JP6563017B2 - グリコシダーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
Rは1から6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、1から5個の水素原子がHalまたはOHによって置き換わっていることができる。好ましくはRはメチル、CH2OH、CF3、CHF2、CH2Fであり;
WはCHまたはN、好ましくはNであり;
Aは下記の基:
XはNまたはCR″′である。好ましくは一つの基におけるXの全てまたは1個もしくは2個がCHであり;
X1、X2はNまたはCR″′であり;
X3はNまたはCR″″′であり;
YはO、S、SOまたはSO2である。好ましくはYはOまたはSであり;
R′、R″は、それぞれ独立にH、Halまたは1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示す。好ましくは両方がH、Fまたはメチルのいずれかであり;
R″′、R″′′は独立に、H、Hal、NR3R4、CHR3R4、OR3、CN、1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、1から3個のCH2基はO、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子はHal、NR3R4またはNO2によって置き換わっていても良い。好ましくは、R″′および/またはR″′′の両方がH、Hal、NR3R4、CHR3R4、OR3、CNまたはアルキルであり;
R″″′はH、Hal、NR3R4、CHR3R4,CN、1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、1から3個のCH2基はO、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子がHal、NR3R4またはNO2によって置き換わっていても良い。好ましくは,R″″′はH、Halまたはアルキルであり;
R3、R4は、それぞれ独立にHまたは1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基、好ましくはH、メチルまたはエチルを示し;
Qは、下記の基:
Z1はS、O、NR3であり;
Z2、Z3は独立に、CR5またはNを示し;
Z2′はCR5′またはNであり;
TはN、CHまたはCR7であり;
R5、R6、R7は独立に、H、Hal、NR3R4、NO2、1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、1から3個のCH2基がO、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子がHal、NR3R4、NO2、OR3、Het、Ar、Cycによって置き換わっていても良く、またはAr、HetもしくはCycを示し;
R5′は、H、Hal、NR3R4、NO2、2から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、1から3個のCH2基はO、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3COから選択される基によって置き換わっており、および/または1から5個の水素原子がHal、NR3R4、NO2、OR3、Het、ArCycによって置き換わっており、またはR5′はAr、HetもしくはCycを示し;Rがメチル以外であり、および/またはWがCHであり、および/またはAが
R8はH、メチルまたは2から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、1から3個のCH2基がO、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子がHal、NR3R4またはNO2によって置き換わっていても良く;
HalはF、Cl、BrもしくはI、好ましくはF、ClもしくはBrを示し;
Hetは飽和、不飽和もしくは芳香環を示し、それは単環式もしくは二環式または縮合二環式であり、3から8個の環員を有し、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み、R5、HalおよびOR3から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く;
Arは6員炭素環芳香環または縮合もしくは非縮合二環式芳香環系を示し、それは独立にR5、OR3およびHalから選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く;
Cycは3から8個の炭素原子を有する飽和炭素環を示し、それは独立にR5またはHalまたはOHから選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く;
mおよびnは互いに独立に0、1、2または3を示す。
本発明の1実施形態において、Cycは、3から7個のC原子を有するシクロアルキルを指し、1から4個のH原子がHalによって互いに独立に置き換わっていても良い。好ましいものは、C3−C7−シクロアルキルである。より好ましいものは、C4−C7−シクロアルキルである。最も好ましいものは、C5−C7−シクロアルキル、すなわちシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、非常に好ましくはシクロヘキシルである。理解すべき点として、Cycの個々の指定は、本発明のいずれの基でも互いに独立である。
++:0.2から1μM
+++:0.2から0.05μM
++++:0.05μM以下。
−タウ凝集阻害剤、例えばメチレンブルーなど、
−微小管安定剤、例えばAL−108、AL−208、パクリタキセルなど、
−アミロイド−β(Aβ)ペプチド低下剤、例えばβ−セクレターゼ(BACE−1)阻害剤、老人斑消去生物剤、例えばAβ抗体およびAβワクチン。
式(I)による化合物は、液相および固相の両方の化学プロトコールまたは混合液相および固相プロトコールを用いて、いくつかの合成アプローチによって容易に入手可能な原料から製造することができる。合成経路の例を、実施例で下記に記載している。報告の収率はいずれも、至適化された収率ではない。別段の断りがない限り、ラセミ混合物として得られる式(I)および関連の式の化合物を分離して、エナンチオマー的に豊富な混合物または純粋なエナンチオマーを提供することができる。
方法A
方法:A−0.1%TFA/H2O、B−0.1%TFA/ACN:流量−2.0mL/分。
方法B
方法:A−10mm NH4HCO3/H2O、B−ACN:流量−1.0mL/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、+veモード。
方法:A−10mm NH4HCO3/H2O、B−ACN:流量−1.0mL/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)、−veモード。
方法:A−0.1%TFA/H2O、B−0.1%TFA/ACN:流量−2.0mL/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
方法:A−10mm NH4HCO3/H2O、B−ACN:流量−1.0mL/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
方法:15分かけての70%H2O(10mmK2HPO4):30%MeCNから70%MeCNへの勾配、流量:1mL/分、カラム:XTERRA RP18(250×4.6)mm、5μm。
方法A
移動相:0.1%DEA/n−ヘキサン:IPA:60:40;カラム:CHIRALPAK AD−H(250×4.6)mm、5μm、流量:1.0mL/分。
移動相:n−ヘキサン:EtOH:90:10:流量:1.0mL/分;カラム:CHIRALPAK IC(250×4.6)mm、5μm。
移動相:0.1%TFA/n−ヘキサン:IPA:60:40;カラム:Chiralcell OD−H(250×4.6)mm、5μm、流量:1.0mL/分。
移動相:0.1%DEA/ヘキサン:EtOH:80:20;流量:1.0mL/分;カラム:Chiralcell OJ−Hカラム(250×4.6)mm、5μm。
移動相:0.1%DEA/ヘキサン:EtOH:80:20;流量:1.0mL/分;カラム:Chiralcell AY−Hカラム(250×4.6)mm、5μm。
移動相:0.1%DEA/ヘキサン:EtOH:70:30;流量:1.0mL/分;カラム:Chiralpak IA(250×4.6)mm、5μm。
移動相:0.1%DEA/ヘキサン:EtOH:60:40;流量:1.0mL/分;カラム:Chiralcel OD−H(250×4.6)mm、5μm。
移動相:0.1%DEA/n−ヘキサン:EtOH:80:20;流量:1.0mL/分;カラム:CHIRALPAK IC(250×4.6)mm、5μm。
質量分取HPLC精製を、Watersからの質量自動精製Fractionlynxを用いて行った。
0.1%HCOOH/H2O、B−MeOHまたはACN、カラム:Symmetry C8(300mm×19mm)、7μm。
0.1%TFA/H2O、B−MeOHまたはACN、カラム:Symmetry C8(300mm×19mm)、7μm。
10mm NH4HCO3/H2O、B−MeOHまたはACN、カラム:Symmetry C8(300mm×19mm)、7μm。
10mm NH4OAc/H2O、B−MeOHまたはACN、カラム:Symmetry C8(300mm×19mm)、7μm。
方法PA
0.1%TFA/H2O、B−MeOHまたはACN.カラム:Sunfire C8(19mm×250mm)5μmまたはSunfire C18(30mm×250mm)10μm。
10mm NH4HCO3/H2O、B−MeOHまたはACN、カラム:Sunfire C8(19mm×250mm)5μmまたはSunfire C18(30mm×250mm)10μm。
移動相:n−ヘキサン、IPA;カラム:Chiralpak AD−H(20×250)mm、5ミクロン、流量:12mL/分。
移動相:n−ヘキサン、IPA;カラム:Chiralpak AD−H(20×250)mm、5ミクロン、流量:12mL/分。
移動相:n−ヘキサン、IPA;カラム:Chiralcell OD−H(20×250)mm、5ミクロン、流量:12mL/分。
移動相:0.1%DEA/ヘキサン:EtOH:80:20;流量:12.0mL/分;カラム:Chiralcell OJ−Hカラム(250×20)mm、5μm。
移動相:0.1%DEA/ヘキサン:EtOH:80:20;流量:20.0mL/分;カラム:Chiralcell AY−Hカラム(250×30)mm、5μm。
移動相:n−ヘキサン:ETOH:90:10:流量:20.0mL/分;カラム:CHIRALPAK IC(250×30)mm、5μm。
移動相:0.1%DEA/ヘキサン:EtOH:80:20;流量:12.0mL/分;カラム:Lux Cellulose C4(250×21.2)mm、5μm。
移動相:0.1%DEA/ヘキサン:EtOH:70:30;流量:12.0mL/分;カラム:Chiralpak IA(250×20)mm、5μm。
移動相:0.1%DEA/ヘキサン:EtOH:50:50;流量:10.0mL/分;カラム:Chiralpac IC(250×21)mm、5μm。
エステル(1当量)の脱水THF(20から35mL)中溶液を撹拌しながら、それに0℃で水素化ホウ素リチウムトリエチル(1M THF中溶液、1.7当量)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を冷却して0℃とし、10%塩化アンモニウム溶液を用いて反応停止した。溶媒を減圧下に除去しおよび得られた残留物をによって精製しフラッシュカラムクロマトグラフィー、所望の生成物を得た。
アルコール(1当量)の脱水DCM(10から20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(1.7から3当量)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM(20から50mL)で希釈した。DCM層を水(5から10mL)、ブライン溶液(5から10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、クロロ化合物を得た。
アルデヒド(1当量)の脱水THF(4から10mL)中溶液に、アミン(0.8から1.1当量)、酢酸(7当量)を室温で加え、30分間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して0℃とし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1.2当量)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をEtOAc(10から20mL)で希釈し、有機層をブライン(10から20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
アミン(1mmol/0.8から1当量)の脱水DMF(5から10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、クロロ化合物(1.0から1.2当量)および炭酸カリウム(2当量)を室温で加えた。得られた混合物を90℃で16時間加熱した。それを減圧下に濃縮し、得られた残留物をDCM(20から50mL)で希釈した。DCM層を水(5から10mL)、ブライン溶液(5から10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
アミン(1mmol/1当量)のアセトニトリル(5から10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、クロロ化合物(1.5から2当量)、トリエチルアミン(2当量)を室温で加えた。得られた混合物を室温から60℃で16時間撹拌した。それを水(15mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mLで2回)。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
3、4−メチレンジオキシアセトフェノン(4.5g、27mmol、Alfa aesar)の脱水MeOH(50mL)中溶液を撹拌しながら、それに、NaBH4(1.08g、42mmol、Loba chemie)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、DCMで希釈した。DCM層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粗アルコールをそのまま次の段階で用いた。収率:90%(4.0g、無色液体)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.89(s、1H)、6.89−6.75(m、2H)、5.95(s、2H)、4.81(t、J=8.0Hz、1H)、1.46(d、J=8.0Hz、3H)。LCMS:(方法B)149.0(ヒドロキシ脱離質量)、Rt.2.51分、98.6%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.499分、99.5%(最大)。
一般手順Bに従うことで、標題化合物を合成した。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:72%(1.2g、無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.06(d、J=4.0Hz、1H)、6.93(d、J=8.0Hz.1H)、6.86(d、J=8.0Hz、1H)、6.01(s、2H)、2.49(q、J=8.0Hz、1H)、1.74(d、J=8.0Hz、3H)。LCMS:(方法B)149.0(Cl−脱離質量)、Rt.3.71分、80.15%(最大)。
中間体1およびN−bocピペラジンから出発して、一般手順Dに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.85−6.82(m、2H)、6.74−6.71(m、1H)、5.98(m、2H)、3.37−3.36(m、1H)、3.27(brs、4H)、2.28−2.21(m、4H)、1.37(s、9H)、1.25(d、3H、J=6.8Hz)。LCMS:(方法A)335.2(M+H)、Rt.3.10分、93.15%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.3.12分、95.01%(最大)。
tert−ブチル4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.8g、5.38mmol)の脱水ジオキサン(10mL)中溶液を撹拌しながら、それにHCl/ジオキサン(10mL、4M、Spectrochem)を室温で加え、同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、標題生成物を塩酸塩として得た。収率:82%(1.2g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.29(s、1H)、7.34(s、1H)、7.08(d、1H、J=7.7Hz)、7.00(d、1H、J=7.9Hz)、6.07(s、2H)、4.54(brs、1H)、3.81(brs、1H)、3.49−3.42(m、3H)、3.33(brs、2H)、3.12(brs、1H)、2.99(brs、1H)、1.67(d、3H、J=5.7Hz)。LCMS:(方法A)235.0(M+H)、Rt.1.65分、98.08%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.1.56分、99.86%(最大)。
1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタン−1−オン(2.0g、11.2mmol)およびNaBH4(0.49g、13mmol)を用い、中間体1段階1について記載のものと同じプロトコールで、標題化合物を合成した。得られた粗アルコールをそのまま次の段階で用いた。収率:99%(2.0g、無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.80(s、1H)、6.79−6.76(m、2H)、4.59(q、J=5.6Hz、1H)、4.20(s、4H)、1.26(d、J=5.6Hz、3H)。LCMS:(方法B)163.0(ヒドロキシ脱離質量)、Rt.2.51分、99.4%(最大)。
一般手順Bに従って、標題化合物を合成した。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:90%(2.2g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.97(s、1H)、6.96−6.92(m、1H)、6.84−6.82(m、1H)、5.26(t、J=6.7Hz、1H)、4.23(s、4H)、1.75(d、J=6.7Hz、3H)。LCMS:(方法A)163.0(Cl−脱離質量)、Rt.3.66分、95.3%(最大)。
中間体3(5g、25.2mmol)およびN−bocピペラジン(3.96g、21.2mmol)から出発し、一般手順Dに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た.収率:52%(4.6g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.80−6.71(m、3H)、4.21(s、5H)、3.34−3.26(m、4H)、2.27−2.24(m、4H)、1.37(s、9H)、1.23(d、J=6.7Hz、3H)。LCMS:(方法A)349.2(M+H)、Rt.3.19分、80.9%(最大)。
tert−ブチル4−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(4.6g、13.20mmol)の脱水ジオキサン(5.0mL)中溶液を撹拌しながら、それにHCl/ジオキサン(10.0mL、4M、Spectrochem)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテルを加え、再度溶媒留去して、標題化合物を得た。収率:89%(3.8g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.08(brs、1H)、9.48−9.18(m、2H)、7.18(s、1H)、7.03(s、1H)、6.92(d、J=10.6Hz、1H)、4.49(s、1H)、4.24(s、4H)、3.41−3.15(m、4H)、2.91−2.71(m、4H)、1.64(s、3H)。LCMS:(方法A)249.2(M+H)、Rt.1.64分、92.6%(最大)。
1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)エタン−1−オン(2.0g、13.0mmol)の脱水MeOH(20mL)中溶液を撹拌しながら、それにNaBH4(0.68g、26.0mmol、Loba chemie)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をDCM(50mL)に溶かし、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:91%(1.83g)。
一般手順Bに従って標題化合物を合成した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗混合物を、それ以上精製せずに用いた。収率:72%(0.6g、無色液体)。LCMS:(方法B)149.0(クロロ脱離質量)、Rt.3.705分、80.15%(最大)。
トルエン(20mL)中の6−ブロモキノキザリン(2.0g、9.5mmol)を30分間脱気した。この溶液に、1−エトキシビニルトリブチルスズ(3.8g、10.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド(0.67g、0.95mmol)を室温で加え、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。溶媒留去後、6N HCl水溶液(20mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。それを濃縮し、飽和NaHCO3で中和した。所望の生成物をDCM(100mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.06−9.04(m、2H)、8.70(d、J=2.4Hz、1H)、8.28(t、J=2.8Hz、1H)、8.16(d、J=11.6Hz、1H)、2.97(s、3H)。LCMS:(方法A)173(M+H)、Rt.2.25分、99.06%(最大)。
1−(キノキザリン−6−イル)エタン−1−オン(0.8g、4.65mmol)の脱水MeOH(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(0.36g、9.3mmol)を0℃で少量ずつ加え、得られた混合物を1時間撹拌した。それを濃縮し、DCM(80mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:75%(600mg、暗褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.91−8.89(m、2H)、8.03(t、J=11.6Hz、2H)、7.87−7.86(m、1H)、5.49(d、J=5.9Hz、1H)、4.97(t、J=6.2Hz、1H)、1.42(d、J=8.6Hz、3H)。LCMS:(方法A)175.0(M+H)、Rt.1.89分、95.0%(最大)。
1−(キノキザリン−6−イル)エタン−1−オール(0.6g、3.46mmol)の脱水DCM(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(0.5mL、6.93mmol)を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、それ以上精製せずに用いた。収率:97%(650mg、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.74(s、2H)、7.93(s、1H)、7.70−7.68(m、2H)、4.46−4.23(m、1H)、1.87(s、3H)。LCMS:(方法A)193(M+H)、Rt.3.41分、71.4%(最大)。
2−アミノ5−ブロモ−1、3、4−チアジアゾール(10.0g、55.5mmol)の脱水DMF(100mL)中溶液を撹拌しながら、それに、K2CO3(15.3g、111.1mmol)および1−bocピペラジン(12.4g、66.65mmol)を0℃で加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗固体に、DCM(200mL)を加えた。DCM層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た.収率:76%(12g、淡褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.51(s、2H)、3.39(d、J=6.9Hz、4H)、3.19(d、J=7.7Hz、4H)、1.39(s、9H)。LCMS:(方法A)286.1(M+H)、Rt.2.71分、97.6%(最大)。
tert−ブチル4−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(12.0g、42.09mmol)のピリジン(120mL)中溶液を撹拌しながら、それに、無水酢酸(5.1g、50.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル(100mL)で磨砕した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、脱水し、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:87%(12g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.07(brs、1H)、3.45−3.34(m、8H)、2.11(s、3H)、1.42(s、9H)。LCMS:(方法A)328.0(M+H)、Rt.3.11分、86.3%(最大)。
tert−ブチル4−(5−アセトアミド−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(12.0g)の脱水ジオキサン(100mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(100mL、4N)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル(50mL)に懸濁させた。溶媒留去後に標題化合物を得た。収率:93%(9g、白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.07(brs、1H)、3.67(s、4H)、3.21(s、4H)、2.13(s、3H)。LCMS:(方法A)228.0(M+H)、Rt.0.71分、85.3%(最大)。
エチル2−ブロモチアゾール−5−カルボキシレート(4.0g、17.0mmol)の脱水DMF(40mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(7.3mL、51.0mmol、Spectrochem)と、次にN−Bocピペラジン(3.6g、19.0mmol、GLRscientific)を加えた。得られた混合物を90℃で12時間加熱した。それを濃縮し、DCM(200mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3%メタノール/DCM)によって精製して、標題化合物を得た。収率:77%(4.5g、白色固体)。LCMS:(方法A)342.0(M+H)、Rt.4.42分、99.5%(最大)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.88(s、1H)、4.30(q、J=7.2Hz、2H)、3.57(s、8H)、1.49(s、9H)、1.35(t、J=7.2Hz、3H)。
エチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキシレート(4.5g、13.0mmol)の脱水ジオキサン(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(4N、50mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。収率:90%(5.4g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.32(s、2H)、7.88(s、1H)、4.21(q、J=9.4Hz、2H)、3.96−3.73(m、4H)、3.55−2.41(m、4H)、1.24(t、J=7.0Hz、3H)。LCMS:(方法B)242.0(M+H)、Rt.2.11分、99.8%(最大)。
原料として7−ブロモキノリン(2g、9.56mmol、Harvechem)を用い、中間体6、段階1の合成について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(褐色固体)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.02(d、J=3.2Hz、1H)、8.63(s、1H)、8.46−8.10(m、1H)、8.08−8.03(m、2H)、7.68−7.50(m、1H)、2.68(s、3H)。LCMS:(方法A)172.0(M+H)、Rt.1.49分、84.1%(最大)。
原料として1−(キノリン−7−イル)エタン−1−オンを用い、中間体6、段階2の合成について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた(褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.86−8.85(m、1H)、8.31(d、J=8.1Hz、1H)、7.92(t、J=8.5Hz、2H)、7.60(d、J=8.4Hz、1H)、7.47(dd、J=4.2、8.2Hz、1H)、5.39(d、J=4.2Hz、1H)、4.90−4.96(m、1H)、1.41(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)174.0(M+H)、Rt.1.34分、99.2%(最大)。
原料として1−(キノリン−7−イル)エタン−1−オールを用い、中間体6、段階3の合成について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:96%(260mg、灰色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.19(d、J=3.5Hz、1H)、8.88(d、J=7.6Hz、1H)、8.27(d、J=6.6Hz、2H)、7.60(d、J=8.4Hz、1H)、7.93(dt、J=6.0、Hz、2H)、5.71−5.68(m、1H)、1.91(d、J=6.7Hz、3H)。LCMS:(方法A)192.0(M+H)、Rt.2.27分、98.7%(最大)。
2−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン(2.2g、13.7mmol)の脱水DMF(25mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(5.7mL、41.3mmol、Spectrochem)と次にN−Bocピペラジン(2.8g、15.7mmol)を加え、得られた混合物を90℃で12時間加熱した。それを濃縮し、残留物をDCM(50mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を5%メタノール含有ACNで洗浄し、標題化合物を得た(褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.12(s、2H)、3.92−3.88(m、4H)、3.45−3.42(m、4H)、1.4(s、9H)。LCMS:(方法A)254.0(M−(t−ブチル)+H)、Rt.4.43分、98.03%(最大)。
tert−ブチル4−(5−ニトロピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.1g、6.79mmol)のメタノール(25mL)中溶液を撹拌しながら、それに、Pd/C(10%、0.210g、Aldrich)を加え、反応混合物をH2雰囲気下に3時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。収率:95%(1.8g、淡褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.88(s、2H)、4.62(s、2H)、3.48−3.45(m、4H)、3.35−3.28(m、4H)、1.33(s、9H)。LCMS:(方法A)280(M+H)、Rt.2.66分、98.82%(最大)。
tert−ブチル4−(5−アミノピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.8g、6.44mmol)の脱水DCM(18mL)中溶液を撹拌しながら、それに、ピリジン(0.7mL、9.67mmol、spectrochem)、無水酢酸(0.9mL、9.67mmol、spectrochem)およびジメチルアミノピリジン(0.036g、2%、spectrochem)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をHCl(1.5N水溶液、15mL)に懸濁させた。固体を濾過し、水(200mL)で洗浄して、標題化合物を得た。収率:87%(1.8g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.85(s、1H)、8.51(s、2H)、3.66−3.61(m、4H)、3.33−3.31(m、4H)、2.00(s、3H)、1.41(s、9H)。LCMS:(方法A)322(M+H)、Rt.3.1分、98.4%(最大)。
tert−ブチル4−(5−アセトアミドピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.8g、5.6mmol)の脱水ジオキサン(5mL)中溶液を撹拌しながら、それに0℃で、HCl/ジオキサンの溶液(4N、15mL)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。それを濃縮し、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。収率:83%(1.8g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.9(s、1H)、9.92(s、1H)、8.86(s、2H)、3.22−3.17(m、4H)、3.02−2.78(m、4H)、2.06(s、3H)。LCMS:(方法B)222.0(M+H)、Rt.2.36分、95.34%(最大)。
1−bocピペラジン(3.8g、20.83mmol)の脱水DMF(40mL)中溶液を撹拌しながら、それに、TEA(8.7mL、62.4mmol)および中間体6(4g、20.83mmol)を室温で加え、反応混合物を90℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。この粗混合物に、水(50mL)を加え、生成物をDCM(150mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(褐色固体)。LCMS:(方法A)343.2(M+H)、Rt.2.59分、75.3%(最大)。
tert−ブチル4−(1−(キノキザリン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(3.5g、10.23mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、室温でジオキサンHCl(35mL、10V)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル(15mL)で磨砕して、標題化合物を得た。収率:87%(2.1g、褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):8.94(d、J=6.0Hz、2H)、8.09(d、J=8.8Hz、1H)、8.01(s、1H)、7.88(d、J=8.8Hz、1H)、3.85(d、J=6.8Hz、1H)、3.54(t、J=5.2Hz、2H)、3.16(d、J=3.6Hz、2H)、3.06−2.96(m、1H),2.92−3.02(m、1H)、2.67(s、2H)、2.55−2.58(m、2H)、1.42(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)243.3(M+H)、Rt.1.36分、95.02%(最大)。
トルエン(5mL)中の7−ブロモ−4−クロロキノリン(1g、4.12mmol、combiblock)を30分間脱気した。この溶液に、1−エトキシビニルトリブチルスズ(1.6mL、4.53mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド(3.38g、4.76mmol)を室温で加え、90℃で12時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。得られた粗生成物を6N HCl水溶液(10mL)に懸濁させ、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。所望の生成物をDCM(50mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):8.98(d、J=4.6Hz、2H)、8.72(s、1H)、8.33(d、J=8.7Hz、1H)、8.21(d、J=8.7Hz、1H)、7.92(d、J=4.6Hz、1H)、2.78(s、3H)。LCMS:(方法A)206.0(M+H)、Rt.2.98分、96.8%(最大)。
1−(4−クロロキノリン−7−イル)エタン−1−オン(0.39g、1.92mmol)の脱水MeOH(5mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(0.108g、2.88mmol)を0℃で少量ずつ加え、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:95%(0.38g、無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.81(d、J=6.3Hz、1H)、8.15−8.30(m、1H)、8.02(s、1H)、7.69−7.78(m、2H)、5.47(d、J=5.8Hz、1H)、4.92−5.00(m、1H)、1.42(t、J=8.6Hz、3H)。
1−(4−クロロキノリン−7−イル)エタン−1−オール(0.38g、1.82mmol)の脱水DCM(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(0.4mL、5.4mmol)を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空乾燥し、それ以上精製せずに次の段階にそのまま用いた。収率:97%(0.4g、無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):8.89(d、J=6.3Hz、1H)、8.21−8.26(m、2H)、7.87−7.92(m、2H)、5.63(q、J=8.8Hz、1H)、1.91(s、3H)。LCMS:(方法A)226.0(M+H)、Rt.3.54分、94.58%(最大)。
5−ブロモベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール(3g、15.0mmol、Combiblocks)のトルエン(10mL)中溶液を30分間脱気した。1−エトキシビニルトリブチルスズ(6.01mL、16.5モル、Frontier Scientific)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(1.16g、1.65mmol)を室温で加え、得られた混合物を90℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、セライトで濾過した。HCl水溶液(20mL、6N)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。それを濃縮し、飽和NaHCO3溶液(25mL)で中和した。生成物をDCM(100mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:60%(1.5g、淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.90(s、1H)、8.14(d、J=9.6Hz、1H)、7.98−7.39(m、1H)、2.72(s、3H)。LCMS:(方法B)162.0(M+H)、Rt.4.6分、98.01%(最大)。
1−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)エタン−1−オン(1.4g、8.53mmol)の脱水MeOH(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(0.48g、12.7mmol、spectrochem)を0℃で少量ずつ加え、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(60mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:98%(1.3g、淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.85−6.82(m、2H)、6.71(s、1H)、4.36−4.30(m、1H)、1.43(d、J=6.4Hz、3H)。
1−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イル)エタン−1−オール(1g、6.09mmol)の脱水DCM(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(1.3mL、1.82mmol、spectrochem)を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:91%(1.01g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.77−7.75(m、1H)、7.64(s、1H)、7.24−7.19(m、1H)、4.86−4.82(m、1H)、1.87(d、J=6.7Hz、3H)。
原料として7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン(3g、13.0mmol、Alfa aesar)を用い、中間体13、段階1と同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:50%(1.25g、黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.57−7.52(m、2H)、7.05(d、J=8.3Hz、1H)、4.25−4.18(m、4H)、2.16(t、J=5.7Hz、2H)、1.73(s、3H)。LCMS:(方法A)193.0(M+H)、Rt.3.2分、91.5%(最大)。
原料として1−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)エタン−1−オン(1.21g、6.2mmol)を用い、中間体13、段階2と同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:94%(1.1g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.57−7.52(m、2H)、7.03(d、J=8.1Hz、1H)。5.65(s、1H)、5.28−5.23(m、1H)、4.13−4.10(m、4H)、2.14(t、J=11.2Hz、2H)、1.71(d、J=6.7Hz、3H)。
原料として1−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)エタン−1−オール(1.15g、5.92mmol)を用い、中間体13、段階3と同じプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗生成物を、それ以上の精製を行わずに用いた。収率:90%(1.0g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.06−7.02(m、2H)、6.93(d、J=8.1Hz、1H)、5.28−5.23(m、1H)、4.13−4.10(m、4H)、2.14(t、J=11.2Hz、2H)、1.73(d、J=6.7Hz、3H)。
8−ブロモキノリン(3g、14.4mmol、Combiblock)のトルエン(10mL)中溶液を30分間脱気した。この溶液に、1−エトキシビニルトリブチルスズ(5.72mL、15.8mmol、Frontier Scientific)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(1.01g、1.44mmol)を室温で加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。HCl水溶液(20mL、6N)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。それを濃縮し、飽和NaHCO3溶液(25mL)で中和した。所望の生成物をDCM(100mL)で抽出し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:60%(1.5g、褐色液体)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.01−8.99(m、1H)、8.46(d、J=8.3Hz、1H)、8.16(d、J=8.1Hz、1H)、7.86(d、J=7.1Hz、1H)、7.70−7.62(m、2H)、2.82(s、3H)。LCMS:(方法A)172.0(M+H)、Rt.0.82分、98.9%(最大)。
1−(キノリン−8−イル)エタン−1−オン(1.5g、8.72mmol)の脱水MeOH(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(0.49g、13.0mmol、Spectrochem)を0℃で少量ずつ加え、得られた混合物を1時間撹拌した。それを濃縮し、DCM(60mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:79%(1.2g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.02−8.95(m、1H)、8.49(d、J=8.1Hz、1H)、7.90(t、J=8.5Hz、2H)、7.75(d、J=8.4Hz、1H)、7.63−7.60(m、1H)、5.17(d、J=4.2Hz、1H)、4.90−4.95(m、1H)、1.41(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)174.0(M+H)、Rt.1.31分、95.4%(最大)。
1−(キノリン−8−イル)エタン−1−オール(0.30g、1.72mmol)の脱水DCM(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(0.4mL、2.89mmol、spectrochem)を0℃で滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。それを濃縮し、得られた生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:96%(0.28g、灰色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.02(d、J=1.7Hz、1H)、8.50(d、J=4.1Hz、1H)、8.08−8.02(m、2H)、7.73−7.64(m、2H)、6.64(t、J=8.0Hz、1H)、1.96(d、J=6.7Hz、3H)。LCMS:(方法A)192.0(M+H)、Rt2.81分、95.7%(最大)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エタン−1−オン(105.7g、644.6mmol)、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(85.79g、709mmol)のTHF(1.0L)中混合物に、チタン(IV)エトキシド(294.06g、1289.2mmol)を室温で30分かけて加え、35時間還流した。反応をHPLCによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、水(500mL)でゆっくり反応停止した。認められた沈殿をセライト床(100g)で濾過し、EtOAc(2.0リットル)で洗浄した。有機層を水(500mL)、ブライン溶液(300mL)で洗浄し、Na2SO4(100g)で脱水し、減圧下に50℃で溶媒留去した。得られた粗生成物をトルエンと共沸蒸留し(500mLで2回)、それ以上精製せずに次の段階にそのまま用いた(164g、褐色液体)。LCMS:(方法A)268.0(M+H)、Rt.3.87分、83.05%(最大)。
(R)−N−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(96g、359mmol)のTHF(960mL)中溶液を撹拌しながら、それに、L−Selectride(539mL、539mmol、1M THF中溶液)を窒素雰囲気下に−50℃で30分かけて加え、1時間撹拌した。TLCによって反応完了を確認した。反応混合物をメタノール(150mL)、水(750mL)で反応停止し、室温で終夜撹拌した。水層をEtOAcで抽出した(300mLで2回)。合わせた有機層を飽和NH4Cl(250mLで2回)、ブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に50℃で溶媒留去した。得られた粗生成物(明褐色粘稠油状物として)を石油エーテル(250mL)で希釈し、−20℃で30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、石油エーテルで洗浄した(100mLで2回)。それを真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:70.2%(68g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.89(s、1H)、6.83−6.77(m、2H)、5.99−5.95(m、2H)、5.25(d、J=5.2Hz、1H)、4.30(q、J=6.0Hz、1H)、1.39(d、J=1.6Hz、3H)、1.11−1.06(m、9H)。LCMS:(方法A)270.0(M+H)、Rt.3.66分、99.65%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.3.62分、99.69%(最大)。キラルHPLC:(方法C)Rt.9.71分、100%。
(Rs)−N−((S)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(68g、252mmol)のMeOH(680mL)中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(74.3g、630mmol)を0℃で15分かけて加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。TLCによって反応完了を確認した。反応混合物を減圧下に50℃で濃縮した。得られた残留物をEtOAc(300mL)に懸濁させ、濾過し、EtOAc(150mL)で洗浄した。生成物を30%アンモニア水溶液(300mL)で塩基性とし、EtOAcで抽出した(250mLで2回)。合わせた有機層をブライン溶液(150mLで1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た。収率:92.84%(38.3g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.95(s、1H)、6.81−6.77(m、2H)、5.95(s、2H)、3.90(q、J=6.56Hz、1H)、1.85(s、2H)、1.19(m、J=6.56Hz、3H)。LCMS:(方法A)149.0(M−16)、Rt.1.65分、99.56%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.1.60分、99.61%(最大)。キラルHPLC:(方法B)Rt11.11分、100%。
(S)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エタン−1−アミン(41g、248mmol)のDIPEA(86.6mL、496mmol)中溶液を撹拌しながら、それに、N,N−ビス(2−クロロエチル)−p−トルエンスルホンアミド(80.74g、273mmol)を室温で加え、得られた混合物を105℃で終夜加熱した。反応完了をTLCによって確認し、反応混合物を水(1000mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(500mLで2回)。合わせた有機層を水(200mL)、ブライン溶液(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、得られた粗固体を石油エーテル(350mL)に懸濁させ、室温で10分間撹拌した。懸濁液を濾過し、Et2Oで洗浄し(200mLで2回)、真空乾燥して標題化合物を得た。収率:63.2%(61g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.59(d、J=8.2Hz、2H)、7.45(d、J=8.2Hz、2H)、6.81−6.77(m、1H)、6.69(d、J=7.4Hz、1H)、5.96(s、2H)、3.32(q、J=7.76Hz、1H)、2.81−2.80(m、4H)、2.42(s、3H)、2.36−2.32(m、4H)、1.18(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)389.2(M+H)、Rt.3.40分、98.09%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.3.30分、98.69%(最大)。キラルHPLC:(方法D)Rt.15.79分、100.00%。
(S)−1−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−4−トシルピペラジン(61g、157mmol)および4−ヒドロキシ安息香酸(65.01g、471mmol)の混合物に、HBr/酢酸(244mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。TLCによって反応完了を確認した。反応混合物を水(400mL)で希釈した。沈殿をセライト床で濾過し、水(200mL)で洗浄した。水系濾液をEtOAc(300mLで4回)で洗浄し、NaOHペレット(30g)を用いて0℃でpH11の塩基性とした(塩基化の際、水溶液の色は明黒色(back)に変わった。)。生成物をEtOAcで抽出した(300mLで4回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた明黒色油状物を1,4−ジオキサン(50mL)で希釈し、冷却して0℃とし、4.5N HCl/ジオキサン溶液(100mL)を加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を45℃で減圧下に留去して、標題化合物を得た(淡褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.11(s、1H)、7.32(s、1H)、7.06−6.99(m、2H)、6.07(s、2H)、4.55−4.52(m、1H)、3.80−3.61(m、2H)、3.05−2.95(m、2H)、2.51−2.50(m、4H)、1.68(s、3H)。LCMS:(方法A)235.3(M+H)、Rt.1.53分、95.85%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.1.52分、95.06%(最大)。キラルHPLC:(方法A)Rt.8.11分、100%。
