035 г, 0,07 ммоль) растворяют в метаноле (4 мл). Затем к раствору добавляют №метил-1-3пропандиамин (0,027 г, 0,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 12 ч в реакторе под давлением. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (5,0% аммиак 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,78-7,75 (1Н, м), 7,71-7,68 (1Н, м), 7,38-7,30 (4Н, м), 6,95-6,91 (2Н, м),

6,87-6,84 (2Н, м), 4,80 (1Н, д, 1=5,05 Гц), 4,77 (1Н, д, 1=5,05 Гц), 4,00 (2Н, с), 3,96-3,89 (1Н, м), 3,58-3,54 (1Н, м), 3,32-3,30 (1Н, м), 3,12 (3Н, с), 2,85-2,77 (6Н, м), 2,65-2,58 (1Н, м), 2,49-2,12 (10Н, м), 1,68-1,63 (4Н, м).

ΜС (Е8⁺) т/ζ 548,3 (М+Н)⁺.

- 97 009369

Пример 53. 3-[3-(3-Диметиламинопропиламино)-2-(К)-гидроксипропил]-1-(4-фторфенил)-8-(8метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 666.

О

1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-3-(8)-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-он (0,037 г, 0,07 ммоль) растворяют в этаноле (2 мл). Затем к раствору добавляют диметиламинопропиламин (0,03 г, 0,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 12 ч в реакторе под давлением. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (5,0% аммиак 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,78-7,75 (1Н, м), 7,71-7,68 (1Н, м), 7,38-7,30 (4Н, м), 6,97-6,90 (2Н, м),

6,87-6,82 (2Н, м), 4,78-4,73 (2Н, м), 4,00 (2Н, с), 3,96-3,82 (1Н, м), 3,59-3,53 (1Н, м), 3,37-3,30 (1Н, м), 3,12 (3Н, с), 2,86-2,50 (9Н, м), 2,35-2,11 (11Н, м), 1,68-1,59 (4Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 562,2 (М+Н)⁺.

Пример 54. 1-(4-Фторфенил)-3-[2-(К)-гидрокси-3-(3-гидроксипропиламино)пропил]-8-(8метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 651.

1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-3-(8)-оксиранилметил- 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-он (1,16 г, 2,5 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл). Затем к раствору добавляют 3-амино-1пропанол (0,375 г, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 12 ч в реакторе под давлением. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэшхроматографией (5,0% аммиак 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке со единение в виде пены.

Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 7,78-7,75 (1Н, м), 7,71-7,68 (1Н, м), 7,38-7,30 (4Н, м), 6,97-6,90 (2Н, м),

6,87-6,82 (2Н, м), 4,74-4,70 (2Н, м), 3,99 (2Н, с), 3,96-3,90 (1Н, м), 3,81-3,77 (2Н, м), 3,47-3,42 (3Н, м), 3,11 (3Н, с), 2,91-2,56 (10Н, м), 2,30-2,20 (2Н, м), 1,76-1,63 (4Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 535,2 (М+Н)⁺.

Пример 55. 1-(4-Фторфенил)-8-(8-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)- 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 728.

Р

Стадия А.

8-Метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-карбоновую кислоту (I. Огд. СЬет. 1982, 47, 2590-2593) (0,066 г, 0,34 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл). Затем к раствору при 0°С добавляют 1,0М раствор боран-метилсульфидного комплекса в дихлорметане (0,7 мл, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до температуры ниже 0°С и гасят метанолом. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой сушат №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырой (8-метил1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанол в виде масла, которое сразу используют в следующей стадии.

- 98 009369

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,05-6,92 (3Н, м), 3,70-3,59 (2Н, м), 3,15-3,10 (1Н, м), 2,83-2,71 (2Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,21-2,16 (1Н, м), 1,95-1,83 (1Н, м), 1,79, 1,67 (2Н, м), 1,52 (1Н, шир.с).

Стадия В.

(8-Метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанол (0,03 г, 0,17 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,5 мл). Затем к раствору добавляют 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он, известный также как периодинан Десса-Мартина (Эс^-МагНи репобтапе) (0,087 г, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем распределяют между насыщенным водным раствором тисульфата и дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором тиосульфата, насыщенным водным раствором гидрокарбоната, насыщенным раствором соли, сушат №₂8О₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая 8-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1илкарбальдегид в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 9,66 (1Н, д, 6=1,8 Гц), 7,13-6,99 (3Н, м), 3,74-3,72 (1Н, м), 2,81-2,77 (2Н, м), 2,37-2,31 (1Н, м), 2,2 (3Н, с), 1,95-1,61 (3Н, м).

Стадия С.

1-(4-Фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,035 г, 0,14 ммоль) и 8-метил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-карбальдегид (0,03 г, 0,17 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и сухом дихлорметане (0,5 мл). К реакционной смеси при 0°С в атмосфере азота добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,045 г, 0,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого реакционную смесь распределяют между 1Ν №1ОН и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат №₂8О₄. фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (5% метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,06-6,90 (7Н, м), 6,56 (1Н, шир.с), 4,68 (2Н, с), 3,12-2,33 (12Н, м), 1,91-1,53 (6Н, м), 1,25-1,21 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 408,1 (М+Н)⁺.

Пример 56. (В)-8-Аценафтен-1 -ил-1 -(4-фторфенил)-3-[2-гидрокси-3 -(3-гидроксиметилпиперидин-1 ил)-(В)-пропил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 695.

О

Е (В)-8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-3-(8)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро [4.5] декан-4-он (0,02 г, 0,04 ммоль) растворяют в этиловом спирте (1,5 мл). Затем к раствору добавляют 3пиперидинметанол (0,01 г, 0,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч в реакторе под давлением. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (6,0% аммиак 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,69-7,49 (4Н, м), 7,46-7,41 (1Н, м), 7,26-7,25 (1Н, м), 7,04-6,95 (4Н, м), 4,97-4,94 (1Н, м), 4,81-4,74 (2Н, м), 3,97-3,90 (1Н, м), 3,58-1,6 (27Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 573,3 (М+Н)⁺.

Пример 57. №{3-[(В)-8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4,5]дек-3-ил]-2гидрокси-(В)-пропил}-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенил-(В)-пропионамид, соединение № 645.

(В)-8-Аценафтен-1-ил-3-(3-амино-2-гидрокси-(В)-пропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,02 г, 0,042 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) и пиридине (0,3 мл). К реакционной смеси затем при 0°С в атмосфере азота добавляют (8)-(+)-а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетилхлорид (13,8 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение часа, затем растворитель выпаривают в вакууме, получая сырую пену. Сырую пену растворяют в этил

- 99 009369 ацетате и последовательно промывают два раза водной 0,5М НС1, два раза водным раствором NаΗС0з, насыщенным раствором соли, сушат Να₂80₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,68-7,59 (3Н, м), 7,55-7,39 (8Н, м), 7,03-6,99 (2Н, м), 6,98-6,93 (2Н, м), 4,95-4,92 (1Н, м), 4,70 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 4,65 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 3,99-3,97 (1Н, с), 3,76 (1Н, с), 3,57-3,29 (5Н, м), 3,08-3,00 (2Е, м), 2,79-2,76 (1Н, м), 2,46-2,37 (1Н, м), 2,37-2,29 (1Н, м), 2,24-2,16 (1Н, м), 2,00 (3Н, с), 1,74-1,60 (4Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 691,3 (М+Н)⁺.

Пример 58. 1-(4-Фторфенил)-8-(8-гидроксиметилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-

4-он, соединение № 734.

но о

г

Стадия А.

[8-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)нафталин-1-ил]метанол (Аик1. Е Сйст. 1996, 49, 793-800) (0,2 г, 0,66 ммоль) растворяют в дихлорметане (8 мл). Затем к полученному раствору добавляют 1,1,1триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он, также известный как периодинан Десса-Мартина (0,56 г, 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем распределяют между насыщенным водным раствором тиосульфата и дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором тиосульфата, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат Να₂80₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (6,0% аммоний 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая 8-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)нафталин-1-карбальдегид в виде прозрачного масла.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 10,73 (1Н, с), 8,05-7,98 (2Н, м), 7,86-7,84 (1Н, м), 7,65-7,63 (1Н, м), 7,55-7,48 (2Н, м), 5,07 (2Н, с), 0,83 (9Н, с), 0,01 (6Н, с).

Стадия В.

1-(4-Фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,056 г, 0,22 ммоль) и 8-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)нафталин-1-карбальдегид (0,067 г, 0,22 ммоль) растворяют в сухом 1,2дихлорэтане (5 мл). К реакционной смеси добавляют измельченные молекулярные сита 4А (0,028 г) и каталитическое количество ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,071 г, 0,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого реакционную смесь распределяют между водой и дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат Να₂80₄, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают полупрепаративной ВЭЖХ (водная 0,5% ТФУК/ацетонитрил), получая 8-[8-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)нафталин-1-илметил]-1(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия С.

К сырому полупродукту, полученному на стадии В, добавляют ацетонитрил (5 мл) и водную 5% ТФУК (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем растворитель выпаривают в вакууме, поучая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,85 (1Н, шир.с), 7,86-7,81 (2Н, м), 7,53-7,51 (1Н, м), 7,43-7,33 (3Н, м), 6,98-6,92 (2Н, м), 6,84-6,79 (2Н, м), 6,55 (1Н, с), 5,12 (2Н, шир.с), 4,66 (2Н, с), 4,33 (1Н, шир.с), 3,03-2,93 (4Н, м), 2,38-2,31 (2Н, м), 1,79-1,75 (2Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 420,1 (М+Н)⁺.

Пример 59. 1-(4-Фторфенил)-8-(8-метоксиметилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан4-он, соединение № 733.

- 100 009369

Стадия А.

(8-Метоксиметилнафталин-1-ил)метанол (Тс1гаНсбгоп Ьсй. 1997; 38. 8161-8164) (0.36 г. 1.8 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). Затем к раствору добавляют 1.1.1-триацетокси-1.1-дигидро-1.2бензйодоксол-3(1Н)-он. известный также как периодинан Десса-Мартина (1.5 г. 3.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. затем распределяют между насыщенным водным раствором тиосульфата и дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным водным раствором тиосульфата. насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. насыщенным раствором соли. сушат №₂8О₄. фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. получая сырой 8-метоксиметилнафталин-1карбальдегид. который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия В.

1-(4-Фторфенил)-1.3.8-триазаспиро[4.5]декан-4-он (0.45 г. 1.8 ммоль) и сырой 8-метоксиметилнафталин-1-карбальдегид (0.35 г. 1.8 ммоль) растворяют в сухом дихлорметане (25 мл). сухом 1.2дихлорэтане (5 мл) и ледяной уксусной кислоте (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем при комнатной температуре в атмосфере азота к реакционной смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0.57 г. 2.7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь распределяют между водой и дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. сушат №₂8О₄. фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (40% этилацетат в гексане). получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

^!Н-ЯМР (400 МГц. СОС1₃): δ 7.85-7.80 (2Н. м). 7.60-7.58 (1Н. м). 7.49-7.37 (3Н. м). 6.94-6.83 (4Н. м). 6.12 (1Н. с). 5.23(2Н. с). 4.64 (2Н. с). 4.10 (2Н. с). 3.38 (3Н. с). 2.91-2.81 (4Н. м). 2.30-2.23 (2Н. м). 1.731.70 (2Н. м).

МС (Е8⁺) т/ζ 434.2 (М+Н)⁺.

Пример 60. (В)-8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-3-(2-(В)-оксиранилэтил)-1.3.8-триазаспиро[4.5]декан-4-он. соединение № 723.

О

Е (В)-8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-1.3.8-триазаспиро[4.5]декан-4-он (0.25 г. 0.62 ммоль) растворяют в Ν.Ν-диметилформамиде (2.0 мл). Затем к реакционной смеси при 0°С в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле. 0.03 г. 0.80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси при 0°С добавляют 2-(й)-(2бромэтил)оксиран (0.14 г. 0.93 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в атмосфере азота в течение 1 ч. затем при комнатной температуре в течение 18 ч и затем распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли. сушат №ь8О₄. фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (6% метанол/дихлорметан). получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

^!Н-ЯМР (400 МГц. СОС1₃): δ 7.70-7.65 (1Н. м). 7.59 (1Н. д. 1=8.2 Гц). 7.54-7.50 (2Н. м). 7.43 (1Н. т). 7.26 (1Н. д). 7.04-6.93 (4Н. м). 4.95 (1Н. дд. 1=3.4 и 7.8 Гц). 4.64 (2Н. дд. 1=4.3 и 10.7 Гц). 3.64-3.50 (3Н. м). 3.38-3.31 (1Н. м). 3.19-3.03 (2Н. м). 2.97-2.92 (1Н. м). 2.83-2.80 (1Н. м). 2.75-2.73 (1Н. м). 2.48-2.39 (3Н. м). 2.29-2.21 (1Н. м). 2.03-1.95 (1Н. м). 1.75-1.62 (3Н. м).

МС (Е8⁺) т/ζ 472.2 (М+Н)⁺.

Пример 61. (й)-8-Аценафтен-1 -ил-3-(4-амино-3-(8)-гидроксибутил)-1-(4-фторфенил)-1.3.8-триазаспиро[4.5]декан-4-он. соединение № 722.

(й)-8-Аценафтен-1-ил-1 -(4-фторфенил)-3-(2-(й)-оксиранилэтил)-1.3.8-триазаспиро [4.5] декан-4-он

- 101 009369 (0,03 г, 0,06 ммоль) растворяют в этиловом спирте (1,0 мл). Затем к раствору добавляют концентрированный гидроксид аммония (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 7 ч в реакторе под давлением. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (6,0% аммиак 2,0М в смеси метанол/дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде пены.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,70-7,65 (1Н, м), 7,59 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,54-7,50 (2Н, м), 7,43 (1Н, т), 7,26 (1Н, д), 7,04-6,93 (4Н, м), 4,96-4,94 (1Н, м), 4,64 (2Н, дд, 1=4,3 и 10,7 Гц), 3,86-3,76 (1Н, м), 3,57-3,45 (2Н, м), 3,39-2,98 (4Н, м), 2,85-2,76 (2Н, м), 2,65-2,58 (1Н, м), 2,52-2,40 (2Н, м), 2,32-2,24 (1Н, м), 2,101,90 (3Н, м), 1,76-1,51 (4Н, м).