原料として5−ブロモベンゾ[d]チアゾール(3g、14mmol)を用い、中間体6、段階1について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:64.5%(1.6g、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)178.0(M+H)、Rt.2.61分、81.8%(最大)。
1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)エタン−1−オン(1.6g、9.0mmol)のメタノール(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(683mg、18mmol)を0℃でゆっくり加え、1.5時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングし、溶媒を45℃で減圧下に留去した。残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機層を40℃で留去して、標題化合物を得た。収率:91.9%(1.49g、淡褐色固体)。LCMS:(方法A)180.0(M+H)、Rt.2.35分、92.8%(最大)。
一般手順Bに従って、標題化合物を1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)エタン−1−オール(1.49g、8.3mmol)から合成した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:定量的(1.64g、淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.43(s、1H)、8.19−8.17(m、2H)、7.63−7.61(m、1H)、5.57−5.52(m、1H)、1.87(d、J=6.7Hz、3H)。LCMS:(方法A)198.0(M+H)、Rt.3.98分、62.0%(最大)。
原料として5−ブロモ−2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(3g、12.6mmol)を用い、中間体6、段階1について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:94.86%(2.4g、淡褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.94−7.91(m、1H)、7.90−7.88(m、1H)、7.55(d、J=8.4Hz)、2.57(s、3H)。
原料として1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エタン−1−オン(2.5g、12.4mmol)を用い、中間体17、段階2について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。溶媒留去後、標題生成物を単離し、それ以上精製せずに次で用いた。収率:91.08%(2.3g、黒色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.34−7.30(m、2H)、7.17−7.14(m、1H)、4.75−4.69(m、1H)、1.29(d、J=6.4Hz、3H)。
一般手順Bに従って1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エタン−1−オール(1g、4.9mmol)から、標題化合物を合成した。収率:92.5%(1g、黒色ゲル)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.59(d、J=2Hz、1H)、7.41−7.38(m、1H)、7.34−7.31(m、1H)、5.38(q、J=6.8Hz、1H)、1.78(d、J=8Hz、3H)。
原料として5−ブロモベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール(3g、13.9mmol)を用い、中間体6、段階1について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:76.61%(1.9g、淡褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.84(s、1H)、8.20−8.13(m、2H)、2.76(s、3H)。LCMS:(方法A)178.9(M+H)、Rt.4.81分、43.23%(最大)。
原料として1−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)エタン−1−オン(1.9g、10.6mmol)を用い、中間体17、段階2について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精製せずに用いた。収率:88.5%(1.7g、暗褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.02(d、J=9.08Hz、1H)、7.95(s、1H)、7.74−7.71(m、1H)、5.50(d、J=4.36Hz、1H)、4.93−4.88(m、1H)、1.40(d、J=6.48Hz、3)。LCMS:(方法A)181.0(M+H)、Rt.2.05分、95.01%(最大)。
一般手順Bに従って1−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イル)エタン−1−オール(1.7g、9.4mmol)から、標題化合物を合成した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:定量的(1.9g、褐色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.17−8.12(m、2H)、7.88−7.85(m、1H)、5.62−5.57(m、1H)、1.89(d、J=6.76Hz、3H)。
原料として7−ブロモ−3−クロロキノリン(1g、4.12mmol)を用い、中間体6、段階1について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:71.5%(0.6g、淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.02(s、1H)、8.69−8.66(m、2H)、8.14−8.07(m、2H)、2.75(s、3H)。
原料として1−(3−クロロキノリン−7−イル)エタン−1−オン(0.6g、2.9mmol)を用い、中間体17、段階2について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精製せずに用いた。収率:99.2%(0.6g、淡黄色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.87−8.86(d、J=2.48Hz、1H)、8.54(s、1H)、7.98−7.93(m、2H)、7.69−7.67(m、1H)、5.45(d、J=4.4Hz、1H)、4.95−4.93(m、1H)、1.41(d、J=6.48Hz、3H)。LCMS:(方法A)208.0(M+H)、Rt.2.59分、96.46%(最大)。
一般手順Bに従って1−(3−クロロキノリン−7−イル)エタン−1−オール(0.600g、2.89mmol)から、標題化合物を合成した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:定量的(0.655g、淡黄色油状物)。LCMS:(方法A)227.9(M+H)、Rt.4.55分、90.09%(最大)。
原料として6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(1g、5.03mmol)を用い、中間体6、段階1について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:73.7%(0.6g、淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.48(d、J=7.64Hz、1H)、7.37−7.35(d、J=7.68Hz、1H)、7.26(s、1H)、4.58(t、J=8.76Hz、2H)、3.24(t、J=8.76Hz、2H)、2.53(s、3H)。LCMS:(方法A)163.2(M+H)、Rt.3.01分、97.60%(最大)。
原料として1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)エタン−1−オン(0.6g、3.7mmol)を用い、中間体17、段階2について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精製せずに用いた。収率:88.30%(0.53g、無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.11(d、J=7.6Hz、1H)、6.77−6.75(m、1H)、6.71(s、1H)、5.04(d、J=4.4Hz、1H)、4.63−4.61(m、1H)、4.48(t、J=8.8Hz、2H)、3.11(t、J=8.8Hz、2H)、1.25(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)147.0(M−17H)、Rt.2.64分、89.95%(最大)。
一般手順Bに従って1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)エタン−1−オール(0.53g、3.23mmol)から、標題化合物を合成した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:定量的(0.58g、褐色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.20(d、J=7.56Hz、1H)、6.93−6.91(m、1H)、6.87(s、1H)、5.29−5.24(m、1H)、4.53(t、J=8.72Hz、2H)、3.15(t、J=8.76Hz、2H)、1.75(d、J=6.76Hz、3H)。LCMS:(方法A)147.0(M−35H)、Rt.3.76分、83.62%(最大)。
3,4−ジクロロアセトフェノン(4g、21.15mmol、Aldrich)の脱水MeOH(80mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(0.96g、25.39mmol、spectrochem)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを冷却して0℃とし、氷水(10mL)を用いて反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をDCM(50mL)に溶かした。有機層を水(25mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:95%(3.8g、無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.57−7.55(m、2H)、7.33(d、J=1.9Hz、1H)、5.38(d、J=4.4Hz、1H)、4.76−4.70(m、1H)、1.30(d、J=6.4Hz、3H)。
原料として1−(3,4−ジクロロフェニル)エタン−1−オール(1.5g、7.85mmol)および塩化チオニル(1.14mL、15.7mmol)を用い、一般手順Bに従うことで、標題化合物を合成した。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:97%(1.6g、無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.75(s、1H)、7.65−7.43(m、2H)、5.74−5.32(m、1H)、1.35(d、J=8.5Hz、3H)。
1−(キノリン−3−イル)エタン−1−オン(1g、5.85mmol)のメタノール(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(442mg、11.7mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応の完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に45℃で留去した。得られた混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:89.1%(900mg、淡褐色固体)。LCMS:(方法A)174.0(M+H)、Rt.1.37分、99.3%(最大)。
化合物3−(1−クロロエチル)キノリンを、一般手順Bに従って1−(キノリン−3−イル)エタン−1−オール(900mg、5.2mmol)から合成した。収率:定量的(993mg、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.64(s、1H)、6.90−6.85(m、2H)、6.77−6.73(m、1H)、5.78−5.75(m、2H)、4.13−4.09(m、1H)、3.19−3.15(m、4H)、2.53−2.49(m、4H)、1.27(d、J=6.6Hz、3H)。LCMS:(方法A)192.0(M+H)、Rt.2.28分、99.4%(最大)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エタン−1−オン(260g、1584mmol)、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(210.3g、1742mmol)のTHF(2.3リットル)中混合物に、チタン(IV)エトキシド(722g、3168mmol)を室温で30分かけて加え、30時間還流した。反応をHPLCによってモニタリングした。反応物塊を冷却して室温とし、水(1000mL)でゆっくり反応停止した。認められた沈殿をセライト床で濾過し(350g)、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した(1.5リットルで2回)。合わせた有機層を水(1.5リットル)、ブライン溶液(1.5リットル)で洗浄し、硫酸ナトリウム(250g)で脱水し、50℃で減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物を、トルエンと共蒸留し(1000mLで2回)、次の段階にそのまま用いた。収率:定量的(580g、褐色液体)。HPLC:(方法A)Rt.3.83分、53.3%(最大)。
(R)−N−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(6g、22.0mmol)のTHF(100mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(2.5g、67.4mmol)を0℃でゆっくり加え、室温で1時間撹拌した。反応の完了をTLCによって確認した。認められた沈殿をセライト床で濾過し(30g)、EtOAcで洗浄した(50mLで2回)。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4(20g)で脱水し、減圧下に50℃で溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(25%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た。収率:66.2%(4g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.97(s、1H)、6.83−6.77(m、2H)、5.97−5.96(m、2H)、5.25(d、J=7.1Hz、1H)、4.30−4.23(m、1H)、1.33(d、J=6.8Hz、3H)、1.08(s、9H)。LCMS:(方法A)270.0(M+H)、Rt.3.79分、96.41%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.3.76分、96.84%(最大)。キラルHPLC:(方法C)Rt.7.71分、97.5%。
(R)−N−((R)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4g、14.86mmol)のMeOH(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、メタノール性塩酸塩(18.5mL、74.3mmol、4M)を0℃で15分かけて加え、室温で1時間撹拌した。反応の完了をTLCによって確認した。次に、反応混合物を50℃で減圧下に濃縮した。得られた粗取得物に、EtOAc(50mL)を加え、濾過し、濾過ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄した。固体塩酸塩をアンモニア水(30%w/v、25mL)によって塩基性とし、EtOACで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し(50mLで1回)、Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た。収率:85%(2.1g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.95(s、1H)、6.81−6.77(m、2H)、5.95−5.93(m、2H)、3.90(q、J=6.5Hz、1H)、1.86−1.85(brs、2H)、1.17(d、J=6.5Hz、3H)。LCMS:(方法A)149.0(M−16)、Rt.1.66分、96.9%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.1.59分、96.86%(最大)。キラルHPLC:(方法B)Rt.7.12分、97.76%。
(R)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エタン−1−アミン(2g、12.1mmol)のDIPEA(4.22mL、24.2mmol)中溶液を撹拌しながら、それに、N,N−ビス(2−クロロエチル)−p−トルエンスルホンアミド(3.9g、13.3mmol)を室温で加え、得られた混合物を加熱して105℃として18時間経過させた。反応の完了をTLCによって確認した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗固体にヘキサン(50mL)を加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。それを濾過し、固体をEt2Oで洗浄し(50mLで2回)、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:63.8%(3g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.59(d、J=8.4Hz、2H)、7.45(d、J=8.0Hz、2H)、6.81−6.77(m、2H)、6.69−6.6(m、1H)、5.97−5.95(m、2H)、3.35−3.31(m、1H)、2.81−2.80(m、4H)、2.42(s、3H)、2.36−2.32(m、4H)、1.18(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)389.0(M+H)、Rt.3.39分、98.9%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.3.30分、99.53%(最大)、キラルHPLC:(方法A)Rt.15.54分、97.58%。
(R)−1−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)−4−トシルピペラジン(2.7g、6.9mmol)および4−ヒドロキシ安息香酸(2.8g、20.8mmol)の反応混合物に、HBr/酢酸(30%w/v、14mL)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応の完了をTLCによって確認した。反応混合物を水(60mL)で希釈し、得られた沈殿をセライト床で濾過した。セライト床を水(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(50mLで4回)で洗浄し、0℃でNaOHペレット(10g)によりpH11の塩基性とした。生成物をEtOAcで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。収率:92%(1.5g、暗褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.84−6.81(m、2H)、6.72−6.71(m、1H)、5.97−5.95(m、2H)、3.29−3.23(m、2H)、2.64−2.62(m、4H)、2.26−2.19(m、4H)、1.22(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)235.3(M+H)、Rt.1.56分、96.9%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.1.50分、96.9%(最大)。キラルHPLC:(方法A)Rt.10.13分、98.04%。
tert−ブチル2,4−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート(1g、4.69mmol)の脱水CCl4(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、N−ブロモコハク酸イミド(0.83g、4.69mmol)を10℃で加えた。反応混合物を10から15℃で2時間撹拌した。それを減圧下に溶媒留去した。水(10mL)を加え、所望の生成物をEtOAcで抽出した(30mLで2回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。収率:99%(1.4g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ5.50(s、1H),3.74−3.71(m、2H)、2.69−2.66(m、2H)、1.46(s、9H)。LCMS:(方法A)193.8(M−Boc+H)、Rt.2.93分、81.51%(最大)。
tert−ブチル4−カルバモチオイルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5、段階1に従って合成、1.31g、5.36mmol)のイソプロパノール(15mL)中溶液を撹拌しながら、それに、第1段階で得られたtert−ブチル3−ブロモ−2,4−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレート(1.3g、4.46mmol)を室温で加えた。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。水(10mL)を加え、所望の生成物をジエチルエーテルで抽出し(30mLで2回)、Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題生成物を得た。収率:74%(1.42g、黄色固体)。LCMS:(方法A)239.0(M−Boc+H)、Rt.0.70分、48.39%(最大)。
前段階で得られたtert−ブチル−2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(1.3g、2.96mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(4M溶液、13mL、10V)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを溶媒留去し、DCM(15mL)を加え、溶媒留去した。この手順を2回繰り返して、標題生成物を得て、それをそれ以上の精製を行わずに用いた。収率:99%(0.82g、オフホワイト固体)。
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(10g、50.25mmol)および硫化ナトリウム(33.3g、427mmol)を加熱して融解させ、20分間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、無水酢酸(11.7mL、115mmol)および酢酸(4.3mL、75.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を20分間還流し、冷却して室温とした。水(50mL)およびEtOAc(100mL)を加え、混合物を20分間撹拌した。得られたものをセライトで濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。合わせた濾液をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。セライト層をEtOHでさらに洗浄し(100mLで3回)、濾液をシリカゲルで濾過し、減圧下に濃縮した。両方の分画を混合し、それ以上精製せずに次の段階に用いた(褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.88(s、1H)、8.33(s、1H)、7.92−7.88(m、2H)、2.79(s、3H)。LCMS:(方法A)194.0(M+H)、Rt.2.73分、59.03%(最大)。
前段階で得られた2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−カルボン酸(3.7g、19.7mmol)の脱水THF(35mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化リチウムアルミニウム(2M THF中溶液、19.2mL、38.34mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。それを冷却して0℃とし、飽和Na2SO4溶液で反応停止し、セライトで濾過した。濾液をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(10mL)、水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、得られた粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた(黄色油状物)。LCMS:(方法A)180.0(M+H)、Rt.1.95分、40.76%(最大)。
(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル)メタノール(0.6g、3.35mmol)の脱水DCM(6mL)中溶液を撹拌しながら、それに、NaHCO3(1.12g、13.4mmol)と次にデス−マーチンペルヨージナン(2.84g、6.70mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。それをDCM(50mL)で希釈し、水(15mL)、10%NaHCO3溶液(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後に標題生成物を得た。収率:99%(0.65g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.12(s、1H)、8.25(s、1H)、7.80−7.79(m、2H)、2.86(s、3H)。LCMS:(方法A)178.0(M+H)、Rt.2.84分、81.57%(最大)。
2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−カルボアルデヒド(0.65g、3.67mmol)のTHF(6mL)中溶液を撹拌しながら、それに、メチルマグネシウムブロミド(1.4M THF:トルエン1:3混合物中溶液、3.9mL、5.50mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に0℃で飽和NH4Cl(5mL)によって反応停止した。それをEtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後に標題生成物を得た(褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.97−7.95(m、1H)、7.51−7.50(m、2H)、5.29(d、J=4.4Hz,1H)、4.87−4.86(m、1H)、2.78(s、3H)、1.37(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)194.0(M+H)、Rt.2.53分、73.53%(最大)。
1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル)エタン−1−オール(0.35g、3.67mmol)のDCM(5mL)中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(0.27mL、3.62mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。DCM(15mL)を加え、溶媒留去した。この手順を2回目で繰り返して、標題生成物を得た。それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:90%(0.38g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.01−8.00(m、2H)、7.54−7.52(m、1H)、5.53−5.51(m、1H)、2.80(s、3H)、1.86(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)212.0(M+H)、Rt.2.61分、58.89%(最大)。
6−ブロモベンゾ[d]チアゾール(1.2g、5.61mmol)の脱水トルエン中溶液を不活性(inter)雰囲気下に置いた。1−エトキシビニルトリブチルスズ(3.0g、8.41mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド(0.39g、0.56mmol)を室温で加え、得られた混合物を90℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を、室温で1時間にわたりHCl水溶液(6N、20mL)中で撹拌した。溶液を濃縮し、飽和NaHCO3溶液で中和した。所望の生成物をDCM(60mL)で抽出し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:60%(0.6g、黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.59(s、1H)、8.88(s、1H)、8.17(d、J=8.0Hz、1H)、8.06(d、J=8.0Hz、1H)、2.75(s、3H)。LCMS:(方法A)178.0(M+H)、Rt.1.97分、94.50%(最大)。
前段階で得られた1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)エタン−1−オン(0.6g、3.39mmol)の脱水MeOH(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(0.38g、10.2mmol)を0℃で少量ずつ加え、混合物を室温で1時間撹拌した。それを濃縮し、DCM(50mL)で希釈し、水(15mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:66%(0.4g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.39(s、1H)、8.40(s、1H)、7.80(d、J=2.0Hz、1H)、7.78(d、J=2.0Hz、1H)、4.88(d、J=2.8Hz、1H)、4.37(d、J=2.8Hz、1H)、1.92(s、3H)。
1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)エタン−1−オール(0.4g、2.25mmol)の脱水DCM(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(0.3mL、4.5mmol)を0℃で滴下し、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。それを濃縮した。DCM(5mL)を加え、再度溶媒留去した。この手順を2回繰り返して標題生成物を得て、それをそれ以上の精製を行わずに用いた。収率:98%(430mg、褐色液体)。
4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(5g、21.7mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、鉄粉(4.85g、86.9mmol)を加え、次にHCl水溶液(0.1N、15mL)を加えた。得られた反応混合物を95℃で2時間高撹拌した。反応進行をTLCによって追跡した。還元が完了したら、プロピオンアルデヒド(1.5mL、21.7mmol)およびKOH(1.46g、26.0mmol、2回に分けて)を室温で加えた。反応混合物を95℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、DCM(30mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水(50mL)で洗浄し、水層をDCMで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:52%(2.5g、淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.81(s、1H)、8.18−8.17(m、2H)、7.89(d、J=8.7Hz、1H)、7.72(dd、J=1.9、8.7Hz、1H)、2.50(s、3H)。LCMS:(方法D)223.9(M+H)、Rt.2.48分、99.58%(最大)。
前段階で得られた7−ブロモ−3−メチルキノリン(2g、9.0mmol)のトルエン(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに窒素を15から20分間流した。1−エトキシ−1−(トリブチルスタンニル)エチレン(3.9mL、11.7mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド(0.31g、0.45mmol)を加え、得られた反応混合物を90℃で12時間撹拌した。それを冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。HCl水溶液(6N、30mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を、固体重炭酸ナトリウムを加えることで中和し、EtOAcで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:60%(1.1g、淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.90(s、1H)、8.61(s、1H)、8.21(s、1H)、8.04−7.98(m、2H)、2.76(s、3H)、2.52(s、3H)。LCMS:(方法D)186.0(M+H)、Rt.1.88分、99.85%(最大)。
前段階で得られた1−(3−メチルキノリン−7−イル)エタン−1−オン(1.1g、5.9mmol)のMeOH(12mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(0.26g、7.1mmol)を0℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗取得物(cude)に水を加え、DCMで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:55%(0.8g、黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.73(s、1H)、8.07(s、1H)、7.89(s、1H)、7.82(d、J=8.4Hz、1H)、7.56(d、J=8.4Hz、1H)、5.33(d、J=4.4Hz、1H)、4.94−4.89(m、1H)、2.47(s、3H)、1.41(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法D)188.1(M+H)、Rt.0.83分、94.19%(最大)。
前段階で得られた1−(3−メチルキノリン−7−イル)エタン−1−オール(0.8g、4.2mmol)のDCM(8mL)中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(0.61mL、8.5mmol)を0℃で滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。TLCによって反応完了を確認した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:85%(0.75g、褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.06(s、1H)、8.60(s、1H)、8.18(s、1H)、8.13(d、J=8.8Hz、1H)、7.90(d、J=8.4Hz、1H)、5.68−5.63(m、1H)、2.57(s、3H)、1.90(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法D)206.0(M+H)、Rt.2.12分、91.94%(最大)。
イソニペコチン酸(6.0g、46.6mmol)のtert−BuOH(18mL)中溶液を撹拌しながら、それに、NaOH溶液(12mL、3.71g、92.8mmol、12mL水溶液)を10から15℃で加え、次にジ−tert−ブチルジカーボネート(10.1g、46.6mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を水で希釈し、石油エーテルで洗浄した(25mLで3回)。水層のpHを、クエン酸を用いて6から6.5に調節し、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。収率:73%(10.0g、白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.25(s、1H)、3.83−3.80(m、2H)、2.80−2.49(m、2H)、2.39−2.36(m、1H)、1.79−1.75(m、2H)、1.41−1.34(m、11H)。
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(10.0g、43.6mmol)の脱水THF(150mL)中溶液を撹拌しながら、それに、CDI(9.95g、65.6mmol)を0から5℃で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して0から5℃とし、溶液にアンモニアの連続流を2時間流した。MeOH(30mL)を加え、同じ温度でアンモニア流をさらに2時間流した。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、10%クエン酸、10%重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.77(s、2H)、3.91−3.88(m、2H)、2.71−2.49(m、2H)、2.25−2.17(m、1H)、1.66−1.62(m、2H)、1.39−1.35(m、13H)。LCMS:(方法A)130.2(M+H)、Rt.2.62分、99.0%(最大)。
tert−ブチル4−カルバモイルピペリジン−1−カルボキシレート(1.3g、5.7mmol)のTHF(16mL)中溶液を撹拌しながら、それに、ローソン試薬(2.53g、6.27mmol)を加えた。反応混合物を6時間還流し、室温で16時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸、10%重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。収率:78%(1.09g、無色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.41(s、1H)、9.11(s、1H)、4.03−3.97(m、1H)、2.66−2.61(m、2H)、1.64−1.52(m、4H)、1.40(s、9H)、1.38−1.34(m、2H)。LCMS:(方法A)245.2(M+H)、Rt.3.38分、93.5%(最大)。
tert−ブチル4−カルバモチオイルピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、4.1mmol)のジオキサン(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(0.62g、6.5mmol)およびブロモアセトン(0.84g、6.5mmol)を加え、90℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を水で反応停止し、10%MeOH含有DCMで抽出した(25mLで5回)。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た(無色油状物)。LCMS:(方法A)283.0(M+H)、Rt.3.35分、93.5%(最大)。
tert−ブチル4−(4−メチルチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.39g、1.38mmol)の脱水ジオキサン(2mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(3N、10mL)を室温で加え、反応混合物を2時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:99%(0.3g、白色油状物)。
4−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)チアゾール塩酸塩(0.3g、1.37mmol)および中間体1(0.379g、2.0mmol)を用い、一般手順Eに従うことで、標題化合物を合成した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(無色油状物)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.90(s、1H)、6.76−6.74(m、3H)、5.96(s、2H)、3.41−3.39(m、1H)、3.17−3.14(m、1H)、2.94−2.92(m、2H)、2.42(s、3H)、2.14−2.02(m、4H)、1.92−1.74(m、2H)、1.37(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)331.0(M+H)、Rt.2.54分、95.5%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.54分、97.3%(最大)。
4−ピペリジンカルボン酸エステル(25g、159mmol)および中間体1(49.87g、271mmol)を用い、一般手順Dに従うことで、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(淡褐色液体)。LCMS:(方法A)306.0(M+H)、Rt.2.71分、29.4%(最大)。
エチル1−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキシレート(4.3g、3.79mmol)のエタノール(4mL)中溶液を撹拌しながら、それに、ヒドラジン水和物(3.79g、75mmol)を室温で加え、90℃で3時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をEtOAcに溶かし、水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(無色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.88(s、1H)、6.83−6.81(m、2H)、6.73−6.71(m、1H)、5.98(s、2H)、4.12(m、2H)、2.93−2.91(m、1H)、2.76−2.73(m、1H)、1.94(m、1H)、1.87−1.83(m、1H)、1.74(m、1H)、1.57−1.48(m、4H)、1.24−1.22(d、J=6.5Hz、3H)。LCMS:(方法A)292.0(M+H)、Rt.1.71分、96.0%(最大)。
1−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボヒドラジド(0.18g、0.62mmol)のオルト酢酸トリエチル(1.8mL)中溶液を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をEtOAcに溶かし、水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(淡褐色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.86(s、1H)、6.82(d、J=8.0Hz、1H)、6.73(d、J=8.0Hz、1H)、5.97(m、2H)、3.42−3.39(m、1H)、2.90−2.88(m、1H)、2.83−2.75(m、2H)、2.43(s、3H)、2.06−1.86(m、4H)、1.72−1.59(m、2H)、1.25(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)316.0(M+H)、Rt.2.10分、95.5%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.10分、96.9%(最大)。
1−boc−4−ヒドロキシピペリジン(6.0g、29.8mmol)の脱水DCM(100mL)中溶液を撹拌しながら、それに、TEA(8.48g、89.5mmol)およびメシルクロライド(5.12g、44.78mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をDCMに溶かした。得られた溶液をブライン、水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。収率:99%(8.32g、オフホワイト固体)。LCMS:(方法A)180.2(M+H)、Rt.3.79分、99.2%(最大)。
tert−ブチル4−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(6.8g、24mmol)の脱水DMF(80mL)中溶液を撹拌しながら、それに、Cs2CO3(23.45g、72mmol)および4−メチルピラゾール(2g、24mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をDCMに溶かした。得られた溶液をブライン、水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(無色油状物)。LCMS:(方法A)166.3(Boc脱離質量)、Rt.3.92分、96.3%(最大)。
tert−ブチル4−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.81g、3.06mmol)の脱水ジオキサン(2mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(10mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。収率:82%(0.61g、白色油状物)。LCMS:(方法A)166.3(M+H)、Rt.1.41分、95.2%(最大)。
4−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン塩酸塩および中間体1を用い、一般手順Dに従うことで、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(褐色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.29(s、1H)、7.20(s、1H)、6.89(s、1H)、6.76(s、1H)、5.95(m、2H)、4.06−4.00(m、1H)、3.43−3.42(m、1H)、3.16−3.14(m、1H)、2.97−2.94(m、1H)、2.15−2.07(m、2H)、2.04−2.00(m、4H)、1.99−1.92(m、3H)、1.37(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)314.0(M+H)、Rt.2.76分、93.6%(最大)。HPLC:(方法A)Rt2.78分、97.0%(最大)。
4−ピペリジンカルボン酸エステル(25g、159mmol)および中間体1(49.87g、271mmol)を用い、一般手順Dに従うことで、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(淡褐色液体)。LCMS:(方法A)306.0(M+H)、Rt.2.71分、29.4%(最大)。
エチル1−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキシレート(1.0g、3.2mmol)のジオキサン(15mL)中溶液を撹拌しながら、それに、NaOH水溶液(0.256g、6.5mmol、1mL水)を0℃で加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を40℃で留去した。得られた粗生成物に、DCM(30mL)および水(15mL)を加え、pHをクエン酸を用いて6.5から7.0に調節した。反応混合物を10%MeOH/DCM(30mL)で抽出し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た(淡褐色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.04−6.72(m、3H)、5.99−5.95(m、2H)、5.08−5.06(m、1H)、4.64−4.50(m、1H)、2.15−2.08(m、4H)、1.90−1.50(m、2H)、1.46−1.44(m、2H)、1.35(d、J=7.6Hz、3H)。LCMS:(方法B)278.0(M+H)、Rt.2.721分、70.13%(最大)。
1−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボン酸(290mg、1.05mmol)のACN(5mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HOBt(163mg、1.21mmol)およびEDC・HCl(241mg、1.26mmol)を室温で加え、30分間撹拌した。次に、N′−ヒドロキシアセトイミドアミドを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をEtOAc(50mL)に溶かした。EtOAc層を水(10mL)、ブライン溶液(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取HPLC(方法PB)によって精製して、標題化合物を得た(淡褐色油状物)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.87(s、1H)、6.75(s、2H)、5.95(m、2H)、3.40−3.38(m、1H)、3.07−3.02(m、1H)、2.90−2.85(m、2H)、2.38(s、3H)、2.13−1.85(m、6H)、1.35(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)316.2(M+H)、Rt.2.401分、97.43%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.452分、97.90%(最大)。
1−bocピペラジン(5.0g、26.88mmol)の脱水THF(50mL)中溶液に、1,1−チオカルボニルイミダゾール(5.48g、29.56mmol)を室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物を50℃で1時間加熱した。それを冷却して0℃とし、メタノール性アンモニア溶液(50mL、7N)を加えた。混合物を60℃で20時間撹拌した。それを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:92%(4.0g、白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.2(m、2H)、3.16−3.14(m、2H)、2.49−2.48(m、6H)、1.30(s、9H)。LCMS:(方法A)246.2(M+H)、Rt.2.93分、95.3%(最大)。
tert−ブチル4−カルバモチオイルピペラジン−1−カルボキシレート(0.5g、2.08mmol)のジオキサン(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(0.22mL、2.6mmol)および2−ブロモ−1−フェニルエタン−1−オン(0.52g、2.6mmol)を室温で加えた。得られた混合物を90℃で20時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。それを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をそのまま、次の段階に用いた。収率:86%(0.5g、無色液体)。
tert−ブチル4−(4−フェニルチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.5g)の脱水ジオキサン(2mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(10mL、4N)を室温で加え、同じ温度で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル(10mL)に懸濁させた。それを濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:75%(350mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)246.2(M+H)、Rt.2.85分、71.5%(最大)。
4−フェニル−2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール塩酸塩(0.2g、0.8mmol)および中間体1(0.3g、1.6mmol)を用い、一般手順Eに従うことで、標題化合物を合成した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.84−7.82(m、2H)、7.40−7.36(m、3H)、7.30−7.26(m、1H)、7.14−6.99(m、3H)、6.06(s、2H)、4.61−4.48(m、1H)、4.18−3.98(m、2H)、3.43−3.33(m、2H)3.12−2.98(m、2H)、2.59−2.49(m、2H)、1.63(brs、3H)。LCMS:(方法A)394.0(M+H)、Rt.3.87分、98.3%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.3.89分、99.3%(最大)。
tert−ブチル4−カルバモチオイルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5、段階1に従って合成、1.0g、4.0mmol)のジオキサン(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(0.6mL、8.3mmol)および2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタン−1−オン(1.2g、5.3mmol)を室温で加え、90℃で20時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(25mLで2回)。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、得られた粗生成物をそのまま、次の段階に用いた。収率:53%(0.8g、淡黄色液体)。