МС (Е8⁺) т/ζ 489,1 (М+Н)⁺.

Пример 62. 8-(8)-Ацетонафтен-1-ил-1 -(4-фторфенил)-3-[2-(К)-гидрокси-3 -(1-фенилэтиламино)пропил]-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 663.

8-Аценафтен-1-ил-1-(4-фторфенил)-(8)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,45 г, 0,98 ммоль) и К-(+)-а-метилбензиламин (0,178 г, 1,47 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл). Реакционную смесь нагревают до 120°С и подвергают микроволновой обработке в течении 60 с. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией (80% этилацетат/гептан), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 7,65 (1Н, т), 7,60 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,50-7,54 (2Н, д, 1=5,1 Гц), 7,44 (1Н, т), 7,07-7,28 (6Н, м), 6,8-7,0 (4Н, м), 4,9 (1Н, м), 4,6 (2Н, с), 3,8 (2Н, м), 3,25-3,55 (5Н, м), 2,95-3,1 (2Н, м), 2,78-2,82 (1Н, м), 2,6 (1Н, м), 2,1-2,4 (5Н, м), 1,5 (2Н, м), 1,3 (3Н, д).

МС (Е8⁺) т/ζ 579,2 (МН+), 427,2.

Пример 63. 3-(3-Амино-2-(К)-гидроксипропил)-8-циклооктилметил-1 -(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 620.

Циклооктилметил-1-(4-фторфенил)-3-(8)-оксиранилметил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (0,71 г, 1,65 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (5 мл), затем смешивают с гидроксидом аммония (2 мл, 14,4 ммоль), нагревают до 120°С и подвергают микроволновой обработке в течение 60 с. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают колоночной хроматографией (80% этилацетат/гептан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла.

МС (электрораспыление)=447,4 (МН+).

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1,1-1,3 (м, 2Н), 1,4-1,8 (м, 16 Н), 2,1 (д, 2Н), 2,2-2,38 (м, 2Н), 2,6-2,8 (м, 5Н), 2,8-3,0 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 2Н), 3,7-3,8 (м, 2Н), 4,7 (с, 2Н), 6,8-7,0 (м, 4Н).

Пример 64. 3-(3-Амино-2-(К)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Нфенален-1-ил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он дигидрохлорид, соединение № 640.

- 102 009369

1-(4-Фторфенил)-8-(2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-фенален-1-ил)-3-(8)-оксиранилметил-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-он (60 мг, 0,131 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (1 мл), затем смешивают с гидроксидом аммония (0,3 мл), нагревают до 120°С и подвергают микроволновой обработке в течение 480 с. Растворитель выпаривают. Полученный остаток растворяют в этилацетате и затем обрабатывают НС1 в диэтиловом эфире (1М, 1 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

МС (электрораспыление)=475,2 (МН+), 305,1.

Ή-ЯМР (300 МГц, СО₃ОП): δ 0,9-1,0 (м, 1Н), 1,1-1,5 (м, 5Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 2,0-2,25 (м, 6Н), 2,3-2,7 (м, 4Н), 2,7-3,2 (м, 7Н), 3,32-3,7 (м, 2Н), 3,85-4,2 (м, 2Н), 4,9 (м, 2Н), 6,9-7,4 (м, 8Н).

Пример 65. 1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он, соединение № 547.

Р

Стадия А. (8-Гидроксиметилнафталин-1-ил)метанол.

В 4-горлую колбу объемом 12 л, снабженную термопарой, мешалкой с верхним приводом, капельной воронкой объемом 2 л и обратным холодильником, под атмосферой Ν₂ загружают 1,8-нафтойный ангидрид (200 г, 1,0 моль) в толуоле (2,5 л) при комнатной температуре. В полученную смесь при перемешивании из капельной воронки в течение 1,5 ч добавляют ΌΙΒΆΕ-Н (1,5М в толуоле, 2,664 л, 4 моль). Затем раствор выдерживают при 95°С в течение ночи, охлаждают до 15°С и медленно разбавляют этилацетатом (2,2 л) и Н₂О (2 л) с последующим добавлением концентрированной НС1 (320 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, фильтруют и сушат на воздухе на фильтре в течение 2 ч. Полученное вещество переносят в 95% этанол (1,2 л), перемешивают при 70°С в течение 2 ч, затем фильтруют, получая влажное твердое вещество, которое сушат на воздухе на фильтре в течение ночи и затем при 70°С в вакуумной печи, получая (8-гидроксиметилнафталин-1-ил)метанол в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 7,85 (2Н, дд, 1=1,3 и 8,2 Гц), 7,61 (2Н, дд, 1=1,0 и 7,0 Гц), 7,46-7,42 (2Н, м), 5,22 (2Н, с), 4,82 (4Н, с).

Стадия В. 1Н,3Н-Бензо[де]изохромен.

В 3-горлую колбу, емкостью 1 л, снабженную мешалкой с верхним приводом, обратным холодильником и термопарой, загружают (8-гидроксиметилнафталин-1-ил)метанол (33,0 г, 0,175 моль), концентрированную фосфорную кислоту (225 мл) и воду (5 мл). Реакционную смесь пермешивают при 140°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют СН2С12 (800 мл) и переносят в делительную воронку объемом 2 л. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором NаΗСΟ₃, сушат над Мд8О₄ и упаривают, получая 1Н,3Н-бензо[де]изохромен в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 6,96-6,92 (2Н, м), 6,62-6,58 (2Н, м), 6,39-6,37 (2Н, м), 4,17 (3Н, с).

Стадия С. (8-Метилнафталин-1-ил)метанол (см. ТеРгаБейгоп, 2000, 56, 8375-8382).

В 4-горлую колбу объемом 3 л, снабженную мешалкой с верхним приводом, термопарой, обратным холодильником, отверстием для ввода азота и капельной воронкой объемом 1 л, загружают калий (30 г, 0,764 моль) и ТГФ (1 л). Суспензию металла нагревают до 60°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин, затем перемешивают при комнатной температуре. В реакционную смесь затем добавляют нафталин (2 г, 0,015 ммоль), суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем охлаждают до -20°С, получая суспензию голубого цвета. Из капельной воронки медленно добавляют раствор 1Н,3Н-бензо[де]изохромена (26 г, 0,153 моль) в ТГФ (500 мл), контролируя, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше -15°С. Реакционную смесь перемешивают при -20°С в

- 103 009369 течение 5 ч, затем охлаждающую баню удаляют и суспензию перемешивают при 0°С, затем оставляют без перемешивания (для осаждения металлического калия). Раствор декантируют и оставшийся калий охлаждают и осторожно подвергают разложению с помощью изопропилового спирта (ГРА) в атмосфере Ν2. Декантированный раствор осторожно обрабатывают водой (20 мл) в атмосфере азота и перемешивают в течение 20 мин. Добавляют дополнительное количество воды и эфира и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ и объединенные органические слои сушат над Мд80₄ и выпаривают в вакууме, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (7,5/2,5 гексан/ЕЮАс), получая 8-метил-1-нафталинметанол в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ 7,82-7,80 (1Н, м), 7,73-7,69 (1Н, м), 7,52-7,50 (1Н, м), 7,41-7,32 (3Н, м), 5,17 (2Н, шир.с), 3,01 (3Н, с).

Стадия Ό. 8-Метилнафталин-1-карбальдегид.

В 4-горлую колбу объемом 1 л, снабженную мешалкой с верхним приводом, обратным холодильником и термопарой, загружают 8-метил-1-нафталинметанол (18,5 г, 0,107 моль) в СН₂С1₂ (500 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν₂. Осторожно добавляют твердый Мп0₂ (IV) (61 г, 0,7 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем при 40°С в течение 6 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют СН₂С1₂ (500 мл), фильтруют, фильтрат промывают 1Ν НС1 и затем сушат Мд80₄. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на селикагеле (8/2 гексан/этилацетат), получая 8метилнафталин-1-карбальдегид в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 10,92 (1Н, с), 8,04 (1Н, дд, 1=1,3 и 8,1 Гц), 7,96 (1Н, дд, 1=1,4 и 7,1 Гц), 7,82-7,73 (1Н, м), 7,55-7,51 (1Н, м), 7,49-7,44 (2Н, м), 2,82 (3Н, с).

Стадия Е. 1-(4-Фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-он.

В 3-горлую колбу объемом 1 л, снабженную мешалкой с верхним приводом и термопарой, загружают 8-метилнафталин-1-карбальдегид (13,75 г, 0,08 моль) и 1-(4-фторфенил)-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-он (21,5 г, 0,085 мол) в атмосфере Ν₂ в СН₂С1₂ (500 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин, добавляют НОАс (1 мл) и затем осторожно добавляют твердый NаВΗ(0Ас)₃ (33,4 г, 0,157 моль). Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре (суспензия превращается в раствор). Затем реакционную смесь нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 0,5 Ν №ЮН (50 мл), перемешивают в течение 10 мин и разбавляют СН2С12 (100 мл). Органический слой отделяют и сушат над Мд80₄. Растворитель выпаривают, получая остаток, который суспендируют в диэтиловом эфире, перемешивают в течение 20 мин, фильтруют и сушат при 60°С в вакуумной печи, получая 1-(4фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,2,3-триазаспиро[4,5]декан-4-он в виде твердого белого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,79-7,76 (1Н, м), 7,72-7,69 (1Н, м), 7,39-7,30 (4Н, м), 6,98-6,92 (2Н, м), 6,87-6,82 (2Н, м), 6,24 (1Н, шир.с), 4,66 (2Н, с), 4,01 (2Н, с), 3,12 (3Н, с), 2,86-2,78 (4Н, м), 2,33-2,23 (2Н, м), 1,72 (2Н, д, 1=14,1 Гц).

МС (Е8⁺) т/ζ 404,2 (М+Н)⁺.

Элементный анализ: Вычислено: С 69,26%; Н 7,06; Ν 11,34%; Р 3,91%; Н₂0 1,85%.

Найдено: С 68,96%; Н 6,83%, Ν 11,38; Р 4,00; Н₂0 0,58%.

Пример 66. Получение клеток, экспрессирующих 0ЯЬ-1, дельта-, каппа- или мю-рецептор.

НЕК293 клетки трансфектируют ноцицептивным рецептором (рецептор человека, 0ЯЬ-1, тЯNА СепВапк #АЕ348323) или любым опиодным рецептором подтипа дельта (δ, тЯNА СепЬапк #И07882), каппа (к, тЯNА СепЬапк #17298) и мю (μ, тЯNА СепЬапк #Ь29301). Используемый вектор представляет собой рС1-пео (С418 селекция). Трансфекцию выполняют с помощью ЫроГеЛАМШЕ 2000 (ЬгГе Тес1по1од1ек Са1. # 11668-019) в соответствии со следующей методикой.

За день до трансфекции 24 луночный планшет инокулируют с концентрацией 2х 10⁵ клеток на ячейку в 0,5 мл нормальной ростовой среды (МЕМ+ЕВ88+ИЕАА+10% ВС8). Для каждого вида подготавливают два планшета, а также контроль без ДНК. Для трансфектирования в каждую лунку 0,8 мкг ДНК разбавляют 50 мкл (общий объем) 0РТЕМЕМ I Яебисеб 8егит Мебшт (ЫГе ТесЬпо1од1ек Са1. # 51985034). Для трансфектирования каждой лунки 2 мкл ЫроГес! АМЕИЕ 2000 (ЬР2000) разбавляют в 50 мкл (общий объем) Р0ТЕМЕМ I среды и инкубируют в течение 5 мин при комнатной температуре. Разбавленные ДНК и ЬР объединяют и инкубируют при комнатной температуре в течение 20 мин. Ростовую среду аспирируют из каждой лунки и заменяют 1 мл 0РТЕМЕМ I. В каждую лунку добавляют 100 мкл комплексов ДНК-ЬР2000 и смешивают с легким помешиванием. Планшет инкубируют при 37°С, 5% С0₂ в течение 5 ч. Среду 0РТ!-МЕМ I аспирируют из каждой трансфектированной лунки и заменяют 1 мл ростовой среды. Планшет снова помещают в инкубатор на 24 ч. Лунки трипсинизируют (ЧгуркйЮеб) и клетки добавляют в 100 мм чашки культуры ткани (2 чашки на лунку). Чашки инкубируют в течение 24 ч. Среду аспирируют из каждой чашки и заменяют ростовой средой, содержащей 400 мкг/мл селективного антибиотика генетицина (С418). Планшеты проверяют каждые 3-4 дня.

Различимые колонии появляются приблизительно на 3 неделе.

- 104 009369

Спустя неделю, отбирают 48 из приблизительно 100 колоний на чашку и пересевают в каждую 1 лунку каждого из двух 24 луночных планшетов, содержащую 1 мл селективной среды на лунку.

Содержимое лунок переносят в 6 луночных планшетов, а затем в Т25 и Т75 колбы. Клеточные линии, показавшие картины слабого роста, удаляют. Мембраны приготавливают из каждой клеточной линии и рецепторную активность определяют тестом рецепторного связывания.

Пример 67. Метод количественного определения сродства к ОКЬ-1 рецептору.

Тест ноцицептин-рецепторного связывания позволяет количественно определять связывание ¹²⁵1Туг¹⁴-ноницептина (2200 С1/ммоль, №\ν Епд1апб М.1с1еаг) с ноницептивным рецептором человека (ОКЬ1) на НЕК293 клеточных мембранах.

НЕК293 клеточные мембраны (полученные в соответствии с публикацией РиШо, У.Ь. е1 а1., 2000, 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 294, 224-229), с тем отличием, что используемый буфер представляет собой смесь 50 мМ ТГ18-НС1 рН 7,8, 5 мМ МдС1₂ и 1 мМ ЕСТА, добавляют к РЕ1-обработанным \УСА флэшпланшетам (Νον Епд1апб М.1с1еаг) в концентрации 1 мкг/лунка в связывающем буфере (50 мМ Тп5-Нс1 рН 7,8, 5 мМ МдС1₂ и 1 мМ ЕСТА). Добавляют ¹²⁵1-Туг¹⁴-ноцицептин в конечной концентрации 0,5 нМ и объем доводят до 50 мкл связывающим буфером. Планшет инкубируют в течение 2 ч при комнатной температуре, реакции аспирируют и лунки промывают два раза 200 мкл связывающего буфера, затем наполняют 200 мкл связывающего буфера. После этого планшеты герметично закрывают и считывают с помощью счетчика Раска1б Тор Соип1 для определения радиоактивности связи с мембранами.