tert−ブチル4−(4−(4−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.8g)の脱水ジオキサン(5mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(4M、10mL)を室温で加え、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル(10mL)中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:68%(400mg、黄色固体)。LCMS:(方法A)276.0(M+H)、Rt.2.82分、69.9%(最大)。
4−(4−メトキシフェニル)−2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール塩酸塩(0.5g、2.7mmol)および中間体1(0.9g、5.4mmol)を用い、一般手順Eに従うことで、標題化合物を合成した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.76(d、J=8.4Hz、2H)、7.07(s、1H)、6.94−6.91(m、3H)、6.86−6.84(m、1H)、6.78−6.76(m、1H)、5.99(m、2H)、3.76(s、3H)、3.43−3.42(m、5H)、2.50(m、2H)2.42−2.41(m、2H)、1.30(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)424.0(M+H)、Rt.3.86分、98.7%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.3.85分、99.3%(最大)。
tert−ブチル4−カルバモチオイルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5、段階1に従って合成、1.2g、4.01mmol)のTHF(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(0.5mL、5.3mmol)および1−ブロモ−3−メチルブタン−2−オン(1.0mL、5.3mmol)を室温で加えた。得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を水で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を次の段階にそのまま用いた。収率:80%(0.8g、淡黄色油状物)。LCMS:(方法A)312.0(M+H)、Rt.3.24分、95.2%(最大)。
tert−ブチル4−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.8g、2.4mmol)の脱水ジオキサン(2mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(4N、10mL)を室温で加え、同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。収率:93%(1.2g、淡黄色油状物)。
4−イソプロピル−2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール塩酸塩(0.57g、2.3mmol)および中間体1(0.5g、2.3mmol)を用い、一般手順Dに従うことで、標題化合物を合成した。得られた粗生成物をMD Autoprep(方法C)によって精製して、標題化合物を得た(淡黄色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.89(s、1H)、6.84(d、J=8.0Hz、1H)、6.76(d、J=8.0Hz、1H)、6.33(s、1H)、5.98(m、2H)、3.41−3.11(m、5H)、2.74−2.72(m、1H)、2.46−2.38(m、4H)、1.27(d、J=6.8Hz、3H)、1.15(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)360.0(M+H)、Rt.2.71分、94.5%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.69分、98.8%(最大)。
tert−ブチル4−カルバモチオイルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5、段階1に従って合成、2g、13.75mmol)のジオキサン(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(1.7mL、12.24mmol)および1−ブロモ−3,3,3−トリフルオロアセトン(3.2g、16.5mmol)を加え、90℃で3時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を水(10mL)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した(25mLで2回)。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、そのまま次の段階に用いた。収率:75%(1.0g、白色固体)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ7.57(s、1H)、3.42(m、8H)、1.40(s、9H)。LCMS:(方法A)338.0(M+H)、Rt.5.37分、99.0%(最大)。
tert−ブチル4−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.0g、2.93mmol)の脱水ジオキサン中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(4N、15mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:99%(700mg、白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.22(brs、2H)、7.66(s、1H)、3.68−3.64(m、4H)、3.21(m、4H)。LCMS:(方法A)238.0(M+H)、Rt.2.33分、99.7%(最大)。
2−(ピペラジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)チアゾール塩酸塩(0.26g、1.07mmol)の脱水DMF(3mL)中溶液を撹拌しながら、それに、中間体1(0.19g、1.07mmol)およびトリエチルアミン(0.272g、2.69mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、有機層をブライン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た(無色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.96(s、1H)、6.88(s、1H)、6.76−7.75(m、2H)、5.91(s、2H)、3.55−3.45(m、4H)、3.38(q、J=6.4Hz、1H)、2.62−2.49(m、4H)、2.56−2.51(m、4H)、1.36(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)386.0(M+H)、Rt.3.55分、97.4%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.3.54分、98.7%(最大)。
tert−ブチル4−カルバモチオイルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5、段階1に従って合成、1.3g、5.3mmol)のジオキサン(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、TEA(1mL、7mmol)および1−ブロモ−3,3−ジメチルブタン−2−オン(0.94mL、6.8mmol)を室温で加え、90℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を水で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階にそのまま用いた。収率:88%(1.5g、黒色液体)。LCMS:(方法A)326.2(M+H)、Rt.3.75分、60.4%(最大)。
tert−ブチル4−(4−(tert−ブチル)チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.5g、4.61mmol)の脱水ジオキサン(2mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(4N、10mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル(100mL)中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:63%(1.02g、黒色固体)。
4−(tert−ブチル)−2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール塩酸塩(0.732g、2.8mmol)および中間体1(0.28g、2.8mmol)を用いて、一般手順Dに従って標題化合物を合成し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(淡黄色油状物)によって精製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.89(s、1H)、6.85(d、J=7.6Hz)、6.76(d、J=7.6Hz、1H)、6.33(s、1H)、5.99(m、2H)、3.40(m、1H)、3.37−3.30(m、4H)、2.49−2.46(m、2H)、2.43−2.40(m、2H)、1.28(d、J=6.8Hz、3H)、1.19(s、9H)。LCMS:(方法A)374.0(M+H)、Rt.3.40分、98.6%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.3.39分、99.7%(最大)。
tert−ブチル4−カルバモチオイルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5、段階1に従って合成、3.0g、12mmol)のジオキサン(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、TEA(2.6mL、16mmol)およびピルビン酸3−ブロモ−エチル(2.1mL、16mmol)を室温で加え、混合物を90℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を水で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を次の段階にそのまま用いた。収率:95%(4g、黒色固体)。
エチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボキシレート(4.0g、11.73mmol)の脱水ジオキサン(2mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(4N、10mL)室温でを加え、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル(25mL)中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:90%(3.2g、黒色固体)。LCMS:(方法A)242.0(M+H)、Rt.1.88分、90.7%(最大)。
エチル2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボキシレート塩酸塩および中間体1を用いて一般手順Dに従って標題化合物を合成し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーと次にMD Autoprep(方法B)によって精製した(黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.66(d、J=2.0Hz、1H)、6.88(s、1H)、6.84(d、J=8.0Hz,1H)、6.75(d、J=8.0Hz,1H)、5.98(m、2H)、4.21−4.20(m、2H)、3.38−3.32(m、5H)、2.49−2.40(m、4H)、1.26−1.23(m、6H)。LCMS:(方法A)390.0(M+H)、Rt.2.99分、97.8%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.95分、98.9%(最大)。
tert−ブチル4−カルバモチオイルピペラジン−1−カルボキシレート(に従って合成実施例5、段階1、2.0g、8.16mmol)のジオキサン(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、TEA(1.7mL、10.6mmol)および1−ブロモブタン−2−オン(1.2mL、10mmol)を加え、80℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を水(10mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(25mLで2回)。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた生成物を次の段階にそのまま用いた。収率:86%(2.1g、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)298.0(M+H)、Rt.2.94分、93.1%(最大)。
tert−ブチル4−(4−エチルチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.9g、6.3mmol)の脱水ジオキサン(2mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(4N、10mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル(15mL)中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:53%(0.8g、黒色固体)。
4−エチル−2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール塩酸塩(1.1g、4.7mmol)および中間体1(0.9g、4.7mmol)を用い、一般手順Dに従って標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(淡黄色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.89(d、J=1.6Hz、1H)、6.84(d、J=7.6Hz、1H)、6.75(d、J=7.5Hz、1H)、6.35(s、1H)、5.98(m、2H)、3.40−3.37(m、1H)、3.37−3.30(m、4H)、2.51−2.38(m、6H)、1.28(d、J=6.8Hz、3H)、1.23(t、J=7.6Hz、3H)。LCMS:(方法A)346.0(M+H)、Rt.2.31分、98.0%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.34分、99.4%(最大)。
4−アミノ−2−クロロピリミジン(0.6g、4.65mmol)のDCM(5mL)中溶液を撹拌しながら、それに、ピリジン(1.8mL)および無水酢酸(0.71g、6.9mmol)を0℃で加え、75℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をEtOAc(15mL)に溶かした。有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮した後、粗生成物を次の段階にそのまま用いた。収率:56.9%(0.45g、淡褐色固体)。LCMS:(方法A)172.0(M+H)、Rt.1.58分、80.2%(最大)。
手順Dに従い、中間体2(0.25g、0.93mmol)およびN−(2−クロロピリミジン−4−イル)アセトアミド(0.19g、1.12mmol)を用いて、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーと次にMD Autoprep(方法B)によって精製した(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.30(s、1H)、8.18(d、J=5.6Hz、1H)、7.21(d、J=5.6Hz、1H)、6.89(d、J=1.6Hz、1H)、6.84(d、J=7.6Hz、1H)、6.75(dd、J=1.6、8Hz、1H)、5.98(m、2H)、3.68−3.66(m、4H)、3.37−3.36(m、1H)、2.42−2.38(m、2H)、2.35−2.31(m、2H)、2.07(s、3H)、1.28(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)370.0(M+H)、Rt.2.26分、97.5%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.21分、98.9%(最大)。
エチル−2−アミノチアゾール−5−カルボキシレート(10.0g、46.45mmol、Combi block)の48%HBr(75mL)中溶液を撹拌しながら、それに、亜硝酸ナトリウム(4.80g、69.68mmol)/水(50mL)を0℃で滴下し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。臭化銅(I)(6.66g、46.45mmol)/48%HBr(75mL)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100%CHCl3)によって精製して、標題化合物を得た。収率:50.18%(5.5g、黄色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.16(s、1H)、4.38(q、J=7.16Hz、2H)、1.40(t、J=7.12Hz、3H)。LCMS:(方法A)235.9(M+H)、Rt.3.85分、98.6%(最大)。
中間体2(1.5g、6.40mmol)の脱水DMF(15mL)中溶液を撹拌しながら、それに、エチル2−ブロモチアゾール−5−カルボキシレート(1.96g、8.32mmol)およびTEA(3.5mL、25.6mmol)を室温で加え、反応混合物を120℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈した。有機層をブライン(10mL)、水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.83(s、1H)、6.89(s、1H)、6.89(d、J=8.0Hz、1H)。6.76(d、J=8.0Hz、1H)、5.99(s、2H)、4.19(q、J=6.8Hz、2H)、3.50−3.42(m、5H)、2.51−2.46(m、2H)、2.44−2.33(m、2H)、1.30−1.22(m、6H)。LCMS:(方法A)247.2(M+H)、Rt.3.17分、78.6%(最大)。
実施例27(0.8g、2.05mmol)のジオキサン(24mL)中溶液を撹拌しながら、それに、NaOH(2M水溶液、3mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを減圧下に濃縮し、HCl(1.5N)で中和してpH=6とし、DCM(25mL)で抽出した。有機層を水(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(オフホワイト固体)。LCMS:(方法A)362.0(M+H)、Rt.2.30分、77.6%(最大)。
2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸(0.1g、0.277mmol)の脱水DCM(2mL)中溶液に、HATU(0.16g、0.41mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。イソプロピルアミン(0.02g、0.36mmol)およびDIPEA(0.14mL、0.83mmol)を0℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水(10mL)で反応停止し、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をMD Autoprep(方法B)によって精製して、標題化合物を得た(オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.96(d、J=7.6Hz、1H)、7.78(s、1H)、6.89(s、1H)、6.85(d、J=7.6Hz、1H)、6.75(d、J=8.0Hz,1H)、5.99(brs、2H)、3.98−3.96(m、1H)、3.42−3.41(m、5H)、2.42−2.38(m、4H)、1.28(d、J=6.8Hz、3H)、1.11(d、J=6.8Hz、6H)。LCMS:(方法A)403(M+H)、Rt.2.72分、97.81%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.70分、98.62%(最大)。
2,4−ジクロロピリミジン(0.2g、1.34mmol)の脱水THF(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、TEA(0.54g、5.36mmol)およびプロピルアミン(0.088g、1.34mmol)を加え、得られた混合物を室温で10時間撹拌した。それを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。収率:70%(0.18g、無色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.92−7.85(m、2H)、6.49−6.41(m、1H)、3.21(t、J=6.4Hz2H)、1.56−1.47(m、2H)、0.91−0.87(t、J=7.36Hz、3H)。LCMS:(方法A)172.0(M+H)、Rt.2.07分、99.5%(最大)。
中間体2(0.2g、0.9mmol)の脱水DMF(4.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに、2−クロロ−N−プロピルピリミジン−4−アミン(0.18g、1.04mmol)およびTEA(0.5mL、3.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を130℃で終夜撹拌した。それを濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(無色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.65(s、1H)、6.89−6.75(m、3H)、6.12−5.95(m、3H)、5.83(brs、1H)、3.62(m、4H)、3.20(s、3H)、2.51−2.49(m、4H)、1.50(qm、2H)、1.28−1.24(m、3H)、0.88(t、J=8.0Hz、3H)。LCMS:(方法A)370.0(M+H)、Rt.2.604分、97.37%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.54分、99.78%(最大)。
エチル2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボキシレート塩酸塩(実施例17、段階2、5.0g、20.4mmol)および中間体3(4.97g、24mmol)を用い、一般手順Dに従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率:54%(4.5g、黒色油状物)。
エチル−2−(4−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボキシレート(4.5g、11.1mmol)のTHF(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、10%NaOH(50mL)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを減圧下に濃縮し、HCl(2N水溶液)で中和してpH=6とし、DCM(25mL)で抽出した。有機層を水(10mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.44(s、1H)、6.94−6.76(m、3H)、4.26(s、4H)、3.65−3.49(m、5H)、2.59−3.54(m、4H)、2.49−2.45(m、4H)、1.26(d、J=4.8Hz、3H)、LCMS:(方法A)376.0(M+H)、Rt.2.36分、79.7%(最大)。
2−(4−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−カルボン酸およびNH3/THFを用い、実施例30について記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(オフホワイト固体)によって精製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.39(brs、2H)、7.35(s、1H)、6.80−6.76(m、3H)、4.21(s、4H)、3.38−3.38(m、5H)、2.49−2.45(m、4H)、1.27−1.23(m、3H)。LCMS:(方法A)375.0(M+H)、Rt.2.21分、96.1%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.28分、96.6%(最大)。
1−boc−ピペラジン(6.0g、31.5mmol)のDMF(50mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(7mL、46.00mmol)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(6.3g、37.00mmol)を加え、反応混合物を90℃で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。水(50mL)を加え、所望の生成物をDCM(150mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た。収率:76%(7g、白色)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.46(s、2H)、3.68−3.67(m、4H)、3.39−3,37(m、4H)、1.40(s、9H)。LCMS:(方法A)289.0(M+H)、Rt.5.19分、99.05%(最大)。
tert−ブチル4−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(5g、14.5mmol)の脱水THF(50mL)中溶液を撹拌しながら、それに、n−BuLi(13.5mL、21.7mmol、1.6M THF中溶液)を−75℃で滴下し、同じ温度で2時間撹拌した。乾燥CO2ガスを反応混合物に1時間通した。反応液を同じ温度で30分間および室温で30分間撹拌した。それを冷却して0℃とし、10%塩化アンモニウム溶液を用いることで反応停止した。生成物をDCM(150mL)で抽出した。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、標題化合物を単離し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:55%(2.5g、淡黄色油状物)。LCMS:(方法A)308.0(M+H)、Rt.3.61分、55.64%(最大)。