Для каждого испытываемого соединения общее связывание (% инг.) определяют для нескольких концентраций и 1С₅₀ (концентрацию, при которой ингибируется 50% связывания) определяют из графика зависимости ответа (Υ) от логарифма концентрации (X) в соответствии со следующей формулой, используя вычисление

Для некоторых испытываемых соединений определяют Κι, используя следующее вычисление.

Значения Κι вычисляют с помощью компьютерной программы Сгарйраб Ρπζιη К1=(1С₅₀)/(1+[радиолиганд]/Кб).

Для ОКЬ-1 связывания Кб равен 0,5 нМ. Используемый [радиолиганд] идентичен Кб.

Способность соединений данного изобретения связываться с ОКЬ-1 рецептором на клеточной линии НЕК с использованием меченого ноцицептина в качестве замещаемого лиганда определяют в соответствии с методикой, описанной выше, и результаты представлены в табл. 12. (Следует подчеркнуть, что для соединений, которые были тестированы более одного раза, значение, представленное в табл. 12, является вычисленным средним значением).

- 105 009369

Таблица 12

- 106 009369

- 107 009369

- 108 009369

- 109 009369

- 110 009369

252	35,2
253	20,4
254	16,3
255	66,5
256	23,5
257	14,9
258	343,0
259	199,0
260	560,0
261	54,1
262	182,0
263	86,7
264	283,0
265	366,0
266	471,0
267	178,0
268	147,0
269	157,0
270	148,0
271	0,70
275	1,19
276	7,97
280	118,0
281	8,90
282	6,35
283	13,9
284	7,86
285	78,3
289	7,05
290	14,2
291	17,5
292	462,5
293	279,0
294	1360,0

- 111 009369

- 112 009369

- 113 009369

- 114 009369

- 115 009369

464	0,81
465	0,16
500	0,74
501	567,0
502	3920,0
503	563,0
504	39,3
505	9770
506	493,6
507	23,9
508	383,0
509	0,36
510	165,0
511	35,7
512	1, 02
513	254,0
514	20,8
516	>10,000
517	>10,000
518	19,0
519	24,4
520	84,0
521	>10,000
522	213,4
523	>10,000
524	>10,000
525	>10,000
526	>10,000
527	>10,000
528	>10,000
529	>10,000
530	>10,000
531	>10,000
532	>10,000

- 116 009369

533	>10,000
534	>10,000
535	5720
536	4300
537	569,
538	>10,000
539	>10,000
541	897
542	283
543	2640
544	204,0
546	3530
547	42,6
548	132,0
549	1220
550	13,5
551	37,4
552	92,0
553	11,0
554	80,4
555	0,25
556	1,27
564	0,22
565	0,38
566	0,77
567	1,41
568	1,36
569	0,83
570	0,24
571	0,23
572	5600
573	896
576	0,46
578	164,0

- 117 009369

- 118 009369

- 119 009369

- 120 009369

Пример 68. Тест фильтрующего связывания: ОКЕ-1, мю-, каппа- и дельта-опиоидные рецепторы.

Данное биологическое испытание, используемое для количественного определения связывания представленных опытных соединений с ОКЕ-1, дельта-, каппа- и мю-опиодными рецепторами, проводят аналогично с соответствующим подбором и заменой клеточной мембраны и меченого лиганда. Для определения связывания с представленными опиоидными рецепторами используют следующие клеточные мембраны и лиганды:

ОКЕ-1 (ноцицептин)	1 мкг/ячейка мембраны клеточной линии 3С4 и 1251 ноцицептин с конечной концентрацией 0,5 Нм
Дельта (δ) опиоид:	1 мкг/лунка мембраны клеточной линии 2Ό4 и лиганд ОРОРЕ-3Н в конечной концентрации 2,44 нМ
Мю (μ) опиоид:	5 мкг/ячейка мембраны клеточной линии 1Ό4 и лиганд ОАМСО-3Н в конечной концентрации 0,8993 нМ
Каппа(к) опиоид:	7 мкг/ячейка мембраны клеточной линии 2С2 и лиганд И-69.593-3Н в конечной концентрации 2,76 нМ

Мембрану и лиганд разбавляют таким образом, что добавление 25 мкл обеспечивает доставку в каждую лунку необходимого количества, указанного выше. Мембрану и лиганд разбавляют с помощью 1Х ОКЕ-1 буфера. В состав ОКЕ-1 буфера входит 50 мМ ТгЕ-НС1, рН 7,4, 5 мМ МдС1₂ и 1 мМ ЕСТА. Каждое испытываемое соединение разбавляют до концентрации в интервале от 10 мкМ до 10 пМ (полулогарифмическая кривая) 100% ДМСО. В каждую лунку 96 луночного планшета добавляют 25 мкл клеточной мембраны (как указано выше), 1 мкл разбавленного испытываемого соединения и 25 мкл меченого лиганда (как указано выше) для мю, дельта, каппа или ОКЕ-1 опиоидного рецептора, как это нужно.

Планшет инкубируют на ротационном шейкере в течение 2 ч при комнатной температуре. Планшет фильтруют через фильтровальные пластины СР/С, предварительно смоченные в 0,03% полиэтиленимине, в аппарате П11сгта1с 196 (Раскагб). Затем планшет промывают 6 раз ОКЕ-1 буфером в аппарате фильтрования и сушат в вакуумной печи в течение 1 ч при температуре 50°С.

В каждую лунку добавляют 25 мкл Мюгокст! 20 (Раскагб) (для солюбилизации связанной радиоактивности) и каждую лунку считывают с помощью Раскагб ТорСоип! в течение 1 мин/лунка с использова нием параметров считывания, оптимизированных для конкретного тестируемого радиолиганда/опиоидного рецептора. Процент радиактивного лигандного связывания в каждой реакции вычисляют относительно контроля с использованием ДМСО для максимального связывания (отсутствие ингибирования). Получают кривые и определяют значения Κι с использованием программного обеспечения

- 121 009369

СгарНраб Ρπζιη (ν. 3.0). Значения Κι вычисляют с помощью программы СгарНраб Ρπζιη по формуле К1=(1С₅₀)/(1+[радиолиганд]/Кб).

Значение Кб для ОЯЬ-1 равно 0,5 нМ, для мю - 0,8993 нМ, для каппа - 2,76 нМ и для дельта - 2,44 нМ. Следует обратить внимание, что [радиолиганд] (концентрация радиолиганда) эквивалента Кб.

Значения, представленные в таблице ниже, соответствуют измерениям 1С₅₀ за исключением значений, помеченных Κι, которые показывают, что приведенное значение представляет собой измеренное значение Κι. (Следует подчеркнуть, что для соединений, которые тестировались более одного раза, значение, представленное в табл. 13, является вычисленным средним значением).

Таблица 13

Соед, Ν' Дельта 1С₅₀ (мкМ) Каппа 1С₅₀ (мкМ) Мю ТС₅₀ (мкМ)

1	>10	0,13	0, 62
2	>10	0,19	1,20
3	9,16	0, 44	4,05
4	>10	0, 11	0,16
5	>10	0, 12	0,78
6	>10	0,23	0,42
7	7,11	0,13	1,38
8		0,05	0,83
9		1,40	0,94
10		0,08	0,85
11		0,29	0,82
12		0,20	0,52
13		0,12	0,62
14		0,40	1,20
15		0,33	0,85
16		0, 55	1,12
17	>10	0,25	0,65
18	>10	0,28	0,45

- 122 009369

19		0,09	0,59
20	>10	0,44	1,28
21	>10	0,32	0,80
22		0,30	0,60
23		0,49	9,20
24	>10	0,75	1,25
25		0,45	1,10
26		0,29	0,79
27		0, 03	0,40
28	>10	0,18	0,41
29		0,41	5,41
30	>10	0,71	2,73
31		0,28	2,93
32	>10	0,27	0,45
33		1,16	>10
34		0,27	0,68
35	>10	0,66	0,82
36	1, 76	0,23	1,76
38	>10	0,20	0,99
39	>10	3,25	8,83
40	>10	0,40	1,22
41	>10	0,25	2, 10
42		0,26	0, 54
43		0,32	0,54
44		0, 16	1, 13
45	1, 18	0, 10	0,51
46	9, 87	0, 19	1,32
47	>10	0, 09	0,21
48	>10	0,17	0,54
49			0,08
50			1, 04
51			0,18
52	4,41	0,05	0,29
53	4,74	0,03	0,07

- 123 009369

54	>10	0,11	0,35
55	3,90	0,37	0,60
56	1,25	0,50	0,08
57			0,07
58			1,12
59			0,10
60			0,35
61	0,64	0, 08	0,32
62	0,90	0, 10	0, 06
63	8,78	0,23	3,43
64	7,34	0, 24	1, 19
65		0,51	0,58
66	5,93	0,13	0, 55
67	>10	0, 04	0,71
68	>10	0, 02	0,26
69	>10	0, 04	0,51
70			0,63
71			0,57
72		0,79	1,84
73	>10	0,25	0,68
74	8,02	0, 09	0, 89
75	>10	0,30	0,98
76	>10	0,02	0,51
78			0,82
79		1,04	3,11
100	>10	0,28	0,23
101	3,93	0,78	0,076
102			0,18
103			0,02
104	0,52	0,08	0,02
105			2,26
106			0,016
107			0, 003
108			0,54

- 124 009369

115			0,012
116			0,022
117			0,036
124			0,023
127			0,029
129			0,029
130			0,061
131			0,051
132			0,043
133			0,087
137			0,100
138			0,066
139			0,103
140			0,074
142			0,104
56	1,25	0,50	0,08
57			0,07
58			1,12
59			0, 10
60			0,35
61	0,64	0,08	0,32
62	0,90	0,10	0, 06
63	8,78	0,23	3,43
64	7,34	0,24	1,19
65		0,51	0,58
бб	5,93	0,13	0,55
67	>10	0,04	0,71
68	>10	0,02	0,26
69	>10	0,04	0,51
70			0,63
71			0,57
72		0,79	1,84
73	>10	0,25	0,68
74	8,02	0,09	0,89

- 125 009369

75	>10	0,30	0,98
76	>10	0,02	0,51
78			0,82
79		1,04	3,11
100	>10	0,28	0,23
101	3,93	0,78	0,076
102			0,18
103			0, 02
104	0,52	0,08	0,02
105			2,26
106			0,016
107			0,003
108			0,54
115			0,012
116			0,022
117			0,036
124			0,023
127			0,029
129			0,029
130			0,061
131			0,051
132			0,043
133			0,087
137			0,100
138			0,066
139			0,103
140			0,074
142			0,104
262			0,85
263			0,59
267			0,77
268			0,95
269			2,49
270			0,41

- 126 009369

271	>10	0,07	0,37
275	5, 01	0,09	0,45
276	>10	0,70	0,86
280		1,08	2, 52
261		0,96	0, 56
282		0,77	0,324
283		1,15	3,24
284		0,42	3,20
285		2,69	4,78
289		0,19	1,39
290			0,93
291		0,57	4,56
298	6,06	0,05	0,38
299	>10	1,98	0,43
300	4,84	0,13	0,51
305	8,27	0,171	0,592
307		0,21	0,75
308		0, 05	0,20
309		0,09	0,04
310		1,63	1,09
311	1,70	0,28	0,27
312		0,33	0,32
313		0,50	0,33
314		0,16	0,13
315		0,28	0,30
316		0,19	0,49
317		0,22	0,92
318		0,08	0,23
319		0,58	0,32
320		0,12	0,34
321		0,15	0,16
322		0,22	0,13
323		0,10	0,72
324		0,23	0,11

- 127 009369

325		0,21	0, 73
326		0,01	0,25
327	>10	0, 11	0, 13
328		0,30	1, 03
330	>10	0,48	0,19
331		0,12	0,46
332		0,02	0,08
333		0,39	0,24
334		0,03	0,06
335		0,07	0, 13
336		0,04	0,06
337		0,25	0,55
338		0,14	0,74
339	>10	0,18	0,21
340	7,34	0,495	1,29
341	>10	0,29	0,81
342	. >10	0,29	0,35
343	2,70	0,42	0,55
344	4,81	0,23	0,55
345	9,27	0,668	0,37
346	1,10	0,14	0,17
347	9,13	0,62	5,4
348	>10	0,93	5,42
349	>10	0,38	1,4
350	3,16	0, 078	0,25
351	8,00	0,081	0,38
352	>10	0,27	0, 94
353	8,89	0,24	0,47
354	>10	0,15	0,30
355	4,15	0,16	0, 18
356	>10	0,08	0,63
358	2,46	0,13	0,17
360	2,51	0,03	0,15
362		0,82	0,20

- 128 009369

364		0,18	0,21
365		0,79	1,75
366		0,34	0,26
367		0,36	1,86
368		0,43	1,08
370		0,29	0,35
371		0,73	0,57
372		0,26	0,70
373		1,24	0,3 7
374		0,73	1, 96
376		0,14	0,07
377	2,61	0,093	0, 16
378		0,20	0, 64
379		0,14	0,16
380		0,23	0,07
381		0,10	0,22
382		0,21	0,15
383		0,06	0,54
386		3,69	>10
388		0,23	>10
389		9,84	7,06
390		1,22	1,79
391		2,18	>10
392		1,39	>10
393		1,04	>10
395		>10	1,10
396		0,81	>10
398	>10	0,25	>10
399		0,75	>10
418	>10	>10	>10
419		0,16	0,13
420	>10	0,42	0,41
421		0, 13	0,04
422		>10	>10

- 129 009369

423	>1	0,59	0,31
424	0,28	0,60	0,28
425		0,82	0,29
426	>10	1,06	2,74
427		1,45	2,37
428		0,75	0, 90
429		0,67	0,80
430	>10	0,89	2,47
431		0,58	1,74
432		0, 37	1,00
433		0,42	1,26
434		0, 88	0,24
435		0, 60	0,22
436		0,83	0,25
437		1,40	0,36
438		>10	>10
439		>10	>10
440		>10	>10
441		>10	>10
442		>10	>10
443		1,75	0,17
444		1,71	0,25
445	>10	0,10	0,06
446	4,12	0, 13	0,45
447	0,48		0,48
448		0,17	1,14
451		0,77	0,32
452		1,52	0,57
453		0,39	1,70
454		0,12	0,51
455		0,38	5,16
456		>10	>10
457		9,43	>10
458		1,45	>10

- 130 009369

459		3,21	>10
460		0,83	0, 90
461	>10	0,25	1, 03
462	5,62	0,15	0, 12
463		1,77	0, 17
464		0,34	2,38
465		0,10	0, 38
505	>10	>10	>10
506		0,67	0,529
507	>10	0,277	1,29
508		0,874	0,156
509	0,50	0,11	0,02
510	5,77	0,24	0,69
511	3,91	0,42	0,14
512	0,82	0,98	0,086
513		0,46	0, 05
514		0,21	0,26
516		0,77	>10
517		0,45	>10
541	9,28	2,14	0,48
542	>10	0,53	0, 16
543	>10	0,71	2,09
544	>10	0,379	0,582
546	>10	2, 13	1,29
547	>10	>10	>10
548	>10	0,07	0,54
549	>10	4,37	>10
550	2,61	0,09	0,16
551			1,51
552	>10	1,22	0, 0(эб
553	>10	0,75	3,4
554	10,0	9,47	>10
555	0,1	0, 56	0,10
556	>10	0,438	0,382

- 131 009369

564		0,49	0,04
565		0,41	0,03
566		0,98	0,27
567		1,00	0, 17
568		0,72	0, 11
569		0,29	0,14
570		0,79	0,05
571	0,05	0,20	0,04
572	3,87	9,85
573	2,09	7,22
576	1,4	0,185	0,03
578		>10	2,86
579		2,75	0,17
600		0,49	0,04
601		1,77	0,77
602		0,88	0,07
603		1,32	0,08
604		0,79	0,08
605		0,33	2,38
606		0,58	0,09
607		10,0	10, 0
608		10,0	10,0
609		10,0	10,0
610		9,02	10,0
611		0,18	0,05
612		0,44	0,28
613		0,51	0,27
614		1,58	0,56
616	>5 Κί	0,09 Κί	0,20 Κί
617	>5 Κί	0,02 Κί	0,09 Κί
618	>5 Κί	0,04 Κί	0,08 Κί
619	>5 Κί	0,17 Κί	0,14 Κί
620	>5 Κί	0,19 Κί	0,28 Κί
621	>5 Κί	0,02 Κί	0,04 Κί

- 132 009369

¢23	>5 Κί	0,03 Κί	0,14 Κί
624	>5 Κί	0,006 Κί	0,07 Κί
625	0,35 Κί	0,003 Κί	0,01 Κί
626	1,45 Κί	0,05 Κί	0,05 Κί
627	>5 Κί	0,01 Κί	0,06 Κί
628	1,43 Κί	0,008 Κί	0,03 Κί
629	>5 Κί	0,01 Κί	0,07 Κί
633	>5 Κί	0,04 Κί	0,44 Κί
634	>5 Κί	0,03 Κί	0,12 Κί
635	>5 Κί	0,03 Κί	0,13 Κί
636	3,40 Κί	0,01 Κί	0,23 Κί
637	>5 Κί	0,08 Κί	0,10 Κί
638	>5 Κί	0,07 Κί	0,40 Κί
639	1,60 Κί	0,03 Κί	0,01 Κί
640	>5 Κί	0,21 Κί	0,12 Κί
641	1,58 Κί	0,02 Κί	0,01 Κί
642	3,06 Κί	0,08 Κί	0,02 Κί
643	4,42 Κί	0,04 Κί	0,01 Κί
644	2,28 Κί	0,03 Κί	0,03 Κί
647	>5 Κί	0,02 Κί	0,05 Κί
648	>5 Κί	2,87 Κί	5,00 Κί
649	>5 Κί	0,68 Κί	0,89 Κί
650	>5 Κί	0,46 Κί	0,74 Κί
651	>5 Κί	0,31 Κί	0,67 Κί
652	>5 Κί	0,75 Κί	1,06 Κί
653	>5 Κί	1,58 Κί	5,00 Κί
654	>5 Κί	0,06 Κί	0,13 Κί
655	>5 Κί	0,43 Κί	2,19 Κί
656	>5 Κί	0,42 Κί	1,52 Κί
657	>5 Κί	0,04 Κί	0,09 Κί
658	>5 Κί	0,13 Κί	0,17 Κί
659	>5 Κί	0,42 Κί	0,13 Κί
660			0,87 Κί
661			0,80 Κί

- 133 009369

662			1,60 Κί
663	>5 Κί	0,018 Κί	0,071 Κί
664	>5 Κί	0,72 Κί	0,26 Κί
665	>5 Κί	0,29 Κί	2,71 Κί
666	>5 Κί	0,14 Κί	2,59 Κί
667	4,14 Κί	0,45 Κί	0,77 Κί
668		1,25	0,19
669		1,36	0,13
670		10,00	10,00
671		10,00	10,00
672		10,00	10,00
673		10,00	10,00
674		10,00	10,00
675	3,10 Κί	0,01 Κί	0,04 Κί
677	0,53 Κί	0,10 κί	0,08 Κί
678	5,0 Κί	0,04 Κί	0,14 Κί
679	1,52 Κί	0,03 Κί	0,05 Κί
680	>5 Κί	0,66 Κί	3,02 Κί
681	>5 Κί	0,58 Κί	0,71 Κί
682		10,00	10,00
683		10,00	10,00
684		5,90	10,00
685		10,00	10,00
686		2,52	10,00
687	0,51 Κί	0,01 Κί	0,01 Κί
688	>5 Κί	0,16 Κί	0,11 Κί
689	1,46 Κί	0,005 Κί	0,01 Κί
690	1,07 Κί	0,004 Κί	0,03 Κί
691		0,25	0,03
692	3,36 Κί	0,06 Κί	0,02 Κί
693		0,03	0,17
694		0,01	0,85
695		0,16	0,18
696		0,05	0, 04

- 134 009369

697		0,16	0,20
698		0,19	0,17
699		0,07	0,19
700		0,03	0,92
701		0,05	0,20
702		0,41	0,30
703		0,45	0,11
704	>5 Κί	0,34 Κί	1,33 Κί
705	>5 Κί	0,71 Κί	1,50 Κί
706			0,48 Κί
707			0,55 Κί
708			0,49 Κί
709			0,89 Κί
710	>5 Κί	0,36 Κί	1,09 Κί
711			0,82 Κί
712			1,95 Κί
713			0,23 Κί
714	>5 Κί		0,59 Κί
715	>5 Κί	0,15 Κί	0,56 Κί
716	>5 Κί	0,47 Κί	1,31 Κί
717	>5 Κί	0,33 Κί	1,32 Κί
718	>5 Κί	0,03 Κί	0,48 Κί
719	>5 Κί	0,17 Κί	0,64 Κί
720	>5 Κί	0,16 Κί	0,57 Κί
721	>5 Κί	0,17 Κί	0,59 Κί
722		0,44	0,48
723		0,83	0,08
726	0,53 Κί	0,005 Κί	0,04 Κί
727	>5 Κί	0,21 Κί	0,12 Κί
728	>5 Κί	0,14 Κί	0,08 Κί
729	0,35 Κί	0,01 Κί	0,003 Κί
733	>5 Κί	0,07 Κί	0,08 Κί
734	>5 Κί	1,93 Κί	>5 Κί

Пример 69. Тест фильтрующего связывания с дофамином ίη νίΐΓΟ.

Данный тест используют для количественного определения связывания представленных соединений с Ό2 рецептором с соответствующим подбором и заменой клеточной мембраны и меченого лиганда. Для определения связывания с представленным Ό2 рецептором используют следующие клеточные мембраны и лиганды:

Дофамин: мембрана в концентрации 0,4 мкг/лунка из СО8-7 клеток, которые были трансфектированы клонированным дофамином человека, лиганд 8р1регопе 1125 в конечной концентрации 150 пМ.

Как мембрану, так и лиганд разбавляют таким образом, что добавление 25 мкл обеспечивает доставку в каждую лунку необходимого количества, как описано выше. Мембрану и лиганд разбавляют ΤΝΕ буфером. ΤΝΕ буфер состоит из 50 мМ ТгЕ-НСТ рН 7,4, 5 мМ ΕΌΤΆ и 50 мМ №1С1. Каждое испытываемое соединение разбавляют до концентрации в интервале от 10 мкМ до 10 пМ (полулогарифмическая кривая) с помощью 100% ДМСО. В каждую лунку 96 луночного планшета добавляют 140 мкл ΤΝΕ буфера, 10 мкл разбавленного в ДМСО испытываемого соединения, 25 мкл §р1регопе и 25 мкл мембраны.

Планшет инкубируют на ротационном шейкере в течение 2 ч при комнатной температуре. Планшет фильтруют через фильтровальные пластины СР/С, предварительно смоченные в 0,03% полиэтиленими

- 135 009369 не, в аппарате П11сгта1с 196 (Раскагб). Затем планшет промывают 6 раз ОВЬ-1 буфером в аппарате фильтрования и сушат в вакуумной печи в течение 1 ч при температуре 50°С.

В каждую лунку добавляют 25 мкл Μίαοκαπΐ 20 (Раскагб) (для солюбилизации связанной радиоактивности) и каждую лунку считывают с помощью Раскагб ТорСонп! в течение 1 мин/лунка с использованием параметров считывания, оптимизированных для конкретного тестируемого радиолиганда/опиоидного рецептора. Процент радиактивного лигандного связывания в каждой реакции вычисляют относительно контроля с использованием ДМСО для максимального связывания (отсутствие ингибирования). Получают кривые и определяют значения Κι с использованием программного обеспечения СгарНраб Ρπζιη (ν. 3.0).

В соответствии с описанной методикой испытывают представленные соединения данного изобретения, и результаты эксперимента приведены в табл. 14.

Таблица 14

Пример 70. Каскадный +-образный лабиринт (с1смЦсб р1н5 таζе - ЕРМ) и самопроизвольная двигательная активность(5роп1апсои5 1осото1ог ас1б'Цу - 8ΜΑ).

(Ре11оте, 8., Сйорт, Р., Рбе, 8.Е., ВгШеу, Μ., 1. №иго8с1 Μеίйοб8, (1985) 14, 149-167)

Методика, используемая для испытания в условиях ЕРМ, основана на природном отвращении грызунов к использованию ярко освещенных открытых и расположенных на высоком уровне пространств, а также на их врожденной склонности к тигмотаксису. Обычно, когда крыс помещают в каскадный +-образный лабиринт, они проявляют стремление оставаться в огороженных рукавах лабиринта и избегать риска нахождения в открытых рукавах. Животные, обработанные типичными или нетипичными анксиолитиками, показывают повышение доли времени пребывания в открытых рукавах в процентах от общей продолжительности эксперимента (% времени пребывания в открытых рукавах) и/или доли заходов в открытые рукава в процентах от общего количества заходов (% заходов в открытые рукава).

Тест самопроизвольной двигательной активности (8ΜΑ) представляет собой автоматизированную методику определения воздействия испытываемого соединения на самопроизвольную двигательную активность в открытом пространстве. Индуцированное лекарственным средством снижение самопроизвольной горизонтальной или вертикальной двигательной активности расценивается как показатель седативного эффекта.

Животные.

Самцов крыс Боид-Ем-цъ Нообеб массой от 180 до 200 г закупают в С11аг1ек ККег 1пс. (Ройаде ΜΙ). Животных содержат в группах по четыре особи при температуре окружающей среды от 21 до 23°С в комнате с автоматизированным циклическим режимом освещенности свет/темнота 12/12 ч и снабжают водой и коммерческим питанием по желанию.

Аппаратура для теста в условиях ЕРМ.

Каждый лабиринт из черного пластика имеет два открытых рукава и два рукава со стенками высокой 40 см (закрытые рукава) - все равной длины 50 см и отходящие от центра под прямыми углами, так что рукава аналогичного типа расположены напротив друг друга. Каждый +-образный лабиринт расположен примерно на высоте 60 см от пола. Исследуемая активность животного в лабиринте фиксируется инфракрасные излучением, которые пересекают вход в каждый рукав и центр лабиринта, обнаруживают исследуемую активность животного в лабиринте. Крыс подразделяют на группы (Ν=θτ 8 до 12) и испытываемое соединение или растворитель вводится либо перорально (п.о.) зондовым введением в объемной дозе, эквивалентной 5 мл/кг, либо интраперитонеально (и.п.) в объемной дозе, эквивалентной 1 мл/кг. Спустя час после введения (для п.о. введения) или 30 мин после введения (для и.п. введения), крыс помещают в открытый рукав +-образного лабиринта мордочкой к центру. 10-минутный опыт начинается, когда крыса входит в центр аппарата. Сбор данных проводят автоматизированным образом.

Аппаратура теста 8ΜΑ.

Аппаратура для данного теста состоит из пластикового бокса (42,0 см длиной, 42,0 см шириной и 30,5 см высотой), который помещают в центр основной рамы. Датчики фотоэлементов (16 пучков лучей

- 136 009369 от передней к задней стенке и от одной боковой стенки к другой боковой стенке) встраивают в боковые стороны рамки для контроля горизонтального движения. Фотодатчики располагают под прямыми углами относительно друг друга, располагая пучки света на расстоянии 2,5 см друг от друга и на высоте 3 см от пола для измерения горизонтальной активности и на расстоянии 2,5 см друг от друга и на высоте 14 см от пола для измерения вертикальной активности. Животных подразделяют на группы ^=от 8 до 12). Испытываемое соединение или растворитель вводится либо перорально (п.о.) зондовым введением в объемной дозе, эквивалентной 5 мл/кг, либо интраперитонеально (и.п.) в объемной дозе, эквивалентной 1 мл/кг. Спустя 50 мин после п.о. введения или 20 мин после введения (для и.п. введения) каждую крысу помещают в отдельный пластиковый бокс и в течение 10 мин записывают исследуемую самопроизвольную активность.

Горизонтальную активность и вертикальные движения крыс записывают подсчетом количества пересечений пучков света (горизонтальное и вертикальное количества). Сбор данных и предварительный анализ данных проводят автоматически.

Методика объединенного теста 8МА/ЕРМ.

Все животные испытываются на 8МА через 50 мин после введения лекарственного средств в течение 10 мин. После завершения 8МА теста этих же животных сразу помещают в ЕРМ для 10-минутного испытания.

Испытываемые соединения.

Для и. п. введения испытываемое соединение растворяют в полиэтиленгликоле с молекулярной массой 200 (РЕС-200). Для п.о. введения испытываемое соединение суспендируют в водном носителе (МС), содержащем 0,5% метилцеллюлозы.

Отклонение и анализ данных ЕРМ.