2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボン酸(2.0g、6.0mmol)のEtOH(250mL)中溶液を撹拌しながら、それに、SOCl2(1.7mL、16.23mmol)を0℃でゆっくり加え、混合物を90℃で15時間撹拌した。それを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(オフホワイト固体)。LCMS:(方法A)236(M+H)、Rt.2.14、49.8%(最大)。
エチル2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート(2.5g、9.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.9mL、27.0mmol)の脱水アセトニトリル(50mL)中溶液を撹拌しながら、それに、中間体1(2.08g、11.0mmol)を室温で加え、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た(黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.75(s、2H)、6.90(s、1H)、6.85−6.83(d、J=7.6Hz、1H)、6.75(d、J=7.6Hz、1H)、6.05(d、J=2.8Hz、1H)、5,91(d、J=2.8Hz、1H)、4,28−4.23(q、J=7.2Hz、2H)、3.82−3.81(m、4H)、3.49(q、J=6.8Hz、1H)、2.55−2.44(m、2H)、2.43−2.33(m、2H)、1.29−1.24(m、6H)。LCMS:(方法A)385(M+H)、Rt.3.23分、94.1%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.3.23分、99.14%(最大)。
実施例57:(R)−2−(4−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミドまたは(S)−2−(4−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
実施例27(1.8g、3.86mmol)のTHF(14mL)、MeOH(4mL)およびH2O(2mL)中溶液を撹拌しながら、それにLiOH・H2O(395mg、9.65mmol)を加えた。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をトルエンに懸濁させ、溶媒を再度留去した。それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:89%(1.5g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.73(s、1H)、6.88−6.82(m、2H)、6.75−6.73(m、1H)、5.97(s、2H)、3.67−3.32(m、5H)、2.87−2.59(m、4H)、1.32−1.15(m、3H)。LCMS:(方法A)362.0(M+H)、Rt.2.26分、88.6%(最大)。
リチウム2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキシレート(500mg、1.33mmol)のDMF(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、DIPEA(0.7mL、3.99mmol)、エチルアミン(2M THF中溶液、1mL、2.00mmol)およびHATU(607mg、1.60mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、DCMで希釈した。それを水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。両方のエナンチオマーをキラル分取HPLC(方法PF)によって分離した。実施例59は最初に溶出する化合物に相当し、Rt.17.99分である(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.19(t、J=5.6Hz、1H)、7.74(s、1H)、6.90(s、1H)、6.85(d、J=8.0Hz、1H)、6.76(d、J=6.4Hz、1H)、5.99(s、2H)、3.21−3.17(m、2H)、2.48−2.39(m、4H)、1.28(d、J=6.4Hz、3H)、1.07(t、J=7.2Hz、3H)。LCMS:(方法A)389.2(M+H)、Rt.2.47分、97.4%(最大)。HPLC:(方法A)Rg.2.43分、99.9%(最大)。キラルHPLC:(方法D)Rt.17.99分、100.00%。実施例60は2番目に溶出する化合物に相当し、Rt.19.92分である(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.19(t、J=5.6Hz、1H)、7.74(s、1H)、6.90(s、1H)、6.85(d、J=8.0Hz、1H)、6.76(d、J=6.8Hz、1H)、5.99(s、2H)、3.21−3.17(m、2H)、2.48−2.33(m、4H)、1.28(d、J=6.8Hz、3H)、1.07(t、J=7.2Hz、3H)。LCMS:(方法A)389.0(M+H)、Rt.2.46分、99.3%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.43分、99.9%(最大)。キラルHPLC:(方法D)Rt.19.92分、100.00%。
中間体4(3.4g、11.94mmol)の脱水DMF(50mL)中溶液を撹拌しながら、それに、エチル2−ブロモチアゾール−5−カルボキシレート(実施例27、段階1、2.8g、11.94mmol)およびTEA(5.0mL、35.82mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を120℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率:64%(3.1g、淡褐色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.81(s、1H)、6.79−6.74(m、3H)、4.19−4.14(m、7H)、3.48−3.32(m、4H)、2.42−2.36(m、4H)、1.26−1.19(m、6H)。LCMS:(方法A)404.0(M+H)、Rt.3.19分、96.5%(最大)。
エチル2−(4−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキシレートを原料として用い、実施例60、段階1について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成した。得られた生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:86%(2.5g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.16(s、1H)、6.79−6.72(m、3H)、4.20(s、4H)、3.34−3.29(m、5H)、2.44−2.28(m、4H)、1.24(d、J=8.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)376.0(M+H)、Rt.2.34分、97.4%(最大)。
リチウム2−(4−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボキシレートを原料として用い、実施例60、段階2について記載のプロトコールに従って、標題化合物を合成した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーと次にキラル分取HPLC(方法PE)によって精製して、両方のエナンチオマーを分離した。最初の分画を濃縮して実施例62(Rt.19.00分)を得た(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.19(t、J=5.2Hz、1H)、7.74(s、1H)、6.81−6.74(m、3H)、4.22(s、4H)、3.42−3.35(m、5H)、3.22−3.16(m、2H)、2.50−2.33(m、4H)、1.27(d、J=6.8Hz、3H)、1.07(t、J=7.2Hz、3H)。LCMS:(方法A)403.0(M+H)、Rt.2.50分、98.4%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.47分、98.2%(最大)。キラルHPLC:(方法A)Rt.19.00分、100%。第2のエナンチオマーはRt.29.37分を有していた(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.19(t、J=5.6Hz、1H)、7.74(s、1H)、6.81−6.74(m、3H)、4.22(s、4H)、3.42−3.37(m、5H)、3.22−3.17(m、2H)、2.50−2.41(m、4H)、1.27(d、J=6.4Hz、3H)、1.07(t、J=7.2Hz、3H)。LCMS:(方法A)403.2(M+H)、Rt.2.51分、99.6%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.47分、98.9%(最大)。キラルHPLC:(方法A)Rt.29.37分、100%。
実施例67:(2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−イル)(モルホリノ)メタノン
中間体2(1g、4.2mmol)の脱水DMF(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、Et3N(2.3mL、16.8mmol)および2−クロロ−5−ニトロピリミジン(0.74g、4.6mmol)を室温で加え、得られた混合物を120℃で20時間撹拌した。それを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ9.08(s、2H)、6.92(s、1H)、6.85−6.83(m、1H)、6.77(s、1H)、5.98(m、2H)、3.89(s、4H)、3.50(s、1H)、2.45−2.44(m、4H)、1.30(brs、3H)。LCMS:(方法A)358.0(M+H)、Rt.3.00分、94.23%(最大)。
2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−4−ニトロピリミジン(0.70g、1.9mmol)のメタノール(14mL)中溶液を撹拌しながら、それに、Pd/C(0.07g、10重量%)を室温で加え、得られた混合物を水素雰囲気下(5kg/cm2)に室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.86(s、2H)、6.88(s、1H)、6.84(d、J=8.0Hz、1H)、6.75(d、J=7.6Hz、1H)、6.46(s、2H)、5.98(m、2H)、3.48−3.45(m、4H)、2.43−2.42(m、2H)、2.34−2.31(m、2H)、1.27(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)328.2(M+H)、Rt.1.91分、96.83%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.1.88分、95.85%(最大)。
ピペリジン−4−オン塩酸塩・1水和物を原料として用い、実施例62について記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を合成した(オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.61(s、1H)、6.81−6.77(m、3H)、4.22(s、4H)、3.89(t、J=6.1Hz、4H)、3.71(t、J=6.1Hz、1H)、3.60(t、J=4.2Hz、4H)、2.34−2.33(m、8H)、1.27(d、J=6.7Hz、3H)。LCMS:(方法A)457.0(M+H)、Rt.2.42分、90.5%(最大)。
1−(2−(4−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボニル)ピペリジン−4−オン(480mg、1.0mmol)の脱水MeOH(100mL)中溶液を撹拌しながら、それに、NaBH4(59mg、1.5mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をDCMに溶かし、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た。収率:69%(325mg、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.48(s、1H)、6.80−6.73(m、3H)、4.78(brs、1H)、4.21(s、4H)、3.92−3.88(m、2H)、3.72(brs、1H)、3.42−3.35(m、4H)、3.33−3.25(m、2H)、2.46−2.38(m、4H)、1.75−1.74(m、2H)、1.34−1.31(m、2H)、1.25(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)459.0(M+H)、Rt.2.32分、95.8%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.33分、97.7%(最大)。
1−(3,4−ジフルオロフェニル)エタン−1−オン(2.0g、12.81mmol、Combi Blocks)の脱水MeOH(40.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム(0.58g、15.32mmol、Loba chemie)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をDCMに溶かし、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。収率:98%(2.0g、無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.38−7.29(m、2H)、7.17−7.13(m、1H)、5.31(d、J=5.9Hz、3H)、4.68(q、J=8.3Hz、1H)、1.27(d、J=8.3Hz、3H)。
1−(3,4−ジフルオロフェニル)エタン−1−オール(2.0g、12.64mmol)の脱水DCM(100.0mL)中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル(1.9mL、34.81mmol、Spectrochem)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を次の段階にそのまま用いた。収率:90%(2.0g、無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.64−7.58(m、1H)、7.48−7.41(m、1H)、7.37−7.34(m、1H)、5.36(q、J=6.6Hz、1H)、1.78(d、J=6.6Hz、3H)。
原料として4−(1−クロロエチル)−1,2−ジフルオロベンゼンおよび中間体7を用い、一般手順Dを用いることで、標題化合物を合成した、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.02(s、1H)、7.42−7.35(m、2H)、7.18−7.16(m、1H)、3.53(q、J=6.4Hz、1H)、3.36−3.34(m、4H)、2.51−2.40(m、4H)、2.09(s、3H)、1.30(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)368.0(M+H)、Rt.2.48分、97.02%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.51分、98.31%(最大)。
実施例27(6.0g、16.4mmol)の脱水THF(70mL)中溶液を撹拌しながら、それに、スーパーヒドリド(65mL、65.0mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物を得た(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.93(s、1H)、6.87−6.84(d、J=12.8Hz、1H)、6.81−6.75(m、1H)、6.74−6.72(d、J=8.8Hz、1H)、5.96−5.96(d、J=1.2Hz、2H)、5.18−5.16(d、J=7.8Hz、1H)、3.41−3.28(m、3H)、2.52−2.37(m、8H)、2.25(s、1H)。LCMS:(方法A)348.0(M+H)、Rt.1.95分、97.02%(最大)。
(2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−イル)メタノール(4.0g、11.5mmol)のDCM(50mL)中溶液を撹拌しながら、それに、SOCl2(1.6mL、23.0mmol)を0℃でゆっくり加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。それを減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階の反応に用いた。収率:96%(4.8g、黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.69(s、1H)、7.36−7.33(m、1H)、7.13−6.98(m、2H)、6.07(s、2H)、4.46(d、J=12.8Hz、2H)、4.04−3.69(m、4H)、3.54−3.27(m、1H)、3.12−292(m、3H)、1.69(d、J=6.0Hz、3H)。LCMS:(方法A)363(M+H)、Rt.2.49分、86.01%(最大)。
2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(クロロメチル)チアゾール(0.8g、2.0mmol)の脱水ACN(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、DIPEA(1.8mL、8.0mmol)およびモルホリン(0.22mL、2.4mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。それを無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物を得た(淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.95(s、1H)、6.88(s、1H)、6.84(d、J=8.0Hz,1H)、6.75(d、J=8.0Hz、1H)、5.99(m、2H)、3.54−3.53(m、4H)、3.48(s、2H)、3.39(q、J=6.8Hz、1H)、3.25−3.40(m、4H)、2.40−2.33(m、4H)、1.28−1.27(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)418.0(M+H)、Rt.1.99分、97.82%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.1.78分、95.19%(最大)。
2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−(クロロメチル)チアゾール(実施例79、段階3、1.2g、3.1mmol)の脱水ACN(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、DIPEA(2.3mL、12.4mmol)およびメチルアミン(5.0mL、9.3mmol、2M THF中溶液)を滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物を得た(黄色固体)。LCMS:(方法A)362.0(M+H)、Rt.1.96分、25.6%(最大)。
1−(2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−イル)−N−メチルメタンアミン(0.1g、0.27mmol)、DIPEA(0.3mL、0.8mmol)の脱水DCM(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、無水酢酸(0.3mL、0.8mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。それを水(10mL)で反応停止し、酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物を得た(淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.05(d、J=9.6Hz、1H)、6.88(s、1H)、6.84(d、J=8.0Hz、1H)、6.75(d、J=8.0Hz、1H)、5.99−5.98(m、2H)、4.40(s、2H)、3.39(q、J=6.0Hz、1H)、3.33−3.30(m、4H)、2.88(s、3H)、2.50−2.37(m、4H)、1.97(s、3H)、1.27(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)403.0(M+H)、Rt.2.19分、97.19%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.14分、98.5%(最大)。
実施例29(1g、2.88mmol)の脱水DCM中溶液を撹拌しながら、それに0℃で、塩化チオニル(0.4mL、8.64mmol、spectrochem)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを濃縮し、得られた粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。収率:定量的(1.2g、ピンク固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.73−7.35(m、1H)、7.31−6.95(m、2H)、6.05(s、2H)、5.74(s、1H)、5.01−4.96(m、1H)、4.46(s、1H)、3.97−3.58(m、4H),3.35−3.07(m、4H)、1.21((d、J=8.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)362.0(M−H)、Rt.2.45分、77.9%(最大)。
2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−4−(クロロメチル)チアゾール(1.2g、3.28mmol)の脱水DCM中溶液を撹拌しながら、それに0℃で、アジ化ナトリウム(0.32g、4.9mmol、spectrochem)を少量ずつ加えた。得られた混合物を80℃で12時間加熱した。それを濃縮した。残留物をDCM(50mL)に溶かし、水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。収率:(1.1g、無色液体)。LCMS:(方法A)373.0(M+H)、Rt.2.96分、78.9%(最大)。
4−(アジドメチル)−2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール(1.1g、2.95mmol)のTHF(18mL)および水(2mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリフェニルホスフィン(1.16g、4.4mmol、spectrochem)を少量ずつ加え、得られた混合物を60℃で12時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をDCM(25mL)に溶かし、水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をMD Autoprep(方法B)によって精製した(オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.88(t、J=2.4Hz、2H)、6.86−6.83(m、1H)、6.75(d、J=8.0Hz、1H)、5.98(m、2H)、3.70(s、2H)、3.40(t、J=6.8Hz、1H)、3.33−3.28(m、4H)、2.42−2.37(m、4H)、1.90(s、2H)、1.26(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)347.0(M+H)、Rt.2.59分、98.65%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.1.86分、98.9%(最大)。
原料として中間体2および2−アミノ−5−ブロモチアゾール臭化水素酸塩を用い、一般手順Dに従って標題化合物を合成した。収率:66%(0.85g、黒色固体)。LCMS:(方法A)333.0(M+H)、Rt.1.99分、57.8%(最大)。
原料として5−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−2−アミンを用い、実施例44について記載のものと同じ手順を介して、標題化合物を合成した(オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.68(s、1H)、6.89(s、1H)、6.85(d、J=8.0Hz、1H)、6.76(d、J=7.6Hz、1H)、6.57(s、1H)、5.99(s、2H)、3.38−3.33(m、1H)、3.02−2.92(m、4H)、2.50−2.43(m、4H)、2.06(s、3H)、1.27(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)375.0(M+H)、Rt.2.49分、97.9%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.41分、97.5%(最大)。
4−クロロ−3−メトキシ安息香酸(2g、10.7mmol)の脱水DCM(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(4.4mL、32.1mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.15g、11.7mmol)、無水プロピルホスホン酸(T3P)を0℃でその順で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。それを酢酸エチル(50mL)で希釈し、水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。収率:73%(1.8g、淡褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.49(d、J=8.0Hz、1H)、7.30(d、J=1.6Hz、1H)、7.18−7.15(m、1H)、3.88(s、3H)、3.56(s、3H)、3.25(s、3H)。LCMS:(方法A)230.0(M+H)、Rt.3.43分、94.92%(最大)。
4−クロロ−N,3−ジメトキシ−N−メチルベンズアミド(2g、8.70mmol)の脱水テトラヒドロフラン(20mL)中溶液を撹拌しながら、それに、メチルマグネシウムブロミド(3M Et2O中溶液、5.8mL、17.4mmol)を0℃で滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)で反応停止し、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(45%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題生成物を得た(白色固体)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ7.71−7.60(m、1H)、7.52(d、J=8.0Hz、3=1H)、7.11(s、3H)、3.88(s、3H),2.50(s、3H)。