Анксиолитическая активность испытываемого соединения в ЕРМ количественно определялась с использованием двух параметров. Долю времени нахождения крысы в одном из двух открытых рукавов, выраженную в процентах от продолжительности опыта (% времени в открытых рукавах), вычисляют следующим образом: 100х(время пребывания в открытых рукавах)/(общая продолжительность опыта).

Долю количества заходов крысы в открытые рукава, выраженную в процентах от общего количества заходов во все рукава и центральную область (% заходов в открытые рукава), вычисляют следующим образом: 100х(количество заходов в открытые рукава)/(общее количество заходов в открытые и закрытые рукава плюс заходы в центр).

Испытываемое соединение считают активными в опыте на крысах, когда % времени пребывания в открытых рукавах или % заходов в открытые рукава значительно выше, чем эти же показатели у крыс, обработанных растворителем. Данные анализируют на статистическую значимость между группами, обрабатываемыми лекарственным средством и растворителем, посредством Т-теста Манна-Уитни (Мапп\У1Шпеу Т-ТеЧ) для одного приближения. Если вероятность того, что повышение % времени пребывания в открытых рукавах и/или % заходов в открытые рукава по сравнению с группой, обработанной пустым растворителем, является случайным, составляет менее 5% (р<0,05), доза испытываемого соединения считается активной.

Общее количество заходов во все рукава и центр при испытании в ЕРМ записывают как часть автоматизированного сбора данных в данном тесте. Эта информация (общее количество заходов) служит мерой самопроизвольной двигательной активности в опыте ЕРМ. Соединения, обладающие седативной активностью, снижают общее количество заходов в ЕРМ опыте. Испытываемое соединение считается обладающим седативной активностью в опыте на крысах, если общее количество заходов значительно меньше, чем общее количество заходов у крыс, обработанных пустым растворителем. Данные анализируют на статистическую значимость между группами, обрабатываемыми лекарственным средством и растворителем, посредством Т-критерия Манна-Уитни (Мапп-\У1Шпеу Т-ТеЧ) для одного приближения. Если вероятность случайного снижения общего количества заходов в группе, обработанной лекарственным средством, по сравнению с группой, обработанной пустым растворителем, составляет менее 5%, тогда доза испытываемого соединения считается дозой, при которой соединение обеспечивает седативное действие.

Отклонение и анализ данных испытания 8МА.

Испытываемое соединение считается седативным в опыте на крысах, если горизонтальная активность (НА) и количество случаев вертикальной двигательной активности (УМ, подъем на задние лапы) у группы, обработанной соединением, значительно меньше горизонтальной активности и количества случаев вертикальной двигательной активности группы, принимавшей пустой растворитель. НА данные анализируют на статистическую значимость между группами, принимавшими лекарство и принимавшими растворитель, одним из способов дисперсного анализа. Для опыта со снижением (р<0,05, 1 отвод) среднего количества НА или УМ у группы, принимавшей лекарство, по сравнению с группой, принимавшей пустой растворитель, используют метод множественного сравнения Даннетта (ЭиппеЦ'5 ти1Ер1е сотрап8оп). Если вероятность того, что снижение НА и/или УМ у группы, принимавшей лекарство, по сравнению с группой, принимавшей пустой растворитель, является случайным, составляет менее 5%

- 137 009369 (р<0,05), тогда доза испытываемого соединения считается обладающей седативной активностью. В случаях, когда распределение данных не подчиняется закону Гаусса, используется опыт Манна-Уитни.

Соединения данного изобретения испытывают в соответствии с методиками тестов ЕРМ и 8МА, описанными выше, и полученные результаты представлены в табл. 15-19 ниже. Статистическую значимость (Р<0,05) определяют с использованием и-критерия Манна-Уитни (одно приближение); Ν8 показывает, что результаты не являются статистически значимыми.

Таблица 15

Результаты испытаний ЕРМ и 8МА

Срочное (30 мин) интраперитонеальное введение соединения № 64(*)

Доза мг/кг И.П. (Ν животных)	Статистические показатели	% времени пребывания в открытых рукавах (ЕРМ)	% заходов в открытые рукава (ЕРМ)	Обшее количеств о заходов (ЕРМ)	Горизонтальная активность (НА)	Верти- кальная активность (5МА)
Растворитель	Среднее значение	8,92	5,50	94,8	3210	50,0
(РЕО-200)	Среднеквадратическая	+ 1,65	+0,86	+4,11	+ 158	+2,82
	ошибка
(40)	% Изменения	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%

0,03 мг/кг (28)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	9,21 +2,14 зд% N3	5,92 1,17 7,6% N3	95,7 ±2,73 0,95% N8	3259 ±169 1,5% N3	49,8 +2,37 -0,4% N8
0,1 мг/кг (32)	Среднее значение Средвеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	15,3 ±1,97 71,5% 0,0053	10,6 ±1,17 92,7% 0,0004	95,4 ±3,91 0,63% N8	3845 ±200 19,8% 0,0091	55,7 ±2,72 11,4% N8
0,3 мг/кг (32)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	13,7 ±1,96 53,6% 0,0159	7,86 ±0,87 42,9% 0,0146	99,7 ±3,60 5,2% N8	3561 ±181 10,9% N8	58,0 ±2,69 16,0% 0,0270
1 мг/кг (32)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	14,0 ±2,11 57,0% 0,0155	7,78 ±0,89 41,4% 0,0099	94,8 +3,73 0,0% N8	3611 +184 12,5% N8	53,8 ±1,83 7,6% N8
3 мг/кг (28)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	11,2 ±1,86 25,6% N8	7,38 ±1,00 34,2% - N5	90,8 ±3,90 -4,2% N8	3449 ±172 7,4% N8	51,Г ±2,14 2,2% N8
10 мг/кг (8)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	11,8 ±4,03 32,3% N3	7,36 ±1,85 38,8% N8	86,8 +6,91 -8,4% N8	2803 +165 -12,7% N8	46,9 +3,72 -6,2% N3

(*) Соединение № 63 испытывалось в опытах 8МА и ЕРМ с использованием перорального введения, но оказалось неактивным.

- 138 009369

Таблица 16

Результаты испытаний ЕРМ и 8МЛ

Срочное (1 ч) пероральное введение - смесь 3 частей соединения № 422(*) и 1 части соединения № 438

Доза мг/кг п.о. (Ν животных)	Статистические показатели	% времени пребывания в открытых рукавах (ЕРМ)	% заходов в открытые рукава (ЕРМ)	Общее количество заходов (ЕРМ)	Горизонтальная активность (НА)	Вертикальная активность (8МА)
Растворитель (0,5 % Метилце л лю лоза) (80)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения	9,61 ±1,04 0,0%	6,59 ±0,59 0,0%	102,0 ±3,02 0,0%	3085 ±129 0,0%	50,7 ±1,27 0,0%
	Среднее значение	7,80	5,53	88,3	3307	53,6
0,03 мг/кг (16)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	7,80 ±1,82 -18,8% N8	5,53 ±1,00 -16,1% N8	88,3 ±5,25 13,4% 0,0235	3307 ±240 7,2% N8	53,6 +2,41 5,7% N8
0,1 мг/кг (32)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	11,5 ±1,97 19,7% N8	7,73 ±1,04 17,3% N5	101 ±3,56 -1,0% N8	3467 ±165 12,4% 0,0077	59,4 ±2,50 17,2% 0,0011
0, 3 мг/кг (56)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	12,1 ±1,38 25,9% N8	7,85 ±0,64 19,1% 0,0444	98,7 ±2,26 -3,2% N8	3397 ±150 10,1% 0,0227	53,7 ±1,68 5,9% 0,0408
1 мг/кг (48)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	14,0 ±1,68 45,7% 0,0082	9,55 ±0,75 44,9% 0,0009	99,7 ±3,34 -2,3% N8	3645 +164 18,2% 0,0015	55,7 ±1,83 9,9% 0,0180
3 мг/кг (48)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	14,0 +1,44 45,7% 0,0032	8,88 ±0,70 34,7% 0,0043	102,0 ±2,23 0,0% N8	3621 ±188 17,4% 0,0051	55,0 +1,81 8,5% 0,0338
10 мг/кг (56)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка °/а Изменения Величина Р	17,0 +1,51 76,9% Р<0,0001	10,3 +0,77 56,3% Р<0,0001	97,6 +3,06 -4,3% N8	3207 +124 4,0% N8	51,5 +1,51 1,6% N8
30 мг/кг (24)	Среднее значение Среднеквадратическая ошибка % Изменения Величина Р	10,6 +1,55 10,3% N8	8,90 +1,16 35,1% 0,0197	80,7 +4,20 -20,9% ΡΟ,ΟΟΟΙ	2741 +171 -11,2% N3	46,3 +2,39 -8,7% 0,0091

(*) Соединение № 422 испытывалось также в 8МЛ и ЕРМ опытах с использованием перорального введения, но оказалось неактивным.

- 139 009369

Таблица 17

Результаты тестов ЕРМ и 8МА

Срочное (1 ч) пероральное введение соединения # 424(*)

Доза мг/кг П.О.	Статистические показатели	% времени пребывания в	% заходов в	Общее количество	Горизонтальная	Вертикальная активность
(Ν животных)		открытых рукавах (ЕРМ)	открытые рукава (ЕРМ)	заходов (ЕРМ)	активность (НА)	(8МА)
Растворитель	Среднее значение	5,76	5,48	96,7	2881	49,1
(0,5 %	Среднеквадратическая	±1,50	±1,21	±4,65	±208	±3,28
Метил-	ошибка
целлюлоза) (24)	% Изменения	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
	Среднее значение	9,80	7,33	90,0	3033	54,6
	Среднеквадратическая	±2,09	+ 1,09	±4,90	±232	±з,и
0,3 мг/кг (24)	ошибка
	% Изменения	70,1%	33,8%	-6,9%	5,3%	11,2%
	Величина Р	0,0206	N8	N8	N8	N8
	Среднее значение	9,76	7,49	91,5	2752	50,3
	Среднеквадратическая	+1,83	+ 1,28	±3,11	±188	±3,65
1 мг/кг (24)	ошибка
	% Изменения	69,4%	36,7%	-5,3%	-4,5%	2,4%
	Величина Р	N8	N8	N8	N5	N8
	Среднее значение	10,1	7,92	96,3	3300	56,8
	Среднеквадратическая	+ 1,83	±1,15	±3,43	±145	+2,35
3 мг/кг (24)	ошибка
	% Изменения	75,3%	44,5%	-0,4%	14,5%	15,7%
	Величина Р	0,0426	0,0398	N8	0,0239	N8
	Среднее значение	7,54	7,49	102,6	2588	44,2
	Среднеквадратическая	±1,75	±1,32	+4,63	±215	±3,32
10 мг/кг (24)	ошибка
	% Изменения	30,9%	36,7%	6,1%	-10,2%	-10,1 %
	Величина Р	№	N8	N8	N8	N8

(*) Соединение № 424 испытывалось также в 8МА и ЕРМ опытах с использованием интраперитонеального введения, результаты которых обсуждены ниже.

В ЕРМ опыте на крысах в дозах 0,1, 0,3 и 3,0 мг/кг соединение № 424 вызывало значительное повышение процента времени пребывания в открытых рукавах (Р<0,04) с максимальной активностью в дозах 0,1 и 3 мг/кг (97,5% повышения по сравнению с растворителем). В дозах 0,1, 0,3 и 10,0 мг/кг соединение № 424 также вызывало значительное повышение процента количества заходов в открытые рукава (Р<0,03) с максимальной активностью при 3,0 и 10,0 мг/кг (205 и 237% повышения по сравнению с растворителем соответственно). Соединение № 424 значительно снижает общее количество заходов в различные зоны лабиринта в дозах 1,0, 3,0 и 10,0 мг/кг (18,6, 60,3 и 76,7% снижения соответственно).

В 8МА опыте на крысах в дозах 3,0 и 10,0 мг/кг соединение № 424 вызывало значительные снижения (55 и 83,7% снижения соответственно) в горизонтальной активности (Р<0,001; тест множественного сравнения Даннетта). В дозах 1,0, 3,0 и 10,0 мг/кг (17,8, 73,4, 93,9% снижения соответственно) соединение № 424 вызывало значительное снижение (Р<0,05; тест множественного сравнения Даннетта) количества проявлений вертикальной активности (подъем на задние лапы).

- 140 009369

Таблица 18

Результаты тестов ЕРМ и 8МА

Срочное (1 ч) пероральное введение соединения № 438

Доза мг/кг π,ο, (Ν животных)	Статистические показатели	% времени пребывания в открытых рукавах (ЕРМ)	% заходов в открытые рукава (ЕРМ)	Общее количество заходов (ЕРМ)	Горизснь тальная активность (НА)	Вертикальная активность (5 МА)
Растворитель	Среднее значение	8,21	5,78	101,0	3244	48,7
(0,5 % Метилцеллюлоза)	Средне квадратич ес кая ошибка	+ 1,18	+0,532	±3,81	+168	±1,85
(40)	% Изменения	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
	Среднее значение	6,67	5,14	102,0	3565	54,8
0,03 мг/кг	Средне квадратичес кая ошибка	+ 1,59	±0,984	±3,67	+216	+2,75
(24)	% Изменения	-18,8%	-11,1%	1,0%	9,9%	12,5%
	Величина Р	N8	N8	N8	N8	N5
	Среднее значение	12,1	7,77	103	3435	53,1
0,1 мг/кг (24)	Среднеквадратическая ошибка	±1,92	±0,913	±3,81	+ 160	+2,25
	% Изменения	47,4%	34,4%	2,0%	5,9%	9,0%
	Величина Р	0,0434	0,0352	N8	N8	N8
	Среднее значение	13,8	8,95	99,8	3450	51,7
0, 3 мг/кг (24)	Средне квадратичес кая ошибка	±1,56	+0,891	±3,64	+ 155	±2,36
	% Изменения	68,1%	54,8%	-1,2%	6,4%	6,2%
	Величина Р	0,0038	0,0010	N8	N8	N8
	Среднее значение	14,8	9,95	103,0	3772	56,6
1 мг/кг (24)	Средне квадратичес кая ошибка	+2,13	±1,23	+4,08	+ 170	±2,32
	% Изменения	80,3%	72,1%	2,0%	16,3%	16,2%
	Величина Р	0,0053	0,0025	N8	N8	N8
	Среднее значение	12,4	8,34	101,0	3502	55,3
3 мг/кг (24)	Среднеквадратичес кая ошибка	±1,73	±1,02	+4,75	+223	+2,17
	% Изменения	51,0%	44,3%	0,0%	8,0%	13,6%
	Величина Р	0,0170	0,0336	N8	N8	N8
10 мг/кг (24)	Среднее значение	8,14	6,42	94,5	3115	54,5
	Среднеквадратическая ошибка	±1,30	±0,856	±3,41	±168	±1,73
	% Изменения	0,9%	11,1%	-6,4%	-4,0%	11,9%
	Величина Р	0,3644	N8	N8	N8	N8
	Среднее значение	3,21	6,65	86,3	2730	45,3
30 мг/кг (7/8)	Среднеквадратическая ошибка	±1,76	+2,28	+6,40	+ 185	+3,34
	% Изменения	-60,9%	15,1%	-14,6%	-15,8%	-7,0%
	Величина Р	0,0486	N8	N8	N8	N8

- 141 009369

Таблица 19

Результаты тестов ЕРМ и 8ΜΑ

Субхроническое (8 дней/раз в день) пероральное введение соединения № 438

Доза мг/кг П.О. (Ν животных)	Статистические показатели	% времени пребывания в открытых рукавах (ЕРМ)	% заходов в открытые рукава (ЕРМ)	Общее количество заходов (ЕРМ)	Горизонтальная активность (НА)	Вертикальная активность (8МА)
Растворитель	Среднее значение	7,96	6,53	101,0	3451	54,6
(0,5 % Метил-	Среднеквадратическая ошибка	±1,87	±1,05	±4,72	±196	±3,35
целлюлоза) (16)	% Изменения	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
	Среднее значение	17,2	9,17	102	3813	62,9
0,1 мг/кг (16)	Среднеквадратическая ошибка	±1,84	±0,931	±4,82	±170	±1,75
	% Изменения	116,1%	40,4%	1,0%	10,5%	15,2%
	Величина Р	0,0012	0,0338	N3	N8	N8
	Среднее значение	21,8	11,8	99,1	4390	61,1
0,3 мг/кг (16)	Среднеквадратическая ошибка	±1,8	±0,891	±5,56	±253	+3,61
	% Изменения	173,9%	80,7%	-1,9%	27,2%	11,9%
	Величина Р	Р<0,0001	0,0007	N8	Р<0,05	N8
	Среднее значение	15,1	9,57	99,6	3979	59,5
1 мг/кг (16)	Среднеквадратическая ошибка	±1,96	+1,12	±3,42	+151	±2,53
	% Изменения	89,7%	46,6%	-1,4%	15,3%	9,0%
	Величина Р	0,0064	0,0007	N8	N8	N8
	Среднее значение	16,9	9,0	106,0	4253	59,9
3 мг/кг (16)	Среднеквадратическая ошибка	±2,9	±1,21	±4,42	±306	±3,47
	% Изменения	112,3%	37,8%	5,0%	23,2%	9,7%
	Величина Р	0,0047	0,0367	N8	Р<0,05	N8

Пример 71. Исследование ίη νίνο - тест поведения крыс в конфликтной ситуации.

(Уоде1, ЕК., е! а1., Р8усЬорЬагтасо1оду, (1971), 21, 1)

Данный тест поведения оценивает анхиолитическую активность испытываемого соединения посредством определения способности крыс восстанавливать поведение (преодолевать подавление поведения), которое было подавлено наказанием.

Методика.

Взрослых самцов крыс лишают воды на 48 ч и лишают пищи на 24 ч перед исследованием. После первых 24 ч периода лишения воды крыс помещают в конфликтную камеру для периода тренинга; в течение этого периода крысам позволяют сделать 200 маленьких глотков из бутылки, содержащей водопроводную воду. Эксперимент проводят на следующий день. Крысам вводят перорально дозу испытываемого соединения с помощью зондового питания или интраперитонеально (и.п.). В момент ожидаемого пика активности (через 30 мин для и.п. введения и 60 мин для перорального введения) крыс помещают в конфликтную камеру и предоставляют доступ к водородной воде. Если они не пьют, эксперимент заканчивают на 5 мин, и животных оценивают на признаки ослабления ЦНС. Первый глоток инициирует в тест продолжительностью 3 мин. Затем каждый 2-й глоток «наказывается» электрическим ударом продолжительностью 0,2 с током 0,6 мА посредством питьевой трубки из нержавеющей стали. Медиана количества ударов, которое могут выдержать контрольные животные в течение опыта, составляет от 3 до 8 ударов. Животные, обработанные активным анксиолитическим лекарственным средством, выдерживают в значительно степени большее количество ударов, чем контрольные животные. В опыте для возрастания (р<0,05, 1 приближение) медианного количества ударов в группе, обработанной лекарством, по сравне

- 142 009369 нию с контрольной группой, используют показатель суммарного разряда Вилкоксона (ХУПсохоп). Эксперимент расценивается как достоверный, если эффекты известных анксиолитиков (положительный контроль) обнаруживают в таком же эксперименте. Испытываемое соединение считается активным, если наблюдается значительное различие в медианном количестве выдержанных ударов группой, принимавшей лекарственное средств, и контрольной группой.

В соответствии с методикой, описанной выше, испытывают соединение № 64 и смесь трех частей соединения № 422 и одной части соединения № 438 (обозначенная в таблице, представленной ниже как СМРЭ Ш1х), и полученные результате приведены в табл. 20 ниже. В столбце Νο./группа показано количество животных, испытанных в указанной дозе. «% повышения среднего количества ударов» представляет собой количество ударов по сравнению с группой, принимавшей растворитель. Статистически значимыми результатами являются результаты, для которых, соответствии с И-критерием Манна-Уитни (одно приближение), значение р<0,05.

Таблица 20

	Доза (мг/кг, и.п.)	Νο/группа	% повышения среднего количества ударов	Значение Р
РЕС-200 (растворитель)	0	25	0
Соединение № 64	0,3	8	-10%	0,3294
Соединение № 64	1	24	25%	0,3480
Соединение № 64	3	24	96%	0,0692
Соединение № 64	10	22	150%	0,0002
Соединение № 64	30	8	-26%	0,5000
	Доза (мг/кг, и.п.)	Νο/группа	% повышения среднего количества ударов	Величина Р
0,5% Метилцеллюлоза (растворитель)	0	17	0
СИРО т1х	0,3	8	8%	0,3304
СМРО т!х	1	8	39%	0,4418
СМРС т!х	3	8	47%	0,0425
Ο4ΡΌ ιπΐχ	10	18	54%	0,1634
”СМРО тхх	30	12	47%	0,0327

Пример 72. Гипертермия, индуцированная стрессом (Н18), в опыте ίη νίνο.

Методика.

Самцов крысы Ьопд-Етшъ Ноойей, массой от 180 до 200 г на момент покупки, получают из СБаг1е§ Кгуег БаЬогаЮпеб (Ка1е1дБ, №г111 СагоБпа). По прибытии животных помещают в проволочные клетки на пятидневный карантин по четыре особи в каждую клетку при температуре окружающей среды от 21 до 23°С с циклической автоматизированной сменой освещенности в режиме свет/темнота 12/12 ч и снабжают водой и коммерческим питанием по желанию. После этого крыс перемещают в общее помещения содержания для недельной акклиматизации к условиям и окружающей среде (свет/темнота 12/12 ч). В ночь перед экспериментом животных не кормят (18 ч).

В день эксперимента крыс Бопд-Етапх Ноойей, содержащихся в группах (4 особи/группа), делят на группы различной обработки (Л=от 8 до 32), и испытываемое соединение в дозах 0,03 до 3,0 мг/мг или растворитель вводят перорально (п.о.) зондовым кормлением в объемной дозе, эквивалентом 5 мл/кг. Через час после введения дозы для каждой крысы записывается исходная ректальная температура. Сразу после этого крыс изолируют в бНоеЬох клетки с настилом ЛЬРНЛ-ОКУ. Затем на 15, 30 и 45 минутах после изолирования (то есть через 1 ч 15 мин, 1 ч 30 мин и 1 ч 45 мин после введения испытываемого соединения или растворителя) записывают ректальные температуры. Все эксперименты проводят во время светлой фазы цикла освещенности. После завершения части исследования, относящейся к поведению животных, каждое животное подвергают умерщвлению декапитацией с использованием гильотины, кровь из туловища каждого животного собирают в νасиΐа^ηе^ пробирку объемом 5 мл, содержащую ЕЭТЛ. и помещают на лед. Затем образцы центрифугируют со скоростью 3800 об./мин в течение 10 мин,

- 143 009369 плазму удаляют и помещают на сухой лед в ЕррепбогГГ трубку для образцов. Образцы плазмы хранят при -80°С и позже используют для определения уровней содержания АСТН, кортикостерона и глюкозы. Образцы плазмы отправляют в Аш1убс8, 1пс. для определения уровней содержания в плазме АСТН, кортикостерона и глюкозы. Для статистического анализа данных поведения животных используют и критерий Манна-Уитни (ΐ-ΐβδΐ, одно приближение), для анализа данных содержания в плазме АСТН, кортикостерона и глюкозы используют непарный 1-тест (одно приближение).

Результаты.

Соединение № 438 суспендируют в водном растворителе, включающей 0,5% (мас./об.) раствор метилцеллюлозы (15 сП).

Крысы показывает снижение ректальной температуры в 81Н модели, как описано выше, при обработке соединением № 438 в дозах 0,03, 0,01, 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг, полученные температуры и р значения представлены в табл. 21. В указанной таблице аббревиатура «8ЕМ» означает среднеквадратическую ошибку, и аббревиатура «Ν8» показывает, что любая определенная разность температуры не является статистически значимой.

Таблица 21

Соединение (доза)		Темп. °С 0 (исх,)	Темп. °С 15 мин.	Темп. “С 30 мин.	Темп.°С 45 мин.
	Среднее значение	37,4	38,7	38,9	38,9
Растворитель	Среднеквадратическая	+ 0,12	+0,062	+0,053	+0,049
ошибка Величина Р
Соед. № 438	Среднее значение	37,5	38,7	38,6	38,4
(0,03	Среднеквадратическая	+0,166	+0,0707	+0,139	+0,128
мг/кг)	сшибка
Величина Р	N8	N3	0,0188	0,0018
Соед. № 438	Среднее значение	37,2	38,4	38,5	38, 5
Среднеквадратическая	+0,119	+0,093	+0,101	+0,125
(0, 1 мг/кг)	сшибка
	Величина Р	N8	0,0139	0,0011	0,0098
Соед. № 438	Среднее значение	37,4	38,4	38,5	38,3
Среднеквадратическая	+0,121	+0,0873	+0,0782	+0,0853
(0, 3 мг/кг)	сшибка
	Величина Р	N3	0,0068	<0,0001	<0,0001
Соед. № 438	Среднее значение	37,1	38,4	38,5	38,2
Среднеквадратическая	+0,105	+0,108	+0,0856	+ 38,2
(1,0 мг/кг)	ошибка
	Величина Р	0,0280	0,0148	<0,0001	<0,0001
Соед. № 438	Среднее значение	37,0	38,2	38,4	38,2
Среднеквадратическая	+0,0949	+0,146	+0,124	+0,131
(3, 0 мг/кг)	сшибка
	Величина Р	0,0121	0 , ООН	0,0002	<0,0001

Уровни содержания в плазме гормона стресса у крыс, обработанных соединением № 438, показывают 25% снижение в плазме АСТН при 0,3 мг/кг, такое снижение, как показывает расчет, является статистически значимым (Р=0,0170). Изменения в плазме содержания кортикостерона не являются статистически значимыми.

Пример 73. Опыт определения распределения в ткани.

Методика.

Самцов крысы ^оηд-Ενаη8 Нообеб массой от 180 до 200 г на момент покупки получают из СНаг1с5 ΗίνβΓ ЬаЬога1ог1е8 (Ройаде, МюЫдап). По прибытии животных помещают в проволочные клетки на пятидневный карантин по четыре особи в каждую клетку при температуре окружающей среды от 21 до 23°С с циклической автоматизированной сменой освещенности в режиме свет/темнота 12/12 ч и снабжают водой и коммерческим питанием по желанию. После этого крыс перемещают в общее помещения содержания для недельной акклиматизации к условиям и окружающей среде (свет/темнота 12/12 ч). В ночь перед экспериментом животных не кормят (18 ч).

В день эксперимента двум крысам перорально вводят растворитель (0,5% метилцеллюлоза) и восьми крысам вводят перорально 10,0 мг/кг соединения № 438. Через 5 ч после введения лекарственного средства каждое животное подвергают умерщвлению декапитацией с использованием гильотины, кровь из туловища каждого животного собирают и для анализа распределения соединения в тканях/системах собирают следующие ткани: (1) различные области головного мозга, включая кору, мозжечок, гипотала

- 144 009369 мус и гиппокамп, (2) сердце, (3) легкое, (4) почку, (5) печень, (6) селезенку, (7) надпочечники, (8) тонкий кишечник, (9) толстую кишку, (10) мышечную ткань, а также (11) цельную кровь и (12) плазму.

Образцы цельной крови и плазмы подготавливают для анализа следующим образом. 400 мкл ацетонитрила, содержащего 1 мкМ внутреннего стандарта (пропанолол), добавляют к 200 мкл плазмы или цельной крови для осаждения белков. Образцы центрифугируют при 5000 д в течение 5 мин и супернатант удаляют для анализа ЖХ-МС. Добавляют 400 мкл воды для регулирования концентрации растворителя и предотвращения пикового разложения. Калибровочные стандарты получают добавлением подходящих объемов исходного раствора непосредственно в плазму и обрабатывают идентично образцам собранной плазмы. ЖХ-МС анализ проводят с использованием МКМ для обнаружения характеристических ионов для каждого испытываемого соединения и внутреннего стандарта.

Образцы тканей подготавливают для анализа следующим образом. Если масса ткани равна или меньше 1 г, отдельные образцы тканей экстрагируют 2 мл этанола. Если масса ткани превышает 1 г, то объем добавляемого этанола в миллилитрах должен равняться равный удвоенной массе образца в граммах. Экстракты центрифугируют для осаждения твердых веществ и супернатант переносят в чистые трубки Эппендорфа. 200 мкл из них отбирают в пробирки автоматической пипетки и добавляют 20 мкл ацетонитрила, содержащего 1 мкл внутреннего стандарта (пропанолол) для анализа ЖХ-МС. Калибровочные стандарты приготавливают с использованием эквивалентного объема тканевого экстракта 2 мл на грамм из животных, которым вводился растворитель. Экстракты из ткани головного мозга концентрируют для достижения меньших пределов обнаружения (<1 нМ). Для этого 20 мкл 1 мкМ пропанолола в ацетонитриле добавляют к 700 мкл экстракта и выпаривают досуха в атмосфере азота. Остаток затем снова восстанавливают в 100 мкл смеси ацетонитрил:вода и анализируют ЖХ/МС. Калиброванные образцы приготавливают в контрольном экстракте и обрабатывают в точности как образцы.