1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)エタン−1−オンを原料とし、一般手順Aに従って、標題化合物を合成した。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。収率:98%(0.44g、白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.45(d、J=24.0Hz、1H)、6.91−6.90(m、2H)、4.58−4.42(m、1H)、3.88(s、3H)、1.48(d、J=8.0、3H)。
1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)エタン−1−オールから出発し、一般手順Bを用い、標題化合物を合成した。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。収率:88%(0.3g、無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.43(d、J=8.2Hz、1H)、7.25(d、J=2.0Hz、1H)、7.10−7.07(m、1H)、5.38−5.36(m、1H)、3.88(s、3H)、1.80(d、J=6.8Hz、3H)。
原料として1−クロロ−4−(1−クロロエチル)−2−メトキシベンゼンおよび中間体2を用い、一般手順Dに従うことで、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(8%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物を得た(オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.02(s、1H)、7.37(d、J=8.4Hz、1H)、7.09(d、J=1.2Hz、1H)、6.92(d、J=1.2、8.4Hz、1H)、3.87(s、3H)、3.49(q、J=6.4Hz、1H)、3.35(t、J=4.8Hz、4H)、2.46−2.42(m、4H)、2.10(s、3H)、1.31(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)396.0(M+H)、Rt.2.86分、98.8%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.83分、98.9%(最大)。
実施例90(0.5g、1.25mmol)のジオキサン(5mL)中溶液を撹拌しながら、それに、NaOH(10%水溶液、2mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。それを5N HCl溶液(25mL)で中和し、DCM(20mL)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。収率:50%(0.2g、無色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ10.9(s、1H)、9.92(s、1H)、8.86(s、2H)、3.22−3.17(m、4H)、3.02−2.78(m、4H)、2.06(s、3H)。LCMS:(方法B)370.0(M+H)、Rt.1.90分、67.5%(最大)。
2−(4−(1−(キノキザリン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾール−5−カルボン酸(0.2g、0.5mmol)のDCM(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、DIPEA(0.5mL、2.0mmol)、メチルアミン(2M THF中溶液、spectrochem、0.03mL、1.00mmol)およびHATU(0.29g、0.7mmol、spectrochem)を0℃で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、DCM(25mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標題生成物を得た。収率:50%(100mg、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6:δ8.94−8.93(d、J=5.2Hz、2H)、8.15−8.14(d、J=4.4Hz,1H)、8.10−8.08(d、J=8.8Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.92−7.90(q、J=1.6Hz、1H)、7.71(s、1H)、3.82−3.81(d、J=6.8Hz、1H)、3.46−3.45(d、J=4.8Hz、4H)、2.69−2.68(d、J=4.4Hz、3H)、2.60(t、J=6.4Hz、2H)、2.46(s、2H)、1.44−1.43(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)383.2(M+H)、Rt.1.86分、99.1%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.1.73分、99.3%(最大)。
エチル−4−クロロ−(2−メチルチオピリミジン)5−カルボキシレート(10g、42.9mmol)のTHF/水(8:2、100mL)中溶液を撹拌しながら、それに、亜鉛粉末(14.0g、0.21mmol)と次にt−BuOH(2mL)を加え、得られた混合物を90℃で終夜加熱した。反応完了をLCMSによってモニタリングした。混合物をセライトで濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をジクロロメタン(100mL)に溶かし、水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をMD Autoprep(方法B)によって精製した(無色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):9.03(s、2H)、4.35(q、J=7.1Hz、2H)、2.58(s、3H)、1.33(t、J=7.08Hz、3H)。LCMS:(方法A)199.0(M+H)、Rt.3.50分、99.7%(最大)。
エチル2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキシレート(2.8g、14.2mmol)のテトラヒドロフラン中溶液を0℃で撹拌しながら、それに、3−クロロ過安息香酸(7.8g、60.7mmol、spectrochem)を加え、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。それを濃縮した。DCMを加え、水(25mL)および10%重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題生成物を得た。収率:50.7%(1.65g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):9.48(s、2H)、4.43(q、J=7.0Hz、2H)、3.48(s、3H)、1.37(t、J=7.1Hz、3H)、LCMS:(方法A)230.9(M+H)、Rt.2.33分、97.48%(最大)。
中間体2(1.87g、6.94mmol)の脱水アセトニトリル中溶液を撹拌しながら、それに、炭酸カリウム(2.87g、20.8mmol、spectrochem)およびエチル2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキシレートを加え、得られた混合物を室温で12時間経過させた。それをセライトで濾過し、濃縮した。ジクロロメタン(25mL)を加え、溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):8.74(s、2H)、6.85(t、J=7.8Hz、2H)、6.75(d、J=7.8Hz、1H)、5.98(s、2H)、4.25(q、J=6.8Hz、2H)、3.81(s、4H)、3.32(s、1H)、2.37−2.42(m、4H)、1.28(d、J=6.6Hz、6H)。LCMS:(方法A)385.2(M+H)、Rt.3.22分、98.88%(最大)。
エチル2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート(0.9g、2.34mmol)のMeOH(2mL)、THF(7mL)および水(1mL)混合物中溶液を撹拌しながら、それに、水酸化リチウム(0.24g、5.85mmol、spectrochem)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。それを濃縮し、粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。収率:90%(0.52g、オフホワイト固体)。LCMS:(方法A)357.0(M+H)、Rt.2.38分、99.21%(最大)。
リチウム2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート(300mg、0.82mmol)の脱水DMF(5mL)中溶液を撹拌しながら、それに、メチルアミン(0.09mL、0.988mmol、2M THF中溶液)、DIPEA(0.45mL、2.47mmol)およびHATU(471mg、1.29mmol)を加え、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、粗生成物をDCM(20mL)で希釈し、水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をMD Autoprep(方法B)によって精製して標題化合物(オフホワイト固体)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.71(s、2H)、8.29(q、J=4.4Hz、1H)、6.90(d、J=1.6Hz、1H)、6.84(d、J=7.6Hz、1H)、6.75(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、5.98(m、2H)、3.78−3.76(m、4H)、3.39(q、J=6.4Hz、1H)、2.74(d、J=4.8Hz、3H)、2.45−2.42(m、2H)、2.37−2.32(m、2H)、1.28(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:(方法A)370.2(M+H)、Rt.2.24分、97.69%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.19分、99.52%(最大)。
実施例133:(S)−N−(5−(4−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドまたは((R)−N−(5−(4−(1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド
中間体16(1.87g、6.94mmol)の脱水アセトニトリル(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、炭酸カリウム(2.87g、20.8mmol、Spectrochem)およびエチル2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキシレート(1.6g、6.94mmol、実施例98段階1および2に記載の合成)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。それをセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.74(s、1H)、6.78−6.72(m、2H)、5.97(s、1H)、4.38−4.36(m、1H)、3.81(s、2H)、2.37−2.47(m、9H)、1.26(d、J=2.84Hz、3H)、LCMS:(方法A)385.2(M+H)、Rt.3.22分、98.6%(最大)。
エチル(S)−2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート(1.6g、17.5mmol)のMeOH(2mL)、THF(7mL)および水(1mL)混合物中溶液を撹拌しながら、それに、水酸化リチウム(0.431g、5.20mmol、Spectrochem)を0℃で加え、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。それを濃縮し、得られた生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。収率:96%(0.61g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.61(s、1H)、6.81−6.88(m、4H)、5.97(d、J=1.8Hz、2H)、3.68(d、J=6.2Hz、2H),3.22−3.21(m、1H)、2.28−2.35(m、6H)、1.26(d、J=8.9Hz、3H)、LCMS:(方法A)357.0(M+H)、Rt.2.41分、97.1%(最大)。
リチウム(S)−2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート(0.3g、0.82mmol)の脱水DCM(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(0.34mL)およびメチルアミン/THF(2M、1.6mL、3.32mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応進行をTLCによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を10%重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈し、DCM(20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率:56%(0.17g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.71(s、2H)、8.28(d、J=4.8Hz、1H)、6.90−6.83(m、2H)、6.77−6.75(m、1H)、5.98(d、J=2.0Hz、2H)、3.77(t、J=4.8Hz、4H)、3.41−3.38(m、1H)、2.74(d、J=4.4Hz、3H)、2.38−2.33(m、4H)、1.28(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)370.2(M+H)、Rt.2.21分、98.9%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.18分、99.3%(最大)。キラルHPLC:(方法G)Rt.5.51分、100.00%
実施例135:2−(4−(1−(キノキザリン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール
実施例137:(S)−2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルピリミジン−5−カルボキサミド
実施例138:(S)−2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール
実施例140:2−(4−(1−(キノキザリン−6−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン
実施例142:(S)−5−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−プロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
tert−ブチル4−カルバモチオイルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例5、段階1に従って合成、1.0g、4.08mmol)のジオキサン(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、TEA(0.58g、5.3mmol)およびブロモアセトン(0.67mL、5.3mmol)を室温で加え、得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(25mLで2回)。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を次の段階にそのまま用いた。収率:77%(0.9g、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)284.0(M+H)、Rt.2.74分、83.2%(最大)。
tert−ブチル4−(4−メチルチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.0g、3.53mmol)の脱水ジオキサン(2mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(4N、10mL)を室温で加え、得られた混合物を3時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をEt2O中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:75%(500mg、オフホワイト固体)。
4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール塩酸塩(1.01g、5.41mmol)および中間体1(1.0g、5.41mmol)を用い、一般手順Dに従うことで、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1.2%から1.5%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物を得た(無色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.88(s、1H)、6.83(d、J=8.0Hz、1H)、6.75(d、J=7.6Hz、1H)、6.34(s、1H)、5.97(s、2H)、3.39−3.37(m、1H)、3.32−3.29(m、4H)、2.46−2.43(m、2H)、2.41−2.37(m、2H)、2.10(s、1H)、1.26(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)332.0(M+H)、Rt.2.04分、99.1%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.02分、99.6%(最大)。
5−ブロモ2−クロロピリミジン(2g、10.33mmol、Combi−Blocks)を30分間脱気した。1−エトキシビニルトリブチルスズ(4.1mL、11.3mmol、Frontier Scientific)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド(0.36g、0.51mmol)を室温で加えた。得られた混合物を90℃で終夜撹拌した。それを冷却して室温とし、セライトで濾過した。HCl水溶液(6N、10mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。それを飽和NaHCO3溶液(15mL)で中和し、DCM(50mL)で抽出し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(淡黄色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.90(s、2H)、2.65(s、3H)。LCMS:(方法B)162.0(M+H)、Rt.4.6分、98.01%(最大)。
中間体16(1.14g、4.24mmol)の脱水DMF(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、TEA(1.1mL、16.5mmol)および前段階で得られた1−(2−クロロピリミジン−5−イル)エタン−1−オン(0.6g、3.85mmol)を室温で加えた。得られた混合物を加熱して90℃として12時間経過させた。それを冷却して室温とし、濃縮した。ジクロロメタン(50mL)を加え、飽和NaCl溶液(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.83(s、2H)、6.90(s、1H)、6.84(d、J=7.6Hz、1H)、6.74(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、5.99−5.98(m、2H)、3.84(t、J=4.8Hz、4H)、3.40−3.36(m、1H)、2.49−2.47(m、5H)、2.38−2.35(m、2H),1.27(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)355.0(M+H)、Rt.2.61分、99.78%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.55分、99.51%(最大)。
中間体16(4.8g、18.7mmol)の脱水ACN(15mL)中溶液を撹拌しながら、それに、Et3N(10.5mL、75.0mmol)および2−クロロ−5−ニトロピリミジン(3.0g、18.7mmol)を室温で加えた。混合物を80℃で終夜加熱した。それを冷却して室温とし、DCM(20mL)で希釈し、水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をMeOHで磨砕し、濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。収率:75%(3.8g、淡黄色固体)。LCMS:(方法A)358.3(M+H)、Rt.2.94分、98.07%(最大)。
前段階で得られた(S)−2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−4−ニトロピリミジン(1.0g、62.9mmol)のメタノール(100mL)およびTHF(100mL)混合物中溶液を撹拌しながら、それに10%Pd/C(200mg、20重量%)を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下に(1kg/cm2)室温で終夜撹拌した。反応の完了をTLCによって確認した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒留去後、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:96%(1.0g、淡褐色固体)。LCMS:(方法A)328.2(M+H)、Rt.1.52分、90.58%(最大)。
3−ヒドロキシプロピオン酸(132mg、1.0mmol)の脱水DMF(2mL)中溶液を撹拌しながら、それに、前段階で得られた(S)−2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−アミン(400mg、1.2mmol)、DIPA(236mg、1.83mmol)およびHATU(557mg、1.83mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(15mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、溶媒留去した。粗生成物を分取HPLC(方法B)によって精製して、標題生成物を得た(オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.40(s、2H)、7.79(brs、1H)、6.88(s、1H)、6.75(s、2H)、5.96−5.95(m、2H)、3.97(t、J=6.8Hz、2H)、3.77(t、J=4.8Hz、4H)、3.35(q、J=6.8Hz、1H)、2.56−2.62(m、2H)、2.48−2.55(m、2H)、2.42−2.51(m、2H)、1.37(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)400.2(M+H)、Rt.2.11分、99.42%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.06分、98.9%(最大)。
N−bocピペリドン(5g、25.09mmol)の脱水DMF(50mL)中溶液を撹拌しながら、それに、TEA(6.95mL、50.18mmol)およびトリメチルシリルクロライド(6.35mL、50.18mmol)を0℃でゆっくり加え、混合物を90℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、EtOAc(70mL)を加えた。この溶液を水(25mL)、10%重炭酸ナトリウム溶液(25mL)、(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を留去して標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収率:99%(7.49g、褐色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ4.80(s、1H)、3.62−3.59(m、2H)、3.44−3.41(m、2H)、2.02−2.00(m、2H)、1.40(s、9H)、0.17(s、9H)。
段階1で得られたtert−ブチル−4−((トリメチルシリル)オキシ)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(7.48g、27.60mmol)の脱水CCl4(80mL、10V)中溶液を撹拌しながら、それに、N−ブロモコハク酸イミド(5.42g、30.36mmol)を10℃で加えた。反応混合物を10から15℃で2時間撹拌した。それを減圧下に溶媒留去した。水(30mL)を加え、所望の生成物をEtOAcで抽出した(60mLで2回)。有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ4.74(s、1H)、4.02−4.00(m、2H)、3.60−3.58(m、2H)、2.69−2.68(m、2H)、1.39(s、9H)。
中間体16(5g、18.51mmol)のTHF(50mL)中溶液を撹拌しながら、それにTEA(8.8mL、55.55mmol)と次にN,N′−チオカルボニルジイミダゾール(3.8g、22.22mmol、Arbor chemicals)を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。アンモニア/メタノール溶液(7N、50mL、350mmol)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。それを減圧下に溶媒留去し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後に標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。収率:58%(3.6g、褐色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.61(s、2H)、6.99(s、1H)、6.70(d、J=8.0Hz、2H)、5.97−5.96(m、2H)、δ3.67−3.65(m、1H)、3.40−3.37(m、2H)、2.77−2.75(m、2H)、δ2.33−2.25(m、4H)、1.24−1.22(m、3H)。LCMS:(方法A)294.00(M+H)、Rt.2.03分、55.70%(最大)。
(S)−4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボチオアミド(実施例182、段階3、3.6g、12.28mmol)のイソプロパノール(35mL)中溶液を撹拌しながら、それに、tert−ブチル3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(実施例182、段階2、3.4g、12.28mmol)を室温で加えた。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た(黄色液体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.88−6.87(m、2H)、6.85(s、1H)、5.99−5.98(m、2H)、4.35−4.34(m、1H)、4.06−4.04(m、2H)、3.57−3.56(m、2H)、3.42−3.41(m、2H)、δ3.32−3.29(m、2H)、2.49−2.46(m、2H)、2.41−2.40(m、4H)、1.42(s、9H)、1.24−1.22(m、3H)。LCMS:(方法A)473.0(M+H)、Rt.3.54分、71.96%(最大)。