Значения, полученные при исследовании образцов, полученных от крыс, получавших растворитель, и крыс, получавших соединение № 438, приведены в табл. 22 и 23 соответственно. Результаты приводятся в мкмолях/кг или нг/г после соответствующего пересчета концентраций образцов, исходя из соотношения растворитель экстракции/ткань. Значения в этих размерностях имеют один порядок со значениями в мкмоль/л или нг/мл, которые обычно приводятся в литературе для плазмы, поэтому могут удобно использоваться для сравнения. Аналитическое обнаружение на уровне менее 0,005 мкмоль/кг является обычным для метода ЖХ-МС.

Таблица 22

Растворитель (контроль)

	Животное 9 (растворитель)	Животное 10 (растворитель)
	мкМ	мкМ/кг	МКМ	мкМ/кг
Кора головного мозга	0, 000	0,000	0,000	0,000
Мозжечок	0, 000	0,000	0,000	0,000
Гипоталамус	0,000	0,000	0,000	0,000
Гиппокамп	0, 000	0,000	0,000	0,000
Сердце	0,000	0,000	0,000	0,000
Легкое	0, 000	0,000	0,000	0,000
Печень	0, 000	0,000	0,000	0,000
Селезенка	0, 000	0,000	0,000	0,000
Почка	0,000	0,000	0,000	0,000
Надпочечник	0,000	0,000	0,000	0,000
Толстая кишка	0, 000	0,000	0,000	0,000
Тонкий кишечник	0, 011	0,027	0,000	0,000
Мышечная ткань	0, 000	0,000	0,000	0,000
Плазма	0,000		0,000
Цельная кровь	0,000		0,000

- 145 009369

Таблица 23

Концентрация в тканях соединения № 438

	Животное 1	Животное 2	Животное 3
	мкМ	мкМ/кг	мкМ	мкМ/кг	мкМ	мкМ/кг
Кора головного мозга	0,0062	0,030	0,0047	0,020	0,0047	0,030
Нозжечок	0,0402	0,161	0,014	0,090	0,0189	0,140
Гипоталамус	0,0124	0,413	0,0055	0,367	0,0064	0,427
Гиппокамп	0,0195	0,650	0,0021	0,070	0,0009	0,030
Сердце	2,036	4,072	2,485	5,144	2,346	4,692
Легкое	5,821	15,119	4,737	12,632	5,153	13,741
Печень	6,664	13,257	6,409	12,785	4,632	9,294
Селезенка	9,140	25,389	7,232	17,857	7,163	23,106
Почка	3,747	7,546	4,031	8,062	4,123	8,027

- 146 009369

Надпочечник	0,967	24,175	0,988	28,229	1,289	28,644
Толстая кишка	4,518	9,036	12,478	29,019	30,593	59,694
Тонкий кишечник	21,836	53,916	27,120	84,750	17,359	48,219
Мышечная ткань	0,919	1,814	0,688	1,371	0,791	1,560
Плазма	0,419		0,426		0,360
Цельная кровь	0,166		0,14 7		0,135
	Животное 4	Животное 5	Животное 6
	мкМ	мкМ/кг	мкМ	мкМ/кг	мкМ	мкМ/кг
Кора головного мозга	0,0026	0,0130	0,0038	0,017	0,0023	0,010
Мозжечок	0,0045	0,0350	0,0026	0,019	0,0101	0,067
Гипоталамус	0,0062	1,2400	0,0030	0,200	0,0036	0,360
Гиппокамп	0,0140	0,2550	0,005	0,200	0,002	0,010
Сердце	1,664	3,328	1,785	3,471	2,478	4,878
Легкое	4,361	11, 629	3,533	7,438	5,290	20,346
Печень	3,879	7,758	4,006	7,861	5,090	10,180
Селезенка	5,207	13,703	6,730	19,229	7,742	26,697
Почка	3,841	7,570	3,993	7,791	4,718	9,523
Надпочечник	1,088	31,086	1,075	26,875	1,487	59,480
Толстая кишка	2,231	6,562	24,916	56,627	9,584	26,622
Тонкий кишечник	13,898	38,077	16,743	41,858	14,131	56,524
Мышечная ткань	0,651	1,280	0,917	1,754	0,977	1,954
Плазма	0,289		0,183		0,174
Цельная кровь	0,088		0,469		0,266
	Животное 7	Животное 8
	мкМ	мкМ/кг	мкМ	мкМ/кг

- 147 009369

Кора головного мозга	0,0055	0,025	0,0139	0,062
Мозжечок	0,0138	0,095	0,0102	0,068
Гипоталамус	0,0101	0,673	0,0027	0,180
Гиппокамп	0,0065	0,217	0,0019	0,190
Сердце	1,572	2,977	2,083	4,261
Легкое	5, 655	15,930	6,189	11,902
Печень	5,887	10,398	5,677	11,120
Селезенка	8,062	29,859	9,205	28,766
Почка	4,109	7,645	4,750	8,782
Надпочечник	1,267	42,233	1,946	64,867
Толстая кишка	33,756	68,194	5,070	9,941
Тонкий кишечник	25,408	72,594	13,018	39,448
Мышечная ткань	0,882	1,707	1,509	3,006
Плазма	0,268		0,470
Цельная кровь	0,061		0,093

Пример 74. Препарат для перорального введения.

В качестве конкретного примера композиции для перорального введения 100 мг соединения № 438 вводится в препарат с лактозой достаточно тонкого помола для обеспечения получения от 580 до 590 мг для заполнения капсулы из твердого геля.

Хотя представленное выше описание с приведенными в качестве иллюстрации примерами раскрывает принципы данного изобретения, следует представлять, что практическое осуществления данного изобретения включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, которые определены представленной далее формулой изобретения и ее эквивалентами.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) где Я⁰ выбран из группы, состоящей из

   К* ОН ‘ри

   С—С—(СК^сА°)_м--X с—С—X

   1в 1а Я^в .

   кк _и >

   каждый Я^А и Я^в независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

   каждый Я^С и Я^в независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

   каждый Я^Е независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

   X представляет собой -ΝΚ/Κ²;

   каждый Я¹ и Я² независимо выбран из группы, включающей водород, С_1-8алкил, С_1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонил, циклоалкил, циклоалкилС1-4алкил, частично ненасыщенный карбоциклил, частично ненасыщенный карбоциклилС_1-4алкил, арил, арС_1-4алкил, арС_1-4алкокси, -С(О)С_1-6алкил, -С(О)арил,

   - 148 009369

   -С(О)арС1_-4алкил, -С(О)0-циклоалкил, -С(0)0-арил, -С(О)0-арС1_-4алкил и -С(О)0- (частично ненасыщенный карбоциклил), где С1_-8алкильная, циклоалкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, арильная или арС_1-8алкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1_-4алкила, С1_-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, С(О)-С1_-4алкила, С1_-4алкоксикарбонила, Ν^^Ε)2, ^Я^-С^алкила, ^Я^-С^СЩН^, -С1-4алкил-N(Я^Ε)-С(0)0-С1-4алкила и -Ы(Я^Е)-С(О)0-С1_-4алкила, арила, арилокси, циклоалкила, гетероарила, арилзамещенного гетероариламиносульфонила или С1-6алкилтио;

   Я³ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или Ν^^Ε)2;

   п представляет собой целое число от 0 до 2;

   Я⁴ выбран из группы, состоящей из гидрокси, С1_-4алкила и гидроксизамещенного С1_-4алкила;

   т представляет собой целое число от 0 до 1;

   Ь¹ выбран из группы, состоящей из С1_-6алкила и С_3-6алкенила, где двойная связь С_3-6алкенильной группы удалена по меньшей мере на один атом углерода от точки присоединения к атому Ν и где С1-6алкильная или С3-6алкенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, С1_-6алкила, фторированного С1_-6алкила или С1_-6алкокси;

   выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила и аценафтила;

   р представляет собой целое число от 0 до 5;

   Я⁵ выбран из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, галогена, С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, С1-6алкокси, нитро, циано, ХЯ¹Я², трифторметила, трифторметокси, С1-4алкоксикарбонила, -80-ХЯ¹Я², -80₂-\Я'Я² и -С(О)-\Я'Я²;

   с.| представляет собой 0;

   Я⁶ выбран из группы, состоящей из -(Ь²)_0-1-Я⁷;

   Ь² выбран из группы, состоящей из -С1_-6алкила-, -С_2-4алкенила-, -С_2-6алкинила-, -О-, -8-, -ЫН-, -М(С1_-4алкила)-, -С1_-6алкила-О-, -С1_-6алкила-8-, -0-С1_-6алкила-, -8-С1_-6алкила, -О-С_2-6алкила-О-,

   -8-С_2-6алкила-8, -80₂-, -80₂НН-, 80₂-N(С1_-4алкила)-, -НН-80₂-, -N(С1_-4алкила)-80₂-, -С(О)-О- и -О-С(О)-;

   Я⁷ выбран из группы, состоящей из арила, частично ненасыщенного карбоциклила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где арильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, циклоалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, нитро, циано, Ν^^Ε)2, трифторметила, трифторметокси, С1_-4алкоксикарбонила, -80₂-Ы(Я^Е)₂ и -С(О)-ЖЯ^е)2, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1, где и

   Я⁰ выбран из группы, состоящей из каждый Я^С и Я^с независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_4-4алкила;

   X представляет собой -ЫЯ^!Я²;

   Я¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С4-4алкила, С4-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, арила, арС1-4алкила, арС1-4алкокси, циклоалкилалкила и -С(О)С1-4алкила, где С1-4алкильная, арильная, арС1-4алкильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С!-4алкокси, С!-4алкоксикарбонила, Ν^^Ε)2, ^Я^-С^алкила, ^Я^-С^ОСЩЩД, нитро, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилпиразол-2иламиносульфонила или С1-4алкилтио;

   Я² выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С1-4алкокси, циклоалкила, циклоалкилС1-4алкила, арила, арС1-4алкила, арС1-4алкокси, частично ненасыщенного карбоциклила, частично ненасыщенного карбоциклилС1-4алкила, -С(О)-С1-4алкил, -С(О)арила, -С(О)арС1-4алкила, -С(О)О-циклоалкила и -С(00)-С1-4алкила, где С1-4алкильная, арильная арС1-4алкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная или циклоалкильная группа, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С(-4алкила, С(-4алкокси, С(-4алкоксикарбонила, Ν^^Ε)2, ^Я^-С^алкила, (СН₃)₃СОС(О)-Ы(Я^Е)С1-4алкила, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, гетероарила, циклоалкила, 1-фенилзамещенного гетероариламиносульфонила, -С(О)-С1-4алкила или С1-4алкилтио;

   Я³ представляет собой арил, где арильная группа является необязательно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, триф- 149 009369 торметила. трифторметокси. нитро. циано или ^Я^Е)₂;

   η представляет собой целое число от 0 до 1;

   Ь¹ представляет собой С1_-4алкил. где С_!-4алкильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями. независимо выбранными из гидрокси. фтора. С_1-4алкила. фторированного С1_-4алкила или С1_-4алкокси;

   Я⁵ выбран из группы. состоящей из гидрокси. карбокси. галогена. С1-4алкила. С1-4алкокси. нитро. циано. Ν0)2. трифторметила. трифторметокси. С1-4алкоксикарбонила. -8О-Ы(Я^Е)2. -8О₂-Х(К^Е')₂ и -С(О)N(02.

   или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение по п.2. где

   Я⁰ выбран из группы. включающей и каждый Я^А. Я^в. Я^С и Я^с представляет собой водород; X представляет собой -ЫЯ^!Я²;

   Я¹ выбран из группы. состоящей из водорода. С1-4алкила. С1-4алкоксикарбонила. арС1-4алкила и С(О)-С1-4алкила. где С1-4алкильная или арильная группа. сама по себе или как часть группы заместителя. является необязательно замещенной одним или двумя заместителями. независимо выбранными из карбокси. С1-4алкила. С!-4алкокси. С!-4алкоксикарбонила. Ν0)2 или ^Я^Е)-С(О)ОС(СН3)₃;

   Я² выбран из группы. состоящей из водорода. С!-4алкила. С1-4алкокси. циклоалкила. арила. арС1-4алкила. арС!-4алкокси. частично ненасыщенного карбоциклила. частично ненасыщенного карбоциклил-С1-4алкила. циклоалкил-С1-4алкила. -С(О)арС1-4алкила. -С(ОО)циклоалкила и -С(О)О-С1-4алкила. где С1-4алкильная. арильная. арС1-4алкильная. частично ненасыщенная карбоциклильная или циклоалкильная группа. сама по себе или как часть группы заместителя. является необязательно замещенной одним-тремя заместителями. независимо выбранными из галогена. гидрокси. карбокси. С1-4алкила. С1-4алкокси. С1-4алкоксикарбонила. Ν0)2. ^Я^Е)2-С1_-4алкила. (СН₃)₃СО-С(О)-Ы(Я^Е)-С1_-4алкила. нитро. трифторметила. трифторметокси. фенила. фенокси. гетероарила. циклоалкила. 1-фенилпиразол-2иламиносульфонила или С1-4алкилтио;

   Я³ представляет собой арил. где арильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями. независимо выбранными из галогена;

   η равно 0;

   Ь¹ представляет собой С1_-4алкил;

   Я⁵ выбран из группы. состоящей из галогена. С1-4алкила и трифторметила. или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 4. Соединение по п.3. где

   Я⁰ выбран из группы. состоящей из -СН₂-СН(ОН)-СН₂-Х и -СН₂-СН₂-СН(ОН)-СН₂-Х;

   X представляет собой -NЯ¹Я²;

   Я¹ выбран из группы. состоящей из водорода. метила. этила. н-пропила. н-бутила. трет-бутила. амино-н-пропила. диметиламиноэтила. бензила. фенилэтила. 4-метилбензила.