前段階で得られたtert−ブチル(S)−2−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(1.7g、3.60mmol)の1,4−ジオキサン(17mL)中溶液を撹拌しながら、それに、HCl/ジオキサン(4N、40mmol、10mL、6V)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。それを減圧下に濃縮した。DCM(15mL)を加え、溶媒留去した。このプロセスを再度繰り返した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。得られた遊離アミンをDCM(100mL)で抽出し、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒留去後、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(褐色油状物)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.88(d、J=1.2Hz、1H)、6.85−6.83(m、1H)、6.76−6.74(m、1H)、5.99−5.98(m、2H)、3.68(s、2H)、3.42−3.40(m、1H)、3.30−3.27(m、4H)、2.91(t、J=5.6Hz、4H)、2.40−2.38(m、4H)、1.27(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)373.3(M+H)、Rt.1.82分、99.52%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.1.80分、99.18%(最大)。
実施例183(1g、2.62mmol)をMeOH(2mL)、THF(7mL)および水(1mL)混合物に溶かした。得られた混合物を冷却して0℃とし、水酸化リチウム(0.32g、7.86mmol、spectrochem)を加えた。得られた混合物を90℃で2時間加熱した。それを濃縮し、そのまま次の段階で用いた。収率:85%(0.8g、オフホワイト固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.52(d、J=2.3Hz、1H)、7.89−7.86(m、1H)、、6.88−6.59(m、4H)、5.97−5.96(m、2H)、3.43−3.33(m、5H)、2.36−2.28(m、4H)、1.26(d、J=8.7Hz、3H)。LCMS:(方法A)354.0(M+H)、Rt.3.639分、93.32%(最大)。
冷却して0℃としたリチウム(S)−6−(4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ニコチネート(0.3g、8.32mmol)の脱水DCM(10mL)中溶液を撹拌しながら、それに、トリエチルアミン(0.5mL、3.72mmol)、メチルアミン/THF(2M、2mL、2.24mmol)と次にT3P(0.6mL、3.72mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応完了をTLCによってモニタリングした。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した(白色固体)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.54(d、J=2.0Hz、1H)、8.18(d、J=4.4Hz、1H)、7.89(dd、J=2.4、9.2Hz、1H)、6.89(d、J=1.2Hz、1H)、6.85−6.77(m、1H)、6.77−6.74(m、2H)、5.99−5.98(m、2H)、3.54(t、J=4.8Hz、4H)、3.37−3.35(m、1H)、2.73(d、J=4.4Hz、3H)、2.45−2.43(m、2H)、2.39−2.32(m、2H)、1.28(d、J=6.8Hz、3H)。LCMS:(方法A)369.2(M+H)、Rt.2.05分、98.6%(最大)。HPLC:(方法A)Rt.2.00分、98.3%(最大)。
2%DMSO中の適切な濃度の阻害剤のマッキルベイン緩衝液中溶液(pH6.5)(用量応答曲線計算用)5μLを、384ウェルプレート(Greiner、781900)の各ウェルに加える。次に、20nMのHis標識hOGAおよび10μMのFL−GlcNAc(フルオレセインモノ−β−D−(2−デオキシ−2−N−アセチル)グルコピラノシド;Marker Gene Technologies Inc、M1485)を、384ウェルプレートに最終容量20μLとなるように加えた。室温で60分インキュベーション後、停止緩衝液(200mmグリシン、pH10.75)10μLを加えることで反応を停止した。蛍光(λexc485nm;(λemm520nm)のレベルをPHERAstar機械で読み取った。測定された蛍光の量を、阻害剤濃度に対してプロットして、S字用量応答曲線を得て、IC50を計算した。全ての個々のデータを、バックグラウンド(Thiamet 3μM=100%阻害)を減算することで補正し、0.5%DMSOを対照値と見なした(阻害なし)。
試験化合物を、C57BL/6Jマウスに経口投与した。化合物投与から所定の時間間隔で、代表的には2から48時間、好ましくは4から24時間の範囲の時間で、採血のための断頭および前脳切開によってマウスを屠殺した。右脳半球を2mLプリセリーズ管に入れ、ドライアイスで急速冷凍し、−80℃で保存した。左半球を2mLエッペンドルフ管に入れ、ドライアイスで急速冷凍し、さらなる処理まで−80℃で保存した。血液検体を35IUのヘパリンを含むSarstedt管に採取し、4℃に維持した。3800×g、4℃で10分間遠心後、各検体からの血漿50μLを1.5mLエッペンドルフ管に移し、−80℃で保存した。
サンプルを無作為化し、120μg/mL(25μL/ウェル)の可溶性脳タンパク質を、4℃で終夜にわたり、マルチアレイ96ウェル高結合プレート(L15XB−3 High bind−Meso Scale Discovery)に直接コーティングした。洗浄(PBS−T緩衝液で3回)後、プレートをMSDブロッカーA溶液で、撹拌下に室温(RT)で1時間ブロックした。洗浄(PBS−T緩衝液で3回)後、プレートを、O−GlcNAc部分(RL2;MA1−072−Thermo Scientific)に対する0.1μg/mLのマウスモノクローナル抗体とともに、撹拌下に室温で1時間インキュベートした。ECLアッセイのため、洗浄(PBS−T緩衝液で3回)後、1μg/mLのSULFO−TAG(商標名)標識抗マウス二次抗体(Meso Scale Discovery)を加え、プレートを室温で撹拌下に1時間インキュベートし、光から保護した。洗浄(PBS−T緩衝液で3回)後、150μL/ウェルの1倍Read Buffer Tをプレートに加えてから、Sector Imager 6000(Meso Scale Discovery)で読み取った。
(A)注射バイアル:本発明による有効成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの2回蒸留水(3リットル)中溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調節し、無菌濾過し、注射バイアルに入れ、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下に密閉した。各注射バイアルは、有効成分5mgを含んでいた。
本発明は、一態様において、以下を提供する。
[項目1]
下記式(I)の化合物ならびに該化合物の医薬として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体異性体(あらゆる比率でのこれらの混合物を含む)および1以上のH原子がD(重水素)によって置き換わっている式Iの化合物。
[式中、
Rは1から6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、1から5個の水素原子がHalまたはOHによって置き換わっていることができ;
WはCHまたはNであり;
Aは下記の基:
のいずれかを示し;
XはNまたはCR ″′ であり;
X 1 、X 2 はNまたはCR ″′ であり;
X 3 はNまたはCR ″″′ であり;
YはO、S、SOまたはSO 2 であり;
R ′ 、R ″ は、それぞれ独立にH、Halまたは1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し;
R ″′ 、R ″′′ は独立に、H、Hal、NR 3 R 4 、CHR 3 R 4 、OR 3 、CN、1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、1から3個のCH 2 基はO、NR 3 、S、SO、SO 2 、CO、COO、OCO、CONR 3 、NR 3 COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子はHal、NR 3 R 4 またはNO 2 によって置き換わっていても良く;
R ″″′ はH、Hal、NR 3 R 4 、CHR 3 R 4 ,CN、1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、1から3個のCH 2 基はO、NR 3 、S、SO、SO 2 、CO、COO、OCO、CONR 3 、NR 3 COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子がHal、NR 3 R 4 またはNO 2 によって置き換わっていても良い。好ましくは,R ″″′ はH、Halまたはアルキルであり;
R 3 、R 4 は、それぞれ独立にHまたは1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基を示し;
Qは、下記の基:
のうちの一つを示し;
Z 1 はS、O、NR 3 であり;
Z 2 、Z 3 は独立に、CR 5 、CR 6 またはNを示し;
Z 2′ はCR 5′ またはNであり;
TはN、CHまたはCR 7 であり;
R 5 、R 6 、R 7 は独立に、H、Hal、NR 3 R 4 、NO 2 、1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、1から3個のCH 2 基がO、NR 3 、S、SO、SO 2 、CO、COO、OCO、CONR 3 、NR 3 COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子がHal、NR 3 R 4 、NO 2 、OR 3 、Het、Ar、Cycによって置き換わっていても良く、またはAr、HetもしくはCycを示し;
R 5′ は、H、Hal、NR 3 R 4 、NO 2 、2から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、1から3個のCH 2 基はO、NR 3 、S、SO、SO 2 、CO、COO、OCO、CONR 3 、NR 3 COから選択される基によって置き換わっており、および/または1から5個の水素原子がHal、NR 3 R 4 、NO 2 、OR 3 、Het、ArCycによって置き換わっており、またはR 5′ はAr、HetもしくはCycを示し;Rがメチル以外であり、および/またはWがCHであり、および/またはAが
以外であり、および/またはnもしくはmが0、2もしくは3であり、および/またはZ 1 がOもしくはNR 3 であり、および/またはZ 2 がNであり、および/またはZ 3 がCR 5 であり、および/またはR 5 がH以外であり、および/または式Iの化合物がラセミ体でなない場合、R 5′ はメチルを示すこともでき;
R 8 はH、メチルまたは2から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し、1から3個のCH 2 基がO、NR 3 、S、SO、SO 2 、CO、COO、OCO、CONR 3 、NR 3 COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子がHal、NR 3 R 4 またはNO 2 によって置き換わっていても良く;
HalはF、Cl、BrもしくはIを示し;
Hetは飽和、不飽和もしくは芳香環を示し、それは単環式もしくは二環式または縮合二環式であり、3から8個の環員を有し、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み、R 5 、HalおよびOR 3 から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く;
Arは6員炭素環芳香環または縮合もしくは非縮合二環式芳香環系を示し、それは独立にR 5 、OR 3 およびHalから選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く;
Cycは3から8個の炭素原子を有する飽和炭素環を示し、それは独立にR 5 またはHalまたはOHから選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く;
mおよびnは互いに独立に0、1、2または3を示す。]
[項目2]
下記式IaおよびIbの化合物。
[式中、A、R、W、Q、nおよびmは項目1で示される意味を有する。]
[項目3]
等量もしくは異なる量で、同一の基A、R、W、Q、nおよびmを有する項目2に記載の化合物IaおよびIbを含む混合物。
[項目4]
Rがメチルであり、および/またはWがNである項目1に記載の式Iの化合物。
[項目5]
Aが下記の基のうちの一つを示す項目1に記載の式Iの化合物。
[式中、R ′ およびR ″ は項目1で示される意味を有する。]
[項目6]
Qが下記の基のうちの一つを示す項目1に記載の式Iの化合物。
[式中、X、R ″′ 、R ″′′ 、R 5 、R 5′ 、R 6 、R 7 およびR 8 は項目1で示される意味を有する。][項目7]
R 5 、R 6 、R 7 が独立に、H、Hal、NR 3 R 4 、NH 2 、N(CH 3 ) 2 、フェニル、2−,3−または4−ヒドロキシまたはメトキシフェニル、アルキル、CF 3 、アルコキシ(Oアルキル)、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキレン、COOH、COOアルキル、CONHアルキル、CONH 2 、CON(CH 3 ) 2 、NHCOアルキル、NHアルキル、CO−N−モルホリニル、CON(CH 3 )CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、CO−1−ピペリジニル、CO−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル、CO−1−ピペラジニル、CO−4−メチル−1−ピペラジニル、CH 2 −N−モルホリニル、CH 2 N(H)COCH 3 、CH 2 N(CH 3 )COCH 3 、置換されたもしくは置換されていないCycまたはHetである項目1から項目6のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
[項目8]
mおよびnが同時に1を示す項目1から項目7に記載の式Iの化合物。
[項目9]
下記の群から選択される項目1に記載の化合物および/または該化合物の医薬として有用な誘導体、溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体異性体(あらゆる比率でのそれらの混合物を含む)。
[項目10]
医薬として使用される項目1から9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
[項目11]
神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスから選択される状態の治療における使用のための、項目1から9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物ならびに該化合物の、医薬として有用な誘導体、溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体および立体異性体(あらゆる比率でのそれらの混合物を含む)。
[項目12]
前記状態が1以上のタウオパシーおよびアルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、嗜銀顆粒性認知症、ブルーイト病(Bluit disease)、大脳皮質基底核変性症(CBP)、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体17と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症(FTDP−17)、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ病(脳内の鉄蓄積を伴う神経変性1型)、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病(C型)、淡蒼球−橋脳−黒質変性(Pallido−ponto−nigraldegeneration)、グアムのパーキンソン認知症症候群、ピック病(PiD)、脳炎後パーキンソニズム
(PEP)、プリオン病(クロイツフェルト−ヤコブ病(GJD)、異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス(Progressive supercortical gliosis)、進行性核上まひ(PSP)、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維濃縮性老年認知症(Tangle−only dementia)、ハンチントン病およびパーキンソン病、好ましくは1以上のタウオパシーおよびアルツハイマー病の群から選択される項目11に記載の状態の治療で使用される化合物。
[項目13]
項目1から9のいずれか1項で定義の化合物を、処置を必要とする哺乳動物に投与する、タウオパシーの治療方法。
[項目14]
グリコシダーゼを発現する系を、当該グリコシダーゼが阻害されるイン・ビトロ条件下で項目1から9のいずれか1項で定義の化合物と接触させる、グリコシダーゼの阻害方法。
[項目15]
適宜に1以上のさらなる有効成分と組み合わせて、医薬として耐容される補助剤および/または賦形剤とともに項目1から9のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
Claims (14)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の医薬として使用可能な溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体もしくは立体異性体(あらゆる比率でのこれらの混合物を含む)もしくは1以上のH原子がD(重水素)によって置き換わっている式(I)の化合物。
[式中、
Rは1から6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、1から5個の水素原子がHalまたはOHによって置き換わっていることができ;
WはCHまたはNであり;
Aは下記の基:
のいずれかを示し;
XはNまたはCR″′であり;
X1、X2はNまたはCR″′であり;
X3はNまたはCR″″′であり;
YはO、S、SOまたはSO2であり;
R′、R″は、それぞれ独立にH、Halまたは1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルを示し;
R″′、R″′′は独立に、H、Hal、NR3R4、CHR3R4、OR3、CN、1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであって、1から3個のCH2基はO、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子はHal、NR3R4またはNO2によって置き換わっていても良い直鎖もしくは分岐アルキルを示し;
R″″′はH、Hal、NR3R4、CHR3R4,CN、1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであって、1から3個のCH2基はNR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子がHal、NR3R4またはNO2によって置き換わっていても良い直鎖もしくは分岐アルキルを示し;
R3、R4は、それぞれ独立にHまたは1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基を示し;
Qは、下記の基:
のうちの一つを示し;
Z1はS、O、NR3であり;
Z2、Z3は独立に、CR5、CR6またはNを示し;
Z2′はCR5′またはNであり;
TはN、CHまたはCR7であり;
R5、R6、R7は独立に、H、Hal、NR3R4、NO2、1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであって、1から3個のCH2基がO、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子がHal、NR3R4、NO2、OR3、Het、Ar、Cycによって置き換わっていても良い直鎖もしくは分岐アルキル、またはAr、HetもしくはCycを示し;
R5′は、H、Hal、NR3R4、NO2、2から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、または1から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであって、1から3個のCH2基はO、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3COから選択される基によって置き換わっており、および/または1から5個の水素原子がHal、NR3R4、NO2、OR3、Het、ArCycによって置き換わっている直鎖もしくは分岐アルキル、またはR5′はAr、HetもしくはCycを示し;Rがメチル以外であり、および/またはWがCHであり、および/またはAが
以外であり、および/またはZ1がOもしくはNR3であり、および/またはZ2がNであり、および/またはZ3がCR5であり、および/またはR5がH以外であり、および/または式(I)の化合物がラセミ体でなない場合、R5′はメチルを示すこともでき;
R8はH、メチルまたは2から12個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであって、1から3個のCH2基がO、NR3、S、SO、SO2、CO、COO、OCO、CONR3、NR3COから選択される基によって置き換わっていることができ、1から5個の水素原子がHal、NR3R4またはNO2によって置き換わっていても良い直鎖もしくは分岐アルキルを示し;
HalはF、ClまたはIを示し;
Hetは飽和、不飽和もしくは芳香環を示し、それは単環式もしくは二環式または縮合二環式であり、3から8個の環員を有し、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含み、R5、HalおよびOR3から選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く;
Arは6員炭素環芳香環または縮合もしくは非縮合二環式芳香環系を示し、それは独立にR5、OR3およびHalから選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く;
Cycは3から8個の炭素原子を有する飽和炭素環を示し、それは独立にR5またはHalまたはOHから選択される1から3個の置換基によって置換されていても良く;
mおよびnは1を示す。] - 等量もしくは異なる量で、同一の基A、R、W、Q、nおよびmを有する請求項2に記載の化合物IaおよびIbを含む混合物。
- Rがメチルであり、および/またはWがNである請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R5、R6、R7が独立に、H、Hal、NR3R4、NH2、N(CH3)2、フェニル、2−,3−または4−ヒドロキシまたはメトキシフェニル、アルキル、CF3、アルコキシ、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキレン、COOH、COOアルキル、CONHアルキル、CONH2、CON(CH3)2、NHCOアルキル、NHアルキル、CO−N−モルホリニル、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2、CO−1−ピペリジニル、CO−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル、CO−1−ピペラジニル、CO−4−メチル−1−ピペラジニル、CH2−N−モルホリニル、CH2N(H)COCH3、CH2N(CH3)COCH3、置換されたもしくは置換されていないCycまたはHetである請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 医薬として使用される請求項1から8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 神経変性疾患、糖尿病および癌から選択される状態の治療における使用のための、請求項1から8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の、医薬として有用な溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体もしくは立体異性体(あらゆる比率でのそれらの混合物を含む)。
- 前記状態が1以上のタウオパシーおよびアルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、嗜銀顆粒性認知症、ブルーイト病(Bluit disease)、大脳皮質基底核変性症(CBP)、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体17と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症(FTDP−17)、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ病(脳内の鉄蓄積を伴う神経変性1型)、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病(C型)、淡蒼球−橋脳−黒質変性(Pallido−ponto−nigraldegeneration)、グアムのパーキンソン認知症症候群、ピック病(PiD)、脳炎後パーキンソニズム(PEP)、異型クロイツフェルト・ヤコブ病(vCJD)、致死性家族性不眠症、クールー病、進行性皮質上グリオーシス(Progressive supercortical gliosis)、進行性核上まひ(PSP)、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維濃縮性老年認知症(Tangle−only dementia)、ハンチントン病およびパーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病(GJD)を含むプリオン病から選択される請求項10に記載の状態の治療で使用される化合物。
- 請求項1から8のいずれか1項で定義の化合物を含む、タウオパシーの治療のための組成物。
- グリコシダーゼを発現する系を、当該グリコシダーゼが阻害されるイン・ビトロ条件下で請求項1から8のいずれか1項で定義の化合物と接触させる、グリコシダーゼの阻害方法。
- 適宜に1以上のさらなる有効成分と組み合わせて、医薬として耐容される補助剤および/または賦形剤とともに請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
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