   ' 2-(3.4-диметоксифенил)этила. 3-метилфенила. этоксикарбонилметила. 2-

   3амино-2-метоксикарбонилэтила. трет-бутоксикарбонила и

   Я² выбран из группы. состоящей из водорода. метила. метокси. этила. карбоксиметила. этоксикарбонилметила. 2.2.2-трифторэтила. этокси. диметиламиноэтила. трет-бутоксикарбониламиноэтила. нбутила. трет-бутила. н-пропила. 3-гидрокси-н-пропила. 3-метокси-н-пропила. метиламино-н-пропила. диметиламино-н-пропила. ди(н-бутил)амино-н-пропила. трет-бутоксикарбониламино-н-пропила.

   фенил-н-пропила. 3-(2-пиридил)-н-пропила. трет-бутоксикарбонила. циклопропила. фенила. 4фторфенила. 4-метилфенила. 3.4-диметоксифенила. 2-аминофенила. 4-бифенила. 2-этоксифенила. 4-((1фенилпиразол-2-ил)аминосульфонил)фенила. 4-циклогексилфенила. 4-(аминоэтил)фенила. 4-(третбутоксикарбониламиноэтил)фенила. -СН(СН3)фенила. бензила. бензилокси. 2-метилбензила. 3метилбензила. 4-метилбензила. 2-метоксибензила. 3-метоксибензил. 4-метоксибензила. 2-этоксибензила. 3-этоксибензила. 2-бромбензила. 3-бромбензила. 4-бромбензила. 3-хлорбензила. 4-хлорбензила. 3йодбензила. 2-фторбензила. 3-фторбензила. 4-фторбензила. 2-трифторметилбензила. 3трифторметилбензила. 4-трифторметилбензила. 4-трифторметоксибензила. 4-метоксикарбонилбензила.

   - 150 009369

   2.3- диметоксибензила, 2,4-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, 2,4-дифторбензила, 2,5-дифторбензила,

   3.4- дифторбензила, 3,4,5-триметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, 4-карбоксибензила, 3- нитробензила, 4-нитробензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 3,5-диметоксибензила, 3,4дифторбензила, 3,5-ди(трифторметил)бензила, 4-(диметиламино)бензила, 2-фенилэтила, 2-(4бромфенил)этила, 2-(3-метоксифенил)этила, 2-(4-метоксифенил)этила, 2-(3,4-диметоксифенил)этила, 2(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этила, 1-адамантанила, 1-адамантанилметила, 1-нафтила, 1-нафтилметила, 1-фенил-2-(трет-бутоксикарбонил)этила,

   -С(О)О-(2-изопропил-5-

   28-гидрокси-8-циклогексилметила,

   -С(О)-С(ОСН₃)(СР₃)фенила, метилциклогексила), циклопентилметила, феноксиэтила и 2-фенилциклопропила;

   Я³ выбран из группы, состоящей из фенила и 4-фторфенила;

   Ь¹ выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -СН(СН₃)- и -СН₂СН₂-;

   ' 28-гидрокси-828-гидрокси-8-циклогептилметила, 2- выбран из группы, состоящей из 1-аценафтенила, Я-1-аценафтенила, 8-1-аценафтенила, фенила, 1-нафтила, 2-нафтила и 1,2,3,4-тетрагидронафтила;

   Я⁵ выбран из группы, состоящей из хлора, метила, н-пропила и трифторметила, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 5. Соединение по п.4, где

   X представляет собой -ΝΚ,'Κ²;

   Я¹ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, н-бутила, трет-бутила, ди- метиламиноэтила, бензила, фенилэтила, 3-метилфенила, 2-(3,4диметоксифенил)этила, этоксикарбонилметила, диметиламиноэтила и 2-амино-2-метоксикарбонилэтила;

   Я² выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, этила, этоксикарбонилметила, 2,2,2трифторэтила, этокси, диметиламиноэтила, н-бутила, трет-бутила, н-пропила, ди(н-бутил)амино-нпропила, 3-фенил-н-пропила, циклопропила, фенила, 4-фторфенила, 4-метилфенила, 2-аминофенила, 44-бифенила, 2-этоксифенила, 42(трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенила, 3,4-диметоксифенила, (аминоэтил)фенила, бензила, бензилокси, 2-метилбензила, 3-метилбензила, 4-метилбензила, метоксибензила, 3-метоксибензила, 4-метоксибензила, 2-этоксибензила, 3-этоксибензила, 2-бромбензила,

   3- бромбензила, 4-бромбензила, 3-хлорбензила, 4-хлорбензила, 3-йодбензила, 2-фторбензила, 3фторбензила, 4-фторбензила, 2-трифторметилбензила, 3-трифторметилбензила, 4-трифторметилбензила,

   4- трифторметоксибензила, 4-метоксикарбонилбензила, 2,3-диметоксибензила, 2,4-дихлорбензила, 3,4- дихлорбензила, 2,4-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 3,4-дифторбензила, 3,4,5-триметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, 4-карбоксибензила, 3-нитробензила, 4-нитробензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 3,5-диметоксибензила, 3,4-дифторбензила, 3,5-ди(трифторметил)бензила, 2фенилэтила, 2-(4-бромфенил)этила, 2-(3-метоксифенил)этила, 2-(4-метоксифенил)этила, 2-(3,4диметоксифенил)этила, 2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)этила, адамантанила, 1-адамантанилметила, 1 ' 28-гидрокси-8-циклопентилметила, 28-гидрокси-8нафтила, 1-нафтилметила, циклогексилметила, 28-гидрокси-8-циклогептилметила и 2-феноксиэтила;

   Ь¹ выбран из группы, включающей -СН₂- и -СН₂-СН₂-;

   выбран из группы, включающей 1-аценафтенил, Я-1-аценафтенил, 8-1-аценафтенил, фенил и

   1-нафтил;

   р представляет собой целое число от 0 до 2, или его фармацевтически приемлемую соль.
6. 6. Соединение по п.5, где

   Я¹ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, н-бутила, трет-бутила, диметиламиноэтила, бензила, фенилэтила, 2-(3,4-диметоксифенил)этила, диметиламиноэтила, этоксикар- 151 009369 бонилметила, и

   К² выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, этила, этоксикарбонилметила, этокси, диметиламиноэтила, н-бутила, н-пропила, ди(н-бутил)амино-н-пропила, 3-фенил-н-пропила, 3-(2пиридил)-н-пропила, циклопропила, фенила, 4-фторфенила, 4-метилфенила, 2-аминофенила, 3,4диметоксифенила, 4-(трет-бутоксикарбониламиноэтил)фенила, 4-бифенила, (аминоэтил)фенила, бензила, бензилокси, 2-метилбензила, 3-метилбензила, 4-метилбензила, 2-метоксибензила, 3-метоксибензила, 4-метоксибензила, 2-этоксибензила, 3-этоксибензила, 2-бромбензила, 3бромбензила, 4-бромбензила, 3-хлорбензила, 4-хлорбензила, 3-йодбензила, 2-фторбензила, 3фторбензила, 4-фторбензила, 2-трифторметилбензила, 3-трифторметилбензила, 4-трифторметилбензила, 4-трифторметоксибензила, 4-метоксикарбонилбензила, 2,3-диметоксибензила, 2,4-дихлорбензила, 3,4дихлорбензила, 2,4-дифторбензила, 2,5-дифторбензила, 3,4,5-триметоксибензила, 2,4,6-триметоксибензила, 3-нитробензила, 4-нитробензила, 2,4-диметоксибензила, 3,4-диметоксибензила, 3,5диметоксибензила, 3,4-дифторбензила, 3,5-ди(трифторметил)бензила, фенил)этила, 2-(3-метоксифенил)этила, 2-(4-метоксифенил)этила, 2-(3,4-диметоксифенил)этила, 2-(2нитро-4,5-диметоксифенил)этила, 1-адамантанила, 1-адамантанилметила, 1-нафтила, 1-нафтилметила,

   2-этоксифенила,

   42-фенилэтила, 2-(4-бром-

   28-гидрокси-8-циклогексилметила, 282-(3,4-диметоксифенил)этила, 1-(3,4' 28-гидрокси-8-циклопентилметила, гидрокси-8-циклогептилметила и 2-феноксиэтила;

   р представляет собой целое число от 0 до 1;

   К⁵ выбран из метила, н-пропила и трифторметила, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 7. Соединение по п.4, где

   К⁰ представляет собой -СН2-СН(ОН)-СН2-Х;

   X представляет собой -ΝΚ¹Κ²;

   К¹ выбран из группы, состоящей из водорода, диметоксифенил)-н-этила и амино-н-пропила;

   К² выбран из группы, состоящей из водорода, метила, н-бутила, 3-гидрокси-н-пропила, 3-метоксин-пропила, метиламино-н-пропила, диметиламино-н-пропила, трет-бутоксикарбониламино-н-пропила, №метил-№трет-бутоксикарбониламино-н-этила, 3-нитробензила, 4-метоксикарбонилбензила и -СН(СН3)фенила;

   К³ выбран из группы, состоящей из фенила и 4-фторфенила;

   Ь¹ выбран из группы, состоящей из -СН₂- и -СН₂СН₂-;

   Л) выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 1-аценафтенила, К-1-аценафтенила и 8-1аценафтенила;

   р представляет собой целое число от 0 до 1;

   К⁵ представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. 8. Соединение по п.7, где

   К¹ выбран из группы, состоящей из водорода, 1-(3,4-диметоксифенил)-н-этила и амино-н-пропила;

   К² выбран из группы, состоящей из водорода, метила, н-бутила, 3-гидрокси-н-пропила, 3-метоксин-пропила, метиламино-н-пропила, диметиламино-н-пропила, №метил-№трет-бутоксикарбониламино-нэтила, 3-нитробензила, 4-метоксикарбонилбензила и -СН(СН₃)фенила;

   выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 1-аценафтенила, К-1-аценафтенила и 8-1аценафтенила, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. 9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

   8-(К)-аценафтен-1-ил-3-(3-амино-2-(8)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-она;

   8-(К)-аценафтен-1 -ил-3 -(3-амино-2-(К)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она;

   8-(К)-аценафтен-1 -ил-3 -(3-диметиламино-2-(К)-гидроксипропил)-1 -(4-фторфенил)-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-она;

   3-(3-амино-2-(К)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8триазаспиро[4,5]декан-4-она;

   - 152 009369

   3-(3-диметиламино-2-(К)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8триазаспиро [4,5] декан-4-она;

   1-(4-фторфенил)-3-[2-(К)-гидрокси-3 -(3-гидроксипропиламино)пропил]-8-(8-метилнафталин-1илметил)-1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-она;

   1-(4-фторфенил)-3-[2-(К)-гидрокси-3-(3-метиламинопропиламино)пропил]-8-(8-метилнафталин-1илметил)-1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-она;

   3-[3 -(3 -диметиламинопропиламино)-2-(К)-гидроксипропил]- 1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин1-илметил)-1,3,8-триазаспиро [4,5] декан-4-она, и их фармацевтически приемлемые соли.

   каждый К^А и К^в независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1_-4алкила;

   каждый К^С и К^и независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила; каждый К^Е независимо выбран из группы, включающей водород и С1-4алкил;

   X представляет собой -ХК¹К²;

   каждый К¹ и К² независимо выбран из группы, включающей водород, С1-8алкил, С1-8алкокси, циклоалкил, циклоалкил-С1-4алкил, частично ненасыщенный карбоциклил, арил, арС1-4алкил, арС1-4алкокси, -С(О)-С1-6алкил, -С(О)арил и -С(О)арС1-4алкил, где С1-8алкильная, циклоалкильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, арильная или арС1-8алкильная, сама по себе или как часть группы заместителя, является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С!-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано, -С(О)-С1-4алкила, С1-4алкоксикарбонила, Ы(К^Е)2, Ы(К^Е)2-С1-4алкила, Ы(К^Е)-С(О)С(СН3)₃, арила, арилокси, циклоалкила, гетероарила, арилзамещенного гетероариламиносульфонила или С1_-6алкилтио;

   К³ представляет собой арил, где арильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, циано или Ы(К^Е)2;

   п представляет собой целое число от 0 до 2;

   К⁴ выбран из группы, включающей гидрокси, С1_-4алкил и гидроксизамещенный С1_-4алкил;

   т представляет собой целое число от 0 до 1;

   Ь¹ выбран из группы, включающей С1_-6алкил и С_3-6алкенил, где двойная связь С_3-6алкенильной группы удалена по меньшей мере на один атом углерода от точки присоединения к атому Ν и где С_1-6алкильная или С_3-6алкенильная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, фтора, С1_-6алкила, фторированного С1_-6алкила или С1_-6алкокси;

   выбран из группы, включающей фенил, нафтил и аценафтил;

   р представляет собой целое число от 0 до 5;

   К⁵ выбран из группы, включающей гидрокси, карбокси, галоген, С1_-6алкил, С1_-6алкокси, нитро, циано, ΝΒ К , трифторметил, трифторметокси, С1_-4алкоксикарбонил, -БО-ИК К , -8О₂-ЫК К и -С(О)-ИК К ;

   μ представляет собой 0;

   К⁶ выбран из группы, включающей -(Ь²)_0-1-К⁷;

   Ь² выбран из группы, включающей -С1_-6алкил-, -С_2-4алкенил-, -С_2-6алкинил-, -О-, -8-, -ΝΉ-, -Ы(С1_-4алкил)-, -С1_-6алкил-О-, -С1_-6алкил-8-, -О-С1_-6алкил-, -8-С1_-6алкил, -О-С_2-6алкил-О-, -8-С_2-6алкил-8, -8О₂-, -8О2ХН-, 8О2-М(С1-4алкил)-, -ЫН-8О2-, -Ы(С1-4алкил)-8О2-, -С(О)-О- и -О-С(О)-;

   К⁷ выбран из группы, включающей арил, частично ненасыщенный карбоциклил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, где арильная, частично ненасыщенная карбоциклильная, циклоалкильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, карбокси, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, нитро, циано, Ы(К^Е)2, трифторметила, трифторметокси, С1_-4алкоксикарбонила, -8О₂-Ы(К^Е)₂ и

   - 153 009369

   -С(О)-ЖЯ^е)2, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 11. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.
11. 12. Фармацевтическая композиция, полученная смешением соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
12. 13. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
13. 14. Соединение 3-(3-амино-2(Я)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафтален-1- илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она и его фармацевтически приемлемая соль.
14. 15. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и 3-(3амино-2(Я)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафтален-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он и его фармацевтически приемлемую соль.